Способ получения (1е)-1-три-н-бутилстаннил-4-метил-4-триметилсилоксиокт-1-ена



Способ получения (1е)-1-три-н-бутилстаннил-4-метил-4-триметилсилоксиокт-1-ена
Способ получения (1е)-1-три-н-бутилстаннил-4-метил-4-триметилсилоксиокт-1-ена
Способ получения (1е)-1-три-н-бутилстаннил-4-метил-4-триметилсилоксиокт-1-ена
Способ получения (1е)-1-три-н-бутилстаннил-4-метил-4-триметилсилоксиокт-1-ена
Способ получения (1е)-1-три-н-бутилстаннил-4-метил-4-триметилсилоксиокт-1-ена
Способ получения (1е)-1-три-н-бутилстаннил-4-метил-4-триметилсилоксиокт-1-ена
Способ получения (1е)-1-три-н-бутилстаннил-4-метил-4-триметилсилоксиокт-1-ена
Способ получения (1е)-1-три-н-бутилстаннил-4-метил-4-триметилсилоксиокт-1-ена

 


Владельцы патента RU 2560555:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук (ИОХ УНЦ РАН) (RU)

Изобретение относится к способам получения (1Е)-1-три-н-бутилстаннил-4-метил-4-триметилсилоксиокт-1-ена формулы I, используемого в синтезе практически важного аналога простагландина E1 мизопростола. Предложен способ, заключающийся во взаимодействии в атмосфере аргона 4-метил-4-триметилсилилокси-1-октана с гидридом трибутилолова при перемешивании и кипячении в течение 3 ч с последующим выделением целевого продукта вакуумной перегонкой; при этом используемый гидрид трибутилолова генерируется in situ путем добавления боргидрида натрия к хлориду трибутилолова в безводном этаноле при перемешивании в атмосфере аргона при 20°C. Технический результат - предложенный способ позволяет упростить, удешевить и повысить технологичность процесса получения (1E)-1-три-н-бутилстаннил-4-метил-4-триметилсилоксиокт-1-ена за счет замены токсичного и дорогостоящего реагента гидрида трибутилолова на таковой, получаемый in situ из доступных и значительно более дешевых боргидрида натрия и трибутилоловохлорида, что обеспечивает возможность масштабирования синтеза до сотен граммов. 1 пр.

I

 

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения (1Е)-1-три-н-бутилстаннил-4-метил-4-триметилсилокси-окт-1-ена формулы (1),

применяемого при построении нижней цепи практически важного аналога простагландина E1 мизопростола 2 ([1] Collins R.W. Misoprostol: discovery development and clinical applications. Med. Res. Rev., 1990, Vol. 10, P. 149; [2] Collins P.W., Djuric S.W. Synthesis of therapeutically useful prostaglandin and prostacyclin analogs. Chem. Rev., 1993, Vol. 93, P. 1533).

Первоначально мизопростол был введен в практику как антисекреторное средство для лечения гастропатий, вызываемых применением нестероидных противовоспалительных средств ([1] Collins P.W., Djuric S.W. Synthesis of therapeutically useful prostaglandin and prostacyclin analogs. Chem. Rev., 1993, Vol.93, P.1533; [3] Collins R.W., Dajani E.Z., Driskill D.R., Bruhn M.S., Jung C.J., Pappo R. Synthesis and gastric antisecretory properties of 15-deoxy-16-hydroxyprostaglandin E analogues. J. Med. Chem., 1977, Vol. 20, P. 1152; [4] Collins R.W., Dajani E.Z., Pappo R., Gasiecki A.F., Bianchi R.G. Woods E.M. Synthesis and gastric antisecretory properties of 4,5-unsatured derivates of 15-deoxy-16-hydroxy-16-methylprostaglandin E1. J. Med. Chem., 1983, Vol. 26, P. 786).

Впоследствии было показано, что мизопростол в комбинации со стероидом (Мифепристон) исключительно эффективен для раннего прерывания беременности и в настоящее время широко используется в акушерстве и гинекологии для прерывания беременности, родовспоможения, лечения послеродовых осложнений и др. ([5] Абрамченко В.В. Простагландины и антигестагены в акушерстве и гинекологии. Петрозаводск: ИнтелТек, 2003, 208 с.). Мизопростол внесен Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств ([6] Безопасный аборт: рекомендация для систем здравоохранения по вопросам политики и практики, изд. 2, Женева, ВОЗ, 2013, 125 с.).

В синтезе мизопростола 2 винилстаннан 1 является предшественником литийкупратного реагента 3, который реагирует с циклопентеноном 4 по схеме сопряженного 1,4-присоединения, давая целевой простагландин 2 [1-4].

Эффективные и практичные пути синтеза циклопентенонового блока 4 описаны в ряде публикаций ([7] Novac L., Rohaly J., Kajtar M., Szantay Cs. Notes on the mechanism rearangement of 2′-hydroxycyclopentenone derivatives to the 3′-hydroxyanalogues. Sterocontrolled synthesis of prostaglandin syntons. Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 1979, Vol. 102, P. 91; ([8] Пивницкий K.K., Фрейманис Я.Ф., Бокалдере Р.П., Лапицкая М.А., Холодников В.А., Шеймина Л.Г., Лоля Д.О., Лиепиня А.Я., Ноздрачева А.Т. Способ получения 2-(6'-карбметокси(этокси)гексил)циклопентен-2-она-1. Авт. свид. СССР №789510, 1978).

Известные к настоящему времени синтезы винилстаннана 1 немногочисленны. Так, трехстадийный подход к незащищенному винилстаннану 5, разработанный Ли и сотр. ([9] Lee A. Sh-Y., Wu Ch-W. Stannyl-oriented Regioselective Allylation and Its Application to the Synthesis of Silyl Misoprostol. Tetrahedron, 1999, Vol. 55, P. 12531), основан на алкилировании гексанона-2 в условиях сочетания Барбье при ультрозвуковом облучении и промотировании CeCl3 3-бром-1E-трибутилстаннилпропеном 6 10, полученным радикальным гидростаннилированием пропаргилового спирта Bu3SnH с последующими хроматографическим разделением изомерной смеси (E/Z=78:22) трибутилстаннильных спиртов и бромированием необходимого Е-изомера.

Основные недостатки этого метода состоят в труднодоступности бромвинилстаннана 7, образовании изомерного Z-винилстаннана 5 (E/Z равно 81:19) и побочного соединения 8 (11%), а также общем умеренном (55%) выходе целевого винилстаннана 5.

Известны более близкие аналоги предлагаемого способа получения винилстаннана 1, базирующиеся на радикальном гидростаннилировании ацетиленового эфира 9 Bu3SnH.

Например, при инициировании радикального процесса гидростаннилирования фотохимическим путем ([10] P.W. Collins, С.J. Jung, R. Jasieck, R. Pappo. Synthesis of antisecretory prostaglandins using vinyl tin precursors. Tetrahedron Lett., 1978, Vol. 35, P. 3187) смесь эфира 9 с 1.1 экв. Bu3SnH в отсутствии растворителя облучали лампой 275W GE Sunlamp при охлаждении. Анализ реакционной смеси свидетельствовал, что независимо от температуры и продолжительности процесса соотношение образующихся транс- и цис-винилстаннанов 1 и 10 не превышает 86:14.

К недостаткам этого способа следует отнести токсичность и дороговизну Bu3SnH, невысокую стереоселективность процесса и необходимость использования пониженных температур и специального аппаратурного оформления.

Подобная стереоселективность процесса гидростаннилирования пропаргильных эфиров отмечалась и Кори с сотр. ([11] Bansal R., Cooper G.F., Corey E.J. Stereoselective Synthesis of an Important Prostaglandin Synthetic Intermediate. J. Org. Chem. ′1991, Vol. 56, P. 1329): транс/цис-соотношение полученных винилстаннанов составляло 85:15 и не зависело ни от стерических факторов, ни от температуры.

Следует отметить, что использование для генерирования «купратов» непосредственно смеси винилстаннанов (1+10) или иодидов, полученных ее иодированием, приводит к образованию наряду с целевым простагландином 1 также и побочного стереоизомерного цис-Δ13,14-простагландина (10-15%) ([12] Collins R.W., Dajani E.Z., Driskill D.R., Bruhn M.S., Jung C.J., Pappo R. Synthesis and gastric antisecretory properties of 15-deoxy-16-hydroxyprostaglandin E analogues. J. Med. Chem., 19 Vol. 77, P. 1152).

Ближайшим прототипом предлагаемого способа может служить радикальное гидростаннилирование ацетиленового эфира 9 с использованием в качестве инициатора каталитических количеств азобисизобутиронитрила (АИБН) ([13] Chen S.-M. L., Schau, Grudzinskas C.V. Prostaglandins and Congeners. 19. Vinylstannanes: Useful Organometallic Reagents for the Synthesis of prostaglandins and prostaglandin Intermediates. J. Org. Chem., 1978, Vol. 43, P. 3450).

Так, нагреванием при 130°C в течение 2 ч смеси ацетиленового эфира 9 с эквимолярным количеством Bu3SnH без растворителя с выходом 90% после вакуумной перегонки был получен целевой (1E)-1-три-н-бутилстаннил-4-метил-4-триметилсилокси-окт-1-ен в виде (E/Z) смеси в соотношении 10/1.

Основными недостатками способа-прототипа с использованием продажного реагента Bu3SnH являются его дороговизна и токсичность.

Задача, на решение которой направлено заявляемое техническое решение, заключается в разработке простого, экономичного и стереоселективного способа получения (1Е)-1-три-н-бутилстаннил-4-метил-4-триметилсилокси-окт-1-ена 1 из 4-триметилсилилокси-4-метил-1-октана.

По предлагаемому способу, в отличие от способа-прототипа [10], в котором гидростаннилирование ацетиленового триметилсилилового эфира 9 проводят с использованием дорогого продажного реагента Bu3SnH, в предлагаемом способе синтез осуществляют с вовлечением BU3SnH, предварительно генерируемого in situ из Bu3SnCl и NaBH4 ([14] Corey E.J., Suggs J.W. A Metod for Catalytic Dehalogenation via Trialkyltin Hydrides. J. Org. Chem., 1975, Vol. 40, P. 2554).

С этой целью при 20°C в атмосфере аргона к гидриду трибутилолова, in situ приготовленному добавлением, при перемешивании, небольшими порциями боргидрида натрия в безводном этаноле к хлориду трибутилолова в безводном этаноле, добавляют 4-метил-4-триметилсилилокси-1-октин 9, кипятят в течение 3 ч и выделяют целевой продукт вакуумной перегонкой.

Простота условий реакции, доступные, не дорогие, относительно Bu3SnH, используемые продажные реагенты (Bu3SnCl и NaBH4), легкое выделение целевого продукта простой вакуумной перегонкой, высокий выход и стереохимическая чистота (содержание транс-винилстаннана 1 97-99%, ГЖХ) делает предлагаемый способ получения (1Е)-1-три-н-бутилстаннил-4-метил-4-триметилсилокси-окт-1-ена 1 весьма экономичным и технологичным.

Таким образом, предложенный способ получения (1Е)-1-три-н-бутилстаннил-4-метил-4-триметилсилокси-окт-1-ена, при сопоставимых со способом-прототипом высоких селективности процесса (содержание изомерного цис-винилстаннана в реакционной смеси по данным ГЖХ не превышает 1-3%) и выхода (89-91%) целевого соединения, имеет преимущества перед прототипом, заключающиеся в повышении экологичности, экономичности (вместо дорогого и токсичного продажного реагента Bu3SnH используется приготовленный in situ из доступных и дешевых Bu3SnCl и NaBH4 и технологичности процесса (one pot процесс, т.е. генерирование Bu3SnH и собственно процесс гидростаннилирования существляются в одной колбе), что создает возможность масштабирования синтеза до сотен граммов.

Сущность изобретения подтверждается следующим примером.

К 23.0 г (70.6 моль) хлорида трибутилолова в 50 мл безводного этилового спирта в атмосфере аргона при 20°C и интенсивном перемешивании добавляют небольшими порциями суспензию 2.6 г боргидрида натрия в 100 мл безводного этанола. Реакционную массу перемешивают дополнительно 30 мин, добавляют по каплям 12.0 г (56.5 ммоль) 4-триметилсилилокси-4-метил-1-октина и кипятят 3 ч. Реакционную массу охлаждают, добавляют 100 мл гексана и фильтруют через фильтр Шотта. Фильтрат концентрируют в вакууме роторного испарителя, остаток перегоняют в вакууме масляного насоса. Получают 25.8 г (90,7%) (1E)-1-три-н-бутилстаннил-4-метил-4-триметилсилоксиокт-1-ена, т. кип. 160-162°C/1 мм рт.ст. Содержание соответствующего Z-изомера (не более 3-5%) определено методом газожидкостной хроматографии (SE-30,5%). ИК спектр, v, см-1: 841, 1250 (Me3-Si), 1600 (C=С). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 0.12 с (9Н, Me3Si), 0.91 т (3Н, Н20), 1.23 с (3Н, С4 СН3), 5.94 д (1Н, Н1, J 19 Гц), 5.99 м (1Н, Н2). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д. (в скобках приведены минорные сигналы соотвествующего цис-изомера): 2.66 (Me3Si), 9.42 (С1′), 13.7 (С4′), 14.1 (С8), 23.26 (С7), 26.15 (С6), 27.30 (С3′), 27.49 (4-Ме), 29.16 (С2′), 42.10 (42.52) (С5), 51.10 (49.71) (С3), 75.95 (С4), 130.44 (129.76) (С1), 146.02 (145.54) (С2). Найдено, %: С 57.38; Н 10.19; Si 23.33. C24H52OSiSn. Вычислено, %: С 57.25; Н 10.41; Si 23.58.

Способ получения (1Е)-1-три-н-бутилстаннил-4-метил-4-триметилсилоксиокт-1-ена радикальным гидростаннилированием 4-триметилсилилокси-4-метил-1-октина гидридом трибутилолова в токе аргона при нагревании, перемешивании и выделении целевого продукта вакуумной перегонкой, отличающийся тем, что процесс ведут в безводном этаноле при кипячении в течение 3 ч, а используемый гидрид трибутилолова предварительно генерируют in situ из хлорида трибутилолова и боргидрида натрия.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области высокомолекулярной химии и, в частности, катализа синтеза биоразлагаемых полимеров способом полимеризации лактонов или поликонденсации оксикислот, а также синтеза полиуретанов.

Изобретение относится к области оптоэлектроники и может быть использовано при изготовлении дисплеев, светоизлучающих диодов и защитных покрытий. .

Изобретение относится к отверждаемой актиничным излучением композиции для нанесения покрытия, включающей соединение, содержащее по меньшей мере две изоцианатные группы, соединение, содержащее по меньшей мере две гидроксильные группы, и фотолатентный катализатор реакции по типу изоцианат-гидроксильного присоединения.

Изобретение относится к резиновым смесям с использованием активированного силанового соединения, обладающего улучшенной реакционной способностью по отношению к диоксиду кремния.

Изобретение относится к соединению формулы I, применяемом в качестве гербицидов, в которой Q1 представляет Н или F; Q2 представляет галоген при условии, что когда Q1 представляет Н, Q2 представляет Сl или Вr; R1 и R2 независимо представляют Н, C1-C6-ацил; и Аr представляет полизамещенную арильную группу, выбранную из группы, состоящей из а), b), с), в которой W1 представляет галоген; X1 представляет С1-С4-алкил, C1-С4 -алкокси, C1-C4- галогеналкил, -NR 3R4; Y1 представляет С1 -С4-алкил, C1-С4-галогеналкил, галоген или -CN, или, когда X1 и Y1 взяты вместе, представляет -O(СН2)nО-, в котором n=1; и R3 и R4 независимо представляют Н или С1-С4-алкил; W2 представляет F или Сl; X2 представляет F, Сl, -CN, С1 -С4-алкил, С1-С4-алкокси, C 1-C4- алкилтио, С1-С4-алкилсульфинил, C1-C4-алкилсульфонил, C1-C 4- галогеналкил, С1-С4-галогеналкокси, С1-C4-алкоксизамещенный C1-C 4- алкил, С1-С4-алкоксизамещенный С1-С4-алкокси, -NR3R4 или фторированный ацетил; Y2 представляет галоген, С1-С4-алкил, С1-С4 -галогеналкил или -CN, или когда W2 представляет F, X2 и Y2, взятые вместе, представляют -O(СН 2)nО-, в котором n=1; и R3 и R4 независимо представляют Н или C1-С6-алкил; Y3 представляет галоген или -CN; Z3, представляет F, Сl, -NO2, С1-С4-алкокси, -NR 3R4; и R3 и R4 независимо представляют H; пригодные в сельском хозяйстве производные по карбоксильной группе.

Изобретение относится к способу получения соединения диалкилолова, включающему реакцию перераспределения алкильных групп и/или реакцию деалкилирования композиции дезактивированной формы катализатора на основе диалкилолова, которая образуется при получении сложноэфирного производного с использованием катализатора на основе диалкилолова.

Изобретение относится к отделению и извлечению диалкоксида диалкилолова из каталитической композиции алкоксида алкилолова, используемой в качестве катализатора при получении эфира или карбоната.

Изобретение относится к способу получения кремнийсодержащих азодикарбамидов. Предложен способ получения кремнийсодержащих азодикарбамидов общей формулы (I) взаимодействием азобискарбокси-соединений общей формулы (II) с аминосиланами общей формулы (III).

Изобретение относится к новому производному витамина D3, применимому в качестве терапевтического средства против остеопороза, которое представлено формулой (1), где R1 представляет собой атом водорода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, алкилкарбонилоксиалкильную группу, причем каждый алкил имеет 1-6 атомов углерода, или арилкарбонилоксиалкильную группу, причем арил имеет 6-10 атомов углерода и алкил имеет 1-6 атомов углерода; R2 представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-6 атомами углерода или вместе с другим R2 и атомом углерода, с которым они связаны, может образовывать циклическую алкильную группу с 3-6 атомами углерода; R3 представляет собой алкильную группу с 1-6 атомами углерода или вместе с другим R3 и атомом углерода, с которым они связаны, может образовывать циклическую алкильную группу с 3-6 атомами углерода; X представляет собой атом кислорода или метиленовую группу; и n равен целому числу 1 или 2.

Изобретение относится к пиридинкарбоновым кислотам и их сложным эфирам и к применению таких соединений в качестве гербицидов. Предложено соединение формулы I, в которой А выбран из азота и CR5; каждый R1 независимо выбран из C1-C10алкила, C3-C6циклоалкила и гидрокси (R1 группы могут, но не должны быть эквивалентными); R2 выбран из C1-C6алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C6галогеналкила, C3-C6галогенциклоалкила, и формулы II, в которой W1 выбран из водорода и фтора; X1 выбран из водорода, галогена, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, C1-C6алкокси, C2-C4алкоксиалкила, C2-C6алкилкарбонила, C2-C4алкенилокси, C2-C4алкинилокси, C1-C6галогеналкила, C2-C6галогеналкенила, C2-C6галогеналкинила, C1-C6галогеналкокси, C2-C4галогеналкоксиалкила, C2-C6галогеналкилкарбонила, C3-C6триалкилсилила, C2-C4галогеналкенилокси, C2-C4галогеналкинилокси, и -N(R7)2; Y1 выбран из водорода, галогена, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, Z1 выбран из водорода и фтора; и в которой, когда X1 и Y1 выбраны из группы, состоящей из -O(СН2)nСН2- или -O(СН2)nО-, n=1 или 2; R3 и R4 каждый представляет собой водород; R5 выбран из водорода, фтора и хлора; R6 выбран из водорода, фтора, хлора, C1-C4алкила и C1-C4галогеналкила; и R7 выбран из водорода, C1-C4алкила и C1-C4галогеналкила, причем указанное соединение является соединением в форме свободной кислоты, сложного эфира или соли, приемлемым для сельскохозяйственных целей.

Изобретение относится к кремнийорганическим полимерам, содержащим сложные эфиры бензойной кислоты, в форме частиц, способу их получения, содержащим их косметическим или дерматологическим композициям, а также их применению для защиты организма живого человека или животного от УФ-излучения.

Изобретение относится к области химии полиуретанов, включающей полиизоцианат и способ его получения. Описан способ получения полиизоцианатов, содержащих аллофанатные и силановые группы, путем превращения A) по меньшей мере одного гидроксиуретана и/или гидроксиамида, имеющего силановые группы, полученного из реакции аминосиланов с циклическими карбонатами и/или лактонами, и B) по меньшей мере еще одного многоатомного функционального по гидроксигруппе компонента с молекулярной массой в диапазоне от 62 до 2000 г/моль с молярным избытком относительно NCO-реактивных групп компонентов А) и B); C) по меньшей мере одного диизоцианата, содержащего алифатическую, циклоалифатическую, жирноароматическую и/или ароматическую связанные изоцианатные группы, и при необходимости последующего удаления непрореагировавшего избытка диизоцианата.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или их солям , где R1 означает Н, С1-С6-алкилкарбонил, С1-С6-алкоксикарбонил, SiR7R8R9, где R7, R8, R9 независимо друг от друга означают С1-С6-алкил, фенил-С1-С2-алкоксикарбонил, или R1 означает триметилсилилэтоксиметил (SEM), С1-С2-алкил, причем последний замещен С6-С10-арилом, предпочтительно фенилом, или гетероциклической группой, которая представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему с 5 кольцевыми атомами, один из которых является азотом, представляет собой водород или азотзащитную группу.

Изобретение относится к меркаптосиланам. Предложен блокированный меркаптосилан общей формулы (HO)2R1-Si-Z-S-C(=O)-A, где R1 - одновалентный углеводородный радикал, выбранный из алкилов, линейных или разветвленных, содержащих от 1 до 18 атомов углерода; А - водород или одновалентный углеводородный радикал, выбранный из алкилов, линейных или разветвленных, циклоалкилов или арилов, содержащих от 1 до 18 атомов углерода; Z - двухвалентная связывающая группа, содержащая от 1 до 18 атомов углерода и не содержащая гетероатомов.
Изобретение относится к фармацевтической химии. Предложен кремнийцинксодержащий глицерогидрогель, обладающий ранозаживляющей, регенерирующей и антибактериальной активностью, состав которого отвечает формуле kSi(С3Н7О3)4·ZnC3H6O3·хС3Н8О3·yH2O, где 1≤k≤4, 7≤x≤26, 20≤y≤100, полученный взаимодействием тетраглицеролата кремния в избытке глицерина Si(С3Н7О3)4·xC3H8O3, где 0,5≤x≤10, моноглицеролата цинка в избытке глицерина ZnC3H6O3·6С3Н8О3 и воды в мольном соотношении Si(С3Н7О3)4:ZnC3H6O3:С3Н8О3:Н2О равном (1÷4):1:(7÷26):(20÷100) при температуре 20-40°С и интенсивном перемешивании.

Изобретение относится к новым производным пиридо[2,3-b]пиразина общей формулы (I), в которой радикалы и символы имеют значения, приведенные в формуле изобретения. Данные соединения ингибируют ферменты ERK, ERK1, ERK2, PI3K, PI3Kальфа, PI3Kбета, PI3Kгамма, PI3Kдельта, PI3K-C2альфа, PI3K-C2бета, PI3K-Vps34p.

Изобретение относится к способу получения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли, который включает: (a) взаимодействие 4,4-диметилциклогексанона, алкилформиата, выбранного из группы, включающей метилформиат, этилформиат, н-пропилформиат, трет-бутилформиат и любое их сочетание, и первого основания, выбранного из группы, включающей гидрид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия и любое их сочетание, с получением (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона; (b) взаимодействие (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, второго основания, выбранного из группы, включающей триэтиламин, 2,6-лутидин, пиридин, имидазол, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, диметиланилин и любое их сочетание, и первого реагента силилэфирной защитной группы, выбранного из группы, включающей триметилхлорсилан, трет-бутилхлордиметилсилан, триизопропилхлорсилан, трет-бутилхлордифенилсилан и любое их сочетание, с получением первого защищенного (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона, с выделением или без выделения первого защищенного (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона; (c) взаимодействие первого защищенного (2Е)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанона и 4-хлорфенилмагнийбромида с получением первого защищенного (2Е)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола; с выделением или без выделения первого защищенного (2Е)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола; (d) взаимодействие первого защищенного (2Е)-1-(4-хлорфенил)-2-(гидроксиметилен)-4,4-диметилциклогексанола и первой кислоты, выбранной из группы, включающей тетра-н-бутиламмонийфторид, трифторуксусную кислоту, хлористоводородную кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, серную кислоту и любое их сочетание, с получением 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, с выделением или без выделения 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида; (e) взаимодействие 2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-карбальдегида, этил 4-пиперазин-1-илбензоата и первого восстановителя, выбранного из группы, включающей триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия и их сочетания, с выделением или без выделения этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата; (f) взаимодействие этил 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоата и водного раствора третьего основания, выбранного из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия и их сочетания, с выделением или без выделения 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты; и (g) взаимодействие 4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты, 4-(((1R)-3-морфолин-4-ил-1-((фенилтио)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида и первого связывающего реагента, выбранного из группы, включающей 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)-карбодиимидгидрохлорид, N,N′-дициклогексилкарбодиимид, N,N′-диизопропилкарбодиимид, 1,1′-карбонилдиимидазол и любое их сочетание, с или без четвертого основания, выбранного из группы, включающей 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен, трет-бутоксид калия и их сочетания, и с или без первого вспомогательного связывающего реагента, выбранного из группы, включающей 4-диметиламинопиридин, гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-аза-бензотриазол и любое их сочетание, с выделением или без выделения N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида.

Изобретение относится к способам получения хиральных соединений, в частности к способу получения хирального соединения формулы (II). Способ включает реакцию хирального соединения формулы (I) с H2N-NH-CHO в растворителе с получением соединения формулы (II). В формулах (I) и (II) Y обозначает замещенный или незамещенный арильный фрагмент, где замещенный арильный фрагмент содержит 1, 2 или 3 заместителя, которые выбраны из группы, включающей галоген, алкил и C1-C6алкоксигруппу. Изобретение относится также к способам получения хиральных соединений формул (III)-(V) с использованием способа получения хирального соединения формулы (II), хиральным соединениям формул (II)-(V) и их применению для получения фунгицидного средства, предпочтительно позаконазола. В формулах (III)-(V) Y имеет значение, указанное для соединений формул (I) и (II); Raa, Rbb и Rcc могут быть одинаковыми или разными и представляют собой алкильные или арильные остатки; R1 означает алкильный остаток. 9 н. и 22 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 пр.
Наверх