Рентгеновская визуализация при низких концентрациях контрастного агента и/или низкой дозе излучения



Рентгеновская визуализация при низких концентрациях контрастного агента и/или низкой дозе излучения
Рентгеновская визуализация при низких концентрациях контрастного агента и/или низкой дозе излучения
Рентгеновская визуализация при низких концентрациях контрастного агента и/или низкой дозе излучения
Рентгеновская визуализация при низких концентрациях контрастного агента и/или низкой дозе излучения
Рентгеновская визуализация при низких концентрациях контрастного агента и/или низкой дозе излучения
Рентгеновская визуализация при низких концентрациях контрастного агента и/или низкой дозе излучения
Рентгеновская визуализация при низких концентрациях контрастного агента и/или низкой дозе излучения
Рентгеновская визуализация при низких концентрациях контрастного агента и/или низкой дозе излучения
Рентгеновская визуализация при низких концентрациях контрастного агента и/или низкой дозе излучения
Рентгеновская визуализация при низких концентрациях контрастного агента и/или низкой дозе излучения
Рентгеновская визуализация при низких концентрациях контрастного агента и/или низкой дозе излучения
Рентгеновская визуализация при низких концентрациях контрастного агента и/или низкой дозе излучения
Рентгеновская визуализация при низких концентрациях контрастного агента и/или низкой дозе излучения
Рентгеновская визуализация при низких концентрациях контрастного агента и/или низкой дозе излучения
Рентгеновская визуализация при низких концентрациях контрастного агента и/или низкой дозе излучения
Рентгеновская визуализация при низких концентрациях контрастного агента и/или низкой дозе излучения
Рентгеновская визуализация при низких концентрациях контрастного агента и/или низкой дозе излучения
Рентгеновская визуализация при низких концентрациях контрастного агента и/или низкой дозе излучения
Рентгеновская визуализация при низких концентрациях контрастного агента и/или низкой дозе излучения
Рентгеновская визуализация при низких концентрациях контрастного агента и/или низкой дозе излучения

 


Владельцы патента RU 2566281:

ДжиИ Хелткер АС (NO)

Изобретение относится к области медицины, а именно, к рентгеновской диагностической композиции, содержащей йодированный рентгеноконтрастный агент и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент, где концентрация йода в композиции составляет от 10 до менее 100 мг I/мл и где рентгеноконтрастный агент представляет собой соединение формулы II:

,

и к способу рентгенологического исследования, включающему введение в организм вышеуказанной композиции; воздействие на организм дозой рентгеновского излучения, обеспеченной при энергии напряжения в трубке в диапазоне 70-140 kVp; исследование организма с использованием диагностического устройства; и компилирование данных исследования; дополнительно включающему стадию шумоподавления способом улучшенной реконструкции изображения. Изобретение обеспечивает снижение воздействия ионизирующего излучения и концентрации йода в композиции до низких уровней с сохранением качества получаемого рентгенологического изображения. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 7 пр., 4 табл., 16 ил.

 

Настоящее изобретение относится к рентгенологическим исследованиям и к улучшению безопасности пациента во время таких исследований. Конкретнее, изобретение относится к рентгеновским диагностическим композициям со сверхнизкими концентрациями йода. Изобретение также относится к способам рентгенологического исследования, при которых в организм вводят рентгеновскую диагностическую композицию и облучают его сниженной дозой излучения. В определенном воплощении изобретение относится к рентгеновским диагностическим композициям со сверхнизкими концентрациями йода и к способам рентгенологического исследования с применением таких композиций, где организм, в который ввели композицию, облучают сниженной дозой рентгеновского излучения.

Вся диагностическая визуализация основана на получении различных уровней сигнала от различных структур в организме, что позволяет визуализировать эти структуры. Таким образом, при рентгеновской визуализации, например, для того, чтобы заданная структура организма была видна на изображении, ослабление рентгеновских лучей такой структурой должно отличаться от ослабления рентгеновских лучей окружающими тканями. Различие сигнала между структурой организма и ее окружением часто называют контрастом, и значительные усилия были направлены на средства усиления контраста в диагностической визуализации, поскольку чем больше контраст или разрешение между изучаемыми структурой или областью организма и их окружением, тем выше видимость или качество изображений и тем больше их ценность для врача, проводящего диагностику. Более того, чем выше контраст, тем меньшие структуры организма можно визуализировать в методиках визуализации, то есть повышенный контраст может приводить к повышенным видимому пространственному разрешению и видимости.

Для рентгеновской визуализации компьютерная томография (КТ) обеспечивает трехмерное пространственное разрешение и контрастное разрешение, которые не обеспечивает плоскостное рентгенологическое исследование. Дозы излучения существенно варьируют в рентгенологических методиках. Для некоторых методик средние эффективные дозы составляют менее 0,01 мЗв (Таблица 1), в то же время в методиках КТ, таких как коронарная ангиография, обычно применяют более высокие дозы излучения, при этом дозы, составляющие 16 мЗв или более, не являются редкими, см. Таблицу 2 (из Mettler et al., Radiology, vol 248: 254-263 (2008)).

Таблица 1
Эффективные дозы для взрослых для различных диагностических рентгенологических методик
Исследование Средняя эффективная доза (м3в) Значения, встречающиеся в литературе (мЗв)
Череп 0,1 0,03-0,22
Шейный отдел позвоночника 0,2 0,07-0,3
Грудной отдел позвоночника 1,0 0,6-1,4
Поясничный отдел позвоночника 1,5 0,5-1,8
Заднепереднее и боковое исследование грудной клетки 0,1 0,05-0,24
Заднепереднее исследование грудной клетки 0,02 0,007-0,050
Маммография 0,4 0,10-0,60
Брюшная полость 0,7 0,04-1,1
Таз 0,6 0,2-1,2
Бедро 0,7 0,18-2,71
Плечо 0,01
Колено 0,005
Другие конечности 0,001 0,0002-0,1
Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (без КТ) 0,001 0,001-0,035
Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (с КТ) 0,04 0,003-0,06
Внутривенная урография 3 0,7-3,7
Верхние отделы желудочно-кишечного тракта 6* 1,5-12
Тонкая кишка 5 3,0-7,8
Бариевая клизма 8* 2,0-18,0
Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография 4,0
* включает флюороскопию

В Таблице 1 показаны эффективные дозы для различных рентгенологических методик, Mettler et al, Radiology, vol 248: 254-263 (2008).

Таблица 2
Эффективные дозы для взрослых для различных методик КТ
Исследование Средняя эффективная доза (мЗв) Значения, встречающиеся в литературе (мЗв)
Голова 2 0,9-4,0
Шея 3
Грудная клетка 7 4,0-18,0
Грудная клетка, на предмет эмболии легочной артерии 15 13-40
Брюшная полость 8 3,5-25
Таз 6 3,3-10
Трехфазное исследование печени 15
Позвоночник 6 1,5-10
Коронарная ангиография 16 5,0-32
Определение кальциевого индекса 3 1,0-12
Виртуальная колоноскопия 10 4,0-13,2

В Таблице 2 показаны эффективные дозы для различных методик КТ, Mettler et al., Radiology, vol 248: 254-263 (2008).

Диагностическое качество изображений сильно зависит от уровня собственного шума в процессе визуализации, и полагают, что отношение уровня контраста к уровню шума или разрешение «контраст/шум» может, таким образом, представлять собой эффективный показатель качества диагностики для диагностических изображений. Достижение улучшения такого показателя качества диагностики с сохранением в то же время безопасности пациента, особенно от избыточного излучения, на протяжении длительного времени было и остается важной целью. В таких способах как рентгеновская визуализация, одним подходом к улучшению показателя диагностического качества было введение усиливающих контраст веществ, приготовленных в виде контрастных сред, в визуализируемую область организма.

Таким образом, для рентгенологического исследования первые примеры контрастных агентов представляли собой нерастворимые неорганические соли бария, усиливавшие ослабление рентгеновских лучей в областях тела, в которых происходило их распределение. На протяжении последних 50 лет в области рентгеноконтрастных агентов доминировали растворимые йодсодержащие соединения. Имеющиеся в продаже контрастные среды, содержащие йодированные контрастные агенты, обычно делят на ионные мономеры, такие как диатризоат (имеющийся в продаже, например, под товарным знаком Gastrografen™), ионные димеры, такие как йоксаглат (имеющийся в продаже, например, под товарным знаком Hexabrix™), неионные мономеры, такие как йогексол (имеющийся в продаже, например, под товарным знаком Omnipaque™), йопамидол (имеющийся в продаже, например, под товарным знаком Isovue™), йомепрол (имеющийся в продаже, например, под товарным знаком lomeron™) и неионный димер йодиксанол (имеющийся в продаже под товарным знаком Visipaque™).

Наиболее широко применяемые коммерческие неионные рентгеноконтрастные агенты, такие как упомянутые выше, считают безопасными для клинического применения. В США контрастные среды, содержащие йодированные контрастные агенты, используют более чем в 20 миллионах рентгенологических исследований ежегодно, и количество нежелательных реакций считают приемлемым. Тем не менее, все еще существует потребность в улучшенных способах рентгенологического исследования и КТ-визуализации, позволяющих получить высококачественные изображения. Эта потребность более очевидна у пациентов/субъектов с предсуществующими заболеваниями и состояниями или незрелой/низкой функцией почек. Это обусловлено тем, что определенные заболевания и низкая функция почек увеличивают вероятность нежелательных реакций на введенную йодированную контрастную среду. Рассматриваемые предсуществующие заболевания включают заболевание легких, заболевание почек, заболевание сердца, заболевание печени, воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание и другие сопутствующие заболевания, например, метаболические расстройства (диабет, гиперлипидемию, гиперинсулинемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию и гипертензию), сердечнососудистое заболевание, заболевание периферических сосудов, атеросклероз, инсульт и застойную сердечную недостаточность. Кроме того, важен возраст субъекта ввиду сообщений о большем количестве нежелательных явлений у пожилых, в то время как незрелая функция почек, что можно наблюдать у детей младшего возраста и младенцев, может также приводить к продолжительной циркуляции контрастных сред и большему количеству и интенсивности нежелательных реакций.

Риск нежелательных явлений не ограничен влиянием контрастных сред. Излучение, ассоциированное с КТ, составляет приблизительно 70-75% всего ионизирующего излучения, связанного с диагностической визуализацией. В то время как эти уровни излучения значительно ниже уровней, приводящих к детерминированным эффектам (например, гибели клеток), существует опасение, что они могут быть связаны с риском стохастических эффектов (таких как рак, катаракты и генетические эффекты). Наибольший риск развития рака, связанного с воздействием излучения, в дальнейшей жизни у детей и женщин в возрасте 20-29 лет.

Приблизительно 33% всех педиатрических КТ-исследований проводят у детей в возрасте до 10 лет, при этом возраст 17% детей составляет 5 лет или менее. Воздействие ионизирующего излучения в раннем возрасте связано с риском, поскольку органы и ткани детей более чувствительны к воздействию ионизирующего излучения, чем органы и ткани взрослого, и ввиду большей ожидаемой продолжительности жизни детей, на протяжении которой возможно образование рака. Кроме того, распространенность в настоящее время КТ приводит к большей вероятности того, что в течение жизни дети получат более высокую кумулятивную дозу излучения, связанного с медицинскими процедурами, чем те, кто в настоящее время являются взрослыми.

Поскольку такие контрастные среды обычно используют в диагностических целях, а не для достижения непосредственного терапевтического эффекта, обычно желательно обеспечить контрастные среды, оказывающие как можно меньший эффект на различные биологические механизмы клеток или организма, поскольку это приведет к меньшей токсичности и меньшему нежелательному клиническому эффекту. В токсичность и нежелательные биологические эффекты йодированных контрастных сред вносят вклад компоненты препарата среды, например, растворитель или носитель, а также сам контрастный агент и его компоненты, такие как ионы в случае ионных контрастных агентов, а также их метаболиты.

Основные факторы, приводящие к токсичности контрастной среды, определяют как хемотоксичность структуры йодированного контрастного агента и его физико-химические свойства, особенно осмоляльность контрастной среды и ионный состав контрастной среды или отсутствие такового. Желаемыми характеристиками йодированного контрастного агента считают низкую токсичность самого соединения (хемотоксичность), низкую осмоляльность контрастной среды, высокую гидрофильность (растворимость) и высокое содержание йода, часто измеряемое в мг йода на мл контрастной среды, приготовленной для введения. Йодированный контрастный агент также должен быть полностью растворим в среде композиции, обычно водной среде, и оставаться в растворе при хранении и введении.

Осмоляльность коммерческих продуктов и, в частности, неионных соединений, приемлема для большинства сред, содержащих димеры и неионные мономеры, хотя все еще существует возможность для улучшения. Например, при коронарной ангиографии инъекция в кровеносную систему болюсной дозы контрастной среды может приводить к тяжелым побочным эффектам. При данной процедуре непосредственно после инъекции в системе в течение короткого периода времени присутствует контрастная среда, а не кровь, и различия химической и физико-химической природы контрастной среды и замещаемой ей крови могут приводить к нежелательным побочным эффектам, таким как аритмии, удлинение QT, уменьшение силы сердечных сокращений, снижение кислородной емкости клеток крови и тканевая ишемия органа, в котором присутствует большое количество контрастной среды (СМ). В частности, такие эффекты наблюдают при использовании ионных контрастных агентов, где хемотоксические и осмотоксические эффекты связаны с гипертоничностью инъецируемой контрастной среды. Особенно желательны контрастные среды, являющиеся изотоничными или слабо гипотоничными относительно биологических жидкостей. Гипоосмолярные контрастные среды обладают низкой токсичностью в отношении почек, что особенно желательно.

У пациентов с острой почечной недостаточностью нефропатия, индуцированная контрастной средой, остается одним из наиболее клинически значимых осложнений применения йодированной контрастной среды. Aspelin, Р et al., The New England Journal of Medicine, Vol.348: 491-499 (2003), сделали вывод, что у пациентов группы высокого риска вероятность развития нефропатии, индуцированной контрастной средой, может быть снижена при использовании йодиксанола, гипоосмолярного агента, доводимого до изоосмолярности крови добавлением электролитов плазмы, вместо низкоосмолярной неионной контрастной среды. Эти данные были затем подтверждены другими, показывающими, что осмоляльность йодных контрастных сред является ключевым фактором контраст-индуцированной нефротоксичности (CIN) и острого повреждения почек, индуцированного контрастными средами.

Часть популяции пациентов, рассматриваемых как пациенты с высоким риском, увеличивается. Для удовлетворения потребности в непрерывном улучшении агентов для рентгенологической диагностики in vivo для всей популяции пациентов существует постоянный стимул к поиску рентгеноконтрастных агентов и способов рентгеновской визуализации с оптимизированной безопасностью пациента.

Для сохранения инъецируемого объема контрастных сред небольшим желательно изготавливать контрастные среды с высокой концентрацией йода на мл с поддержанием в то же время осмоляльности среды на низком уровне, предпочтительно ниже или близко к изотоничности. Это суждение хорошо соответствует общему правилу, согласно которому полагают, что более высокая концентрация йода обеспечивает большее усиление контраста. Разработка неионных мономерных контрастных агентов и, в частности, неионных бис(трийодфениловых) димеров, таких как йодиксанол (EP 108638), обеспечила контрастные среды со сниженной осмотоксичностью. Это позволило получать контраст с эффективной концентрацией йода в гипотоническом растворе и даже позволило скорректировать ионный дисбаланс включением ионов плазмы с сохранением в то же время желаемой осмоляльности контрастной среды (например, Visipaque™). Тем не менее, для снижения риска нежелательных явлений, особенно у предрасположенных пациентов, для улучшения безопасности субъектов и для снижения стоимости сейчас желательно уменьшить количество рентгеноконтрастных сред, вводимых пациентам, проходящим рентгенологические исследования.

Yoshiharu Nakayama et al., Radiology, 237: 945-951, 2005 направлена на способы КТ брюшной полости при низком напряжении в трубке, и авторы делают вывод, что, снижая напряжение в трубке, количество контрастного вещества можно уменьшить по меньшей мере на 20% без снижения качества изображения. Кроме того, они сообщают, что при низком напряжении в трубке доза излучения может быть снижена 57%.

Yoshiharu Nakayama et al., AJR: 187, November 2006, направлена на способы КТ-ангиографии аорты, проводимой при низком напряжении в трубке и сниженной общей дозе контрастного вещества. Первой группе пациентов вводят 100 мл йопамирона 300 мг I/мл, в то время как второй группе вводят 40 мл той же контрастной среды. Во второй группе доза излучения снижена на 30%. В публикации сделан вывод, что изображения, полученные с низким количеством контраста и при низком напряжении, являются подходящими для пациентов с меньшей массой тела (масса тела менее 70 кг) с заболеванием аорты. Более того, этот способ особенно ценен для последующего наблюдения пациентов с большей массой тела (более 70 кг) с почечной дисфункцией.

Kristina Т. Flicek et al., AJR, 195: 126-131, July 2010, направлена на снижение дозы излучения при КТ-колонографии (КТК) с использованием адаптивной статистической итеративной реконструкции (adaptive statistical iterative reconstruction (ASIR)) и полагает, что с применением ASIR доза излучения при КТК может быть снижена на 50% без существенного влияния на качество изображения.

Тем не менее, все еще желательно улучшить безопасность пациентов, проходящих рентгенологические исследования, и особенно КТ-исследования, уменьшить стоимость лечения и обеспечить доступность рентгенологической диагностики/КТ с усилением контраста для пациентов, которых ранее направляли на визуализацию без усиления контраста.

Согласно настоящему изобретению предложена композиция для рентгенологической визуализации и способ рентгенологической визуализации, где комбинацию сниженной концентрации контрастных сред и сниженной дозы рентгеновского излучения применяют для улучшения безопасности пациента. Это представляет собой способ оптимизации безопасности пациента, такой как безопасность взрослого, ребенка и младенца, во время рентгенологических/КТ-методик сканирования. При оптимизации изображений следует учитывать пять основных переменных: дозу излучения, концентрацию контрастной среды, дозу контрастной среды, скорость (интенсивность) введения контрастных сред, качество изображения; и до настоящего времени существовало три основных переменных, рассматриваемых при оптимизации безопасности пациента и минимизации риска для пациента. Они представляют собой дозу излучения, дозу контрастных сред и качество изображения. Проводя свои исследования, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что концентрация контрастных сред может быть снижена до неожиданно низких уровней без ухудшения отношения «контраст/шум» и/или качества полученных рентгенологических изображений.

Композиции и способы по изобретению позволяют решить несколько задач. Существенное снижение издержек может быть достигнуто путем уменьшения расходов посредством уменьшения использования более высокой концентрации контрастных сред для того, чтобы достигнуть снижения стоимости и экономии материалов. Кроме того, существует косвенное снижение расходов, связанное со снижением дозы излучения, что в совокупности может позволить снизить стоимость лечения. Наиболее важно благоприятное воздействие на безопасность пациента, обусловленное комбинацией снижения концентрации йода и общей дозы контрастной среды и меньшего воздействия излучения. Снижение дозы излучения в рентгенологических/КТ-методиках особенно полезно для рентгенологических/КТ-исследований в педиатрии (у детей и младенцев) и у пациентов группы высокого риска с предсуществующим заболеванием, где необходимо однократное или повторное рентгенологическое и КТ-сканирование с усилением контраста для диагностики состояния, развития или действительного уменьшения заболевания в ответ на врачебное вмешательство. Сниженными концентрациями йода особенно благоприятно подвергать пациентов с предсуществующим заболеванием, таким как снижение функции сердца или почек. Таким образом, получают изображения такого же или более высокого качества, а нежелательные явления должны быть минимизированы. Изображения достаточного качества могут быть получены при низких дозах излучения для большего числа пациентов, обычно для тех, которых ранее не направляли на исследования с усилением контраста, пациентов, которым необходимы повторные исследования, например, для содействия терапевтическому мониторингу или управлению течением заболевания, или пациентов с факторами риска, например, ввиду воздействия ионизирующего излучения или факторов риска пациента. С применением композиции и способа по изобретению можно достичь оптимального баланса в отношении качества изображения, излучения и концентрации йода у каждого отдельного пациента посредством или снижения концентрации йода и/или снижения дозы излучения.

Таким образом, в первом аспекте согласно изобретению предложена рентгеновская диагностическая композиция, содержащая йодированный рентгеноконтрастный агент совместно с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом, где концентрация йода в композиции является сверхнизкой. В одном воплощении композиция содержит смесь двух или более йодированных рентгеноконтрастных агентов.

«Контрастные агенты» представляют собой агенты, содержащие вещество, способное существенно ослаблять падающее рентгеновское излучение, приводя к уменьшению излучения, проходящего через интересующий объем. После прохождения реконструкции КТ-изображения и обычной последующей обработки такое усиленное ослабление рентгеновского излучения отображается как повышение плотности интересующих объема или области, что создает усиление контраста или повышение разрешения в объеме, содержащем контрастный агент, по сравнению с фоновой тканью на изображении.

Термины «композиция», «рентгеновская диагностическая композиция» и «контрастная среда» использованы в данном описании взаимозаменяемо и имеют одинаковое значение.

Термином «сверхнизкая концентрация» (ULC) йода авторы изобретения определяют концентрацию 10-170 мг I/мл, или более предпочтительно 10-150 мг I/мл, еще более предпочтительно 10-100 мг I/мл, и наиболее предпочтительно 10-75 мг I/мл. В особенно предпочтительном воплощении концентрация йода составляет менее 100 мг I/мл. Концентрацию рентгеновской композиции считают важной, поскольку композиция, при ее введении в организм, замещает кровь. При снижении дозы излучения рентгеновской трубки, то есть при снижении напряжения в трубке (пикового напряжения в кВ или kVp), то есть разности потенциалов между катодом и анодом, и при введении сверхнизких концентраций йода качество изображений, то есть контрастирующий эффект, на самом деле сохраняется или улучшается. Это связано с тем, что степень ослабления излучения йодированными контрастными веществами повышена при меньшем напряжении в трубке, поскольку доза излучения имеет средний энергетический спектр, по существу соответствующий k-краю йода, что приводит к большему контрастированию. Величина HU (единица Хаунсфилда) йода в КТ-изображении выше, то есть качество изображения выше, при меньших kVp, поскольку средняя энергия спектра ближе к k-краю йода (33,2 кэВ), таким образом, повышенный коэффициент ослабления излучения йодом при меньшей энергии рентгеновского излучения приводит к более высоким HU-показателям КТ-изображений.

Следует отметить, что снижена именно фактическая концентрация вещества, предпочтительно йода, ослабляющего падающее рентгеновское излучение, а не только доза йодированной контрастной среды (объем). В результате, при сохранении объема инъецируемого йодированного контрастного агента неизменным и снижении концентрации контрастного агента на основе йода общее количество йодированного контрастного агента, инъецируемого в организм, будет уменьшено. Применение композиции по изобретению, имеющей сверхнизкие концентрации йода, или применение способа по второму аспекту обладает преимуществами по сравнению со снижением общей стандартной дозы диагностической композиции или снижением скорости ее введения. Было обнаружено, что для возможности визуализации концентрация йода важнее дозы, поскольку контрастная среда выталкивает кровь на своем пути, то есть, вытесняет или замещает кровь, поэтому только контрастная среда видна на изображении. Поскольку общая доза контрастной среды снижена ввиду снижения концентрации контрастной среды, доза контрастного агента важна для безопасности пациента.

В одном воплощении контрастный агент заявленной композиции представляет собой йодированное рентгеновское соединение. Предпочтительно, композиция по изобретению представляет собой контрастную среду с низкой осмолярностью (LOCM). Предпочтительно, контрастный агент представляет собой неионное йодированное мономерное соединение или неионное йодированное димерное соединение, то есть, соединение, содержащее единичные трийодированные фенильные группы, или соединение, содержащее две связанные трийодированные фенильные группы. Тем не менее, также включены тримерные, тетрамерные и пентамерные соединения. Это связано с тем, что чем больше число мультимеров, тем ниже осмоляльность. Это важно, поскольку это означает, что в раствор можно добавить больше электролитов сыворотки для обеспечения его изотоничности. Таким образом, инъецируют главным образом электролиты плазмы. Кроме того, поскольку известно, что вязкость увеличивается с увеличением числа мультимеров, принцип ULC может означать, что мультимерные агенты теперь приемлемы для применения, так как низкая концентрация, необходимая для визуализации, снизит общую вязкость, позволяя применять эти соединения в практике. Подходящие мономерные и димерные соединения представлены авторами изобертения в заявке WO 2010/079201. Особенно подходящие мономерные соединения описаны в WO 97/00240, и, в частности, соединение ВР257 примера 2 и, кроме того, имеющиеся в продаже соединения йопамидол, йомепрол, йоверсол, йопромид, йоверсол, йобитридол, йопентол и йогексол. Особенно предпочтительны соединения йопамидол и йогексол.

Особенно подходящими димерными соединениями являются соединения формулы (I) из двух связанных трийодированных фенильных групп, называемые неионными димерными соединениями:

и их соли или оптически активные изомеры,

где X означает C3-C8алкиленовую группировку с прямой или разветвленной цепью, где возможно одна или две группировки CH2 заменены атомами кислорода, атомами серы или группами NR4 и где алкиленовая группировка возможно замещена группами -OR4 в количестве до шести включительно;

R4 означает атом водорода или C1-C4алкильную группу с прямой или разветвленной цепью;

R6 означает атом водорода или ацильную функциональную группу, такую как формильная группа; и

R одинаковые или разные и каждый независимо представляет собой трийодированную фенильную группу, предпочтительно 2,4,6-трийодированную фенильную группу, дополнительно замещенную двумя группами R5, причем группы R5 одинаковые или разные и каждая представляет собой атом водорода или неионную гидрофильную группировку, при условии, что по меньшей мере одна группа R5 в соединении формулы (II) представляет собой гидрофильную группировку. Предпочтительные группы и соединения указаны в заявках WO 2010/079201 и WO 2009/008734, включенных сюда посредством ссылки.

Особенно предпочтительные димерные контрастные агенты, которые могут быть использованы в композиции или способе по изобретению, представляют собой соединения йодиксанола (Visipaque™) и соединение формулы (II):

Соединению формулы (II) было дано международное непатентованное название йоформинол.

Таким образом, в предпочтительном воплощении согласно изобретению предложена композиция, содержащая йодиксанол или йоформинол, или йодиксанол и йоформинол, где концентрация йода в композиции является сверхнизкой.

Рентгеновская диагностическая композиция по изобретению может быть представлена в готовой для применения концентрации или может быть представлена в форме концентрата для разведения перед введением, или она может представлять собой аморфный порошок, который можно смешивать с электролитами плазмы перед введением. Может быть желательным повысить тоничность раствора путем добавления катионов плазмы для уменьшения токсичности, связанной с эффектами дисбаланса после болюсной инъекции. В частности, желательно и возможно добавление ионов натрия, кальция и магния для обеспечения изотоничности контрастной среды относительно крови для всех концентраций йода. Катионы плазмы могут быть представлены в форме солей с физиологически приемлемыми противоионами, например, хлоридом, сульфатом, фосфатом, гидрокарбонатом и так далее, при этом предпочтительно используют анионы плазмы. Возможно добавление электролитов в контрастную среду для уменьшения сердечно-сосудистых эффектов. В одном воплощении согласно изобретению предложена доза композиции, такая как рентгеновская диагностическая доза для введения, где композиция имеет сверхнизкую концентрацию йода и где общий объем композиции составляет от 1 до 50 мл.

Для рентгеновских диагностических композиций, вводимых посредством инъекции или инфузии, желательный верхний предел вязкости раствора при температуре окружающей среды (20°C) составляет приблизительно 30 мПа·с, тем не менее вязкости до 50-60 мПа·с и даже более 60 мПа·с могут быть переносимы. Для рентгеновских диагностических композиций, вводимых болюсной инъекцией, например, при ангиографических процедурах, следует принимать во внимание осмотоксические эффекты, и предпочтительно осмоляльность должна быть меньше 1 Осм/кг H2O, предпочтительно менее 850 мОсм/кг H2O и более предпочтительно приблизительно 300 мОсм/кг H2O. Композиция по изобретению позволяет получить такие целевые вязкость, осмоляльность и концентрации йода. Действительно, эффективные концентрации йода можно получить в гипотонических растворах, то есть в растворах с осмоляльностью менее 200 мОсм/кг H2O.

Рентгеновскую диагностическую композицию можно вводить инъекцией или инфузией, например, внутрисосудистым введением. В одном воплощении рентгеновскую диагностическую композицию вводят быстрой внутрисосудистой инъекцией, в другом воплощении ее вводят равномерной инфузией. Альтернативно, рентгеновскую диагностическую композицию для можно также вводить перорально. Для перорального введения композиция может быть представлена в форме капсулы, таблетки или жидкого раствора.

Во втором аспекте согласно изобретению предложен способ рентгенологического исследования, включающий:

введение в организм рентгеновской диагностической композиции, содержащей рентгеноконтрастный агент;

воздействие на организм сниженной дозой излучения;

исследование организма с использованием диагностического устройства и

компилирование данных исследования.

В одном воплощении единственной задачей способа по изобретению является получение информации. Способ может включать анализ данных. В другом воплощении способ дополнительно включает стадию сравнения полученной информации с другой информацией, что позволяет поставить диагноз. В одном воплощении способ исследования представляет собой способ диагностики или способствует диагностике. Воздействуют сниженной дозой излучения на организм, такой как определенная интересующая область организма.

В настоящее время в алгоритмах рентгеновского/КТ оборудования при оптимизации (то есть снижении) дозы излучения и/или улучшении качества изображения учитывают только параметры качества изображения и дозы излучения. Обычно доза излучения, необходимая для получения определенного качества рентгеновских/КТ изображений, может быть уменьшена с применением улучшенных алгоритмов снижения шума в изображениях, связанного с меньшим воздействием излучения при получении изображений. Кроме того, теперь автор изобретения обнаружил, что при снижении напряжения в трубке можно уменьшить количество контрастного вещества до неожиданно низких уровней посредством снижения концентрации без ухудшения качества изображения.

В случаях, когда для рентгеновских/КТ изображений необходимы усиленные оптимальные изображения, контрастный агент, содержащий ослабляющее излучение вещество с большим атомным числом, например йодсодержащую контрастную среду, вводят для улучшения контраста и обеспечения необходимого качества изображения. Факторами, влияющими на решение применять или не применять рентгеновские диагностические композиции, являются факторы риска пациента, такие как масса тела (ожирение), сниженная функция почек, сниженная функция печени, возраст (младенцы, дети и пожилые) и/или сопутствующие заболевания, например, метаболические расстройства (диабет, гиперлипидемия, гиперинсулинемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и гипертензия), сердечнососудистое заболевание, заболевание периферических сосудов, атеросклероз, инсульт и застойная сердечная недостаточность, или тип процедуры, например, внутривенная, внутриартериальная, периферическая, сердечная, ангиография и КТ.

Несмотря на то, что было показано, что низкие дозы контрастных сред и исследования при низком напряжении являются подходящими для пациентов с меньшей массой тела (массой тела менее 70 кг) с заболеванием аорты (Nakayama et al 2006), способ по настоящему изобретению предпочтительно включает применение композиций со «сверхнизкой концентрацией йода», не рассматриваемых или недоступных в настоящее время, для значительного снижения дозы излучения и kVp без снижения качества изображения и эффективной диагностики. Данный способ может также быть применим к наночастицам вещества с большим атомным числом. Кроме того, он может включать применение улучшенных алгоритмов реконструкции изображения, разработанных специально для устранения или уменьшения шума мягких тканей, появляющегося при исследованиях с низким излучением/низким kVp в сочетании с введением сверхнизкой концентрации йода. Таким образом, оптимизация включает оптимизацию концентрации и дозы контрастной среды, а также дозы излучения и качества изображения посредством эффективной реконструкции в качестве параметров при определении оптимальных параметров пациент центрированного исследования.

В данной области техники существует компромисс между дозой излучения и качеством изображения. Для получения большего пространственного разрешения применяют более высокие дозы излучения. Кроме того, дозы излучения повышают для уменьшения шума. В то же время необходимо сохранять дозы излучения низкими, например, ввиду риска развития рака в течение жизни. В способе по изобретению применяют низкие дозы излучения без снижения качества изображения, поскольку вводят сверхнизкие концентрации контрастных сред. В одном воплощении способ включает введение композиции, имеющей сверхнизкую концентрацию йода, при общем объеме композиции 1-50 мл.

Существует несколько методик достижения снижения дозы излучения при рентгенологических исследованиях, таких как КТ-исследования. Одна методика относится к применению низкого напряжения в трубке. В одном воплощении данного аспекта спектр полихроматического излучения обеспечивают при напряжении в трубке в диапазоне 70-150 kVp (kVp - пиковое напряжение в кВ), таком как 70-140 kVp, более предпочтительно 70-120 kVp, еще более предпочтительно 70-85 kVp и наиболее предпочтительно 70-80 kVp. Это будет обычно обеспечивать рентгеновские спектры 30-140 кэВ (для напряжения в трубке 140 kVp), более предпочтительно 30-120 кэВ (для напряжения в трубке 120 kVp), еще более предпочтительно 30-85 кэВ (для напряжения в трубке 85 kVp) и наиболее предпочтительно 30-80 кэВ (для напряжения в трубке 80 kVp). Таким образом, напряжение в трубке наиболее предпочтительно составляет менее 80 kVp. Соответственно, после введения в организм рентгеновской диагностической композиции, предпочтительно со сверхнизкой концентрацией йода, рентгеновское/КТ оборудование используют таким образом, что организм облучают рентгеновскими лучами, предпочтительно в соответствии с КТ, при напряжении в трубке, как представлено выше. В настоящее время большинство КТ-исследований брюшной полости проводят, например, при 120 kVp. С применением способа по изобретению с использованием сверхнизкой концентрации йода, это напряжение в трубке и, соответственно, доза излучения, могут быть снижены, как указано, без снижения качества изображения. Эквивалентная или лучшая четкость, то есть равное или большее отношение контраста к шуму, йодированных структур может быть получена при снижении дозы излучения, например, со 140 kVp до 80 kVp или до значений 70 kVp. Это обусловлено тем, что средняя энергия полихроматического спектра ближе к k-краю йода (33,2 кэВ). К-край описывает резкое увеличение коэффициента ослабления рентгеновских фотонов сразу после превышения энергии связывания электронов К-оболочки атомов, взаимодействующих с рентгеновскими фотонами. Резкое увеличение ослабления обусловлено фотоэлектрическим поглощением/ослаблением рентгеновских лучей. Энергии связывания К-оболочки йода для поглощения/ослабления рентгеновских лучей составляют 33,2 кэВ, что не обязательно близко средней энергии большинства пучков рентгеновских лучей, применяемых в диагностике. Таким образом, при меньшей энергии фотонов йод может ослабить больше рентгеновских лучей. Экстраполируя такие явления на методики исследования с контрастным усилением в клинических условиях, применение фотонов с меньшей энергией (то есть меньшей дозы излучения) позволяет получить более четкие изображения. Альтернативно, результатом введения меньшего количества йода может быть эквивалентная интенсивность изображения. Крайне важен баланс малой энергии рентгеновского излучения и небольшого количества (концентрации йода), необходимых для получения изображений, качество и интенсивность которых эквивалентны изображениям, полученным со стандартной энергией рентгеновского излучения при нормальных или стандартных концентрациях йода. Таким образом, в одном воплощении способа по изобретению применяемая доза излучения имеет средний энергетический спектр, по существу соответствующий k-краю йода.

Кроме того, при неправильном применении снижение напряжения в трубке и энергии фотонов рентгеновского излучения для снижения дозы облучения пациента и получаемым в результате усилением йодного ослабления и яркости изображения могут быть причиной потенциально серьезных артефактов получаемых КТ-изображений. Их обычно называют артефактами увеличения жесткости излучения или, в крайних случаях, дефицитом фотонов и насыщением изображения, что обусловлено чрезмерным ослаблением излучения (то есть йодным). Существуют алгоритмы коррекции. Они обеспечивают в лучшем случае приблизительные решения, в то время как предпочтительным способом является воздействие на основную причину, то есть избыток йода. Впоследствии было неожиданно обнаружено, что для сохранения качества изображения без артефактов средства снижения дозы излучения при КТ, такие как применение сниженных напряжений в рентгеновской трубке, следует сочетать со сниженной концентрацией йода.

Помимо снижения дозы излучения посредством снижения напряжения в трубке доступны другие варианты. Способ по изобретению охватывает любую методику, включая КТ-технологию, аппаратное обеспечение и алгоритмы, для снижения дозы рентгеновского излучения в комбинации с введением сверхнизких концентраций контрастного агента. Установки оборудования КТ, то есть экспозиционные параметры, такие как сила тока в рентгеновской трубке, толщина среза, шаг или скорость стола, можно корректировать для снижения дозы излучения. Возможно применение КТ-технологии, включающей аксиальное сканирование. При такой методике нет перекрывания срезов без существенного снижения скорости. Кроме того, можно осуществлять модуляцию силы тока (мА или сила тока в миллиамперах) в трубке, то есть уменьшение силы тока в рентгеновской трубке, когда в нем нет необходимости, и, в частности, уменьшение его при исследовании меньших частей тела. Сила тока в миллиамперах является вторым параметром, позволяющим контролировать выходной сигнал рентгеновской трубки. Этот параметр определяет величину тока через нить на катодной стороне трубки. При большем токе (и нагревании), проходящем через нить, больше электронов будут доступны в «пространственном заряде» для ускорения в направлении мишени рентгеновской трубки, что будет приводить к большему потоку фотонов при подаче энергии на контур высокого напряжения. В качестве дополнительных способов снижения дозы излучения для пациента, являющегося младенцем, ребенком или взрослым, также предусмотрены сходные методы модуляции kVp на основании массо-габаритных данных пациента.

Кроме того, может быть использован гранатовый керамический сцинтилляционный детектор, имеющий высокое временное разрешение. Такие детекторы обеспечивают больший контраст при меньшей дозе излучения.

Кроме того, такие быстрые детекторы могут также обеспечивать двухэнергетическую GSI-визуализацию (спектральную визуализацию Gemstone) от одного источника (рентгеновской трубки) посредством быстрого переключения kVp. Сканирование двухэнергетической КТ (ДЭКТ) и применение GSI-обработки позволяет получить спектральную информацию и реконструкцию синтетических монохроматических изображений, таких как от 40 до 140 кэВ. В одном воплощении стадия исследования способа по изобретению включает применение ДЭКТ. Больший контраст обеспечивается при применении низкоэнергетической монохроматической ДЭКТ, но из-за сниженной фотонной интенсивности такая методика может испытывать повышенные уровни шума. Программное обеспечение, улучшающее качество изображения, может также быть использовано для подавления шума. Обратное проецирование с фильтрацией (filtered back projection (FBP)) и адаптивная статистическая итеративная реконструкция (ASiR™), способ реконструкции, позволяющий селективно удалять шум из КТ-изображений, позволяют снизить дозу излучения без изменения пространственного или временного разрешения.

Сходным образом, итеративная реконструкция в пространстве изображения (Iterative Reconstruction in Image Space (IRIS™)), iDOSE и фильтр квантового шума (Quantum Noise Filter) уменьшают шум в изображении без ухудшения качества изображения или визуализации деталей. Более сложные итеративные методики, такие как итеративная реконструкция на основе модели (model-based iterative reconstruction (MBIR)), такая как Veo™, могут обеспечивать дополнительное снижение шума и дозы или лучшее качество изображения. Таким образом, в другом воплощении стадия исследования способа по изобретению включает применение оборудования, позволяющего проводить ДЭКТ-исследование, возможно, в комбинации с шумоподавлением. Такое шумоподавление предпочтительно выбрано из ASiR и MBIR. Сочетание ДЭКТ с шумоподавлением позволяет получить лучшее отношение «контраст/шум». Кроме того, применение ДЭКТ с дополнительными специальными способами шумоподавления или без них позволяет применять рентгеновскую диагностическую композицию со значительно сниженной концентрацией йода. Например, ДЭКТ-исследование, например при дозах излучения 21,8 мГр и 12,9 мГр, продемонстрировало возможность снижения концентрации йода приблизительно на 25% по сравнению со стандартными исследованиями при 120 кВ (Пример 6). Применение ДЭКТ и шумоподавления увеличивает диапазон применимой энергии без снижения качества изображения.

При любой такой методике шумоподавления доза излучения может быть снижена, и одновременно со снижением концентрации йода (то есть ULC) происходит дополнительное улучшение безопасности пациента, являющегося взрослым, ребенком или младенцем. В предпочтительном воплощении способ по изобретению включает стадию шумоподавления, предпочтительно посредством способов улучшенной реконструкции изображения и/или фильтрации изображения. Такое шумоподавление осуществляют посредством выбора применимого программного обеспечения и его управлением, и оно предпочтительно выбрано из ASiR и MBIR (Veo™). По сравнению со стандартным обратным проецированием с фильтрацией как ASiR, так и MBIR существенно улучшают отношение «контраст/шум», также в исследованиях с йодным контрастом. В предпочтительном воплощении в способе по изобретению применяют MBIR (Veo™).

Необходимая доза излучения зависит от методики, интересующей области и массы тела и возраста пациента. Таким образом, в предпочтительном воплощении согласно изобретению предложен способ рентгенологического исследования, включающий введение в организм рентгеновской диагностической композиции, имеющей сверхнизкую концентрацию йода, применение сниженного kVp и ограниченного уровня мА·с (уровень воздействия в миллиампере) для сниженной дозы рентгеновского излучения, и исследование организма с использованием диагностического устройства и компилирование данных исследования, дополнительно включающий стадию шумоподавления средством улучшенной реконструкции изображения.

С помощью способа по изобретению можно обеспечить снижение дозы излучения при стандартной КТ области живота до 50% от средней дозы 8 мЗв (миллизиверт) или менее, при КТ центральной нервной системы (позвоночника) - до 50% от средней дозы 5 мЗв, и при КТ грудной клетки - до 50% от средней дозы 7 мЗв. В способе по изобретению применение рентгеновской диагностической композиции со сверхнизкой концентрацией йода и улучшенного программного обеспечения для реконструкции может обеспечить снижение дозы излучения, в зависимости от типа реконструкции, на 10%, 20%, 30%, 40%, или даже 50%, 60%, 70%, или даже 80%-90% по сравнению со стандартными дозами излучения без снижения качества изображения.

Как сообщено Flicek, доза излучения при КТК может быть снижена на 50% при применении ASIR, и стандартные параметры дозы 50 мА·с снижены до 25 мА·с. С помощью способа по изобретению с применением сверхнизкой концентрации йода параметры дозы могут быть снижены сходным образом, то есть со стандартных 50 мА·с до, например, 25 мА·с.

В способе по изобретению рентгеноконтрастный агент вводимой рентгеновской диагностической композиции представляет собой любой биологически совместимый агент, ослабляющий рентгеновское излучение, с большим атомным числом. Предпочтительно, рентгеноконтрастный агент представляет собой йодированное рентгеновское соединение, предпочтительно неионное йодированное мономерное соединение или неионное йодированное димерное соединение, как описано в первом аспекте изобретения. В другом воплощении рентгеноконтрастный агент содержит наночастицы соединений с большим атомным числом. Это включает элементы с атомным числом 53 или более, включая, но не ограниченными ими, йод (I), гадолиний (Gd), вольфрам (W), тантал (Ta), гафний (Hf), висмут (Bi), золото (Au) и их комбинации. Частицы могут иметь покрытие для улучшения выведения из организма и уменьшения токсичности. В одном воплощении, где вводимая композиция содержит йодированный рентгеноконтрастный агент совместно с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом, концентрация йода в композиции является сверхнизкой, как предложено в первом аспекте. Если контрастный агент содержит вещества, содержащие наночастицы, композиция должна включать сходные концентрации, обеспечивая сходное йодное ослабление рентгеновских лучей. Предпочтительно, вводимая концентрация наночастиц находится в диапазоне 50-200 мг/кг массы тела при введении.

В предпочтительном воплощении согласно изобретению предложен способ рентгенологического исследования, включающий введение в организм рентгеновской композиции, содержащей рентгеноконтрастный агент со сверхнизкими концентрациями йода, облучение организма сниженной дозой излучения, например, с использованием напряжения в трубке менее 150 kVp, такого как 80 kVp, и силы тока в трубке в диапазоне 5-1000 мА, таком как диапазон 5-700 мА, или в диапазоне 5-500 мА, и исследование организма с использованием диагностического устройства, и компилирование данных исследования.

Не обязательно, но предпочтительно, исследование организма с использованием диагностического устройства включает реконструкцию изображения с использованием любого программного обеспечения для реконструкции и компилирование данных исследования с использованием любой системы управления изображениями/данными.

С помощью способа по изобретению было обнаружено, что качество изображений по меньшей мере сохраняется, хорошее или даже лучше по сравнению с методами, в которых используют стандартные дозы излучения и стандартные концентрации контрастного агента. Таким образом, с помощью способов и композиции по изобретению отношение «контраст/шум» сохраняется по сравнению со стандартными способами и композициями или даже улучшается с сохранением или улучшением качества изображения. Степень ослабления йодированным контрастным веществом при КТ увеличивается при меньшем напряжении в трубке, приводя к лучшему контрастированию и/или сохранению или улучшению разрешения. Качество изображения, измеряемое в единицах Хаунсфилда (HU), получаемое способом по изобретению, обычно составляет 60-350 HU.

Ниже приведены примеры диапазонов качества изображения (IQ) для обычных методик визуализации.

Измерения плотности в артериальной фазе после введения контрастного вещества в интересующих областях: брюшная аорта/почечная артерия/корковое вещество почки/паренхима печени/воротная вена/нижняя полая вена (IVC) составляют 60-350 HU.

Измерения плотности в венозной фазе после введения контрастного вещества в различных интересующих областях: брюшная аорта/почечная артерия/корковое вещество почки/паренхима печени/воротная вена/IVC составляют 80-350 HU.

Рентгеновская композиция и способ по изобретению могут быть применены для рентгенологического исследования различных интересующих областей и по показаниям нескольких типов. Примерами являются внутриартериальное или внутривенное введение рентгеновской композиции для визуализации сосудистых структур, для визуализации опухолевых и неопухолевых поражений груди и брюшной полости, по показаниям, связанным с головой и шеей, и для оценки периферии/полостей тела.

В третьем аспекте согласно изобретению предложен способ рентгенологического исследования, включающий исследование организма, в который предварительно введена рентгеновская диагностическая композиция, как описано в первом аспекте, включающий стадии способа по второму аспекту изобретения. Этот аспект включает те же признаки и свойства, что и два первых аспекта изобретения.

В четвертом аспекте согласно изобретению предложена рентгеновская диагностическая композиция, содержащая йодированный рентгеноконтрастный агент, где концентрацию йода в композиции является сверхнизкой, для применения в способе рентгенологического исследования, включающем введение диагностической композиции в организм, воздействие на организм сниженной дозой рентгеновского излучения, исследование организма с использованием диагностического устройства и компилирование данных исследования. Этот аспект включает те же признаки и свойства, что и два первых аспекта изобретения.

Способы по изобретению могут дополнительно включать стадии исследования организма с использованием диагностического устройства, и компилирования данных исследования, и, возможно, анализа данных.

Изобретение проиллюстрировано со ссылкой на следующие неограничивающие примеры и прилагаемые графические материалы.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На Фиг.1 показано влияние низкого kVp на ослабление при разных концентрациях йода.

На Фиг.2 показано влияние низкого kVp при компьютерной томографии (КТ) на ослабление в изображении без дополнительных способов шумоподавления с обеспечением контраста к шуму в центре фантома с использованием детектора GE Gemstone с подготовкой и обработкой данных и КТ Siemens Flash при 80 и 120 kVp. Io (10 mg/ml) - йод (10 мг/мл), РММА -полиметилметакрилат; Noise - шум, mGy - мГр; CTDIVOl - объемный индекс дозы излучения при КТ.

На Фиг.3 показано качество изображения (CNR) для системы подготовки данных GE и КТ Siemens Flash при усилении излучения с 80 до 140 kVp.

На Фиг.4 показан массовый коэффициент ослабления Визипак и других контрастных сред по отношению к излучению, кэВ.

На Фиг.5 показано качество изображений (CNR) по отношению к концентрации контрастной среды (Визипак, обозначен Vp).

На Фиг.6 показано нормализованное отношение «контраст/шум» (CNRD), измеренное в фантомном исследовании, для изображений, полученных при 80, 100 и 120 kVp с применением стандартной реконструкции и двух типов способов итеративной реконструкции при стандартном и низком уровнях доз излучения.

На Фиг.7-9 показаны КТ-изображения карликовых свиней in vivo, полученные в артериальной фазе после введения Визипак. Сплошной стрелкой показана аорта, прерывистой стрелкой - мышца (квадратная мышца поясницы). Соответствующие КТ-параметры приведены в Таблице 3. Реконструкцию проводили с применением FBP (Фиг.7), ASiR 60% (Фиг.8А, 8Б) и Veo (Фиг.9А, 9Б).

На Фиг.10-12 показаны КТ-изображения карликовых свиней in vivo, полученные в венозной фазе после введения Визипак. Сплошной стрелкой показана печень. Соответствующие КТ-параметры приведены в Таблице 4. Реконструкцию проводили с применением FBP (Фиг.10), ASiR 60% (Фиг.11А, 11Б) и Veo (Фиг.12А, 12Б).

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Влияние низкого kVp при компьютерной томографии (КТ) на отношение «контраст/шум» (CNR) без специальных способов шумоподавления

Schindera et al (2008) Hypervascular Liver Tumors: Low Tube Voltage, High Tube Current Multi-Detector Row CT for Enhanced Detection - Phantom Study. Radiology (246): Number 1, January, 2008, оценивали эффект методики компьютерной томографии (КТ) при низком напряжении в трубке и большой силе тока в трубке на шум в изображении, отношение «контраст/шум» (CNR), четкость повреждения и дозу излучения при имитированных печеночных гиперваскулярных поражениях в фантоме.

Этот фантом, содержащий четыре полости (диаметр каждой из которых составлял 3, 5, 8 и 15 мм), заполненные различными йодированными растворами для имитации печеночных гиперваскулярных поражений, исследовали с использованием 64-срезового КТ с многорядными детекторами при 140, 120, 100 и 80 kVp с соответствующими параметрами времени и силы тока в рентгеновской трубке 225, 275, 420 и 675 мА·с, соответственно. Результаты показали, что доза излучения может быть существенно снижена с применением 80 kVp. Кроме того, это kVp приводило к наибольшему CNR.

- 140 kVp; 225 мА·с приводили к дозе излучения 11,1 мЗв.

- 120 kVp; 275 мА·с приводили к дозе излучения 8,7 мЗв.

- 100 kVp; 420 мА·с приводили к дозе излучения 7,9 мЗв.

- 80 kVp; 675 мА·с приводили к дозе излучения 4,8 мЗв.

При постоянной дозе излучения снижение напряжения в трубке со 140 до 120, 100 и 80 kVp приводило к увеличению йодного CNR по меньшей мере в 1,6, 2,4 и 3,6 раза, соответственно (p<0,001). При постоянном CNR соответствующая кратность снижения эффективной дозы ED (дозы излучения) составляла 2,5, 5,5 и 12,7, соответственно (p<0,001). Таким образом, эквивалентная или лучшая четкость йодированных структур возможна при дозе излучения, сниженной на 70%; чувствительность и специфичность являются эквивалентными, в то время как доза снижена с 18 м3в до 5 м3в.

Несмотря на то, что приведенные выше результаты показали, что использование 80 kVp может существенно снизить дозу излучения, шум в изображении увеличился на 45% при применении протокола с 80 kVp по сравнению с протоколом со 140 kVp (p<0,001). Это демонстрирует, что шумоподавление при помощи способов улучшенной реконструкции является существенным для качества изображения.

Пример 2: Влияние низкого kVp при компьютерной томографии (КТ) на ослабление изображения без специальных способов шумоподавления

Авторы изобретения оценивали эффект низкого напряжения в трубке на йодное CNR в статичном фантоме. Фантом содержал полости, заполненные различными йодированными растворами (0-12 мг I/мл) для имитации заполненных кровеносных сосудов, и его исследовали с использованием КТ GE HD 750 при 120 и 80 kVp.Результаты без адаптивной статистической или реконструкции на основе модели (ASiR/MBiR) показали, что при 120 kVp ослабление, составлявшее приблизительно 250 единиц Хаунсфилда (HU), было получено с использованием 9,5 мг I/мл йодированной контрастной среды, в то время как при 80 kVp для такого же ослабления было необходимо всего лишь 6 мг I/мл. Это подтверждает, что йодные HU-показатели больше при меньших kVp ввиду увеличения коэффициента ослабления йода при меньшей энергии рентгеновского излучения, см. Фиг.1, где показано влияние низкого kVp на ослабление при разных концентрациях йода. Такие данные показывают, что дополнительная реконструкция с применением ASiR/MBiR будет дополнительно улучшать четкость изображений при низком kVp, низкой концентрации йода и низкой общей дозе йода in vivo. Результаты без специальных способов шумоподавления показали большее ослабление при меньшем напряжении kVp для всех концентраций йода.

Пример 3: Сохранение качества изображения (IQ) при низком kVp

Этот пример показывает отсутствие необходимости в большой силе тока (мА) при применении низкого kVp для улучшения качества изображения. Специальная подготовка и обработка данных повышает точность изображения и сохраняет качество изображения (IQ) при низком kVp.

В дополнительном фантомном исследовании использовали полиметилметакрилатный (РММА) фантом размером 32 см при концентрации йода 10 мг/мл, измеряя шум в центре фантома. В данном исследовании система GE HD 750 с применением специальной подготовки и обработки данных для повышения характеристики при низком уровне сигнала, и повышения точности изображения, и сохранения качества изображения при низком kVp обеспечивала одинаковое качество изображения (IQ, CNR) при одинаковых мАс при 80 kVp против 100/120/140 kVp. Действительно, использование КТ GE HD 750 при 80 kVp и 300 мА·с обеспечивало отношение «контраст/шум» (CNR) 13,5 по сравнению с отношением «контраст/шум» 13,8 при 120 kVp и 300 мА·с, демонстрируя сохранение CNR при меньшем kVp. Такие данные показывают, что при исследованиях с использованием йодных контрастных веществ нет необходимости в больших значениях мА при 80 kVp, и 0-500 мА достаточно. С использованием другого оборудования без специальной подготовки и обработки данных, такого как КТ Siemens Flash при 80 kVp и 300 мА·с было получено CNR 7,9 по сравнению с CNR 12,3 при 120 kVp и 300 мА·с. При большей мА может возникнуть необходимость в улучшении четкости мягких тканей. На Фиг.2 показано влияние низкого kVp при компьютерной томографии (КТ) на ослабление изображения без дополнительных способов шумоподавления с обеспечением отношения «контраст/шум» в центре фантома с использованием детектора GE Gemstone с подготовкой и обработкой данных и КТ Siemens Flash при 80 и 120 kVp. На Фиг.3 показано качество изображения (CNR) для системы подготовки данных GE и КТ Siemens Flash при усилении излучения с 80 до 140 kVp.

Пример 4: Улучшение качества изображения (IQ) при двухэнергетическом исследовании фантомов с надлежащим моделированием с использованием контрастных сред вместо элементарного йода

При включении проекционной методики декомпозиции исходных веществ (Basis Materials Decomposition), таких как элементарный йод, в двухэнергетические исследования применительно к определенным молекулярным структурам контрастных сред, таких как Визипак, происходят существенные улучшения качества изображений (IQ), полученных при двухэнергетическом исследовании. Элементарный йод является лишь грубым приближением к химии современных сложных контрастных сред (СМ), поэтому качество изображений фантомов улучшается при надлежащем моделировании с использованием СМ. Элементарное надлежащее моделирование с использованием СМ может улучшить «йодные» и «водные» изображения, как в отношении йодного CNR, так и в отношении чистоты разделения воды и контрастного вещества. На Фиг.4 и 5 показано, что переход от моделирования с элементарным йодом к моделированию с использованием контрастных сред, например Визипак, в проекционной методике декомпозиции исходных веществ оптимизирует четкость изображений. На Фиг.4 показан массовый коэффициент ослабления Визипак и других контрастных сред относительно излучения, кэВ. На Фиг.5 показано качество изображений (CNR) относительно концентрации контрастной среды (Визипак, обозначен Vp). Таким образом, концентрация Vp 10% означает добавление 10 граммов Визипак в концентрации 320 мг I/мл к 90 граммам воды. Такое применение контрастной среды вместо элементарного йода приводит к увеличению CNR в фантомных исследованиях на 20% и дополнительно повысит четкость контрастной среды при сверхнизкой концентрации йода, обеспечивая посредством этого существенные преимущества для безопасности пациентов. Элементный анализ контрастной среды, например Визипак, и йода выявил характерное изменение коэффициента ослабления для фотоэлектрического и Комптон-эффекта и декомпозицию веществ (MD) при визуализации.

Пример 5: Компьютерная томография (КТ) при низком kVp и методики итеративной реконструкции позволяют снизить концентрацию йода с сохранением отношения «контраст/шум» (CNRD), эквивалентного высокому kVp и высокой концентрации йода

Задачей этого исследования была оценка усиления йодным контрастом при исследовании с 80 kVp и 100 kVp и с применением двух типов способов итеративной реконструкции по сравнению со стандартной 120 kVp визуализацией и реконструкцией. Десять пробирок с концетрациями йодного контраста (йодиксанол, 320 мг I/мл), разведенным от 1 до 10 мг I/мл помещали в фантом для КТ-исследований (CIRS, Norfolk VA). Фантом исследовали на КТ-сканнере HD 750 (GE Healthcare) со 120 kVp, 100 kVp и 80 kVp при стандартном и низком уровнях дозы излучения (CTDIvol (объемный индекс дозы излучения при КТ) 10,7 и 2,7 мГр). Проекционные данные реконструировали с применением стандартного обратного проецирования с фильтрацией (FBP) и двух типов итеративной реконструкции: адаптивной статистической итеративной реконструкции (ASIR) и итеративной реконструкции на основе модели (MBIR), также известной как «Veo». Уровень ASIR был установлен на клинически значимый уровень 60% (соответствующий стандарту оказания медицинской помощи в условиях стационара) и 100%. Качество изображения оценивали, измеряя отношение «контраст/шум», нормализованное по дозе (CNRD), в исследованных пробирках с контрастом.

CNRD изменялось линейно (r2>0,99) как функция концентрации йода при визуализации со 120, 100 и 80 kVp. См. Фиг.6.

При стандартном FBP, при визуализации с низким 80 kVp CNRD увеличивалось на 24% по сравнению со 120 kVp.

Для всех трех визуализаций - 120, 100 и 80 kVp, CNRD увеличивалось в среднем на 47% (диапазон 44-50%) при применении итеративной реконструкции ASIR (60%) по сравнению с FBP. См. Фиг.6.

Значимых различий CNRD, полученных при высоком и низком уровнях дозы излучения (CTDIvol) с применением ASIR, не было.

В отличие от этого, результаты, полученные с применением Veo, существенно зависели от уровня дозы излучения.

При стандартном уровне дозы излучения (10,8 мГр), CNRD увеличивалось в среднем на 60% (диапазон 56-64%) по сравнению с FPB, в то время как при низком уровне дозы излучения (2,7 мГр) CNRD увеличивалось на 103% (диапазон 96-110%).

При одинаковом CNRD применение 80 kVp позволяет снизить концентрацию йода на приблизительно 29% по сравнению со стандартной визуализацией при 120 kVp.

При применении ASIR и Veo возможное снижение концентрации йода увеличивалось на 53% и 61%, соответственно. При низком уровне дозы Veo позволяет снизить концентрацию йода на 68%.

По сравнению со стандартным FBP оба типа итеративной реконструкции, ASIR и Veo, существенно улучшали CNRD при исследованиях с использованием йодных контрастных веществ. Относительная польза ASIR не зависит от дозы излучения. Тем не менее, при применении Veo относительное CNRD увеличивалось при меньших дозах излучения. Эти результаты демонстрируют возможность снижения концентрации йода и/или снижения дозы облучения пациента при применении итеративной реконструкции с визуализацией при низком kVp.

Экстраполяция на клинические условия

Сохранение CNRD при 80 kVp позволяет снизить концентрацию йода на приблизительно 29% по сравнению со стандартным исследованием при 120 kVp.Эти данные показывают, что с учетом взаимосвязи концентрации инъецируемого йодированного контрастного агента и концентрации вещества, проникающего в кровеносные сосуды во время клинических процедур КТ-ангиографии, концентрация инъецируемого вещества (концентрация в сосуде) может быть снижена со стандартных концентраций, например, с 320 мг I/мл до 227,2 мг I/мл (то есть 71% 320 мг I/мл). В результате, при сохранении объема инъецируемого йодированного контрастного агента неизменным и снижении концентрации контрастного агента на основе йода общее количество йодированного контрастного агента, инъецируемого в организм, будет уменьшено. Это уменьшение общего количества йодированного контрастного агента будет приводить к меньшим побочным эффектам (особенно на почки) у пациента и существенному улучшению безопасности пациента.

Алгоритмическая реконструкция этих данных с применением ASIR и Veo показала, что концентрация йода может быть снижена еще на 53% и 61%, соответственно. Эти данные показывают, что концентрация в сосуде может быть дополнительно снижена со стандартных концентраций (то есть 320 мг I/мл) до 150,4 мг I/мл и 124,8 мг I/мл, соответственно, посредством применения способов итеративной реконструкции. Кроме того, поскольку при итеративной реконструкции на основе модели с низким уровнем дозы излучения (2,7 мГр) с применением Veo концентрация йода может быть снижена на 68%, концентрация в сосуде может быть дополнительно снижена до 102,4 мг I/мл. В результате, при сохранении объема инъецируемого йодированного контрастного агента неизменным и еще большем снижении концентрации контрастного агента на основе йода общее количество йодированного контрастного агента, инъецируемого в организм может быть существенно снижено при помощи Veo, например, до концентрации менее 100 мг I/мл. Это дополнительное уменьшение общего количества йодированного контрастного агента приведет к еще меньшим побочным эффектам у пациента и существенно повысит безопасность пациентов, особенно тех субъектов, которые предрасположены к возможным нежелательным явлениям, таким как индуцированная йодированным контрастным агентом почечная дисфункция или острое повреждение почек, индуцированное контрастными средами.

Пример 6: Двухэнергетическая компьютерная томография (ДЭКТ) и методики итеративной реконструкции позволяют снизить концентрацию йода с улучшением отношения «контраст/шум» (CNR)

Исследование двухэнергетической КТ (ДЭКТ) и применение спектральной визуализации Gemstone (GSI) позволяет получить спектральную информацию посредством реконструкции синтетических монохроматических изображений, полученных при энергии излучения от 40 до 140 кэВ. Изображения, полученные при малой энергии излучения (менее 70 кэВ), обычно приводят к большему усилению контрастом, но страдают от высоких уровней шума из-за сниженной фотонной интенсивности. Поскольку эти уровни шума могут быть снижены посредством итеративной реконструкции, задачей данного исследования было сравнение усиления йодным контрастом при двух типах ДЭКТ, одним с улучшенным шумоподавлением и вторым без него.

Десять пробирок, содержащих йодированный контрастный агент (Визипак (йодиксанол), 320 мг I/мл), разведенный до концентраций, обнаруживаемых в кровеносных сосудах после введения йодированных контрастных сред (от 1 до 10 мг I/мл), помещали в фантом для КТ-исследований (CIRS, Norfolk VA). Фантом исследовали при двух дозах излучения (CTDIvol (объемный индекс дозы излучения при КТ) 21,8 мГр и 12,9 мГр) на КТ HD 750 (GE Healthcare) со стандартным 120 kVp и посредством ДЭКТ с улучшенным шумоподавлением и без него. Монохроматические изображения получали с использованием спектрального визуализатора GSI. Качество изображения оценивали, измеряя отношение «контраст/шум» (CNR) как функцию энергии излучения (кэВ).

CNR изменялось линейно (r2>0,99) как функция концентрации йодированного контрастного агента при всех исследованных протоколах визуализации. Для всех исследованных концентраций йода оба ДЭКТ-исследования продемонстрировали улучшенное максимальное CNR, близкое к 36%, по сравнению со стандартным исследованием при 120 kVp и той же дозе излучения (21,8 мГр).

Без улучшенного шумоподавления максимум пика CNR наблюдали при 68 кэВ с быстрым уменьшением при меньших энергиях из-за преобладания шума. Улучшенное шумоподавление предотвращает это снижение CNR, таким образом, что CNR остается неизменным в большем диапазоне энергий (40-70 кэВ). При обоих уровнях доз излучения оба варианта GSI (с шумоподавлением и без него) позволяют снизить концентрацию йодированного контрастного агента на приблизительно 25% по сравнению со стандартным исследованием при 120 kVp и таком же CNR. Это фантомное исследование показывает, что йодное CNR может быть существенно улучшено посредством применения ДЭКТ и что применение улучшенного шумоподавления увеличивает диапазон применимой энергии без снижения качества изображения. Полученные результаты демонстрируют возможность снижения концентрации йода и/или снижения дозы облучения пациента при применении итеративной реконструкции с ДЭКТ.

Экстраполяция на клинические условия Варианты GSI позволяют снизить концентрацию йодированного контрастного агента приблизительно на 25% по сравнению со стандартным исследованием при 120 kVp и таком же CNR. Эти данные показывают, что с учетом взаимосвязи концентрации инъецируемого йодированного контрастного агента и концентрации, появляющейся в кровеносных сосудах во время клинических процедур КТ-ангиографии, инъецируемая концентрация (концентрация в сосуде) может быть снижена со стандартных концентраций, например с 320 мг I/мл до 240 мг I/мл. В результате, при сохранении объема инъецируемого йодированного контрастного агента неизменным и снижении концентрации контрастного агента на основе йода общее количество йодированного контрастного агента, инъецируемого в организм, будет уменьшено. Это уменьшение общего количества йодированного контрастного агента будет приводить к меньшим побочным эффектам (особенно на почки) у пациента и существенному улучшению безопасности пациента.

Пример 7: Комбинация сниженной концентрации йода, сниженной дозы излучения и улучшенных методик реконструкции сохраняет отношение «сигнал/шум» (SNR) КТ-изображений брюшной полости с усилением контраста у свиней

Анестезированных карликовых свиней (максимальный и минимальный диаметр живота 36 см и 20 см, соответственно) визуализировали 3 раза (протоколы визуализации 1, 2 и 3, Таблицы 3 и 4) на Discovery СТ 750 HD. Визипак (60 мл) вводили со скоростью 2 мл/с в яремную вену с последующим введением 20 мл физиологического раствора с той же скоростью введения. Сеансы исследования были разделены периодами выведения продолжительностью по меньшей мере 2 суток.

Протокол 1 с концентрацией Визипак 320 мг I/мл и напряжением в трубке 120 kVp отражает современный стандарт оказания медицинской помощи (SoC) для визуализации у людей. Автоматическую модуляцию силы тока в трубке (менее или равна 500 мА) использовали при уровне индекса шума 30 и периоде оборота трубки 0,7 с. КТ-изображения после введения контраста получали в артериальной фазе, портальной венозной фазе, венозной фазе и поздней фазе. Реконструкцию изображений проводили с применением (1) FBP, (2) ASiR 60% и (3) Veo. Размер пикселя составлял 0,703 мм×0,703 мм×0,625 мм.

Усиление йодным контрастом оценивали, измеряя отношение «сигнал/шум» (SNR) в круговых изучаемых областях (ROI), см. Таблицы 3 и 4. SNR вычисляли как отношение средней ROI-интенсивности в HU к стандартному отклонению (SD). ROI были расположены в аорте и мышце (квадратной мышце поясницы) на изображениях, полученных в артериальной фазе, и в печени на изображениях, полученных в венозной фазе.

Таблица 3
Получение изображений и анализ данных изображений аорты и мышц, полученных в артериальной фазе. CTDIvol - объемный индекс дозы при КТ
Номер протокола Концентрация Визипак [мг I/мл] Напряжение в трубке [kVp] Доза CTDIvol [мГр] FBP [SNR] ASiR 60% [SNR] Veo [SNR] Фиг.
1 320 120 6,7 8,3 7
2 170 80 3,2 7,4 12,8 8A, 9A
3 120 80 6,4 8,5 14,2 8Б, 9Б
Таблица 4
Получение изображений и анализ данных изображений печени, полученных в венозной фазе. CTDIvol - объемный индекс дозы при КТ
Номер протокола Концентрация Визипак [мг I/мл] Напряжение в трубке [kVp] Доза CTDIvo, [мГр] FBP [SNR] ASiR 60% [SNR] Veo [SNR] Фиг.
1 320 120 6,7 4,3 10
2 170 80 3,2 3,5 8,1 11A, 12A
3 120 80 6,4 4,7 8,1 11Б, 12Б

Одинаковое SNR (в пределах 15%) было получено с применением протокола 1 с реконструкцией FBP, протокола 2 с реконструкцией ASIR 60% и протокола 3 с реконструкцией ASIR 60%. SNR, полученные с применением протоколов 2 и 3 и реконструкцией Veo, были приблизительно в два раза больше.

Выводы: сходное качество изображений, определенное по SNR, было получено с применением меньшего тока в трубке - 80 kVp (по сравнению со 120 kVp по параметрам SoC) и ASiR 60% (по сравнению со способом FBP по стандартам SoC) с одновременным (а) снижением концентрации йодного контраста до 170 мг I/мл и двукратным снижением дозы излучения или (б) еще большим снижением концентрации йодного контрастного вещества до 120 мг I/мл и сохранением дозы излучения на том же уровне, что и в параметрах SoC.

Экстраполяция на клинические условия

Эти данные неожиданно демонстрируют сходное SNR в артериальной фазе, то есть 7,4 и 8,5, при снижении концентрации йода до 170 мг I/мл и 120 мг I/мл, то есть приблизительно на 47% и приблизительно на 62% меньше 320 мг I/мл, при реконструкции данных с применением ASIR. Еще более неожиданно, SNR в артериальной фазе еще больше, то есть 12,8 и 14,2, при реконструкции данных с применением Veo. Аналогично, SNR в венозной фазе сходно, то есть 3,5 и 4,7, при снижении концентрации йода до 170 мг I/мл и 120 мг I/мл, то есть приблизительно на 47% и приблизительно на 62% меньше 320 мг I/мл, при реконструкции данных с применением ASIR. Снова, SNR в венозной фазе неожиданно еще больше, то есть 8,1 и 8,1, при реконструкции данных с применением Veo.

Эти данные показывают, что с учетом взаимосвязи концентрации инъецируемого йодированного контрастного агента и концентрации, появляющейся в кровеносных сосудах во время клинических процедур КТ-ангиографии, концентрация вводимого вещества (концентрация в сосуде) может быть снижена со стандартных концентраций, например с 320 мг I/мл до 170 и 120 мг I/мл. В результате, при сохранении объема вводимого йодированного контрастного агента неизменным и снижении концентрации контрастного агента на основе йода общее количество йодированного контрастного агента, инъецированного в организм, будет уменьшено. Это уменьшение общего количества йодированного контрастного агента будет приводить к меньшим побочным эффектам у пациента, являющегося младенцем, ребенком или взрослым, и существенному улучшению безопасности пациентов, особенно субъектов с незрелыми почками или субъектов, предрасположенных к возможным нежелательным явлениям, таким как индуцированная йодированным контрастным агентом почечная дисфункция или острое повреждение почек, индуцированное контрастными средами.

Кроме того, соответствующее снижение уровней дозы излучения до 6,4 и 3,2 мГр после 120 мг I/мл/80 kVp и 170 мг I/мл/80 kVp по сравнению с 6,7 мГр (320 мг I/мл и 120 kVp) также указывает на возможность одновременного снижения уровней излучения. Поскольку воздействие ионизирующего излучения в раннем возрасте связано с риском для органов и тканей, уменьшение воздействия ионизирующего излучения будет еще одним важным преимуществом для этих субъектов.

1. Рентгеновская диагностическая композиция, содержащая йодированный рентгеноконтрастный агент и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент, где концентрация йода в композиции составляет от 10 до менее 100 мг I/мл и где рентгеноконтрастный агент представляет собой соединение формулы II:

2. Способ рентгенологического исследования, включающий:
введение в организм композиции по п.1;
воздействие на организм дозой рентгеновского излучения, обеспеченной при энергии напряжения в трубке в диапазоне 70-140 kVp;
исследование организма с использованием диагностического устройства; и
компилирование данных исследования;
где способ дополнительно включает стадию шумоподавления посредством способа улучшенной реконструкции изображения.

3. Способ по п. 2, усиливающий контрастирующий эффект контрастного агента, где контрастный агент йодирован и где указанная доза излучения имеет средний энергетический спектр, по существу соответствующий k-краю йода.

4. Способ по п. 2, где дозу рентгеновского излучения обеспечивают при силе тока в трубке в диапазоне 5-1000 мА.

5. Способ по п. 2, где шумоподавление выбрано из способов итеративной реконструкции изображения ASiR (адаптивная статистическая итеративная реконструкция) и MBIR (итеративная реконструкция на основе модели).

6. Способ по п. 2, включающий двухэнергетическую КТ (компьютерная томография).

7. Способ по любому из пп. 2-6, где объем композиции, содержащей йодированный рентгеноконтрастный агент, составляет от 1 до 50 мл.

8. Способ по п. 2, где рентгеноконтрастный агент содержит наночастицы элементов с атомным числом 53 или более.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения меченного технецием-99m наноколлоида для радионуклидной диагностики. Заявленный способ включает приготовление исходной суспензии наноколлоида в 0,1% растворе додецилбензол сульфата натрия и пропускание ее через фильтр с диаметром пор 100 нм, введение в нее элюата технеция-99m, затем введение 0,20-0,25 мг аскорбиновой кислоты, 2,5-4,0 мг желатина и 0,02-0,03 мг олова (II) хлорида дигидрата из расчета на 1 мл смеси.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для получения композиции с целью диагностики/мониторинга пациента, страдающего болезненным состоянием, опосредованным активированными макрофагами.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности, а именно к использованию в качестве полимерного носителя радионуклидов интерполимерных комплексов, составленных из макромолекул термочувствительного поли-N-винилкапролактама и белковых молекул казеина или йодказеина, несущих ковалентно связанные изотопы, в том числе радиоактивные.

Изобретение относится к способу получения радиоактивного меченного технецием-99m наноколлоида. .
Изобретение относится к медицине и предназначено для оценки степени тазового венозного полнокровия. .
Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к рентгенологии, и предназначено для рентгенологического исследования различных органов. .

Изобретение относится к медицине, к лучевой терапии, и может быть использовано для рентгенотерапии злокачественных опухолей. .
Изобретение относится к фармацевтике и может быть использовано в качестве рентгеноконтрастного средства при рентгенологических исследованиях различных органов. .

Изобретение относится к области фармакологии и касается новых радиофармацевтических композиций. .

Изобретение относится к способу получения парамагнитных наночастиц оксида железа. Заявленный способ включает взаимодействие комплекса железа, содержащего железо в качестве центрального атома и карбоксилатную группу, имеющую от 10 до 22 атомов углерода, связанную с центральным атомом в форме лиганда; С10-С22-жирной кислоты и С10-С22-алифатического спирта или С10-С22-алифатического амина с получением наночастиц оксида железа.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к конъюгатам RGD-бактриохлорофилл, которые направляются в некротические домены опухоли и накапливаются в них значительно дольше, чем в ненекротических доменах, для применения в минимально инвазивной нацеленной на опухоль визуализации, нацеленной на опухоль фотодинамической терапии и/или интерактивного прогнозирования некротических опухолей.

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается применения перфторалкилсодержащих металлических комплексов, которые характеризуются критической концентрацией мицеллообразования менее 10-3 молей/л, гидродинамическим диаметром мицелл (2Rh) более 1 нм и релаксационностью протонов в плазме (R1) более 10 л/моль-с, в качестве контрастного вещества при магнитно-резонансной томографии (МРТ) для визуализации внутрисосудистых тромбов.
Изобретение относится к медицине, рентгенологическим исследованиям в онкологии и онкогинекологии и может быть использовано для определения глубины инвазии рецидива рака вульвы в мягкие ткани промежности.
Изобретение относится к медицине, лучевой диагностике. Для визуализации интересующего отдела мочевыводящих путей используют рентгеновскую и сцинтиграфическую технологии получения изображения, для чего используют гибридную ОФЭКТ-КТ-диагностическую систему с введением рентгеноконтрастного и радиофармацевтических препаратов с интервалом между введениями от 30 секунд до 1 минуты.

Изобретение относится к синтезу лекарственных веществ и может найти применение в производстве медицинских препаратов. Способ получения Линойодола осуществляют путем этерификации олеиновой кислоты этиловым спиртом в присутствии концентрированной серной кислоты, выделения полученных эфиров, промывки их до нейтральной реакции, высушивания прокаленным сульфатом натрия, последующего отделения в вакууме фракции с температурой 185-205°C и йодирования ее газообразным йодистым водородом в атмосфере аргона с получением целевого продукта.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения пациентов с метастатическим раком печени. Для этого на первом этапе проводят химиоэмболизацию одной из ветвей печеночной артерии.
Рентгеноконтрастная цветная масса для наливки сосудов и способ ее приготовления для анатомических исследований. Цветная рентгеноконтрастная масса состоит из сульфата бария, глицерина, акриловой краски и водного раствора желатина.

Изобретение относится к медицине, сосудистой хирургии, лучевой диагностике. Проводят мультиспиральную компьютерную томографию-флебографию нижних конечностей при варикозной болезни вен, для чего катетеризируют подкожные вены стопы исследуемой нижней конечности с введением в них неионной рентгенконтрастной смеси.

Изобретение относится к медицине и описывает рентгеновскую диагностическую композицию, которая демонстрирует превосходный профиль кардиологической безопасности.

Изобретение относится к медицине, а именно к топографической анатомии, рентгенологии, колопроктологии и может быть использовано при рентгенологическом исследовании анатомии порто-кавальной системы прямой кишки человека.
Наверх