Кристаллическая ε-модификация n-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1н-пиррол-3-карбоксамид малата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе



Кристаллическая ε-модификация n-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1н-пиррол-3-карбоксамид малата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
Кристаллическая ε-модификация n-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1н-пиррол-3-карбоксамид малата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
Кристаллическая ε-модификация n-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1н-пиррол-3-карбоксамид малата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
Кристаллическая ε-модификация n-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1н-пиррол-3-карбоксамид малата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
Кристаллическая ε-модификация n-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1н-пиррол-3-карбоксамид малата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
Кристаллическая ε-модификация n-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1н-пиррол-3-карбоксамид малата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
Кристаллическая ε-модификация n-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1н-пиррол-3-карбоксамид малата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
Кристаллическая ε-модификация n-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1н-пиррол-3-карбоксамид малата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
Кристаллическая ε-модификация n-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1н-пиррол-3-карбоксамид малата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе
Кристаллическая ε-модификация n-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1н-пиррол-3-карбоксамид малата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе

 


Владельцы патента RU 2567535:

Михайлов Олег Ростиславович (RU)

Изобретение относится к новой кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата, к способу получения и к её применению для приготовления фармацевтической композиции в качестве противоопухолевого средства ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 6 ил., 3 табл., 5 пр.

 

Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид (сунитиниб - международное непатентованное название) малата, названной нами ε-модификацией, способа ее получения и фармацевтической композиции на ее основе, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине в качестве противоопухолевого средства, ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний.

Известны пиррол замещенные 2-индолинон соединения и их фармацевтические приемлемые соли в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназ, способы их получения и содержащие их композиции для лечения иммунологических расстройств и опухолевых заболеваний (EA 005996 B2 от 25.08.2005 г.; RU 2007/142007 А от 20.05.2009 г.; RU 2299209 C2 от 20.05.2007 г.; US 6573293 B2 от 3.06.2003 г.; WO 2001/060814 A2 от 23.02.2001 г.; EP 1255752 B1 от 8.08.2007 г.; WO 2010/001167 A2 от 7.01.2010 г.; US 7119209 B2 от 10.10.2006 г.).

Однако в данных патентах не описаны конкретные соли или гидраты солей или их сольваты. Кроме того, синтезируемые вещества не охарактеризованы на предмет их принадлежности к той или иной полиморфной модификации и не определены параметры получаемых порошков. Эти свойства, в конечном итоге, определяют биологическую активность получаемых субстанций.

Известны кристаллические модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид основания, а также соли сунитиниба основания с различными кислотами, в том числе: малеиновой, цикломиновой, бромистоводородной, хлористоводородной, миндальной, уксусной, щавелевой, муравьиной, аскорбиновой, фосфорной, лимонной, п-толуолсульфонной, винной, молочной, яблочной, содержащей на молекулу сунитиниба основания 0,5 молекулы яблочной кислоты, и другими (WO 2009/074862 A1 от 18.06.2009 г.; WO 2010/023471 A2 от 4.03.2010 г.; WO 2009/128083 A1 от 22.10.2009 г.; WO 2010/011834 A2 от 28.01.2010 г.; WO 2010/023474 A1 от 4.03.2010 г.; WO 2001/060814 A2 от 23.08.2001 г.; WO 2003/016305 A1 от 27.02.2003 г.; WO 2010/049449 A2 от 6.05.2010 г.; WO 2009/067686 A2 от 28.05.2009 г.; WO 2010/011834 A2 от 28.01.2010 г.).

Однако все эти формы отличаются от заявляемой кристаллической ε - модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид малата наличием в химических формулах анионов других кислот или соотношением молекул сунитиниба основания и аниона яблочной кислоты как 1:0,5.

Наиболее близкими к заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид малата являются кристаллические и аморфная формы сунитиниба малата (форма I; форма II; форма II стабильная; форма III; форма IV; форма V; форма VI; форма VII; форма A, форма B, форма III, форма IV и аморфная форма) (US 2003/0069298 A1 от 10.04.2003 г.; WO 2003/016305 A1 от 27.02.2003 г.; EA 006445 B1 от 29.12.2005 г.; WO 2009/067686 A2 от 28.05.2009 г.; US 2007/0191458 A1 от 16.08.2007 г.; WO 2010/010454 A2 от 28.01.2010 г.; WO 2010/055082 A2 от 20.05.2010 г.; WO 2009/156837 A2 от 30.12.2009 г.; WO 2009/104021 A2 от 27.08.2009 г.; WO 2011/061613 A1 от 26.05.2011 г.).

Известные кристаллические и аморфная модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид малата представляют собой порошки от оранжевого до желтого цвета, без запаха, малорастворимые в воде и в этаноле, растворимые в диметилсульфоксиде.

Известные кристаллические модификации сунитиниба малата характеризуются физико-химическими методами анализа такими, как: ядерным магнитным резонансом (ЯМР), методом рентгенофазового анализа (РФА) - наборами углов 2θ, град, иногда, - межплоскостных расстояний (d, Å) и их интенсивностью (Iот, = Ii/Imax×100, %) или непосредственно рентгенограммами (получение дифрактограмм авторы вышеприведенных патентов проводили на Cu Kα-излучении); ИК-спектрометрическими методами анализа, термоаналитическими исследованиями и другими.

Рассмотренные выше модификации сунитиниба получают из исходных компонентов или одну из другой в растворах, варьируя тип растворителей, условия приготовления растворов, а также условий выделения из органических растворителей или их смесей различными методами, такими как кристаллизацией из растворов (как правило, методом замены растворителей или охлаждением) с последующим фильтрованием, промыванием и, далее, сушкой на воздухе, вакуумной сушкой или сушкой в роторном испарителе, а также распылительной сушкой и сублимационной сушкой.

Наиболее близким по технической сущности является способ получения кристаллических модификаций N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид малата, заключающийся в приготовлении раствора сунитиниба малата при нагревании до 100°C, замораживании его (скорость замораживания авторы не представили), сублимационной сушке при остаточном давлении 1 mBar, температуре 25°C и дальнейшем отжиге при 38°C в течение 1 часа (WO 2009/067686 A2 от 28.05.2009 г.).

Сходство заявляемой кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид малата с известными кристаллическими модификациями сунитиниба малата заключается в идентичности их химических составов.

Отличие заявляемой кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид малата, от известных кристаллических модификаций сунитиниба малата заключается в различии их дифрактограмм рентгенофазового анализа (РФА): совокупности определенного набора углов 2θ (град) - межплоскостных расстояний (d, Å) и их интенсивностью (Iотн., = Ii/Imax×100, %).

Отличие способа получения заявляемой кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид малата от способа получения известных кристаллических форм сунитиниба малата состоит в том, что приготовленный при 25-100°C водный раствор сунитиниба малата замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и после сублимационной сушки полученный порошок отжигают при температурах от 70 до 150°C в течение 20-40 часов.

Отличие заявляемой фармацевтической композиции в качестве противоопухолевого средства, ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний на основе N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата от известной композиции (ЕПВ 005996 B1 от 25.08.2005 г.; Регистр Лекарственных Средств России - Инструкция применения препарата Сутент/Sutent® - разработан фирмой «Pfizer», зарегистрирован в РФ в 2007 г.) состоит в том, что в качестве действующего вещества используют терапевтически эффективное количество новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации сунитиниба малата.

Целью изобретения является получение новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата, разработка способа ее получения и применение ее в фармацевтической композиции в качестве противоопухолевого средства, ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний.

Поставленная цель достигнута настоящим изобретением, а именно получением новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации Ν-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Ζ)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата, характеризующейся следующей совокупностью межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iот, = Ii/Imax×100, %): 15,055 - 40,9%; 14,655 - 45,8%; 11,343 - 68,7%; 10,608 - 41,7%; 9,616 - 58,1%; 9,412 - 45,2%; 7,886 - 32,0%; 7,386 - 40,2%; 7,206 - 76,3%; 7,069 - 47,1%; 6,387 - 50,4%; 6,123 - 86,5%; 5,299 - 46,5%; 5,158 - 45,8%; 5,064 - 42,1%; 4,876 - 45,4%; 4,702 - 50,4%; 4,600 - 49,8%; 4,375 - 46,7%; 4,337 - 47,7%; 4,263 - 43,2%; 4,122 - 43,1%; 4,051 - 47,3%; 3,910 - 59,7%; 3,782 - 71,2%; 3,677 - 57,5%; 3,592 - 57,3%; 3,522 - 51,7%; 3,434 - 48,8%; 3,335 - 73,7%; 3,268 - 100,0%; 3,224 - 92,9%; 3,170 - 63,3%; 3,043 - 35,3%; 2,964 - 30,9%; 2,825 - 32,0%; 2,545 - 26,6%; 2,459 - 24,9%; 2,245 - 19,7%; 2,041 - 19,5%; 1,924 - 19,5%; 1,646 - 18,5%.

Поставленная цель достигнута также разработкой способа получения новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Ζ)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата, который состоит в том, что приготовленный при 25-100°C водный раствор сунитиниба малата замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин, подвергают сублимационной сушке и полученный порошок отжигают при температурах от 70 до 150°C в течение 20-40 часов.

Кроме того, поставленная цель достигнута применением новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата для приготовления фармацевтической композиции в качестве противоопухолевого средства, ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний, содержащей терапевтически эффективное количество кристаллической ε-модификации сунитиниба малата и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.

Из патентной и научно-технической литературы не известна кристаллическая ε-модификация N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата, способ ее получения и применение ее в качестве противоопухолевого средства, ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний.

Нами обнаружена новая, не известная ранее, кристаллическая ε-модификация N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата, характеризующаяся определенным набором дифракционных максимумов (d, Å) и их интенсивностью (Iотн., %), предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве противоопухолевого средства, ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний.

Заявляемая новая, не известная ранее, кристаллическая ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата представляет собой легкий пушистый порошок от оранжевого до желтого цвета, без запаха, малорастворимый в воде и этаноле, растворимый в диметилсульфоксиде.

Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены следующие таблицы и рисунки:

Таблица 1. Углы 2θ, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности Iотн., %) известных кристаллических модификаций сунитиниба малата (форма I; форма II; форма II стабильная; форма III; форма IV; форма V; форма VI; форма VII; форма A, форма B, form III, form IV).

Таблица 2. Углы 2θ, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (I, имп./мин; Iотн., %) известной кристаллической безводной модификации сунитиниба малата (форма I) - исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD» Китай).

Таблица 3. Углы 2θ, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (I, имп./мин.; Ιотн., %) новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации Ν-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Ζ)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата.

Рис. 1 - ЯМР 1H - спектр известной кристаллической модификации сунитиниба малата (форма I) - исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD» Китай).

Рис. 2 - ЯМР 1H - спектр новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата.

Рис. 3 - Термограмма известной кристаллической модификации сунитиниба малата (форма I) - исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD» Китай).

Рис. 4 - Типичная термограмма новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата.

Рис. 5 - Дифрактограмма известной кристаллической модификации сунитиниба малата (форма I) - исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD» Китай).

Рис. 6 - Типичная дифрактограмма новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата.

Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа.

Первоначально, методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР 1H), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и термоаналитическими исследованиями была установлена идентичность химических формул известной кристаллической модификации сунитиниба малата (форма I) - исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD» Китай), аттестованной производителем, и новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата.

Определение химических сдвигов исходного сунитиниба малата и полученного из него вещества было проведено в его насыщенном растворе в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-D6) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы "VARIAN" (США). Полученные данные приведены на рис. 1 и 2, соответственно. Сравнение результатов, представленных на рис. 1 [известная кристаллическая модификация сунитиниба малата (форма I) - исходная субстанция (производства «AFINE CHEMICALS LTD» Китай)], с данными, приведенными на рис. 2 (новая, не известная ранее, кристаллическая ε-модификация N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата), показывает, что ЯМР - 1H - спектры исходного и полученного нами вещества практически идентичны, т.е. полученное вещество является N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид малатом.

Хроматографическую подвижность известной кристаллической модификации сунитиниба малата (форма I) - исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD» Китай) и полученной из нее, новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Ζ)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата определяли методом ВЭЖХ на хроматографе Shimadzu LC-20A с детектором SPD-M20A и с колонкой длиной 150 мм, диаметром 4,6 мм, сорбентом Grace Apollo C18 "Agilent" (США) с детектированием при длине волны 247 нм. В качестве элюента использовали смесь (1:1) ацетонитрил:раствор ацетата аммония (6,00 г NH4CH3COO + 600,00 г Н2О) при 42°C и скорости 1 мл/мин. Объем испытуемой пробы составил 5 мкл с концентрацией 1,0 мг/мл. Оказалось, что хроматограммы известной кристаллической модификации сунитиниба малата (форма I) - исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD» Китай) и новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Ζ)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата содержат по одному пику основного компонента с характерными временами удерживания 6,927 мин и 7,037 мин, соответственно. Эти величины времен удерживания, в пределах ошибки определения - 0,7%, одинаковы.

Таким образом, проведенные методом ВЭЖХ эксперименты свидетельствуют о том, что при получении новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата распада вещества не происходит.

Термоаналитические исследования проводили на термоанализаторе STA 449 C Jupiter (NETZSCH) в токе аргона при повышении температуры 10 град/мин. В качестве держателей образцов использовали алюминиевые кюветы. Навески проб составляли 2,2-4,5 мг. Полученные данные приведены на рис. 3 и рис. 4. Видно, что кривые ДСК известной кристаллической модификации сунитиниба малата (форма I) - исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD» Китай) (рис. 3) и полученной из него новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Ζ)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата (рис. 4) различаются. До температуры ~200°C (для исходной субстанции сунитиниба малата) и ~180°C (для новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации сунитиниба малата) - начало процесса плавления на термогравиметрических кривых и кривых дифференциальной сканирующей калориметрии эффектов, связанных с удалением воды, органических растворителей, или других процессов не наблюдаются. Кроме того, температуры плавления известной кристаллической модификации сунитиниба малата (форма I) - исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD» Китай) (рис. 3) и полученной из нее новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата (рис. 4) равны 200,5°C и 181,1°C, соответственно.

Таким образом, проведенные эксперименты свидетельствуют о том, что при получении новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата распада вещества не происходит. Не происходит также образования кристаллогидратов или кристаллосольватов.

Экспериментальные результаты ядерного магнитного резонанса (ЯМР - 1H), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и термоаналитических исследований однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид малатом.

Для подтверждения того, что полученное вещество является новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификацией N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Ζ)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид малатом, был проведен рентгенофазовый анализ (РФА).

Рентгенофазовый анализ (РФА) известной кристаллической модификации сунитиниба малата (форма I) - исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD» Китай) и полученного из нее вещества проводили на дифрактометре Rigaku D/MAX-2500 (Rigaku, Япония) на CuKα излучении (λ=1,54056 Å). Полученные результаты для известной кристаллической модификации сунитиниба малата (форма I) - исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай) приведены в табл. 2 и на рис. 5, а для полученного из него вещества - в табл. 3 и на рис. 6. В табл. 1 представлены литературные данные РФА модификаций сунитиниба малата. Сравнение полученных данных, представленных в табл. 1, 2 и табл. 3, а также на рис. 5 и на рис. 6, свидетельствует о том, что полученный порошок сунитиниба малата является новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификацией N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид малатом.

Таким образом, экспериментальные результаты рентгенофазового анализа однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификацией N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид малатом. Она характеризуется, отличными от других кристаллических модификаций сунитиниба малата, совокупностью межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 15,055 - 40,9%; 14,655 - 45,8%; 11,343 - 68,7%; 10,608 - 41,7%; 9,616 - 58,1%; 9,412 - 45,2%; 7,886 - 32,0%; 7,386 - 40,2%; 7,206 - 76,3%; 7,069 - 47,1%; 6,387 - 50,4%; 6,123 - 86,5%; 5,299 - 46,5%; 5,158 - 45,8%; 5,064 - 42,1%; 4,876 - 45,4%; 4,702 - 50,4%; 4,600 - 49,8%; 4,375 - 46,7%; 4,337 - 47,7%; 4,263 - 43,2%; 4,122 - 43,1%; 4,051 - 47,3%; 3,910 - 59,7%; 3,782 - 71,2%; 3,677 - 57,5%; 3,592 - 57,3%; 3,522 - 51,7%; 3,434 - 48,8%; 3,335 - 73,7%; 3,268 - 100,0%; 3,224 - 92,9%; 3,170 - 63,3%; 3,043 - 35,3%; 2,964 - 30,9%; 2,825 - 32,0%; 2,545 - 26,6%; 2,459 - 24,9%; 2,245 - 19,7%; 2,041 - 19,5%; 1,924 - 19,5%; 1,646 - 18,5%.

Способ получения новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата заключается в том, что приготовленный при 25-100°C водный раствор сунитиниба малата замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и после сублимационной сушки полученный порошок отжигают при температурах от 70 до 150°C в течение 20-40 часов.

Отличие способа получения заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата от способа получения известных кристаллических форм сунитиниба малата состоит в том, что приготовленный при 25-100°C водный раствор сунитиниба малата замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и после сублимационной сушки полученный порошок отжигают при температурах от 70 до 150°C в течение 20-40 часов.

Предложенная нами совокупность, а именно: замораживание приготовленного при 25-100°C водного раствора сунитиниба малата при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин, сублимационной сушки и отжига полученного порошка при температурах от 70 до 150°C в течение 20-40 часов приводит к получению новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата.

Уменьшение температуры приготовления водного раствора сунитиниба малата ниже комнатной температуры ~25°C нецелесообразно, поскольку требует дополнительных затрат энергии на охлаждение системы, и приводит к получению достаточно концентрированных растворов.

Увеличение температуры приготовления водного раствора сунитиниба малата выше 100°C также нецелесообразно из-за необходимости применения специального оборудования.

При уменьшении скорости замораживания раствора сунитиниба малата ниже 60 град/мин скорость криокристаллизации раствора N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата уменьшается и приближается к равновесному процессу. Это приводит к получению уже известных модификаций. Новую кристаллическую ε-модификацию N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид малата в чистом виде получить не удается.

Сублимационная сушка замороженного раствора сунитиниба малата необходима для выделения соединения из раствора и получения неагрегированного порошка, состоящего из отдельных кристаллитов. Предпочтительным режимом сублимационной сушки является сушка, которую проводят при температурах: на конденсаторе -48…-56°C; на продукте -196…+30°C и остаточном давлении в камере (9-5)×100-2 Торр в течение 22-26 ч.

Отжиг порошка сунитиниба малата после сублимационной сушки необходим для получения новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата.

При температурах отжига меньше 70°C получить новую, не известную ранее, кристаллическую ε-модификацию N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата в чистом виде не удается.

Увеличение температуры отжига порошка сунитиниба малата выше 150°C нецелесообразно, так как может привести к частичной перекристаллизации системы. Это не позволяет получить новую, не известную ранее, кристаллическую ε-модификацию N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата в чистом виде.

При времени термической обработки кристаллитов сунитиниба малата меньше 20 часов при температурах от 70 до 150°C получить новую, не известную ранее, кристаллическую ε-модификацию N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата в чистом виде не удается.

Увеличение времени термической обработки кристаллитов сунитиниба малата более 40 часов при температурах от 70 до 150°C нецелесообразно, так как не приводит к увеличению выхода целевого продукта - новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Ζ)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата и лишь удорожает процесс.

Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1. 100 мл 1 мас. % водного раствора сунитиниба малата, приготовленного из исходной субстанции N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата и воды при 40°C, наливают в поддон из нержавеющей стали и замораживают его со скоростью 60 град/мин погружением дна поддона в смесь ацетон-сухой лед (T=-78°C), а затем после криокристаллизации - в жидкий азот (Ткип=-196°C). Полученный замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -50…-56°C; на продукте -196…+30°C и остаточном давлении в камере (8-5)·10-2 Торр в течение 22 ч. Продукт сублимационной сушки - легкий, пушистый порошок оранжевого цвета помещают в химический термостойкий стакан вместимостью 400 мл, вносят его в предварительно разогретый до 70°C сушильный шкаф и выдерживают при этой температуре в течение 20 часов. Выход продукта составил 0,96 г (96 мас. %). По данным РФА, полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 6, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата, представленными в табл. 3. По данным ВЭЖХ, проведенного согласно описанной выше методики, хроматограмма полученного порошка содержит один пик основного компонента с характерным временем удерживания 7,032 мин, что в пределах ошибки определения, соответствует времени удерживания новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата. По данным термического анализа, полученное вещество характеризуется типичными термограммами, представленными на рис. 4 и совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации Ν-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индсл-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата. Температура плавления полученного продукта равна (179,7±0,5)°C. Кроме того, на термогравиметрической кривой и кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) полученного вещества вплоть до температуры плавления тепловых эффектов и потери массы не наблюдается, т.е. полученное вещество не содержит дополнительных молекул «сольватных» или «гидратных», а также молекул фармацевтически приемлемых солей.

Пример 2. 200 мл 0,5 мас. % водного раствора сунитиниба малата, приготовленного из исходной субстанции N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата и воды при 25°C, замораживают со скоростью 3×102 град/мин вливанием раствора в предварительно охлажденный и наполненный жидким азотом (Ткип=-196°C) поддон из нержавеющей стали. Полученный замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -48…-56°C; на продукте -196…+30°C и остаточном давлении в камере (8-6)·10-2 Торр в течение 24 ч. Полученный продукт сублимационной сушки - легкий пушистый порошок оранжевого цвета, помещают в химический термостойкий стакан вместимостью 400 мл, вносят его в предварительно разогретый до 150°C сушильный шкаф и выдерживают при этой температуре в течение 40 часов. Выход продукта составил 0,94 г (94 мас. %). По данным РФА, полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 6, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата, представленными в табл. 3. По данным ВЭЖХ, проведенного согласно описанной выше методики, хроматограмма полученного порошка содержит один пик основного компонента с характерным временем удерживания 7,029 мин, что в пределах ошибки определения, соответствует времени удерживания новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата. По данным термического анализа, полученное вещество характеризуется типичными термограммами, представленными на рис. 4 и совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата. Температура плавления полученного продукта равна (181,4±0,5)°C. Кроме того, на термогравиметрической кривой и кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) полученного вещества вплоть до температуры плавления тепловых эффектов и потери массы не наблюдается, т.е. полученное вещество не содержит дополнительных молекул «сольватных» или «гидратных», а также молекул фармацевтически приемлемых солей.

Пример 3. 250 мл 1,5 мас. % водного раствора сунитиниба малата, приготовленного из исходной субстанции N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата и воды при 70°C, замораживают со скоростью примерно 105 град/мин резким выливанием тонкого слоя раствора в предварительно охлажденный до температуры -196°C поддон из нержавеющей стали. Полученный замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -48…-56°C; на продукте -196…+30°C и остаточном давлении в камере (9-7)·10-2 Торр в течение 24 ч. Полученный продукт сублимационной сушки - легкий пушистый порошок оранжевого цвета, помещают в химический термостойкий стакан вместимостью 400 мл, вносят его в предварительно разогретый до 150°C сушильный шкаф и выдерживают при этой температуре в течение 20 часов. Выход продукта составил 3,65 г (97,3 мас. %). По данным РФА, полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 6, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Ζ)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата, представленными в табл. 3. По данным ВЭЖХ, проведенного согласно описанной выше методики, хроматограмма полученного порошка содержит один пик основного компонента с характерным временем удерживания 7,037 мин, что в пределах ошибки определения, соответствует времени удерживания новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Ζ)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата. По данным термического анализа, полученное вещество характеризуется типичными термограммами, представленными на рис. 4 и совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата. Температура плавления полученного продукта равна (181,3±0,5)°C. Кроме того, на термогравиметрической кривой и кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) полученного вещества вплоть до температуры плавления тепловых эффектов и потери массы не наблюдается, т.е. полученное вещество не содержит дополнительных молекул «сольватных» или «гидратных», а также молекул фармацевтически приемлемых солей.

Пример 4. 200 мл 2 мас. % водного раствора сунитиниба малата, приготовленного из исходной субстанции N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата и воды при 100°C, замораживают со скоростью примерно 103 град/мин распылением раствора пневматической форсункой при избыточном давлении 0,7 кг/см2 в реактор, наполненный жидким азотом (Tкип=-196°C). Полученные криогранулы замороженного раствора переносят в поддон из нержавеющей стали и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -48…-56°C; на продукте -196…+30°C и остаточном давлении в камере (9-7)·10-2 Торр в течение 26 ч. Полученный продукт сублимационной сушки - легкий пушистый порошок оранжевого цвета, помещают в химический термостойкий стакан вместимостью 400 мл, вносят его в предварительно разогретый до 70°C сушильный шкаф и выдерживают при этой температуре в течение 40 часов. Выход продукта составил 3,8 г (95 мас. %). По данным РФА, полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 6, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Ζ)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата, представленными в табл. 3. По данным ВЭЖХ, проведенного согласно описанной выше методики, хроматограмма полученного порошка содержит один пик основного компонента с характерным временем удерживания 7,041 мин, что в пределах ошибки определения, соответствует времени удерживания новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Ζ)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата. По данным термического анализа, полученное вещество характеризуется типичными термограммами, представленными на рис. 4 и совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата. Температура плавления полученного продукта равна (181,1±0,5)°C. Кроме того, на термогравиметрической кривой и кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) полученного вещества вплоть до температуры плавления тепловых эффектов и потери массы не наблюдается, т.е. полученное вещество не содержит дополнительных молекул «сольватных» или «гидратных», а также молекул фармацевтически приемлемых солей.

Пример 5. Фармацевтическая композиция. Для приготовления 10,00 г известной композиции, включающей в качестве действующего вещества кристаллическую модификацию сунитиниба малата и вспомогательные вещества в соотношении (мас. %):

Активное вещество в пересчете
на сунитиниб основание 65,0
Маннит 23,5
Кроскармеллоза натрия 6,0
Повидон (К29-32) 5,0
Магний стеарат 0,5

8,68 г порошка новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата (6,50 г в пересчете на сунитиниб основание) смешивают в течение 10 минут в керамической ступке с вспомогательными веществами: 2,35 г маннита (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,60 г кроскармеллозы натрия (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,50 г повидона (К29-32) (по фармакопее США и Европейской фармакопее) и 0,05 г магния стеарата (по ТУ 6-09-16-1533-90). Полученную смесь подвергали физико-химическим и биологическим методам анализа. По данным РФА, в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Ζ)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата, представленными в табл. 3.

Аналогичным способом и идентичным по составу была приготовлена композиция на основе известной, исходной субстанции сунитиниба малата (форма I) (производства «AFINE CHEMICALS LTD» Китай). По данным РФА, в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающими с соответствующими значениями для известной N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Ζ)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата (форма I) - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай), представленными в табл. 2.

Биологические эксперименты проводили на кроликах-самцах массой 2,0-2,5 кг. Для получения надежных результатов в параллельных сериях опытов использовали не менее 5ти кроликов. Определение времени появления сунитиниба основания в крови проводили методом in vivo при пероральном введении композиции с последующим забором плазмы из ушной раковины. Во всех случаях количество вводимого в животное действующего вещества составляло 5,0 мг смеси (4,34 мг сунитиниба малата или 3,25 мг сунитиниба основания). Оказалось, что для композиции, содержащей новую, не известную ранее, кристаллическую ε-модификацию N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид малата, время появления сунитиниба малата в крови кроликов равно 12±3 мин, а для известной композиции, содержащей в качестве действующего вещества известную кристаллическую модификацию сунитиниба малата (форма I) - исходную субстанцию производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай) - 24±3 мин.

Таким образом, нами обнаружена новая, не известная ранее, кристаллическая ε-модификация N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата, предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве противоопухолевого средства, ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний.

Полученная новая, не известная ранее, кристаллическая ε-модификация N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата характеризуется отличным от известных кристаллических модификаций сунитиниба малата: формы I (исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD»), формы II, формы II стабильной; формы III, формы IV, формы V, формы VI, формы VII, формы A, формы B, формы III, формы IV и аморфной формы набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 15,055 - 40,9%; 14,655 - 45,8%; 11,343 - 68,7%; 10,608 - 41,7%; 9,616 - 58,1%; 9,412 - 45,2%; 7,886 - 32,0%; 7,386 - 40,2%; 7,206 - 76,3%; 7,069 - 47,1%; 6,387 - 50,4%; 6,123 - 86,5%; 5,299 - 46,5%; 5,158 - 45,8%; 5,064 - 42,1%; 4,876 - 45,4%; 4,702 - 50,4%; 4,600 - 49,8%; 4,375 - 46,7%; 4,337 - 47,7%; 4,263 - 43,2%; 4,122 - 43,1%; 4,051 - 47,3%; 3,910 - 59,7%; 3,782 - 71,2%; 3,677 - 57,5%; 3,592 - 57,3%; 3,522 - 51,7%; 3,434 - 48,8%; 3,335 - 73,7%; 3,268 - 100,0%; 3,224 - 92,9%; 3,170 - 63,3%; 3,043 - 35,3%; 2,964 - 30,9%; 2,825 - 32,0%; 2,545 - 26,6%; 2,459 - 24,9%; 2,245 - 19,7%; 2,041 - 19,5%; 1,924 - 19,5%; 1,646 - 18,5%.

Кроме того, новая, не известная ранее, кристаллическая ε-модификация Ν-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Ζ)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида малата отличается повышенной биологической активностью в составе фармацевтической композиции по сравнению с действием известной кристаллической модификации сунитиниба малата (форма I) - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай).

Из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что заявляемая новая, не известная ранее, кристаллическая ε-модификация N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата, способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве противоопухолевого средства, ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний являются новыми и удовлетворяют критериям «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».

1. Кристаллическая ε-модификация N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата, характеризующаяся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 15,055 - 40,9%; 14,655 - 45,8%; 11,343 - 68,7%; 10,608 - 41,7%; 9,616 - 58,1%; 9,412 - 45,2%; 7,886 - 32,0%; 7,386 - 40,2%; 7,206 - 76,3%; 7,069 - 47,1%; 6,387 - 50,4%; 6,123 - 86,5%; 5,299 - 46,5%; 5,158 - 45,8%; 5,064 - 42,1%; 4,876 - 45,4%; 4,702 - 50.4%; 4,600 - 49,8%; 4,375 - 46,7%; 4,337 - 47,7%; 4,263 - 43,2%; 4,122 - 43,1%; 4,051 - 47,3%; 3,910 - 59,7%; 3,782 - 71,2%; 3,677 - 57,5%; 3,592 - 57,3%; 3,522 - 51,7%; 3,434 - 48,8%; 3,335 - 73,7%; 3,268 - 100,0%; 3,224 - 92,9%; 3,170 - 63,3%; 3,043 - 35,3%; 2,964 - 30,9%; 2,825 - 32,0%; 2,545 - 26,6%; 2,459 - 24,9%; 2,245 - 19,7%; 2,041 - 19,5%; 1,924 - 19,5%; 1,646 - 18,5%.

2. Способ получения кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид малата по п. 1, характеризующийся тем, что приготовленный при 25-100°C водный раствор сунитиниба малата замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и после сублимационной сушки полученный порошок отжигают при температурах от 70 до 150°C в течение 20-40 часов.

3. Способ по. 2, характеризующийся тем, что сублимационную сушку замороженного водного раствора сунитиниба малата проводят при температурах: на конденсаторе -48…-56°C; на продукте -196…+30°C и остаточном давлении в камере (9-5)×10-2 Торр в течение 22-26 ч.

4. Применение кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата по п. 1 для приготовления фармацевтической композиции в качестве противоопухолевого средства, ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний, содержащей терапевтически эффективное количество кристаллической ε-модификации N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата по п. 1 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы I, где А1 представляет собой CR13; А2 представляет собой CR14 или N; R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из водорода, галогена, и галоген-C1-7-алкила; R13 и R14 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила и C1-7-алкокси; R3 выбран из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкокси, пиперидинила и -NR15R16, где R15 и R16 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила и C3-7-циклоалкила; R4 выбран из водорода и C1-7-алкила; или R3 и R4 или R3 и R14 вместе представляют собой -X-(CR17R18)n- и образуют часть кольца, где X выбран из -CR19R20- и -NR21-; R17, R18, R19, R20 являются водородом; R21 выбран из водорода, C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила или С3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, где C3-7-циклоалкил не замещен или замещен C1-7-алкоксикарбонилом, и C1-7-алкилсульфонила; и n представляет собой 1, 2 или 3; B1 представляет собой N или N+-O-; B2 представляет собой CR7 или N; R5, R6 и R7 независимо друг от друга выбраны из водорода, галогена и C1-7-алкила; и R8, R9, R10, R11 и R12 являются такими, как указано в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы (VIII) и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3 рецептора. В формуле (VIII) Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой атом кислорода или атом серы; кольцо D представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо; кольцо В представляет собой 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с 1-3 атомами азота, 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним атомом азота и одним атомом кислорода, одним атомом серы, одним атомом азота и одним атомом серы, одним атомом кислорода, двумя атомами азота, одним атомом кислорода и двумя атомами азота, одним атомом серы и двумя атомами азота, четырьмя атомами азота или тремя атомами азота, или незамещенное 9-членное конденсированное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним атомом азота и одним атомом кислорода или двумя атомами азота.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим свойствами антагониста рецептора нейрокинина-3 (NK-3), лекарственному средству на их основе, их применению и способу лечения с их использованием.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где DB представляет собой ДНК-связывающую группу и представляет собой группу DB1, R1 представляет собой галоген; R2, R2′, R3, R3′, R4, R4′, R12 и R19 представляют собой Н, X2 представляет собой C(R14)(R14′) и где R14′ и R7′ отсутствуют, что дает двойную связь между атомами, несущими R7′ и R14′; R5, R6 и R7 независимо выбраны из Н и Re, где Re выбран из C1-3алкила; R5′+R6′ отсутствуют, что дает двойную связь между атомами, несущими R5′ и R6′; X1 представляет собой О; X3 выбран из N и NR15; X4 представляет собой CR16; X5 представляет собой О; X6 выбран из CR11, CR11(R11′) и N; X7 выбран из CR8, CR8(R8′), NR8 и N; X8 выбран из CR9, CR9(R9′), NR9 и N; X9 выбран из CR10, CR10(R10′) и N; X11 представляет собой С; X12 выбран из С и N; X34 представляет собой С; подразумевает, что указанная связь может быть необязательно делокализованной, двойной связью; R8 представляет собой Н и N(Rh)С(О)Ri; R8′, R9, R9′, R10, R10′, R11, R11′, R15, R16′ представляют собой Н, Rh представляет собой Н; Ri выбран из С6-С9арила и индола, замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН, NH2, О(СН2СН2О)2-4Н и O(СН2СН2О)2-4СН3; а и b независимо выбраны из 0 и 1; при условии, что кольцо В в DB1 представляет собой гетероцикл.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (1): или его соли, включающий взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с моногидратом гидразина, где R представляет собой C1-C6 алкил; где соединение формулы (5) или его соль получают взаимодействием соединения формулы (4) или его соли с 4-фторбензальдегидом в присутствии восстанавливающего реагента и кислоты или кислоты Льюиса, где R представляет собой C1-C6 алкил.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемым солям, где R1 обозначает циано, нитро, амино, -NHCOOR4 или -NHCOR4; R2 обозначает галоген, C1-алкил, галогенС1-алкил или C1-алкокси; R3 обозначает C1-алкил; или оба радикала R3 образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, циклоалкил, содержащий 3 члена; X обозначает либо алкиленовую цепочку из 4-7 атомов углерода, линейную или разветвленную, причем эта цепочка может содержать один или несколько одинаковых или разных дополнительных звеньев, выбранных из -O-, -N(R5)-; либо группу где n1 и p1 обозначают два целых числа, сумма которых n1+p1 является целым числом, выбранным из 2; R6 и R7 вместе образуют ковалентную связь или R6 и R7 образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, цикл или циклоалкил, содержащий 3 члена; R4 обозначает C1-алкил; R5 обозначает C1-алкил.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антагонистической активностью в отношении P2X3- и/или P2X2/3-рецептора.

Изобретение относится к новым фениламидным или пиридиламидным производным формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где A1 является CR12 или N; A2 является CR13 или N; R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена и C1-7-алкоксигруппы; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, аминогруппы и C1-7-алкилсульфанила; R3 выбран из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C3-7-циклоалкила, пятичленного гетероарила и фенила; R4 выбран из метила и этила; или R3 и R4 вместе представляют собой -X-(CR14R15)n- и образуют часть кольца, где X выбран из -CR16R17-, O, S, C=O; R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из водорода или C1-7-алкила; R16 и R17 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкоксикарбонила, гетероциклила, замещенного двумя группами, выбранными из галогена, или R16 и R17 вместе с атомом C, к которому они присоединены, образуют =CH2 группу; или X выбран из группы NR18; R14 и R15 являются водородом; R18 выбран из водорода, C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, гетероциклила, гетероарил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкилкарбонилокси-C1-7-алкила, фенила, где фенил является незамещенным, фенилкарбонила, где фенил замещен C1-7-алкоксикарбонилом, и фенилсульфонила, где фенил замещен карбоксил-C1-7-алкилом, или R18 и R14 вместе представляют собой -(CH2)3- и образуют часть кольца, или R18 вместе с парой R14 и R15 представляют собой -CH=CH-CH= и образуют часть кольца; и n имеет значение 1, 2 или 3; B1 представляет собой N или CR19 и B2 представляет собой N или CR20, при условии, что не больше чем один из B1 и B2 представляет собой N; и R19 и R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галоген-C1-7-алкила; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и цианогруппы; и один-три, или, когда R4 представляет собой метил или этил, два из остатков R7, R8, R9, R10 и R11 выбраны из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-C3-7-алкинила, карбоксил-C1-7-алкила, карбоксил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкинила, C1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкиламинокарбонила, карбоксил-C1-7-алкиламинокарбонил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкил-(C1-7-алкиламино)-карбонил-C1-7-алкила, фенил-карбонила, где фенил является незамещенным, фенил-C1-7-алкила, где фенил замещен 1-2 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила, фенил-C2-7-алкинила, где фенил замещен 2 группами, выбранными из галогена, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, и пирролидинилкарбонил-C1-7-алкила, где пирролидинил замещен карбоксилом, и остальные R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород; где термин ″гетероарил″ обозначает ароматическое 5-членное кольцо, включающее один или два атома, выбранных из азота или кислорода, термин ″гетероциклил″ обозначает насыщенное 4-членное кольцо, которое может включать один атом, выбранный из азота или кислорода.

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам солей присоединения кислот (R)-5-((E)-2-пирролидин-3-илвинил)пиримидина, где кислоту выбирают из метансульфоновой, малеиновой, фумаровой, лимонной, оротовой, 10-камфорсульфоновой и фенцифоса.

Данное изобретение относится к соединению Формулы (I), где Y представляет собой группу формулы -(CR9R10)-; X выбран из группы, состоящей из -C(=O)-, -OC(=O)-, -NHC(=O)-, -(CR11R12)- и -S(-O)2-; Z представляет собой группу формулы -(CR13R14)q-; R1 выбран из группы, состоящей из C1-C12алкила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из нафтила, индола и бифенила; C2-C12алкенила, замещенного заместителем, выбранным из тиенила, нафтила и фенила, причем указанный фенил необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена, трифторалкила, C1-C6алкила, метокси и гидрокси; C3-C6циклоалкила; C6-C10арила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из галогена, фенила, амино, фенокси, C1-C6алкила, метокси, гидрокси и карбокси; и C4-C9гетероарила, выбранного из индола, хинолина, хиноксалина, бензофуранила, бензотиофена, бензимидазола, бензотриазола, бензодиоксина, бензотиазола, пиразола, фурила и изоксазола, необязательно замещенного заместителем, выбранным из C1-C6алкила и фенила; R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из H и C1-C12алкила; R4a выбран из группы, состоящей из H, C1-C12алкила, необязательно замещенного фенилом; C2-C12алкенила, C3-C6циклоалкила, C6арила, C(=O)R15, C(=O)NR15R16, C(=O)OR15, SO2R15 и -C(=NR15)-NR16R17; R4d представляет собой водород или R4a и R4b, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклический фрагмент, выбранный из пиперидина, морфолина, пирролидина и азетидина, где заместитель выбран из C1-C6алкила, гидрокси, галогена, карбокси и оксо; каждый R5a и R5b представляет собой H, или R6, R7 и R8 каждый независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C12алкила, C3-C6циклоалкила; C6-C10арила, необязательно замещенного галогеном, или взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, два или более из R6, R7 и R8 образуют фрагмент, выбранный из группы, состоящей из C2-C12алкенила; C3-C6циклоалкила, необязательно замещенного C1-C6алкилом; C6арила, необязательно замещенного 2 заместителями, выбранными из галогена; каждый R9 и R10 представляет собой H или C1-C12алкил, замещенный нафтилом; каждый R11 и R12 представляет собой H; R13 и R14 представляют собой H, или каждый R15, R16 и R17 независимо выбран из группы, состоящей из H, C1-C12алкила, C3-C6циклоалкила; C6арила, замещенного одним заместителем, выбранным из C1-C6алкила; и C5-гетероарила, дополнительно содержащего один атом азота, причем указанный гетероарил представляет собой пиридил; q представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 2, 3 и 4; r представляет собой 1; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым карбоксамидным соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 является фенил-С1-С6-алкилом, где фенил может быть незамещенным или замещенным 1 радикалом R1c; где R1c выбирают независимо из галогена, С1-С6-алкила, C1-C6-алкокси, где С1-С6алкильные группы могут быть частично или полностью галогенированы или могут иметь 1, 2 или 3 заместителя R1a, и -(CH2)p-NRc6Rc7, где р=0, 1, где R1a выбирают независимо из NRa6Ra7, Ra6 представляет собой С1-С6-алкил, Ra7 представляет собой С1-С6-алкил, или два радикала Ra6 и Ra7, или Rc6 и Rc7 образуют вместе с атомом N азотсодержащий 6-членный насыщенный гетероцикл, который может необязательно иметь 1 дополнительный гетероатом О в качестве члена кольца, R2 представляет собой фенил, пиридил, где фенил может быть незамещенным или может иметь 1 заместитель R2c; где R2c имеет одно из значений, указанных для R1c; R3 представляет собой С1-С6-алкил, С3-С6-алкенил, С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкил-С1-С2-алкил, где С1-С6алкил, является незамещенным или имеет 1 заместитель Rxa, где Rxa имеет одно из значений, указанных для R1a; R5 представляет собой галоген или С1-С2-алкил, где m является 0 или 1; n является 0.

Изобретение относится к следующим новым соединениям: 1. N-(4-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамиду; 2.

Предложено применение ингибитора киназы 1 контрольной точки клеточного цикла (СНК1), представляющего собой некоторые производные N-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил), или N-(5-бром-4-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)-5-бром-1Н-пиррол[2,3-b]пиридин-3-ил)никотинамид, для усиления ДНК-повреждающего агента, причем первая доза указанного ингибитора вводится через 1 сутки после ДНК-повреждающего агента, вторая доза - через двое суток после ДНК-повреждающего агента.

Изобретение относится к химико-фармацевтической композиции и представляет собой продукт в виде твердой дисперсии, содержащий N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]тиено[3,2-c]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевину или ее фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый водорастворимый полимерный носитель и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество.

Изобретение относится к производному дифенилсульфида, которое может применяться в медицине в качестве антагониста S1P3 рецептора, общей формулы (1) где R1 представляет собой С1-6-алкоксигруппу, R2 представляет собой пропил или аллил, X представляет собой метилен или атом кислорода и Z представляет собой атом галогена.

Изобретение относится к селенофеновому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. X представляет собой селен, Y и Z представляют собой атомы углерода; или Y представляет собой селен, X и Z представляют собой атомы углерода; или Z представляет собой селен, X и Y представляют собой атомы углерода; А представляет собой N; В представляет собой NR5, где R5 выбирается из водорода, или алкила; Ar представляет собой арильное или гетероарильное кольцо; арил представляет собой бензольное или нафталиновое кольцо, а гетероарил представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома азота; или гетероарил представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из серы, кислорода и азота, при условии, что присутствует не более чем один атом кислорода или серы; при этом такие кольца включают пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, тиофен, фуран, пиррол, пиразол, имидазол, оксазол, изоксазол, тиазол и изотиазол; необязательно замещенное одним, двумя или несколькими группами, независимо выбранными из водорода, галогена, тиола, сульфонамида, C1-6алкила, вторичного С1-6алкила, третичного С1-6алкила, С2-6алкинила, С1-4алкоксикарбонила и фенила; R1, R2 и R3 независимо выбираются из водорода, карбоновой кислоты, амино, нитро, циано, сульфоновой кислоты, тиола, тригалометила, С1-6алкила, вторичного С1-6алкила, третичного С1-6алкила, С1-4алкоксикарбонила, аминокарбонила, C1-6алкиламинокарбонила, ди(С1-6алкил)аминокарбонила, и фенила; или R1 и R2 соединены, и вместе с атомами, к которым они присоединены, они образуют 5-7-членное необязательно замещенное карбоциклическое или пергидрогетероциклическое кольцо, указанное в формуле изобретения; или R1 и R2 соединены, и вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное арильное или незамещенное гетероарильное кольцо, слитое с селенофеном; при этом арил представляет собой бензольное кольцо, и гетероарил представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее один атом азота.

Изобретение относится к медицине, конкретно к онкологии, и касается ингибиторов, обладающих направленным хемопревентивным действием через подавление активности протеинкиназы ТОРК.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для медикаментозного лечения ВПЧ-ассоциированных цервикальных неоплазий I степени.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для персонализированной интраоперационной контактной локальной гипертермии при лечении местнораспространенных злокачественных опухолей.

Изобретение относится к соединению формулы 1, где R2 представляет собой водород или диметиламиногруппу; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой C3-10-циклоалкил, необязательно замещенный C1-6-алкилом, или бензил, необязательно замещенный галогеном; или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила и фенила, необязательно замещенного галогеном; R5 представляет собой C1-6-алкил или бензил, необязательно замещенный галогеном; R6 представляет собой бензодиоксолил или фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C1-6-алкоксигруппы, необязательно замещенной галогеном, C1-6-алкила, феноксигруппы, необязательно замещенной галогеном, цианогруппой или C1-6-алкилом, и фенила, необязательно замещенного C1-6-алкилом или галогеном или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к фармацевтике и представляет собой противовирусное средство. Осуществление изобретения позволяет снизить токсичности и повысить терапевтический эффект противовирусного средства.
Наверх