Применение комплекса трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфенокси-ацетатом) цинка (цинкатрана) в качестве гиполипидемического (антиатеросклеротического) средства



Применение комплекса трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфенокси-ацетатом) цинка (цинкатрана) в качестве гиполипидемического (антиатеросклеротического) средства
Применение комплекса трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфенокси-ацетатом) цинка (цинкатрана) в качестве гиполипидемического (антиатеросклеротического) средства

Владельцы патента RU 2575788:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук (RU)

Изобретение относится к медицине, конкретно к ангиологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции нарушений в системе кровообращения. Предложено применение цинкатрана (комплекса трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфенокси-ацетатом) цинка в качестве гиполипидемического и антиатеросклеротического средства. Технический результат: новое противосклеротическое лекарственное средство обладает повышенной против трекрезана эффективностью в дозе, которая в 5 раз ниже дозы трекрезана; при длительном применении это позволит избежать побочных эффектов. 2 табл.

 

Изобретение относится к медицине, конкретно к ангиологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции нарушений в системе кровообращения.

Разновидностью патологии, поражающей практически каждого второго жителя земного шара, является атеросклероз, развивающийся на протяжении всей жизни человека. С целью коррекции атеросклероза, в основном, применяют: анионообменные смолы (секвестранты желчных кислот), фибраты (производные желчных кислот), статины, или вастатины (ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы), пробукол, препараты никотиновой кислоты, а также дополнительные препараты - линетол, липостабил, полиспонин, трибуспонин. Однако все указанные лекарственные средства (например, холестирамин, клофибрат, ловастатин, пробукол, ниацин, линетол, липостабил и др.) обладают тем или иным побочным действием, в значительной степени ограничивающим продолжительность и, соответственно, эффективность применения практически всех известных в настоящее время гиполипидемических (анти-атеросклеротических) препаратов [Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Изд-во Новая волна, 2006, с. 464 - 475]. При этом фармакопейные препараты длительного применения, способные угнетать процессы атерогенеза, но не обладающие побочным действием до настоящего времени, неизвестны.

Целью изобретения является повышение эффективности лечения и профилактики атеросклероза.

Поставленная цель достигается тем, что в качестве гиполипидемического (антиатеросклеротического) средства применяют цинкатран - вещество, синтезированное нами ранее [Воронков М.Г., Адамович С.Н., Мирсков Р.Г., Мирскова А.Н. Синтез новых биологически активных О- гидрометаллоатранов // ЖОХ, 2009, т. 79, №1, с. 162-163], биологически активное соединение - комплекс трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2- метилфеноксиацета-том) цинка [цинкатран] формулы:

(HOCH2CH2)3N·Zn(OOCCH2OC6H4CH3-2)2

Известно применение цинкатрана как антидота при остром отравлении этанолом [Воронков М.Г., Кузнецова Г.А., Федорин А.Ю. и др. Цинксодержащий антидот отравления этанолом и способ лечения с его использованием // Патент на изобретение RU №2418580 C1 от 20.05.2011, Бюл. №14].

В качестве ближайшего аналога может быть указан источник: Расулов М.М., Воронков М.Г., Нурбеков М.К., Сусова М.И., Бобкова С.Н., Буланова В.В., Антонова Е.С. Гиполипидемическое действие трекрезана и его возможные молекулярные механизмы // Хим.- фарм. ж-л, 2010, Т. 44, №6, с. 10-14.

Указанное лекарственное средство - трекрезан (аналог) имеет следующую формулу: [2-СН3С6Н4ОСН2СОО]-[NH (СН2СН2ОН)3]+

Заявляемая биологическая активность цинкатрана не была известна.

Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована следующими примерами:

Пример 1

Синтез комплекса трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфенокси-ацетатом) цинка: 39.57 г (0,1 моль) Бис-(2-метилфеноксиацетата) цинка (2-CH3-C6H4OCH2COO)2Zn и 14.91 г (0.1 моль) свежеперегнанного триэтаноламина растворяют при перемешивании в спирте (метанол, этанол, изопропанол), нагревали при кипячении 5 часов. Растворитель затем отгоняют. Осадок многократно промывают эфиром и высушивают в вакууме.

Получают 50.12 г (92%) кремового порошка, являющегося комплексом трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфеноксиацетатом) цинка, формулы (HOCH2CH2)3N·Zn(OOCCH2OC6H4-CH3-2)2, с т. пл. 104-105°C, растворимого в воде, спиртах, ацетоне, ДМСО, ДМФА, хлороформе и нерастворимого в эфире, гексане, гептане.

ЯМР 1H (ацетон-D6): 7.06-6.75 (м, 8Н, 2C6H4O), 4.45 (с, 4Н, 2СН2СОО), 3.66 (с, 6Н, ОСН2), 2.77 (с, 6Н, NCH2), 2.20 (с, 6Н, 2С6Н4-СН3).

ЯМР 13С (ацетон D6): 176.01(С=О), 157.80 (C6H4O), 131.11-112.11 (C6H4), 67.43(СН2СОО), 58.06 (ОСН2), 56.05 (NCH2), 16.49 (С6Н4-СН3).

ИК: 1626(С=O), 3300 (ОН).

Найдено, %: 52.56; H 6.17; N 3.00; Zn 12.05. C24H33O9NZn. Вычислено, %: С 52.89; H 6.11; N 2.57; Zn 12.00.

Применение цинкатрана по новому назначению стало возможным благодаря выявленным нами его новым свойствам. Впервые показано, что введение цинкатрана тормозит развитие атеросклероза у кроликов.

Свойство цинкатрана тормозить развитие экспериментального атеросклероза в литературе не описано.

Пример 2

Эксперименты проводят на 60 кроликах Шиншилла массой 2,5 - 3 кг. Животных разделяют на следующие группы: три группы опыта, одна группа контрольная. Атеросклероз моделируют по Н.Н. Аничкову и С.С. Халатову ежедневным скармливанием животным с пищей холестерина в дозе 0,25 г/кг. Через месяц после начала кормления в крови животных определяют уровень холестерина, общих липидов, триглицеридов и β-липопротеидов. Соответственно полученным данным формируют группы контроля и опытов. Все животные продолжают получать холестерин. Кроликам опытных групп вводят цинкатран, а контрольным животным (n=15) - физиологический раствор. После этого животных забивают воздушной эмболией. В конце экспериментов в сыворотке венозной крови животных определяют стандартными методами уровень холестерина, общих липидов, триглицеридов и β- липопротеидов; кроме этого, определяют уровень холестерина и триглицеридов в печени, а также содержание липидов и холестерина в грудном отделе аорты и оценивают индекс ее пораженности атеросклеротическими бляшками.

В первой серии опытов кроликам (n=15) ежедневно вводят внутримышечно свежеприготовленный водный раствор цинкатрана в дозе 1 мг/кг в течение 2 месяцев. При этом достоверно изменяются в сторону понижения уровни общих липидов, триацилглицеринов и бета-липопротеинов. Цифровой массив данных приведен в таблице 1.

Во второй серии опытов цинкатран вводят кроликам (n=15) так же, как и в первой, но в дозе 5 мг/кг. При этом показатели липидного обмена в крови и печени снижаются еще больше. Одновременно снижается уровень холестерина и общих липидов в ткани аорты и уменьшается индекс ее пораженности атеросклеротическими бляшками (таблица 1).

В третьей серии кроликам (n=15) вводят раствор цинкатрана в дозе 1 мг/кг внутримышечно с первого дня эксперимента вместе с холестерином, то есть в известной мере профилактически. Этот эксперимент продолжается в течение 3 месяцев. При этом отмечаются достоверные снижения изучаемых параметров (табл. 1). Пораженность аорты атеросклеротическими бляшками у кроликов этой группы меньше, чем у контрольных животных.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о наличии у цинкатрана способности тормозить развитие экспериментального атеросклероза. При этом сравнительный анализ полученных результатами с данными прототипа показывает сходство полученных сведений. Однако главное различие состоит в том, что активность цинкатрана, как показывают проведенные эксперименты, более чем вдвое выше, чем активность трекрезана (прототипа). Это делает цинкатран перспективным для создания новых антиатеросклеротических лекарственных средств.

Литература

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Изд-во Новая волна, 2006, с. 464-475

2. Воронков М.Г., Адамович С.Н., Мирсков Р.Г., Мирскова А.Н. Синтез новых биологически активных О-гидрометаллоатранов // ЖОХ, 2009, т. 79, №1, с. 162-163.

3. Воронков М.Г., Кузнецова Г.А., Федорин А.Ю., Юшков Г.Г., Расулов М.М., Машанов А.В., Малышкина Н.А. Цинксодержащий антидот отравления этанолом и способ лечения с его использованием // Патент на изобретение RU №2418580 C1 от 20.05.2011, Бюл. №14.

4. Расулов М.М., Воронков М.Г., Нурбеков М.К., Сусова М.И., Бобкова С.Н., Буланова В.В., Антонова Е.С. Гиполипидемическое действие трекрезана и его возможные молекулярные механизмы // Хим.-фарм. ж-л, 2010, т. 44, №6, с. 10-14.

Применение цинкатрана в качестве гиполипидемического и антиатеросклеротического средства.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к препарату для защиты от химического повреждения печени, повышения устойчивости к гипоксии, ускорения выведения этанола in vivo и повышения способности к восстановлению и выживаемости в условиях отсутствия кислорода.

Изобретение относится к медицине. Описан содержащий кремний биологически разлагаемый материал для профилактики и/или лечения заболеваний, которые сопровождаются пониженным и/или нарушенным ангиогенезом, и/или заболеваний, для которых для процесса выздоровления необходимо повышение ангиогенеза.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и фармакологии, и может быть использована для повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), обладающему СЕТP-ингибирующей активностью. В формуле (I) R1 представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу, гидрокси(С1-С6алкильную) группу, (С1-С6алкокси)-(C1-C6алкильную) группу, (C1-C6алкил)амино-(C1-C6алкильную) группу, [N-(C1-C6алкил)-N-гидрокси(C1-С6 алкил)амино]-(C1-C6алкильную) группу, [N-(C1-С6алкил)-N-(C1-С6 алкил)сульфониламино]-(С1-С6алкильную) группу, карбокси(С1-С6алкильную) группу, галоген (C1-C6алкильную) группу, С2-С6алкенильную группу, С3-С8циклоалкильную группу, С3-С8циклоалкенильную группу, гидроксильную группу, C1-C6алкокси группу, гидрокси(C1-С6алкокси) группу, (C1-C6алкил)сульфонил-(C1-C6алкокси) группу, карбокси(C1-C6 алкокси) группу, галоген(C1-C6алкокси) группу, C1-C6 алкилтио группу, C1-С6алкилсульфонильную группу, N-(C1-C6алкил)-N-гидрокси(С1-С6алкил)аминогруппу, карбокси группу, (C1-C6 алкокси)карбонильную группу, (C1-C6 алкиламино)карбонильную группу, ди(С1-С6 алкил)аминокарбонильную группу, цианогруппу, галогеновую группу, замещенную фенильную группу, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, замещенной 5-членной ароматической гетероциклической группы, содержащей 3 гетероатома, выбранных из N и О, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и О, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилокси группы, содержащей 1 гетероатом, выбранный из N, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 6-членной насыщенной гетероциклилкарбонильной группы, содержащей 2 гетероатома, выбранных из N и О, и замещающая группа α представляет собой группу, состоящую из С1-С6 алкильной группы, гидроксильной группы, карбокси группы, (C1-C6 алкокси)карбонильной группы и оксогруппы.

Настоящее изобретение относится к соединениям, охарактеризованным общей формулой (I), в которой А представляет собой двухвалентный ароматический радикал, выбранный из групп, имеющих формулы, приведенные ниже, а остальные радикалы и группы имеют значения, приведенные в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где А1 и R1, R2, R3, R4 и R5 определены в формуле изобретения, которые являются предпочтительными ингибиторами цистеинпротеазы катепсина, в частности цистеинпротеазы катепсина S или L, что делает их полезными в качестве лекарственных средств, особенно для лечения диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания или диабетической нефропатии.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и кардиологии, и касается лечения гипертензии. Для этого вводят декстрометорфан в комбинации с другим гипотензивным агентом - амлодипином.

Изобретение относится к композиции для предотвращения или лечения атеросклеротических бляшек в артериях. Указанная композиция включает комбинацию 50 % масc./масc.

Изобретение относится к соединениям формулы IIa или их фармацевтически приемлемым солям, где Ха представляет собой N или СН; R1e представляет собой C1-6-алкил, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, или галогеном; C1-6-алкокси, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, галогеном или С3-8-циклоалкилом; C2-6-алкенил; С3-8-циклоалкил; или галоген; R1f представляет собой водород, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, гидроксил, циано или галоген; R21 представляет собой 5-10-членный гетероарил, который имеет 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R31 представляет собой 6-членный гетероарил, который имеет 1 или 2 атома азота, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения.
Изобретение относится к медицине, сосудистой хирургии и может быть использовано при лечении хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей, субкритической ишемии.

Изобретение относится к соединению формулы (I), его стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, где Y означает -СН2-, -CHF- или -CF2-; m=1, n=1 или 2, и p представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0, 1 или 2; X означает связь, C1-C5-алкилен или -С(=O)-; R1 означает водород, группы, выбранные из алкила, -S(O)PR10, -NR10S(O)pR11, -CN, -NR10R11, -NR10COR11 или 5-6-членного гетероциклического кольца с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и S, которое необязательно замещено алкокси, гидрокси, гидроксилалкилом, галогеналкилом, циклоалкилом, арилом, арилалкилом, 6-членным гетероарильным циклом с 1-2 атомами азота или одним или более оксо, алкилом, галогеном; причем заместители необязательно дополнительно замещены одним или несколькими атомами галогена; R2, R3 и R4 независимо означают водород или алкил; R2 и R4 могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенного 6-7-членного цикла с 1 гетероатомом, выбранным из N и О, где заместители выбраны из одного или более оксо или алкила; R5 означает водород или алкильную группу; R6 означает водород или алкил; R7 означает водород или алкил; R8 означает -CN; R10 и R11 независимо означают водород или необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила и 6-членного гетероциклила с одним атомом азота; когда группы R10 и R11 являются замещенными, причем заместители представляют собой один или несколько заместителей, выбранных из галогенов, циано, оксо (=O), тиоксо (=S), тиоалкила, амино, алкила, галогеналкила и -SO2Ra; где Ra означает алкил; причем указанные алкильные группы представляют собой C1-C6 алкильные группы; указанные циклоалкильные группы представляют собой C3-C10 циклоалкильные группы; указанные арильные группы представляют собой C6-C10 арильные группы; причем указанные галогены выбраны из фтора, хлора, брома и иода.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), обладающему СЕТP-ингибирующей активностью. В формуле (I) R1 представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу, гидрокси(С1-С6алкильную) группу, (С1-С6алкокси)-(C1-C6алкильную) группу, (C1-C6алкил)амино-(C1-C6алкильную) группу, [N-(C1-C6алкил)-N-гидрокси(C1-С6 алкил)амино]-(C1-C6алкильную) группу, [N-(C1-С6алкил)-N-(C1-С6 алкил)сульфониламино]-(С1-С6алкильную) группу, карбокси(С1-С6алкильную) группу, галоген (C1-C6алкильную) группу, С2-С6алкенильную группу, С3-С8циклоалкильную группу, С3-С8циклоалкенильную группу, гидроксильную группу, C1-C6алкокси группу, гидрокси(C1-С6алкокси) группу, (C1-C6алкил)сульфонил-(C1-C6алкокси) группу, карбокси(C1-C6 алкокси) группу, галоген(C1-C6алкокси) группу, C1-C6 алкилтио группу, C1-С6алкилсульфонильную группу, N-(C1-C6алкил)-N-гидрокси(С1-С6алкил)аминогруппу, карбокси группу, (C1-C6 алкокси)карбонильную группу, (C1-C6 алкиламино)карбонильную группу, ди(С1-С6 алкил)аминокарбонильную группу, цианогруппу, галогеновую группу, замещенную фенильную группу, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, замещенной 5-членной ароматической гетероциклической группы, содержащей 3 гетероатома, выбранных из N и О, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и О, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклильной группы, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, замещенной 5- или 6-членной насыщенной гетероциклилокси группы, содержащей 1 гетероатом, выбранный из N, в которой заместитель (заместители) представляют собой 1-4 группы, независимо выбранные из замещающей группы α, 6-членной насыщенной гетероциклилкарбонильной группы, содержащей 2 гетероатома, выбранных из N и О, и замещающая группа α представляет собой группу, состоящую из С1-С6 алкильной группы, гидроксильной группы, карбокси группы, (C1-C6 алкокси)карбонильной группы и оксогруппы.

Группа изобретений относится к области медицины и фармакологии и касается выделенного антитела, которое специфически связывает человеческий PCSK9, содержащее: гипервариабельный участок вариабельной области тяжелой цепи 1 (VH CDR1) с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO: 6; VH CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO: 7; VH CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO: 8 или 9, и дополнительно содержащее: CDR1 вариабельной области легкой цепи (VL) с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO: 10; VL CDR2 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO: 11; и VL CDR3 с аминокислотной последовательностью, показанной в SEQ ID NO: 12, а также антитела, кодируемого плазмидами, депонированными в Американской коллекции типовых культур (АТСС) и имеющими номер в АТСС No.

Настоящее изобретение относится к новым циклопентил- и циклогептилпиразоловым производным формулы I, где А и R1-R4 определены в формуле изобретения, или их фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и рефлексотерапии, и может быть использовано для лечения гиперлипидемии. Проводят сеансы иглоукалывания в корпоральные биологически активные точки акупунктуры Е 36, GI 4, RP 6, GI 11, Е 39, F 3, RP 10, МС 6, С 5.

Изобретение относится к амидным соединениям структурной формулы 1, которые обладают ингибирующей активностью в отношении 11β-HSD1 фермента. В формуле 1 X представляет N или CR, и Y представляет N или СН при условии, что X и Y не являются в одно и то же время углеродом; Z представляет N или СН; R1 и R2 представляют независимо водород, (С3-С10)циклоалкил, норборнил, адамантил или норадамантил, или R1 и R2 могут быть связаны друг с другом вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуя (С5-С10) насыщенный или ненасыщенный гетероцикл или сконденсированный гетероцикл, при условии, что R1 и R2 не являются в одно и то же время водородом; L представляет одинарную связь, -СО-, -SO2-, -(CR21R22)-(СН2)c- (с представляет целое число 0-5), , -СО(CR21R22)d- (d представляет целое число 1-6), (С3-С10)циклоалкилен, (С6-С20)арилен или 5-6-членный гетероарилен, включающий один или два гетероатома, выбранных из N; R21 и R22 представляют независимо водород или (C1-С10)алкил, R представляет водород или гидроксил; R4 и R5 независимо представляют водород или (С1-С10)алкил, или R4 и R5, связанные вместе, образуют 6-членный ненасыщенный карбоцикл; R6 и R7 представляют независимо водород, (С1-С10)алкил или галоген; R31-R38, R41-R43 и R46 представляют независимо водород или (С1-С10)алкил; и m и n независимо представляют целое число 0-3 при условии, что m+n представляют целое число 2 или более.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для предотвращения или лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Биологическая жидкая при комнатной температуре жировая композиция, полученная из морских веслоногих ракообразных, принадлежащих к роду Calanus, содержит восковые эфиры в определенном количестве для применения в качестве лекарственного средства для предотвращения или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, для которых ингибирование образования атеросклеротических бляшек и/или снижение общего уровня холестерина в крови является благоприятным.

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и касается коррекции патологических процессов, обусловленных повышенной активностью холестеролэстеразы.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к использованию антисмыслового олигонуклеотида ISIS 301012 для долгосрочного понижения уровней АроВ, и может быть использовано в медицине.

Предложена группа изобретений, касающаяся лечения гипергликемии у пациентов с сахарным диабетом II типа и не вызывающая увеличения веса. Предложены: состав с немедленным высвобождением в форме таблетки, исходного гранулята или капсулы, содержащий дапаглифлозин или пропилегликольгидрат дапаглифлозина (S), гидрохлорид метформина, гидроксипропилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, натриевый гликолят крахмала или гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения в качестве разрыхлителя и стеарат магния; комбинация указанной фармацевтической композиции с противодиабетическим средством и комбинация указанной фармацевтической композиции со средством для снижения массы тела.
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для лечения синдрома поликистозных яичников у девочек-подростков с нормальной массой тела, не имеющих сопутствующей обменно-эндокринной патологии и хронических экстрагенитальных заболеваний в стадии обострения и субкомпенсации, негормональными препаратами.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2016-02-20 2016-02-20T11:26:09
Наверх