Новые кристаллы сольватов



Новые кристаллы сольватов
Новые кристаллы сольватов
Новые кристаллы сольватов
Новые кристаллы сольватов
Новые кристаллы сольватов
Новые кристаллы сольватов
Новые кристаллы сольватов
Новые кристаллы сольватов
Новые кристаллы сольватов

 


Владельцы патента RU 2563631:

ДАЙИТИ САНКИО КОМПАНИ, ЛИМИТЕД (JP)

Изобретение относится к кристаллам сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном, которые включают 1 моль ацетона на 1 моль тритил олмесартана медоксомила, вариантам способов их получения, а также к способу получения олмесартана медоксомила с использованием кристаллов сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном. Технический результат - получение олмесартана медоксомила с меньшим содержанием примесей при синтезе с использованием кристаллов сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 7 ил., 5 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новым кристаллам сольватов.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Олмесартана медоксомил, который является антагонистом рецептора ангиотензина II, применяется в качестве активного ингредиента в лекарственных средствах для лечения и профилактики гипертензии (смотрите, например, патентные документы 1-5 и непатентные документы 1 и 2).

Олмесартана медоксомил получают из олмесартана по стадиям, описанным ниже, и желательно получить новые кристаллы тритил олмесартана медоксомила, который является предшественником конечного продукта, для того, чтобы улучшить удобство использования и достичь эффективного получения высокочистого конечного продукта.

ДОКУМЕНТЫ УРОВНЯ ТЕХНИКИ

Патентные документы

Патентный документ 1: публикация прошедшего экспертизу патента Японии № Hei 7-121918 (патент Японии № 2082519)

Патентный документ 2: патент США № 5616599

Патентный документ 3: публикация международной заявки № WO 2006/029056

Патентный документ 4: публикация международной заявки № WO 2006/029057

Патентный документ 5: публикация международной заявки № WO 2006/073519

Непатентные документы

Непатентный документ 1: J. Med. Chem., 39, 323-338 (1996)

Непатентный документ 2: Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (Sankyo Kenkyusho Nempo), 55, 1-91 (2003)

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Цель изобретения

Целью настоящего изобретения являются новые кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном.

Способы достижения цели

В результате большого кропотливого исследования авторы настоящего изобретения нашли, что кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном осаждаются охлаждением продукта реакции после стадий тритилирования и DMDO-эстерификации в ацетоне, содержащем воду, и таким образом было осуществлено настоящее изобретение.

Настоящее изобретение включает указанные далее аспекты (1)-(23).

(1) Кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном.

(2) Кристаллы согласно (1), которые при порошковой рентегнографии кристаллов дают рентгенограмму, эквивалентную фиг.1 или 2.

(3) Кристаллы согласно (1) или (2), которые при анализе методом дифференциальной сканирующей калориметрии дают картину, эквивалентную фиг.4 или 5.

(4) Кристаллы согласно любому из аспектов (1)-(3), которые включают 1 моль ацетона на 1 моль тритил олмесартана медоксомила.

(5) Способ получения кристаллов согласно любому из аспектов (1)-(4), включающий стадию осаждения кристаллов сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном из ацетонсодержащего раствора тритил олмесартана медоксомила.

(6) Способ согласно (5), где растворитель ацетонсодержащего раствора представляет собой ацетон, необязательно содержащий воду.

(7) Способ согласно (5), где растворитель ацетонсодержащего раствора представляет собой ацетон, содержащий 20% (мас./мас.) или менее воды.

(8) Способ согласно (5), где растворитель ацетонсодержащего раствора представляет собой ацетон, содержащий 10% (мас./мас.) или менее воды.

(9) Способ согласно (5), где растворитель ацетонсодержащего раствора представляет собой ацетон, содержащий 5% (мас./мас.) или менее воды.

(10) Способ согласно (5), где растворитель ацетонсодержащего раствора представляет собой ацетон, содержащий 2% (мас./мас.) или менее воды.

(11) Способ согласно (5), где растворитель ацетонсодержащего раствора представляет собой ацетон.

(12) Способ согласно любому из аспектов (5)-(11), в котором добавляют затравочный кристалл.

(13) Способ получения кристаллов согласно любому из аспектов (1)-(4), включающий следующие стадии:

(стадия 1) стадия тритилирования и DMDO-эстерификации олмесартана в ацетоновом растворителе, необязательно содержащем воду; и

(стадия 2) стадия осаждения кристаллов сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном из реакционной смеси, полученной на стадии 1.

(14) Способ согласно (13), в котором содержание воды в ацетоновом растворителе во время осаждения кристаллов составляет 20% (мас./мас.) или менее.

(15) Способ согласно (13), где содержание воды в ацетоновом растворителе во время осаждения кристаллов составляет 10% (мас./мас.) или менее.

(16) Способ согласно (13), где содержание воды в ацетоновом растворителе во время осаждения кристаллов составляет 5% (мас./мас.) или менее.

(17) Способ согласно (13), где содержание воды в ацетоновом растворителе во время осаждения кристаллов составляет 2% (мас./мас.) или менее.

(18) Способ согласно любому из аспектов (13)-(17), в котором кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном осаждают путем охлаждения реакционной смеси, полученной на стадии 1, при 0-25°С.

(19) Способ согласно любому из аспектов (13)-(17), в котором кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном осаждают путем охлаждения реакционной смеси, полученной на стадии 1, при 15-25°С.

(20) Способ согласно любому из аспектов (13)-(19), в котором добавляют затравочный кристалл.

(21) Способ получения олмесартана медоксомила, включающий стадию удаления тритильной группы из кристаллов по любому из аспектов (1)-(4).

(22) Способ согласно (21), включающий стадию, описанную в (5).

(23) Способ согласно (21), включающий стадию 1 и стадию 2, описанные в (13).

В настоящем изобретении олмесартан, тритил олмесартана медоксомил, олмесартана медоксомил, дегидрат олмесартана медоксомила, тритилгалогенид и DMDO-галогенид представляют собой соединения, представленные структурными формулами, соответственно показанными выше. В структурных формулах тритилгалогенида и DMDO-галогенида каждый Х представляет собой независимо атом галогена, такого как хлор, бром и йод. Tr представляет собой трифенилметил. DMDO представляет собой часть, в которой Х в структурной формуле DMDO-галогенида удален (элиминирован). Тритил олмесартан представляет собой соединение, представленное структурной формулой, отображенной ниже.

Тритил олмесартан Названия соединений олмесартан, тритил олмесартана медоксомил, олмесартана медоксомил и DMDO-хлорид (DMDO-C1) указаны в примерах, описанных ниже, и являются названиями следующих соединений:

олмесартан: 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[[2′-[1Н-тетразол-5-ил]бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоновая кислота;

тритил олмесартана медоксомил: (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[[2′-[2-(трифенилметил)-2Н-тетразол-5-ил]бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоксилат;

олмесартана медоксомил: (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[[2′-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоксилат;

DMDO-хлорид (DMDO-C1): 4-хлорметил-5-метил-1,3-диоксол-2-он.

Кристалл(ы) по настоящему изобретению представляет(ют) собой твердое вещество, трехмерная внутренняя структура которого состоит из равномерно повторяющихся составляющих атомов (или атомных групп), и отличается от аморфного твердого вещества, в котором такая упорядоченная внутренняя структура отсутствует.

В кристаллах одного и того же соединения в зависимости от условий кристаллизации могут образовываться несколько форм кристаллов, имеющих различные внутренние структуры и физико-химические свойства (полиморфные кристаллы), и кристаллы по настоящему изобретению могут представлять собой любые из таких полиморфных кристаллов или смесь двух или более форм полиморфных кристаллов.

Форма кристаллов по настоящему изобретению может представлять собой форму, которая при рентгенографии кристаллов дает рентгенограмму, показанную на фиг.1 или 2, или, при анализе методом дифференциальной сканирующей калориметрии, картину, показанную на фиг.4 или 5, и ограничения для них не существует до тех пор, пока они представляют собой кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном.

Значение изобретения

Новые кристаллы сольвата, полученные по настоящему изобретения, просты в обращении и применимы в качестве синтетических промежуточных соединений для олмесартана медоксомила.

Краткое описание фигур

Фиг.1 показывает рентгенограмму кристаллов, полученных в примере 1.

Фиг.2 показывает рентгенограмму кристаллов, полученных в примере 2.

Фиг.3 показывает рентгенограмму кристаллов, полученных в ссылочном примере.

Фиг.4 показывает картину анализа дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) кристаллов, полученных в примере 1.

Фиг.5 показывает картину анализа дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) кристаллов, полученных в примере 2.

Фиг.6 показывает картину анализа дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) кристаллов, полученных в ссылочном примере.

Фиг.7 показывает содержание ацетона в кристаллах, полученных в примере 1, примере 2 и ссылочном примере.

Способ осуществления изобретения

Олмесартан как исходный материал, используемый в способе получения по настоящему изобретению, можно легко получить согласно способу, описанному в рассмотренной публикации патента Японии № Hei 7-121918 (патент Японии № 2082519), патенте США № 5616599 или подобному способу.

Кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном по настоящему изобретению можно получить, например, на стадиях, описанных далее.

Стадия тритилирования

Данная стадия является стадией, на которой получают тритил олмесартана взаимодействием олмесартана с тритилгалогенидом в ацетоновом растворителе в присутствии основания.

В качестве тритилгалогенида обычно используют тритилхлорид или тритилбромид, и предпочтителен тритилхлорид.

Растворитель для реакции обычно используют в 5-20-кратном количестве (об./мас.) к олмесартану, и это особо не ограничивается.

Используемое основание особо не ограничивается, и предпочтительно использовать амин, такой как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин или 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен (DBU), и наиболее предпочтительным является DBU.

Температура реакции особо не ограничивается, и реакцию обычно осуществляют при температуре в интервале от 0°С до температуры кипения растворителя, и предпочтительно, при 20-60°С.

По завершении реакции тритил олмесартан можно извлечь способом, обычно используемым в области синтетической органической химии, и в настоящем изобретении реакционную смесь, предпочтительно, используют непосредственно на следующей стадии DMDO-эстерификации без выделения тритил олмесартана.

Стадия DMDO-эстерификации

Данная стадия является стадией, на которой получают тритил олмесартана медоксомил взаимодействием тритил олмесартана с DMDO-галогенидом в ацетоновом растворителе в присутствии основания.

В качестве DMDO-галогенида обычно используют DMDO-хлорид или DMDO-бромид, и предпочтителен DMDO-хлорид.

Используемое основание является тем же основанием, что на описанной выше стадии тритилирования, и предпочтительным является DBU.

Температура реакции особо не ограничивается, и реакцию обычно осуществляют при температуре в интервале от 0°С до температуры кипения растворителя, и предпочтительно, при 20-60°С.

В настоящем изобретении предпочтительно присутствие воды в реакционной смеси на стадиях тритилирования и DMDO-эстерификации, описанных выше.

Количество воды, присутствующей в реакционной смеси, обычно регулируют, добавляя к реакционной смеси воду. Воду можно добавлять один раз на стадии тритилирования и также можно добавлять по отдельности на стадии тритилирования и на стадии DMDO-эстерификации.

Количество воды, добавляемой к реакционной смеси, предпочтительно регулируют, учитывая содержание воды в исходных веществах, реагентах и растворителе, с тем, чтобы получить количество воды, присутствующей в реакционной смеси (содержание воды в реакционной смеси), соответствующим.

Содержание воды в реакционной смеси определяют как долю в (мас./мас.) % [или % (мас./мас.)] общего содержания воды (массы) в общей массе всей реакционной смеси, суммируя содержание воды в исходных веществах, реагентах и растворителе для реакции.

Содержание воды в исходных веществах, реагентах и растворителе для реакции можно измерить с использованием аппарата Карла Фишера для измерения влажности. Для коммерчески доступных реагентов или растворителей содержание воды можно вычислить с использованием измеренных величин или стандартных величин, описанных во вкладыше изготовителя в упаковке.

Нижний предел содержания воды в реакционной смеси составляет обычно 0,3% (мас./мас.), и предпочтительно, 0,4% (мас./мас.) или более, и наиболее предпочтительно, 0,5% (мас./мас.) или более.

Верхний предел содержания воды составляет обычно 3% (мас./мас.) или менее, и предпочтительно, 2% (мас./мас.) или менее, и наиболее предпочтительно, 1,5% (мас./мас.) или менее.

Когда содержание воды в реакционной смеси возрастает, эффективность реакций тритилирования и DMDO-эстерификации снижается, причем возможно увеличение времени реакции и снижение выхода реакции. Поэтому, с учетом как уменьшения содержания примесей, так и эффективности реакции, содержание воды в реакционной смеси составляет предпочтительно 1,3% (мас./мас.) или менее.

Содержание воды в реакционной смеси, с точки зрения как уменьшения содержания примесей, так и эффективности реакции, составляет обычно от 0,3 до 3,0% (мас./мас.), предпочтительно, от 0,3 до 1,5% (мас./мас.), предпочтительнее, от 0,4 до 1,5% (мас./мас.), и наиболее предпочтительно, от 0,4 до 1,3% (мас./мас.).

Количество воды, добавляемой в реакционную смесь, удобнее регулировать в плане пропорции, в % (мас./мас.), к олмесартану (массе) как исходному веществу.

Обычно в качестве исходного вещества используют олмесартан с содержанием воды от 0,3 до 0,5% (мас./мас.). Обычно используют DBU с содержанием воды примерно 0,5%. Трифенилметилхлорид (ТРС) и DMDO-хлорид обычно, по существу, не содержат воды. Когда в качестве растворителя используют ацетон, то обычно используют ацетон с содержанием воды примерно 0,2%. Ацетон обычно используют в 5-20-кратном количестве к олмесартану (об./мас.).

Когда взаимодействие осуществляют в таких условиях, нижний предел добавляемого количества воды обычно составляет 1,0% (мас./мас.) или больше, предпочтительно, 2,0% (мас./мас.) или больше, и наиболее предпочтительно, 4,0% (мас./мас.) или больше, относительно олмесартана. Когда содержание воды в исходных веществах, реагентах и растворителях больше, чем описанное выше, количество воды, добавляемой в реакционную смесь, может быть меньше.

Верхний его предел обычно составляет 28% (мас./мас.) или менее, предпочтительно, 18% (мас./мас.) или менее, и наиболее предпочтительно, 13% (мас./мас.) или менее. С учетом как уменьшения содержания примесей, так и эффективности реакции оно предпочтительно составляет 10% (мас./мас.) или менее.

Количество воды, добавляемой в реакционную смесь, обычно составляет от 1,0 до 28% (мас./мас.), предпочтительно, от 1,0 до 13% (мас./мас.), предпочтительнее, от 2,0 до 13% (мас./мас.), и наиболее предпочтительно, от 2,0 до 10% (мас./мас.), относительно олмесартана.

Стадия осаждения кристаллов

Кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном можно осадить, охлаждая продукт реакции (реакционную смесь), полученный на стадии, описанной выше.

Кристаллы сольвата с ацетоном можно осадить, концентрируя или охлаждая реакционную смесь. Их можно осадить, добавляя к реакционной смеси подходящее количество воды.

Содержание воды в ацетоновом растворителе во время осаждения кристаллов обычно составляет 20% (мас./мас.) или менее, предпочтительно, 10% (мас./мас.) или менее, предпочтительнее, 5% (мас./мас.) или менее, и наиболее предпочтительно, 2% (мас./мас.) или менее.

Температура при охлаждении предпочтительно составляет от 0 до 25°С, и предпочтительнее, от 15 до 25°С.

Время охлаждения обычно составляет 10 минут или более, и предпочтительно, 30 минут или более. Охлаждение также можно осуществлять в течение 6 часов или дольше.

Для того, чтобы осадить нужные кристаллы эффективно, предпочтительно их перемешивать во время охлаждения.

Осаждение кристаллов может начаться в реакторе естественно, и его также можно инициировать или промотировать добавлением затравочного кристалла или дополнительным стимулированием ультрафиолетовым излучением или механическим стимулированием трением поверхности реактора или подобным способом. Добавление затравочного кристалла предпочтительно, когда содержание воды в ацетоне превышает 5% (мас./мас.).

Кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном по настоящему изобретению можно получить способом, описанным далее, независимо от способа получения, включающего стадии, описанные выше.

Кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном можно получить, растворяя тритил олмесартана медоксомил или его соль, полученные известным способом, в ацетонсодержащем растворителе, регулируя рН, концентрируя раствор, смешивая с плохим по отношению к продукту растворителем, добавляя затравочный кристалл и т.п. для того, чтобы привести сольват тритил олмесартана медоксомила с ацетоном в состояние перенасыщения в полученном растворе, из которого его осаждают.

Ацетонсодержащий растворитель, предпочтительно, представляет собой ацетон, необязательно содержащий воду. Воду также можно добавлять после растворения тритил олмесартана медоксомила в ацетоне.

Количество воды в ацетоне особо не ограничивается до тех пор, пока оно находится в интервале, в котором осаждение кристаллов сольвата в ацетоне не подавляется, и составляет обычно 20% (мас./мас.) или менее, предпочтительно, 10% (мас./мас.) или менее, предпочтительнее, 5% (мас./мас.) или менее, и более предпочтительно, 2% (мас./мас.) или менее.

Осаждение кристаллов может начаться в реакторе естественно, и его также можно инициировать или промотировать добавлением затравочного кристалла или дополнительным стимулированием ультрафиолетовым излучением или механическим стимулированием трением поверхности реактора или подобным способом. Добавление затравочного кристалла предпочтительно, когда содержание воды в ацетоне превышает 5% (мас./мас.).

При необходимости также можно осуществить такие процедуры, как регулирование рН, концентрирование и охлаждение.

Например, кристаллы сольвата с ацетоном можно осадить, растворяя тритил олмесартана медоксомил в ацетоне, добавляя подходящее количество воды для регулирования содержания воды и концентрируя или охлаждая раствор.

Например, кристаллы сольвата с ацетоном можно осадить, растворяя тритил олмесартана медоксомил в ацетоне и концентрируя или охлаждая раствор.

Также, например, кристаллы сольвата с ацетоном можно осадить, растворяя тритил олмесартана медоксомил в ацетоне, содержащем 20% (мас./мас.) или менее воды, и концентрируя или охлаждая раствор.

Осажденные кристаллы можно извлечь, например, фильтрацией, отделить центрифугированием или градиентным способом. Выделенные кристаллы при необходимости можно промыть соответствующим растворителем.

Для промывки кристаллов сольвата с ацетоном можно использовать растворитель, такой как вода, этанол, изопропанол, ацетон, этилацетат, толуол, ацетонитрил, метилацетат или эфир, и предпочтительно, воду или ацетон, содержащий воду.

Выделенные кристаллы можно сушить, обычно, при температуре 10-100°С, и предпочтительно, 30-50°С, до тех пор, пока масса не станет, по существу, постоянной. Сушку кристаллов можно осуществлять в присутствии осушителя, такого как силикагель или хлорид кальция, или при пониженном давлении, как необходимо.

Высушенные кристаллы можно оставить для поглощения влаги до тех пор, пока масса не станет, по существу, постоянной, обычно при температуре 10-30°С и относительной влажности 20-90%, и предпочтительно, при температуре 20-30°С и относительной влажности 50-80%.

Кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном по настоящему изобретению могут при рентгенографии давать рентгенограмму, эквивалентную фиг.1 или 2, и картину анализа методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), эквивалентную, соответственно, фиг.4 или 5.

В настоящем изобретении «эквивалентная рентгенограмма (картина)» обозначает рентгенограмму (картину), которая не имеет существенных отличий в расположении (поведении) главных пиков.

Кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном по настоящему изобретению содержат 1 моль ацетона на 1 моль тритил олмесартана медоксомила в сухой форме.

Кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном по настоящему изобретению можно превратить в олмесартана медоксомил путем детритилирования (стадия удаления тритильной группы). Способ получения олмесартана медоксомила по настоящему изобретению включает стадию, на которой олмесартана медоксомил получают, применяя к кристаллам сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном, полученным на стадиях, описанных выше, стадию детритилирования. То, что новые кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном используют в качестве исходного вещества на стадии детритилирования, является особенностью настоящего изобретения. Стадия детритилирования может представлять собой способ, описанный, например, в патентном документе 1, патентном документе 2, непатентном документе 1 или непатентном документе 2, и особо не ограничивается указанным.

За счет использования кристаллов сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном по настоящему изобретению в качестве синтетического промежуточного соединения можно получить высокочистый олмесартана медоксомил с пониженным содержанием примесей или аналогов. Примеси или аналоги, содержание которых снижено, включают, например, олмесартан и дегидрат олмесартана медоксомила.

Когда высокочистый олмесартана медоксомил, полученный по настоящему изобретению, используют в качестве лекарственного средства, дозировка может изменяться на основании различных условий, включая симптомы у пациента, его возраст, массу тела или подобное. Дозировка различается в зависимости от симптомов, возраста и т.д., и при пероральном введении она может составлять 0,001 мг/кг (предпочтительно, 0,01 мг/кг) как нижний предел и 10 мг/кг (предпочтительно, 1 мг/кг) как верхний предел в сутки за 1-6 раз введения в сутки, в зависимости от симптомов.

При использовании для взрослого человека указанное лекарственное средство вводят перорально при дозировке 5-40 мг один раз в сутки, и наиболее предпочтительно, перорально вводят один раз в сутки таблетку, включающую дозировку, выбранную из 5 мг, 10 мг, 20 мг и 40 мг.

Лекарственное средство, включающее высокочистый олмесартана медоксомил, полученный по настоящему изобретению, эффективно для профилактики или лечения гипертензии или заболеваний, возникших от гипертензии (конкретнее, гипертензии, кардиопатий [стенокардии, инфаркта миокарда, аритмии, сердечной недостаточности или сердечной гипертрофии], болезней почек [диабетической нефропатии, гломерулонефрита или склероза почки], сердечно-сосудистых заболеваний [инфаркта мозга или внутримозгового кровоизлияния]) или подобных заболеваний.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение поясняется подробнее следующими примерами или подобными примерами, и настоящее изобретение ими не ограничивается.

Пример 1

(1) Реакции тритилирования и DMDO-эстерификации

После смешивания 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[[2'-[1Н-тетразол-5-ил]бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоновой кислоты (30 г), ацетона (210 мл), 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецена [DBU] (25,5 г) и трифенилметилхлорида [TPC] (23,79 г) добавляют воду (0,6 мл), в смесь вливают ацетон (30 мл) и реакционную смесь перемешивают при 48-52°С в течение 2 часов. Затем добавляют воду (0,9 мл), к смеси добавляют 4-хлорметил-5-метил-1,3-диоксол-2-он [DMDO-Cl] (18,5 г) и реакционную смесь перемешивают при 48-52°С в течение 5 часов.

(2) Получение сырых кристаллов тритил олмесартана медоксомила (кристаллов сольвата с ацетоном)

После охлаждения реакционной смеси до 20°С для осаждения кристаллов ее перемешивают при 15-25°С в течение 40 минут, добавляют по каплям в течение 25 минут воду (96 мл), и затем реакционную смесь охлаждают до 0-5°С и перемешивают в течение 30 минут. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают ацетоном-водой (150 мл) и получают влажные сырые кристаллы (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[[2'-[2-(трифенилметил)-2Н-тетразол-5-ил]бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоксилата (57,83 г). Затем кристаллы сушат в вакууме при 60°С в течение приблизительно 15 часов и получают сухие кристаллы сольвата с ацетоном (57,50 г).

Пример 2

(1) Реакции тритилирования и DMDO-эстерификации

После смешивания 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[[2'-[1Н-тетразол-5-ил]бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоновой кислоты (700 кг), ацетона (4630 л), 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецена [DBU] (610 л) и трифенилметилхлорида [TPC] (570 кг) добавляют воду (14 л), в смесь вливают ацетон (800 л) и реакционную смесь перемешивают при 48-52°С в течение 2 часов. Затем добавляют воду (20 л), к смеси добавляют 4-хлорметил-5-метил-1,3-диоксол-2-он [DMDO-Cl] (315 л) и реакционную смесь перемешивают при 48-52°С в течение 5 часов.

(2) Получение сырых кристаллов тритил олмесартана медоксомила (кристаллов сольвата с ацетоном)

После перемешивания реакционной смеси в течение ночи при 15-25°С для осаждения кристаллов при 30°С добавляют воду (2170 л) при 30°С и реакционную смесь охлаждают до 0-5°С и перемешивают в течение 30 минут. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают ацетоном-водой (3360 л) и получают влажные сырые кристаллы сольвата (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[[2'-[2-(трифенилметил)-2Н-тетразол-5-ил]бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоксилата с ацетоном (1360 кг).

Ссылочный пример

(1) Реакции тритилирования и DMDO-эстерификации

После смешивания 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[[2'-[1Н-тетразол-5-ил]бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоновой кислоты (700 кг), ацетона (5300 л), 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецена [DBU] (614 л) и трифенилметилхлорида [TPC] (570 кг) в смесь вливают ацетон (140 л) и добавляют воду (14 л), и реакционную смесь перемешивают при 30-45°С в течение 1 часа и затем при 48-54°С в течение 2 часов. Затем добавляют воду (20 л) при 10-20°С, к смеси добавляют 4-хлорметил-5-метил-1,3-диоксол-2-он [DMDO-Cl] (316 л) и реакционную смесь перемешивают при 28-32°С в течение 3 часов и затем при 48-52°С в течение 3,5 часа.

(2) Получение сырых кристаллов тритил олмесартана медоксомила

После перемешивания реакционной смеси в течение ночи при 28-32°С добавляют воду (2240 л) при 25°С и реакционную смесь перемешивают при 15-25°С для осаждения кристаллов и затем охлаждают до 0-5°С и перемешивают в течение 30 минут. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают ацетоном-водой (3420 л), и получают влажные сырые кристаллы (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[[2'-[2-(трифенилметил)-2Н-тетразол-5-ил]бифенил-4-ил]метил]имидазол-5-карбоксилата (1460 кг).

Пример 3. Рентгенография кристаллов сольвата с ацетоном

Сухие кристаллы, полученные в примере 1, и сухие кристаллы, полученные сушкой влажных кристаллов, полученных в примере 2 и ссылочном примере, в вакууме при 60°С в течение приблизительно 15 часов, подвергают порошковой рентгенографии.

Фиг.1 показывает рентгенограмму кристаллов, полученных в примере 1.

Фиг.2 показывает рентгенограмму кристаллов, полученных в примере 2.

Фиг.3 показывает рентгенограмму кристаллов, полученных в ссылочном примере.

Пример 4. Анализ кристаллов сольвата с ацетоном методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК)

Сухие кристаллы, полученные в примере 1, и сухие кристаллы, полученные сушкой влажных кристаллов, полученных в примере 2 и ссылочном примере, в вакууме при 60°С в течение приблизительно 15 часов, подвергают анализу методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).

Фиг.4 показывает картину анализа дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) кристаллов, полученных в примере 1.

Фиг.5 показывает картину анализа дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) кристаллов, полученных в примере 2.

Фиг.6 показывает картину анализа дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) кристаллов, полученных в ссылочном примере.

Пример 5. Содержание ацетона в кристаллах сольватов с ацетоном

Содержание ацетона в сухих кристаллах, полученных в примере 1, и в сухих кристаллах, полученных сушкой влажных кристаллов, полученных в примере 2 и ссылочном примере, в вакууме при 60°С в течение приблизительно 15 часов, измеряют в условиях, описанных далее.

Условия испытания

Детектор: водородный ионизационный детектор.

Колонка: внутренняя стенка трубки из кварцевого стекла с внутренним диаметром 0,53 мм и длиной 30 м покрыта слоем полиэтиленгликоля для газовой хроматографии толщиной 1 мкм.

Температура колонки: 50°С в течение 5 минут с последующим возрастанием до 180°С со скоростью 10°С/мин и выдержкой при 180°С в течение 5 минут.

Температура на входе: постоянная температура около 200°С.

Температура детекции: постоянная температура около 200°С.

Газ-носитель: гелий.

Скорость потока регулируют таким образом, чтобы время удерживания ацетона составляло приблизительно 2,5 минуты.

Отношение разделения: 1:5.

Условия работы дозатора образца в пространстве над продуктом

Внутренняя равновесная температура в трубке: постоянная температура около 80°С.

Время внутреннего равновесия в трубке 30 минут.

Температура линии инжекции: постоянная температура около 90°С.

Газ-носитель: гелий.

Количество вводимого образца: 1 мл.

Как видно из фиг.7, содержание ацетона в кристаллах, полученных в примере 1 и примере 2, составляет 6,8%. Так как тритил олмесартана медоксомил имеет молекулярную массу 800,91 и ацетон имеет молекулярную массу 58,08, и 1 моль последнего соответствует 6,76%, такие данные предполагают, что в кристаллах, полученных в примере 1 и примере 2, присутствует 1 моль ацетона на 1 моль тритил олмесартана медоксомила.

В противоположность этому, содержание ацетона в кристаллах, полученных в ссылочном примере, составляет 0,4%.

1. Кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном, которые включают 1 моль ацетона на 1 моль тритил олмесартана медоксомила.

2. Кристаллы по п. 1, которые при порошковой рентегнографии кристаллов дают рентгенограмму, эквивалентную фиг.1 или 2.

3. Кристаллы по п. 1, которые при анализе методом дифференциальной сканирующей калориметрии дают картину, эквивалентную фиг.4 или 5.

4. Способ получения кристаллов по п. 1, включающий стадию осаждения кристаллов сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном из ацетонсодержащего раствора тритил олмесартана медоксомила, где растворитель ацетонсодержащего раствора представляет собой ацетон, содержащий 5% (мас./мас.) или менее воды.

5. Способ по п. 4, где растворитель ацетонсодержащего раствора представляет собой ацетон, содержащий 2% (мас./мас.) или менее воды.

6. Способ по п. 4, где растворитель ацетонсодержащего раствора представляет собой ацетон.

7. Способ по любому из пп. 4-6, в котором добавляют затравочный кристалл.

8. Способ получения кристаллов по п. 1, включающий следующие стадии:
(стадия 1) стадия тритилирования и DMDO-эстерификации олмесартана в ацетоновом растворителе, необязательно содержащем воду; и
(стадия 2) стадия осаждения кристаллов сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном из реакционной смеси, полученной на стадии 1, где содержание воды в ацетоновом растворителе во время осаждения кристаллов составляет 5% (мас./мас.) или менее.

9. Способ по п. 8, где содержание воды в ацетоновом растворителе во время осаждения кристаллов составляет 2% (масс./масс.) или менее.

10. Способ по любому из пп. 8 и 9, в котором кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном осаждают путем охлаждения реакционной смеси, полученной на стадии 1, при 0-25°С.

11. Способ по любому из пп. 8 и 9, в котором кристаллы сольвата тритил олмесартана медоксомила с ацетоном осаждают путем охлаждения реакционной смеси, полученной на стадии 1, при 15-25°С.

12. Способ по любому из пп. 8 и 9, в котором добавляют затравочный кристалл.

13. Способ получения олмесартана медоксомила, включающий стадию удаления тритильной группы из кристаллов по любому из пп. 1-3.

14. Способ по п. 13, включающий стадию, описанную в п. 5.

15. Способ по п. 13, включающий стадию 1 и стадию 2, описанные в п. 8.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы I и его фармацевтически активным солям R1 представляет собой водород, галоген; n представляет собой 1 или 2, если n представляет собой 2, то R1 могут различаться; R2 представляет собой С2-7-алкил или С3-6-циклоалкил; R3 представляет собой группу где X представляет собой СН; R5 представляет собой водород, -С(O)-низший алкил, -С(O)O-низший алкил, S(O)2-низший алкил, -C(O)-CH2-CN, или представляет собой -С(O)-С3-6-циклоалкил, где циклоалкильные группы возможно замещены низшим алкилом, -СН2-O-низшим алкилом, низшим алкокси, CF3, галогеном или циано, или представляет собой -С(O)-(4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из О, N), или представляет собой -С(O)-(6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома N), или представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома N, или представляет собой -С(O)-фенил, где гетероциклоалкильные, гетероарильные или фенильные группы возможно замещены галогеном, низшим алкилом, =O, низшим алкилом, замещенным галогеном, низшим алкилом, замещенным гидрокси, -С(O)-СН2-N(ди-низший алкил), C(O)NH2, -O-С(O)-низшим алкилом, С(O)-низшим алкилом, S(O)2-низшим алкилом или циано; R4 представляет собой фенил, который замещен галогеном.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическим соединениям общей формулы (I) и к его фармацевтически приемлемым солям, где каждый W, X, Y и Z представляет CH; каждый W, X и Y представляет CH и Z представляет N или каждый W, X и Z представляет CH и Y представляет N; D и D1 независимо выбраны из связи или NRb; A представляет хинолинил; L является связью, -C(O)-, -(CRcRc)m-, -OC(O)-, -(CRcRc)m-OC(O)-, -(CRcRc)m-C(O)-, -NRbC(S)- или -NRbC(O)- (где точка присоединения к R1 находится на левой стороне); R1 выбран из C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, арила (где арил представляет фенил или нафтил), гетероарила (где гетероарил представляет 5-10-членное моно- или бициклическое ароматическое кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота и серы) и гетероциклила (где гетероциклил представляет тетрагидрофуранил или азетидинил), каждый из которых замещен 0-5 заместителями Rd; каждый R3 независимо выбран из гало, гало-C1-алкила, C1-C6 алкила, гидроксила и -ORa; каждый Ra независимо выбран из C1-C6 алкила и ацила (где ацил представляет -C(O)CH3), гидрокси-C1-C2 алкила; каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C6 алкила; каждый Rc независимо выбран из водорода, C1-C6 алкила или два Rc, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют C3-циклоалкил; каждый Rd независимо выбран из гало, гало-C1-алкила, гало-C1-алкокси, C1-C6 алкила, C2-C6 алкинила, циано, гидроксила, -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -C(O)ORa, -SRa, -NRaRb и -ORa; n равно 0 или 1; m равно 1, 2 или 3; h равно 1 или 2 и g равно 1.

Изобретение относится к производным никотинамида формулы (I), обладающим свойством ингибитора Syk-киназы, и к фармацевтической композиции на их основе. В общей формуле (I) R1 обозначает атом галогена; R2 обозначает заместитель, представленный следующей формулой (II-1) , в R3 обозначает пиридильную группу, представленную следующими формулами (VIII-1) или (VIII-2), R4 и R5 обозначают атом водорода.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) или к их энантиомерам, диастереомерам или фармацевтически приемлемым солям, где Y: фенил или гетероарил, выбранный из тиазолила, пиридила, пиримидинила, 1,3,5-триазинила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила и 1,3,4-тиадиазолила; при этом фенил или гетероарил необязательно замещены 1 заместителем, выбранным из фтора, хлора, брома, йода, С1-4алкила, трифторметила, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, нитро и циано; r = 1-2; R2 отсутствует или является оксо-группой; Z: (а) фенил, замещенный NRaRb; где Ra: Н или С1-4алкилом; где Rb: С1-4алкил, циклоалкил, фенил, фуранилметил или фенил(С1-2алкил); и где фенил или фуранил необязательно замещены йодом; альтернативно, Ra и Rb вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 5-8-членный гетероциклил, который необязательно конденсирован с бензольным кольцом; (b) бифенил-3-ил или бифенил-4-ил; где внутреннее фенильное кольцо, соединенное с карбонилом в формуле (I), необязательно замещено атомом фтора, и где концевое фенильное кольцо необязательно замещено заместителем, выбранным из трифторметила, С1-4алкокси, хлора, дихлора, фтора и йода; (c) фенил, замещенный заместителем, выбранным из С5-8циклоалкила, -NHC(=O)циклогексила, фенилокси, фенилкарбонила, фенил(С1-3)алкила, фенил(С1-3)алкокси, пирролила, пиразолила, имидазолила, изоиндол-2-ил-1,3-диона, 2,3-дигидроизоиндол-2-ила; 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-илокси и 1-(трет-бутокси-карбонил)пиперидин-4-ила; (d) фенил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из: С1-6алкила, С1-4алкокси, йода, хлора и нитро; (e) фенил(C1-2)алкил; где фенил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из йода, фтора, С1-6алкила, фенила и NRcRd; где Rc: Н или С1-4алкил; где Rd: С1-4алкил или С3-6циклоалкил(С1-4)алкил; и где С1-2алкил группы фенил(C1-2)алкила необязательно замещен фенилом; (f) фенил(С2-4)алкенил; где фенил необязательно замещен заместителем, выбранным из С1-4алкила, С1-4алкокси, трифторметила, трифторметилтио и фенила; (g) нафтил; где нафтил необязательно замещен одним С1-4алкокси-заместителем; (h) флуоренил или ксантенил; где флуоренил или ксантенил необязательно замещены оксо-группой; (i) С5-8циклоалкил; где С5-8циклоалкил необязательно замещен одним C1-6алкильным заместителем; (j) конденсированный с бензольным кольцом С5-8циклоалкил или конденсированный с бензольным кольцом С5-8циклоалкил(C1-4)алкил, где указанный С5-8циклоалкильный фрагмент необязательно замещен 1-4 метильными группами; (k) бицикло[2.2.2]октил-1-ил; где бицикло[2.2.2]октил-1-ил необязательно замещен С1-6алкилом; (l) гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, выбранные из бензоксазолила, хинолинила, бензимидазолила, пиридинила, индолила, тиенила, фуранила, пиразолила, оксазолила, бензотиенила и бензофуранила; где гетероарил или гетероарил, конденсированный с бензольным кольцом, необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из C1-4алкила, трифторметила, С5-8циклоалкила, фенила, фенил(С1-2)алкокси, фенил(С2-4)алкинила и дихлорфенокси; и где фенильный заместитель в составе гетероарила дополнительно необязательно замещен С1-4алкилом, С1-4алкокси или трифторметилом; (m) 1,5-бифенил-1Н-пиразол-3-ил; где пиразол-3-ил необязательно замещен метильной группой; и где каждая из фенильных групп 1,5-бифенильных заместителей также необязательно замещена заместителями, выбранными из хлора, дихлора или аминосульфонила; (n) 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, где 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил необязательно замещен фенилом или трифторметилзамещенным фенилом; и (о) гетероциклил(С2-4)алкенил, конденсированный с бензольным кольцом; где конденсированный с бензолом гетероциклил соединен с С2-4алкенилом через бензольное кольцо; и где гетероциклил, конденсированный с бензольным кольцом, дополнительно необязательно замещен С5-6циклоалкилом; с учетом ограничительных условий, указанных в п.1.

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой [I], или его фармацевтически приемлемой соли. В указанной формуле каждый символ имеет значения, определенные в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где А является тиазолилом, оксазолилом, тиенилом, фурилом, имидазолилом, пиразолилом или оксадиазолилом (структуры которых приведены в п.1 формулы изобретения), R1 представляет собой C1-6алкил; R2 представляет собой (i) фенил, замещенный галогеном; C1-6алкилом, необязательно замещенным морфолином или C1-6диалкиламино; C1-6алкокси, необязательно замещенным галогеном; или гетероциклилом, где гетероциклильный заместитель выбран из морфолина; пиразолила, необязательно замещенного C1-6алкилом; пиперидинила; пирролидинила; оксадиазолила, замещенного C1-6алкилом; фурила, замещенного C1-6алкилом; диоксидоизотиазолидинила; триазолила; тетразолила, замещенного C1-6алкилом, тиадиазолила, замещенного C1-6алкилом; тиазолила, замещенного C1-6алкилом; пиридила; или пиразинила; (ii) замещенный или незамещенный гетероциклил, выбранный из хинолинила; пиридила, замещенного C1-6алкокси или морфолинилом; или бензо [d] [1, 2, 3] триазолила, замещенного C1-6алкилом; R3 представляет собой фенил, замещенный 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена; C1-6алкила; C1-6алкокси, необязательно замещенного галогеном; гидроксигруппой; циано; или -C(=O)ORa, где Ra представляет собой фенил; R4 представляет собой водород, C1-6алкил или C1-6галогеналкил.

Изобретение относится к новым производным хромонов общей формулы 1, где: R1 представляет собой один или более чем один из идентичных или различных заместителей на бензольном кольце, каждый из которых независимо представляет собой атом водорода, или атом галогена, или С1-4 алкокси группу, или ОН группу, или группу -O(СН2)nO-, в которой n=1 или 2, R2 представляет собой атом водорода или С1-4 алкильную группу, А и В независимо представляют собой либо атом азота, либо атом углерода, R3 представляет собой атом водорода или один или более чем один из идентичных или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из: атома галогена, С1-4 алкильной группы, С1-4 алкоксигруппы, группы -O(СН2)nO-, в которой n=1 или 2, группы NO2, группы NHSO2R4, группы NHR5, ОН группы, C1-4 галогеноалкильной группы, CN группы, либо R3 составляет кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, несущим его, выбранное из группы, состоящей из индола, бензимидазола, карбостирила, бензоксазолона и бензимидазолона, R4 представляет собой С1-4алкильную группу, или С1-4 диалкиламиногруппу, или С1-4 алкоксиалкильную группу, или С1-4 диалкиламиноалкильную группу, R5 представляет собой атом водорода, или С1-4 алкилкарбонильную группу, или С1-4 алкоксикарбонильную группу, и его фармацевтически приемлемым солям, а также к способам их получения и фармацевтическим композициям на их основе и к их применению в качестве лекарственного средства для расстройств центральной нервной системы, поскольку обладают свойствами дофаминергических лигандов D3.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным пиразина формулы I, а также к его энантиомерам, диастереомерам и фармацевтически приемлемым солям, где R1 выбран из группы, состоящей из ii) пиридинила, необязательно имеющего один заместитель, выбранный из группы, состоящей из C1-4алкокси и циано; и iii) пиримидин-5-ила; или R1 необязательно представляет собой метоксиметил, когда Y представляет собой этинил; Y представляет собой этинил или связь; R2 представляет собой фенил, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, бензо[1,3]диоксол-5-ил, индолил или пиридинил, замещенный метилом, при этом фенил имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-4алкила, C1-4алкокси, фтора, хлора, циано, цианометила, дифторметокси, трифторметокси и гидрокси; или R2 представляет собой фенил, имеющий один C1-4алкилкарбониламино или 1Н-имидазол-1-ильный заместитель; X представляет собой O или CH2; L отсутствует, a R3 представляет собой 4-аминоциклогексил, или L представляет собой метилен, а R3 выбран из группы, состоящей из i) пирролидин-2-ила; ii) 1-аминоэт-1-ила; и iii) 1-аминоциклопент-1-ила; или R3 объединен в один цикл с L атомом азота, к которому присоединен L, с образованием пиперазинила.

Настоящее изобретение относится к конкретным соединениям или к их терапевтически приемлемой соли, приведенным в формуле изобретения и представляющим производные сульфонилбензамида.

Изобретение относится к новым производным 3-бензофуранилиндол-2-она, замещенным в положении 3 формулы (I), в которой: R1 обозначает атом водорода; R2, R3, R4, одинаковые или разные, находящиеся в любом из доступных положений фенильного кольца, обозначают независимо атом водорода или атом галогена; R5 обозначает (С1-6) алкильную группу; n обозначает 1; в форме основания или кислотно-аддитивной соли, а также к лекарственному средству и фармацевтической композиции на основе этих соединений, обладающих антагонистической активностью в отношении рецептора грелина, и к применению этих соединений для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и лечения ожирения, диабета, нарушений аппетита и избыточного веса.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и описывает пероральную комбинированное лекарственное средство для лечения артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и кардиологии, и касается коррекции когнитивных нарушений у пациентов с артериальной гипертонией на фоне сахарного диабета 2 типа.

Изобретение относится к солям азилсартана с этаноламином и холином формулы (I). Также изобретение относится к способу получения солей формулы (I), фармацевтической композиции, содержащей их, и применению для получения антигипертензивного лекарственного средства.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и кардиологии, и касается коррекции повышенного уровня тревоги и депрессии у пациентов с артериальной гипертонией на фоне сахарного диабета 2 типа.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается коррекции и профилактики метеопатических реакций у больных с артериальной гипертензией. Для этого проводят комплексное лечение, включающее введение мелатонина перед сном в дозе 1,5 мг в сутки на фоне стандартной антигипертензивной терапии в сочетании с магнито-инфракрасно-лазерным воздействием на биологически активные точки и ароматерапией, с учетом хронотипа пациента.

Описан способ изготовления стабильной твердой упакованной лекарственной формы, содержащей основание амлодипина или его фармацевтически приемлемую соль и бисопролол фумарат.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой композицию в виде желатиновой капсулы, обладающую антигипертензивным действием, содержащую гранулы лизиноприла дигидрата и таблетки верапамила гидрохлорида при соотношении от 1:5 до 1:20.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и эндокринологии, и касается коррекции кризового течения гипертонической болезни и абдоминального ожирения. Для этого на фоне терапии ингибитором АПФ лизиноприлом дополнительно вводят моксогамму в дозе 200-400 мкг/сут и редуксин в дозе 18-30 мг/сут.

Изобретение относится к новым циклическим индолизинкарбоксамидам и азаиндолизинкарбоксамидам формул Ia и Ib, приведенных ниже, где значения R, Ra, R10, R20, R30, R40, Y, n, p и q указанны в пункте 1 формулы.

Настоящее изобретение относится к терапевтическому или профилактическому средству для лечения гипертензии или повышенного кровяного давления и к соответствующему способу лечения с его использованием.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению n-тирозола в качестве эндотелийпротекторного средства. Изобретение позволяет расширить арсенал средств, обладающих эндотелийпротекторным действием.
Наверх