Фармацевтическая композиция, содержащая тосуфлоксацин или его соль

Авторы патента:

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61P27/02 - офтальмологические агенты

A61K33/14 - хлориды щелочных металлов; хлориды щелочноземельных металлов

A61K33/06 - алюминий, кальций или магний; их соединения

A61K31/437 - гетероциклическая система, содержащая пятичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например индолизин, бета-карболин

Владельцы патента RU 2563985:

ТОЯМА КЕМИКАЛ КО., ЛТД. (JP)

Изобретение относится к медицине и предназначено для использования в качестве глазных капель, назальных капель и ушных капель. Жидкая фармацевтическая антимикробная композиция содержит (7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту или ее соль, 12-гидрат алюминийкалийсульфата, буру (тетраборат натрия), хлорид натрия и от 0,03% до 0,1% этилпарагидроксибензоата. Изобретение обеспечивает высокую стабильность, высокое консервирующее и предотвращающее загрязнение действие. 2 табл., 2 пр.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей тосуфлоксацин (7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота) или его соль, проявляющей противомикробную активность; соединение металла, включающее алюминий, буру (тетраборат натрия), хлорид щелочного металла и консервант, имеющий высокую стабильность и безопасность.

Описание уровня техники

Тосуфлоксацин хорошо известен как эффективный антимикробный агент против не только грамположительных бактерий, но и грамотрицательных бактерий. Более того, в качестве способа стабилизации его раствора известен способ добавления соединения металла, содержащего алюминий, буры и хлорида щелочного металла (Японский патент № 3346586).

Кстати, водный жидкий состав, используемый для глазных капель, назальных капель, ушных капель и т.п., часто используют в небольших количествах в течение длительного периода времени. В результате водный жидкий состав может подвергнуться загрязнению.

До настоящего времени была неизвестна фармацевтическая композиция, содержащая тосуфлоксацин или его соль, соединение металла, включающее алюминий, буру, хлорид щелочного металла и консервант.

Желательной является разработка фармацевтической композиции, содержащей тосуфлоксацин или его соль, обладающей консервирующим и предотвращающим загрязнение действием.

Краткое раскрытие изобретения

В такой ситуации авторы настоящего изобретения после серьезных исследований обнаружили, что фармацевтическая композиция, содержащая тосуфлоксацин или его соль, соединение металла, включающее алюминий, буру, хлорид щелочного металла и консервант, обладает высокой стабильностью, а также консервирующим и предотвращающим загрязнение действием, и т.о. создали настоящее изобретение.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению, содержащая тосуфлоксацин или его соль, соединение металла, включающее алюминий, буру, хлорид щелочного металла и консервант, обладает высокой стабильностью, а также консервирующим и предотвращающим загрязнение действием и может быть использовано особенно в качестве глазных капель, назальных капель и ушных капель.

Подробное описание изобретения

Ниже приведено подробное описание настоящего изобретения.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть получена в результате добавления соединения металла, включающего алюминий, к суспензии тосуфлоксацина или его соли и их растворения с последующим регулированием рН посредством добавления буры, хлорида щелочного металла к раствору для изотонизации, добавления консерванта и его растворения в растворе.

Соль тосуфлоксацина, используемая в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, включает, например, соли с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота; соли с органической кислотой, такой как уксусная кислота, молочная кислота, янтарная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота и глюконовая кислота; соли с аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота; при этом предпочтительными являются соль натрия и соль калия, а также соль с п-толуолсульфоновой кислотой.

Более того, при наличии в тосуфлоксацине или его соли сольватов, гидратов и различных видов кристаллов согласно настоящему изобретению все они могут быть использованы, при этом предпочтительным является гидрат соли п-толуолсульфоновой кислоты тосуфлоксацина.

Количество тосуфлоксацина или его соли, используемое в фармацевтической композиции, составляет от 0,1 до 3%, предпочтительно - 0,3%.

Хлорид щелочного металла, используемый в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, включает, например, хлорид натрия и хлорид калия, при этом предпочтительным является хлорид натрия.

Количество используемого хлорида щелочного металла равно количеству, необходимому для изотонизации раствора.

Соединение металла, включающее алюминий, используемый в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, содержит, например, алюминийкалийсульфат, хлорид алюминия и сульфат алюминия, а также их гидраты, при этом предпочтительным является 12-гидрат алюминийкалийсульфата.

Количество используемых молей соединения металла, включающего алюминий, обычно в 0,1-30 раз превышает количество молей тосуфлоксацина или его соли, предпочтительно - в 0,1-10 раз.

рН фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению составляет от 3,5 до 7,0, предпочтительно - от 4,0 до 6,5, во время растворения, при этом рН регулируют количеством используемой буры (тетрабората натрия). При необходимости, к фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению могут быть добавлены другие щелочи или кислоты. Щелочи включают, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия и карбонат калия. Кислоты включают, например, хлористоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и метансульфоновую кислоту.

Консервант, используемый в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, включает хлорид бензетония, метилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, хлорбутанол, дегидроацетат натрия и бензоат натрия, при этом предпочтительным является этилпарагидроксибензоат.

Количество консерванта, используемого в фармацевтической композиции, предпочтительно составляет от 0,001 до 0,1%, более предпочтительно - от 0,03 до 0,05%.

Примером предпочтительной фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению является жидкий состав, получаемый в результате суспендирования гидрата соли п-толуолсульфоновой кислоты тосуфлоксацина в воде, добавления к суспензии 12-гидрата алюминийкалийсульфата и их растворения с последующим регулированием рН посредством добавления буры, добавлением к раствору хлорида натрия для изотонизации, а затем добавлением консерванта.

Фармацевтическая композиции согласно настоящему изобретению может быть использована в составах, в основном предназначенных для инъекций (типа раствора или растворенных перед использованием), для глазных капель, для назальных капель, для ушных капель, для ротовой полости, для перорального введения. При получении составов могут быть также добавлены фармацевтически приемлемые добавки. Такие добавки включают разбавители, стабилизаторы, буферные растворы, антиоксиданты, маскирующие вкус агенты, загустители и успокаивающие агенты.

Способ введения, дозировка и частота введения могут быть соответствующим образом выбраны в соответствии с возрастом, массой и симптомами пациента. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть обычно введена взрослым перорально или парентерально (например, инъекция или введение в прямую кишку) в количестве, составляющем от 0,1 до 50 мг/кг/день, в пересчете на тосуфлоксацин в виде единичной дозы или нескольких разделенных доз. При введении в виде глазных капель, ушных капель и назальных капель фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть введена в количестве, составляющем от 1 до 100 мкг/кг/день, в пересчете на тосуфлоксацин в виде единичной дозы или нескольких разделенных доз.

Примеры

Далее настоящее изобретение описано с помощью примеров, сравнительного примера и примеров испытаний, однако настоящее изобретение не ограничено приведенными примерами.

В качестве соединения А используют гидрат соли п-толуолсульфоновой кислоты тосуфлоксацина.

Сравнительный состав в примере 2 испытаний представляет собой глазные капли, полученные без добавления консерванта таким же способом, как и в примере 1.

Пример 1

0,3 г соединения А и 0,12 г 12-гидрата алюминийкалийсульфата добавляют к 90 мл очищенной воды и растворяют при температуре 55°С. 0,1 г буры и 0,1 г этилпарагидроксибензоата добавляют к раствору и растворяют. Раствор охлаждают до комнатной температуры и изотонизируют хлоридом натрия. рН доводят до 5,2, используя раствор гидроксида натрия, и разбавляют до общего объема 100 мл хлоридом натрия. Раствор подвергают стерильной фильтрации через мембранный фильтр (0,22 мкм), а затем заливают во флакон для глазных капель, изготовленный из полиэтилена, получая готовые к применению глазные капли.

Пример 2

Используя 0,05 г этилпарагидроксибензоата, получают глазные капли таким же способом, как и в примере 1.

Пример 3

Используя 0,03 г этилпарагидроксибензоата, получают глазные капли таким же способом, как и в примере 1.

Пример 4

Используя 0,02 г этилпарагидроксибензоата, получают глазные капли таким же способом, как и в примере 1.

Сравнительный пример 1

0,3 г соединения А и 0,12 г 12-гидрата алюминийкалийсульфата суспендируют в 90 мл очищенной воды и растворяют при температуре 55°С. 0,1 г буры и 0,82 г растворяют в растворе. Затем к полученному раствору добавляют 7 мл очищенной воды и 3 мл 1 мг/мл водного раствора хлорида бензалкония. После добавления хлорида бензалкония наблюдается присутствие нерастворимого вещества.

Пример 1 испытаний (действие консерванта на стабильность состава)

Состав из примера 2 хранят при комнатной температуре и температуре холодильника и через 6 недель измеряют концентрацию соединения А.

Оставшееся количество соединения А через 6 недель определяют по следующей формуле: оставшееся количество (%) = (концентрация соединения А через 6 недель/первоначальная концентрация соединения А) × 100.

Полученные результаты показаны в таблице 1.

Таблица 1
Условия хранения	Оставшееся количество (%)
Комнатная температура	99,8
Температура холодильника	99,9

Состав из примера 2 является стабильным.

Пример 2 испытаний (консервирующее действие)

Консервирующее действие определяют, используя способ микроразбавления бульона согласно эталонному способу испытания на противогрибковую чувствительность дрожжей М27-А3 с разбавлением бульона и эталонному способу испытания на противогрибковую чувствительность нитчатых грибков М38-А2, рекомендованному Институтом клинических и лабораторных Стандартов (Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)). В качестве среды для испытания на чувствительность используют стерильно профильтрованную 0,67% дрожжевую азотную основу (YNB) Difco без аминокислот с добавлением 0,5% глюкозы.

Грибковый инокулят Candida albicans TIMM1623 получают, разбавляя криозаконсервированную грибковую суспензию YNB, имеющую в 10 раз большую концентрацию, таким образом, чтобы концентрация грибкового инокулята была в 10 раз выше концентрации конечного грибкового инокулята (1 × 10³ КОЕ/мл).

Грибковый инокулят Aspergillus fumigatus TIMM0063 получают, разбавляя охлажденную в холодильнике грибковую суспензию YNB, имеющую в 10 раз большую концентрацию, таким образом, чтобы концентрация грибкового инокулята была в 10 раз выше концентрации конечного грибкового инокулята (1 × 10⁴ КОЕ/мл).

По 180 мкл инокулята из примеров 1-4 и сравнительный состав разбавляют дистиллированной водой посредством 10 последовательных двукратных разбавлений в многолуночном планшете MS-8096R для суспензионной культуры (SUMITOMO BAKELITE CO., LTD., 96 лунок, плоское дно). Затем по 20 мкм грибковых инокулятов инокулируют в каждую лунку и суспендируют миксером для микропланшетов. После культивирования при 35°С в течение 48 часов посредством визуального осмотра определяют консервирующее действие. При использовании дрожжей культуральные растворы суспендируют, используя миксер для микропланшетов до процедуры определения.

Определяют максимальное количество разбавлений, при которых наблюдаются оптически прозрачные лунки, с целью их использования в качестве индексов консервирующего действия. Результаты показаны в таблице 2.

Таблица 2
Испытуемое вещество	Максимальное количество разбавлений, при которых наблюдается ингибирование роста
C. albicans TIMM1623	A. fumigatus TIMM0063
Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Сравнительный состав	2 1 1 -^а -^b	2 2 1 1 -^b
^aНе менее 50% ингибирования роста наблюдается в исходном растворе. ^bИнгибирования роста не наблюдается.

При использовании состава, к которому не был добавлен этилпарагидроксибензоат, консервант, ингибирования роста грибков не наблюдается. Однако при использовании состава, содержащего от 0,03 до 0,1% этилпарагидроксибензоата, рост грибков полностью ингибируется.

Как видно из вышеприведенных результатов, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению, содержащая тосуфлоксацин или его соль, соединение металла, включающее алюминий, буру, хлорид щелочного металла и консервант, обладает высокой стабильностью и консервирующим действием, а также предотвращающим загрязнение действием и может быть успешно использовано, особенно в качестве глазных капель, назальных капель и ушных капель.

Жидкая фармацевтическая антимикробная композиция, содержащая (7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту или ее соль, 12-гидрат алюминийкалийсульфата, буру (тетраборат натрия), хлорид натрия и от 0,03% до 0,1% этилпарагидроксибензоата.

Изобретение относится к области ветеринарной медицины, а именно к фармацевтике, и может быть использовано для лечения инфекций бактериальной этиологии. Композиция содержит флуниксин или одну из его фармацевтически приемлемых солей, азитромицин в форме дигидрата, лимонную кислоту и воду для инъекций при следующем соотношении ингредиентов (мг/мл): азитромицина дигидрат - 60,0-120,0, флуниксин или одна из его фармацевцевтически приемлемых солей - 38,0-50,0, лимонная кислота - 0,01-1,0, вода для инъекций - до 1 мл.

Способ получения вещества, обладающего антимикробной, противовирусной и иммуностимулирующей активностью, в частности, в отношении дендритных клеток, вещество, полученное этим способом, и фармацевтическая композиция на его основе // 2563818

Изобретения относятся к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения вещества; к веществу, обладающему антимикробной, противовирусной и иммуностимулирующей активностью в отношении дендритных клеток, и к фармацевтической композиции, обладающей антимикробной, противовирусной и иммуностимулирующей активностью в отношении дендритных клеток.

Способ лечения ишемических нарушений печени // 2563796

Изобретение относится к медицине, экспериментальной хирургии и может быть использовано для лечения, коррекции и профилактики последствий ишемического воздействия на печень в условиях временного ее выключения из кровообращения.

Кристаллическая β-модификация 2,3-бис-(гидроксиметил)хиноксалин-n,n'-диоксида, способ ее получения и фармацевтическая композиция на её основе // 2563256

Изобретение относится к кристаллической β-модификации 2,3-бис-(гидроксиметил)хиноксалин-N,N′-диоксида (диоксидина), способу ее получения и ее применению для приготовления фармацевтической композиции, обладающей противомикробным, антибактериальным и бактерицидным средством.

Антибактериальная система для подавления роста патогенной микрофлоры, композиция на ее основе, способ организации композиции на основе антибактериальной системы для подавления роста патогенной микрофлоры // 2563238

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для подавления роста патогенной микрофлоры организма человека. Антибактериальная композиция содержит серебро, стабилизаторы в виде поливинил-N-пирролидона и в виде протеината.

Способ получения лечебного гидрогеля // 2563232

Изобретение относится к медицинской и фармацевтической промышленности. Описан способ, который включает введение в полимерную композицию из ряда полисахаридов лекарственного препарата, гамма-стерилизацию 6-15 кГр и при постоянном перемешивании введение сорбиновой кислоты или ее водорастворимых солей, либо бензойной кислоты или ее водорастворимых солей, либо смесь этих кислот в концентрации 0,05-1,00 мас.% до получения гомогенной консистенции.

Антибактериальная композиция, содержащая тимол и тотарол // 2563208

Изобретение относится к антибактериальной композиции, содержащей тимол и тотарол, в определенном соотношении. Антибактериальная композиция обеспечивает синергетическое воздействие на грамотрицательные и грамположительные бактерии.

Комбинированное аппликационное лекарственное фитосредство // 2561593

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к комбинированному аппликационному фитосредству. Фитосредство содержит сангвиритрин, алпизарин и вспомогательные вещества: уксусная кислота 98%, хитозан, диметилсульфоксид, глицерин и воду, взятые в определенном количестве.

Антибактериальные средства на основе четвертичных аммониевых солей // 2561281

Изобретение относится к новым производным пиридоксина общей формулы (I), обладающим высокой антибактериальной активностью. где при R1+R2=-С(СН3)2-, R3+R4=-CH2N+(C8H17)2CH2-, n=1, X=Cl, m=0, при R1=R2=Η, R3+R4=-CH2N+(C8H17)2CH2-, n=1, Χ=Cl, m=1, при R1+R2=-С(СН3)2-, R3=R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=2, Χ=Cl, m=0, при R1=R2=Η, R3+R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=2, X=Cl, m=1, при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=1, X=Br, m=0, при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C18H37, n=1, X=Br, m=0, при R1=R2=H, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=1, X=Br, m=1, при R1=R2=H, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C18H37, n=1, X=Br, m=1, при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2N+(CH3)2C8H17, R4=Η, n=1, X=Cl, m=0, при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2N+(CH3)2C18H37, R4=Η, n=1, X=Cl, m=0, при R1=R2=R4=H, R3=CH2N+(CH3)2C8H17, n=1, X=Cl, m=1, при R1=R2=R4=H, R3=CH2N+(CH3)2C18H37, n=1, X=Cl, m=1. Изобретение может найти применение в медицине и ветеринарии.

Композиции для разрушения биопленок // 2561053

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к композициям для разрушения биопленок, содержащим от 0,005% до 10% средства разрушения биопленок, содержащего по меньшей мере одно соединение, выбранное из 1-децен-3-ола, цис-4-децен-1-ола, транс-2-децен-1-ола, цис-2-нонен-1-ола, цис-4-деценаля, транс-2-деценаля, цис-7-деценаля, цис-5-октен-1-ола, транс-2-октен-1-ола, 1-октен-3-ола, цис-3-нонен-1-ола, транс-2-нонен-1-ола, цис-6-нонен-1-ола, 9-децен-1-ола, транс-2-ундецен-1-ола, транс-2-додецен-1-ола, транс-2-октеналя, транс-2-ноненаля, цис-6-ноненаля, транс-2-ундеценаля, транс-2-додеценаля, их стереоизомеров и смесей; необязательно терапевтически активное вещество; и носитель.

Терапевтический агент (y-39983) против корнеальной эндотелиальной дисфункции // 2563141

Группа изобретений относится к медицине. Терапевтический агент против корнеальной эндотелиальной дисфункции, содержащий (R)-(+)-N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)бензамид <Y-39983> или его фармакологически приемлемую соль (соединение (Ia)) в качестве активного ингредиента, агент для стимулирования адгезии корнеальных эндотелиальных клеток, содержащий соединение (Ia), среду для культивирования корнеальных эндотелиальных клеток, содержащую агент для стимулирования адгезии, имплант для корнеальной эндотелиальной кератопластики, содержащий корнеальные эндотелиальные клетки, каркас и соединение (Ia), и способ получения корнеального эндотелиального препарата, включающий стадию культивирования корнеальных эндотелиальных клеток с использованием среды для культивирования.

Водные фармацевтические композиции, содержащие комплексы боратполиол // 2563125

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения глаза млекопитающего. Мультидозовая офтальмологическая композиция включает терапевтически эффективное количество бримонидина.

Способ лечения макулярного отека при ретиноваскулите // 2562022

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии. Через двухступенчатый самогерметизирующийся прокол склеры с помощью инъекционной иглы 30G в стекловидное тело в 3,5-4,0 мм от лимба вводят ранибизумаб.

Местный глазной пептидный состав // 2561585

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения и/или местного предупреждения заболеваний заднего сегмента глаза. Местная глазная композиция, выбранная из группы глазных капель и мазей, содержащая терапевтически эффективное количество соматостатина или аналога соматостатина, выбранного из группы, состоящей из соматостатина-28, соматостатина-14, соматостатина-13, просоматостатина, октреотида, ланреотида, вапреотида, пасиреотида, сеглитида, кортистатина и их фармацевтически приемлемых солей, применяется для изготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения заболевания заднего сегмента глаза.

Гелеобразные глазные капли для лечения воспалительных, аллергических, бактериальных, вирусных, травматических и дистрофических заболеваний глаз // 2561046

Изобретение относится к фармакологии, а именно представляет собой гелеобразные глазные капли для лечения воспалительных, аллергических, бактериальных, вирусных, травматических и дистрофических заболеваний глаз.

Офтальмологическое средство для трансэпителиального ультрафиолетового кросслинкинга коллагена роговицы глаза // 2560669

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для ультрафиолетового кросслинкинга коллагена роговицы. Средство содержит рибофлавина-мононуклеотид, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрия хлорид, трис-(гидроксиметил)-метиламин, нипагин, трилон Б при определенном соотношении компонентов, мас.

Слитный белок антиангиогенного индуцирующего фактора и его применение // 2560589

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к ингибиторам ангиогенеза, и может быть использовано в медицине для ингибирования патологического ангиогенеза.

Линза с встроенной оптикой для контроля миопии и блокаторами мускариновых рецепторов // 2560206

Группа изобретений относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначена для подавления, предупреждения или контроля прогрессирования миопии. Группа включает контактные линзы, имеющие оптику для контроля миопии в комбинации с терапевтическими агентами, которые также известны как средства контроля миопии, а именно блокаторами мускариновых рецепторов и агонистами дофамина.

Способ хирургического лечения тромбоза центральной вены сетчатки и ее ветвей // 2559939

Изобретение относится к области медицины, офтальмологии, конкретно к способам лечения тромбоза центральной вены сетчатки и ее ветвей. Способ включает прокол склеры в одном из наружных косых меридианов глазного яблока, эпиретинальное введение Гемазы в дозе 500 ME максимально близко к месту окклюзии и последующее проведение лазеркоагуляции сетчатки в послеоперационном периоде при мощности 300-400 мВт, времени экспозиции 0,1-0,2 сек.

Способ лечения демодекозного блефароконъюнктивита // 2559151

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и предназначено для лечения демодекозного блефароконъюнктивита. Способ включает обработку ресничных краев век и бровей пациента последовательно 10% или 5% мазью бензилбензоат, кремом унидерм, эмульсией эмолиум.

Инъекционная антибактериальная фармацевтическая композиция // 2563826