Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью



Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью
Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью

 


Владельцы патента RU 2565073:

СИОНОГИ ЭНД Ко., ЛТД. (JP)

Изобретение относится к соединениям формулы (VIII) и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3 рецептора.

В формуле (VIII) Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой атом кислорода или атом серы; кольцо D представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо; кольцо В представляет собой 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с 1-3 атомами азота, 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним атомом азота и одним атомом кислорода, одним атомом серы, одним атомом азота и одним атомом серы, одним атомом кислорода, двумя атомами азота, одним атомом кислорода и двумя атомами азота, одним атомом серы и двумя атомами азота, четырьмя атомами азота или тремя атомами азота, или незамещенное 9-членное конденсированное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним атомом азота и одним атомом кислорода или двумя атомами азота. Значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к соединениям формулы (IX), соединениям формулы (VII), соединениям формулы (X), структурные формулы и значения радикалов которых указаны в формуле изобретения, к фармацевтической композиции, которая обладает антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3 рецептора, к способу лечения и/или профилактики заболевания, связанного с P2X3 и/или P2X2/3 рецептором, к фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом, к способу получения соединения формулы (VIII). 8 н. и 26 з.п. ф-лы, 586 табл., 107 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

[0001]

Изобретение относится к соединению, полезному для лечения заболеваний или состояний, связанных с P2X рецептором, в частности с P2X3 и/или P2X2/3 рецептором, и к фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом, эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей такое соединение.

Уровень техники

[0002]

Известно, что аденозинтрифосфат (АТФ) служит в качестве источника энергии в клетках и является субстратом фосфорилирования, а также внеклеточным мессенджером. Известно, что АТФ высвобождается из клетки в результате различных стимуляций, таких как клеточное повреждение, воспаление, ноцицептивный раздражитель, пониженный уровень кислорода в крови, а также известно, что он высвобождается вместе с другим мессенджером из первичного сенсорного нервного окончания. АТФ, высвобождаемый таким образом, опосредует различные внеклеточные сигнальные трансдукции через рецептор АТФ (Непатентный Документ 4, Непатентный Документ 5).

[0003]

Рецептор АТФ подразделяется на семейство ионотропных P2X и семейство связанных с G-белком P2Y. Что касается P2X семейства, были сообщения о семи подтипах, и член этого семейства образует гомо-тримерную структуру или гетеро-тримерную структуру вместе с другим членом этого подтипа и функционирует в качестве неспецифического катионного канала (Непатентный Документ 6).

[0004]

Известно, что АТФ вызывает боль, и исследования с P2X3 “нокаутом” и методы с использованием “нокдауна” показали, что P2X3 рецептор опосредует трансмиссию хронической боли. P2X3 рецепторы экспрессируются специфическим образом на периферийном сенсорном нерве с образованием гомо-комплекса или гетеро-комплекса с P2X2 (P2X2/3) (Непатентный Документ 1).

[0005]

Позднее было сообщение о соединении A-317491 в качестве специфического антагониста рецепторов P2X3 и P2X2/3. A-317491 представляет собой три-замещенное-N-[(1S)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил]бензамидное производное, представленное формулой:

[Химическая формула 1]

(Патентный документ 1). Сообщалось, что оно обладает антагонистической активностью в отношении P2X3 и P2X2/3 рецепторов и анальгетическим действием в модели невропатической боли и в модели воспалительной боли (Непатентный Документ 7). Это говорит о том, что ощущение боли передается через P2X3 или P2X2/3 рецептор, и что соединение, обладающее антагонистическим эффектом в отношении P2X3 или P2X2/3 рецептора, является полезным в качестве анальгетика. Также, соединения, которые демонстрируют антагонистический эффект в отношении P2X3 или P2X2/3 рецептора, описаны в Патентных Документах 2-7.

[0006]

Кроме того, недавно было сообщение о том, что рефлекс мочеиспускания сильно снижался у мышей с P2X3 “нокаутом” (Непатентный Документ 2), из чего можно предположить, что соединение, обладающее антагонистическим эффектом в отношении P2X3, является полезным для лечения заболеваний, вызванных гиперактивностью мочевого пузыря.

Патентные Документы 8, 9, 10 и 11 раскрывают соединения, имеющие структуру, подобную структуре соединений по настоящему изобретению, но они не раскрывают анальгетический эффект и антагонистический эффект в отношении P2X3 или P2X2/3 рецептора. Непатентный Документ 8 раскрывает соединения, имеющие структуру, подобную структуре соединений по настоящему изобретению, и обладающие анальгетическим эффектом, но он не раскрывает антагонистический эффект в отношении P2X3 или P2X2/3 рецептора. Патентный документ 12 раскрывает соединения, обладающие антагонистическим эффектом в отношении P2X3 рецептора, но их структуры отличны от структуры соединений по настоящему изобретению. Патентный документ 13 раскрывает соединения, обладающие антагонистическим эффектом в отношении P2X3 или P2X2/3 рецептора, с триазиновой структурой, но в случае, когда кольцо, соответствующее кольцу B настоящей заявки, представляет собой циклопентановое кольцо, бензольное кольцо, тетрагидропирановое кольцо или пиперизиновое кольцо, тогда такое кольцо является незамещенным, и поэтому эти структуры отличны от структур соединений по настоящему изобретению.

Патентный документ 14 раскрывает соединения, содержащие пиразолил-замещенное триазиновое кольцо, но имеющие структуры, которые отличаются от структуры соединения формулы (XII) по настоящему изобретению. Патентный документ 14 не раскрывает способ преобразования пиразолильной группы на триазиновом кольце в анилиногруппу с использованием пиразолильной группы в качестве удаляемой группы.

Непатентные Документы 9, 10, 11 и 12 раскрывают способ преобразования пиразолильной группы в анилиногруппу с использованием пиразолильной группы в качестве удаляемой группы, но не раскрывают способ преобразования пиразолильной группы на триазиновом кольце в анилиногруппу.

Ссылочные документы известного уровня техники

[Патентные документы]

[0007]

[Патентный Документ 1] WO 02/094767

[Патентный Документ 2] WO 2005/095359

[Патентный Документ 3] US 20070037974

[Патентный Документ 4] US 20070049758

[Патентный Документ 5] US 20070049610

[Патентный Документ 6] US 20070049609

[Патентный Документ 7] US 20070049534

[Патентный Документ 8] JP 12-072757A

[Патентный Документ 9] WO 2006/104713

[Патентный Документ 10] WO 2006/104715

[Патентный Документ 11] WO 2006/102112

[Патентный Документ 12] WO 2010/051188

[Патентный Документ 13] WO 2010/092966

[Патентный Документ 14] EP 547461A

[Непатентный Документ]

[0008]

[Непатентный Документ 1] Neuroscientist 11 (2005) pp.345-356

[Непатентный Документ 2] J. Physiol. 567.2 (2005) pp.621-639

[Непатентный Документ 3] Expert Opin. Ther. Patens (2006) 16(8), p.113-1127

[Непатентный Документ 4] J. Physiology (2003), 554(2), p.301-308

[Непатентный Документ 5] J. Physiology (2003), 553(3), p.683-694

[Непатентный Документ 6] Pflungers Arch Eur J physiol (2006), p.452, 513-537

[Непатентный Документ 7] PNAS (2002), 99(26), p.17179-17184

[Непатентный Документ 8] Journal of Medicinal Chemistry (2008), 51(23), p.7635-7639

[Непатентный Документ 9] J. Org. Chem. (1992), 57, p.2497-2502

[Непатентный Документ 10] Tetrahedron Lett. (2007), 48, p.2357-2359

[Непатентный Документ 11] Tetrahedron Lett. (2002), 43, p.1401-1403

[Непатентный Документ 12] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2010), 20(23), p.6895-6898

Краткое описание изобретения

[Задачи, решаемые настоящим изобретением]

[0009]

Настоящее изобретение обеспечивает новое соединение, обладающее антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3 рецептора. Оно также обеспечивает фармацевтическую композицию, обладающую антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3 рецептора и обладающую анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания. Кроме того, оно обеспечивает способы получения указанного выше соединения или фармацевтической композиции и промежуточных соединений, являющихся важными для способов получения.

[Средства решения задачи]

[0010]

Путем осуществления глубоких исследований для решения указанных выше задач, авторами настоящего изобретения были обнаружены новые соединения, которые связываются специфическим образом с P2X3 и/или P2X2/3 рецептором и демонстрируют антагонистический эффект, и новые соединения, которые связываются специфическим образом с P2X3 и/или P2X2/3 рецептором. Кроме того, были обнаружены фармацевтические композиции, которые обладают антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3, и обладающие анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания. Кроме того, были обнаружены способы получения указанного выше соединения или фармацевтической композиции и промежуточных соединений, являющихся важными для способов получения.

Соединения и фармацевтические композиции, охватываемые настоящим изобретением, показали отличные результаты, демонстрируя эффект ингибирования P2X3 рецептора, эффект ингибирования P2X3 рецептора в присутствии крысиного сывороточного альбумина (далее в настоящем описании указан как RSA) и подобные. Соединения, охватываемые настоящим изобретением, или фармацевтические композиции, охватываемые настоящим изобретением, также показали отличные результаты в анализе ингибирования CYP фермента, FAT анализе, анализе растворимости, анализе метаболической стабильности, анализе активности ингибирования hERG, анализе биодоступности и/или анализе связывания с белком и подобных. Соединения, охватываемые настоящим изобретением, или фармацевтическая композиция, охватываемая настоящим изобретением, показали сильное анальгетическое действие или эффект улучшения расстройства мочеиспускания.

Настоящее изобретение относится к

[0011]

(1) Соединению формулы (VIII):

[Химическая формула 2]

где

Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой атом кислорода, атом серы или =N-Rx;

Rx представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

Rc представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

R4a и R4b, каждый независимо, представляют собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкил, или R4a и R4b, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;

n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;

R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

-X- представляет собой -O-, -S-, -N(R5)- или -(CR5aR5b)-;

-L- представляет собой -O-, -S-, -N(R5')- или -(CR5a'R5b')-;

R5 и R5', каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил или замещенный или незамещенный ацил;

R5a, R5b, R5a' и R5b', каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, или замещенный или незамещенный алкенилокси;

кольцо D представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо;

атом углерода a и атом углерода b являются атомами углерода, которые образуют кольцо D;

кольцо B представляет собой ароматическое карбоциклическое кольцо, неароматическое карбоциклическое кольцо, ароматическое гетероциклическое кольцо или неароматическое гетероциклическое кольцо;

s и s', каждый независимо, представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 3; и

R9 и R9', каждый независимо, представляют собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный сульфонил, замещенный сульфинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси, или замещенный или незамещенный гетероарилокси;

при условии, что s' представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3, когда кольцо B представляет собой циклопентановое кольцо, бензольное кольцо, тетрагидропирановое кольцо или пиперидиновое кольцо,

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0012]

(2) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (1), где -L- представляет собой -O-, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(3) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (1) или (2), где кольцо B представляет собой ароматическое гетероциклическое кольцо, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(4) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(3), где кольцо B представляет собой тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, пиразольное кольцо, имидазольное кольцо, триазольное кольцо, фурановое кольцо, тиофеновое кольцо, тиадиазольное кольцо, оксадиазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, триазиновое кольцо или бензоксазольное кольцо, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(5) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(4), где кольцо B представляет собой тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, тиадиазольное кольцо, оксадиазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(6) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(5), где s' представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 2, и по меньшей мере один из R9' представляет собой гидрокси, карбокси, циано, замещенный алкил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный сульфонил или замещенный сульфинил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(7) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(6), где s' имеет значение 1, и R9' представляет собой карбокси или замещенный или незамещенный карбамоил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0013]

(8) Соединению формулы (IX):

[Химическая формула 3]

где

Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой атом кислорода, атом серы или =N-Rx;

Rx представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

Rc представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

R4a и R4b, каждый независимо, представляют собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкил, или R4a и R4b, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;

n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;

R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

-X- представляет собой -O-, -S-, -N(R5)- или -(CR5aR5b)-;

R5 представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил или замещенный или незамещенный ацил;

R5a и R5b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, или замещенный или незамещенный алкенилокси;

кольцо D представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо;

атом углерода a и атом углерода b являются атомами углерода, которые образуют кольцо D;

R13a и R13b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, или замещенный или незамещенный алкенилокси, или R13a и R13b, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;

кольцо E представляет собой циклоалкановое кольцо или циклоалкеновое кольцо;

s и s', каждый независимо, представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 3; и

R9 и R9', каждый независимо, представляют собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный сульфонил, замещенный сульфинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси, или замещенный или незамещенный гетероарилокси,

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0014]

(9) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (8), где R13a и R13b оба представляют собой атомы водорода, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(10) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (8) или (9), где кольцо E представляет собой циклопропановое кольцо, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(11) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(10), где кольцо D представляет собой бензольное кольцо, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(12) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(11), где атом углерода a расположен на кольце D в 1,4-положении относительно атома углерода b, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(13) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(12), где s и s', каждый независимо, представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 2; и R9 и R9', каждый независимо, представляют собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный сульфонил или замещенный сульфинил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0015]

(14) Соединению формулы (VII):

[Химическая формула 4]

где

Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой атом кислорода, атом серы или =N-Rx;

Rx представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

Rc представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

R4a и R4b, каждый независимо, представляют собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкил, или R4a и R4b, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;

n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;

R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

-X- представляет собой -O-, -S-, -N(R5)- или -(CR5aR5b)-;

R5 представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил или замещенный или незамещенный ацил;

R5a и R5b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, или замещенный или незамещенный алкенилокси;

s представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3; и

R9, каждый независимо, представляет собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный сульфонил, замещенный сульфинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси или замещенный или незамещенный гетероарилокси, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0016]

(15) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (14), где s представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2; и R9, каждый независимо, представляет собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный сульфонил или замещенный сульфинил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(16) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(15), где Z1 и Z2 оба представляют собой атомы кислорода или оба представляют собой атомы серы, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(17) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(16), где Z1 и Z2 оба представляют собой атомы кислорода, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(18) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(17), где Rc представляет собой незамещенный алкил, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A (Группа Заместителей A: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил, нитро, оксо, и тиоксо), незамещенный алкенил, алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, незамещенный алкинил или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0017]

(19) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(18), где Rc представляет собой незамещенный алкил, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B'' (Группа Заместителей B'': гидрокси, карбокси, сульфо, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, тетразолил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино и замещенный или незамещенный гуанидил), незамещенный алкенил, алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B'', незамещенный алкинил или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B'', или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(20) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(19), где Rc представляет собой незамещенный алкил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(21) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(19), где Rc представляет собой -(CR11aR11b)m-OH; R11a и R11b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил, или R11a и R11b вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют замещенное или незамещенное циклоалкановое кольцо, замещенное или незамещенное циклоалкеновое кольцо или замещенное или незамещенное неароматическое гетероциклическое кольцо; и m представляет собой целое число, имеющее значение от 2 до 4, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(22) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(19) и (21), где Rc представляет собой -(CR11aR11b)m-OH; R11a представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил; R11b представляет собой -(CR12aR12b)u-OH; R12a и R12b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил; u представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2; и m представляет собой целое число, имеющее значение от 2 до 4, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0018]

(23) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(19), (21) и (22), где Rc представляет собой группу формулы:

[Химическая формула 5]

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(24) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(19), где Rc представляет собой -(CR14aR14b)t-N(R15a)(R15b); R14a и R14b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил, или R14a и R14b вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют замещенное или незамещенное циклоалкановое кольцо, замещенное или незамещенное циклоалкеновое кольцо или замещенное или незамещенное неароматическое гетероциклическое кольцо; t представляет собой целое число, имеющее значение от 2 до 4; и R15a и R15b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный сульфонил или замещенный сульфинил; или -(CR14a'R14b')t'-C(=O)N(R15a')(R15b'); R14a' и R14b', каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил, или R14a' и R14b' вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют замещенное или незамещенное циклоалкановое кольцо, замещенное или незамещенное циклоалкеновое кольцо или замещенное или незамещенное неароматическое гетероциклическое кольцо; t' представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4; и R15a' и R15b', каждый независимо, представляют собой атом водорода, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный сульфонил или замещенный сульфинил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0019]

(25) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(19) и (24), где Rc представляет собой группу формулы:

[Химическая формула 6]

где R15a, R15b, R15a' и R15b' имеют значения, определенные в описанном выше пункте (24), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(26) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(25), где n имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(27) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(26), где R4a и R4b оба представляют собой атомы водорода, или R4a и R4b, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(28) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(27), где n имеет значение 1, и R4a и R4b оба представляют собой атомы водорода, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(29) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(28), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0020]

(30) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(29), где R2 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C (Группа Заместителей C: галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и алкилсилилалкинил), арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(31) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(30), где -X- представляет собой -N(R5)-, и R5 имеет значение, определенное в описанном выше пункте (1), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(32) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(31), где -X- представляет собой -NH-, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0021]

(33) Соединению формулы (IV):

[Химическая формула 7]

где

Z1, Z2 и Z3, каждый независимо, представляют собой атом кислорода или атом серы;

Rc1 представляет собой незамещенный алкил, незамещенный алкинил, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B (Группа Заместителей B: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил и нитро), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B, алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B;

R4a представляет собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкил;

R4b представляет собой атом водорода;

R6 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

R4a' представляет собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкил;

R4b' представляет собой атом водорода; и

R6' представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

при условии, что

1) соединение, где Rc1 представляет собой этил, замещенный замещенным или незамещенным амино, или пропил, замещенный замещенным или незамещенным амино, и R6 и R6' оба представляют собой замещенный или незамещенный фенил, и

2) соединение, где Rc1 представляет собой незамещенный оксиран, замещенный или незамещенный фенил, или алкил, замещенный незамещенным ацетилом,

исключаются,

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(34) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (33), где Z1, Z2 и Z3 представляют собой атомы кислорода, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(35) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (33) или (34), где R6 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C (Группа Заместителей C: галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и алкилсилилалкинил), арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(36) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (33)-(35), где R6' представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D (Группа Заместителей D: галоген; гидрокси; алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, циано, алкилоксиимино, диалкиламино, алкилокси, циклоалкилом или гетероарилом; алкенил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкинил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкилокси, необязательно замещенный галогеном, алкилокси, циклоалкилом, арилом или неароматической гетероциклической группой, необязательно замещенной алкилом; алкилтио; циклоалкил; циклоалкенил; циклоалкилокси; арилокси; гетероарилокси, необязательно замещенный алкилом; неароматическая гетероциклическая группа; и алкиламино), или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0022]

(37) Фармацевтической композиции, включающей соединение в соответствии с любым из представленных выше пунктов (1)-(36) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.

(38) Фармацевтической композиции в соответствии с описанным выше пунктом (37), где композиция обладает антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3 рецептора.

(39) Соединению в соответствии с любым из представленных выше пунктов (1)-(36) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения для применения в способе лечения и/или профилактики заболевания, связанного с P2X3 и/или P2X2/3 рецептором.

(40) Способу лечения и/или профилактики заболевания, связанного с P2X3 и/или P2X2/3 рецептором, включающему введение соединения в соответствии с любым из описанных выше пунктов (1)-(36) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата такого соединения.

(41) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение формулы (I):

[Химическая формула 8]

где

(i)

Rh и Rj взяты вместе с образованием связи;

Ra и Rb и/или Rd и Re взяты вместе с образованием оксо, тиоксо или =N-Rx;

Rx представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

Rc представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

-Rf представляет собой -(CR4aR4b)n-R2;

R4a и R4b, каждый независимо, представляют собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкил, или R4a и R4b, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;

n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;

R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

-Rg представляет собой -X-R3;

-X- представляет собой -O-, -S-, -N(R5)-or -(CR5aR5b)-;

R3 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

R5 представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил или замещенный или незамещенный ацил; и

R5a и R5b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, или замещенный или незамещенный алкенилокси; или

[0024]

(ii)

Rh и Rj взяты вместе с образованием связи;

Ra представляет собой группу -Y-R1a;

R1a представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

-Y- представляет собой -O-, -S-, -N(R7)- или -C(R8aR8b)-;

R7 представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный ацил;

R8a и R8b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген или замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

Rb и Rc взяты вместе с образованием связи;

Rd и Re взяты вместе с образованием оксо или тиоксо; и

Rf и Rg имеют значения, определенные в описанном выше пункте (i); или

[0025]

(iii)

Ra и Rb, Rd и Re, и/или Rg и Rh взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;

Rc представляет собой незамещенный алкил, незамещенный алкинил, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B (Группа Заместителей B: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил и нитро), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B;

Rf представляет собой -(CR4aR4b)-R6;

Rj представляет собой -(CR4a'R4b')-R6';

R6 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

R6' представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; и

R4a, R4b, R4a' и R4b', каждый независимо, представляют собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкил; или

[0026]

(iv) Rj и Rb взяты вместе с образованием связи;

Ra представляет собой группу -Y-R1a;

-Y- представляет собой -O-, -S-, -N(R7)- или -C(R8aR8b)-;

R1a представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

Rc представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

Rd и Re взяты вместе с образованием оксо, тиоксо или =N-Rx;

Rx представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

-Rf представляет собой -(CR4aR4b)n-R2;

R4a и R4b, каждый независимо, представляют собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкил, или R4a и R4b, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;

n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;

R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

Rg и Rh взяты вместе с образованием =N-R3; и

R3 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, при условии, что

1) соединение, где в (i) -X- представляет собой -NH- и R3 представляет собой циклогексил, замещенный гуанидилом, и

2) соединение, где в (ii) Ra представляет собой замещенный фенил, Rd и Re взяты вместе с образованием тиоксо, R4a и R4b взяты вместе с образованием оксо, и R3 представляет собой незамещенный циклогексил,

исключаются,

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0027]

(42) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с описанным выше пунктом (41), включающей соединение формулы (II):

[Химическая формула 9]

где

Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой атом кислорода, атом серы или =N-Rx;

Rx, R4a, R4b, n, R2, X и R3 имеют значения, определенные в описанном выше пункте (41); и

Rc1 представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.

(43) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с описанным выше пунктом (42), включающей соединение, где Z1 и Z2 оба представляют собой атомы кислорода или оба представляют собой атомы серы, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.

(44) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, в соответствии с описанным выше пунктом (42) или (43), включающей соединение, где Z1 и Z2 оба представляют собой атомы кислорода, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.

(45) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с любым из описанных выше пунктов (42)-(44), включающей соединение, где Rc1 представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A (Группа Заместителей A: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил, нитро, оксо и тиоксо), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.

(46) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с любым из описанных выше пунктов (42)-(45), включающей соединение, где Rc1 представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B' (Группа Заместителей B': карбокси, сульфо, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, тетразолил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино и замещенный или незамещенный гуанидил), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.

[0028]

(47) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с описанным выше пунктом (41), включающей соединение формулы (III):

[Химическая формула 10]

где Z2 представляет собой атом кислорода, атом серы или =N-Rx; и Rx, -Y-, R1a, R4a, R4b, n, R2, -X- и R3 имеют значения, определенные в описанном выше пункте (41), или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.

(48) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с описанным выше пунктом (47), включающей соединение, где Z2 представляет собой атом кислорода или атом серы, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.

(49) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с описанным выше пунктом (47) или (48), включающей соединение, где -Y- представляет собой -O-, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.

(50) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с любым из описанных выше пунктов (47)-(49), включающей соединение, где R1a представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A (Группа Заместителей A: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил, нитро, оксо и тиоксо), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.

[0029]

(51) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с любым из описанных выше пунктов (47)-(50), включающей соединение, где R1a представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B' (Группа Заместителей B': карбокси, сульфо, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, тетразолил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино и замещенный или незамещенный гуанидил), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.

(52) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с любым из описанных выше пунктов (42)-(51), включающей соединение, где n имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.

(53) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с любым из описанных выше пунктов (42)-(52), включающей соединение, где R4a и R4b оба представляют собой атомы водорода, или R4a и R4b, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.

(54) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с любым из описанных выше пунктов (42)-(53), включающей соединение, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.

(55) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с любым из описанных выше пунктов (42)-(54), включающей соединение, где R2 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C (Группа Заместителей C: галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и алкилсилилалкинил), арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.

(56) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с любым из описанных выше пунктов (42)-(55), включающей соединение, где -X- представляет собой -N(R5)-, и R5 имеет значение, определенное в описанном выше пункте (41), или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.

(57) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с любым из описанных выше пунктов (42)-(56), включающей соединение, где -X- представляет собой -NH-, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.

[0030]

(58) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с любым из описанных выше пунктов (42)-(57), включающей соединение, где R3 представляет собой группу формулы:

[Химическая формула 11]

где кольцо A представляет собой ароматическое карбоциклическое кольцо или ароматическое гетероциклическое кольцо;

s представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3; и

R9, каждый независимо, представляет собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный сульфонил, замещенный сульфинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси или замещенный или незамещенный гетероарилокси, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.

(59) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с любым из описанных выше пунктов (42)-(58), включающей соединение, где R3 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D (Группа Заместителей D: галоген; гидрокси; алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, циано, алкилоксиимино, диалкиламино, алкилокси, циклоалкилом или гетероарилом; алкенил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкинил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкилокси, необязательно замещенный галогеном, алкилокси, циклоалкилом, арилом или неароматической гетероциклической группой, необязательно замещенной алкилом; алкилтио; циклоалкил; циклоалкенил; циклоалкилокси; арилокси; гетероарилокси, необязательно замещенный алкилом; неароматическая гетероциклическая группа; и алкиламино), или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.

[0031]

(60) Способу получения соединения формулы (XI):

[Химическая формула 12]

где Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой атом кислорода или атом серы,

Rf1 представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

Rc1 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

R3 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

X представляет собой -N(R5)-;

R5 представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил или замещенный или незамещенный ацил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата такого соединения, который отличается тем, что включает взаимодействие соединения формулы (X):

[Химическая формула 13]

где Z1, Z2, Rf1 и Rc1 имеют значения, определенные выше;

R27 представляет собой замещенный или незамещенный алкил; и

n' представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3, или его соли

с соединением формулы: R3-X'

где R3 имеет значение, определенное выше;

-X' представляет собой -NH(R5); и

R5 имеет значение, определенное выше.

В описанном выше пункте (60) следующее соединение формулы (XII) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения можно использовать вместо соединения формулы (X) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата такого соединения.

[0032]

(60') Способу получения соединения формулы (XVII):

[Химическая формула 14]

где Z1, Z2, Rc1, R4a, R4b, n, R2, X и R3 имеют значения, определенные в пункте (62) ниже, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата такого соединения, включающему стадии

i) взаимодействия соединения формулы (XIII);

[Химическая формула 15]

где R27 и n' имеют значения, определенные в описанном выше пункте (60), или его соли с соединением формулы:

[Химическая формула 16]

где Rc представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его солью в присутствии основания с получением соединения формулы (XIV):

[Химическая формула 17]

где Z1, Rc1, R27 и n' имеют значения, определенные в описанном выше пункте (60), или его соли,

ii) взаимодействия соединения формулы (XIV) или его соли с агентом карбонилирования или агентом тиокарбонилирования в присутствии основания с получением соединения формулы (XV):

[Химическая формула 18]

где Z1, Z2, Rc1, R27 и n' имеют значения, определенные в описанном выше пункте (60), или его соли,

iii) взаимодействия соединения формулы (XV) с соединением формулы:

R2-(CR4aR4b)n-Y

где R2, R4a, R4b и n имеют значения, определенные в пункте (62) ниже, и Y представляет собой удаляемую группу, или его солью в присутствии основания с получением соединения формулы (XVI):

[Химическая формула 19]

где Z1, Z2, Rc1, R4a, R4b, n, R2, R27 и n' имеют значения, определенные в пункте (62) ниже, или его соли,

и

iv) взаимодействия соединения формулы (XVI) или его соли с соединением формулы:

R3-X'

где R3 и -X' имеют значения, определенные в описанном выше пункте (60), или его солью.

[0034]

В описанном выше пункте (60'), "с получением соединения или его соли" включает случай, когда соединение или его соль присутствуют в реакционной системе, и случай, когда соединение или его соль являются выделенными.

В описанном выше пункте (60'), соединение следующей формулы (XII):

[Химическая формула 20]

где Rf1 представляет собой -(CR4aR4b)n-R2, где R4a, R4b, n и R2 имеют значения, определенные в пункте (68) ниже; Z1, Z2, Rc1, R27 и n' имеют значения, определенные в пункте (66) ниже, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения можно использовать вместо соединения формулы (XVI) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата такого соединения.

(61) Способу в соответствии с описанным выше пунктом (60) или (60'), где Z1 и Z2 представляют собой атомы кислорода.

(62) Способу в соответствии с любым из описанных выше пунктов (60), (60') и (61), где Rf1 представляет собой группу -(CR4aR4b)n-R2;

где R4a и R4b, каждый независимо, представляют собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкил, или R4a и R4b, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;

n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4; и

R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.

(63) Способу в соответствии с любым из описанных выше пунктов (60), (60'), (61) и (62), где Rc1 представляет собой замещенный или незамещенный алкил.

(64) Способу в соответствии с любым из описанных выше пунктов (60), (60') и (61)-(63), где R5 представляет собой атом водорода.

(65) Способу в соответствии с любым из описанных выше пунктов (60), (61') и (61)-(64), где R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.

[0035]

(66) Соединению формулы (XII):

[Химическая формула 21]

где Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой атом кислорода или атом серы;

Rf1 представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

Rc1 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

при условии, что Rc1 не может представлять собой незамещенный алкил, незамещенный алкенил или незамещенный циклоалкил, когда Rf1 представляет собой атом водорода;

R27 представляет собой замещенный или незамещенный алкил; и

n' представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(67) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (66), где Z1 и Z2 представляют собой атомы кислорода, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(68) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (66) или (67), где Rf1 представляет собой группу -(CR4aR4b)n-R2;

где R4a и R4b, каждый независимо, представляют собой атом водорода или замещенный или незамещенный алкил, или R4a и R4b, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;

n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4; и

R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(69) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (66)-(68), где Rc1 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(70) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (66)-(69), где R5 представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0036]

Кроме того, настоящее изобретение относится к следующим:

(1B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение формулы (I):

[Химическая формула 22]

где

(i)

Rh и Rj взяты вместе с образованием связи;

Ra и Rb и/или Rd и Re взяты вместе с образованием оксо, тиоксо, или =N-Rx;

Rx представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

Rc представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

-Rf представляет собой -(CR4aR4b)n-R2;

R4a и R4b, каждый независимо, представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил, или R4a и R4b взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;

n представляет собой целое число, имеющее значение от 1-4;

R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил;

Rg представляет собой -X-R3;

-X- представляет собой -O-, -S-, -N(R5)-, или -(CR5aR5b)-;

R3 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

R5 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил;

R5a и R5b, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, или замещенный или незамещенный алкенилокси;

(ii)

Rh и Rj взяты вместе с образованием связи;

Ra представляет собой группу -Y-R1a;

R1a представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

-Y- представляет собой -O-, -S-, -N(R7)-, или -C(R8aR8b)-;

R7 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный ацил;

R8a и R8b, каждый независимо, представляют собой водород, галоген или замещенный или незамещенный алкил; водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

Rb и Rc взяты вместе с образованием связи;

Rd и Re взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;

Rf и Rg имеют значения, определенные в описанном выше пункте (i);

(iii)

Ra и Rb, Rd и Re, и/или Rg и Rh взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;

Rc представляет собой незамещенный алкил, незамещенный алкинил, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B (Группа Заместителей B: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил и нитро), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B;

Rf представляет собой -(CR4aR4b)-R6;

Rj представляет собой -(CR4a'R4b')-R6';

R6 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

R6' представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

R4a, R4b, R4a' и R4b', каждый независимо, представляют собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

(iv)

Rj и Rb взяты вместе с образованием связи;

Ra представляет собой группу -Y-R1a;

- Y- представляет собой -O-, -S-, -N(R7)-, или -C(R8aR8b)-;

R1a представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

Rc представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

Rd и Re взяты вместе с образованием оксо, тиоксо, или =N-Rx;

Rx представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

-Rf представляет собой -(CR4aR4b) n-R2;

R4a и R4b, каждый независимо, представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил, или R4a и R4b взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;

n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;

R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

Rg и Rh взяты вместе с образованием =N-R3;

R3 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил,

при условии, что

1) соединение, где в (i) -X- представляет собой -NH- и R3 представляет собой циклогексил, замещенный гуанидилом, и

2) соединение, где в (ii) Ra представляет собой замещенный фенил, Rd и Re взяты вместе с образованием тиоксо, R4a и R4b взяты вместе с образованием оксо, и R3 представляет собой незамещенный циклогексил,

исключаются,

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

[0037]

Кроме того, настоящее изобретение относится к указанным ниже

(2) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение формулы (II):

[Химическая формула 23]

где

Z1 и/или Z2 представляет собой атом кислорода, атом серы или (=)N-Rx;

Rx, R4a, R4b, n, R2, X и R3 имеют значения, определенные в описанном выше пункте (1B);

Rc1 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

(3B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с описанным выше пунктом (2B), где Z1 и/или Z2 представляет собой атом кислорода или атом серы, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

(4B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с описанным выше пунктом (2B) или (3B), где Z1 и Z2 оба представляют собой атомы кислорода, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

(5B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2B)-(4B), где Rc1 представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A (Группа Заместителей A: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил, нитро, оксо и тиоксо), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

[0038]

(6B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2B)-(5B), где Rc1 представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B' (Группа Заместителей B': карбокси, сульфо, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, тетразолил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино и замещенный или незамещенный гуанидил), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

(7B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания в соответствии с описанным выше пунктом (1B), включающей соединение формулы (III):

[Химическая формула 24]

где Z2 представляет собой атом кислорода, атом серы или (=)N-Rx; Rx, -Y-, R1a, R4a, R4b, n, R2, -X- и R3 имеют значения, определенные в описанном выше пункте (1B), или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

(8B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с описанным выше пунктом (7B), где Z2 представляет собой атом кислорода или атом серы, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

(9B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с описанным выше пунктом (7B) или (8B), где -Y- представляет собой -O-, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

(10B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (7B)-(9B), где R1a представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A (Группа Заместителей A: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил, нитро, оксо и тиоксо), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

[0039]

(11B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (7B)-(10B), где R1a представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B' (Группа Заместителей B': карбокси, сульфо, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, тетразолил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино и замещенный или незамещенный гуанидил), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

(12B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2B)-(11B), где n имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения в качестве активных ингредиентов.

(13B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2B)-(12B), где R4a и R4b оба представляют собой атомы водорода, или R4a и R4b взяты вместе с образованием оксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

(14B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2B)-(13B), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

(15B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2B)-(14B), где R2 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C (Группа Заместителей C: галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и алкилсилилалкинил), гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

(16B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2B)-(15B), где -X- представляет собой -N(R5)-, где R5 имеет значение, определенное в описанном выше пункте (1B), или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

[0040]

(17B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2B)-(16B), где -X- представляет собой -NH-, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

(18B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2B)-(17B), где R3 представляет собой группу формулы:

[Химическая формула 25]

где кольцо A представляет собой арил или гетероарил;

s представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3;

R9, каждый независимо, представляют собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси, или замещенный или незамещенный гетероарилокси, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

(19B) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2B)-(18B), где R3 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D (Группа Заместителей D: галоген; гидрокси; алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, циано, алкилоксиимино, диалкиламино, алкилокси, циклоалкилом или гетероарилом; алкенил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкинил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкилокси, необязательно замещенный галогеном, алкилокси, циклоалкилом, арилом или неароматической гетероциклической группой, необязательно замещенной алкилом; алкилтио; циклоалкил; циклоалкенил; циклоалкилокси; арилокси; гетероарилокси, необязательно замещенный алкилом; неароматическая гетероциклическая группа; и алкиламино), или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

[0041]

(20B) Соединению формулы (IV):

[Химическая формула 26]

где

Z1, Z2 и/или Z3 представляет собой атом кислорода или атом серы;

Rc1 представляет собой незамещенный алкил, незамещенный алкинил, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B (Группа Заместителей B: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил и нитро), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B;

R4a представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

R4b представляет собой водород;

R6 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

R4a' представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

R4b' представляет собой водород;

R6' представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(21B) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (20B), где Z1, Z2 и Z3 представляют собой атомы кислорода, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(22B) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (20B) или (21B), где R6 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C (Группа Заместителей C: галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и алкилсилилалкинил), арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0042]

(23B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (20B)-(22B), где R6' представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D (Группа Заместителей D: галоген; гидрокси; алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, циано, алкилоксиимино, диалкиламино, алкилокси, циклоалкилом или гетероарилом; алкенил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкинил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкилокси, необязательно замещенный галогеном, алкилокси, циклоалкилом, арилом или неароматической гетероциклической группой, необязательно замещенной алкилом; алкилтио; циклоалкил; циклоалкенил; циклоалкилокси; арилокси; гетероарилокси, необязательно замещенный алкилом; неароматическая гетероциклическая группа; и алкиламино), или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(24B) Соединению формулы (II):

[Химическая формула 27]

где

Z1 и/или Z2 представляет собой атом кислорода, атом серы или (=N)-Rx;

Rx представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

Rc1 представляет собой водород, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей E (Группа Заместителей E: сульфо; замещенный или незамещенный сульфамоил; замещенный или незамещенный имино; замещенный или незамещенный гуанидил; замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, при условии, что морфолинил, имидазолидинил, тетрагидропиранил и пиперидинил исключаются; замещенный или незамещенный гетероарил, при условии, что пиридил исключается), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей E, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей E;

R4a и R4b, каждый независимо, представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил, или R4a и R4b взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;

n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;

R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

-X- представляет собой -O-, -S-, -N(R5)-, или -(CR5aR5b)-;

R5 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил или замещенный или незамещенный ацил;

R5a и R5b, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси или замещенный или незамещенный алкенилокси;

R3 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0043]

(25B) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (24B), где Z1 и/или Z2 представляет собой атом кислорода или атом серы, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(26B) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (24B), где Z1 и Z2 оба представляют собой атомы кислорода, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(27B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24B)-(26B), где Rc1 представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A (Группа Заместителей A: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил, нитро, оксо и тиоксо), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(28B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24B)-(27B), где Rc1 представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B' (Группа Заместителей B': карбокси, сульфо, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, тетразолил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино и замещенный или незамещенный гуанидил), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(29B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24B)-(28B), где n имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0044]

(30B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24B)-(29B), где R4a и R4b оба представляют собой атомы водорода, или R4a и R4b взяты вместе с образованием оксо, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(31B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24B)-(30B), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(32B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24B)-(31B), где R2 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C (Группа Заместителей C: галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и алкилсилилалкинил), гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(33B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24B)-(33B), где -X- представляет собой -N(R5)- (где R5 имеет значение, определенное в описанном выше пункте (1B)), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(34B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24B)-(33B), где X- представляет собой -NH-, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(35B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24B)-(34B), где R3 представляет собой группу формулы:

[Химическая формула 28]

где кольцо A представляет собой арил или гетероарил;

s представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3; и

R9, каждый независимо, представляют собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероарилокси, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси, или замещенный или незамещенный гетероарилокси), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0045]

(36B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24B)-(35B), где R3 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D (Группа Заместителей D: галоген; гидрокси; алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, циано, алкилоксиимино, диалкиламино, алкилокси, циклоалкилом или гетероарилом; алкенил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкинил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкилокси, необязательно замещенный галогеном, алкилокси, циклоалкилом, арилом или неароматической гетероциклической группой, необязательно замещенной алкилом; алкилтио; циклоалкил; циклоалкенил; циклоалкилокси; арилокси; гетероарилокси, необязательно замещенный алкилом; неароматическая гетероциклическая группа; и алкиламино) (Группа Заместителей D: галоген; гидрокси; алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, циано, алкилоксиимино, диалкиламино, алкилокси, циклоалкилом или гетероарилом; алкенил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкинил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкилокси, необязательно замещенный галогеном, алкилокси, арилом или неароматической гетероциклической группой, необязательно замещенной алкилом; алкилтио; циклоалкил; циклоалкенил; арилокси; гетероарилокси; неароматическая гетероциклическая группа; и алкиламино), или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(37B) Соединению формулы (VII):

[Химическая формула 29]

где

Z1 и/или Z2 представляет собой оксо, тиоксо или =N-Rx;

Rx представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

Rc представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

R4a и R4b, каждый независимо, представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил, или R4a и R4b взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;

n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;

R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

-X- представляет собой -O-, -S-, -N(R5)- или -(CR5aR5b)-;

R5 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил или замещенный или незамещенный ацил;

R5a и R5b, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси или замещенный или незамещенный алкенилокси;

s представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3;

R9, каждый независимо, представляют собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси, замещенный или незамещенный гетероарилокси, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0046]

(38B) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (37B), где Z1 и Z2 оба представляют собой атомы кислорода, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(39B) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (37B) или (38B), где Rc представляет собой незамещенный алкил, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A (Группа Заместителей A: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил, нитро, оксо и тиоксо), незамещенный алкенил, алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, незамещенный алкинил, алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(40B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (37B)-(39B), где Rc представляет собой незамещенный алкил, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B" (Группа Заместителей B": гидрокси, карбокси, сульфо, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, тетразолил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино и замещенный или незамещенный гуанидил), незамещенный алкенил, алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B", незамещенный алкинил, алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B", или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(41B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (37B)-(40B), где n имеет значение 1, и R4a и R4b оба представляют собой атомы водорода, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0047]

(42B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (37B)-(41B), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(43B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (37B)-(42B), где R2 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C (Группа Заместителей C: галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и алкилсилилалкинил), гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения в соответствии с любым из описанных выше пунктов (37B)- (42B).

(44B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (37B)-(43B), где -X- представляет собой -N(R5)-, где R5 имеет значение, определенное в описанном выше пункте (37B), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(45B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (37B)-(44B), где X- представляет собой -NH-, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(46B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (37B)-(45B), где s представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2, и R9, каждый независимо, представляют собой, галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино и замещенный или незамещенный сульфамоил), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

В (46B), соединение, где s имеет значение 0 или 1, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват такого соединения является предпочтительным.

[0048]

(47B) Соединению формулы (VIII):

[Химическая формула 30]

где

Z1 и/или Z2 представляет собой оксо, тиоксо, или =N-Rx;

Rx представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

Rc представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

R4a и R4b, каждый независимо, представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил, или R4a и R4b взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;

n представляет собой целое число, имеющее значение от 1-4;

R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

-X- представляет собой -O-, -S-, -N(R5)-, или -(CR5aR5b)-;

кольцо B представляет собой гетероарил;

s и s', каждый независимо, представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3;

R9 и R9', каждый независимо, представляют собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси или замещенный или незамещенный гетероарилокси,

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(48B) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (47B), где Z1 и Z2 оба представляют собой атомы кислорода, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0049]

(49B) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (47B) или (48B), где Rc представляет собой незамещенный алкил, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A (Группа Заместителей A: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил, нитро, оксо и тиоксо), незамещенный алкенил, алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, незамещенный алкинил, алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(50B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (47B)-(49B), где Rc представляет собой незамещенный алкил, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B" (Группа Заместителей B": гидрокси, карбокси, сульфо, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, тетразолил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино и замещенный или незамещенный гуанидил), незамещенный алкенил, алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B", незамещенный алкинил, алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B", или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(51B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (47B)-(50B), где n имеет значение 1, и R4a и R4b оба представляют собой атомы водорода, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(52B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (47B)-(51B), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(53B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (47B)-(52B), где R2 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C (Группа Заместителей C: галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и алкилсилилалкинил), гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(54B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (47B)-(53B), где X- представляет собой -N(R5)-, где R5 имеет значение, определенное в описанном выше пункте (47B), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(55B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (47B)-(54B), где X- представляет собой -NH-, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0050]

(56B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (47B)-(55B), где кольцо B представляет собой тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, пиразол, имидазол, триазол, фуран, тиофен, тиадиазол, оксадиазол, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, пиридазин, триазин или бензоксазол, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(57B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (47B)-(56B), где s и s', каждый независимо, представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 2, и R9 и R9', каждый независимо, представляют собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино или замещенный или незамещенный сульфамоил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

В (57B), соединение, где s имеет значение 0, s' имеет значение 0 или 1, и R9' представляет собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, или замещенный или незамещенный сульфамоил, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват такого соединения является предпочтительным.

(58B) Фармацевтической композиции, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (20B)-(57B), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(59B) Фармацевтической композиции в соответствии с (58B), где композиция обладает антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3 рецептора.

(60B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (20B)-(57B) для применения в способе лечения и/или профилактики заболевания, связанного с P2X3 и/или P2X2/3 рецептором, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(61B) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (20B)-(57B) для применения в способе лечения и/или профилактики заболевания, связанного с P2X3 и/или P2X2/3 рецептором, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(62B) Способу лечения или профилактики заболевания, связанного с P2X3 и/или P2X2/3 рецептором, включающему введение соединения в соответствии с любым из описанных выше пунктов (20B)-(57B) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата такого соединения.

[0051]

(1A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение формулы (I):

[Химическая формула 31]

где

(i)

Rh и Rj взяты вместе с образованием связи;

Ra и Rb и/или Rd и Re взяты вместе с образованием оксо, тиоксо или =N-Rx;

Rx представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

Rc представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

-Rf представляет собой -(CR4aR4b)n-R2;

R4a и R4b, каждый независимо, представляют собой замещенный или незамещенный алкил, или R4a и R4b взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;

R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

-Rg представляет собой -X-R3;

-X- представляет собой -O-, -S-, -N(R5)- или -(CR5aR5b)-;

R3 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

R5 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил или замещенный или незамещенный ацил;

R5a и R5b, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси или замещенный или незамещенный алкенилокси;

[0052]

(ii)

Rh и Rj взяты вместе с образованием связи;

Ra представляет собой группу -Y-R1a;

R1a представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

-Y- представляет собой -O-, -S-, -N(R7)- или -C(R8aR8b)-;

R7 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный ацил;

R8a и R8b, каждый независимо, представляют собой водород, галоген или замещенный или незамещенный алкил; водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

Rb и Rc взяты вместе с образованием связи;

Rd и Re взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;

Rf и Rg имеют значения, определенные в описанном выше пункте (i);

(iii)

Ra и Rb, Rd и Re, и/или Rg и Rh взяты вместе с образованием оксо или тиоксо;

Rc представляет собой незамещенный алкил, незамещенный алкинил, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B (Группа Заместителей B: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил и нитро), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B;

Rf представляет собой -(CR4aR4b)-R6;

Rj представляет собой -(CR4a'R4b')-R6';

R6 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил;

R6' представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

R4a, R4b, R4a' и R4b', каждый независимо, представляют собой водород или замещенный или незамещенный алкил,

при условии, что

1) соединение, где в (i) -X- представляет собой -NH- и R3 представляет собой циклогексил, замещенный гуанидилом, и

2) соединение, где в (ii) Ra представляет собой замещенный фенил, Rd и Re взяты вместе с образованием тиоксо, R4a и R4b взяты вместе с образованием оксо, и R3 представляет собой незамещенный циклогексил,

исключаются,

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

[0053]

(2A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение формулы (II):

[Химическая формула 32]

где

Z1 и/или Z2 представляет собой оксо, тиоксо или =N-Rx;

Rx, R4a, R4b, n, R2, X и R3 имеют значения, определенные в описанном выше пункте (1A);

Rc1 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

(3A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с описанным выше пунктом (2A), где Z1 и/или Z2 представляет собой оксо или тиоксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

(4A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с описанным выше пунктом (2A) или (3A), где Z1 и Z2 оба представляют собой оксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

(5A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2A)-(4A), где Rc1 представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A (Группа Заместителей A: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил, нитро, оксо и тиоксо), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

(6A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2A)-(5A), где Rc1 представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B' (Группа Заместителей B': карбокси, сульфо, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, тетразолил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино и замещенный или незамещенный гуанидил), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

[0054]

(7A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение формулы (III):

[Химическая формула 33]

где Z2 представляет собой оксо, тиоксо, или =N-Rx; Rx, -Y-, R1a, R4a, R4b, n, R2, -X- и R3 имеют значения, определенные в описанном выше пункте (1A); или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

(8A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с описанным выше пунктом (7A), где Z2 представляет собой оксо или тиоксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

(9A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с описанным выше пунктом (7A) или (8A), где -Y- представляет собой -O-, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

(10A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (7A)-(9A), где R1a представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A (Группа Заместителей A: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил, нитро, оксо и тиоксо), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

[0055]

(11A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с описанным выше пунктом (7A)-(10A), где R1a представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B' (Группа Заместителей B': карбокси, сульфо, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, тетразолил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино и гуанидил), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

(12A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2A)-(16A), где n имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

(13A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2A)-(12A), где R4a и R4b оба представляют собой водород, или R4a и R4b взяты вместе с образованием оксо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

(14A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2A)-(13A), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

(15A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2A)-(14A), где R2 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C (Группа Заместителей C: галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и алкилсилилалкинил), гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

(16A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2A)-(15A), где -X- представляет собой -N(R5)-, где R5 имеет значение, определенное в описанном выше пункте (1A), или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

(17A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2A)-(16A), где -X- представляет собой -NH-, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

[0056]

(18A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2A)-(17A), где R3 представляет собой группу формулы:

[Химическая формула 34]

где кольцо A представляет собой арил или гетероарил;

s представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3;

R9, каждый независимо, представляют собой галоген, гидрокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси или замещенный или незамещенный гетероарилокси, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

[0057]

(18A') Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2A)-(18A), где R3 представляет собой группу формулы:

[Химическая формула 35]

где R9a представляет собой водород, гидрокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный неароматический гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси, замещенный или незамещенный гетероарилокси;

R9b представляет собой галоген, гидрокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси, замещенный или незамещенный гетероарилокси, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

(18A") Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2A)-(18A) и (18A'), где R3 представляет собой группу формулы:

[Химическая формула 36]

где R9a имеет значение, определенное в описанном выше пункте (18A'); R10 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

(19A) Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2A)-(18A) и (18A'), где R3 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D (Группа Заместителей D: галоген; гидрокси; алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, циано, алкилоксиимино, диалкиламино, алкилокси, циклоалкилом или гетероарилом; алкенил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкинил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкилокси, необязательно замещенный галогеном, алкилокси, циклоалкилом, арилом или неароматической гетероциклической группой, необязательно замещенной алкилом; алкилтио; циклоалкил; циклоалкенил; циклоалкилокси; арилокси; гетероарилокси, необязательно замещенный алкилом; неароматическая гетероциклическая группа; и алкиламино), или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

[0058]

(19A') Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (2A)-(18A), где R3 представляет собой группу формулы (A):

[Химическая формула 37]

где =W1-W2=W3-W4=W5- имеет любое значение, выбранное из следующих (a)-(h):

(a): =C(H)-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;

(b): =N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;

(c): =C(H)-N=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;

(d): =C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;

(e): =C(H)-C(R10a)=C(R10b)-N=C(H)-;

(f): =N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=N-;

(g): =C(H)-C(R10a) =N-C(R10c) =C(H)-; и

(h): =C(H)-N=C(R10b)-N=C(H)-;

R10a, R10b и R10c, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидрокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси, или замещенный или незамещенный гетероарилокси; или R10a и R10b или R10b и R10c вместе с кольцевым атомом, с которым они связаны, образуют неароматическое карбоциклическое кольцо, неароматическое гетероциклическое кольцо, ароматическое карбоциклическое кольцо или ароматическое гетероциклическое кольцо, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

(19A") Соединению, описанному в любом из представленных выше пунктов (1A)-(19A), (18A'), (18A'') и (19A'), для применения в способе лечения, профилактики и/или облегчения боли и/или расстройства мочеиспускания, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(19A''') Способу лечения, профилактики и/или облегчения боли и/или расстройств мочеиспускания, включающему введение соединения, описанного в любом из представленных выше пунктов (1A)-(19A), (18A'), (18A'') и (19A'), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата такого соединения.

[0059]

(20A) Соединению формулы (IV):

[Химическая формула 38]

где

Z1, Z2 и/или Z3 представляет собой атом кислорода или атом серы;

Rc1 представляет собой незамещенный алкил, незамещенный алкинил, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B, алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B;

R4a представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

R4b представляет собой водород;

R6 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

R4a' представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

R4b' представляет собой водород;

R6' представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(21A) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (20A), где Z1, Z2 и Z3 представляют собой атомы кислорода, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(22A) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (20A) или (22A), где R6 представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(23A) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (20A)-(22A), где R6' представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D, или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0060]

(24A) Соединению формулы (II):

[Химическая формула 39]

где

Z1 и/или Z2 представляет собой оксо, тиоксо или =N-Rx;

Rx, R4a, R4b, n, R2, X и R3 имеют значения, определенные в описанном выше пункте (1A);

Rc1 представляет собой водород, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей E (Группа Заместителей E: сульфо; замещенный или незамещенный сульфамоил; замещенный или незамещенный имино; замещенный или незамещенный гуанидил; замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, при условии, что морфолинил, имидазолидинил, тетрагидропиранил и пиперидинил исключаются; и замещенный или незамещенный гетероарил, при условии, что пиридил исключается), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей E, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей E, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(25A) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (24A), где Z1 и/или Z2 представляет собой оксо или тиоксо, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(26A) Соединению в соответствии с описанным выше пунктом (24A) или (25A), где Z1 и Z2 оба представляют собой оксо, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(27A) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24A)-(26A), где Rc1 представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B' (Группа Заместителей B': карбокси, сульфо, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, тетразолил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино и замещенный или незамещенный гуанидил), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей B', или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(28A) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24A)-(27A), где n имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(29A) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24A)-(28A), где R4a и R4b оба представляют собой атомы водорода, или R4a и R4b взяты вместе с образованием оксо, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(30A) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24A)-(29A), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0061]

(31A) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24A)-(30A), где R2 представляет собой арил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C (Группа Заместителей C: галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и алкилсилилалкинил), гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(32A) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24A)-(31A), где -X- представляет собой -N(R5)-, где R5 имеет значение, определенное в описанном выше пункте (1A), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(33A) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24A)-(32A), где X- представляет собой -NH-, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(34A) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24A)-(33A), где R3 представляет собой группу формулы:

[Химическая формула 40]

где кольцо A представляет собой арил или гетероарил;

s представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3;

R9, каждый независимо, представляют собой галоген, гидрокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси или замещенный или незамещенный гетероарилокси, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24A)-(33A).

[0062]

(34A') Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24A)-(34A), где R3 представляет собой группу формулы:

[Химическая формула 41]

где R9a представляет собой водород, гидрокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси или замещенный или незамещенный гетероарилокси;

R9b представляет собой галоген, гидрокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкилокси, замещенный или незамещенный циклоалкенилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный арилокси или замещенный или незамещенный гетероарилокси, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(34A") Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24A)-(34A) и (34A'), где R3 представляет собой группу формулы:

[Химическая формула 42]

где

R9 имеет значение, определенное в описанном выше пункте (7A); R10 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0063]

(35A) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (24A)-(34A), (34A') и (34A"), где R3 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D (Группа Заместителей D: галоген; гидрокси; алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, циано, алкилоксиимино, диалкиламино, алкилокси, циклоалкилом или гетероарилом; алкенил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкинил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкилокси, необязательно замещенный галогеном, алкилокси, циклоалкилом, арилом или неароматической гетероциклической группой, необязательно замещенной алкилом; алкилтио; циклоалкил; циклоалкенил; циклоалкилокси; арилокси; гетероарилокси, необязательно замещенный алкилом; неароматическая гетероциклическая группа; и алкиламино), или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

(36A) Соединению следующей формулы:

[Химическая формула 43]

[Химическая формула 44]

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0064]

(36А') Соединению следующей формулы:

[Химическая формула 45]

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0065]

(36A") Соединению следующей формулы:

[Химическая формула 46]

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения.

[0066]

(36A"') Фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение следующей формулы:

[Химическая формула 47]

[Химическая формула 48]

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

[0067]

(37A) Фармацевтической композиции, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (20A)-(36A), (35A'), (36A'), (35A") и (36A") или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения.

(37A') Фармацевтической композиции, включающей соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов (20A)-(36A), (35A'), (36A'), (35A") и (36A") или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения, где композиция обладает антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3 рецептора.

(38A) Фармацевтической композиции в соответствии с пунктом (37A), которая обладает антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3 рецептора.

(39A) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (20A)-(36A), (35A'), (36A'), (35A") и (36A") или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения для применения в способе лечения и/или профилактики заболевания, связанного с P2X3 и/или P2X2/3 рецептором.

(40A) Способу лечения и/или профилактики заболевания, связанного с P2X3 и/или P2X2/3 рецептором, включающему введение соединения в соответствии с пунктом (20A)-(36A), (35A'), (36A'), (35A"), (36A") и (36A''') или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата такого соединения.

(41A) Соединению в соответствии с любым из описанных выше пунктов (20A)-(36A), (35A'), (36A'), (35A"), (36A") и (36A''') или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату такого соединения для применения в способе лечения боли и/или расстройства мочеиспускания.

(42A) Способу облегчения боли и/или лечения расстройства мочеиспускания, включающему введение соединения в соответствии с пунктом (20A)-(36A), (35A'), (36A'), (35A"), (36A") и (36A"') или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата такого соединения.

[Эффект настоящего изобретения]

[0068]

Соединение по настоящему изобретению обладает антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3 рецептора и является полезным для лечения заболеваний или состояний, связанных с P2X3 и/или P2X2/3 рецептором, особенно хронической боли, гиперактивности мочевого пузыря и т.п.

[Способ осуществления изобретения]

[0069]

Как используется в настоящем описании, следующие термины имеют следующее значение, если специально не указано иное.

[0070]

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и иод.

[0071]

Группа галогена в указанном "галогеналкиле", "галогеналкилкарбамоиле" и "галогеналкилокси" имеет значение, определенное выше для "галогена".

[0072]

Термин "алкил" включает линейную или разветвленную одновалентную углеводородную группу с количеством атомов углерода от 1 до 15, в качестве одного варианта воплощения количество атомов углерода составляет от 1 до 10, и в качестве еще одного варианта воплощения количество атомов углерода составляет от 1 до 6. Примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, изогептил, н-октил, изооктил, н-нонил, н-децил, н-ундеканил, додеканил, тридеканил и подобные.

[0073]

Алкильная группа в указанном "галогеналкиле", "гидроксиалкиле", "аминоалкиле", "алкиламиноалкиле", "алкиламино", "алкилимино", "алкилсульфониле", "алкилсульфамоиле", "алкилкарбамоиле", "арилалкиле", "алкилсилилалкиниле", "алкилсульфониле", "алкилсульфиниле", "алкилкарбамоиле", "алкилкарбамоилалкиле", "алкилсульфамоиле", "алкилсульфамоилалкиле", "галогеналкилкарбамоиле", "гидроксиалкилкарбамоиле", "алкилоксикарбонилалкиле" и "арилалкиламино" имеет значение, определенное выше для "алкила".

[0074]

Термин "алкилокси" включает алкилоксигруппу, в которой алкильная группа имеет значение, определенное выше для "алкила". Например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси и т.п. можно указать в качестве примеров алкилокси.

Алкилоксигруппа в указанном "галогеналкилокси", "арилалкилокси", "алкилоксикарбониле", "алкилоксикарбонилалкиле" и "алкилоксиимино" имеет значение, определенное выше для "алкилокси".

[0075]

Например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, неопентилтио, гексилтио и подобные можно указать в качестве примеров "алкилтио".

[0076]

Например, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, н-пропилоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, н-бутилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, н-пентилоксикарбонил и подобные можно указать в качестве примеров "алкилоксикарбонила".

[0077]

Например, моно- или ди- алкилкарбамоил, такие как метилкарбамоил, этилкарбамоил, н-пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, циклопропилкарбамоил, н-бутилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, дипропилкарбамоил и подобные можно указать в качестве примеров "алкилкарбамоила".

[0078]

Термин "алкенил" включает линейный или разветвленный алкенил с количеством атомов углерода от 2 до 15, в качестве одного варианта воплощения количество атомов углерода составляет от 2 до 10, и в качестве еще одного варианта воплощения количество атомов углерода составляет от 2 до 6, содержащий одну или несколько двойных связей в любом доступном положении. Примеры включают винил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пренил, бутадиенил, пентенил, изопентенил, пентадиенил, гексенил, изогексенил, гексадиенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил, тридеценил и подобные.

[0079]

Алкенильная группа в указанном "алкенилокси", "алкенилтио", "алкенилкарбамоиле", "алкенилсульфамоиле" и "алкенилоксикарбониле" имеет значение, определенное выше для "алкенила".

[0080]

Термин "алкинил" включает линейный или разветвленный алкинил с количеством атомов углерода от 2 до 15, в качестве одного варианта воплощения количество атомов углерода составляет от 2 до 10, в качестве еще одного варианта воплощения количество атомов углерода составляет от 2 до 6. Примеры включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил и децинил. Эти группы содержат одну или несколько тройных связей в любом доступном положении и дополнительно могут содержать двойную связь.

[0081]

Алкинильная группа в указанном "алкинилокси", "алкинилтио" и "алкинилоксикарбониле" имеет значение, определенное выше для "алкинила".

[0082]

Термин "ацил" включает группу формулы R-C(=O)-, где R представляет собой, например, "водород", "алкил", "алкенил" или "алкинил", определенные выше, и "циклоалкил", "циклоалкенил", "неароматическую гетероциклическую группу", "арил" или "гетероарил", определенные ниже.

[0083]

Ацильная группа в "ациламино" и "ацилимино" имеет значение, определенное выше для "ацила".

[0084]

Термин "циклоалкан" включает моноциклическое или полициклическое насыщенное циклическое карбоциклическое кольцо, содержащее от 3 до 10 атомов углерода. Моноциклический циклоалкан включает, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан и т.п. Полициклический циклоалкан включает норборнан, тетрагидронафталин и т.п.

[0085]

Термин "циклоалкил" включает одновалентную группу, образованную из "циклоалкана", определенного выше. Моноциклический циклоалкил включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил и т.п. В качестве одного варианта воплощения, можно указать C3-C8 циклоалкан в качестве примера. В качестве еще одного варианта воплощения, можно указать C3-C7 циклоалкан в качестве примера. Полициклический циклоалкил включает норборнил, тетрагидронафталин-5-ил, тетрагидронафталин-6-ил и т.п.

Примеры "циклоалкила" для R2 включают циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и подобные.

Примеры "циклоалкила" для R3 включают циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и подобные.

[0086]

Циклоалкильная группа в указанном "циклоалкилоксикарбониле" и "циклоалкилокси" имеет значение, определенное выше для "циклоалкила".

[0087]

Термин "циклоалкен" включает неароматическое моноциклическое или полициклическое кольцо, включающее от 3 до 10 атомов углерода, содержащее по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. В качестве одного варианта воплощения можно указать C3-C8 циклоалкен в качестве примера. В качестве еще одного варианта воплощения можно указать C3-C7 циклоалкен в качестве примера. Моноциклический циклоалкен включает, например, циклопентен, циклогексен и т.п. Полициклический циклоалкен включает норборнен, инден и т.п.

[0088]

Термин "циклоалкенил" включает одновалентную группу, образованную из "циклоалкена", определенного выше. Моноциклический циклоалкенил включает циклопентенил, циклогексенил и т.п. В качестве одного варианта воплощения, можно указать C3-C8 циклоалкан в качестве примера. В качестве еще одного варианта воплощения, можно указать C3-C7 циклоалкан в качестве примера. Полициклический циклоалкенил включает норборненил, инден-1-ил, инден-2-ил, инден-3-ил и т.п.

[0089]

Циклоалкенильная группа в указанном "циклоалкенилоксикарбониле" и "циклоалкенилокси" имеет значение, определенное выше для "циклоалкенила".

[0090]

Термин "ароматическое карбоциклическое кольцо" включает ароматическое гидрокарбоциклическое кольцо, которое является моноциклическим или представляет собой конденсированную циклическую структуру, например, бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, антраценовое кольцо, фенантреновое кольцо и т.п.

[0091]

Термин "арил" включает одновалентную группу, образованную из "ароматического карбоциклического кольца", определенного выше. Например, можно указать в качестве примеров фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, антрил, фенантрил и т.п.

Предпочтительно, "арил" для R3 представляет собой фенил.

[0092]

Арильная группа в указанном "арилокси", "арилтио" и "арилоксикарбониле" имеет значение, определенное выше для "арила".

[0093]

Термин "гетероциклическое кольцо" включает ароматическое или неароматическое моноциклическое или включающее конденсированную циклическую структуру кольцо, которое включает пяти-семи-членное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом азота, атом кислорода и/или атом серы в кольце;

конденсированное кольцо, состоящее из двух или более указанных пяти-семи-членных колец; или

конденсированное кольцо, состоящее из указанного пяти-семи-членного кольца, содержащего по меньшей мере один атом азота, атом кислорода и/или атом серы в кольце, конденсированного с одним или несколькими "ароматическим карбоциклическим кольцом", "циклоалканом" или "циклоалкеном", определенными выше.

Например, можно указать в качестве примеров моноциклическое неароматическое гетероциклическое кольцо, такое как пирролин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тетрагидропиран, дигидропиридин, дигидропиридазин, диоксан, оксатиолан, тиан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, тетрагидротриазол, тетрагидроизотиазол и т.п.;

моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, такое как пиррол, пиразин, пиразол, тетразол, фуран, тиофен, пиридин, имидазол, триазол, тетразол, триазин, пиридазин, пиримидин, изоксазол, тиазол, изотиазол, тиадиазол, оксазол, оксадиазол и т.п.; и

конденсированное гетероциклическое кольцо, такое как индол, изоиндол, индазол, индолизин, индолин, изоиндолин, хинолин, изохинолин, циннолин, фталазин, хиназолин, нафтиридин, хиноксалин, пурин, птеридин, бензопиран, бензимидазол, бензизоксазол, бензоксазол, бензоксадиазол, бензизотиазол, бензотиазол, бензотиадиазол, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, бензотриазол, имидазопиридин, триазолопиридин, имидазотиазол, пиразинопиридазин, бензимидазол, бензодиоксан, тетрагидрохинолин, тетрагидробензотиофен и т.п.

[0094]

Термин "гетероциклическая группа" включает одновалентную группу, образованную из "гетероциклического кольца", определенного выше.

Например, можно указать в качестве примеров моноциклические неароматические гетероциклические группы, так как пирролинил, пирролидино, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидино, пиперидил, пиперазино, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, тетрагидропиранил, дигидропиридил, дигидропиридазинил, дигидропиразинил, диоксанил, оксатиоланил, тианил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротриазолинил, тетрагидроизотиазолинил и т.п.;

моноциклические ароматические гетероциклические группы, такие как пирролил, пиразинил, пиразолил, тетразолил, фурил, тиенил, пиридил, имидазолил, триазолил, тетразолил, триазинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксазолил, оксадиазолил и т.п.; и

конденсированные гетероциклические группы, такие как индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, индолинил, изоиндолинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензопиранил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, имидазопиридил, триазолопиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, бензимидазолинил, бензодиоксанил, тетрагидрохинолин, тетрагидробензотиенил и т.п.

[0095]

Термин "неароматическое карбоциклическое кольцо" включает "циклоалкан", определенный выше, "циклоалкен", определенный выше, конденсированное кольцо, состоящее из "ароматического карбоциклического кольца", определенного выше, конденсированного с "циклоалканом" или "циклоалкеном", определенными выше. В качестве примеров конденсированного кольца можно указать инден и подобные.

[0096]

Термин "неароматическая карбоциклическая группа" включает одновалентную группу, образованную из "неароматического карбоциклического кольца", определенного выше. Например, можно указать в качестве примеров циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклопентенил, циклогексенил, норборнил, тетрагидронафталин-5-ил, тетрагидронафталин-6-ил, норборненил, инден-1-ил, инден-2-ил, инден-3-ил и подобные.

[0097]

Неароматическая карбоциклическая группа в указанном "неароматическом карбоциклилокси" и "неароматическом карбоциклилалкилокси" имеет значение, определенное выше для "неароматического карбоциклического кольца.

[0098]

Термин "ароматическое гетероциклическое кольцо" включает ароматические кольца, определенные выше для "гетероциклического кольца".

"Ароматическое гетероциклическое кольцо" включает пяти-семи-членное ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один атом азота, атом кислорода и/или атом серы в кольце;

конденсированное ароматическое кольцо, состоящее из двух или более указанных колец; и конденсированное кольцо, состоящее из пяти-семи-членного ароматического кольца, содержащего по меньшей мере один атом азота, атом кислорода, и/или атом серы в кольце, конденсированного с одним или несколькими "ароматическими карбоциклическими кольцами", определенными выше.

Например, можно указать в качестве примеров моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, такое как пиразин, пиразол, тетразол, фуран, тиофен, пиридин, имидазол, триазол, триазин, пиридазин, пиримидин, пиразин, изоксазол, триазол, изотриазол, тиадиазол, оксазол, оксадиазол и т.п.; и

конденсированное ароматическое гетероциклическое кольцо, такое как индол, изоиндол, индазол, индолизин, хинолин, изохинолин, циннолин, фталазин, хиназолин, нафтиридин, хиноксалин, пурин, птеридин, бензимидазол, бензизоксазол, бензоксазол, бензоксадиазол, бензизотиазол, бензотиазол, бензотиадиазол, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, бензотриазол, имидазопиридин, триазолопиридин, имидазотиазол, пиразинопиридазин, бензимидазолин и т.п.

[0099]

"Пяти- или шести-членное ароматическое гетероциклическое кольцо" включает пяти- или шести-членные кольца, определенные выше для "ароматического гетероциклического кольца". Примеры включают тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, тиадиазол, оксадиазол, пиразол, фуран, тиофен, имидазол, триазол, тетразол, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, триазин и т.п.

[0100]

"Пяти-членное ароматическое гетероциклическое кольцо" включает 6-членные кольца, определенные выше для "ароматического гетероциклического кольца". Примеры включают тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, тиадиазол, оксадиазол, пиразол, фуран, тиофен, имидазол, триазол, тетразол и т.п.

[0101]

"Шести-членное ароматическое гетероциклическое кольцо" включает шести-членные кольца, определенные выше для "ароматического гетероциклического кольца". Примеры включают пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, триазин и т.п.

[0102]

Термин "гетероарил" включает одновалентную группу, образованную из "ароматического гетероциклического кольца", определенного выше. "Гетероарил" включает пяти-семи-членную ароматическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, атом кислорода и/или атом серы в кольце;

конденсированную ароматическую группу, состоящую из двух или более указанных колец; и

конденсированное кольцо, состоящее из пяти-семи-членной ароматической группы, содержащей по меньшей мере один атом азота, атом кислорода и/или атом серы в кольце, конденсированную с одним или несколькими "ароматическими карбоциклическими кольцами", определенными выше.

Например, можно указать в качестве примеров моноциклический гетероарил, такой как пирролил, пиразинил, пиразолил, индолил, тетразолил, фурил, тиенил, пиридил, имидазолил, триазолил, тетразолил, триазинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксазолил, оксадиазолил и т.п.; и

конденсированный гетероарил, такой как изоиндолил, индазолил, индолизинил, изоиндолинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, имидазопиридил, триазолопиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, бензимидазолинил и т.п.

[0103]

Одним из примеров "гетероарила" для R2 является пиридил.

Примеры "гетероарила" для R3 включают пиридил, пиримидил, бензофурил, бензотиенил, индолил, бензизоксазолил и т.п.

Одним из примеров "гетероарила" для R3 является пиридил.

[0104]

Гетероарильная группа в указанных "гетероарилокси" и "гетероарилоксикарбониле" имеет значение, определенное выше для "гетероарила".

[0105]

Термин "неароматическое гетероциклическое кольцо" включает неароматические кольца, определенные выше для "гетероциклического кольца".

"Неароматическое гетероциклическое кольцо" включает, четырех-семи-членное неароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один атом азота, атом кислорода и/или атом серы в кольце;

конденсированное неароматическое кольцо, состоящее из двух или более указанных колец;

конденсированное кольцо, состоящее из пяти-семи-членного ароматического кольца, содержащего по меньшей мере один атом азота, атом кислорода и/или атом серы в кольце, конденсированного с одним или несколькими "циклоалканом" или "циклоалкеном", определенными выше; и

конденсированное кольцо, состоящее из пяти-семи-членного неароматического гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один атом азота, атом кислорода и/или атом серы в кольце, конденсированного с одним или несколькими "ароматическим карбоциклическим кольцом" или "неароматическим карбоциклическим кольцом", определенными выше.

Например, можно указать в качестве примеров моноциклическое неароматическое гетероциклическое кольцо, такое как оксетан, тиетан, азетидин, пирролин, пирроллидин, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин, тетрагидропиран, дигидропиридин, дигидропиридазин, дигидропиразин, диоксан, оксатиолан, тиан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, тетрагидротриазолин, тетрагидроизотиазолин и т.п.;

конденсированное неароматическое гетероциклическое кольцо, такое как индолин, изоиндолин, бензопиран, бензодиоксан, тетрагидрохинолин, бензо[d]оксазол-2(3H)-он, тетрагидробензотиофен и т.п.

[0106]

"Неароматическая гетероциклическая группа" включает одновалентную группу, образованную из "неароматического гетероциклического кольца", определенного выше.

Примеры включают моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, такую как пирролинил, пирролидин, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидино, пиперидил, пиперазин, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, тетрагидропиранил, дигидропиридил, дигидропиридазинил, дигидропиразинил, диоксанил, оксатиоланил, тианил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиазолинил, тетрагидроизотриазолинил и т.п., и

конденсированную гетероциклическую группу, такую как бензодиоксан, тетрагидрохинолин, бензо[d]оксазол-2(3H)-он, тетрагидробензотиофен и т.п.

[0107]

Неароматическая гетероциклическая группа в указанном "неароматическом гетероциклилокси" и "неароматическом гетероциклилоксикарбониле" имеет значение, определенное выше для "неароматического гетероциклического кольца".

[0108]

Термин "азот-содержащая неароматическая гетероциклическая группа" включает группу, образованную из четырех-семи-членного неароматического кольца, которое содержит по меньшей мере один атом азота в кольце и может содержать один или несколько атомов, произвольно выбранных из атома кислорода и атома серы, в кольце, и конденсированное кольцо, состоящее из двух или более указанных колец. Примеры включают пирролинил, пирролидино, пирролидинил, пиперидино, пиперидил, пиперазино, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолино и т.п.

[0109]

Неароматическая гетероциклильная группа в указанном "неароматическом гетероциклилоксикарбониле" имеет значение, определенное выше для "неароматического гетероциклического кольца".

[0110]

Заместители для "замещенного алкила", "замещенного алкенила", "замещенного алкинила", "замещенного алкилокси", "замещенного алкенилокси", "замещенного алкинилокси", "замещенного алкилтио", "замещенного алкенилтио", "замещенного алкинилтио", "замещенного алкилоксикарбонила", "замещенного алкенилоксикарбонила" и "замещенного алкинилоксикарбонила" включают, но не ограничиваются этим, один или несколько одинаковых или отличных друг от друга заместителей, выбранных из группы, включающей:

гидрокси, карбокси, галоген (F, Cl, Br, I), галогеналкилокси (например, CF3O), циклоалкил (например, циклопропил), циклоалкенил (например, циклопропенил), низший алкилокси (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.), алкенилокси (например, винилокси, аллилокси и т.п.), алкилоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.), нитро, нитрозо, амино, алкиламино (например, метиламино, этиламино, диметиламино и т.п.), ациламино (например, ацетиламино, бензоиламино и т.п.), арилалкиламино (например, бензиламино, тритиламино), гидроксиамино, алкилсульфониламино (например, метансульфониламино), алкилсульфиниламино (например, метансульфиниламино), имино, гидроксиимино, алкилимино (например, метилимино, этилимино, диметилимино и т.п.), алкилоксиимино (например, метоксиимино, этоксиимино и т.п.), ацилимино (например, ацетилимино, бензоилимино и т.п.), азидо, арил (например, фенил и т.п.), арилалкил (например, бензил, фенилэтил и т.п.), арилалкилокси (например, бензилокси), неароматическую гетероциклическую группу (например, пирролинил, пиперидил, пиперазинопирролидино, пирролидинил, морфолинил, морфолино и т.п.), гетероарил (например, фурил, тиенил, пиридил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тетразолил, индолил, бензофурил и т.п.), гетероарилалкил (например, пиридилметил, пиридилэтил и т.п.), циано, изоциано, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, меркапто, алкилтио (например, метилтио и т.п.), алкилсульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил), карбамоил, алкилкарбамоил (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил и т.п.), сульфамоил, алкилсульфамоил, ацил (например, формил, ацетил и т.п.), формилокси, тиоформил, тиокарбокси, дитиокарбокси, тиокарбамоил, сульфино, сульфо, гидразино, азидо, уреидо, амидино, гуанидино, фталимидо, три-алкилсилил (например, триметилсилил и т.п.) и оксо.

[0111]

В качестве заместителя для "замещенного алкила", "замещенного алкенила" и "замещенного алкинила" для Rc и Rc1, можно указать следующие иллюстративные примеры:

карбокси; гидрокси; оксо; тиоксо; галоген; алкилокси; алкенилокси; алкинилокси; алкилоксиалкилокси; карбамоил, необязательно замещенный гидрокси, циано, алкилом, алкенилом, алкинилом, гидроксиалкилом, гидроксиалкенилом, гидроксиалкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, галогеналкинилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилалкилом, неароматическим гетероциклилалкилом, неароматической гетероциклической группой, арилом или гетероарилом; сульфамоил, необязательно замещенный гидрокси, циано, алкилом, алкенилом, алкинилом, гидроксиалкилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, галогеналкинилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилалкилом, неароматическим гетероциклилалкилом, арилалкилом, гетероарилалкилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероарилом, арилом или гетероарилом; амино, необязательно замещенный гидрокси, алкилоксикарбонилом, алкенилоксикарбонилом, алкинилоксикарбонилом; имино, необязательно замещенный гидрокси, алкилокси, алкенилокси или алкинилокси; гуанидил, необязательно замещенный цианоалкилом;

циклоалкил, необязательно замещенный карбокси, алкилом, гидроксиалкилом, карбоксиалкилом, арилалкилом, гетероарилалкилом, алкилоксиарилметилом, алкилоксикарбонилом, алкенилоксикарбонилом, алкинилоксикарбонилом, циклоалкилоксиалкилом, циклоалкенилоксиалкилом, неароматическим гетероциклилоксиалкилом, арилоксиалкилом, гетероарилоксиалкилом, оксо или тиоксо;

неароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная карбокси, алкилом, гидроксиалкилом, карбоксиалкилом, алкилоксикарбонилом, арилалкилом, алкилоксиарилметилом, неароматическим гетероциклилоксиалкилом или оксо;

арил, необязательно замещенный галогеном или алкилоксикарбонилом;

гетероарил, необязательно замещенный карбокси, алкилокси, алкилоксикарбонилом, неароматическим гетероциклилоксиалкилокси;

алкилоксикарбонил; алкенилоксикарбонил; алкинилоксикарбонил; циклоалкилоксикарбонил; циклоалкенилоксикарбонил; неароматический гетероциклилоксикарбонил; арилоксикарбонил; или гетероарилоксикарбонил и т.п.

[0112]

В качестве заместителя для "замещенного алкила", "замещенного алкенила" и "замещенного алкинила" для Rc и Rc1 можно указать следующие иллюстративные примеры:

галоген; гидрокси; карбокси; алкилокси; алкилоксиалкилокси; сульфо;

циклоалкил, необязательно замещенный карбокси, алкилом, гидроксиалкилом, карбоксиалкилом, алкилоксикарбонилом, арилалкилом, алкилоксиарилметилом, неароматическим гетероциклилоксиалкилом или оксо;

неароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная карбокси, алкилом, гидроксиалкилом, карбоксиалкилом, алкилоксикарбонилом, арилалкилом, алкилоксиарилметилом, неароматическим гетероциклилоксиалкилом или оксо;

арил, необязательно замещенный галогеном или алкилоксикарбонилом;

гетероарил, необязательно замещенный карбокси, алкилокси, алкилоксикарбонилом или неароматическим гетероциклилоксиалкилокси;

алкилоксикарбонил; алкенилоксикарбонил; алкинилоксикарбонил; циклоалкилоксикарбонил; циклоалкенилоксикарбонил; неароматический гетероциклилоксикарбонил; арилоксикарбонил; гетероарилоксикарбонил;

карбамоил, необязательно замещенный гидрокси, циано, алкилом, гидроксиалкилом, галогеналкилом, неароматическим гетероциклилалкилом или неароматической гетероциклической группой;

сульфамоил, необязательно замещенный гидрокси, циано, алкилом, гидроксиалкилом, галогеналкилом, неароматическим гетероциклилалкилом или неароматической гетероциклической группой;

амино необязательно замещенный гидрокси, алкилоксикарбонилом, алкенилоксикарбонилом или алкинилоксикарбонилом;

имино необязательно замещенный гидрокси, алкилокси, алкенилокси или алкинилокси;

гуанидил, необязательно замещенный цианоалкилом; оксо; тиоксо и т.п.

[0113]

В качестве заместителя для "замещенного алкила", "замещенного алкенила" и "замещенного алкинила" для Rc и Rc1 можно указать следующие иллюстративные примеры:

галоген; гидрокси; карбокси; алкилокси; алкилоксиалкилокси; сульфо; циклоалкил;

неароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная карбокси, алкилом, гидроксиалкилом, карбоксиалкилом, алкилоксикарбонилом, арилалкилом, алкилоксиарилметилом, неароматическим гетероциклилоксиалкилом или оксо;

арил, необязательно замещенный галогеном или алкилоксикарбонилом;

гетероарил, необязательно замещенный карбокси, алкилокси, алкилоксикарбонилом или неароматическим гетероциклилоксиалкилокси;

алкилоксикарбонил; алкенилоксикарбонил; алкинилоксикарбонил; циклоалкилоксикарбонил; циклоалкенилоксикарбонил; неароматический гетероциклилоксикарбонил; арилоксикарбонил; гетероарилоксикарбонил;

карбамоил, необязательно замещенный гидрокси, циано, алкилом, гидроксиалкилом, галогеналкилом, неароматическим гетероциклилалкилом или неароматической гетероциклической группой;

сульфамоил;

амино, необязательно замещенный гидрокси или алкилоксикарбонилом;

имино, необязательно замещенный гидрокси или алкилокси;

гуанидил, необязательно замещенный цианоалкилом;

оксо; тиоксо и т.п.

[0114]

В качестве заместителя для "замещенного алкила", "замещенного алкенила" и "замещенного алкинила" для Rc и Rc1 можно указать следующие иллюстративные примеры:

фтор, гидрокси, карбокси, метилокси, метилоксиметилокси, сульфо, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, тетрагидропиранилметилоксикарбонил, метилкарбамоил, гидроксикарбамоил, дигидроксиизопропилкарбамоил, аминокарбамоил, цианокарбамоил, трифторметилкарбамоил, гидроксиэтилкарбамоил, тетрагидропиранилкарбамоил, тетрагидропиранилэтилкарбамоил, сульфамоил, гидроксиамино, метилоксикарбониламино, трет-бутилоксикарбониламино, гидроксиимино, метилоксиимино, гуанидил, цианометилгуанидил, циклопропил, карбоксипирролидинил, оксетанил, оксодигидрооксадиазолил, диметилдиоксаранил, оксопирролидинил, метилоксопирролидинил, гидроксиэтилоксопирролидинил, карбоксиметилоксопирролидинил, оксодигидропирролидинил, метилоксикарбонилметилоксопирролидинил, морфолинил, пиперазинил, трет-бутилоксикарбонилпиперазинил, оксо(фенилметил) (метил) пиперазинил, оксо(метилоксифенилметил) (метил) пиперазинил, тетрагидропиранилоксиэтилоксопиперазинил, фенил, хлорфенил, этилоксикарбонилфенил, триазолил, тетразолил, карбоксиизоксазолил, метилоксикарбонилизоксазолил, этилоксикарбонилизоксазолил, оксазолил, карбоксифуранил, метилоксикарбонилфурил, метилоксипиридил, карбоксипиридил, метилоксикарбонилпиридил, гидроксиэтилоксипиридил, этилоксикарбонилтриазолил, тетрагидропиранилоксиэтилоксипиридинил, оксо и т.п.

[0115]

Заместители для "замещенного ацила" выбраны из заместителей, для определенного выше "замещенного алкила", определенного выше "алкила", определенного выше "алкенила" и определенного выше "алкинила". Когда R в ациле (R-C(=O)-) представляет собой "циклоалкил", "циклоалкенил", "неароматическую гетероциклическую группу", "арил" или "гетероарил", тогда каждое кольцо может быть замещено алкилом (например, метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом и т.п.), галогеналкилом (например, CF3, CH2CF3, CH2CCl3 и т.п.), алкенилом, алкинилом (например, этинилом), алкилокси (например, метокси, этокси, изопропилокси), галогеном (например, фтор, хлор и т.п.) или т.п.

[0116]

Заместители для "замещенного карбамоила", "замещенного тиокарбамоила" и "замещенного сульфамоила" представляют собой одну или несколько одинаковых или отличных друг от друга групп, выбранных из, но не ограничивающихся этим, групп, включающих:

гидрокси, карбокси, галоген (F, Cl, Br, I), алкил (например, метил, этил), алкенил (например, винил), алкинил (например, этинил), циклоалкил (например, циклопропил), циклоалкенил (например, циклопропенил), алкилоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.), амино, алкиламино (например, метиламино, этиламино, диметиламино и т.п.), ациламино (например, ацетиламино, бензоиламино и т.п.), арилалкиламино (например, бензиламино, тритиламино), гидроксиамино, арил (например, фенил и т.п.), циано, изоциано, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато и ацил (например, формил, ацетил и т.п.).

[0117]

Заместители для "замещенного сульфонила" или "замещенного сульфинила" выбраны из определенного выше "замещенного или незамещенного алкила", определенного выше "замещенного или незамещенного алкенила", определенного выше "замещенного или незамещенного алкинила", описанного ниже "замещенного или незамещенного циклоалкила", описанного ниже "замещенного или незамещенного циклоалкенила", описанного ниже "замещенной или незамещенной неароматической гетероциклической группы", описанного ниже "замещенного или незамещенного арила" и описанного ниже "замещенного или незамещенного гетероарила". Когда R в R-S(=O)2- или R-S(=O)- представляет собой "циклоалкил", "циклоалкенил", "неароматическую гетероциклическую группу", "арил", "гетероарил" или подобные, тогда каждое кольцо может быть замещено алкилом (например, метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом и т.п.), галогеналкилом (например, CF3, CH2CF3, CH2CCl3 и т.п.), алкенилом, алкинилом (например, этинилом), алкилокси (например, метокси, этокси, изопропилокси), галогеном (например, фтором, хлором и т.п.) или т.п.

[0118]

Заместители для "замещенного амино", "замещенного имино" и "замещенного гуанидила" представляют собой одну или несколько одинаковых или отличных друг от друга групп, выбранных из, но не ограничивающихся этим, групп, включающих:

алкил (например, метил, этил, изопропил, трет-бутил и т.п.), галогеналкил (например, CF3, CH2CF3, CH2CCl3 и т.п.), гидроксиалкил (например, гидроксиэтил, -C(CH3)2CH2OH и т.п.), алкенил (например, винил), алкинил (например, этинил), циклоалкил (например, циклопропил), циклоалкенил (например, циклопропенил), алкилокси (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.), галогеналкилокси (например, CF3O), алкенилокси (например, винилокси, аллилокси и т.п.), алкилоксикарбонил (метоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил и т.п.), алкилоксикарбонилалкил, амино, алкиламино (например, метиламино, этиламино, диметиламино и т.п.), ациламино (например, ацетиламино, бензоиламино и т.п.), арилалкиламино (например, бензиламино, тритиламино), гидроксиамино, имино, гидроксиимино, алкилимино (например, метилимино, этилимино, диметилимино и т.п.), алкилоксиимино (например, метоксиимино, этоксиимино и т.п.), ацилимино (например, ацетилимино, бензоилимино и т.п.), арил (например, фенил и т.п.), арилалкил (например, бензил и т.п.), арилокси (например, фенокси и т.п.), неароматическую гетероциклическую группу (например, пирролинил, пирролидино, пиперидино, пиперидил, пиперазино, пиперазинил, морфолинил, морфолино и т.п.), гетероарил (например, пиридил, тиенил, триазолил, фурил и т.п.), гетероарилалкил (например, пиридилметил, тиенилметил, триазолилметил, фурилметил и т.п.), неароматический гетероциклилокси (пиперазиноокси, пиперидиноокси и т.п.), гетероарилокси (пиридилокси и т.п.), гидрокси, галоген, (F, Cl, Br, I), циано, ацил (например, формил, ацетил и т.п.), алкилсульфонил (например, метансульфонил и т.п.), алкилсульфинил (например, метансульфинил), карбамоил, алкилкарбамоил (например, метилкарбамоил и т.п.), алкилкарбамоилалкил (например, метилкарбамоилметил и т.п.), карбамоилалкил (например, карбамоилметил и т.п.), карбоксиалкил (например, карбоксиметил и т.п.), сульфамоил, алкилсульфамоил (например, метилсульфамоил и т.п.), алкилсульфамоилалкил (например, метилсульфамоилметил и т.п.) и сульфамоилалкил (например, сульфамоилметил и т.п.).

[0119]

Заместители для "замещенного циклоалкила", "замещенного циклоалкенила", "замещенного арила", "замещенного фенила", "замещенной гетероциклической группы", "замещенного гетероарила", "замещенной неароматической карбоциклической группы", "замещенной неароматической гетероциклической группы", "замещенной азот-содержащей неароматической гетероциклической группы", "замещенного циклоалкилоксикарбонила", "замещенного циклоалкиенилоксикарбонила", "замещенного неароматического гетероциклилоксикарбонила", "замещенного арилоксикарбонила", "замещенного гетероарилоксикарбонила", "замещенного циклопропанового кольца", "замещенного циклопропенового кольца", "замещенного оксетанового кольца", "замещенного тиетанового кольца" и "замещенного азетизинового кольца" представляют собой одну или несколько одинаковых или отличных друг от друга групп, выбранных из, но не ограничивающихся этим, групп, включающих:

алкил (например, метил, этил, изопропил, трет-бутил и т.п.), галогеналкил (например, CF3, CH2CF3, CH2CCl3 и т.п.), галогеналкилокси (например, CF3O, CHCF2O и т.п.), алкенил (например, винил), алкинил (например, этинил), циклоалкил (например, циклопропил), циклоалкенил (например, циклопропенил), алкилокси (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.), алкенилокси (например, винилокси, аллилокси и т.п.), алкилоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.), нитро, нитрозо, амино, алкиламино (например, метиламино, этиламино, диметиламино и т.п.), ациламино (например, ацетиламино, бензоиламино и т.п.), арилалкиламино (например, бензиламино, тритиламино), гидроксиамино, амино, замещенного одним или двумя одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из описанной ниже Группы заместителей Y, имино, гидрокси имино, алкилимино (например, метилимино, этилимино, диметилимино и т.п.), алкилоксиимино (например, метоксиимино, этоксиимино и т.п.), ацилимино (например, ацетилимино, бензоилимино и т.п.), азидо, арил (например, фенил и т.п.), арилалкил (например, бензил и т.п.), незамещенный неароматический карбоциклилокси (например, циклопропилокси и т.п.), неароматический карбоциклилокси, замещенный одним или несколькими одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из описанной ниже Группы заместителей Z, незамещенный неароматический карбоциклилалкилокси (например, циклопропилметилокси и т.п.), неароматический карбоциклилалкилокси, замещенный одним или несколькими одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из описанной ниже Группы заместителей Z, незамещенный арилокси (например, фенокси и т.п.), арилокси, замещенный одним или несколькими одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из описанной ниже Группы заместителей Z, незамещенный арилалкилокси (например, бензилокси и т.п.), арилалкилокси, замещенный одним или несколькими одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из описанной ниже Группы заместителей Z, неароматическую гетероциклическую группу (например, пирролинил, пирролидино, пиперидино, пиперидил, пиперазино, пиперазинил, морфолинил, морфолино и т.п.), гетероарил (например, пиридил, тиенил, триазолил, фурил и т.п.), гетероарилалкил (например, пиридилметил, тиенилметил, триазолилметил, фурилметил и т.п.), незамещенный неароматический гетероциклилокси (например, пиперазиноокси, пиперизиноокси и т.п.), неароматический гетероциклилокси, замещенный одним или несколькими одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из описанной ниже Группы заместителей Z, незамещенный гетероарилокси (например, пиридилокси и т.п.), гетероарилокси, замещенный одним или несколькими одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из описанной ниже Группы заместителей Z, циано, изоциано, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, меркапто, алкилтио (например, метилтио и т.п.), алкилсульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил), замещенный или незамещенный карбамоил (например, карбамоил, н-метил -N-метоксикарбамоил и т.п.), замещенный или незамещенный алкилкарбамоил (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, гидроксиэтилкарбамоил, трифторметилкарбамоил, трифторэтилкарбамоил и т.п.), сульфамоил, алкилсульфамоил, гидрокси, карбокси, галоген (F, Cl, Br, I), ацил (например, формил, ацетил и т.п.), формилокси, тиоформил, тиокарбокси, дитиокарбокси, тиокарбамоил, сульфино, сульфо, гидразино, азидо, уреидо, амидино, гуанидино, фталимидо и оксо.

Группа заместителей Y включает гидроксиалкил (например, гидроксиэтил, -C(CH3)2CH2OH и т.п.), алкилоксикарбонил (метоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил и т.п.), алкилоксикарбонилалкил, алкилсульфонил (например, метансульфонил и т.п.), алкилсульфинил (например, метансульфинил и т.п.), карбамоил, алкилкарбамоил (например, метилкарбамоил и т.п.), алкилкарбамоилалкил (например, метилкарбамоилметил и т.п.), карбамоилалкил (например, карбамоилметил и т.п.), карбоксиалкил (например, карбоксиметил и т.п.), сульфамоил, алкилсульфамоил (например, метилсульфамоил и т.п.), алкилсульфамоилалкил (например, метилсульфамоилметил и т.п.) и сульфамоилалкил (например, сульфамоилметил и т.п.).

Группа заместителей Z включает галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, алкил, гидроксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, ацил, алкилоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, карбамоил, алкилкарбамоил, галогеналкилкарбамоил, гидроксиалкилкарбамоил, цианокарбамоил, амино, ациламино, амино, замещенный одним или двумя одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из определенной выше Группы заместителей Y, сульфамоил, метилсульфонил, метилсульфинил, циклоалкил, циклоалкенил, неароматическую гетероциклическую группу, арил, гетероарил, циклоалкилокси, циклоалкенилокси, неароматический гетероциклилокси, арилокси и гетероарилокси.

[0120]

В качестве Заместителей для "замещенного арила" и "замещенного гетероарила" для R2, можно указать в качестве примеров галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкенил, неароматическую гетероциклическую группу, алкилсилилалкинил и подобные.

[0121]

В качестве заместителей для "замещенного арила" и "замещенного гетероарила" для R2, можно указать в качестве примеров галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, циклоалкил, алкилсилилалкинил и подобные.

[0122]

В качестве заместителей для "замещенного арила" и "замещенного гетероарила" для R2, можно указать в качестве примеров фтор, хлор, бром, иод, метил, этил, пропил, изопропил, пропенил, винил, этинил, метилокси, циклопропил, триметилсилилэтинил и подобные.

[0123]

В качестве заместителей для "замещенного арила" и "замещенного гетероарила" для R3, можно указать в качестве примеров:

галоген; гидрокси;

алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, циано, алкилоксиимино, алкенилоксиимино, алкинилоксиимино, диалкиламино, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, арилом, гетероарилом, арилалкилом или гетероарилалкилом;

алкенил, необязательно замещенный циклоалкилом, циклоалкенилом или неароматической гетероциклической группой;

алкинил, необязательно замещенный циклоалкилом, циклоалкенилом или неароматической гетероциклической группой;

незамещенный алкилокси;

алкилокси, замещенный неароматической гетероциклической группой, необязательно замещенной галогеном, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, арилом, алкилом, алкенилом или алкинилом;

алкилтио; алкенилтио; алкинилтио; циклоалкил; циклоалкенил; неароматическую гетероциклическую группу; алкиламино; алкениламино; алкиниламино и подобные.

[0124]

В качестве заместителей для "замещенного арила" и "замещенного гетероарила" для R3 можно указать в качестве примеров галоген; гидрокси;

алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, циано, алкилоксиимино, диалкиламино, алкилокси, циклоалкилом или гетероариломалкилом;

алкенил, необязательно замещенный циклоалкилом;

алкинил, необязательно замещенный циклоалкилом;

алкилокси, необязательно замещенный неароматической гетероциклической группой, необязательно замещенной галогеном, алкилокси, арилом или алкилом;

алкилтио; циклоалкил; циклоалкенил; неароматическую гетероциклическую группу; алкиламино и подобные.

[0125]

В качестве заместителей для "замещенного арила" и "замещенного гетероарила" для R3, можно указать в качестве примеров хлор, бром, фтор, гидрокси, метил, трифторметил, метилоксиметил, цианометил, дифторэтил, метилоксииминометил, изопропил, пропил, трифторизопропил, диметиламинометил, бутил, изобутил, изопропилоксиметил, пентил, циклопропилэтил, циклопентилметил, пиридилметил, метилизопропенил, винил, циклопропилвинил, метил пропенил, циклопентилинденметил, циклопропилэтинил, гидроксиэтил, метилокси, дифторметилокси, трифторметилокси, этилокси, пропилокси, метилокси, этилокси, оксетанилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, втор-бутилокси, изобутилокси, циклопропилметилокси, тетрагидропиранилокси, 2-метилбутилокси, диметилбутилокси, пентанилокси, пентан-3-илокси, диметилпиридилокси, метил пиридилокси, пиридилокси, фенилокси, метилтио, этилтио, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, пиперазинил, пиперидинил, азепанил и подобные.

[0126]

Примеры "гетероарилокси" в качестве заместителей для "замещенного арила" и "замещенного гетероарила" для R3 включают пирролилокси, пиразинилокси, пиразолилокси, индолилокси, тетразолилокси, фурилокси, тиенилокси, пиридилокси, имидазолилокси, триазолилокси, тетразолилокси, триазинилокси, пиридазинилокси, пиримидинилокси, пиразинилокси, изооксазолилокси, тиазолилокси, изотиазолилокси, тиадиазолилокси, оксазолилокси, оксадиазолилокси и подобные.

[0127]

В качестве заместителей для "замещенного арила" и "замещенного гетероарила" для R3, можно указать в качестве примеров незамещенный гетероарилоксил, гетероарилоксил, замещенный одним или несколькими одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из определенной выше Группы заместителей Z, и подобные. Кроме того, можно указать в качестве примеров галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, алкил, галогеналкил, галогеналкилокси, алкилокси, амино и подобные. Указанный выше гетероарилокси включает следующие группы, которые являются незамещенными или замещены одним или несколькими одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из определенной выше Группы заместителей Z:

пирролилокси, пиразинилокси, пиразолилокси, индолилокси, тетразолилокси, фурилокси, тиенилокси, пиридилокси, имидазолилокси, триазолилокси, тетразолилокси, триазинилокси, пиридазинилокси, пиримидинилокси, пиразинилокси, изооксазолилокси, тиазолилокси, изотиазолилокси, тиадиазолилокси, оксазолилокси и оксадиазолилокси и подобные.

[0128]

В качестве заместителей для "замещенного гетероарила" для R3, можно указать в качестве примеров галоген; алкил; алкенил; алкинил; алкилокси; алкенилокси; алкинилокси; циклоалкилокси, циклоалкенилокси; арилоксил; гетероарилоксил и подобные.

[0129]

В качестве заместителей для "замещенного гетероарила" для R3, можно указать в качестве примеров галоген; алкил; алкилокси; циклоалкилокси и подобные.

[0130]

В качестве заместителей для "замещенной неароматической гетероциклической группы" для R3, можно указать в качестве примеров арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил и подобные.

[0131]

В качестве заместителей для "замещенной неароматической гетероциклической группы" для R3, можно указать в качестве примеров арилалкил, арил и подобные.

[0132]

В качестве заместителей для "замещенной неароматической гетероциклической группы" для R3, можно указать в качестве примеров фенилметил, фенил и подобные.

[0133]

В качестве заместителей для "замещенного амино" для R9', можно указать в качестве примеров карбамоил, алкилкарбамоил (например, метилкарбамоил и т.п.), алкилкарбамоилалкил (например, метилкарбамоилметил и т.п.), карбамоилалкил (например, карбамоилметил и т.п.), карбоксиалкил (например, карбоксиметил и т.п.) и подобные.

[0134]

Примеры "замещенного или незамещенного алкила" для R30 и R31 включают метил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, этил и подобные.

[0135]

Примеры R9' включают галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, алкил, гидроксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, ацил, алкилоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, карбамоил, алкилкарбамоил, галогеналкилкарбамоил, гидроксиалкилкарбамоил, цианокарбамоил, амино, ациламино, амино, замещенный одним или двумя одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из определенной выше Группы заместителей Y, сульфамоила, метилсульфонила, метилсульфинила и подобных.

[0136]

В общей формуле (VIII), общей формуле (IX), общей формуле (VII), общей формуле (IV), общей формуле (I), общей формуле (II) или общей формуле (III) определение "R4a и R4b, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием оксо или тиоксо" включает следующее:

[Химическая формула 49]

где n, R4a, R4b и R2 имеют значения, определенные в описанном выше пункте (1)

и т.п.

[0137]

В общей формуле (VIII), положения атома углерода a, Qa атома, Qb атома, атома углерода b, Qc атома и Qd атома, которые составляют бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо в качестве кольца D, определено как 1-положение, 2-положение, 3-положение, 4-положение, 5-положение и 6-положение, соответственно. Каждое из номеров положений этих атомов отличается от номера положения на основании номенклатуры IUPAC. То есть, "атом углерода a расположен на кольце D в 1,4-положении относительно атома углерода b" включает следующее:

[Химическая формула 50]

где Qa атом, Qb атом, Qc атом и Qd атом, каждый независимо, представляют собой атом углерода или атом азота, -X-, -L-, кольцо D, кольцо B, s, s', R9 и R9' имеют значения, определенные в описанном выше пункте (1).

[0138]

В общей формуле (VIII), положения атома углерода a, Qa атома, Qb атома, атома углерода b, Qc атома и Qd атома, которые составляют бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо в качестве кольца D, определено как 1-положение, 2-положение, 3-положение, 4-положение, 5-положение и 6-положение, соответственно. Каждое из номеров положений этих атомов отличается от номера положения на основании номенклатуры IUPAC. То есть, "атом углерода a расположен на кольце D в 1,3-положении относительно атома углерода b" включает следующее:

[Химическая формула 51]

где Qa атом, Qb атом, Qc атом и Qd атом, каждый независимо, представляют собой атом углерода или атом азота, -X-, -L-, кольцо D, кольцо B, s, s', R9 и R9' имеют значения, определенные в описанном выше пункте (1).

[0139]

В общей формуле (IX), положения атома углерода a, Qa атома, Qb атома, атома углерода b, Qc атома и Qd атома, которые составляют бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо в качестве кольца D, определено как 1-положение, 2-положение, 3-положение, 4-положение, 5-положение и 6-положение, соответственно. Каждое из номеров положений этих атомов отличается от номера положения на основании номенклатуры IUPAC. То есть, "атом углерода a расположен на кольце D в 1,4-положении относительно атома углерода b" включает следующее:

[Химическая формула 52]

где Qa атом, Qb атом, Qc атом и Qd атом, каждый независимо, представляют собой атом углерода или атом азота, -X-, -L-, кольцо D, R13a, R13b, кольцо E, s, s', R9 и R9' имеют значения, определенные в описанном выше пункте (8).

[0140]

В общей формуле (IX), каждое из положений атома углерода a, Qa атома, Qb атома, атома углерода b, Qc атома и Qd атома, которые составляют бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо в качестве кольца D, определено как 1-положение, 2-положение, 3-положение, 4-положение, 5-положение и 6-положение, соответственно. Каждое из номеров положений этих атомов отличается от номера положения на основании номенклатуры IUPAC. То есть, "атом углерода a расположен на кольце D в 1,3-положении относительно атома углерода b" включает следующее:

[Химическая формула 53]

где Qa атом, Qb атом, Qc атом и Qd атом, каждый независимо, представляют собой атом углерода или атом азота, -X-, -L-, кольцо D, R13a, R13b, кольцо E, s, s', R9 и R9' имеют значения, определенные в описанном выше пункте (8).

[0141]

В общей формуле (VIII), общей формуле (IX) и общей формуле (VII), "R11a и R11b вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют замещенное или незамещенное циклоалкановое кольцо, замещенное или незамещенное циклоалкеновое кольцо или замещенное или незамещенное неароматическое гетероциклическое кольцо" включает следующее:

[Химическая формула 54]

где m, R11a и R11b имеют значения, определенные в описанном выше пункте (21);

v представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3 (например, 0 или 1 и, например, 0);

-W- представляет собой -O-, -S- или -N(R17)- (например, -O-);

R17 представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил

и т.п.

[0142]

В общей формуле (VIII), общей формуле (IX) и общей формуле (VII), "R14a и R14b вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют замещенное или незамещенное циклоалкановое кольцо, замещенное или незамещенное циклоалкеновое кольцо или замещенное или незамещенное неароматическое гетероциклическое кольцо" включает следующее:

[Химическая формула 55]

где t, R14a и R14b имеют значения, определенные в описанном выше пункте (24);

va представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3 (например, 0 или 1 и, например, 0);

-Wa- представляет собой -O-, -S- или -N(R17a)- (например, -O-);

R17a представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил

и т.п.

[0143]

В общей формуле (VIII), общей формуле (IX) и общей формул (VII), "R14a' и R14b' вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют замещенное или незамещенное циклоалкановое кольцо, замещенное или незамещенное циклоалкеновое кольцо или замещенное или незамещенное неароматическое гетероциклическое кольцо" включает следующее:

[Химическая формула 56]

[0144]

[Химическая формула 57]

где t, R14a и R14b имеют значения, определенные в описанном выше пункте (24);

va представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3 (например, 0 или 1 и, например, 0);

-Wa- представляет собой -O-, -S- или -N(R17a)- (например, -O-);

R17a представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил

и т.п.

[0145]

Один вариант воплощения соединения по настоящему изобретению или композиции по настоящему изобретению описан ниже.

Представленные ниже (II''-A)-(II''-C) являются вариантами воплощения фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение формулы (II''):

[Химическая формула 58]

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

(II''-А)

Фармацевтическая композиция, обладающая анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающая соединение, где Rc1 представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A (Группа Заместителей A: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино и замещенный или незамещенный гуанидил), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A;

R2 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C (Группа Заместителей C: галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и алкилсилилалкинил), гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C;

R3 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D (Группа Заместителей D: галоген; гидрокси; алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, циано, алкилоксиимино, диалкиламино, алкилокси, циклоалкилом или гетероарилом; алкенил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкинил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкилокси, необязательно замещенный галогеном, алкилокси, циклоалкилом, арилом или неароматической гетероциклической группой, необязательно замещенной алкилом; алкилтио; циклоалкил; циклоалкенил; циклоалкилокси; арилоксил; гетероарилоксил, необязательно замещенный алкилом; неароматическая гетероциклическая группа; и алкиламино), гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D;

R4a и R4b оба представляют собой водород;

R5 представляет собой водород,

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

[0146]

(II''-B)

Фармацевтическая композиция, обладающая анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающая соединение, где Rc1 представляет собой группу формулы:

[Химическая формула 59]

где t представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;

Rc2 представляет собой галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксилкарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксилкарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксилкарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксилкарбонил или нитро;

Rc3 и Rc4, каждый независимо, представляют собой водород гидрокси, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил,

или

(i) Rc3 и Rc4 взяты вместе с образованием оксо или тиоксо, или

(ii) Rc3 и Rc4, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием -(CRc5Rc6) x-;

Rc5 и Rc6, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил;

R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C;

x представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;

R3 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D, или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D;

R4a и R4b оба представляют собой водород;

R5 представляет собой водород,

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

[0147]

(II''-C)

Фармацевтическая композиция, обладающая анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающая соединение в соответствии с описанным выше пунктом (II''-A), где Rc1 представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей E (Группа Заместителей E: сульфо; замещенный или незамещенный сульфамоил; замещенный или незамещенный имино; замещенный или незамещенный гуанидил; замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа (при условии, что гетероциклическая группа представляет собой морфолино, имидазолидин, тетрагидропиранил и пиперизино) и замещенный или незамещенный гетероарил (при условии, что гетероарил представляет собой пиридино)), алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей E, или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей E,

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

[0148]

Один вариант воплощения соединения по настоящему изобретению или композиции по настоящему изобретению описан ниже.

Описанные (III''-A)-(III''-C) являются вариантами воплощения фармацевтической композиции, обладающей анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающей соединение формулы (III''):

[Химическая формула 60]

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

[0149]

(III'-A)

Фармацевтическая композиция, обладающая анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающая соединение, где Ra1 представляет собой алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A (Группа Заместителей A: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино и замещенный или незамещенный гуанидил), алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, алкилокси, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, алкенилокси, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, алкинилокси, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, алкилтио, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, алкенилтио, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, алкинилтио, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, алкиламино, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, алкениламино, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, или алкиниламино, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A,

R2 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C (Группа Заместителей C: галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и алкилсилилалкинил), или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C;

R3 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D (Группа Заместителей D: галоген; гидрокси; алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, циано, алкилоксиимино, диалкиламино, алкилокси, циклоалкилом или гетероарилом; алкенил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкинил, необязательно замещенный циклоалкилом; алкилокси, необязательно замещенный галогеном, алкилокси, циклоалкилом, арилом или неароматической гетероциклической группой, необязательно замещенной алкилом; алкилтио; циклоалкил; циклоалкенил; циклоалкилокси; арилоксил; гетероарилоксил, необязательно замещенный алкилом; неароматическая гетероциклическая группа; и алкиламино), или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D;

R4a и R4b оба представляют собой водород;

R5 представляет собой водород,

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

(III'-B)

Фармацевтическая композиция, обладающая анальгетическим эффектом и/или эффектом улучшения расстройства мочеиспускания, включающая соединение, где Ra1 представляет собой

[Химическая формула 61]

где -Y- представляет собой -O-, -S- или -NRY-;

RY представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный ацил; и другие символы имеют значения, определенные выше в II'-B;

Rc5 и Rc6, каждый независимо, представляют собой, водород галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил;

R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

x представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;

R3 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D, или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей D;

R4a и R4b оба представляют собой водород;

R5 представляет собой водород,

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват такого соединения в качестве активного ингредиента.

[0150]

Один вариант воплощения соединения по настоящему изобретению описан ниже.

Соединение формулы (VII'):

[Химическая формула 62]

где

Rc1 представляет собой незамещенный алкил, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A (Группа Заместителей A: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино и замещенный или незамещенный гуанидил), незамещенный алкенил, алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, незамещенный алкинил или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A;

R4a и R4b оба представляют собой водород;

R2 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C (Группа Заместителей C: галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и алкилсилилалкинил), гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C;

R5 представляет собой водород;

R9 представляет собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, алкилокси, незамещенный алкил, алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей F (Группа Заместителей F: галоген, гидрокси, карбокси, циано, алкилоксиимино, диалкиламино, алкилокси, циклоалкил и гетероарил), незамещенный алкенил, алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей F, незамещенный алкинил или алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей F; и s представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват такого соединения.

[0151]

Один вариант воплощения соединения по настоящему изобретению описан ниже.

Соединение формулы (VIII'):

[Химическая формула 63]

где

Rc1 представляет собой незамещенный алкил, алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A (Группа Заместителей A: галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино и замещенный или незамещенный гуанидил), незамещенный алкенил, алкенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A, незамещенный алкинил или алкинил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей A;

R4a и R4b оба представляют собой водород;

R2 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C (Группа Заместителей C: галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил и алкилсилилалкинил), гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C, или циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из Группы Заместителей C;

R5 представляет собой водород;

R9 представляет собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

s представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;

кольцо B представляет собой тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, пиразол, имидазол, триазол, фуран, тиофен, оксадиазол, тиадиазол, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, триазин или бензоксазол;

R9' представляет собой галоген, гидрокси, карбокси, циано, нитро, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкенилтио, замещенный или незамещенный алкинилтио, замещенный или незамещенный ацил, карбокси, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

s' представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват такого соединения.

[0152]

Следующие варианты воплощения являются примерами соединения (VIII) по настоящему изобретению.

Соединение формулы (VIII-a):

[Химическая формула 64]

где

Rc выбран из следующих (a1)-(a32):

[Химическая формула 65]

[0153]

[Химическая формула 66]

где R15a, R15b, R15a' и R15b', каждый независимо, выбран из следующих (b1) и (b2):

(b1) атом водорода, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный сульфонил или замещенный сульфинил и

(b2) атом водорода, метил, этил, ацетил или трифторацетил,

(a31) этил; и

(a32) метил;

кольцо F выбрано из следующих (c1)-(c3)

(c1) бензольное кольцо;

(c2) пиридиновое кольцо; и

(c3) циклогексановое кольцо;

R30 выбран из следующих (d1) и (d2):

(d1) галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил; и

(d2) фтор, хлор, метил, монофторметил, дифторметил, трифторметил или этил;

R31 представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил;

[0154]

n'' имеет значение 0 или 1;

кольцо D выбрано из следующих (e1) и (e2):

(e1) бензольное кольцо; и

(e2) пиридиновое кольцо;

положение атома углерода a относительно атома углерода b на кольце D выбрано из следующих (f1) и (f2):

(f1) 1,4 положение; и

(f2) 1,3 положение;

кольцо B выбрано из следующих (g1)-(g12):

(g1) тиазольное кольцо;

(g2) изотиазольное кольцо;

(g3) оксазольное кольцо;

(g4) изоксазольное кольцо;

(g5) тиадиазольное кольцо;

(g6) оксадиазольное кольцо;

(g7) пиридиновое кольцо;

(g8) пиримидиновое кольцо;

(g9) пиразиновое кольцо;

(g10) пиридазиновое кольцо;

(g11) триазиновое кольцо; и

(g12) пиразольное кольцо;

s' выбран из следующих (h1) и (h2):

(h1) 0; и

(h2) 1;

когда s' имеет значение 1, тогда R9' выбран из следующих (i1)-(i14):

(i1) гидрокси;

(i2) карбокси;

(i3) циано;

(i4) алкил, замещенный гидрокси, карбокси, циано, карбамоилом, амино, сульфамоилом, метансульфонилом или метансульфинилом;

(i5) замещенный или незамещенный карбамоил;

(i6) алкилкарбамоил или алкенилкарбамоил;

(i7) замещенный или незамещенный амино;

(i8) амино, замещенный карбамоилом, алкилкарбамоилом, алкилкарбамоилалкилом, карбамоилалкилом или карбоксиалкилом;

(i9) замещенный или незамещенный сульфамоил;

(i10) алкилсульфамоил или алкенилсульфамоил;

(i11) замещенный сульфонил;

(i12) замещенный сульфинил;

(i13) незамещенный алкил или алкил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси; и

(i14) незамещенный алкил.

[0155]

Соединение формулы (VIII-a) по настоящему изобретению включает соединения, включающие комбинацию некоторых или всех вариантов, описанных выше (a1)-(a32), (b1) и (b2), (c1)-(c3), (d1) и (d2), (e1) и (e2), (f1) и (f2), (g1)-(g12), (h1) и (h2) и (i1)-(i14).

[0156]

Следующие варианты воплощения являются примерами соединения (VIII) по настоящему изобретению.

Соединение формулы (VIII-b):

[Химическая формула 67]

где

Rc представляет собой группу, выбранную из следующих (ba1)-(ba16):

(ba1) группа формулы: -(CR11aR11b)m-OH

где R11a и R11b, каждый независимо, представляют собой, атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил, или R11a и R11b вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют замещенное или незамещенное циклопропановое кольцо, замещенное или незамещенное циклопропеновое кольцо, замещенное или незамещенное оксетановое кольцо, замещенное или незамещенное тиетановое кольцо или замещенное или незамещенное азетизиновое кольцо; m представляет собой целое число, имеющее значение от 2 до 4;

(ba2) группа формулы: -(CR11aR11b)m-OH]

где R11a представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил;

R11b представляет собой группу формулы: -(CR12aR12b)u-OH

где R12a и R12b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил; u представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2;

m представляет собой целое число, имеющее значение от 2 до 4;

[0157]

(ba3) группа формулы:

[Химическая формула 68]

[0158]

(ba4) группа формулы:

[Химическая формула 69]

[0159]

(ba5) группа формулы:

[Химическая формула 70]

(ba6) группа формулы: -(CR14aR14b)t-N(R15a)(R15b)

где R14a и R14b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил, или R14a и R14b вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют замещенное или незамещенное циклопропановое кольцо, замещенное или незамещенное циклопропеновое кольцо, замещенное или незамещенное оксетановое кольцо, замещенное или незамещенное тиетановое кольцо или замещенное или незамещенное азетизиновое кольцо; t представляет собой целое число, имеющее значение от 2 до 4; R15a и R15b, каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный сульфонил или замещенный сульфинил;

[0160]

(ba7) группа формулы:

[Химическая формула 71]

где R15a и R15b имеют значения, определенные в описанном выше пункте (ba6);

[0161]

(ba8) группа формулы:

[Химическая формула 72]

где R15a и R15b имеют значения, определенные в описанном выше пункте (ba6);

(ba9) группа формулы: -(CR14a'R14b')t'-C(=O) N(R15a') (R15b')

где R14a' и R14b', каждый независимо, представляют собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил, или R14a' и R14b' вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют замещенное или незамещенное циклопропановое кольцо, замещенное или незамещенное циклопропеновое кольцо, замещенное или незамещенное оксетановое кольцо, замещенное или незамещенное тиетановое кольцо или замещенное или незамещенное азетизиновое кольцо; t' представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4; R15a' и R15b', каждый независимо, представляют собой атом водорода, циано, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный сульфонил или замещенный сульфинил;

[0162]

(ba10) группа формулы:

[Химическая формула 73]

где R15a' и R15b' имеют значения, определенные в описанном выше пункте (ba9);

[0163]

(ba11) группа формулы:

[Химическая формула 74]

где R15a' и R15b' имеют значения, определенные в описанном выше пункте (ba9);

[0164]

(ba12) группа формулы:

[Химическая формула 75]

где R15a' и R15b' имеют значения, определенные в описанном выше пункте (ba9);

(ba13) незамещенный алкил; или алкил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси;

(ba14) незамещенный алкил;

(ba15) метил; этил; метил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси; или этил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси; и

(ba16) метил или этил;

кольцо F представляет собой группу, выбранную из следующих (bc1) и (bc2):

(bc1) бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или циклогексановое кольцо; и

(bc2) бензольное кольцо;

R30 представляет собой группу, выбранную из следующих (bd1) и (bd2):

(bd1) галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил; и

(bd2) фтор, хлор, метил, монофторметил, дифторметил, трифторметил или этил;

R31 представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил;

n'' имеет значение 0 или 1;

[0165]

кольцо D представляет собой группу, выбранную из следующих (be1)-(be4):

(be1) бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо;

(be2) бензольное кольцо или пиридиновое кольцо;

(be3) бензольное кольцо; и

(be4) пиридиновое кольцо;

положение атома углерода a относительно атома углерода b на кольце D выбрано из следующих (bf1)-(bf3):

(bf1) 1, 4 положение или 1, 3 положение;

(bf2) 1, 4 положение; и

(bf3) 1, 3 положение;

кольцо B представляет собой группу, выбранную из следующих (bg1)-(bg9):

(bg1) ароматическое гетероциклическое кольцо;

(bg2) пяти- или шести-членное ароматическое гетероциклическое кольцо;

(bg3) тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, тиадиазольное кольцо, оксадиазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, триазиновое кольцо или пиразольное кольцо;

(bg4) тиазольное кольцо, изоксазольное кольцо, тиадиазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо;

(bg5) шести-членное ароматическое гетероциклическое кольцо;

(bg6) пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, пиридазиновое кольцо или триазиновое кольцо;

(bg7) пяти-членное ароматическое гетероциклическое кольцо;

(bg8) тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, тиадиазольное кольцо, оксадиазольное кольцо или пиразольное кольцо; и

(bg9) тиазольное кольцо, изоксазольное кольцо или тиадиазольное кольцо;

s' представляет собой группу, выбранную из следующих (bh1)-(bh3):

(bh1) 0 или 1;

(bh2) 0; и

(bh3) 1;

когда s' имеет значение 1, тогда R9' представляет собой группу, выбранную из следующих (bi1)-(bi7):

(bi1) гидрокси; карбокси; циано; алкил, замещенный гидрокси, карбокси, циано, карбамоилом, амино, сульфамоилом, метансульфонилом или метансульфинилом; замещенный или незамещенный карбамоил; замещенный или незамещенный амино; замещенный или незамещенный сульфамоил; замещенный сульфонил; или замещенный сульфинил;

(bi2) гидрокси; карбокси; циано; алкил, замещенный гидрокси, карбокси, циано, карбамоилом, амино, сульфамоилом, метансульфонилом или метансульфинилом; карбамоил; алкилкарбамоил; амино, замещенный алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкилокси, галогеналкилокси, карбамоилом, алкилкарбамоилом, алкилкарбамоилалкилом, карбамоилалкилом или карбоксиалкилом; сульфамоил; алкилсульфамоил; алкилсульфонил; или алкилсульфинил;

(bi3) карбокси; карбамоил; алкилкарбамоил; сульфамоил; алкилсульфамоил или алкилсульфонил;

(bi4) алкил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси; или незамещенный алкил;

(bi5) незамещенный алкил;

(bi6) метил; этил; метил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси; или этил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси; и

(bi7) метил или этил,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват такого соединения.

Соединение формулы (VIII-b) по настоящему изобретению включает соединения, включающие комбинации некоторых или всех вариантов, описанных выше (ba1)-(ba16), (bc1) и (bc2), (bd1) и (bd2), (be1)-(be4), (bf1)-(bf3), (bg1)-(bg9), (bh1)-(bh3) и (bi1)-(bi7).

[0166]

Следующие варианты воплощения являются примерами соединения (IX) по настоящему изобретению.

Соединение формулы (IX-a):

[Химическая формула 76]

где

Rc представляет собой группу, выбранную из следующих (ca1)-(ca5):

(ca1) группа формулы: -(CR11aR11b)m-OH

где R11a и R11b, каждый независимо, представляют собой, атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил, или R11a и R11b вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют замещенное или незамещенное циклопропановое кольцо, замещенное или незамещенное циклопропеновое кольцо, замещенное или незамещенное оксетановое кольцо, замещенное или незамещенное тиетановое кольцо или замещенное или незамещенное азетизиновое кольцо; m представляет собой целое число, имеющее значение от 2 до 4;

(ca2) Rc представляет собой группу формулы: -(CR11aR11b)m-OH

где R11a представляет собой атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил;

R11b представляет собой группу формулы; -(CR12aR12b)u-OH;

где R12a и R12b, каждый независимо, представляют собой, атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил; u представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2; m представляет собой целое число, имеющее значение от 2 до 4;

[0167]

(ca3) группа формулы:

[Химическая формула 77]

[0168]

(ca4) группа формулы:

[Химическая формула 78]

и

[0169]

(ca5) группа формулы:

[Химическая формула 79]

кольцо F представляет собой группу, выбранную из следующих (cc1) и (cc2):

(cc1) бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или циклогексановое кольцо; и

(cc2) бензольное кольцо;

R30 представляет собой группу, выбранную из следующих (cd1) и (cd2):

(cd1) галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил; и

(cd2) фтор, хлор, метил, монофторметил, дифторметил, трифторметил или этил;

R31 представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил;

[0170]

n'' имеет значение 0 или 1;

кольцо D представляет собой группу, выбранную из следующих (ce1)-(ce4):

(ce1) бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо;

(ce2) бензольное кольцо или пиридиновое кольцо;

(ce3) бензольное кольцо; и

(ce4) пиридиновое кольцо;

положение атома углерода a относительно атома углерода b на кольце D выбран из следующих (cf1)-(cf3):

(cf1) 1,4 положение или 1,3 положение;

(cf2) 1,4 положение; и

(cf3) 1,3 положение;

кольцо E представляет собой группу, выбранную из следующих (cg1)-(cg3):

(cg1) циклоалкановое кольцо или циклоалкеновое кольцо;

(cg2) циклоалкановое кольцо; и

(cg3) циклопропановое кольцо;

s' имеет значение

(ch1) 0 или 1;

(ch2) 0; и

(ch3) 1;

когда s' имеет значение 1, тогда R9' представляет собой группу, выбранную из следующих (ci1)-(ci4):

(ci1) алкил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси; или незамещенный алкил;

(ci2) незамещенный алкил;

(ci3) метил; этил; метил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси; или этил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси; и

(ci4) метил или этил,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват такого соединения.

Соединение формулы (VIII-b) по настоящему изобретению включает соединения, включающие комбинацию некоторых или всех вариантов, описанных выше (ca1)-(ca5), (cc1) и (cc2), (cd1) и (cd2), (ce1)-(ce4), (cf1)-(cf3), (cg1)-(cg3), (ch1)-(ch3) и (ci1)-(ci4).

[0171]

Следующие варианты воплощения являются примерами соединения (VIII) по настоящему изобретению.

Соединение формулы (VIII-c):

[Химическая формула 80]

где

Hal представляет собой галоген;

Rc представляет собой

(da1) группу формулы:

[Химическая формула 81]

(da2) группу формулы:

[Химическая формула 82]

или

(da3) группу формулы:

[Химическая формула 83]

[0172]

кольцо B представляет собой:

(dg1) ароматическое гетероциклическое кольцо;

(dg2) пяти- или шести-членное ароматическое гетероциклическое кольцо;

(dg3) тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, тиадиазольное кольцо, оксадиазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, триазиновое кольцо или пиразольное кольцо;

(dg4) тиазольное кольцо, изоксазольное кольцо, тиадиазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо;

(dg5) шести-членное ароматическое гетероциклическое кольцо;

(dg6) пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, пиридазиновое кольцо или триазиновое кольцо;

(dg7) пяти-членное ароматическое гетероциклическое кольцо;

(dg8) тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, тиадиазольное кольцо, оксадиазольное кольцо или пиразольное кольцо; или

(dg9) тиазольное кольцо, изоксазольное кольцо или тиадиазольное кольцо;

группа формулы (R9)s'- представляет собой:

(dj1) s' имеет значение 0;

(dj2) s' имеет значение 1, и R9' представляет собой гидрокси; карбокси; циано; алкил, замещенный гидрокси, карбокси, циано, карбамоилом, амино, сульфамоилом, метансульфонилом или метансульфинилом; замещенный или незамещенный карбамоил; замещенный или незамещенный амино; замещенный или незамещенный сульфамоил; замещенный сульфонил; или замещенный сульфинил;

(dj3) s' имеет значение 1, и R9' представляет собой гидрокси; карбокси; циано; алкил, замещенный гидрокси, карбокси, циано, карбамоилом, амино, сульфамоилом, метансульфонилом или метансульфинилом; карбамоил; алкилкарбамоил; амино, замещенный алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкилокси, галогеналкилокси, карбамоилом, алкилкарбамоилом, алкилкарбамоилалкилом, карбамоилалкилом или карбоксиалкилом; сульфамоил; алкилсульфамоил; алкилсульфонил; или алкилсульфинил;

(dj4) s' имеет значение 1, и R9' представляет собой карбокси; карбамоил; алкилкарбамоил; сульфамоил; алкилсульфамоил или алкилсульфонил;

(dj5) s' имеет значение 1, и R9' представляет собой алкил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси; или незамещенный алкил;

(bj6) s' имеет значение 1, и R9' представляет собой незамещенный алкил;

(dj7) s' имеет значение 1, и R9' представляет собой метил; этил; метил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси; или этил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси; и

(dj8) s' имеет значение 1, и R9' представляет собой метил или этил,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват такого соединения.

[0173]

Соединение формулы (VIII-c) по настоящему изобретению включает соединения, включающие комбинацию некоторых или всех вариантов, описанных выше. В частности, включены следующие комбинации:

(da1, dg3, di3), (da1, dg3, di4), (da1, dg3, di5), (da1, dg3, di6), (da1, dg3, di7), (da1, dg3, di8), (da1, dg4, di1), (da1, dg4, di2), (da1, dg4, di3), (da1, dg4, di4), (da1, dg4, di5), (da1, dg4, di6), (da1, dg4, di7), (da1, dg4, di8), (da1, dg5, di1), (da1, dg5, di2), (da1, dg5, di3), (da1, dg5, di4), (da1, dg5, di5), (da1, dg5, di6), (da1, dg5, di7), (da1, dg5, di8), (da1, dg6, di1), (da1, dg6, di2), (da1, dg6, di3), (da1, dg6, di4), (da1, dg6, di5), (da1, dg6, di6), (da1, dg6, di7), (da1, dg6, di8), (da1, dg7, di1), (da1, dg7, di2), (da1, dg7, di3), (da1, dg7, di4), (da1, dg7, di5), (da1, dg7, di6), (da1, dg7, di7), (da1, dg7, di8), (da1, dg8, di1), (da1, dg8, di2), (da1, dg8, di3), (da1, dg8, di4), (da1, dg8, di5), (da1, dg8, di6), (da1, dg8, di7), (da1, dg8, di8), (da1, dg9, di1), (da1, dg9, di2), (da1, dg9, di3), (da1, dg9, di4), (da1, dg9, di5), (da1, dg9, di6), (da1, dg9, di7), (da1, dg9, di8), (da2, dg1, di1), (da2, dg1, di2), (da2, dg1, di3), (da2, dg1, di4), (da2, dg1, di5), (da2, dg1, di6), (da2, dg1, di7), (da2, dg1, di8), (da2, dg2, di1), (da2, dg2, di2), (da2, dg2, di3), (da2, dg2, di4), (da2, dg2, di5), (da2, dg2, di6), (da2, dg2, di7), (da2, dg2, di8), (da2, dg3, di1), (da2, dg3, di2), (da2, dg3, di3), (da2, dg3, di4), (da2, dg3, di5), (da2, dg3, di6), (da2, dg3, di7), (da2, dg3, di8), (da2, dg4, di1), (da2, dg4, di2), (da2, dg4, di3), (da2, dg4, di4), (da2, dg4, di5), (da2, dg4, di6), (da2, dg4, di7), (da2, dg4, di8), (da2, dg5, di1), (da2, dg5, di2), (da2, dg5, di3), (da2, dg5, di4), (da2, dg5, di5), (da2, dg5, di6), (da2, dg5, di7), (da2, dg5, di8), (da2, dg6, di1), (da2, dg6, di2), (da2, dg6, di3), (da2, dg6, di4), (da2, dg6, di5), (da2, dg6, di6), (da2, dg6, di7), (da2, dg6, di8), (da2, dg7, di1), (da2, dg7, di2), (da2, dg7, di3), (da2, dg7, di4), (da2, dg7, di5), (da2, dg7, di6), (da2, dg7, di7), (da2, dg7, di8), (da2, dg8, di1), (da2, dg8, di2), (da2, dg8, di3), (da2, dg8, di4), (da2, dg8, di5), (da2, dg8, di6), (da2, dg8, di7), (da2, dg8, di8), (da2, dg9, di1), (da2, dg9, di2), (da2, dg9, di3), (da2, dg9, di4), (da2, dg9, di5), (da2, dg9, di6), (da2, dg9, di7), (da2, dg9, di8), (da3, dg1, di1), (da3, dg1, di2), (da3, dg1, di3), (da3, dg1, di4), (da3, dg1, di5), (da3, dg1, di6), (da3, dg1, di7), (da3, dg1, di8), (da3, dg2, di1), (da3, dg2, di2), (da3, dg2, di3), (da3, dg2, di4), (da3, dg2, di5), (da3, dg2, di6), (da3, dg2, di7), (da3, dg2, di8), (da3, dg3, di1), (da3, dg3, di2), (da3, dg3, di3), (da3, dg3, di4), (da3, dg3, di5), (da3, dg3, di6), (da3, dg3, di7), (da3, dg3, di8), (da3, dg4, di1), (da3, dg4, di2), (da3, dg4, di3), (da3, dg4, di4), (da3, dg4, di5), (da3, dg4, di6), (da3, dg4, di7), (da3, dg4, di8), (da3, dg5, di1), (da3, dg5, di2), (da3, dg5, di3), (da3, dg5, di4), (da3, dg5, di5), (da3, dg5, di6), (da3, dg5, di7), (da3, dg5, di8), (da3, dg6, di1), (da3, dg6, di2), (da3, dg6, di3), (da3, dg6, di4), (da3, dg6, di5), (da3, dg6, di6), (da3, dg6, di7), (da3, dg6, di8), (da3, dg7, di1), (da3, dg7, di2), (da3, dg7, di3), (da3, dg7, di4), (da3, dg7, di5), (da3, dg7, di6), (da3, dg7, di7), (da3, dg7, di8), (da3, dg8, di1), (da3, dg8, di2), (da3, dg8, di3), (da3, dg8, di4), (da3, dg8, di5), (da3, dg8, di6), (da3, dg8, di7), (da3, dg8, di8), (da3, dg9, di1), (da3, dg9, di2), (da3, dg9, di3), (da3, dg9, di4), (da3, dg9, di5), (da3, dg9, di6), (da3, dg9, di7), (da3, dg9, di8)

[0174]

Следующие варианты воплощения являются примерами соединения (IX) по настоящему изобретению.

Соединение формулы (IX-b):

[Химическая формула 84]

где

Hal представляет собой галоген;

Rc представляет собой

(ea1) группу формулы:

[Химическая формула 85]

(ea2) группу формулы:

[Химическая формула 86]

(ea3) группу формулы:

[Химическая формула 87]

[0175]

кольцо E представляет собой

(eg1) циклоалкановое кольцо или циклоалкеновое кольцо;

(eg2) циклоалкановое кольцо;

(eg3) циклопропановое кольцо;

группу формулы: (R9')s'- представляет собой

(ej1) s' имеет значение 0;

(ej2) s' имеет значение 1, и R9' представляет собой алкил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси; или незамещенный алкил;

(ej3) s' имеет значение 1, и R9' представляет собой незамещенный алкил;

(ej4) s' имеет значение 1, и R9' представляет собой метил; этил; метил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси; или этил, замещенный галогеном, галогеналкилокси, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилокси или алкенилокси; или

(ej5) s' имеет значение 1, и R9' представляет собой метил или этил,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват такого соединения.

[0176]

Соединение формулы (IX-b) по настоящему изобретению включает соединения, включающие комбинацию некоторых или всех вариантов, описанных выше. В частности, включены следующие комбинации:

(ea1, eg1, ei1), (ea1, eg1, ei2), (ea1, eg1, ei3), (ea1, eg1, ei4), (ea1, eg1, ei5), (ea1, eg2, ei1), (ea1, eg2, ei2), (ea1, eg2, ei3), (ea1, eg2, ei4), (ea1, eg2, ei5), (ea1, eg3, ei1), (ea1, eg3, ei2), (ea1, eg3, ei3), (ea1, eg3, ei4), (ea1, eg3, ei5), (ea2, eg1, ei1), (ea2, eg1, ei2), (ea2, eg1, ei3), (ea2, eg1, ei4), (ea2, eg1, ei5), (ea2, eg2, ei1), (ea2, eg2, ei2), (ea2, eg2, ei3), (ea2, eg2, ei4), (ea2, eg2, ei5), (ea2, eg3, ei1), (ea2, eg3, ei2), (ea2, eg3, ei3), (ea2, eg3, ei4), (ea2, eg3, ei5), (ea3, eg1, ei1), (ea3, eg1, ei2), (ea3, eg1, ei3), (ea3, eg1, ei4), (ea3, eg1, ei5), (ea3, eg2, ei1), (ea3, eg2, ei2), (ea3, eg2, ei3), (ea3, eg2, ei4), (ea3, eg2, ei5), (ea3, eg3, ei1), (ea3, eg3, ei2), (ea3, eg3, ei3), (ea3, eg3, ei4), (ea3, eg3, ei5)

[0177]

Далее описан общий способ синтеза соединений по настоящему изобретению. Исходные вещества и реагенты, используемые для синтеза этих соединений, являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способом, широко известным в данной области, с использованием коммерчески доступных соединений.

[0178]

Например, соединения общей формулы (I), общей формулы (II), общей формулы (III), общей формулы (IV), общей формулы (VII), общей формулы (VIII) и общей формулы (IX), описанные в настоящем изобретении, можно получить с использованием следующего пути синтеза:

[0179]

[Способ A]

[Химическая формула 88]

где Lg представляет собой удаляемую группу формулы:

[Химическая формула 89]

R10 представляет собой алкил, R27 представляет собой алкил, n' представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3, Lg1 представляет собой удаляемую группу, и другие символы имеют значения, определенные выше.

(Стадия 1)

Соединение (i) или его гидрохлорид или бромат подвергают взаимодействию с изоцианатом (ii) или 1-карбамоилимидазолом (ii)' в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N,N'-диметилимидазолидинон и диметилсульфоксид, в присутствии основания, такого как DBU, триэтиламин и пиридин (предпочтительно DBU), при температуре в пределах от -20 до 50°C, предпочтительно, при температуре в пределах от -10°C до ниже нулевой. После этого соединение (iii) можно получить путем взаимодействия реакционной смеси с агентом карбонилирования или тиокарбонилирования, таким как 1,1'-карбонилдиимидазол, 1,1'-тиокарбонилдиимидазол, фосген, тиофосген и трифосген и т.п., и основания, такого как DBU, триэтиламин или пиридин (предпочтительно DBU), при температуре в пределах от -20 до 50°C, предпочтительно при температуре в пределах от -10°C до ниже нулевой.

(Стадия 2)

Соединение (v) можно получить путем взаимодействия соединения (iii) с соединением (iv) в растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, DMF и DMSO, в присутствии основания, такого как карбонат калия и карбонат натрия, при температуре в пределах от 50°C до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником.

Примеры удаляемой группы включают галоген и -OSO2 (CtF2t+1), где t представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4. В качестве галогена предпочтительными являются хлор, иод и бром. В качестве -OSO2 (CtF2t+1) группы предпочтительной является группа -OTf (трифторметансульфонат). Эту удаляемую группу также можно использовать в описанном выше (60').

Основание и/или агент карбонилирования или агент тиокарбонилирования на (Стадии 1) и (Стадии 2) также можно использовать в описанном выше (60').

“Агент карбонилирования” и “агент тиокарбонилирования” включают реагент, который используют в реакции, где вводят -C(=O) или -C (=S).

(Стадия 3)

Соединение, представленное общей формулой (II), можно получить путем взаимодействия соединения (v) с соединением (vii) в растворителе, таком как NMP, DMF и DMSO, или без использования растворителя в условиях микроволнового облучения, при температуре в пределах от 150°C до 250°C, предпочтительно при температуре в пределах от 200°C до 230°C, или в растворителе, таком как трет-бутанол, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при температуре в пределах от 60°C до 150°C, предпочтительно, при температуре в пределах от 80°C до 120°C.

С использованием оптически активного изоцианата (ii) можно синтезировать оптически активное соединение (II).

[0180]

[Способ B]

[Химическая формула 90]

где Hal2 и Hal3 представляют собой галоген, и другие символы имеют значения, определенные выше.

(Стадия 1)

Соединение (ix) можно получить путем взаимодействия соединения (vii) с агентом алкилирования (viii), таким как метилиодид и этилиодид, в растворителе, таком как метанол и этанол, при температуре в пределах от -40 до 30°C, предпочтительно ниже нуля.

(Стадия 2)

Соединение (x) можно получить путем взаимодействия соединения (ix) с изоцианатом, таким как N-(хлоркарбонил) изоцианат, в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, в присутствии основания, такого как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин, при температуре в пределах от -20 до 30°C, предпочтительно ниже нуля.

(Стадия 3)

Соединение (xi) можно получить путем взаимодействия соединения (x) с соединением (vi) в растворителе, таком как трет-бутанол, изопропанол, этанол и ацетонитрил, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, муравьиная кислота и метансульфоновая кислота, при температуре кипения с обратным холодильником.

(Стадия 4)

Соединение, представленное общей формулой (II), можно получить путем взаимодействия соединения (xi) с соединением (xii) в растворителе, таком как DMF и NMP, в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия и гидрид натрия, при температуре в пределах от 40 до 100°C, предпочтительно, при температуре в пределах от 50 до 70°C.

С использованием оптически активного соединения (xii) можно синтезировать оптически активное соединение (II).

[0181]

[Способ C]

[Химическая формула 91]

где Pg1 представляет собой подходящую гидрокси-защитную группу, s представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4, и другие символы имеют значения, определенные выше.

(Стадия 1)

Соединение (xiii) можно получить путем взаимодействия смеси соединения (x), полученного способом B, спирта (xii), одна гидроксильная группа которого является защищенной, такого как 2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этанол, и растворителя, такого как ТГФ и диоксан и т.п., с трифенилфосфином и диэтилазодикарбоксилатом и т.п.

(Стадия 2)

Соединение (xiv) можно получить путем взаимодействия соединения (xiii) с соединением (vi) в присутствии кислоты, такой как муравьиная кислота и уксусная кислота и т.п., при температуре кипения с обратным холодильником.

[0182]

[Способ D]

[Химическая формула 92]

где Pg2 представляет собой подходящую амино-защитную группу, R11 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный ацил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, R12 представляет собой гидрокси или галоген, t представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4, и другие символы имеют значения, определенные выше.)

(Стадия 1)

Соединение (xvi) можно получить путем взаимодействия соединения (xv), полученного способом A или B, с кислотой, такой как раствор хлористоводородной кислоты-диоксана, раствор хлористоводородной кислоты-метанола, раствор хлористоводородной кислоты-этилацетата и трифторуксусная кислота и т.п.

(Стадия 2)

Соединение (xviii) можно получить путем взаимодействия соединения (xvi) с галогенангидридом кислоты (xvii) (R12 представляет собой галоген) в растворителе, таком как ТГФ и диоксан и т.п., в присутствии основания, такого как триэтиламин и диизопропилэтиламин и т.п. При необходимости, можно добавить диметиламинопиридин и т.п.

Альтернативно, соединение (xviii) можно получить путем взаимодействия соединения (xvi) с карбоновой кислотой (xvii, R12 представляет собой гидрокси) в растворителе, таком как ТГФ и DMF, в присутствии агента конденсации, такого как 1-гидроксибензотриазол и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, и основания, такого как триэтиламин и диизопропилэтиламин и т.п.

[0183]

[Способ E]

[Химическая формула 93]

где R13 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, R20a и R20b представляют собой водород, галоген, циано, гидрокси, карбокси, сульфо, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный амино, замещенный или незамещенный имино, замещенный или незамещенный гуанидил, или R20a и R20b взяты вместе с образованием оксо или тиоксо, u представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4, и другие символы имеют значения, определенные выше.

(Стадия 1)

Соединение (xx) можно получить путем взаимодействия соединения (x), полученного способом B, с соединением (xix) в растворителе, таком как DMF, NMP и ТГФ, в присутствии основания, такого как DBU, трет-бутоксид калия и гидрид натрия, при температуре в пределах от 0 до 80°C, предпочтительно при температуре в пределах от 30 до 50°C.

(Стадия 2)

Соединение (xxi) можно получить путем взаимодействия соединения (xx) с соединением (vi) в растворителе, таком как трет-бутанол, изопропанол, этанол и ацетонитрил, в присутствии кислоты, такой как муравьиная кислота, уксусная кислотыа и метансульфоновая кислота и т.п., при температуре кипения с обратным холодильником.

(Стадия 3)

Соединение (xxii) можно получить путем взаимодействия соединения (xxi) с раствором, таким как водный раствор гидроксида лития, водный раствор гидроксида натрия и водный раствор гидроксида калия, в растворителе, таком как метанол и этанол, или в смеси указанного растворителя и растворителя, такого как ТГФ и диоксан и т.п.

[0184]

[Способ F]

[Химическая формула 94]

где R14 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, R15 и R16, каждый независимо, представляют собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный ацил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, u представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4, и другие символы имеют значения, определенные выше.

(Стадия 1)

Соединение (xxiv) можно получить путем взаимодействия соединения (xxiii), полученного способом A или B, с раствором, таким как водный раствор гидроксида лития, водный раствор гидроксида натрия и водный раствор гидроксида калия, в растворителе, таком как метанол и этанол, или в смеси указанного растворителя и растворителя, такого как диоксан и ТГФ и т.п.

(Стадия 2)

Соединение (xxvi) можно получить путем взаимодействия соединения (xxiv) с соединением (xxv) в растворителе, таком как ТГФ, DMF и NMP, в присутствии агента конденсации, такого как 1-гидроксибензотриазол, HOAt, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, HATU и PyBOP, и основания, такого как триэтиламин и диизопропилэтиламин и т.п.

[0185]

[Способ G]

[Химическая формула 95]

где Pg1 представляет собой подходящую гидрокси-защитную группу, и другие символы имеют значения, определенные выше.

(Стадия 1)

Соединение (xxvii) можно получить путем взаимодействия соединения (xi), полученного способом B, с агентом галогенирования, таким как оксихлорид фосфора и оксибромид фосфора, в условиях без использования растворителя или в растворителе, таком как толуол и тетрагидрофуран, при температуре в пределах от 0 до 100°C, предпочтительно при температуре в пределах от 40 до 60°C.

(Стадия 2)

Соединение (xxviii) можно получить путем взаимодействия смеси спирта (xv), одна гидроксильная группа которого является защищенной, такого как 2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этанол, и растворителя, такого как ТГФ, диоксан и DMF, с соединением (xv) после добавления основания, такого как гидрид натрия и трет-бутоксид калия.

(Стадия 3)

Соединение (xxix) можно получить путем взаимодействия соединения (xxviii) с кислотой, такой как хлористоводородная кислота, п-толуолсульфоновая кислота или ее гидрат, и п-толуолсульфонатом пиридина в растворителе, таком как метанол и т.п.

[0186]

[Способ H]

[Химическая формула 96]

где R21 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный ацил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, R22 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный ацил, и другие символы имеют значения, определенные выше.

(Стадия 1)

Соединение (xxxi) можно получить путем взаимодействия соединения (xxvii), полученного способом G, с соединением (xxx) в растворителе, таком как ТГФ и диоксан и т.п.

[0187]

[Способ I]

[Химическая формула 97]

где символы в формуле имеют значения, определенные выше.

(Стадия 1)

Соединение (xxxiii) можно получить путем взаимодействия соединения (xxvii), полученного способом G, с соединением (xxxii) в растворителе, таком как ТГФ и диоксан, после добавления основания, такого как гидрид натрия и т.п.

[0188]

[Способ J]

[Химическая формула 98]

где R18 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил, Q представляет собой дигидроксиборан, диалкоксиборан или диалкилборан,

[Химическая формула 99]

и другие символы имеют значения, определенные выше.

Соединение (xxxiv) можно получить путем взаимодействия соединения (xxvii), полученного способом G, с соединением (xxxiii) в растворителе, таком как ТГФ и диоксан, в присутствии палладиевого катализатора и раствора, такого как водный раствор карбоната калия, карбоната цезия и карбоната натрия и т.п., при температуре в пределах от 50°C до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником, или в условиях микроволнового облучения при температуре от 120 до 200°C, предпочтительно, при температуре в пределах от 130 до 150°C.

[0189]

[Способ K]

[Химическая формула 100]

где R19 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, v представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4, и другие символы имеют значения, определенные выше.

Соединение (xxxvi) можно получить путем гидролиза соединения (xxxv) с использованием смеси сложноэфирного растворителя, такого как диоксан, ТГФ и DME и т.п., спиртового растворителя, такого как этанол и метанол, или растворителя, такого как DMF, DMA, DMSO и NMP и вода, а также с использованием основания, такого как гидроксид натрия и гидроксид лития. Хотя предпочтительной температурой реакции является комнатная температура, ее можно повысить, если реакция протекает медленно.

[0190]

(Стадия 2)

Соединение (xxxvii) можно получить путем растворения соединения (xxxvi) в спиртовом растворителе, таком как метанол и этанол, и осуществления каталитического восстановления с использованием реактора гидрирования (такого как H-Cube [10% Pt-C, H2 = 1 атм]) или металлического катализатора, такого как палладий на углероде, оксид платины и хлортрис(трифенилфосфин)родий (I) и т.п.

[0191]

[Способ L]

[Химическая формула 101]

где символы в формуле имеют значения, определенные выше.

(Стадия 1)

Соединение (ix1) можно получить путем взаимодействия смеси соединения (x), полученного способом B, спирта (xxxviii) и растворителя, такого как ТГФ и диоксан, с трифенилфосфином и т.п. и диэтилазодикарбоксилатом и т.п.

(Стадия 2)

Соединение (II) можно получить путем взаимодействия соединения (ix1) с соединением (vi) в присутствии кислоты, такой как муравьиная кислота и уксусная кислота, при температуре кипения с обратным холодильником.

С использованием оптически активного спирта (xxxviii) можно синтезировать оптически активное соединение (II).

Спирт, используемый в качестве промежуточного соединения (xxxviii), является коммерчески доступным или может быть получен в соответствии со способом, раскрытым в следующих документах:

Tetrahedron (1993), 49(11), 2325-44.

Chemical Communications (2008), (47), 6408-6410.

Tetrahedron (1990), 46(24), 8207-28.

Synlett (1994), (3), 199-200.

Bulletin of the Chemical Society of Japan (1994), 67(8), 2244-7

Canadian Journal of Chemistry (1996), 74, 1731-1737

Chemistry - A European Journal (2010), 16(2), 577-587

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009), 19(21), 6196-6199.

Chemische Berichte (1985), 118(10), 3966-79.

Tetrahedron: Asymmetry (1992), 3(4), 515-16.

Organic Letters (1999), 1(6), 957-959.

Chimia (1986), 40(5), 172-3.

[Способ M]

[Химическая формула 102]

где R21 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный алкокси и т.п., R22 представляет собой бром или иод, R23 и R24, каждый независимо, представляют собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, и другие символы имеют значения, определенные выше.

(Стадия 1)

Соединение (xxxix) можно получить путем взаимодействия соединения (xxxvii), полученного способом A-F или L, с соединением (xxxviii) в растворителе, таком как ТГФ и диоксан, в присутствии палладиевого катализатора и раствора, такого как водный раствор карбоната калия, карбоната цезия и карбоната натрия и т.п., при температуре в пределах от 50°C до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником, или в условиях микроволнового облучения, при температуре в пределах от 120 до 200°C, предпочтительно при температуре в пределах от 130 до 150°C.

[0192]

(Стадия 2)

Соединение (x1) можно получить путем растворения соединения (xxxix) в спиртовом растворителе, таком как метанол и этанол, и осуществления каталитического восстановления с использованием реактора гидрирования (такого как H-Cube (10% Pt-C, H2=1 атм)) или металлического катализатора, такого как палладий на углероде, оксид платины, хлортрис(трифенилфосфин)родий (I) и т.п.

[0193]

[Способ N]

[Химическая формула 103]

где символы в формуле имеют значения, определенные выше.

(Стадия 1)

Соединение (x1ii) можно получить путем взаимодействия соединения (x1i), полученного способом A-F или L, с соединением (xxxviii) в растворителе, таком как ТГФ и диоксан, в присутствии палладиевого катализатора и раствора, такого как водный раствор карбоната калия, карбоната цезия и карбоната натрия и т.п., при температуре в пределах от 50°C до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником, или в условиях микроволнового облучения, при температуре в пределах от 120 до 200°C, предпочтительно при температуре в пределах от 130 до 150°C.

[0194]

(Стадия 2)

Соединение (x1iii) можно получить путем растворения соединения (x1ii) в спиртовом растворителе, таком как метанол и этанол, и осуществления каталитического восстановления с использованием реактора гидрирования (такого как H-Cube (10% Pt-C, H2=1 атм)) или металлического катализатора, такого как палладий на углероде, оксид платины и хлортрис(трифенилфосфин)родий (I) и т.п.

[0195]

[Способ O]

[Химическая формула 104]

где R25 представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный алкокси, R26 представляет собой бром или иод, и другие символы имеют значения, определенные выше.

(Стадия 1)

Соединение (x1vi) можно получить из соединения (x1vi) в присутствии кислоты Льюиса или трифторуксусной кислоты и т.п., в условиях без использования растворителя или в подходящем растворителе, при температуре в пределах от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником.

[0196]

(Стадия 2)

Соединение (x1viii) можно получить путем взаимодействия соединения (x1vi) с соединением (x1vii) в растворителе, таком как ТГФ и диоксан, в присутствии палладиевого катализатора и раствора, такого как водный раствор карбоната калия, карбоната цезия и карбоната натрия и т.п., при температуре в пределах от 50°C до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником, или в условиях микроволнового облучения при температуре от 120 до 200°C, предпочтительно при температуре в пределах от 130 до 150°C.

[0197]

[Способ P]

[Химическая формула 105]

где символы в формуле имеют значения, определенные выше.

(Стадия 1)

Соединение (x1i) можно получить путем взаимодействия смеси соединения (iii), полученного способом A, спирта (x1) и растворителя, такого как ТГФ и диоксан, с трифенилфосфином и т.п. и диэтилазодикарбоксилатом и т.п.

(Стадия 2)

Соединение (x1ii) можно получить путем взаимодействия соединения (x1i) с соединением (vi) в присутствии муравьиной кислоты и уксусной кислоты и т.п., при температуре кипения с обратным холодильником.

[0198]

[Способ Q]

[Химическая формула 106]

где символы в формуле имеют значения, определенные выше.

(Стадия 1)

Соединение (x1iii) можно получить путем взаимодействия соединения (v), полученного способом A, в растворителе, таком как вода, уксусная кислота и метанол, в присутствии окислителя, такого как пероксид водорода, вода и MCPBA, при температуре в пределах от -20 до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.

(Стадия 2)

Соединение (x1v) можно получить путем взаимодействия соединения (x1iii) с соединением (x1iv) в растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, DMF и DMSO, в присутствии основания, такого как карбонат калия и карбонат натрия, при температуре в пределах от 50°C до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником.

[0199]

Соединения по настоящему изобретению (I) не ограничиваются конкретным изомером, но включают все возможные изомеры и рацематы. Например, они включают таутомер, как показано ниже. Соединения, представленные формулой (VIII), формулой (IX) и формулой (VII) и т.п., также включают подобные таутомеры.

[Химическая формула 107]

[0200]

Кроме того, один или несколько атомов водорода, атомов углерода или других атомов соединения формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п. могут быть заменены изотопом атома водорода, атома углерода или других атомов. Соединения формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п. включают все радиоактивно-меченные формы соединений формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п. “Радиоактивно-меченное,” “радиоактивно-меченная форма” и подобные соединения формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п. охватываются настоящим изобретением и являются полезными в качестве исследовательских и/или диагностических инструментов в исследованиях фармакокинетики метаболизма и в анализах связывания. Они также полезны для лекарственного средства.

[0201]

Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединение формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п. по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, иода и хлора, такие как 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I и 36Cl, соответственно. Радиоактивно-меченные соединения по настоящему изобретению можно получить способами, известными из уровня техники. Например, меченные тритием соединения формулы (I) можно получить путем введения трития в конкретное соединение формулы (I), например, путем каталитического дегалогенирования тритием. Этот способ может включать взаимодействие подходящего галоген-замещенного предшественника соединения формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п. с газообразным тритием в присутствии подходящего катализатора, такого как Pd/C, в присутствии или в отсутствие основания. Другие подходящие способы получения меченных тритием соединений можно найти в Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, labeled Compounds (Part A) Chapter 6, (1987). 14C-меченные соединения можно получить с использованием исходных веществ, содержащих 14C углерод.

[0202]

Соединения указанной выше формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п. или соль такого соединения можно преобразовать в форму гидрата или сольвата известными способами. Примеры подходящих сольватов включают сольват с ацетоном, 2-бутанолом, 2-пропанолом, этанолом, этилацетатом, тетрагидрофураном, диэтиловым эфиром или подобные. Например, изобретение включает нетоксичный и водорастворимый гидрат или сольват, такой как сольват с этанолом.

В качестве фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п., примеры включают соли со щелочными металлами (например, литием, натрием и калием), щелочно-земельными металлами (например, кальцием и барием), магнием, переходным металлом (например, цинком и железом), аммиаком, органическими основаниями (например, триметиламином, триэтиламином, дициклогексиламином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, меглумином, диэтаноламином, этилендиамином, пиридином, пиколином, хинолином) и аминокислотами и соли с неорганическими кислотами (например, хлористоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, угольной кислотой, бромистоводородной кислотой, фосфорной кислотой и иодистоводородной кислотой) и органическими кислотами (например, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, трифторуксусной кислотой, лимонной кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, щавелевой кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, миндальной кислотой, глутаровой кислотой, яблочной кислотой, бензойной кислотой, фталевой кислотой, аскорбиновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой и этансульфоновой кислотой). Особенно предпочтительными являются соли с хлористоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, винной кислотой или метансульфоновая кислотой. Эти соли могут быть образованы обычными способами.

Соединение формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п. или его фармацевтически приемлемая соль могут образовывать сольват, такой как гидрат, и/или кристаллический полиморфизм, и настоящее изобретение также включает такие различные типы сольватов и кристаллический полиморфизм. "Сольват" включает соединение формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п., которое находится в координации с произвольным количеством молекул растворителя, таких как молекулы воды. Соединение формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п. или его фармацевтически приемлемая соль могут соединяться с водой или образовывать гидрат путем абсорбирования молекул воды, когда они остаются в атмосферных условиях. Кроме того, соединение формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п. или его фармацевтически приемлемая соль могут образовывать кристаллический полиморфизм путем перекристаллизации.

Соединение формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п. по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут образовывать пролекарство, и настоящее изобретение также включает такие различные типы пролекарств. Пролекарство представляет собой производное соединения по настоящему изобретению, содержащее группу, которая может химически или метаболически разлагаться, и группу, которая становится фармацевтически активным соединением по настоящему изобретению под действием сольволиза или физиологических условий in vivo. Пролекарство включает соединение, которое преобразуется в соединение формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п. путем ферментативного окисления, восстановления, гидролиза или т.п. в физиологических условиях в живом организме, и соединение которое преобразуется в соединение формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п. путем гидролиза при воздействии желудочной кислоты или т.п. Способ выбора подходящих пролекарственных производных и способ их получения раскрыты в Design of Prodrugs, Elsevier, and Amsterdam 1985. Пролекарство как таковое может обладать активностью.

Когда соединение формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п. или его фармацевтически приемлемая соль содержит гидроксигруппу, примеры пролекарства включают ацилокси-производные и сульфонилокси-производные, которые можно получить путем взаимодействия соединения, содержащего гидроксигруппу, с подходящим галогенангидридом кислоты, подходящим ангидридом кислоты, подходящим сульфонилхлоридом, подходящим сульфонилангидридом и смешанным ангидридом. Например, можно указать CH3COO-, C2H5COO-, t-BuCOO-, C15H31COO-, PhCOO-, (m-NaOOCPh)COO-, NaOOCCH2CH2COO-, CH3CH(NH2)COO-, CH2N(CH3)2COO-, CH3SO3-, CH3CH2SO3-, CF3SO3-, CH2FSO3-, CF3CH2SO3-, p-CH3-O-PhSO3-, PhSO3- и p-CH3PhSO3- в качестве примеров.

[0203]

Соединение общей формулы (I), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (VII) и т.п. обладает антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3 рецептора, и поэтому является полезным в качестве терапевтического средства для лечения заболеваний, связанных с P2X3 и/или P2X2/3 рецептором. Поскольку считается, что P2X3 и/или P2X2/3 рецептор связан с болью и заболеваниями мочевой системы (Nature 407, 26, 1011-1015 (2000), Nature, Vol.407, No.26, 1015-1017 (2000), Непатентный Документ 1, Непатентный Документ 2 и т.п.), соединение по настоящему изобретению является полезным для лечения, облегчения симптомов или профилактики заболеваний, таких как, например, боль, связанная с ревматоидным артритом, боль, связанная с остеоартритом, головная боль, мигрень, орофасциальная боль, зубная боль, глоссалгия при подагре, боль, связанная с височно-нижнечелюстным артрозом, невралгия тройничного нерва, боль в плече, боль, связанная с грыжей межпозвоночного диска, боль, связанная с цервикальным девормирующим спондилезом, боль, связанная со стенозом позвоночного канала, боль, связанная с синдромом нижнего отверстия грудной клетки, боль, связанная с синдромом травматического повреждения плечевого сплетения, боль, связанная с плечевым синдромом, боль, связанная с травмой спины, шеи, позвоночника, боль в груди, абдоминальная боль, резкая колющая боль, боль, связанная с желчнокаменной болезнью, боль, связанная с панкреатитом, боль, связанная с мочекаменной болезнью, боль, связанная с синдромом раздраженной толстой кишки, боль в пояснице, ишиас, боль, связанная с переломом кости, боль, связанная с остеопорозом, суставная боль, боль, связанная с подагрой, боль, связанная с синдромом конского хвоста, боль, связанная с анкилозирующим спондилитом, мышечная боль, боль, связанная с болевым спазмом, боль, связанная с миофасциальным болевым синдромом, боль, связанная с фибромиалгическим синдромом, комплексный региональный болевой синдром, боль, связанная с облитерирующим артериосклерозом, боль, связанная с болезнью Бюргера, боль, связанная с синдромом Рейно, боль, связанная с опоясывающим лишаем, каузальная боль, боль, связанная с ущемлением нерва, боль, связанная с кистевым туннельным синдромом, боль, связанная с диабетом, боль, связанная с синдромом Гийена-Барре, боль, связанная с болезнью Хансена, боль, связанная с лекарственной терапией, боль, связанная с лучевой терапией, боль, связанная с травмой позвоночника, боль, связанная с сирингомиелией, боль, связанная с ударом, таламическая боль, боль, связанная с диафферентацией, симпатически-поддерживаемая боль, ABC синдром, рассеянный склероз, боль, связанная с кожным заболеванием, раковая боль, послеоперационная боль, боль, связанная с травмой, боль, связанная с гангреной, боль, связанная с соматоформным расстройством, боль, связанная с соматизационным расстройством, боль, связанная с депрессией, боль, связанная с болезнью Паркинсона, боль в коленном суставе, боль, связанная с артритом, невропатическая боль, такая как менструальная боль, межменструальная боль, родовые схватки и т.п., воспалительная боль, ноцицептивная боль, психогенная боль, боль в мочевом пузыре, такая как гиперактивность мочевого пузыря, воспаление мочевого пузыря и т.п., недержание мочи, учащенное мочеиспускание, частые позывы на мочеиспускание, цистатрофия, гипертрофия простаты, простатит, боль в области предстательной железы, гиперрефлексия мышцы-сжимателя, расстройство мочеиспускания, нервная поллакиурия, хронический простатит, хронический цистит и т.п.

[0204]

«Фармацевтическая композиция, обладающая эффектом улучшения расстройства мочеиспускания» включает «фармацевтическую композицию для лечения гиперактивности мочевого пузыря», «фармацевтическую композицию для лечения интерстициального цистита мочевого пузыря « и подобные.

[0205]

Соединение по настоящему изобретению или фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может представлять собой лекарственное средство с уменьшенным побочным эффектом, таким как эффект на двигательную функцию, поскольку оно обладает высоким сродством в отношении АТФ рецептора, особенно P2X3 рецептора, и также обладает высокой селективностью в отношении этого подтипа и высокой селективностью в отношении других рецепторов. Также соединение, охватываемое настоящим изобретением, или фармацевтическая композиция, охватываемая настоящим изобретением, обладают преимуществом, связанным с тем, что они обладают высокой активностью ингибирования P2X3 рецептора в присутствии RSA, высокой метаболической стабильностью, высокой пероральной абсорбцией, хорошей биодоступностью, низкой скоростью выведения из организма, большим периодом полужизни, пролонгированным действием, низкой активностью ингибирования печеночных ферментов, высокой несвязанной фракцией в сыворотке и/или высокой безопасностью и т.п.

[0206]

В другом варианте воплощения, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую эффективное количество соединения по настоящему изобретению в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

[0207]

Для применения соединения по настоящему изобретению в качестве лекарственного средства, фармацевтическую композицию можно получить в соответствии с традиционными способами с использованием фармацевтически приемлемых носителей, хорошо известных из уровня техники, таких как эксципиенты, связующие, разрыхлители, смазывающие вещества, красители, отдушки, поверхностно-активные вещества и т.п.

[0208]

Для фармацевтической композиции по настоящему изобретению, предназначенной для введения для лечения млекопитающих, включая человека, подходящую стандартную лекарственную форму можно выбрать в зависимости от цели лечения и пути введения. В частности, такая стандартная лекарственная форма включает пероральные композиции, такие как таблетка, таблетка с покрытием, порошок, гранула, капсула, жидкость, пилюля, суспензия, эмульсия и т.п., и парентеральные композиции, такие как раствор для инъекций, суппозиторий, мазь, пластырь, аэрозоль и т.п. Такую стандартную лекарственную форму можно сформулировать в соответствии со способами, хорошо известными из уровня техники.

[0209]

Количество соединения по настоящему изобретению в композиции может варьировать в зависимости от лекарственной формы, пути введения, режима введения и т.п.

[0210]

Средства для введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно выбрать в зависимости от лекарственной формы, возраста, пола, массы тела пациента, тяжести заболевания и других факторов и т.п., и путь введения можно выбрать из различных путей, таких как пероральный, подкожный, чрескожный, ректальный, интраназальный, буккальный и т.п.

[0211]

Дозу соединения по настоящему изобретению в фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно определить в зависимости от выбранного пути введения, возраста, пола, массы тела пациента, тяжести заболевания, соединения, которое вводят, и других факторов и т.п., и, как правило, она может составлять от 0,05 до 1000 мг/кг/день, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг/день, для перорального введения взрослым. Для парентерального введения доза может варьировать в широких пределах в зависимости от пути введения, но, как правило, составляет от 0,005 до 100 мг/кг/день, предпочтительно от 0,01 до 1 мг/кг/день. Такую фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить раз в день или несколько раз в день в виде дробных доз.

[0212]

В некоторых вариантах воплощения соединений по настоящему изобретению, обеспечиваются соединения следующих общей формулы (V) и общей формулы (VI), содержащие следующие группы:

[Химическая формула 108]

где Rp, Rq и Rr выбраны из следующих Таблиц 1-3.

Таблица 1
Таблица 2
Rq
Rq1 4-Me-Ph
Rq2 4-Et-Ph
Rq3 4-Cl-Ph
Rq4 4-Br-Ph
Rq5 циклогексил
Таблица 3
Rr Rr
Rr1 2-Me-бензотиазол-6-ил Rr20 2-пиперидино-5-пиридил
Rr2 2-Me-бензотиазол-5-ил Rr21 5-с-PrCH2O-2-пиридил
Rr3 2-Me-бензимидазол-6-ил Rr22 5-с-BuO-2-пиридил
Rr4 2-Me-бензотиофен-5-ил Rr23 5-PhO-2-пиридил
Rr5 3-Me-бензизоксазол-6-ил Rr24 5-пиперидино-2-пиридил
Rr6 3-Me-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил Rr25 2-с-BuO-3-Cl-5-пиридил
Rr7 7-Me-1,8-нафтиридин-3-ил Rr26 2-с-BuO-3-Me-5-пиридил
Rr8 7-Me-хинолин-3-ил Rr27 2-с-пентилО-3-Cl-5-пиридил
Rr9 2-Me-хиназолин-6-ил Rr28 2-с-пентилО-3-Me-5-пиридил
Rr10 4-c-PrO-Ph Rr29 2-PhO-3-Cl-5-пиридил
Rr11 3-Me-4-c-PrO-Ph Rr30 3-Me-4-i-PrCONH-Ph
Rr12 3-Cl-c-PrO-Ph Rr31 3-Cl-4-i-PrCONH-Ph
Rr13 4-c-PrCH2-Ph Rr32 3-Me-4-i-PrNHCO-Ph
Rr14 3-Me-4-c-PrCH2-Ph Rr33 3-Cl-4-i-PrNHCO-Ph
Rr15 3-Cl-4-c-PrCH2-Ph Rr34 3-Me-4-i-PrSO2NH-Ph
Rr16 4-c-BuCH2-Ph Rr35 3-Cl-4-i-PrSO2NH-Ph
Rr17 3-MeO-4-c-BuCH2-Ph Rr36 3-Me-4-i-PrNHSO2-Ph
Rr18 2-с-PrCH2O-5-пиридил Rr37 3-Cl-4-i-PrNHSO2-Ph
Rr19 2-PhO-5-пиридил

В приведенных выше таблицах, Me представляет собой метил, Et представляет собой этил, i-Pr представляет собой изопропил, c-Pr представляет собой циклопропил, c-Bu представляет собой циклобутил, и Ph представляет собой фенил.

[0213]

Комбинация Rp, Rq и Rr, т.е. (Rp, Rq, Rr), представляет собой любую из следующих комбинаций: (Rp,Rq,Rr) = (Rp1,Rq1,Rr1), (Rp1,Rq1,Rr2), (Rp1,Rq1,Rr3), (Rp1,Rq1,Rr4), (Rp1,Rq1,Rr5), (Rp1,Rq1,Rr6), (Rp1,Rq1,Rr7), (Rp1,Rq1,Rr8), (Rp1,Rq1,Rr9), (Rp1,Rq1,Rr10), (Rp1,Rq1,Rr11), (Rp1,Rq1,Rr12), (Rp1,Rq1,Rr13), (Rp1,Rq1,Rr14), (Rp1,Rq1,Rr15), (Rp1,Rq1,Rr16), (Rp1,Rq1,Rr17), (Rp1,Rq1,Rr18), (Rp1,Rq1,Rr19), (Rp1,Rq1,Rr20), (Rp1,Rq1,Rr21), (Rp1,Rq1,Rr22), (Rp1,Rq1,Rr23), (Rp1,Rq1,Rr24), (Rp1,Rq1,Rr25), (Rp1,Rq1,Rr26), (Rp1,Rq1,Rr27), (Rp1,Rq1,Rr28), (Rp1,Rq1,Rr29), (Rp1,Rq1,Rr30), (Rp1,Rq1,Rr31), (Rp1,Rq1,Rr32), (Rp1,Rq1,Rr33), (Rp1,Rq1,Rr34), (Rp1,Rq1,Rr35), (Rp1,Rq1,Rr36), (Rp1,Rq1,Rr37), (Rp1,Rq2,Rr1), (Rp1,Rq2,Rr2), (Rp1,Rq2,Rr3), (Rp1,Rq2,Rr4), (Rp1,Rq2,Rr5), (Rp1,Rq2,Rr6), (Rp1,Rq2,Rr7), (Rp1,Rq2,Rr8), (Rp1,Rq2,Rr9), (Rp1,Rq2,Rr10), (Rp1,Rq2,Rr11), (Rp1,Rq2,Rr12), (Rp1,Rq2,Rr13), (Rp1,Rq2,Rr14), (Rp1,Rq2,Rr15), (Rp1,Rq2,Rr16), (Rp1,Rq2,Rr17), (Rp1,Rq2,Rr18), (Rp1,Rq2,Rr19), (Rp1,Rq2,Rr20), (Rp1,Rq2,Rr21), (Rp1,Rq2,Rr22), (Rp1,Rq2,Rr23), (Rp1,Rq2,Rr24), (Rp1,Rq2,Rr25), (Rp1,Rq2,Rr26), (Rp1,Rq2,Rr27), (Rp1,Rq2,Rr28), (Rp1,Rq2,Rr29), (Rp1,Rq2,Rr30), (Rp1,Rq2,Rr31), (Rp1,Rq2,Rr32), (Rp1,Rq2,Rr33), (Rp1,Rq2,Rr34), (Rp1,Rq2,Rr35), (Rp1,Rq2,Rr36), (Rp1,Rq2,Rr37), (Rp1,Rq3,Rr1), (Rp1,Rq3,Rr2), (Rp1,Rq3,Rr3), (Rp1,Rq3,Rr4), (Rp1,Rq3,Rr5), (Rp1,Rq3,Rr6), (Rp1,Rq3,Rr7), (Rp1,Rq3,Rr8), (Rp1,Rq3,Rr9), (Rp1,Rq3,Rr10), (Rp1,Rq3,Rr11), (Rp1,Rq3,Rr12), (Rp1,Rq3,Rr13), (Rp1,Rq3,Rr14), (Rp1,Rq3,Rr15), (Rp1,Rq3,Rr16), (Rp1,Rq3,Rr17), (Rp1,Rq3,Rr18), (Rp1,Rq3,Rr19), (Rp1,Rq3,Rr20), (Rp1,Rq3,Rr21), (Rp1,Rq3,Rr22), (Rp1,Rq3,Rr23), (Rp1,Rq3,Rr24), (Rp1,Rq3,Rr25), (Rp1,Rq3,Rr26), (Rp1,Rq3,Rr27), (Rp1,Rq3,Rr28), (Rp1,Rq3,Rr29), (Rp1,Rq3,Rr30), (Rp1,Rq3,Rr31), (Rp1,Rq3,Rr32), (Rp1,Rq3,Rr33), (Rp1,Rq3,Rr34), (Rp1,Rq3,Rr35), (Rp1,Rq3,Rr36), (Rp1,Rq3,Rr37), (Rp1,Rq4,Rr1), (Rp1,Rq4,Rr2), (Rp1,Rq4,Rr3), (Rp1,Rq4,Rr4), (Rp1,Rq4,Rr5), (Rp1,Rq4,Rr6), (Rp1,Rq4,Rr7), (Rp1,Rq4,Rr8), (Rp1,Rq4,Rr9), (Rp1,Rq4,Rr10), (Rp1,Rq4,Rr11), (Rp1,Rq4,Rr12), (Rp1,Rq4,Rr13), (Rp1,Rq4,Rr14), (Rp1,Rq4,Rr15), (Rp1,Rq4,Rr16), (Rp1,Rq4,Rr17), (Rp1,Rq4,Rr18), (Rp1,Rq4,Rr19), (Rp1,Rq4,Rr20), (Rp1,Rq4,Rr21), (Rp1,Rq4,Rr22), (Rp1,Rq4,Rr23), (Rp1,Rq4,Rr24), (Rp1,Rq4,Rr25), (Rp1,Rq4,Rr26), (Rp1,Rq4,Rr27), (Rp1,Rq4,Rr28), (Rp1,Rq4,Rr29), (Rp1,Rq4,Rr30), (Rp1,Rq4,Rr31), (Rp1,Rq4,Rr32), (Rp1,Rq4,Rr33), (Rp1,Rq4,Rr34), (Rp1,Rq4,Rr35), (Rp1,Rq4,Rr36), (Rp1,Rq4,Rr37), (Rp1,Rq5,Rr1), (Rp1,Rq5,Rr2), (Rp1,Rq5,Rr3), (Rp1,Rq5,Rr4), (Rp1,Rq5,Rr5), (Rp1,Rq5,Rr6), (Rp1,Rq5,Rr7), (Rp1,Rq5,Rr8), (Rp1,Rq5,Rr9), (Rp1,Rq5,Rr10), (Rp1,Rq5,Rr11), (Rp1,Rq5,Rr12), (Rp1,Rq5,Rr13), (Rp1,Rq5,Rr14), (Rp1,Rq5,Rr15), (Rp1,Rq5,Rr16), (Rp1,Rq5,Rr17), (Rp1,Rq5,Rr18), (Rp1,Rq5,Rr19), (Rp1,Rq5,Rr20), (Rp1,Rq5,Rr21), (Rp1,Rq5,Rr22), (Rp1,Rq5,Rr23), (Rp1,Rq5,Rr24), (Rp1,Rq5,Rr25), (Rp1,Rq5,Rr26), (Rp1,Rq5,Rr27), (Rp1,Rq5,Rr28), (Rp1,Rq5,Rr29), (Rp1,Rq5,Rr30), (Rp1,Rq5,Rr31), (Rp1,Rq5,Rr32), (Rp1,Rq5,Rr33), (Rp1,Rq5,Rr34), (Rp1,Rq5,Rr35), (Rp1,Rq5,Rr36), (Rp1,Rq5,Rr37), (Rp2,Rq1,Rr1), (Rp2,Rq1,Rr2), (Rp2,Rq1,Rr3), (Rp2,Rq1,Rr4), (Rp2,Rq1,Rr5), (Rp2,Rq1,Rr6), (Rp2,Rq1,Rr7), (Rp2,Rq1,Rr8), (Rp2,Rq1,Rr9), (Rp2,Rq1,Rr10), (Rp2,Rq1,Rr11), (Rp2,Rq1,Rr12), (Rp2,Rq1,Rr13), (Rp2,Rq1,Rr14), (Rp2,Rq1,Rr15), (Rp2,Rq1,Rr16), (Rp2,Rq1,Rr17), (Rp2,Rq1,Rr18), (Rp2,Rq1,Rr19), (Rp2,Rq1,Rr20), (Rp2,Rq1,Rr21), (Rp2,Rq1,Rr22), (Rp2,Rq1,Rr23), (Rp2,Rq1,Rr24), (Rp2,Rq1,Rr25), (Rp2,Rq1,Rr26), (Rp2,Rq1,Rr27), (Rp2,Rq1,Rr28), (Rp2,Rq1,Rr29), (Rp2,Rq1,Rr30), (Rp2,Rq1,Rr31), (Rp2,Rq1,Rr32), (Rp2,Rq1,Rr33), (Rp2,Rq1,Rr34), (Rp2,Rq1,Rr35), (Rp2,Rq1,Rr36), (Rp2,Rq1,Rr37), (Rp2,Rq2,Rr1), (Rp2,Rq2,Rr2), (Rp2,Rq2,Rr3), (Rp2,Rq2,Rr4), (Rp2,Rq2,Rr5), (Rp2,Rq2,Rr6), (Rp2,Rq2,Rr7), (Rp2,Rq2,Rr8), (Rp2,Rq2,Rr9), (Rp2,Rq2,Rr10), (Rp2,Rq2,Rr11), (Rp2,Rq2,Rr12), (Rp2,Rq2,Rr13), (Rp2,Rq2,Rr14), (Rp2,Rq2,Rr15), (Rp2,Rq2,Rr16), (Rp2,Rq2,Rr17), (Rp2,Rq2,Rr18), (Rp2,Rq2,Rr19), (Rp2,Rq2,Rr20), (Rp2,Rq2,Rr21), (Rp2,Rq2,Rr22), (Rp2,Rq2,Rr23), (Rp2,Rq2,Rr24), (Rp2,Rq2,Rr25), (Rp2,Rq2,Rr26), (Rp2,Rq2,Rr27), (Rp2,Rq2,Rr28), (Rp2,Rq2,Rr29), (Rp2,Rq2,Rr30), (Rp2,Rq2,Rr31), (Rp2,Rq2,Rr32), (Rp2,Rq2,Rr33), (Rp2,Rq2,Rr34), (Rp2,Rq2,Rr35), (Rp2,Rq2,Rr36), (Rp2,Rq2,Rr37), (Rp2,Rq3,Rr1), (Rp2,Rq3,Rr2), (Rp2,Rq3,Rr3), (Rp2,Rq3,Rr4), (Rp2,Rq3,Rr5), (Rp2,Rq3,Rr6), (Rp2,Rq3,Rr7), (Rp2,Rq3,Rr8), (Rp2,Rq3,Rr9), (Rp2,Rq3,Rr10), (Rp2,Rq3,Rr11), (Rp2,Rq3,Rr12), (Rp2,Rq3,Rr13), (Rp2,Rq3,Rr14), (Rp2,Rq3,Rr15), (Rp2,Rq3,Rr16), (Rp2,Rq3,Rr17), (Rp2,Rq3,Rr18), (Rp2,Rq3,Rr19), (Rp2,Rq3,Rr20), (Rp2,Rq3,Rr21), (Rp2,Rq3,Rr22), (Rp2,Rq3,Rr23), (Rp2,Rq3,Rr24), (Rp2,Rq3,Rr25), (Rp2,Rq3,Rr26), (Rp2,Rq3,Rr27), (Rp2,Rq3,Rr28), (Rp2,Rq3,Rr29), (Rp2,Rq3,Rr30), (Rp2,Rq3,Rr31), (Rp2,Rq3,Rr32), (Rp2,Rq3,Rr33), (Rp2,Rq3,Rr34), (Rp2,Rq3,Rr35), (Rp2,Rq3,Rr36), (Rp2,Rq3,Rr37), (Rp2,Rq4,Rr1), (Rp2,Rq4,Rr2), (Rp2,Rq4,Rr3), (Rp2,Rq4,Rr4), (Rp2,Rq4,Rr5), (Rp2,Rq4,Rr6), (Rp2,Rq4,Rr7), (Rp2,Rq4,Rr8), (Rp2,Rq4,Rr9), (Rp2,Rq4,Rr10), (Rp2,Rq4,Rr11), (Rp2,Rq4,Rr12), (Rp2,Rq4,Rr13), (Rp2,Rq4,Rr14), (Rp2,Rq4,Rr15), (Rp2,Rq4,Rr16), (Rp2,Rq4,Rr17), (Rp2,Rq4,Rr18), (Rp2,Rq4,Rr19), (Rp2,Rq4,Rr20), (Rp2,Rq4,Rr21), (Rp2,Rq4,Rr22), (Rp2,Rq4,Rr23), (Rp2,Rq4,Rr24), (Rp2,Rq4,Rr25), (Rp2,Rq4,Rr26), (Rp2,Rq4,Rr27), (Rp2,Rq4,Rr28), (Rp2,Rq4,Rr29), (Rp2,Rq4,Rr30), (Rp2,Rq4,Rr31), (Rp2,Rq4,Rr32), (Rp2,Rq4,Rr33), (Rp2,Rq4,Rr34), (Rp2,Rq4,Rr35), (Rp2,Rq4,Rr36), (Rp2,Rq4,Rr37), (Rp2,Rq5,Rr1), (Rp2,Rq5,Rr2), (Rp2,Rq5,Rr3), (Rp2,Rq5,Rr4), (Rp2,Rq5,Rr5), (Rp2,Rq5,Rr6), (Rp2,Rq5,Rr7), (Rp2,Rq5,Rr8), (Rp2,Rq5,Rr9), (Rp2,Rq5,Rr10), (Rp2,Rq5,Rr11), (Rp2,Rq5,Rr12), (Rp2,Rq5,Rr13), (Rp2,Rq5,Rr14), (Rp2,Rq5,Rr15), (Rp2,Rq5,Rr16), (Rp2,Rq5,Rr17), (Rp2,Rq5,Rr18), (Rp2,Rq5,Rr19), (Rp2,Rq5,Rr20), (Rp2,Rq5,Rr21), (Rp2,Rq5,Rr22), (Rp2,Rq5,Rr23), (Rp2,Rq5,Rr24), (Rp2,Rq5,Rr25), (Rp2,Rq5,Rr26), (Rp2,Rq5,Rr27), (Rp2,Rq5,Rr28), (Rp2,Rq5,Rr29), (Rp2,Rq5,Rr30), (Rp2,Rq5,Rr31), (Rp2,Rq5,Rr32), (Rp2,Rq5,Rr33), (Rp2,Rq5,Rr34), (Rp2,Rq5,Rr35), (Rp2,Rq5,Rr36), (Rp2,Rq5,Rr37), (Rp3,Rq1,Rr1), (Rp3,Rq1,Rr2), (Rp3,Rq1,Rr3), (Rp3,Rq1,Rr4), (Rp3,Rq1,Rr5), (Rp3,Rq1,Rr6), (Rp3,Rq1,Rr7), (Rp3,Rq1,Rr8), (Rp3,Rq1,Rr9), (Rp3,Rq1,Rr10), (Rp3,Rq1,Rr11), (Rp3,Rq1,Rr12), (Rp3,Rq1,Rr13), (Rp3,Rq1,Rr14), (Rp3,Rq1,Rr15), (Rp3,Rq1,Rr16), (Rp3,Rq1,Rr17), (Rp3,Rq1,Rr18), (Rp3,Rq1,Rr19), (Rp3,Rq1,Rr20), (Rp3,Rq1,Rr21), (Rp3,Rq1,Rr22), (Rp3,Rq1,Rr23), (Rp3,Rq1,Rr24), (Rp3,Rq1,Rr25), (Rp3,Rq1,Rr26), (Rp3,Rq1,Rr27), (Rp3,Rq1,Rr28), (Rp3,Rq1,Rr29), (Rp3,Rq1,Rr30), (Rp3,Rq1,Rr31), (Rp3,Rq1,Rr32), (Rp3,Rq1,Rr33), (Rp3,Rq1,Rr34), (Rp3,Rq1,Rr35), (Rp3,Rq1,Rr36), (Rp3,Rq1,Rr37), (Rp3,Rq2,Rr1), (Rp3,Rq2,Rr2), (Rp3,Rq2,Rr3), (Rp3,Rq2,Rr4), (Rp3,Rq2,Rr5), (Rp3,Rq2,Rr6), (Rp3,Rq2,Rr7), (Rp3,Rq2,Rr8), (Rp3,Rq2,Rr9), (Rp3,Rq2,Rr10), (Rp3,Rq2,Rr11), (Rp3,Rq2,Rr12), (Rp3,Rq2,Rr13), (Rp3,Rq2,Rr14), (Rp3,Rq2,Rr15), (Rp3,Rq2,Rr16), (Rp3,Rq2,Rr17), (Rp3,Rq2,Rr18), (Rp3,Rq2,Rr19), (Rp3,Rq2,Rr20), (Rp3,Rq2,Rr21), (Rp3,Rq2,Rr22), (Rp3,Rq2,Rr23), (Rp3,Rq2,Rr24), (Rp3,Rq2,Rr25), (Rp3,Rq2,Rr26), (Rp3,Rq2,Rr27), (Rp3,Rq2,Rr28), (Rp3,Rq2,Rr29), (Rp3,Rq2,Rr30), (Rp3,Rq2,Rr31), (Rp3,Rq2,Rr32), (Rp3,Rq2,Rr33), (Rp3,Rq2,Rr34), (Rp3,Rq2,Rr35), (Rp3,Rq2,Rr36), (Rp3,Rq2,Rr37), (Rp3,Rq3,Rr1), (Rp3,Rq3,Rr2), (Rp3,Rq3,Rr3), (Rp3,Rq3,Rr4), (Rp3,Rq3,Rr5), (Rp3,Rq3,Rr6), (Rp3,Rq3,Rr7), (Rp3,Rq3,Rr8), (Rp3,Rq3,Rr9), (Rp3,Rq3,Rr10), (Rp3,Rq3,Rr11), (Rp3,Rq3,Rr12), (Rp3,Rq3,Rr13), (Rp3,Rq3,Rr14), (Rp3,Rq3,Rr15), (Rp3,Rq3,Rr16), (Rp3,Rq3,Rr17), (Rp3,Rq3,Rr18), (Rp3,Rq3,Rr19), (Rp3,Rq3,Rr20), (Rp3,Rq3,Rr21), (Rp3,Rq3,Rr22), (Rp3,Rq3,Rr23), (Rp3,Rq3,Rr24), (Rp3,Rq3,Rr25), (Rp3,Rq3,Rr26), (Rp3,Rq3,Rr27), (Rp3,Rq3,Rr28), (Rp3,Rq3,Rr29), (Rp3,Rq3,Rr30), (Rp3,Rq3,Rr31), (Rp3,Rq3,Rr32), (Rp3,Rq3,Rr33), (Rp3,Rq3,Rr34), (Rp3,Rq3,Rr35), (Rp3,Rq3,Rr36), (Rp3,Rq3,Rr37), (Rp3,Rq4,Rr1), (Rp3,Rq4,Rr2), (Rp3,Rq4,Rr3), (Rp3,Rq4,Rr4), (Rp3,Rq4,Rr5), (Rp3,Rq4,Rr6), (Rp3,Rq4,Rr7), (Rp3,Rq4,Rr8), (Rp3,Rq4,Rr9), (Rp3,Rq4,Rr10), (Rp3,Rq4,Rr11), (Rp3,Rq4,Rr12), (Rp3,Rq4,Rr13), (Rp3,Rq4,Rr14), (Rp3,Rq4,Rr15), (Rp3,Rq4,Rr16), (Rp3,Rq4,Rr17), (Rp3,Rq4,Rr18), (Rp3,Rq4,Rr19), (Rp3,Rq4,Rr20), (Rp3,Rq4,Rr21), (Rp3,Rq4,Rr22), (Rp3,Rq4,Rr23), (Rp3,Rq4,Rr24), (Rp3,Rq4,Rr25), (Rp3,Rq4,Rr26), (Rp3,Rq4,Rr27), (Rp3,Rq4,Rr28), (Rp3,Rq4,Rr29), (Rp3,Rq4,Rr30), (Rp3,Rq4,Rr31), (Rp3,Rq4,Rr32), (Rp3,Rq4,Rr33), (Rp3,Rq4,Rr34), (Rp3,Rq4,Rr35), (Rp3,Rq4,Rr36), (Rp3,Rq4,Rr37), (Rp3,Rq5,Rr1), (Rp3,Rq5,Rr2), (Rp3,Rq5,Rr3), (Rp3,Rq5,Rr4), (Rp3,Rq5,Rr5), (Rp3,Rq5,Rr6), (Rp3,Rq5,Rr7), (Rp3,Rq5,Rr8), (Rp3,Rq5,Rr9), (Rp3,Rq5,Rr10), (Rp3,Rq5,Rr11), (Rp3,Rq5,Rr12), (Rp3,Rq5,Rr13), (Rp3,Rq5,Rr14), (Rp3,Rq5,Rr15), (Rp3,Rq5,Rr16), (Rp3,Rq5,Rr17), (Rp3,Rq5,Rr18), (Rp3,Rq5,Rr19), (Rp3,Rq5,Rr20), (Rp3,Rq5,Rr21), (Rp3,Rq5,Rr22), (Rp3,Rq5,Rr23), (Rp3,Rq5,Rr24), (Rp3,Rq5,Rr25), (Rp3,Rq5,Rr26), (Rp3,Rq5,Rr27), (Rp3,Rq5,Rr28), (Rp3,Rq5,Rr29), (Rp3,Rq5,Rr30), (Rp3,Rq5,Rr31), (Rp3,Rq5,Rr32), (Rp3,Rq5,Rr33), (Rp3,Rq5,Rr34), (Rp3,Rq5,Rr35), (Rp3,Rq5,Rr36), (Rp3,Rq5,Rr37), (Rp4,Rq1,Rr1), (Rp4,Rq1,Rr2), (Rp4,Rq1,Rr3), (Rp4,Rq1,Rr4), (Rp4,Rq1,Rr5), (Rp4,Rq1,Rr6), (Rp4,Rq1,Rr7), (Rp4,Rq1,Rr8), (Rp4,Rq1,Rr9), (Rp4,Rq1,Rr10), (Rp4,Rq1,Rr11), (Rp4,Rq1,Rr12), (Rp4,Rq1,Rr13), (Rp4,Rq1,Rr14), (Rp4,Rq1,Rr15), (Rp4,Rq1,Rr16), (Rp4,Rq1,Rr17), (Rp4,Rq1,Rr18), (Rp4,Rq1,Rr19), (Rp4,Rq1,Rr20), (Rp4,Rq1,Rr21), (Rp4,Rq1,Rr22), (Rp4,Rq1,Rr23), (Rp4,Rq1,Rr24), (Rp4,Rq1,Rr25), (Rp4,Rq1,Rr26), (Rp4,Rq1,Rr27), (Rp4,Rq1,Rr28), (Rp4,Rq1,Rr29), (Rp4,Rq1,Rr30), (Rp4,Rq1,Rr31), (Rp4,Rq1,Rr32), (Rp4,Rq1,Rr33), (Rp4,Rq1,Rr34), (Rp4,Rq1,Rr35), (Rp4,Rq1,Rr36), (Rp4,Rq1,Rr37), (Rp4,Rq2,Rr1), (Rp4,Rq2,Rr2), (Rp4,Rq2,Rr3), (Rp4,Rq2,Rr4), (Rp4,Rq2,Rr5), (Rp4,Rq2,Rr6), (Rp4,Rq2,Rr7), (Rp4,Rq2,Rr8), (Rp4,Rq2,Rr9), (Rp4,Rq2,Rr10), (Rp4,Rq2,Rr11), (Rp4,Rq2,Rr12), (Rp4,Rq2,Rr13), (Rp4,Rq2,Rr14), (Rp4,Rq2,Rr15), (Rp4,Rq2,Rr16), (Rp4,Rq2,Rr17), (Rp4,Rq2,Rr18), (Rp4,Rq2,Rr19), (Rp4,Rq2,Rr20), (Rp4,Rq2,Rr21), (Rp4,Rq2,Rr22), (Rp4,Rq2,Rr23), (Rp4,Rq2,Rr24), (Rp4,Rq2,Rr25), (Rp4,Rq2,Rr26), (Rp4,Rq2,Rr27), (Rp4,Rq2,Rr28), (Rp4,Rq2,Rr29), (Rp4,Rq2,Rr30), (Rp4,Rq2,Rr31), (Rp4,Rq2,Rr32), (Rp4,Rq2,Rr33), (Rp4,Rq2,Rr34), (Rp4,Rq2,Rr35), (Rp4,Rq2,Rr36), (Rp4,Rq2,Rr37), (Rp4,Rq3,Rr1), (Rp4,Rq3,Rr2), (Rp4,Rq3,Rr3), (Rp4,Rq3,Rr4), (Rp4,Rq3,Rr5), (Rp4,Rq3,Rr6), (Rp4,Rq3,Rr7), (Rp4,Rq3,Rr8), (Rp4,Rq3,Rr9), (Rp4,Rq3,Rr10), (Rp4,Rq3,Rr11), (Rp4,Rq3,Rr12), (Rp4,Rq3,Rr13), (Rp4,Rq3,Rr14), (Rp4,Rq3,Rr15), (Rp4,Rq3,Rr16), (Rp4,Rq3,Rr17), (Rp4,Rq3,Rr18), (Rp4,Rq3,Rr19), (Rp4,Rq3,Rr20), (Rp4,Rq3,Rr21), (Rp4,Rq3,Rr22), (Rp4,Rq3,Rr23), (Rp4,Rq3,Rr24), (Rp4,Rq3,Rr25), (Rp4,Rq3,Rr26), (Rp4,Rq3,Rr27), (Rp4,Rq3,Rr28), (Rp4,Rq3,Rr29), (Rp4,Rq3,Rr30), (Rp4,Rq3,Rr31), (Rp4,Rq3,Rr32), (Rp4,Rq3,Rr33), (Rp4,Rq3,Rr34), (Rp4,Rq3,Rr35), (Rp4,Rq3,Rr36), (Rp4,Rq3,Rr37), (Rp4,Rq4,Rr1), (Rp4,Rq4,Rr2), (Rp4,Rq4,Rr3), (Rp4,Rq4,Rr4), (Rp4,Rq4,Rr5), (Rp4,Rq4,Rr6), (Rp4,Rq4,Rr7), (Rp4,Rq4,Rr8), (Rp4,Rq4,Rr9), (Rp4,Rq4,Rr10), (Rp4,Rq4,Rr11), (Rp4,Rq4,Rr12), (Rp4,Rq4,Rr13), (Rp4,Rq4,Rr14), (Rp4,Rq4,Rr15), (Rp4,Rq4,Rr16), (Rp4,Rq4,Rr17), (Rp4,Rq4,Rr18), (Rp4,Rq4,Rr19), (Rp4,Rq4,Rr20), (Rp4,Rq4,Rr21), (Rp4,Rq4,Rr22), (Rp4,Rq4,Rr23), (Rp4,Rq4,Rr24), (Rp4,Rq4,Rr25), (Rp4,Rq4,Rr26), (Rp4,Rq4,Rr27), (Rp4,Rq4,Rr28), (Rp4,Rq4,Rr29), (Rp4,Rq4,Rr30), (Rp4,Rq4,Rr31), (Rp4,Rq4,Rr32), (Rp4,Rq4,Rr33), (Rp4,Rq4,Rr34), (Rp4,Rq4,Rr35), (Rp4,Rq4,Rr36), (Rp4,Rq4,Rr37), (Rp4,Rq5,Rr1), (Rp4,Rq5,Rr2), (Rp4,Rq5,Rr3), (Rp4,Rq5,Rr4), (Rp4,Rq5,Rr5), (Rp4,Rq5,Rr6), (Rp4,Rq5,Rr7), (Rp4,Rq5,Rr8), (Rp4,Rq5,Rr9), (Rp4,Rq5,Rr10), (Rp4,Rq5,Rr11), (Rp4,Rq5,Rr12), (Rp4,Rq5,Rr13), (Rp4,Rq5,Rr14), (Rp4,Rq5,Rr15), (Rp4,Rq5,Rr16), (Rp4,Rq5,Rr17), (Rp4,Rq5,Rr18), (Rp4,Rq5,Rr19), (Rp4,Rq5,Rr20), (Rp4,Rq5,Rr21), (Rp4,Rq5,Rr22), (Rp4,Rq5,Rr23), (Rp4,Rq5,Rr24), (Rp4,Rq5,Rr25), (Rp4,Rq5,Rr26), (Rp4,Rq5,Rr27), (Rp4,Rq5,Rr28), (Rp4,Rq5,Rr29), (Rp4,Rq5,Rr30), (Rp4,Rq5,Rr31), (Rp4,Rq5,Rr32), (Rp4,Rq5,Rr33), (Rp4,Rq5,Rr34), (Rp4,Rq5,Rr35), (Rp4,Rq5,Rr36), (Rp4,Rq5,Rr37), (Rp5,Rq1,Rr1), (Rp5,Rq1,Rr2), (Rp5,Rq1,Rr3), (Rp5,Rq1,Rr4), (Rp5,Rq1,Rr5), (Rp5,Rq1,Rr6), (Rp5,Rq1,Rr7), (Rp5,Rq1,Rr8), (Rp5,Rq1,Rr9), (Rp5,Rq1,Rr10), (Rp5,Rq1,Rr11), (Rp5,Rq1,Rr12), (Rp5,Rq1,Rr13), (Rp5,Rq1,Rr14), (Rp5,Rq1,Rr15), (Rp5,Rq1,Rr16), (Rp5,Rq1,Rr17), (Rp5,Rq1,Rr18), (Rp5,Rq1,Rr19), (Rp5,Rq1,Rr20), (Rp5,Rq1,Rr21), (Rp5,Rq1,Rr22), (Rp5,Rq1,Rr23), (Rp5,Rq1,Rr24), (Rp5,Rq1,Rr25), (Rp5,Rq1,Rr26), (Rp5,Rq1,Rr27), (Rp5,Rq1,Rr28), (Rp5,Rq1,Rr29), (Rp5,Rq1,Rr30), (Rp5,Rq1,Rr31), (Rp5,Rq1,Rr32), (Rp5,Rq1,Rr33), (Rp5,Rq1,Rr34), (Rp5,Rq1,Rr35), (Rp5,Rq1,Rr36), (Rp5,Rq1,Rr37), (Rp5,Rq2,Rr1), (Rp5,Rq2,Rr2), (Rp5,Rq2,Rr3), (Rp5,Rq2,Rr4), (Rp5,Rq2,Rr5), (Rp5,Rq2,Rr6), (Rp5,Rq2,Rr7), (Rp5,Rq2,Rr8), (Rp5,Rq2,Rr9), (Rp5,Rq2,Rr10), (Rp5,Rq2,Rr11), (Rp5,Rq2,Rr12), (Rp5,Rq2,Rr13), (Rp5,Rq2,Rr14), (Rp5,Rq2,Rr15), (Rp5,Rq2,Rr16), (Rp5,Rq2,Rr17), (Rp5,Rq2,Rr18), (Rp5,Rq2,Rr19), (Rp5,Rq2,Rr20), (Rp5,Rq2,Rr21), (Rp5,Rq2,Rr22), (Rp5,Rq2,Rr23), (Rp5,Rq2,Rr24), (Rp5,Rq2,Rr25), (Rp5,Rq2,Rr26), (Rp5,Rq2,Rr27), (Rp5,Rq2,Rr28), (Rp5,Rq2,Rr29), (Rp5,Rq2,Rr30), (Rp5,Rq2,Rr31), (Rp5,Rq2,Rr32), (Rp5,Rq2,Rr33), (Rp5,Rq2,Rr34), (Rp5,Rq2,Rr35), (Rp5,Rq2,Rr36), (Rp5,Rq2,Rr37), (Rp5,Rq3,Rr1), (Rp5,Rq3,Rr2), (Rp5,Rq3,Rr3), (Rp5,Rq3,Rr4), (Rp5,Rq3,Rr5), (Rp5,Rq3,Rr6), (Rp5,Rq3,Rr7), (Rp5,Rq3,Rr8), (Rp5,Rq3,Rr9), (Rp5,Rq3,Rr10), (Rp5,Rq3,Rr11), (Rp5,Rq3,Rr12), (Rp5,Rq3,Rr13), (Rp5,Rq3,Rr14), (Rp5,Rq3,Rr15), (Rp5,Rq3,Rr16), (Rp5,Rq3,Rr17), (Rp5,Rq3,Rr18), (Rp5,Rq3,Rr19), (Rp5,Rq3,Rr20), (Rp5,Rq3,Rr21), (Rp5,Rq3,Rr22), (Rp5,Rq3,Rr23), (Rp5,Rq3,Rr24), (Rp5,Rq3,Rr25), (Rp5,Rq3,Rr26), (Rp5,Rq3,Rr27), (Rp5,Rq3,Rr28), (Rp5,Rq3,Rr29), (Rp5,Rq3,Rr30), (Rp5,Rq3,Rr31), (Rp5,Rq3,Rr32), (Rp5,Rq3,Rr33), (Rp5,Rq3,Rr34), (Rp5,Rq3,Rr35), (Rp5,Rq3,Rr36), (Rp5,Rq3,Rr37), (Rp5,Rq4,Rr1), (Rp5,Rq4,Rr2), (Rp5,Rq4,Rr3), (Rp5,Rq4,Rr4), (Rp5,Rq4,Rr5), (Rp5,Rq4,Rr6), (Rp5,Rq4,Rr7), (Rp5,Rq4,Rr8), (Rp5,Rq4,Rr9), (Rp5,Rq4,Rr10), (Rp5,Rq4,Rr11), (Rp5,Rq4,Rr12), (Rp5,Rq4,Rr13), (Rp5,Rq4,Rr14), (Rp5,Rq4,Rr15), (Rp5,Rq4,Rr16), (Rp5,Rq4,Rr17), (Rp5,Rq4,Rr18), (Rp5,Rq4,Rr19), (Rp5,Rq4,Rr20), (Rp5,Rq4,Rr21), (Rp5,Rq4,Rr22), (Rp5,Rq4,Rr23), (Rp5,Rq4,Rr24), (Rp5,Rq4,Rr25), (Rp5,Rq4,Rr26), (Rp5,Rq4,Rr27), (Rp5,Rq4,Rr28), (Rp5,Rq4,Rr29), (Rp5,Rq4,Rr30), (Rp5,Rq4,Rr31), (Rp5,Rq4,Rr32), (Rp5,Rq4,Rr33), (Rp5,Rq4,Rr34), (Rp5,Rq4,Rr35), (Rp5,Rq4,Rr36), (Rp5,Rq4,Rr37), (Rp5,Rq5,Rr1), (Rp5,Rq5,Rr2), (Rp5,Rq5,Rr3), (Rp5,Rq5,Rr4), (Rp5,Rq5,Rr5), (Rp5,Rq5,Rr6), (Rp5,Rq5,Rr7), (Rp5,Rq5,Rr8), (Rp5,Rq5,Rr9), (Rp5,Rq5,Rr10), (Rp5,Rq5,Rr11), (Rp5,Rq5,Rr12), (Rp5,Rq5,Rr13), (Rp5,Rq5,Rr14), (Rp5,Rq5,Rr15), (Rp5,Rq5,Rr16), (Rp5,Rq5,Rr17), (Rp5,Rq5,Rr18), (Rp5,Rq5,Rr19), (Rp5,Rq5,Rr20), (Rp5,Rq5,Rr21), (Rp5,Rq5,Rr22), (Rp5,Rq5,Rr23), (Rp5,Rq5,Rr24), (Rp5,Rq5,Rr25), (Rp5,Rq5,Rr26), (Rp5,Rq5,Rr27), (Rp5,Rq5,Rr28), (Rp5,Rq5,Rr29), (Rp5,Rq5,Rr30), (Rp5,Rq5,Rr31), (Rp5,Rq5,Rr32), (Rp5,Rq5,Rr33), (Rp5,Rq5,Rr34), (Rp5,Rq5,Rr35), (Rp5,Rq5,Rr36), (Rp5,Rq5,Rr37), (Rp6,Rq1,Rr1), (Rp6,Rq1,Rr2), (Rp6,Rq1,Rr3), (Rp6,Rq1,Rr4), (Rp6,Rq1,Rr5), (Rp6,Rq1,Rr6), (Rp6,Rq1,Rr7), (Rp6,Rq1,Rr8), (Rp6,Rq1,Rr9), (Rp6,Rq1,Rr10), (Rp6,Rq1,Rr11), (Rp6,Rq1,Rr12), (Rp6,Rq1,Rr13), (Rp6,Rq1,Rr14), (Rp6,Rq1,Rr15), (Rp6,Rq1,Rr16), (Rp6,Rq1,Rr17), (Rp6,Rq1,Rr18), (Rp6,Rq1,Rr19), (Rp6,Rq1,Rr20), (Rp6,Rq1,Rr21), (Rp6,Rq1,Rr22), (Rp6,Rq1,Rr23), (Rp6,Rq1,Rr24), (Rp6,Rq1,Rr25), (Rp6,Rq1,Rr26), (Rp6,Rq1,Rr27), (Rp6,Rq1,Rr28), (Rp6,Rq1,Rr29), (Rp6,Rq1,Rr30), (Rp6,Rq1,Rr31), (Rp6,Rq1,Rr32), (Rp6,Rq1,Rr33), (Rp6,Rq1,Rr34), (Rp6,Rq1,Rr35), (Rp6,Rq1,Rr36), (Rp6,Rq1,Rr37), (Rp6,Rq2,Rr1), (Rp6,Rq2,Rr2), (Rp6,Rq2,Rr3), (Rp6,Rq2,Rr4), (Rp6,Rq2,Rr5), (Rp6,Rq2,Rr6), (Rp6,Rq2,Rr7), (Rp6,Rq2,Rr8), (Rp6,Rq2,Rr9), (Rp6,Rq2,Rr10), (Rp6,Rq2,Rr11), (Rp6,Rq2,Rr12), (Rp6,Rq2,Rr13), (Rp6,Rq2,Rr14), (Rp6,Rq2,Rr15), (Rp6,Rq2,Rr16), (Rp6,Rq2,Rr17), (Rp6,Rq2,Rr18), (Rp6,Rq2,Rr19), (Rp6,Rq2,Rr20), (Rp6,Rq2,Rr21), (Rp6,Rq2,Rr22), (Rp6,Rq2,Rr23), (Rp6,Rq2,Rr24), (Rp6,Rq2,Rr25), (Rp6,Rq2,Rr26), (Rp6,Rq2,Rr27), (Rp6,Rq2,Rr28), (Rp6,Rq2,Rr29), (Rp6,Rq2,Rr30), (Rp6,Rq2,Rr31), (Rp6,Rq2,Rr32), (Rp6,Rq2,Rr33), (Rp6,Rq2,Rr34), (Rp6,Rq2,Rr35), (Rp6,Rq2,Rr36), (Rp6,Rq2,Rr37), (Rp6,Rq3,Rr1), (Rp6,Rq3,Rr2), (Rp6,Rq3,Rr3), (Rp6,Rq3,Rr4), (Rp6,Rq3,Rr5), (Rp6,Rq3,Rr6), (Rp6,Rq3,Rr7), (Rp6,Rq3,Rr8), (Rp6,Rq3,Rr9), (Rp6,Rq3,Rr10), (Rp6,Rq3,Rr11), (Rp6,Rq3,Rr12), (Rp6,Rq3,Rr13), (Rp6,Rq3,Rr14), (Rp6,Rq3,Rr15), (Rp6,Rq3,Rr16), (Rp6,Rq3,Rr17), (Rp6,Rq3,Rr18), (Rp6,Rq3,Rr19), (Rp6,Rq3,Rr20), (Rp6,Rq3,Rr21), (Rp6,Rq3,Rr22), (Rp6,Rq3,Rr23), (Rp6,Rq3,Rr24), (Rp6,Rq3,Rr25), (Rp6,Rq3,Rr26), (Rp6,Rq3,Rr27), (Rp6,Rq3,Rr28), (Rp6,Rq3,Rr29), (Rp6,Rq3,Rr30), (Rp6,Rq3,Rr31), (Rp6,Rq3,Rr32), (Rp6,Rq3,Rr33), (Rp6,Rq3,Rr34), (Rp6,Rq3,Rr35), (Rp6,Rq3,Rr36), (Rp6,Rq3,Rr37), (Rp6,Rq4,Rr1), (Rp6,Rq4,Rr2), (Rp6,Rq4,Rr3), (Rp6,Rq4,Rr4), (Rp6,Rq4,Rr5), (Rp6,Rq4,Rr6), (Rp6,Rq4,Rr7), (Rp6,Rq4,Rr8), (Rp6,Rq4,Rr9), (Rp6,Rq4,Rr10), (Rp6,Rq4,Rr11), (Rp6,Rq4,Rr12), (Rp6,Rq4,Rr13), (Rp6,Rq4,Rr14), (Rp6,Rq4,Rr15), (Rp6,Rq4,Rr16), (Rp6,Rq4,Rr17), (Rp6,Rq4,Rr18), (Rp6,Rq4,Rr19), (Rp6,Rq4,Rr20), (Rp6,Rq4,Rr21), (Rp6,Rq4,Rr22), (Rp6,Rq4,Rr23), (Rp6,Rq4,Rr24), (Rp6,Rq4,Rr25), (Rp6,Rq4,Rr26), (Rp6,Rq4,Rr27), (Rp6,Rq4,Rr28), (Rp6,Rq4,Rr29), (Rp6,Rq4,Rr30), (Rp6,Rq4,Rr31), (Rp6,Rq4,Rr32), (Rp6,Rq4,Rr33), (Rp6,Rq4,Rr34), (Rp6,Rq4,Rr35), (Rp6,Rq4,Rr36), (Rp6,Rq4,Rr37), (Rp6,Rq5,Rr1), (Rp6,Rq5,Rr2), (Rp6,Rq5,Rr3), (Rp6,Rq5,Rr4), (Rp6,Rq5,Rr5), (Rp6,Rq5,Rr6), (Rp6,Rq5,Rr7), (Rp6,Rq5,Rr8), (Rp6,Rq5,Rr9), (Rp6,Rq5,Rr10), (Rp6,Rq5,Rr11), (Rp6,Rq5,Rr12), (Rp6,Rq5,Rr13), (Rp6,Rq5,Rr14), (Rp6,Rq5,Rr15), (Rp6,Rq5,Rr16), (Rp6,Rq5,Rr17), (Rp6,Rq5,Rr18), (Rp6,Rq5,Rr19), (Rp6,Rq5,Rr20), (Rp6,Rq5,Rr21), (Rp6,Rq5,Rr22), (Rp6,Rq5,Rr23), (Rp6,Rq5,Rr24), (Rp6,Rq5,Rr25), (Rp6,Rq5,Rr26), (Rp6,Rq5,Rr27), (Rp6,Rq5,Rr28), (Rp6,Rq5,Rr29), (Rp6,Rq5,Rr30), (Rp6,Rq5,Rr31), (Rp6,Rq5,Rr32), (Rp6,Rq5,Rr33), (Rp6,Rq5,Rr34), (Rp6,Rq5,Rr35), (Rp6,Rq5,Rr36), (Rp6,Rq5,Rr37), (Rp7,Rq1,Rr1), (Rp7,Rq1,Rr2), (Rp7,Rq1,Rr3), (Rp7,Rq1,Rr4), (Rp7,Rq1,Rr5), (Rp7,Rq1,Rr6), (Rp7,Rq1,Rr7), (Rp7,Rq1,Rr8), (Rp7,Rq1,Rr9), (Rp7,Rq1,Rr10), (Rp7,Rq1,Rr11), (Rp7,Rq1,Rr12), (Rp7,Rq1,Rr13), (Rp7,Rq1,Rr14), (Rp7,Rq1,Rr15), (Rp7,Rq1,Rr16), (Rp7,Rq1,Rr17), (Rp7,Rq1,Rr18), (Rp7,Rq1,Rr19), (Rp7,Rq1,Rr20), (Rp7,Rq1,Rr21), (Rp7,Rq1,Rr22), (Rp7,Rq1,Rr23), (Rp7,Rq1,Rr24), (Rp7,Rq1,Rr25), (Rp7,Rq1,Rr26), (Rp7,Rq1,Rr27), (Rp7,Rq1,Rr28), (Rp7,Rq1,Rr29), (Rp7,Rq1,Rr30), (Rp7,Rq1,Rr31), (Rp7,Rq1,Rr32), (Rp7,Rq1,Rr33), (Rp7,Rq1,Rr34), (Rp7,Rq1,Rr35), (Rp7,Rq1,Rr36), (Rp7,Rq1,Rr37), (Rp7,Rq2,Rr1), (Rp7,Rq2,Rr2), (Rp7,Rq2,Rr3), (Rp7,Rq2,Rr4), (Rp7,Rq2,Rr5), (Rp7,Rq2,Rr6), (Rp7,Rq2,Rr7), (Rp7,Rq2,Rr8), (Rp7,Rq2,Rr9), (Rp7,Rq2,Rr10), (Rp7,Rq2,Rr11), (Rp7,Rq2,Rr12), (Rp7,Rq2,Rr13), (Rp7,Rq2,Rr14), (Rp7,Rq2,Rr15), (Rp7,Rq2,Rr16), (Rp7,Rq2,Rr17), (Rp7,Rq2,Rr18), (Rp7,Rq2,Rr19), (Rp7,Rq2,Rr20), (Rp7,Rq2,Rr21), (Rp7,Rq2,Rr22), (Rp7,Rq2,Rr23), (Rp7,Rq2,Rr24), (Rp7,Rq2,Rr25), (Rp7,Rq2,Rr26), (Rp7,Rq2,Rr27), (Rp7,Rq2,Rr28), (Rp7,Rq2,Rr29), (Rp7,Rq2,Rr30), (Rp7,Rq2,Rr31), (Rp7,Rq2,Rr32), (Rp7,Rq2,Rr33), (Rp7,Rq2,Rr34), (Rp7,Rq2,Rr35), (Rp7,Rq2,Rr36), (Rp7,Rq2,Rr37), (Rp7,Rq3,Rr1), (Rp7,Rq3,Rr2), (Rp7,Rq3,Rr3), (Rp7,Rq3,Rr4), (Rp7,Rq3,Rr5), (Rp7,Rq3,Rr6), (Rp7,Rq3,Rr7), (Rp7,Rq3,Rr8), (Rp7,Rq3,Rr9), (Rp7,Rq3,Rr10), (Rp7,Rq3,Rr11), (Rp7,Rq3,Rr12), (Rp7,Rq3,Rr13), (Rp7,Rq3,Rr14), (Rp7,Rq3,Rr15), (Rp7,Rq3,Rr16), (Rp7,Rq3,Rr17), (Rp7,Rq3,Rr18), (Rp7,Rq3,Rr19), (Rp7,Rq3,Rr20), (Rp7,Rq3,Rr21), (Rp7,Rq3,Rr22), (Rp7,Rq3,Rr23), (Rp7,Rq3,Rr24), (Rp7,Rq3,Rr25), (Rp7,Rq3,Rr26), (Rp7,Rq3,Rr27), (Rp7,Rq3,Rr28), (Rp7,Rq3,Rr29), (Rp7,Rq3,Rr30), (Rp7,Rq3,Rr31), (Rp7,Rq3,Rr32), (Rp7,Rq3,Rr33), (Rp7,Rq3,Rr34), (Rp7,Rq3,Rr35), (Rp7,Rq3,Rr36), (Rp7,Rq3,Rr37), (Rp7,Rq4,Rr1), (Rp7,Rq4,Rr2), (Rp7,Rq4,Rr3), (Rp7,Rq4,Rr4), (Rp7,Rq4,Rr5), (Rp7,Rq4,Rr6), (Rp7,Rq4,Rr7), (Rp7,Rq4,Rr8), (Rp7,Rq4,Rr9), (Rp7,Rq4,Rr10), (Rp7,Rq4,Rr11), (Rp7,Rq4,Rr12), (Rp7,Rq4,Rr13), (Rp7,Rq4,Rr14), (Rp7,Rq4,Rr15), (Rp7,Rq4,Rr16), (Rp7,Rq4,Rr17), (Rp7,Rq4,Rr18), (Rp7,Rq4,Rr19), (Rp7,Rq4,Rr20), (Rp7,Rq4,Rr21), (Rp7,Rq4,Rr22), (Rp7,Rq4,Rr23), (Rp7,Rq4,Rr24), (Rp7,Rq4,Rr25), (Rp7,Rq4,Rr26), (Rp7,Rq4,Rr27), (Rp7,Rq4,Rr28), (Rp7,Rq4,Rr29), (Rp7,Rq4,Rr30), (Rp7,Rq4,Rr31), (Rp7,Rq4,Rr32), (Rp7,Rq4,Rr33), (Rp7,Rq4,Rr34), (Rp7,Rq4,Rr35), (Rp7,Rq4,Rr36), (Rp7,Rq4,Rr37), (Rp7,Rq5,Rr1), (Rp7,Rq5,Rr2), (Rp7,Rq5,Rr3), (Rp7,Rq5,Rr4), (Rp7,Rq5,Rr5), (Rp7,Rq5,Rr6), (Rp7,Rq5,Rr7), (Rp7,Rq5,Rr8), (Rp7,Rq5,Rr9), (Rp7,Rq5,Rr10), (Rp7,Rq5,Rr11), (Rp7,Rq5,Rr12), (Rp7,Rq5,Rr13), (Rp7,Rq5,Rr14), (Rp7,Rq5,Rr15), (Rp7,Rq5,Rr16), (Rp7,Rq5,Rr17), (Rp7,Rq5,Rr18), (Rp7,Rq5,Rr19), (Rp7,Rq5,Rr20), (Rp7,Rq5,Rr21), (Rp7,Rq5,Rr22), (Rp7,Rq5,Rr23), (Rp7,Rq5,Rr24), (Rp7,Rq5,Rr25), (Rp7,Rq5,Rr26), (Rp7,Rq5,Rr27), (Rp7,Rq5,Rr28), (Rp7,Rq5,Rr29), (Rp7,Rq5,Rr30), (Rp7,Rq5,Rr31), (Rp7,Rq5,Rr32), (Rp7,Rq5,Rr33), (Rp7,Rq5,Rr34), (Rp7,Rq5,Rr35), (Rp7,Rq5,Rr36), (Rp7,Rq5,Rr37), (Rp8,Rq1,Rr1), (Rp8,Rq1,Rr2), (Rp8,Rq1,Rr3), (Rp8,Rq1,Rr4), (Rp8,Rq1,Rr5), (Rp8,Rq1,Rr6), (Rp8,Rq1,Rr7), (Rp8,Rq1,Rr8), (Rp8,Rq1,Rr9), (Rp8,Rq1,Rr10), (Rp8,Rq1,Rr11), (Rp8,Rq1,Rr12), (Rp8,Rq1,Rr13), (Rp8,Rq1,Rr14), (Rp8,Rq1,Rr15), (Rp8,Rq1,Rr16), (Rp8,Rq1,Rr17), (Rp8,Rq1,Rr18), (Rp8,Rq1,Rr19), (Rp8,Rq1,Rr20), (Rp8,Rq1,Rr21), (Rp8,Rq1,Rr22), (Rp8,Rq1,Rr23), (Rp8,Rq1,Rr24), (Rp8,Rq1,Rr25), (Rp8,Rq1,Rr26), (Rp8,Rq1,Rr27), (Rp8,Rq1,Rr28), (Rp8,Rq1,Rr29), (Rp8,Rq1,Rr30), (Rp8,Rq1,Rr31), (Rp8,Rq1,Rr32), (Rp8,Rq1,Rr33), (Rp8,Rq1,Rr34), (Rp8,Rq1,Rr35), (Rp8,Rq1,Rr36), (Rp8,Rq1,Rr37), (Rp8,Rq2,Rr1), (Rp8,Rq2,Rr2), (Rp8,Rq2,Rr3), (Rp8,Rq2,Rr4), (Rp8,Rq2,Rr5), (Rp8,Rq2,Rr6), (Rp8,Rq2,Rr7), (Rp8,Rq2,Rr8), (Rp8,Rq2,Rr9), (Rp8,Rq2,Rr10), (Rp8,Rq2,Rr11), (Rp8,Rq2,Rr12), (Rp8,Rq2,Rr13), (Rp8,Rq2,Rr14), (Rp8,Rq2,Rr15), (Rp8,Rq2,Rr16), (Rp8,Rq2,Rr17), (Rp8,Rq2,Rr18), (Rp8,Rq2,Rr19), (Rp8,Rq2,Rr20), (Rp8,Rq2,Rr21), (Rp8,Rq2,Rr22), (Rp8,Rq2,Rr23), (Rp8,Rq2,Rr24), (Rp8,Rq2,Rr25), (Rp8,Rq2,Rr26), (Rp8,Rq2,Rr27), (Rp8,Rq2,Rr28), (Rp8,Rq2,Rr29), (Rp8,Rq2,Rr30), (Rp8,Rq2,Rr31), (Rp8,Rq2,Rr32), (Rp8,Rq2,Rr33), (Rp8,Rq2,Rr34), (Rp8,Rq2,Rr35), (Rp8,Rq2,Rr36), (Rp8,Rq2,Rr37), (Rp8,Rq3,Rr1), (Rp8,Rq3,Rr2), (Rp8,Rq3,Rr3), (Rp8,Rq3,Rr4), (Rp8,Rq3,Rr5), (Rp8,Rq3,Rr6), (Rp8,Rq3,Rr7), (Rp8,Rq3,Rr8), (Rp8,Rq3,Rr9), (Rp8,Rq3,Rr10), (Rp8,Rq3,Rr11), (Rp8,Rq3,Rr12), (Rp8,Rq3,Rr13), (Rp8,Rq3,Rr14), (Rp8,Rq3,Rr15), (Rp8,Rq3,Rr16), (Rp8,Rq3,Rr17), (Rp8,Rq3,Rr18), (Rp8,Rq3,Rr19), (Rp8,Rq3,Rr20), (Rp8,Rq3,Rr21), (Rp8,Rq3,Rr22), (Rp8,Rq3,Rr23), (Rp8,Rq3,Rr24), (Rp8,Rq3,Rr25), (Rp8,Rq3,Rr26), (Rp8,Rq3,Rr27), (Rp8,Rq3,Rr28), (Rp8,Rq3,Rr29), (Rp8,Rq3,Rr30), (Rp8,Rq3,Rr31), (Rp8,Rq3,Rr32), (Rp8,Rq3,Rr33), (Rp8,Rq3,Rr34), (Rp8,Rq3,Rr35), (Rp8,Rq3,Rr36), (Rp8,Rq3,Rr37), (Rp8,Rq4,Rr1), (Rp8,Rq4,Rr2), (Rp8,Rq4,Rr3), (Rp8,Rq4,Rr4), (Rp8,Rq4,Rr5), (Rp8,Rq4,Rr6), (Rp8,Rq4,Rr7), (Rp8,Rq4,Rr8), (Rp8,Rq4,Rr9), (Rp8,Rq4,Rr10), (Rp8,Rq4,Rr11), (Rp8,Rq4,Rr12), (Rp8,Rq4,Rr13), (Rp8,Rq4,Rr14), (Rp8,Rq4,Rr15), (Rp8,Rq4,Rr16), (Rp8,Rq4,Rr17), (Rp8,Rq4,Rr18), (Rp8,Rq4,Rr19), (Rp8,Rq4,Rr20), (Rp8,Rq4,Rr21), (Rp8,Rq4,Rr22), (Rp8,Rq4,Rr23), (Rp8,Rq4,Rr24), (Rp8,Rq4,Rr25), (Rp8,Rq4,Rr26), (Rp8,Rq4,Rr27), (Rp8,Rq4,Rr28), (Rp8,Rq4,Rr29), (Rp8,Rq4,Rr30), (Rp8,Rq4,Rr31), (Rp8,Rq4,Rr32), (Rp8,Rq4,Rr33), (Rp8,Rq4,Rr34), (Rp8,Rq4,Rr35), (Rp8,Rq4,Rr36), (Rp8,Rq4,Rr37), (Rp8,Rq5,Rr1), (Rp8,Rq5,Rr2), (Rp8,Rq5,Rr3), (Rp8,Rq5,Rr4), (Rp8,Rq5,Rr5), (Rp8,Rq5,Rr6), (Rp8,Rq5,Rr7), (Rp8,Rq5,Rr8), (Rp8,Rq5,Rr9), (Rp8,Rq5,Rr10), (Rp8,Rq5,Rr11), (Rp8,Rq5,Rr12), (Rp8,Rq5,Rr13), (Rp8,Rq5,Rr14), (Rp8,Rq5,Rr15), (Rp8,Rq5,Rr16), (Rp8,Rq5,Rr17), (Rp8,Rq5,Rr18), (Rp8,Rq5,Rr19), (Rp8,Rq5,Rr20), (Rp8,Rq5,Rr21), (Rp8,Rq5,Rr22), (Rp8,Rq5,Rr23), (Rp8,Rq5,Rr24), (Rp8,Rq5,Rr25), (Rp8,Rq5,Rr26), (Rp8,Rq5,Rr27), (Rp8,Rq5,Rr28), (Rp8,Rq5,Rr29), (Rp8,Rq5,Rr30), (Rp8,Rq5,Rr31), (Rp8,Rq5,Rr32), (Rp8,Rq5,Rr33), (Rp8,Rq5,Rr34), (Rp8,Rq5,Rr35), (Rp8,Rq5,Rr36), (Rp8,Rq5,Rr37), (Rp9,Rq1,Rr1), (Rp9,Rq1,Rr2), (Rp9,Rq1,Rr3), (Rp9,Rq1,Rr4), (Rp9,Rq1,Rr5), (Rp9,Rq1,Rr6), (Rp9,Rq1,Rr7), (Rp9,Rq1,Rr8), (Rp9,Rq1,Rr9), (Rp9,Rq1,Rr10), (Rp9,Rq1,Rr11), (Rp9,Rq1,Rr12), (Rp9,Rq1,Rr13), (Rp9,Rq1,Rr14), (Rp9,Rq1,Rr15), (Rp9,Rq1,Rr16), (Rp9,Rq1,Rr17), (Rp9,Rq1,Rr18), (Rp9,Rq1,Rr19), (Rp9,Rq1,Rr20), (Rp9,Rq1,Rr21), (Rp9,Rq1,Rr22), (Rp9,Rq1,Rr23), (Rp9,Rq1,Rr24), (Rp9,Rq1,Rr25), (Rp9,Rq1,Rr26), (Rp9,Rq1,Rr27), (Rp9,Rq1,Rr28), (Rp9,Rq1,Rr29), (Rp9,Rq1,Rr30), (Rp9,Rq1,Rr31), (Rp9,Rq1,Rr32), (Rp9,Rq1,Rr33), (Rp9,Rq1,Rr34), (Rp9,Rq1,Rr35), (Rp9,Rq1,Rr36), (Rp9,Rq1,Rr37), (Rp9,Rq2,Rr1), (Rp9,Rq2,Rr2), (Rp9,Rq2,Rr3), (Rp9,Rq2,Rr4), (Rp9,Rq2,Rr5), (Rp9,Rq2,Rr6), (Rp9,Rq2,Rr7), (Rp9,Rq2,Rr8), (Rp9,Rq2,Rr9), (Rp9,Rq2,Rr10), (Rp9,Rq2,Rr11), (Rp9,Rq2,Rr12), (Rp9,Rq2,Rr13), (Rp9,Rq2,Rr14), (Rp9,Rq2,Rr15), (Rp9,Rq2,Rr16), (Rp9,Rq2,Rr17), (Rp9,Rq2,Rr18), (Rp9,Rq2,Rr19), (Rp9,Rq2,Rr20), (Rp9,Rq2,Rr21), (Rp9,Rq2,Rr22), (Rp9,Rq2,Rr23), (Rp9,Rq2,Rr24), (Rp9,Rq2,Rr25), (Rp9,Rq2,Rr26), (Rp9,Rq2,Rr27), (Rp9,Rq2,Rr28), (Rp9,Rq2,Rr29), (Rp9,Rq2,Rr30), (Rp9,Rq2,Rr31), (Rp9,Rq2,Rr32), (Rp9,Rq2,Rr33), (Rp9,Rq2,Rr34), (Rp9,Rq2,Rr35), (Rp9,Rq2,Rr36), (Rp9,Rq2,Rr37), (Rp9,Rq3,Rr1), (Rp9,Rq3,Rr2), (Rp9,Rq3,Rr3), (Rp9,Rq3,Rr4), (Rp9,Rq3,Rr5), (Rp9,Rq3,Rr6), (Rp9,Rq3,Rr7), (Rp9,Rq3,Rr8), (Rp9,Rq3,Rr9), (Rp9,Rq3,Rr10), (Rp9,Rq3,Rr11), (Rp9,Rq3,Rr12), (Rp9,Rq3,Rr13), (Rp9,Rq3,Rr14), (Rp9,Rq3,Rr15), (Rp9,Rq3,Rr16), (Rp9,Rq3,Rr17), (Rp9,Rq3,Rr18), (Rp9,Rq3,Rr19), (Rp9,Rq3,Rr20), (Rp9,Rq3,Rr21), (Rp9,Rq3,Rr22), (Rp9,Rq3,Rr23), (Rp9,Rq3,Rr24), (Rp9,Rq3,Rr25), (Rp9,Rq3,Rr26), (Rp9,Rq3,Rr27), (Rp9,Rq3,Rr28), (Rp9,Rq3,Rr29), (Rp9,Rq3,Rr30), (Rp9,Rq3,Rr31), (Rp9,Rq3,Rr32), (Rp9,Rq3,Rr33), (Rp9,Rq3,Rr34), (Rp9,Rq3,Rr35), (Rp9,Rq3,Rr36), (Rp9,Rq3,Rr37), (Rp9,Rq4,Rr1), (Rp9,Rq4,Rr2), (Rp9,Rq4,Rr3), (Rp9,Rq4,Rr4), (Rp9,Rq4,Rr5), (Rp9,Rq4,Rr6), (Rp9,Rq4,Rr7), (Rp9,Rq4,Rr8), (Rp9,Rq4,Rr9), (Rp9,Rq4,Rr10), (Rp9,Rq4,Rr11), (Rp9,Rq4,Rr12), (Rp9,Rq4,Rr13), (Rp9,Rq4,Rr14), (Rp9,Rq4,Rr15), (Rp9,Rq4,Rr16), (Rp9,Rq4,Rr17), (Rp9,Rq4,Rr18), (Rp9,Rq4,Rr19), (Rp9,Rq4,Rr20), (Rp9,Rq4,Rr21), (Rp9,Rq4,Rr22), (Rp9,Rq4,Rr23), (Rp9,Rq4,Rr24), (Rp9,Rq4,Rr25), (Rp9,Rq4,Rr26), (Rp9,Rq4,Rr27), (Rp9,Rq4,Rr28), (Rp9,Rq4,Rr29), (Rp9,Rq4,Rr30), (Rp9,Rq4,Rr31), (Rp9,Rq4,Rr32), (Rp9,Rq4,Rr33), (Rp9,Rq4,Rr34), (Rp9,Rq4,Rr35), (Rp9,Rq4,Rr36), (Rp9,Rq4,Rr37), (Rp9,Rq5,Rr1), (Rp9,Rq5,Rr2), (Rp9,Rq5,Rr3), (Rp9,Rq5,Rr4), (Rp9,Rq5,Rr5), (Rp9,Rq5,Rr6), (Rp9,Rq5,Rr7), (Rp9,Rq5,Rr8), (Rp9,Rq5,Rr9), (Rp9,Rq5,Rr10), (Rp9,Rq5,Rr11), (Rp9,Rq5,Rr12), (Rp9,Rq5,Rr13), (Rp9,Rq5,Rr14), (Rp9,Rq5,Rr15), (Rp9,Rq5,Rr16), (Rp9,Rq5,Rr17), (Rp9,Rq5,Rr18), (Rp9,Rq5,Rr19), (Rp9,Rq5,Rr20), (Rp9,Rq5,Rr21), (Rp9,Rq5,Rr22), (Rp9,Rq5,Rr23), (Rp9,Rq5,Rr24), (Rp9,Rq5,Rr25), (Rp9,Rq5,Rr26), (Rp9,Rq5,Rr27), (Rp9,Rq5,Rr28), (Rp9,Rq5,Rr29), (Rp9,Rq5,Rr30), (Rp9,Rq5,Rr31), (Rp9,Rq5,Rr32), (Rp9,Rq5,Rr33), (Rp9,Rq5,Rr34), (Rp9,Rq5,Rr35), (Rp9,Rq5,Rr36), (Rp9,Rq5,Rr37), (Rp10,Rq1,Rr1), (Rp10,Rq1,Rr2), (Rp10,Rq1,Rr3), (Rp10,Rq1,Rr4), (Rp10,Rq1,Rr5), (Rp10,Rq1,Rr6), (Rp10,Rq1,Rr7), (Rp10,Rq1,Rr8), (Rp10,Rq1,Rr9), (Rp10,Rq1,Rr10), (Rp10,Rq1,Rr11), (Rp10,Rq1,Rr12), (Rp10,Rq1,Rr13), (Rp10,Rq1,Rr14), (Rp10,Rq1,Rr15), (Rp10,Rq1,Rr16), (Rp10,Rq1,Rr17), (Rp10,Rq1,Rr18), (Rp10,Rq1,Rr19), (Rp10,Rq1,Rr20), (Rp10,Rq1,Rr21), (Rp10,Rq1,Rr22), (Rp10,Rq1,Rr23), (Rp10,Rq1,Rr24), (Rp10,Rq1,Rr25), (Rp10,Rq1,Rr26), (Rp10,Rq1,Rr27), (Rp10,Rq1,Rr28), (Rp10,Rq1,Rr29), (Rp10,Rq1,Rr30), (Rp10,Rq1,Rr31), (Rp10,Rq1,Rr32), (Rp10,Rq1,Rr33), (Rp10,Rq1,Rr34), (Rp10,Rq1,Rr35), (Rp10,Rq1,Rr36), (Rp10,Rq1,Rr37), (Rp10,Rq2,Rr1), (Rp10,Rq2,Rr2), (Rp10,Rq2,Rr3), (Rp10,Rq2,Rr4), (Rp10,Rq2,Rr5), (Rp10,Rq2,Rr6), (Rp10,Rq2,Rr7), (Rp10,Rq2,Rr8), (Rp10,Rq2,Rr9), (Rp10,Rq2,Rr10), (Rp10,Rq2,Rr11), (Rp10,Rq2,Rr12), (Rp10,Rq2,Rr13), (Rp10,Rq2,Rr14), (Rp10,Rq2,Rr15), (Rp10,Rq2,Rr16), (Rp10,Rq2,Rr17), (Rp10,Rq2,Rr18), (Rp10,Rq2,Rr19), (Rp10,Rq2,Rr20), (Rp10,Rq2,Rr21), (Rp10,Rq2,Rr22), (Rp10,Rq2,Rr23), (Rp10,Rq2,Rr24), (Rp10,Rq2,Rr25), (Rp10,Rq2,Rr26), (Rp10,Rq2,Rr27), (Rp10,Rq2,Rr28), (Rp10,Rq2,Rr29), (Rp10,Rq2,Rr30), (Rp10,Rq2,Rr31), (Rp10,Rq2,Rr32), (Rp10,Rq2,Rr33), (Rp10,Rq2,Rr34), (Rp10,Rq2,Rr35), (Rp10,Rq2,Rr36), (Rp10,Rq2,Rr37), (Rp10,Rq3,Rr1), (Rp10,Rq3,Rr2), (Rp10,Rq3,Rr3), (Rp10,Rq3,Rr4), (Rp10,Rq3,Rr5), (Rp10,Rq3,Rr6), (Rp10,Rq3,Rr7), (Rp10,Rq3,Rr8), (Rp10,Rq3,Rr9), (Rp10,Rq3,Rr10), (Rp10,Rq3,Rr11), (Rp10,Rq3,Rr12), (Rp10,Rq3,Rr13), (Rp10,Rq3,Rr14), (Rp10,Rq3,Rr15), (Rp10,Rq3,Rr16), (Rp10,Rq3,Rr17), (Rp10,Rq3,Rr18), (Rp10,Rq3,Rr19), (Rp10,Rq3,Rr20), (Rp10,Rq3,Rr21), (Rp10,Rq3,Rr22), (Rp10,Rq3,Rr23), (Rp10,Rq3,Rr24), (Rp10,Rq3,Rr25), (Rp10,Rq3,Rr26), (Rp10,Rq3,Rr27), (Rp10,Rq3,Rr28), (Rp10,Rq3,Rr29), (Rp10,Rq3,Rr30), (Rp10,Rq3,Rr31), (Rp10,Rq3,Rr32), (Rp10,Rq3,Rr33), (Rp10,Rq3,Rr34), (Rp10,Rq3,Rr35), (Rp10,Rq3,Rr36), (Rp10,Rq3,Rr37), (Rp10,Rq4,Rr1), (Rp10,Rq4,Rr2), (Rp10,Rq4,Rr3), (Rp10,Rq4,Rr4), (Rp10,Rq4,Rr5), (Rp10,Rq4,Rr6), (Rp10,Rq4,Rr7), (Rp10,Rq4,Rr8), (Rp10,Rq4,Rr9), (Rp10,Rq4,Rr10), (Rp10,Rq4,Rr11), (Rp10,Rq4,Rr12), (Rp10,Rq4,Rr13), (Rp10,Rq4,Rr14), (Rp10,Rq4,Rr15), (Rp10,Rq4,Rr16), (Rp10,Rq4,Rr17), (Rp10,Rq4,Rr18), (Rp10,Rq4,Rr19), (Rp10,Rq4,Rr20), (Rp10,Rq4,Rr21), (Rp10,Rq4,Rr22), (Rp10,Rq4,Rr23), (Rp10,Rq4,Rr24), (Rp10,Rq4,Rr25), (Rp10,Rq4,Rr26), (Rp10,Rq4,Rr27), (Rp10,Rq4,Rr28), (Rp10,Rq4,Rr29), (Rp10,Rq4,Rr30), (Rp10,Rq4,Rr31), (Rp10,Rq4,Rr32), (Rp10,Rq4,Rr33), (Rp10,Rq4,Rr34), (Rp10,Rq4,Rr35), (Rp10,Rq4,Rr36), (Rp10,Rq4,Rr37), (Rp10,Rq5,Rr1), (Rp10,Rq5,Rr2), (Rp10,Rq5,Rr3), (Rp10,Rq5,Rr4), (Rp10,Rq5,Rr5), (Rp10,Rq5,Rr6), (Rp10,Rq5,Rr7), (Rp10,Rq5,Rr8), (Rp10,Rq5,Rr9), (Rp10,Rq5,Rr10), (Rp10,Rq5,Rr11), (Rp10,Rq5,Rr12), (Rp10,Rq5,Rr13), (Rp10,Rq5,Rr14), (Rp10,Rq5,Rr15), (Rp10,Rq5,Rr16), (Rp10,Rq5,Rr17), (Rp10,Rq5,Rr18), (Rp10,Rq5,Rr19), (Rp10,Rq5,Rr20), (Rp10,Rq5,Rr21), (Rp10,Rq5,Rr22), (Rp10,Rq5,Rr23), (Rp10,Rq5,Rr24), (Rp10,Rq5,Rr25), (Rp10,Rq5,Rr26), (Rp10,Rq5,Rr27), (Rp10,Rq5,Rr28), (Rp10,Rq5,Rr29), (Rp10,Rq5,Rr30), (Rp10,Rq5,Rr31), (Rp10,Rq5,Rr32), (Rp10,Rq5,Rr33), (Rp10,Rq5,Rr34), (Rp10,Rq5,Rr35), (Rp10,Rq5,Rr36), (Rp10,Rq5,Rr37), (Rp11,Rq1,Rr1), (Rp11,Rq1,Rr2), (Rp11,Rq1,Rr3), (Rp11,Rq1,Rr4), (Rp11,Rq1,Rr5), (Rp11,Rq1,Rr6), (Rp11,Rq1,Rr7), (Rp11,Rq1,Rr8), (Rp11,Rq1,Rr9), (Rp11,Rq1,Rr10), (Rp11,Rq1,Rr11), (Rp11,Rq1,Rr12), (Rp11,Rq1,Rr13), (Rp11,Rq1,Rr14), (Rp11,Rq1,Rr15), (Rp11,Rq1,Rr16), (Rp11,Rq1,Rr17), (Rp11,Rq1,Rr18), (Rp11,Rq1,Rr19), (Rp11,Rq1,Rr20), (Rp11,Rq1,Rr21), (Rp11,Rq1,Rr22), (Rp11,Rq1,Rr23), (Rp11,Rq1,Rr24), (Rp11,Rq1,Rr25), (Rp11,Rq1,Rr26), (Rp11,Rq1,Rr27), (Rp11,Rq1,Rr28), (Rp11,Rq1,Rr29), (Rp11,Rq1,Rr30), (Rp11,Rq1,Rr31), (Rp11,Rq1,Rr32), (Rp11,Rq1,Rr33), (Rp11,Rq1,Rr34), (Rp11,Rq1,Rr35), (Rp11,Rq1,Rr36), (Rp11,Rq1,Rr37), (Rp11,Rq2,Rr1), (Rp11,Rq2,Rr2), (Rp11,Rq2,Rr3), (Rp11,Rq2,Rr4), (Rp11,Rq2,Rr5), (Rp11,Rq2,Rr6), (Rp11,Rq2,Rr7), (Rp11,Rq2,Rr8), (Rp11,Rq2,Rr9), (Rp11,Rq2,Rr10), (Rp11,Rq2,Rr11), (Rp11,Rq2,Rr12), (Rp11,Rq2,Rr13), (Rp11,Rq2,Rr14), (Rp11,Rq2,Rr15), (Rp11,Rq2,Rr16), (Rp11,Rq2,Rr17), (Rp11,Rq2,Rr18), (Rp11,Rq2,Rr19), (Rp11,Rq2,Rr20), (Rp11,Rq2,Rr21), (Rp11,Rq2,Rr22), (Rp11,Rq2,Rr23), (Rp11,Rq2,Rr24), (Rp11,Rq2,Rr25), (Rp11,Rq2,Rr26), (Rp11,Rq2,Rr27), (Rp11,Rq2,Rr28), (Rp11,Rq2,Rr29), (Rp11,Rq2,Rr30), (Rp11,Rq2,Rr31), (Rp11,Rq2,Rr32), (Rp11,Rq2,Rr33), (Rp11,Rq2,Rr34), (Rp11,Rq2,Rr35), (Rp11,Rq2,Rr36), (Rp11,Rq2,Rr37), (Rp11,Rq3,Rr1), (Rp11,Rq3,Rr2), (Rp11,Rq3,Rr3), (Rp11,Rq3,Rr4), (Rp11,Rq3,Rr5), (Rp11,Rq3,Rr6), (Rp11,Rq3,Rr7), (Rp11,Rq3,Rr8), (Rp11,Rq3,Rr9), (Rp11,Rq3,Rr10), (Rp11,Rq3,Rr11), (Rp11,Rq3,Rr12), (Rp11,Rq3,Rr13), (Rp11,Rq3,Rr14), (Rp11,Rq3,Rr15), (Rp11,Rq3,Rr16), (Rp11,Rq3,Rr17), (Rp11,Rq3,Rr18), (Rp11,Rq3,Rr19), (Rp11,Rq3,Rr20), (Rp11,Rq3,Rr21), (Rp11,Rq3,Rr22), (Rp11,Rq3,Rr23), (Rp11,Rq3,Rr24), (Rp11,Rq3,Rr25), (Rp11,Rq3,Rr26), (Rp11,Rq3,Rr27), (Rp11,Rq3,Rr28), (Rp11,Rq3,Rr29), (Rp11,Rq3,Rr30), (Rp11,Rq3,Rr31), (Rp11,Rq3,Rr32), (Rp11,Rq3,Rr33), (Rp11,Rq3,Rr34), (Rp11,Rq3,Rr35), (Rp11,Rq3,Rr36), (Rp11,Rq3,Rr37), (Rp11,Rq4,Rr1), (Rp11,Rq4,Rr2), (Rp11,Rq4,Rr3), (Rp11,Rq4,Rr4), (Rp11,Rq4,Rr5), (Rp11,Rq4,Rr6), (Rp11,Rq4,Rr7), (Rp11,Rq4,Rr8), (Rp11,Rq4,Rr9), (Rp11,Rq4,Rr10), (Rp11,Rq4,Rr11), (Rp11,Rq4,Rr12), (Rp11,Rq4,Rr13), (Rp11,Rq4,Rr14), (Rp11,Rq4,Rr15), (Rp11,Rq4,Rr16), (Rp11,Rq4,Rr17), (Rp11,Rq4,Rr18), (Rp11,Rq4,Rr19), (Rp11,Rq4,Rr20), (Rp11,Rq4,Rr21), (Rp11,Rq4,Rr22), (Rp11,Rq4,Rr23), (Rp11,Rq4,Rr24), (Rp11,Rq4,Rr25), (Rp11,Rq4,Rr26), (Rp11,Rq4,Rr27), (Rp11,Rq4,Rr28), (Rp11,Rq4,Rr29), (Rp11,Rq4,Rr30), (Rp11,Rq4,Rr31), (Rp11,Rq4,Rr32), (Rp11,Rq4,Rr33), (Rp11,Rq4,Rr34), (Rp11,Rq4,Rr35), (Rp11,Rq4,Rr36), (Rp11,Rq4,Rr37), (Rp11,Rq5,Rr1), (Rp11,Rq5,Rr2), (Rp11,Rq5,Rr3), (Rp11,Rq5,Rr4), (Rp11,Rq5,Rr5), (Rp11,Rq5,Rr6), (Rp11,Rq5,Rr7), (Rp11,Rq5,Rr8), (Rp11,Rq5,Rr9), (Rp11,Rq5,Rr10), (Rp11,Rq5,Rr11), (Rp11,Rq5,Rr12), (Rp11,Rq5,Rr13), (Rp11,Rq5,Rr14), (Rp11,Rq5,Rr15), (Rp11,Rq5,Rr16), (Rp11,Rq5,Rr17), (Rp11,Rq5,Rr18), (Rp11,Rq5,Rr19), (Rp11,Rq5,Rr20), (Rp11,Rq5,Rr21), (Rp11,Rq5,Rr22), (Rp11,Rq5,Rr23), (Rp11,Rq5,Rr24), (Rp11,Rq5,Rr25), (Rp11,Rq5,Rr26), (Rp11,Rq5,Rr27), (Rp11,Rq5,Rr28), (Rp11,Rq5,Rr29), (Rp11,Rq5,Rr30), (Rp11,Rq5,Rr31), (Rp11,Rq5,Rr32), (Rp11,Rq5,Rr33), (Rp11,Rq5,Rr34), (Rp11,Rq5,Rr35), (Rp11,Rq5,Rr36), (Rp11,Rq5,Rr37).

[0214]

Представленные ниже примеры более подробно иллюстрируют настоящее изобретение, но настоящее изобретение не ограничивается этими примерами. Каждая аббревиатура имеет следующее значение:

Me: метил

Et: этил

Bu: бутил

Ac: ацетил

TMS: тетраметилсилан

TMS-Cl: триметилсилилхлорид

DMSO: диметилсульфоксид

DMF: диметилформамид

ТГФ: тетрагидрофуран

DBU: 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундека-7-ен

NMP: N-метил-2-пирролидон

HOAt:1-гидрокси-7-азабензотриазол

HATU: гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония

PyBOP: гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окситриспирролидинофосфония

rt: комнатная температура

M: моль/л

[Пример 1]

[0215]

Получение 6-(этилтио)-1-(4-фторбензил)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона

[Химическая формула 109]

К смеси гидробромида S-этилизотиомочевины (14,8 г, 80 ммоль) и DMF (75 мл) добавляли изопропилизоцианат (8,2 мл, 84 ммоль) и DBU (12,6 мл, 84 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали в течение 6 часов при охлаждении льдом. К реакционной смеси добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (15,57 г, 96 ммоль) и DBU (18,0 мл, 120 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали еще в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 2 моль/л хлористоводородной кислоты (240 мл) при охлаждении льдом в течение 50 минут и осажденное твердое вещество отфильтровывали. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате и смесь сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением 6-(этилтио)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (12,29 г, Выход: 71%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,27 (6H, т, J=7,2 Гц)), 1,33 (6H, д, J=6,9 Гц), 3,05 (2H, кв., J=7,2 Гц), 4,81 (1H, септ., J=6,9 Гц).

К смеси 6-(этилтио)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (4,09 г, 19 ммоль), карбоната калия (7,88 г, 57 ммоль) и ацетонитрила (80 мл) добавляли 4-фторбензилбромид (3,55 мл, 28,5 ммоль) и полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 часов. К смеси добавляли ледяную воду (200 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученный остаток осаждали этилацетатом и гексаном с получением 6-(этилтио)-1-(4-фторбензил)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (5,96 г, Выход: 97%) в виде бесцветного твердого вещества.

1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,37 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,47 (6H, д, J=6,9 Гц), 3,21 (2H, кв., J=7,5 Гц), 5,02 (1H, септ., J=6,9), 5,06 (2H, с), 7,01-7,07 (2H, м), 7,31-7,36 (2H, м).

[Пример 2]

[0216]

Получение 1-(4-фторбензил)-6-(4-изопропоксифениламино)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (I-0133)

[Химическая формула 110]

Смесь 6-(этилтио)-1-(4-фторбензил)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (0,323 г, 1 ммоль), 4-изопропоксианилина (0,907 г, 6 ммоль) и 1-метил-2-пирролидона (1 мл) перемешивали при 230°C в течение 30 минут в условиях микроволнового облучения. К смеси добавляли воду (100 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученный остаток осаждали этилацетатом и гексаном с получением 1-(4-фторбензил)-6-(4-изопропоксифениламино)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (0,21 г, Выход: 51%) в виде бесцветного твердого вещества.

Температура плавления: 176-177°C

1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,34 (6H, д, J=6,0 Гц), 1,44 (6H, д, J=6,9 Гц), 4,49 (1H, септ., J=6,0 Гц), 4,96 (1H, септ., J=6,9 Гц), 5,18 (2H, с), 6,75-7,06 (6H, м), 7,53-7,57 (2H, м).

[Пример 3]

[0217]

Получение 6-(3-хлор-4-изопропоксифениламино)-1-(4-хлорбензил)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (I-0228)

[Химическая формула 111]

Смесь 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (0,60 г, 1,78 ммоль), 3-хлор-4-изопропоксианилина (0,99 г, 5,3 ммоль) и уксусной кислоты (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 6 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Экстракт промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученный остаток осаждали диэтиловым эфиром и гексаном с получением 6-(3-хлор-4-изопропоксифениламино)-1-(4-хлорбензил)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (0,605 г, Выход: 73%) в виде бесцветного твердого вещества.

Температура плавления: 167°C

1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,28 (6H, д, J=6,0 Гц), 1,34 (6H, д, J=6,9 Гц), 4,62 (1H, м), 4,83 (1H, септ., J=6,9 Гц), 5,18 (2H, шир.с), 7,12-7,15 (2H, м), 7,34-7,37 (3H, м), 7,43 (2H, д, J=8,7 Гц), 9,23 (1H, шир.с).

[Пример 4]

[0218]

Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона

[Химическая формула 112]

К смеси 1-(4-хлорбензил)тиомочевины (11,19 г, 55,8 ммоль) и метанола (50 мл) добавляли метилиодид (4,18 мл, 66,9 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь концентрировали в вакууме. К полученному остатку добавляли дихлорметан (60 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (29,2 мл, 167 ммоль) и затем постепенно добавляли раствор N-хлоркарбонилизоцианата (4,94 мл, 61,4 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и полученное твердое вещество промывали небольшим количеством дихлорметана. Смесь сушили при пониженном давлении с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (9,19 г, Выход: 58%) в виде бесцветного твердого вещества.

1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 2,46 (3H, с), 5,04 (2H, с), 7,31-7,43 (4H, м), 11,60 (1H, шир.с).

[Пример 5]

[0219]

Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (I-0269)

[Химическая формула 113]

Смесь 1-(4-хлорбензил)-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (4,21 г, 14,8 ммоль), 3-фтор-4-изопропоксианилина (3,77 г, 22,3 ммоль), трет-бутанола (84 мл) и уксусной кислоты (17 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (300 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Экстракт промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученный остаток осаждали диизопропиловым эфиром с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (4,54 г, Выход: 76%) в виде бесцветного твердого вещества.

1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,36 (6H, д, J=6,1 Гц), 4,49 (1H, септ., J=6,1 Гц), 5,14 (2H, с), 6,47 (1H, м), 6,59 (1H, м), 6,97 (1H, м), 7,30 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,47 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,06 (1H, шир.с).

[Пример 6]

[0220]

Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(2-пиридилметил)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (I-300)

[Химическая формула 114]

К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (0,15 г, 0,37 ммоль) и DMF (3 мл) добавляли трет-бутоксид калия (0,09 мг, 0,82 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 5 минут. К смеси добавляли гидробромид 2-(бромметил)пиридина (0,103 г, 0,41 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл×2). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученный остаток осаждали гексаном с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(2-пиридилметил)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (0,069 г, Выход: 37%) в виде бесцветного твердого вещества.

1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,36 (2H, д, J=6,2 Гц), 4,47 (1H, септ., J=6,2 Гц), 5,15 (2H, с), 5,19 (2H, с), 6,51 (1H, м), 6,62 (1H, м), 6,97 (1H, м), 7,17-7,48 (7H, м), 7,65 (1H, м), 8,53 (1H, м).

[Пример 7]

[0221]

Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(2-гидроксиэтил)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (I-0273)

[Химическая формула 115]

К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (0,28 г, 1 ммоль), 2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этанола (0,15 г, 1,000 ммоль), трифенилфосфина (0,53 г, 2 ммоль) и ТГФ (5 мл) постепенно добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,23 мл, 1,2 ммоль) при охлаждении льдом и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл×2). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(метилтио)-3-[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этил]-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (0,32 г, Выход: 78%) в виде бесцветного аморфного вещества.

1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,42-1,83 (6H, м), 2,58 (3H, с), 3,47 (1H, м), 3,74-4,32 (5H, м), 4,63 (1H, м), 5,10 (2H, с), 7,28-7,33 (4H, м).

Смесь 1-(4-хлорбензил)-6-(метилтио)-3-[2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этил]-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (0,32 г, 0,78 ммоль), 3-фтор-4-изопропоксианилина (0,40 г, 2,4 ммоль) и уксусной кислоты (3 мл) перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали хлороформом (100 мл ×2). Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/хлороформ) и полученный остаток осаждали диизопропиловым эфиром и гексаном с получением 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(2-гидроксиэтил)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (0,12 г, Выход: 33%) в виде бесцветного твердого вещества.

1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,37 (6H, д, J=5,9 Гц), 1,96 (1H, т, J=5,9 Гц), 3,83 (2H, м), 4,05 (2H, м), 4,47 (1H, септ., J=5,9 Гц), 5,17 (2H, с), 6,48 (1H, м), 6,58 (1H, м), 6,97 (1H, м), 7,30 (2H, д, J=8,5), 7,47 (2H, д, J=8,5), 7,56 (1H, шир.с).

[Пример 8]

[0222]

Получение гидрохлорида 3-(2-аминоэтил)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диона (I-0290)

[Химическая формула 116]

К 3-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2,4-(1H,3H)-диону (0,44 г, 0,8 ммоль) добавляли 4 моль/л хлористого водорода в диоксане (5 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Осажденное таким образом твердое вещество отфильтровывали. Полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении с получением гидрохлорида 3-(2-ам