Тетрациклические соединения



Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения
Тетрациклические соединения

 


Владельцы патента RU 2585622:

ЧУГАИ СЕЙЯКУ КАБУСИКИ КАЙСЯ (JP)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрилу. Также изобретение относится к лекарственному средству, ингибитору ALK и фармацевтической композиции на основе указанного соединения. Технический результат: получено новое производное бензокарбазола, полезное при лечении рака. 5 н. и 2 з.п. ф-лы, 49 табл., 1218 пр.

 

[Область изобретения]

Настоящее изобретение относится к тетрациклическим соединениям, их солям или сольватам. Более конкретно, настоящее изобретение относится к тетрациклическим соединениям и обеспечивает лекарственное средство, фармацевтические композиции, содержащие соединения, являющиеся ингибиторами ALK, и фармацевтические средства для профилактики или лечения заболеваний, включая рак, раковые метастазы, депрессию или нарушение познавательной функции, включающие такие соединения. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, включающему введение пациенту, который нуждается в лечении заболевания, соединений, описанных в настоящей заявке, их солей или сольватов в эффективном количестве для лечения заболеваний, и к применению тетрациклических соединений для получения фармацевтической композиции.

[Предпосылки изобретения]

Киназа Анапластической Лимфомы (ALK) представляет собой одну из рецепторных тирозиновых киназ, относящихся к семейству инсулиновых рецепторов (непатентные документы №№ 1 и 2).

Сообщалось о том, что, из-за изменения гена ALK (транслокация, точечная мутация и амплификация гена), аномальная активация ALK в результате вовлечена в онкогенез.

Например, при раке легкого ALK образует EML4-ALK в результате хромасомальной транслокации, что приводит к конститутивной активации тирозиновой киназы, и она приобретает онкогенную активность (непатентный документ 1). Кроме того, сообщалось о транслокации ALK при системной анапластической крупноклеточной лимфоме (ALCL) и воспалительных миофибробластных опухолях (IMT) (непатентные документы №№ 3 и 4) и раке пищевода (непатентный документ 5). Также было обнаружено, что активная точечная мутация (приблизительно 10%) или амплификация гена ALK вовлечены в онкогенез нейробластомы (непатентные документы №№ 6 и 7).

С другой стороны, также сообщалось о том, что в опухолях, активированных плейотрофином (PTN) или мидкином (MK) (непатентные документы №№ 8 и 9), они оба являются лигандами для ALK.

Кроме того, на основании исследования с использованием мышей с ALK-нокаутом было сделано предположение, что ингибитор ALK является полезным в качестве антидепрессанта или в качестве профилактического или терапевтического средства от нарушения познавательных функций (непатентный документ 10 и патентный документ 1).

Поэтому соединение, обладающее ингибиторной активностью в отношении ALK, будет чрезвычайно полезным для профилактики и лечения рака, депрессии и нарушения познавательной функции и т.п.

В то же время, в качестве вещества, ингибирующего ALK, известны некоторые соединения из числа ингибиторов одновременно нескольких киназ, которые обладают ингибиторной активностью в отношении ALK, как одной из их активностей. Например, в качестве ингибитора c-MET (мезенхимально-эпителиальный транзиционный фактор) и ALK сообщалось о PF02341066, имеющем 2-аминопиридиновую структуру (патентный документ 2, непатентные документы №№ 11 и 12). В качестве ингибитора для FAK, ZAP70, IGF-1R и ALK и т.п. сообщалось о NVP-TAE684, имеющем 2,4-диаминопиримидиновую структуру (патентный документ 3 и непатентный документ 13). Кроме того, были описаны 2,4-диаминопиримидины и 2,4-диаминохиназолины (патентный документ 4), пиридопиразины (патентный документ 5), пиразоло[3,4-C]изохинолины (патентный документ 6), тиазолы (патентный документ 7), трициклические соединения (патентный документ 8) и индазолы (патентный документ 9) и т.п.

Однако тетрациклические соединения по настоящему изобретению не были раскрыты ни в одном из документов, указанных выше.

В качестве тетрациклического соединения, демонстрирующего противоопухолевую активность, известны тетрациклические соединения, включающие карбазольную структуру, такие как эллиптицин.

Однако механизм их действия основан на взаимодействии с ДНК, вызывая клеточную токсичность (непатентный документ 15), и отсутствует какое-либо описание, касающееся активности ингибирования ALK тетрациклическими соединениями.

[Перечень документов]

[Патентный документ 1] WO 2007/023310 A2

[Патентный документ 2] WO 2006/021884 A2

[Патентный документ 3] WO 2004/080980 A1

[Патентный документ 4] WO 2009/008371 A1

[Патентный документ 5] WO 2007/130468 A2

[Патентный документ 6] WO 2005/009389 A2

[Патентный документ 7] WO 2005/097765 A1

[Патентный документ 8] WO 2008/021369 A2

[Патентный документ 9] WO 2009/013126 A1

[Непатентный документ 1] Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 101, стр. 13306-13311, 2004

[Непатентный документ 2] Nature, Vol. 448, стр. 561-566, 2007

[Непатентный документ 3] Blood, Vol. 72, стр. 234-240, 1988

[Непатентный документ 4] Cancer Res, Vol. 59, стр. 2776-2780, 1999

[Непатентный документ 5] World J Gastroenterol, Vol. 12, стр. 7104-7112, 2006

[Непатентный документ 6] Nature, Vol. 455, стр. 930-935, 2008

[Непатентный документ 7] Nature, Vol. 455, стр. 971-974, 2008

[Непатентный документ 8] J Biol Chem, Vol. 276, стр. 16772-16779, 2001

[Непатентный документ 9] J Biol Chem, Vol. 277, стр. 35990-35999, 2002

[Непатентный документ 10] Neuropsychopharmacology, Vol. 33, стр. 685-700, 2008

[Непатентный документ 11] Proc Am Assoc Cancer Res (AACR) 2006, 47: Abst LB-271

[Непатентный документ 12] Proc Am Assoc Cancer Res (AACR) 2006, 47: Abst LB-273

[Непатентный документ 13] Proc Natl Acad Sci USA Vol. 104, стр. 270-275, 2007

[Непатентный документ 14] Current Organic Chemistry, Vol. 5, Issue No. 5, стр. 507-518, 2001

[Непатентный документ 15] Current Medicinal Chemistry: Anti-Cancer Agents, Vol. 4, Issue No. 2, стр. 149-172, 2004

[Краткое описание изобретения]

[Задачи, решаемые настоящим изобретением]

Настоящее изобретение направлено на обеспечение ALK-ингибирующих соединений, имеющих новую структуру. Кроме того, целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтических средств для профилактики или лечения, включающих ALK-ингибирующие соединения, которые являются эффективными для профилактики или лечения заболевания, сопровождаемого аномальностью ALK, например, рака, раковых метастазов, депрессии и нарушения познавательной функции.

[Средства для решения задач]

В результате глубоких исследований, осуществленных авторами настоящего изобретения, было обнаружено, что тетрациклические соединения, которые представлены следующей формулой (1), со структурой, явно отличающейся от других существующих фармацевтических соединений, обладают отличной ALK-ингибирующей активностью, являются полезными для лечения и профилактики заболеваний, включая рак, раковые метастазы, депрессию и нарушение познавательной функции, и обладают замечательной эффективностью против указанных заболеваний. Таким образом, было создано настоящее изобретение.

Таким образом, в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, обеспечиваются тетрациклические соединения, лекарственное средство и фармацевтическая композиция, содержащие такие соединения, и т.п., представленные ниже.

[1] Соединение или его соль или сольват, представленное формулой (I):

,

где

A1, A2, A3, A4, A7, A8, A9 и A10 все представляют собой C, или какой-либо один из A2, A3, A4, A7, A8 и A9 представляет собой N (при условии, что, когда он представляет собой N, для него не существует никакой группы заместителя), и остальные представляют собой C;

A5 выбран из NR5, O и S;

R1 и R10, каждый независимо, представляют собой [1] атом водорода, [2] цианогруппу, [3] атом галогена или [4] 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 4-10-членной гетероциклоалкильной группой(группами);

R2 выбран из группы, включающей:

(1) атом водорода,

(2) C1-8 алкильную группу,

(3) C2-8 алкенильную группу,

(4) C2-8 алкинильную группу,

(5) цианогруппу,

(6) атом галогена,

(7) (C1-8 алкил)m2-аминогруппу, которая может быть замещена C1-8 алкилсульфонильной группой(группами),

m2: 0~2, и

(8) нитрогруппу;

R3 выбран из группы, включающей:

(1) атом водорода,

(2) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена [1] атомом(атомами) галогена, [2] гидроксигруппой(группами) или [3] C1-8 алкоксигруппой(группами),

(3) C6-10 арильную группу,

(4) цианогруппу,

(5) C1-8 алканоильную группу, которая может быть замещена C6-10 арильной группой(группами),

(6) (C1-8 алкил)m3a-аминокарбонильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R3A,

R3A: [1] C6-10 арильная группа, [2] C1-8 алкоксигруппа, [3] 5-14-членная гетероарильная группа или [4] C6-10 арилсульфонильная группа,

m3a: 0~2,

(7) гидроксикарбонильную группу,

(8) C1-8 алкоксикарбонильную группу, которая может быть замещена [1] гидроксигруппой(группами) или [2] C1-8 алкоксигруппой(группами),

(9) атом галогена,

(10) (C1-8 алкил)m3b-аминогруппу, которая может быть замещена C6-10 арильной группой(группами),

m3b: 0~2,

(11) C1-8 алкилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена [1] C6-10 арильной группой(группами) или [2] C6-10 арилоксигруппой(группами),

(12) C6-10 арилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами), которая может быть замещена атомом(атомами) галогена,

(13) (C1-8 алкил)m3c-аминокарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена C6-10 арильной группой(группами),

m3c: 0~2,

(14) нитрогруппу,

(15) гидроксигруппу,

(16) C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R3B,

R3B: [1] гидроксигруппа, [2] C1-8 алкоксигруппа, [3] C6-10 арил(C0-8 алкил)аминокарбонильная группа, [4] (C1-8 алкил)m3d-аминогруппа или [5] атом галогена,

m3d: 0~2,

(17) 4-10-членную гетероциклоалкилоксигруппу,

(18) 5-14-членную гетероарилоксигруппу,

(19) (C1-8 алкил)m3e-аминокарбонилоксигруппу, которая может быть замещена C6-10 арильной группой(группами)

m3e: 0~2,

(20) 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилкарбонильную группу,

(21) C1-8 алкилсульфонилоксигруппу, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена,

(22) C1-8 алкилтиогруппу,

(23) C1-8 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена C6-10 арильной группой(группами),

(24) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами), которая может быть замещена C1-8 алкоксигруппой(группами),

(25) C1-8 алкоксикарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена C1-8 алкоксигруппой(группами),

(26) C6-10 арилоксикарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами), которая может быть замещена атомом(атомами) галогена,

(27) C6-10 арил(C0-8 алкил)аминокарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R3C,

R3C: [1] C1-8 алкильная группа, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена, или [2] C1-8 алкоксигруппа,

(28) C3-8 циклоалкил(C0-8 алкил)аминокарбонилоксигруппу и

(29) C6-10 арил(C0-8 алкил)аминокарбонилоксигруппу, которая может быть замещена заместителем(заместителями), выбранным из группы, включающей [1] C1-8 алкильную группу и [2] C1-8 алкоксигруппу;

R4 выбран из группы, включающей:

(1) атом водорода,

(2) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена,

(3) C2-8 алкенильную группу,

(4) C2-8 алкинильную группу,

(5) C3-8 циклоалкильную группу,

(6) цианогруппу,

(7) аминокарбонильную группу,

(8) (C1-8 алкил)m4a-аминокарбонильную группу,

m4a: 1~2,

(9) гидроксикарбонильную группу,

(10) C1-8 алкоксикарбонильную группу,

(11) атом галогена,

(12) (C1-8 алкил)m4b-аминогруппу,

m4b: 0~2,

(13) гидроксигруппу и

(14) C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена гидроксигруппой(группами);

R5 выбран из группы, включающей:

(1) атом водорода,

(2) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R5A,

R5A: [1] гидроксикарбонильная группау, [2] C1-8 алкоксикарбонильная группа, [3] гидроксигруппа, [4] C1-8 алкоксигруппа, [5] (C1-8 алкил)m5-аминогруппа, [6] C6-10 арильная группа или [7] C1-8 алкилтиогруппа,

m5: 0~2,

(3) C2-8 алкенильную группу,

(4) C2-8 алкинильную группу,

(5) C3-8 циклоалкильную группу и

(6) C1-8 алкилсульфонильную группу;

R6 и R6', каждый независимо, выбраны из группы, включающей:

(1) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена,

(2) C2-8 алкенильную группу и

(3) C2-8 алкинильную группу; или

R6 и R6', взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют:

(4) C3-8 циклоалкильную группу или

(5) 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена C1-8алкилС6-10арилсульфонильной группой(группами), которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами);

R7 выбран из группы, включающей:

(1) атом водорода,

(2) атом галогена,

(3) C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R7A,

R7A: [1] (C1-8 алкил)m7a-аминогруппа, [2] гидрокси, [3] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами),

m7a: 0~2,

(4) C1-8 алкилсульфонильную группу,

(5) нитрогруппу и

(6) гидроксильную группу;

R8 выбран из группы, включающей:

(1) атом водорода,

(2) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8A,

R8A: [1] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8A1, [2] (C1-8 алкил)m8a-аминогруппа, которая может быть замещена атомом галогена, и [3] гидроксигруппа,

m8a: 0~2,

R8A1: [1] C1-8 алкильная группа, [2] C1-8 алкилсульфонильная группа, [3] (C1-8 алкил)m8b-аминосульфонильная группа, [4] оксогруппа, [5] C1-8 алкоксикарбонил или [6] C1-8 алкоксикарбонил(C0-8 алкил)аминосульфонил,

m8b: 0~2,

(3) C2-8 алкенильную группу,

(4) 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8B,

R8B:

<1> C1-8 алкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8B1,

<2> C2-8 алкенильная группа,

<3> C2-8 алкинильная группа,

<4> C3-8 циклоалкильная группа, которая может быть замещена [1] цианогруппой(группами) или [2] C1-8 алкильной группой(группами),

<5> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8B2,

<6> C1-8 алкоксигруппа, которая может быть замещена заместителем(заместителями), выбранным из группы, включающей [1] C1-8 алкоксигруппу и [2] C3-8 циклоалкильную группу,

<7> C1-8 алкоксикарбонильная группа,

<8> C1-8 алкилсульфонильная группа,

<9> 5-14-членная гетероарилсульфонильная группа,

<10> оксогруппа,

<11> цианогруппа,

<12> C1-8 алканоильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8B3,

<13> C3-8 циклоалкилкарбонильная группа,

<14> (C1-8 алкил)m8c-аминосульфонильная группа,

<15> C1-8 алкилсульфонил(C0-8 алкил)аминогруппа,

<16> (C1-8 алкил)m8d-аминогруппа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8B4,

<17> гидроксигруппа,

<18> (C1-8 алкил)m8e-аминокарбонильная группа или

<19> C1-8 алкоксикарбонил(C0-8 алкил)аминогруппа,

m8c: 0~2,

m8d: 0~2,

m8e: 0~2,

R8B1: [1] C3-8 циклоалкильная группа, [2] гидроксигруппа, или [3] C1-8 алкоксигруппа(группы),

R8B2: [1] атом галогена, [2] C1-8 алкильная группа, [3] оксогруппа, [4] гидроксигруппа или [5] атом дейтерия,

R8B3: (C1-8 алкил)m8f-аминогруппа,

m8f: 0~2,

R8B4: [1] C3-8 циклоалкильная группа или [2] гидроксигруппа,

(5) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой,

(6) (C1-8 алкил)m8g-аминокарбонильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8C,

m8g: 0~2,

R8C: [1] гидроксигруппа, [2] (C1-8 алкил)m8h-аминогруппа, которая может быть замещена заместителем(заместителями), выбранным из группы, включающей <1> (C1-8 алкил)m8i-аминосульфонильную группу, <2> C1-8 алкилсульфонильную группу, <3> C1-8 алкоксикарбонильную группу и <4> C1-8 алкоксикарбонил(C0-8 алкил)аминосульфонильную группу, [3] C1-8 алкилсульфонильная группа или [4] C1-8 алкоксигруппа, которая может быть замещена гидроксигруппой,

m8h: 0~2,

m8i: 0~2,

(7) 4-10-членную гетероциклоалкил(C0-8 алкил)аминокарбонильную группу, которая может быть замещена оксогруппой(группами),

(8) 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилкарбонильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8D,

R8D: [1] C1-8 алкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8D1, [2] гидроксигруппа, [3] C1-8 алкилсульфонильная группа или [4] C1-8 алкоксикарбонильная группа,

R8D1: [1] гидроксигруппа или [2] C1-8 алкоксигруппа,

(9) гидроксикарбонильную группу,

(10) C0-8алкокси(C0-8алкил)аминокарбонильную группу, которая может быть замещена гидроксигруппой(группами),

(11) атом галогена,

(12) (C1-8алкил)m8j-аминогруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8H,

m8j: 0~2,

R8H: [1] гидроксигруппа или [2] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа,

(13) гидроксильную группу,

(14) C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E,

R8E:

<1> гидроксигруппа,

<2> атом галогена,

<3> гидроксикарбонильная группа,

<4> C1-8 алкоксикарбонильная группа,

<5> 4-10-членная азотсодержащая гетероциклоалкилкарбонильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E1,

<6> (C1-8 алкил)m8k1-аминогруппа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E2,

m8k1: 0~2,

<7> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E3,

<8> 5-14-членная гетероарильная группа,

<9> (C1-8 алкил)m8k2-аминокарбонильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E6,

m8k2: 0~2,

<10> C1-8 алкоксигруппа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E7,

<11> C1-8 алкилтиогруппа,

<12> C1-8 алкилсульфинильная группа,

<13> C1-8 алкилсульфонильная группа,

R8E1:

<1> C1-8 алкоксикарбонильная группа,

<2> C1-8 алканоильная группа,

<3> C1-8 алкилсульфонильная группа,

<4> (C1-8 алкил)m8k3-аминосульфонильная группа,

m8k3: 0~2, или

<5> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа,

R8E2:

<1> гидроксигруппа,

<2> C1-8 алкоксикарбонильная группа, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена,

<3> C3-8 циклоалкильная группа, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами), которая может быть замещена гидроксигруппой(группами),

<4> C1-8 алканоильная группа, которая может быть замещена заместителем(заместителями), выбранным из группы, включающей [1] (C1-8 алкил)m8k4-аминогруппу и [2] атом(атомы) галогена,

m8k4: 0~2,

<5> (C1-8 алкил)m8k5-аминокарбонильная группа,

m8k5: 0~2,

<6> C1-8 алкилсульфонильная группа,

<7> 4-10-членная азотсодержащая гетероциклоалкилсульфонильная группа, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами),

<8> (C1-8алкил)m8k6-аминосульфонильная группа, которая может быть замещена C1-8 алкоксикарбонильной группой(группами),

m8k6: 0~2, или

R8E3:

<1> C1-8 алкильная группа, которая может быть замещена заместителем(заместителями), выбранным из группы, включающей [1] гидроксигруппу и [2] C1-8 алкилкарбонилоксигруппу,

<2> C1-8 алкилкарбонилоксигруппа,

<3> гидроксигруппа,

<4> C3-8 циклоалкильная группа,

<5> C1-8 алкоксигруппа,

<6> C1-8 алкоксикарбонильная группа,

<7> C1-8 алкилсульфонильная группа,

<8> (C1-8 алкил)m8k8-аминокарбонильная группа,

m8k8: 0~2,

<9> C1-8 алканоильная группа, которая может быть замещена гидроксигруппой(группами),

<10> оксогруппа или

<11> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена заместителем(заместителями), выбранным из группы, включающей [1] C1-8 алканоильную группу, [2] C1-8 алкоксикарбонильную группу и [3] C1-8 алкилсульфонильную группу,

R8E6:

<1> C2-8 алкенилкарбонилоксигруппа,

<2> гидроксигруппа,

<3> цианогруппа,

<4> (C1-8алкил)m8k9-аминогруппа, которая может быть замещена гидроксигруппой(группами),

m8k9: 0~2,

<5> C1-8 алкоксигруппа, которая может быть замещена гидроксигруппой(группами),

<6> C1-8 алкилкарбонилоксигруппа,

<7> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами), или

<8> 5-14-членная гетероарильная группа,

R8E7:

<1> гидроксигруппа или

<2> C1-8 алкоксигруппа, которая может быть замещена гидроксигруппой(группами),

(15) 4-10-членную гетероциклоалкилоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8F,

R8F:

<1> C1-8 алкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8F1,

<2> C3-8 циклоалкильная группа,

<3> C1-8 алканоильная группа, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена,

<4> C1-8 алкилкарбонилоксигруппа,

<5> C1-8 алкоксикарбонильная группа,

<6> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8F2,

<7> C1-8 алкилсульфонильная группа,

<8> гидроксигруппа или

[9] C6-10 арильная группа,

R8F1: [1] гидроксигруппа, [2] C1-8 алкоксигруппа или [3] атом галогена,

R8F2: [1] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, [2] C1-8 алкоксикарбонильная группа или [3] C1-8 алкилсульфонильная группа,

(16) 5-14-членную гетероарилоксигруппу,

(17) 4-10-членную гетероциклоалкилкарбонилоксигруппу,

(18) (C1-8 алкил)m8l1-аминосульфонилоксигруппу,

m8l1: 0~2,

(19) C1-8 алкилтиогруппу, которая может быть замещена [1] (C1-8алкил)m8l2-аминогруппой(группами), [2] гидроксигруппой(группами) или [3] гидроксикарбонильной группой(группами),

m8l2: 0~2,

(20) C1-8 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8G,

R8G: [1] гидроксикарбонильная группа, [2] гидроксигруппа, или [3] (C1-8 алкил)m8l3-аминогруппа,

m8l3: 0~2,

(21) 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилсульфонилоксигруппу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами),

(22) C2-8 алкенилоксигруппу и

(23) C1-8 алкилсульфонилоксигруппу, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена;

R9 выбран из группы, включающей:

(1) атом водорода,

(2) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9A,

R9A: [1] C3-8 циклоалкильная группа, [2] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9A1, [3] гидроксигруппа, [4] C1-8 алкоксигруппа или [5] гидроксикарбонильная группа,

R9A1: [1] C1-8 алкильная группа, [2] C3-8 циклоалкильная группа или [3] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа,

(3) C2-8 алкенильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9B,

R9B: [1] (C1-8 алкил)m9a-аминогруппа, [2] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9B1,

R9B1: [1] C3-8 циклоалкильная группа или [2] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа,

m9a: 0~2,

(4) C2-8 алкинильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9C,

R9C: [1] C1-8 алкоксигруппа, [2] (C1-8 алкил)m9b-аминогруппа, которая может быть замещена C6-10 арильной группой(группами), [3] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9C1, [4] C3-8 циклоалкильная группа, [5] гидроксигруппа, [6] гидроксикарбонильная группа или [7] C1-8 алкилоксикарбонильная группа,

m9b: 0~2,

R9C1: [1] C3-8 циклоалкильная группа, [2] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа или [3] оксогруппа,

(5) C3-8 циклоалкильную группу,

(6) 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9D,

R9D: [1] C1-8 алкильная группа, которая может быть замещена 4-10-членной гетероциклоалкильной группой(группами), [2] C3-8 циклоалкильная группа, [3] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа или [4] C1-6 алкилсульфонильная группа, или [5] C1-8 алкоксикарбонильная группа,

(7) C6-10 арильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9E,

R9E: [1] атом галогена, [2] гидроксигруппа, [3] гидроксикарбонильная группа или [4] C1-8 алкильная группа, которая может быть замещена гидроксигруппой(группами), или [5] C1-8 алкоксигруппа,

(8) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами),

(9) цианогруппу,

(10) C1-8 алканоильную группу,

(11) 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилкарбонильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами),

(12) атом галогена,

(13) (C1-8 алкил)m9c-аминогруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9F,

m9c: 0~2,

(14) C1-8 алкилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена (C1-8 алкил)m9d-аминогруппой(группами),

m9d: 0~2,

(15) C1-8 алкилсульфонил(C0-8 алкил)аминогруппу,

(16) (C1-8 алкил)m9e-аминосульфонил(C0-8 алкил)аминогруппу,

m9e: 0~2,

(17) нитрогруппу,

(18) гидроксигруппу,

(19) C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9G,

R9G: [1] гидроксигруппа, [2] гидроксикарбонильная группа, [3] C6-10 арильная группа, которая может быть замещена C1-8 алкоксигруппой(группами), [4] (C1-8 алкил)m9g1-аминогруппа, [5] C1-8 алкоксигруппа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9G1, [6] 5-14-членная гетероарильная группа или [7] 4-10-членная гетероциклоалкилоксигруппа, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами),

m9g1: 0~2,

R9G1: [1] C1-8 алкоксигруппа или [2] гидроксикарбонильная группа,

(20) 4-10-членную гетероциклоалкилоксигруппу, которая может быть замещена [1] 4-10-членной гетероциклоалкильной группой(группами) или [2] C1-8 алкоксикарбонильной группой(группами),

(21) C1-8 алкилсульфонилоксигруппу, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена,

(22) C1-8 алкилтиогруппу, которая может быть замещена (C1-8 алкил)m9f-аминогруппой(группами),

m9f: 0~2,

(23) C1-8 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена (C1-8 алкил)m9g-аминогруппой(группами),

m9g: 0~2,

(24) (C1-8 алкил)m9h-аминосульфонильную группу,

m9h: 0~2,

(25) 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилсульфонильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами), и

(26) гидроксикарбонильную группу.

[2] Соединение в соответствии с описанным выше пунктом [1] или его соль или сольват, где R3 представляет собой цианогруппу или атом галогена.

[3] Соединение в соответствии с описанным выше пунктом [1] или его соль или сольват, где A5 представляет собой NR5 и R5 представляет собой атом водорода.

[4] Соединение в соответствии с описанным выше пунктом [1] или его соль или сольват, где все из A1, A2, A3, A4, A7, A8, A9 и A10 представляют собой атом углерода.

[5] Соединение в соответствии с пунктом 1 или его соль или сольват, где:

A1, A2, A3, A4, A7, A8, A9 и A10 все представляют собой C, или какой-либо один из A2, A3, A4, A7, A8 и A9 представляет собой N (при условии, что, когда он представляет собой N, для него не существует никакой группы заместителя), и остальные представляют собой C;

A5 выбран из NR5, O и S;

R1 представляет собой [1] атом водорода, [2] цианогруппу или [3] атом галогена;

R2 выбран из группы, включающей:

(1) атом водорода,

(2) C1-8 алкильную группу,

(3) цианогруппу,

(4) атом галогена и

(5) (C1-8 алкил)m2-аминогруппу, которая может быть замещена C1-8 алкилсульфонильной группой(группами),

m2: 0~2;

R3 выбран из группы, включающей:

(1) атом водорода,

(2) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена,

(3) цианогруппу,

(4) (C1-8 алкил)m3a-аминокарбонильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R3A,

R3A: [1] C6-10 арильная группа, [2] C1-8 алкоксигруппа, [3] 5-14-членная гетероарильная группа или [4] C6-10арилсульфонильная группа,

m3a: 0~2,

(5) гидроксикарбонильную группу,

(6) C1-8 алкоксикарбонильную группу, которая может быть замещена гидроксигруппой(группами),

(7) атом галогена,

(8) (C1-8 алкил)m3b-аминогруппу, которая может быть замещена C6-10 арильной группой(группами),

m3b: 0~2,

(9) C1-8 алкилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена [1] C6-10 арильной группой(группами) или [2] C6-10 арилоксигруппой(группами),

(10) C6-10 арилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами), которая может быть замещена атомом(атомами) галогена,

(11) нитрогруппу,

(12) гидроксигруппу,

(13) C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R3B,

R3B: [1] гидроксигруппа, [2] C1-8 алкоксигруппа, [3] C6-10 арил(C0-8 алкил)аминокарбонильная группа, [4] (C1-8 алкил)m3d-аминогруппа или [5] атом галогена,

m3d: 0~2,

(14) 4-10-членную гетероциклоалкилоксигруппу,

(15) 5-14-членную гетероарилоксигруппу,

(16) (C1-8 алкил)m3e-аминокарбонилоксигруппу, которая может быть замещена C6-10 арильной группой(группами),

m3e: 0~2,

(17) 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилкарбонильную группу,

(18) C1-8 алкилтиогруппу,

(19) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами), которая может быть замещена C1-8 алкоксигруппой(группами),

(20) C1-8 алкоксикарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена C1-8 алкоксигруппой(группами),

(21) C6-10 арилоксикарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами), которая может быть замещена атомом(атомами) галогена,

(22) C6-10 арил(C0-8 алкил)аминокарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена C1-8 алкоксигруппой(группами),

(23) C3-8 циклоалкил(C0-8 алкил)аминокарбонилоксигруппу и

(24) C6-10 арил(C0-8 алкил)аминокарбонилоксигруппу, которая может быть замещена заместителем(заместителями), выбранным из группы, включающей [1] C1-8 алкильную группу и [2] C1-8 алкоксигруппу;

R4 выбран из группы, включающей:

(1) атом водорода,

(2) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена,

(3) C3-8 циклоалкильную группу,

(4) цианогруппу,

(5) аминокарбонильную группу,

(6) гидроксикарбонильную группу,

(7) атом галогена,

(8) (C1-8 алкил)m4b-аминогруппу,

m4b: 0~2,

(9) гидроксигруппу и

(10) C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена гидроксигруппой(группами);

R5 выбран из группы, включающей:

(1) атом водорода,

(2) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R5A,

R5A: [1] гидроксикарбонильная группа, [2] C1-8 алкоксикарбонильная группа, [3] гидроксигруппа, [4] C1-8 алкоксигруппа, [5] (C1-8 алкил)m5-аминогруппа или [6] C1-8 алкилтиогруппа,

m5: 0~2, и

(3) C1-8 алкилсульфонильную группу;

R6 и R6', каждый независимо, представляют собой:

(1) C1-8 алкильную группу, или

R6 и R6', взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют,

(2) C3-8 циклоалкильную группу или

(3) 4-10-членную гетероциклоалкильную группу;

R7 выбран из группы, включающей:

(1) атом водорода,

(2) атом галогена и

(3) C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R7A,

R7A: [1] (C1-8 алкил)m7a-аминогруппа или [2] гидроксигруппа,

m7a: 0~2;

R8 выбран из группы, включающей:

(1) атом водорода,

(2) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8A,

R8A: [1] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8A1, [2] (C1-8 алкил)m8a-аминогруппа, которая может быть замещена атомом галогена, и [3] гидроксигруппа,

m8a: 0~2,

R8A1: [1] C1-8 алкильная группа, [2] C1-8 алкилсульфонильная группа, [3] (C1-8 алкил)m8b-аминосульфонильная группа или [4] оксогруппа,

m8b: 0~2,

(3) C2-8 алкенильную группу,

(4) 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8B,

R8B:

<1> C1-8 алкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8B1,

<2> C2-8 алкинильная группа,

<3> C3-8 циклоалкильная группа, которая может быть замещена [1] цианогруппой(группами) или [2] C1-8 алкильной группой(группами),

<4> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8B2,

<5> C1-8 алкоксигруппа, которая может быть замещена заместителем(заместителями), выбранным из группы, включающей [1] C1-8 алкоксигруппу и [2] C3-8 циклоалкильную группу,

<6> C1-8 алкилсульфонильная группа,

<7> оксогруппа,

<8> цианогруппа,

<9> C1-8 алканоильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8B3,

<10> C3-8 циклоалкилкарбонильная группа,

<11> (C1-8 алкил)m8c-аминосульфонильная группа,

<12> C1-8 алкилсульфонил(C0-8 алкил)аминогруппа,

<13> (C1-8 алкил)m8d-аминогруппа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8B4,

<14> гидроксигруппа или

<15> (C1-8 алкил)m8e-аминокарбонильная группа,

m8c: 0~2,

m8d: 0~2,

m8e: 0~2,

R8B1: [1] C3-8 циклоалкильная группа, [2] гидроксигруппа или [3] C1-8 алкоксигруппа, которая может быть замещена C1-8 алкоксигруппой(группами),

R8B2: [1] атом галогена, [2] C1-8 алкильная группа, [3] оксогруппа или [4] гидроксигруппа,

R8B3: (C1-8 алкил)m8f-аминогруппа,

m8f: 0~2,

R8B4: [1] C3-8 циклоалкильная группа или [2] гидроксигруппа,

(5) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой,

(6) (C1-8 алкил)m8g-аминокарбонильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8C,

m8g: 0~2,

R8C: [1] гидроксигруппа, [2] (C1-8 алкил)m8h-аминогруппа, которая может быть замещена заместителем(заместителями), выбранным из группы, включающей <1> (C1-8 алкил)m8i-аминосульфонильную группу и <2> C1-8 алкилсульфонильную группу, или [3] C1-8 алкилсульфонильная группа,

m8h: 0~2,

m8i: 0~2,

(7) 4-10-членную гетероциклоалкил(C0-8 алкил)аминокарбонильную группу, которая может быть замещена оксогруппой(группами),

(8) 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилкарбонильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8D,

R8D: [1] C1-8 алкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8D1, [2] гидроксигруппа или [3] C1-8 алкилсульфонильная группа,

R8D1: [1] гидроксигруппа или [2] C1-8 алкоксигруппа,

(9) гидроксикарбонильную группу,

(10) C0-8 алкокси(C0-8 алкил)аминокарбонильную группу, которая может быть замещена гидроксигруппой(группами),

(11) атом галогена,

(12) (C1-8 алкил)m8j-аминогруппу, которая может быть замещена 4-10-членной гетероциклоалкильной группой(группами),

m8j: 0~2,

(13) гидроксильную группу,

(14) C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E,

R8E:

<1> гидроксигруппа,

<2> C1-8 алкоксикарбонильная группа,

<3> 4-10-членная азотсодержащая гетероциклоалкилкарбонильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E1,

<4> (C1-8 алкил)m8k1-аминогруппа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E2,

m8k1: 0~2,

<5> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E3,

<6> 5-14-членная гетероарильная группа,

<7> (C1-8 алкил)m8k2-аминокарбонильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E6,

m8k2: 0~2,

<8> C1-8 алкоксигруппа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E7,

<9> C1-8 алкилтиогруппа,

<10> C1-8 алкилсульфинильная группа или

<11> C1-8 алкилсульфонильная группа,

R8E1:

<1> C1-8 алкоксикарбонильная группа,

<2> C1-8 алканоильная группа,

<3> C1-8 алкилсульфонильная группа,

<4> (C1-8 алкил)m8k3-аминосульфонильная группа,

m8k3: 0~2, или

<5> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа,

R8E2:

<1> гидроксигруппа,

<2> C1-8 алкоксикарбонильная группа,

<3> C3-8 циклоалкильная группа, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами), которая может быть замещена гидроксигруппой(группами),

<4> C1-8 алканоильная группа, которая может быть замещена заместителем(заместителями), выбранным из группы, включающей [1] (C1-8 алкил)m8k4-аминогруппу и [2] атом галогена,

m8k4: 0~2,

<5> (C1-8 алкил)m8k5-аминокарбонильная группа,

m8k5: 0~2,

<6> C1-8 алкилсульфонильная группа,

<7> 4-10-членная азотсодержащая гетероциклоалкилсульфонильная группа, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами),

<8> (C1-8 алкил)m8k6-аминосульфонильная группа,

m8k6: 0~2, или

R8E3:

<1> C1-8 алкильная группа, которая может быть замещена заместителем(заместителями), выбранным из группы, включающей [1] гидроксигруппу и [2] C1-8 алкилкарбонилоксигруппу,

<2> гидроксигруппа,

<3> C3-8 циклоалкильная группа,

<4> C1-8 алкилсульфонильная группа,

<5> (C1-8 алкил)m8k8-аминокарбонильная группа,

m8k8: 0~2,

<6> C1-8 алканоильная группа, которая может быть замещена гидроксигруппой(группами),

<7> оксогруппа или

<8> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена заместителем(заместителями), выбранным из группы, включающей [1] C1-8 алканоильную группу и [2] C1-8 алкилсульфонильную группу,

R8E6:

<1> C2-8 алкенилкарбонилоксигруппа,

<2> гидроксигруппа,

<3> цианогруппа,

<4> (C1-8 алкил)m8k9-аминогруппа, которая может быть замещена гидроксигруппой(группами),

m8k9: 0~2,

<5> C1-8 алкоксигруппа, которая может быть замещена гидроксигруппой(группами),

<6> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами), или

<7> 5-14-членную гетероарильная группа,

R8E7:

<1> гидроксигруппа или

<2> C1-8 алкоксигруппа, которая может быть замещена гидроксигруппой(группами),

(15) 4-10-членную гетероциклоалкилоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8F:

R8F:

<1> C1-8 алкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8F1,

<2> C3-8 циклоалкильная группа,

<3> C1-8 алканоильная группа, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена,

<4> C1-8 алкоксикарбонильная группа,

<5> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8F2,

<6> C1-8 алкилсульфонильная группа или

<7> гидроксигруппа,

R8F1: [1] гидроксигруппа, [2] C1-8 алкоксигруппа или [3] атом галогена,

R8F2: [1] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, [2] C1-8 алкоксикарбонильная группа или [3] C1-8 алкилсульфонильная группа,

(16) 5-14-членную гетероарилоксигруппу,

(17) (C1-8 алкил)m8l1-аминосульфонилоксигруппу,

m8l1: 0~2,

(18) C1-8 алкилтиогруппу, которая может быть замещена (C1-8 алкил) m8l2-аминогруппой(группами),

m8l2: 0~2,

(19) C1-8 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8G,

R8G: [1] гидроксикарбонильная группа, [2] гидроксигруппа или [3] (C1-8 алкил)m8l3-аминогруппа,

m8l3: 0~2,

(20) C2-8 алкенилоксигруппу и

(21) C1-8 алкилсульфонилоксигруппу, которая может быть замещена атомом(атомами) галогена;

R9 выбран из группы, включающей:

(1) атом водорода,

(2) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9A,

R9A: [1] C3-8 циклоалкильная группа, [2] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9A1, [3] гидроксигруппа или [4] C1-8 алкоксигруппа,

R9A1: [1] C1-8 алкильная группа, [2] C3-8 циклоалкильная группа или [3] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа,

(3) C2-8 алкенильную группу,

(4) C2-8 алкинильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9C,

R9C: [1] C1-8 алкоксигруппа, [2] (C1-8 алкил)m9b-аминогруппа, которая может быть замещена C6-10 арильной группой(группами), [3] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9C1, [4] C3-8 циклоалкильная группа, [5] гидроксигруппа или [6] гидроксикарбонильная группа,

m9b: 0~2,

R9C1: [1] C3-8 циклоалкильная группа, [2] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа или [3] оксогруппа,

(5) C3-8 циклоалкильную группу,

(6) 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9D,

R9D: [1] C1-8 алкильная группа, которая может быть замещена 4-10-членной гетероциклоалкильной группой(группами), [2] C3-8 циклоалкильная группа, [3] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа или [4] C1-6 алкилсульфонильная группа,

(7) C6-10 арильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9E,

R9E: [1] атом галогена, [2] гидроксигруппа, [3] гидроксикарбонильная группа или [4] C1-8 алкильная группа, которая может быть замещена гидроксигруппой(группами),

(8) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами),

(9) цианогруппу,

(10) C1-8 алканоильную группу,

(11) 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилкарбонильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами),

(12) атом галогена,

(13) (C1-8 алкил)m9c-аминогруппу,

m9c: 0~2,

(14) C1-8 алкилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена (C1-8 алкил)m9d-аминогруппой(группами),

m9d: 0~2,

(15) C1-8 алкилсульфонил(C0-8 алкил)аминогруппу,

(16) (C1-8 алкил)m9e-аминосульфонил(C0-8 алкил)аминогруппу,

m9e: 0~2,

(17) нитрогруппу,

(18) гидроксигруппу,

(19) C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9G,

R9G: [1] гидроксигруппа, [2] гидроксикарбонильная группа, [3] C6-10 арильная группа, которая может быть замещена C1-8 алкоксигруппой(группами), [4] (C1-8 алкил)m9g1-аминогруппа, [5] C1-8 алкоксигруппа, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9G1 или [6] 5-14-членная гетероарильная группа,

m9g1: 0~2,

R9G1: [1] C1-8 алкоксигруппа или [2] гидроксикарбонильная группа,

(20) 4-10-членную гетероциклоалкилоксигруппу, которая может быть замещена 4-10-членной гетероциклоалкильной группой(группами),

(21) C1-8 алкилтиогруппу, которая может быть замещена (C1-8 алкил)m9f-аминогруппой(группами),

m9f: 0~2,

(22) C1-8 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена (C1-8 алкил)m9g-аминогруппой(группами),

m9g: 0~2,

(23) (C1-8 алкил)m9h-аминосульфонильную группу,

m9h: 0~2, и

(24) 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилсульфонильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой(группами);

R10 представляет собой [1] атом водорода или [2] 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 4-10-членной гетероциклоалкильной группой(группами).

[6] Соединение в соответствии с пунктом 1 или соль или сольват, где указанное соединение выбрано из группы, включающей:

9-(4-изопропил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-9-проп-1-инил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

9-циклопропилэтинил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

6,6-диметил-8-(1-оксетан-3-ил-пиперидин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

9-бром-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

9-бром-8-(4-циклопропил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

9-хлор-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

8-(4-циклобутил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-проп-1-инил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

6,6,9-триметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

9-этил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

9-этинил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

8-(4-циклобутил-пиперазин-1-ил)-9-этил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

9-этинил-6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

8-(4-циклобутил-пиперазин-1-ил)-9-этинил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

8-(4-циклобутил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-пропил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

8-(1-изопропил-пиперидин-4-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

8-(4-изопропил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

8-(4-циклобутил-пиперазин-1-ил)-9-циклопропил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

8-(2-трет-бутиламино-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

9-этинил-8-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

9-бром-8-(4-циклобутил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-9-пропил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил; и

9-этинил-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил.

[7] Лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов [1]-[5] или его соль или сольват.

[8] Ингибитор ALK, содержащий в качестве активного ингредиента соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов [1]-[5] или его соль или сольват.

[9] Фармацевтическое средство для профилактики или лечения рака, раковых метастазов, депрессии или нарушения познавательной функции, содержащее в качестве активного ингредиента соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов [1]-[5] или его соль или сольват.

[10] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с любым из описанных выше пунктов [1]-[5] или его соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель(носители).

[11] Способ лечения пациента, страдающего от заболевания, включающего рак, раковые метастазы, депрессию или нарушение познавательной функции, включающий введение пациенту, который нуждается в лечении заболевания, соединения, описанного выше в любом из пунктов [1]-[5], его соли или сольвата в количестве, эффективном для лечения заболевания.

[12] Применение соединения, описанного выше в любом из пунктов [1]-[5], его соли или сольвата для получения фармацевтического препарата.

[13] Применение в соответствии с описанным выше пунктом [11] для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания млекопитающих, включая человека, где заболевание связано с активностью ALK.

[Эффект настоящего изобретения]

Соединения по настоящему изобретению или их соли или сольваты обладают отличной активностью ингибирования ALK, отличной стабильностью в организмах и отличной растворимостью в воде, и поэтому являются полезными в качестве профилактического или терапевтического средства от пролиферативных расстройств (в частности, терапевтического средства). Кроме того, соединения по настоящему изобретению или их соли или сольваты являются полезными в качестве профилактического или терапевтического средства (в частности, терапевтического средства) от различных заболеваний, таких как рак, включая лейкоз (острый миелогенный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, острый лимфатический лейкоз, хронический лимфатический лейкоз и т.п.), злокачественную лимфому (лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому и т.п.), опухоль головного мозга, нейробластому, глиоматоз, рак щитовидной железы, миелодиспластический синдром, рак головы и шеи, рак пищевода, рак желудка, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак молочной железы, рак яичника, рак легкого, рак поджелудочной железы, рак печени, рак желчного пузыря, рак кожи, злокачественную меланому, рак почки, рак почечной лоханки-уретры, рак мочевого пузыря, рак матки, рак мужских половых желез, рак предстательной железы и т.п. Кроме того, соединения по настоящему изобретению являются полезными в качестве профилактического или терапевтического средства (в частности, терапевтического средства) от инфильтрации/метастазов солидных опухолей. И более того, соединения по настоящему изобретению являются полезными в качестве профилактического или терапевтического средства от других заболеваний, которые связаны с ALK, например, депрессии или нарушения познавательной функции.

Способ по настоящему изобретению включает стадию введения фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединения по настоящему изобретению или их соли или сольваты, пациенту, который нуждается в таком лечении или страдает от таких заболеваний или состояний.

[Способ осуществления изобретения]

Далее будут описаны соединения по настоящему изобретению, способ их получения и фармацевтическое средство, включающее такие соединения.

(Определения)

В соответствии с настоящим изобретением, “атом галогена” означает атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и т.п. В соответствии с настоящим изобретением, когда атом галогена представляет собой группу заместителя для ароматического углеродного кольца, ароматического гетероцикла и т.п., предпочтительный атом галогена включает атом фтора, атом хлора и атом брома. В соответствии с настоящим изобретением, когда атом галогена представляет собой группу заместителя для алкильной группы или группу, которая включает алкил в качестве, по меньшей мере, части этой группы (например, алкокси, алкенил, ненасыщенный карбоцикл, ненасыщенный гетероцикл и т.п.), предпочтительный атом галогена включает атом фтора. Конкретные примеры такой группы включают трифторметильную группу, пентафторэтильную группу, гептафторпропильную группу, нонафторбутильную группу, трифторметоксигруппу, пентафторэтоксигруппу, гептафторпропоксигруппу, нонафторбутоксигруппу, трифторацетильную группу, пентафторпропионильную группу, гептафторбутирильную группу и нонафторпентаноильную группу.

“C1-8 Алкильная группа” означает одновалентную группу, которая образована путем удаления какого-либо одного из атомов водорода из линейного или разветвленного алифатического углеводорода, содержащего от 1 до 8 атомов углерода. Конкретные примеры такой группы включают метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, 2,3-диметилпропильную группу, гексильную группу, 2,3-диметилгексильную группу, 1,1-диметилпентильную группу, гептильную группу и октильную группу. Предпочтительно представляет собой C1-6 алкильную группу, более предпочтительно C1-5 алкильную группу, еще более предпочтительно C1-4 алкильную группу, и еще более предпочтительно C1-3 алкильную группу.

“C1-8 Алкильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную C1-8 алкильную группу или C1-8 алкильную группу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода в алкильной группе замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Кроме того, алкильная группа может быть замещена циклической группой заместителя через спиро связь. Предпочтительно, она представляет собой C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями. Более предпочтительно, включает 1-3 заместителя для C1-6 алкильной группы и C1-4 алкильной группы, и от 1 до 2 заместителей для C1-3 алкильной группы.

“C2-8 Алкенильная группа” означает одновалентную группу, где, по меньшей мере, одна двойная связь (два смежных SP2 атома углерода) содержится в линейной или разветвленной алифатической углеводородной группе, содержащей от 1 до 8 атомов углерода. Конкретные примеры C2-8 алкенильной группы включают винильную группу, аллильную группу, 1-пропенильную группу, 2-пропенильную группу, 1-бутенильную группу, 2-бутенильную группу (включая как цис, так и транс), 3-бутенильную группу, пентенильную группу и гексенильную группу. Предпочтительно она представляет собой C2-6 алкенильную группу, более предпочтительно C2-5 алкенильную группу, еще более предпочтительно C2-4 алкенильную группу, и еще более предпочтительно C2-3 алкенильную группу.

“C2-8 Алкенильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную C2-8 алкенильную группу, описанную выше, или C2-8 алкенильную группу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода в алкенильной группе замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Кроме того, связанный простой связью атом углерода может быть замещен циклической группой заместителя через спиро связь. Предпочтительно, она представляет собой C2-8 алкенильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями. Более предпочтительно, включает 1-3 заместителя для C2-6 алкенильной группы и C2-4 алкенильной группы, от 1 до 2 заместителей для C2-3 алкенильной группы.

“C2-8 Алкинильная группа” означает одновалентную группу, где, по меньшей мере, одна тройная связь (два смежных SP атома углерода) содержится в линейной или разветвленной алифатической углеводородной группе, содержащей от 1 до 8 атомов углерода. Конкретные примеры C2-8 алкинильной группы включают этинильную группу, 1-пропинильную группу, пропаргильную группу и 3-бутинильную группу. Предпочтительно она представляет собой C2-6 алкинильную группу, более предпочтительно C2-5 алкинильную группу, еще более предпочтительно C2-4 алкинильную группу, и еще более предпочтительно C2-3 алкинильную группу.

“C2-8 Алкинильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную C2-8 алкинильную группу, описанную выше, или C2-8 алкинильную группу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода в алкинильной группе замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Кроме того, связанный простой связью атом углерода может быть замещен циклической группой заместителя через спиро связь. Предпочтительно, она представляет собой C2-8 алкинильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями. Более предпочтительно, включает 1-3 заместителя для C2-6 алкинильной группы и C2-4 алкинильной группы, и от 1 до 2 заместителе для C2-3 алкинильной группы.

“C3-8 Циклоалкильная группа” означает алифатическую углеводородную группу в циклической форме. Предпочтительно, она включает C3-6 циклоалкильную группу. Конкретные примеры такой группы включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу и циклооктильную группу. Предпочтительно, она представляет собой C3-6 циклоалкильную группу.

“C3-8 Циклоалкильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную C3-8 циклоалкильную группу, описанную выше, или C3-8 циклоалкильную группу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода замещен определенной в настоящей заявке группой(группами) заместителя. Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Кроме того, связанный простой связью атом углерода может быть замещен циклической группой заместителя через спиро связь. Предпочтительно, она представляет собой C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.

“4-10-Членная гетероциклоалкильная группа” означает насыщенную или частично ненасыщенную гетероциклическую группу, которая состоит из 4-10 образующих кольцо атомов и включает от 1 до 3 гетероатомов, которые выбраны из O, S и N. Гетероциклоалкильная группа может представлять собой гетероциклоалкильную группу моноциклического, бициклического или спироциклического типа. Конкретные примеры такой группы включают оксетанильную группу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидротиенильную группу, тетрагидропиранильную группу, пирролидиногруппу, пирролидинильную группу, пиперидиногруппу, пиперидинильную группу, пиперазиногруппу, пиперазинильную группу, морфолиногруппу, морфолинильную группу, тетрагидротиопиранильную группу, тиоморфолиногруппу, имидазолидинильную группу, 1,3-диоксоланильную группу, тетрагидропиранильную группу, 1,3-диоксанильную группу, 1,2,3,6-тетрагидропиридинильную группу, 1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]деканильную группу и 1-окса-8-аза-спиро[4.5]деканильную группу. Предпочтительно она представляет собой 4-8-членную гетероциклоалкильную группу, более предпочтительно 4-6-членную гетероциклоалкильную группу.

“4-10-Членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, описанную выше, или 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода в гетероциклоалкильной группе замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Кроме того, алкильная группа может быть замещена циклической группой заместителя через спиро связь. Предпочтительно, она представляет собой 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-4 заместителями. Более предпочтительно, включает от 1 до 4 заместителей для 4-8-членной гетероциклоалкильной группы и 1-3 заместителя для 4-6-членной гетероциклоалкильной группы. Когда заместитель представляет собой оксогруппу, 2 оксогруппы могут быть соединены с одним и тем же атомом серы. Когда образуется соль, 2 алкильные группы могут быть соединены с одним и тем же атомом азота.

“C6-10 Арильная группа” означает одновалентное ароматическое углеводородное кольцо. Конкретные примеры C6-10 арильной группы включают фенильную группу, 1-нафтильную группу и 2-нафтильную группу. Предпочтительно, она представляет собой C6 арильную группу или C10 арильную группу.

“C6-10 Арильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную C6-10 арильную группу, описанную выше, или C6-10 арильную группу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода замещен определенной в настоящей заявке группой(группами) заместителя. Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Предпочтительно, она представляет собой C6-10 арильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.

“5-14-Членная гетероарильная группа” означает ароматическую циклическую группу, включающую один или несколько гетероатомов из числа 5-14 образующих кольцо атомов. Цикл может представлять собой моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, конденсированную с бензольным кольцом или моноциклическим гетероарильным кольцом. Конкретные примеры такой группы включают фурильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, оксазолильную группу, изооксазолильную группу, оксадиазолильную группу, тиадиазолильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу, пиридильную группу, пиримидильную группу, пиридазинильную группу, пиразинильную группу, триазинильную группу, бензофуранильную группу, бензотиенильную группу, бензотиадиазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензоксазолильную группу, бензоксадиазолильную группу, бензоимидазолильную группу, индолильную группу, изоиндолильную группу, индазолильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, циннолинильную группу, хиназолинильную группу, хиноксалинильную группу, бензодиоксолильную группу, индолизинильную группу, имидазопиридильную группу и т.п. Предпочтительно, она представляет собой 5-6-членную гетероарильную группу.

“5-14-Членная гетероарильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную 5-14-членную кольцевую гетероарильную группу, описанную выше, или 5-14-членную кольцевую гетероарильную группу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода в гетероарильной группе замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Предпочтительно, она представляет собой 5-14-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями. Более предпочтительно, включает от 1 до 3 заместителей или от 1 до 2 заместителей для 5-6-членной гетероарильной группы.

“C1-8 Алканоильная группа” означает C1-8 алкил-C(O)- группу, и указанная C1-8 алкильная группа описана выше. Конкретные примеры такой группы включают ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, пентаноильную, трет-бутилкарбонильную и гексаноильную группу. Предпочтительно она представляет собой C1-6 алканоильную группу, и более предпочтительно C1-3 алканоильную группу.

“C1-8 Алканоильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную C1-8 алканоильную группу, описанную выше, или C1-8 алканоильную группу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода в алканоильной группе замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Предпочтительно, она представляет собой C1-8 алканоильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями. Более предпочтительно, включает от 1 до 2 заместителей для C1-6 алканоильной группы и C1-3 алканоильной группы.

“C3-8 Циклоалкилкарбонильная группа” означает C3-8 циклоалкил-C(O)-группу, и указанная C3-8 циклоалкильная группа описана выше. Конкретные примеры такой группы включают циклопропилкарбонильную группу, циклобутилкарбонильную группу, циклопентилкарбонильную группу, циклогексилкарбонильную группу, циклогептилкарбонильную группу и циклооктилкарбонильную группу.

“4-10-Членная гетероциклоалкилкарбонильная группа” означает 4-10-членную гетероциклоалкил-CO- группу, и указанный 4-10-членный гетероциклоалкил описан выше.

“4-10-Членная гетероциклоалкилкарбонильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную 4-10-членную гетероциклоалкилкарбонильную группу, описанную выше, или 4-10-членную гетероциклоалкилкарбонильную группу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода гетероциклоалкильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Кроме того, гетероциклоалкильная группа может быть замещена циклической группой заместителя через спиро связь. Предпочтительно, она представляет собой 4-10-членную гетероциклоалкилкарбонильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.

“Аминокарбонильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную аминокарбонильную группу или аминокарбонильную группу, в которой один или два атома водорода по атому азота замещены определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две группы заместителя, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение.

“C3-8 Циклоалкил(C0-8 алкил)аминокарбонилоксигруппа” означает C3-8 циклоалкил-NHC(O)O- группу или C3-8 циклоалкил-N(C1-8 алкил)C(O)O- группу, и указанная C3-8 циклоалкильная группа описана выше. Конкретные примеры такой группы включают циклопропиламинокарбонилоксигруппу, циклобутиламинокарбонилоксигруппу, циклопентиламинокарбонилоксигруппу, циклогексиламинокарбонилоксигруппу, циклопропил(N-метил)аминокарбонилоксигруппу и циклобутил(N-метил)аминокарбонилоксигруппу.

“(C1-8 Алкил)х-аминокарбонильная группа”, где x представляет собой символ, определенный в формуле изобретения, означает NH2C(O)- группу, (C1-8 алкил)NH-C(O)- группу, или (C1-8 алкил)2N-C(O)- группу. Конкретные примеры такой группы включают N-метил-аминокарбонильную группу, N-этил-аминокарбонильную группу, N-н-бутил-аминокарбонильную группу, N,N-диметил-аминокарбонильную группу.

“(C1-8 Алкил)х-аминокарбонильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную (C1-8 алкил)х-аминокарбонильную группу, описанную выше, или (C1-8 алкил)х-аминокарбонильную группу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода по атому азота или в алкильной группе замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствует несколько групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение.

“C6-10 Арил(C0-8 алкил)аминокарбонильная группа” означает C6-10 арил-NHC(O)- группу или C6-10 арил-N(C1-8 алкил)-C(O)- группу. Конкретные примеры такой группы включают фенил-NHC(O)- группу, или фенил-(N-метил)-аминокарбонильную группу, где C6-10 арильная группа и C1-8 алкил описаны выше. Конкретные примеры такой группы включают фениламинокарбониламиногруппу и фениламинокарбонил(N-метил)аминогруппу.

“4-10-Членная азотсодержащая гетероциклоалкилкарбонильная группа” означает карбонильную группу, с которой связана 4-10-членная азотсодержащая гетероциклоалкильная группа. В настоящей заявке 4-10-членная азотсодержащая гетероциклоалкильная группа (т.е. 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, включающая атом(атомы) азота) означает гетероциклоалкильную группу, которая состоит из 4-10 образующих кольцо атомов и включает, по меньшей мере, один атом азота в качестве гетероатома. Предпочтительно, она связана с карбонильной группой через атом азота, который содержится в гетероциклоалкильном кольце. Конкретные примеры 4-10-членной азотсодержащей гетероциклоалкильной группы включают пирролидинильную группу, имидазолидинильную группу, морфолиногруппу, тиоморфолиногруппу, пиперазиногруппу и пиперидиногруппу. Также как для 4-10-членной азотсодержащей гетероциклоалкилкарбонильной группы, ее примеры включают пирролидинокарбонильную группу, пиперидинокарбонильную группу, пиперазинокарбонильную группу и морфолинокарбонильную группу.

“4-10-Членная азотсодержащая гетероциклоалкилкарбонильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилкарбонильную группу, описанную выше, или 4-10-членную гетероциклоалкилкарбонильную группу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода гетероциклоалкильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Кроме того, гетероциклоалкильная группа может быть замещена циклической группой заместителя через спиро связь. Предпочтительно, она представляет собой 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилкарбонильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.

“4-10-Членная гетероциклоалкил(C0-8 алкил)аминокарбонильная группа” означает 4-10-членную гетероциклоалкил NHC(O)- группу, или 4-10-членную гетероциклоалкил N(C1-8 алкил)-C(O)- группу. Конкретные примеры такой группы включают оксетан-3-иламидную группу и (1,1-диоксо-тетрагидро-тиофен-3-ил)-амидную группу.

“4-10-Членная гетероциклоалкил(C0-8 алкил)аминокарбонильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими оксогруппами” означает незамещенную 4-10-членную гетероциклоалкиламинокарбонильную группу, описанную выше, или 4-10-членную гетероциклоалкиламинокарбонильную группу, в которой гетероциклоалкильная группа замещена, по меньшей мере, одной оксогруппой.

“C6-10 Арилсульфонильная группа” означает C6-10 арил-S(O)2- группу, и указанная C6-10 арильная группа описана выше. Конкретные примеры такой группы включают фенилсульфонильную группу.

“5-14-Членная гетероарилсульфонильная группа” означает 5-14-членную гетероарил-S(O)2- группу, и указанный 5-14-членный гетероарил описан выше. Конкретные примеры такой группы включают имидазол-сульфонильную группу.

“(C1-8 Алкил)х-аминогруппа”, где x представляет собой символ, определенный в формуле изобретения, означает аминогруппу, NH(C1-8 алкил) группу, или N(C1-8 алкил)2- группу. Конкретные примеры такой группы включают амино, метиламино, этиламино, бутиламино, изопропиламино, диметиламино и диэтиламино. Предпочтительно, она представляет собой C1-3 алкиламиногруппу.

“(C1-8 Алкил)х-аминогруппа, которая может быть замещена” означает незамещенную (C1-8 алкил)х-аминогруппу или аминогруппу, в которой один или два атома водорода по атому азота или в алкильной группе замещены определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две группы заместителя, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение.

“C1-8 Алкилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппа” означает C1-8 алкил-C(O)-NH- группу или C1-8 алкил-C(O)-N(C1-8 алкил)- группу, и указанный C1-8 алкил описан выше. Конкретные примеры такой группы включают метилкарбониламиногруппу, этилкарбониламиногруппу, пропилкарбониламиногруппу и бутилкарбониламиногруппу.

“C1-8 Алкилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппа, которая может быть замещена” означает незамещенную C1-8 алкилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, описанную выше, или C1-8 алкилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода концевой алкильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Кроме того, алкильная группа может быть замещена циклической группой заместителя через спиро связь. Предпочтительно, она представляет собой C1-8 алкилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.

“C6-10 Арилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппа” означает C6-10 арил-C(O)-NH- группу или C6-10 арил-C(O)-N(C1-8 алкил)- группу, и указанные C6-10 арильная группа и C1-8 алкильная группа описаны выше. Конкретные примеры такой группы включают фенилкарбониламиногруппу.

“C6-10 Арилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппа, которая может быть замещена” означает незамещеную C6-10 арилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, описанную выше, или C6-10 арилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода арильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Предпочтительно, она представляет собой C6-10 арилкарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.

“(C1-8 Алкил)х-аминокарбонил(C0-8 алкил)аминогруппа”, где x представляет собой символ, определенный в формуле изобретения, означает NH2C(O)NH- группу, (C1-8 алкил)NHC(O)NH- группу, NH2C(O)N(C1-8 алкил)- группу или (C1-8 алкил)NHC(O)N(C1-8 алкил)- группу, и указанный C1-8 алкил описан выше. Конкретные примеры такой группы включают аминокарбонил-(N-метил)амино и (N-метил)аминокарбонил-(N'-метил)амино.

“(C1-8 Алкил)х-аминокарбонил(C0-8 алкил)аминогруппа, которая может быть замещена” означает незамещенную (C1-8 алкил)х-аминокарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу или (C1-8 алкил)х-аминокарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода по атому азота или в алкильной группе замещен определенным в настоящем описании заместителем. Предпочтительно, она представляет собой (C1-8 алкил)х-аминокарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена фенильной группой.

“C1-8 Алкилсульфониламиногруппа” означает C1-8 алкил-S(O)2-NH- группу, и указанная C1-6 алкильная группа описана выше. Конкретные примеры такой группы включают метилсульфониламиногруппу и этилсульфониламиногруппу.

“(C1-8 Алкил)x-аминосульфонил(C0-8 алкил)аминогруппа”, где x представляет собой символ, определенный в формуле изобретения, означает NH2S(O)2NH- группу, NH(C1-8 алкил)-S(O)2NH- группу или N(C1-8 алкил)2-S(O)2NH- группу, NH2S(O)2N(C1-8 алкил)- группу, NH(C1-8 алкил)-S(O)2(C1-8 алкил)N- группу или N(C1-8 алкил)2-S(O)2(C1-8 алкил)N- группу, и указанная C1-8 алкильная группа описана выше. Конкретные примеры такой группы включают метиламино-сульфониламиногруппу и диметиламино-сульфониламиногруппу.

“C1-8 Алкоксигруппа” означает C1-8 алкил-O- группу. Конкретные примеры такой группы включают метоксигруппу, этоксигруппу, 1-пропоксигруппу, 2-пропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, 1-пентилоксигруппу, 2-пентилоксигруппу, 3-пентилоксигруппу, 2-метил-1-бутилоксигруппу, 3-метил-1-бутилоксигруппу, 2-метил-2-бутилоксигруппу, 3-метил-2-бутилоксигруппу, 2,2-диметил-1-пропилоксигруппу, 1-гексилоксигруппу, 2-гексилоксигруппу, 3-гексилоксигруппу, 2-метил-1-пентилоксигруппу, 3-метил-1-пентилоксигруппу, 4-метил-1-пентилоксигруппу, 2-метил-2-пентилоксигруппу, 3-метил-2-пентилоксигруппу, 4-метил-2-пентилоксигруппу, 2-метил-3-пентилоксигруппу, 3-метил-3-пентилоксигруппу, 2,3-диметил-1-бутилоксигруппу, 3,3-диметил-1-бутилоксигруппу, 2,2-диметил-1-бутилоксигруппу, 2-этил-1-бутилоксигруппу, 3,3-диметил-2-бутилоксигруппу, 2,3-диметил-2-бутилоксигруппу и 1-метил-циклопропилметоксигруппу. Предпочтительно она представляет собой C1-6 алкоксигруппу, более предпочтительно C1-5 алкоксигруппу, еще более предпочтительно C1-4 алкоксигруппу, и еще более предпочтительно C1-3 алкоксигруппу.

“C1-8 Алкоксигруппа, которая может быть замещена” означает незамещенную C1-8 алкоксигруппу или C1-8 алкоксигруппу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода алкильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Кроме того, алкильная группа может быть замещена циклической группой заместителя через спиро связь. Предпочтительно, она представляет собой C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями. Более предпочтительно, включает 1-3 заместителя для C1-6 алкоксигруппы и C1-4 алкоксигруппы, и от 1 до 2 заместителей для C1-3 алкоксигруппы.

“C1-8 Алкоксикарбонильная группа” означает C1-8 алкил-O-C(O)- группу, и указанная C1-8 алкильная группа описана выше. Конкретные примеры такой группы включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу и изопропоксикарбонильную группу. Предпочтительно она представляет собой C1-6 алкоксикарбонильную группу, и более предпочтительно C1-3 алкоксикарбонильную группу.

“C1-8 Алкоксикарбонильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную C1-8 алкоксикарбонильную группу, описанную выше, или C1-8 алкоксикарбонильную группу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Кроме того, алкильная группа в алкоксикарбонильной группе может быть замещена циклической группой заместителя через спиро связь. Предпочтительно, она представляет собой C1-8 алкоксикарбонильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.

“C0-8 Алкокси(C0-8 алкил)аминокарбонильная группа” означает HO-NH-C(O)- группу, C1-8 алкил-NH-C(O)- группу, HO-N(C1-8 алкил)-C(O)- группу или C1-8 алкил-N(C1-8 алкил)-C(O)- группу и содержит C1-8 алкоксигруппу или C1-8 алкильную группу, описанные выше. Конкретные примеры такой группы включают метоксиаминокарбонильную группу, этоксиаминокарбонильную группу, н-пропоксиаминокарбонильную группу и изопропоксиаминокарбонильную группу. Предпочтительно она представляет собой C1-6 алкоксиаминокарбонильную группу, и более предпочтительно C1-3 алкоксиаминокарбонильную группу.

“C0-8 Алкокси(C0-8 алкил)аминокарбонильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную гидроксиаминокарбонильную группу, описанную выше, или C1-8 алкоксиаминокарбонильную группу, гидрокси(C1-8 алкил)аминокарбонильную группу или C1-8 алкокси(C1-8 алкил)аминокарбонильную группу, где, по меньшей мере, один атом водорода алкильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Кроме того, алкильная группа может быть замещена циклической группой заместителя через спиро связь. Предпочтительно, она представляет собой C1-8 алкоксиаминокарбонильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.

“4-10-Членная гетероциклоалкилоксигруппа” означает 4-10-членную гетероциклоалкил-O- группу, и указанный 4-10-членный гетероциклоалкил описан выше.

“4-10-Членная гетероциклоалкилоксигруппа, которая может быть замещена” означает незамещенную 4-10-членную гетероциклоалкилоксигруппу, описанную выше, или 4-10-членную гетероциклоалкилоксигруппу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода гетероциклоалкильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Кроме того, гетероциклоалкильная группа может быть замещена циклической группой заместителя через спиро связь. Предпочтительно, она представляет собой 4-10-членную гетероциклоалкилоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.

“C6-10 Арилоксигруппа” означает C6-10 арил-O- группу, и указанная C6-10 арильная группа описана выше.

“5-14-Членная гетероарилоксигруппа” означает 5-14-членную гетероарил-O- группу, и указанный 5-14-членный гетероарил описан выше. Конкретные примеры такой группы включают пиримидинилоксигруппу.

“C1-8 Алкилкарбонилоксигруппа” означает C1-8 алкил-C(O)-O- группу, и указанный C1-8 алкил описан выше. Конкретные примеры такой группы включают метилкарбонилоксигруппу, этилкарбонилоксигруппу и пропилкарбонилоксигруппу.

“C2-8 Алкенилкарбонилоксигруппа” означает C2-8 алкенил-C(O)-O- группу, и указанный C2-8 алкенил описан выше. Конкретные примеры такой группы включают 2-метил-2-бутеноилокси группу.

“4-10-Членная гетероциклоалкилкарбонилоксигруппа” означает 4-10-членную гетероциклоалкил-C(O)-O- группу, и указанный 4-10-членную гетероциклоалкил описан выше.

“(C1-8 Алкил)х-аминокарбонилоксигруппа”, где x представляет собой символ, определенный в формуле изобретения, означает NH2C(O)-O- группу, NH(C1-8 алкил)-C(O)-O- группу или N(C1-8 алкил)2-C(O)-O- группу. Конкретные примеры такой группы включают метиламино-карбонилоксигруппу, этиламино-карбонилоксигруппу и пропиламино-карбонилоксигруппу.

“(C1-8 Алкил)х-аминокарбонилоксигруппа, которая может быть замещена” означает незамещенную (C1-8 алкил)х-аминокарбонилоксигруппу или (C1-8 алкил)х-аминокарбонилоксигруппу, в которой один или два атома водорода по атому азота или в алкильной группе замещены определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две группы заместителя, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение.

“4-10-Членная азотсодержащая гетероциклоалкилсульфонильная группа” означает 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкил-S(O)2- группу, описанную выше. Конкретные примеры такой группы включают морфолино-сульфонильную группу.

“4-10-Членная азотсодержащая гетероциклоалкилсульфонильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилсульфонильную группу, описанную выше, или 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилсульфонилоксигруппу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода в 4-10-членной азотсодержащей гетероциклоалкильной группе замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Предпочтительно, она представляет собой 4-10-членный азотсодержащий гетероциклоалкилсульфонил, который может быть замещен 1-3 заместителями.

“4-10-Членная азотсодержащая гетероциклоалкилсульфонилоксигруппа” означает 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкил-S(O)2-O- группу, описанную выше. Конкретные примеры такой группы включают морфолино-сульфонилоксигруппу и пиперидино-сульфонилоксигруппу.

“4-10-Членная азотсодержащая гетероциклоалкилсульфонилоксигруппа, которая может быть замещена” означает незамещенную 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилсульфонилоксигруппу, описанную выше, или 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилсульфонилоксигруппу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода 4-10-членной азотсодержащей гетероциклоалкильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Предпочтительно, она представляет собой 4-10-членный азотсодержащий гетероциклоалкилсульфонилокси, который может быть замещен 1-3 заместителями.

“C1-8 Алкилсульфонилоксигруппа” означает C1-8 алкил-S(O)2-O- группу, и указанный C1-8 алкил описан выше.

“C1-8 Алкилсульфонилоксигруппа, которая может быть замещена” означает незамещенную C1-8 алкилсульфонилоксигруппу, описанную выше, или C1-8 алкилсульфонилоксигруппу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода алкильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Кроме того, алкильная группа может быть замещена циклической группой заместителя через спиро связь. Предпочтительно, она представляет собой C1-8 алкилсульфонилоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями. Конкретные примеры такой группы включают трифторметилсульфонилоксигруппу.

“(C1-8 Алкил)х-аминосульфонилоксигруппа”, где x представляет собой символ, определенный в формуле изобретения, означает NH2S(O)2- группу, N(C1-8 алкил)S(O)2- группу или N(C1-8 алкил)2S(O)2- группу. Конкретные примеры такой группы включают N-метиламиносульфонилоксигруппу.

“C1-8 Алкилтиогруппа” означает C1-8 алкил-S- группу, и указанная C1-8 алкильная группа описана выше. Примеры такой группы включают метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, втор-бутилтио, изобутилтио, трет-бутилтио, н-пентилтио, 3-метилбутилтио, 2-метилбутилтио, 1-метилбутилтио, 1-этилпропилтио, н-гексилтио, 4-метилпентилтио, 3-метилпентилтио, 2-метилпентилтио, 1-метилпентилтио, 3-этилбутилтио и 2-этилбутилтио и т.п. Предпочтительно она представляет собой C1-6 алкилтиогруппу, и более предпочтительно C1-3 алкилтиогруппу.

“C1-8 Алкилтиогруппа, которая может быть замещена” означает незамещенную C1-8 алкилтиогруппу или C1-8 алкилтиогруппу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода алкильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Кроме того, алкильная группа может быть замещена циклической группой заместителя через спиро связь. Предпочтительно, она представляет собой C1-8 алкилтиогруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.

“C1-8 Алкилсульфонильная группа” означает C1-8 алкил-S(O)2- группу, и указанная C1-8 алкильная группа описана выше. Конкретные примеры такой группы включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу и н-пропилсульфонильную группу. Предпочтительно она представляет собой C1-6 алкилсульфонильную группу, и более предпочтительно C1-3 алкилсульфонильную группу.

“C1-8 Алкилсульфинильная группа” означает C1-8 алкил-S(O)- группу, и указанная C1-8 алкильная группа описана выше. Конкретные примеры такой группы включают метилсульфинильную группу, этилсульфинильную группу и н-пропилсульфинильную группу. Предпочтительно она представляет собой C1-6 алкилсульфинильную группу, и более предпочтительно C1-3 алкилсульфинильную группу.

“C1-8 Алкилсульфонильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную C1-8 алкилсульфонильную группу, описанную выше, или C1-8 алкилсульфонильную группу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода алкильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Предпочтительно, она представляет собой C1-8 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.

“C1-8 Алкилсульфинильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную C1-8 алкилсульфинильную группу, описанную выше, или C1-8 алкилсульфинильную группу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода алкильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Предпочтительно, она представляет собой C1-8 алкилсульфинильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.

“4-10-Членная гетероциклоалкилсульфонильная группа” означает 4-10-членную гетероциклоалкил-S(O)2- группу, и указанный 4-10-членный гетероциклоалкил описан выше.

“4-10-Членная гетероциклоалкилсульфонильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную 4-10-членную гетероциклоалкилсульфонильную группу, описанную выше, или 4-10-членную гетероциклоалкилсульфонильную группу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода гетероциклоалкильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Кроме того, гетероциклоалкильная группа может быть замещена циклической группой заместителя через спиро связь. Предпочтительно, она представляет собой 4-10-членную гетероциклоалкилсульфонильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.

“(C1-8 Алкил)х-аминосульфонильная группа”, где x представляет собой символ, определенный в формуле изобретения, означает NH2-S(O)2- группу, C1-8 алкиламино-S(O)2- группу или (C1-8 алкил)2амино-S(O)2- группу, и указанный C1-8 алкил описан выше. Конкретные примеры такой группы включают аминосульфонильную группу, метиламиносульфонильную группу и диметиламиносульфонильную группу.

“(C1-8 Алкил)х-аминосульфонильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную аминосульфонильную группу или (C1-8 алкил)x-аминосульфонильную группу, в которой один или два атом водорода по атому азота или в алкильной группе замещены определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две группы заместителя, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение.

“C1-8 Алкоксикарбонил(C0-8 алкил)аминогруппа” означает C1-8 алкокси-C(O)-NH- группу или C1-8 алкокси-C(O)-N(C1-8 алкил)- группу, где указанные C1-8 алкоксигруппа и C1-8 алкил описаны выше. Конкретные примеры такой группы включают метоксикарбамоильную группу и N-этилкарбонил-N-метил-аминогруппу.

“C1-8 Алкоксикарбонил(C0-8 алкил)аминогруппа, которая может быть замещена” означает незамещенную C1-8 алкоксикарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, описанную выше, или C1-8 алкоксикарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, где, по меньшей мере, один атом водорода алкильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Предпочтительно, она представляет собой C1-8 алкоксикарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.

“C1-8 Алкоксикарбонил(C0-8 алкил)аминосульфонильная группа” означает C1-8 алкокси-C(O)-NHS(O)2- группу или C1-8 алкокси-C(O)-N(C1-8 алкил)S(O)2- группу, где указанные C1-8 алкоксигруппа и C1-8 алкильная группа описаны выше. Конкретные примеры такой группы включают метоксикарбониламиносульфонильную группу и этоксикарбонил-N-метил-аминосульфонильную группу.

“C6-10 Арилоксикарбонил(C0-8 алкил)аминогруппа” означает C6-10 арил-O-C(O)-NH- группу или C6-10 арил-O-C(O)-N(C1-8 алкил)- группу, где указанные C6-10 арильная группа и C1-8 алкил описаны выше. Конкретные примеры такой группы включают фенилоксикарбониламиногруппу и N-метил-N-фенилоксикарбонил-аминогруппу.

“C6-10 Арилоксикарбонил(C0-8 алкил)аминогруппа, которая может быть замещена” означает незамещенную C6-10 арилоксикарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, описанную выше, или C6-10 арилоксикарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода арильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Предпочтительно, она представляет собой C6-10 арилоксикарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.

“C6-10 Арил(C0-8 алкил)аминокарбонил(C0-8 алкил)аминогруппа” означает C6-10 арил-NHC(O)NH- группу, C6-10 арил-N(C1-8 алкил)-C(O)NH- группу, C6-10 арил-N(C1-8 алкил)-C(O)N(C1-8 алкил)- группу или C6-10 арил-NH-C(O)N(C1-8 алкил)- группу, где указанные C6-10 арильная группа и C1-8 алкил описаны выше. Конкретные примеры такой группы включают фениламинокарбониламиногруппу и фениламинокарбонил(N-метил)аминогруппу.

“C6-10 Арил(C0-8 алкил)аминокарбонил(C0-8 алкил)аминогруппа, которая может быть замещена” означает незамещенную C6-10 арил(C0-8 алкил)аминокарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, описанную выше, или C6-10 арил(C0-8 алкил)аминокарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода арильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Предпочтительно, она представляет собой C6-10 арил(C0-8 алкил)аминокарбонил(C0-8 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.

“C6-10 Арил(C0-8 алкил)аминокарбонилоксигруппа” означает C6-10 арил-NHC(O)-O- или C6-10 арил-N(C1-8 алкил)-C(O)-O- группу, где указанные C6-10 арильная группа и C1-8 алкил описаны выше. Конкретные примеры такой группы включают фениламинокарбонилоксигруппу и фениламинокарбонил(N-метил)аминокарбонилоксигруппу.

“C6-10 Арил(C0-8 алкил)аминокарбонилоксигруппа, которая может быть замещена” означает незамещенную C6-10 арил(C0-8 алкил)аминокарбонилоксигруппу, описанную выше, или C6-10 арил(C0-8 алкил)аминокарбонилоксигруппу, в которой, по меньшей мере, один атом водорода арильной группы замещен определенным в настоящем описании заместителем(заместителями). Когда присутствуют две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение. Предпочтительно, она представляет собой C6-10 арил(C0-8 алкил)аминокарбонилоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями.

“C1-8 Алкилсульфонил(C0-8 алкил)аминогруппа” означает C1-8 алкил-S(O)2-NH- группу или C1-8 алкил-S(O)2-N(C1-8 алкил)- группу. Конкретные примеры такой группы включают метилсульфониламиногруппу и метилсульфонил-(N-метил)аминогруппу.

“C2-8 Алкенилоксигруппа” означает C2-8 алкенил-O- группу, где указанная C2-8 алкенильная группа описана выше. Конкретные примеры C2-8 алкенилоксигруппы включают винилоксигруппу и аллилоксигруппу.

Предпочтительно, все из A1, A2, A3, A4, A7, A8, A9 и A10 представляют собой C, или какой-либо один из A2, A4, A7 и A9 представляет собой N, а остальные представляют собой C (при условии, что, когда A2, A4, A7 или A9 представляет собой N, они не содержат группу заместителя R2, R4, R7 или R9). Более предпочтительно, все из них представляют собой C, или A4 представляет собой N, тогда как остальные представляют собой C, еще более предпочтительно, все из них представляют собой C, или A4, A7 и A9 представляет собой N, а остальные представляют собой C (при условии, что, когда A4, A7 или A9 представляет собой N, они не содержат группу заместителя R4, R7, R9).

A5 предпочтительно представляет собой NR5 или O, более предпочтительно NR5, еще более предпочтительно NH.

R1 предпочтительно представляет собой

[1] атом водорода,

[2] атом галогена,

и более предпочтительно

[1] атом водорода,

[2] атом фтора,

[3] атом хлора.

R10 предпочтительно представляет собой атом водорода.

R2 предпочтительно представляет собой

[1] атом водорода,

[2] C1-5 алкильную группу,

[3] циано,

[4] атом галогена,

и более предпочтительно

[1] атом водорода,

[2] C1-3 алкильную группу,

[3] атом фтора,

[4] атом хлора,

[5] атом брома.

И еще более предпочтительно

[1] атом водорода,

[2] атом галогена,

еще более предпочтительно

[1] атом водорода.

R4 предпочтительно представляет собой

[1] атом водорода,

[2] C1-5 алкильную группу, которая может быть замещена 1-11 атомом(атомами) галогена,

[3] C3-6 циклоалкильную группу,

[4] циано,

[5] атом галогена,

[6] (C1-3 алкил)m4b-аминогруппу (m4b: 0~2),

[7] гидрокси,

[8] C1-5 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-4 гидроксигруппами,

и более предпочтительно

[1] атом водорода,

[2] C1-3 алкильную группу, которая может быть замещена 1-7 атомом(атомами) галогена,

[3] C3-5 циклоалкильную группу,

[4] циано,

[5] атом фтора,

[6] атом брома,

[7] амино (C1-3 алкил)m4b-аминогруппу,

[8] гидрокси,

[9] C1-3 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-2 гидроксигруппами,

еще более предпочтительно

[1] атом водорода,

[2] C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена, по меньшей мере, одним атомом галогена,

[3] C3-8 циклоалкильную группу,

[4] циано,

[5] атом галогена,

[6] гидрокси,

[7] C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена гидроксигруппой,

еще более предпочтительно

[1] атом водорода,

[2] атом галогена.

R5 предпочтительно представляет собой

[1] атом водорода,

[2] C1-5 алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями R5A,

[3] C1-5 алкилсульфонильную группу,

и более предпочтительно

[1] атом водорода,

[2] C1-3 алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R5A,

[3] C1-3 алкилсульфонильную группу.

Еще более предпочтительно

[1] атом водорода,

[2] C1-8 алкильную группу,

еще более предпочтительно

[1] атом водорода.

R5A предпочтительно представляет собой

[1] C1-5 алкоксикарбонильную группу,

[2] гидрокси,

[3] C1-5 алкоксигруппу,

[4] (C1-5 алкил)m5-аминогруппу (m5: 0-2),

[5] C6 арил,

[6] C1-5 алкилтиогруппу,

и более предпочтительно

[1] C1-3 алкоксикарбонильную группу,

[2] гидрокси,

[3] C1-3 алкоксигруппу,

[4] (C1-3 алкил)m5-аминогруппу (m5: 0-2),

[5] C1-3 алкилтиогруппу,

еще более предпочтительно

[1] гидрокси,

[2] C1-5 алкоксигруппу,

[3] (C1-5 алкил)m5-аминогруппу (m5: 0-2),

[4] C1-5 алкилтиогруппу.

R6 и R6' предпочтительно представляют собой

[1] C1-8 алкильную группу,

взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют

[2] C3-8 циклоалкильную группу,

[3] 4-10-членную гетероциклоалкильную группу,

более предпочтительно

[1] C1-3 алкильную группу,

взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют

[2] C3-6 циклоалкильную группу,

[3] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу,

еще более предпочтительно

[1] метил,

взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют

[2] циклопентан,

[3] тетрагидропиран,

[4] или пиперидин.

R7 предпочтительно представляет собой

[1] атом водорода,

[2] атом фтора,

[3] атом брома,

[4] атом хлора,

[5] C1-5 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-4 заместителями R7A,

и более предпочтительно

[1] атом водорода,

[2] атом галогена,

и еще более предпочтительно

[1] атом водорода,

[2] атом фтора,

[3] атом брома,

[4] атом хлора,

и еще более предпочтительно

[1] атом водорода.

R7A предпочтительно представляет собой

[1] (C1-5 алкил)m7-аминогруппу (m7: 0~2),

[2] гидрокси,

[3] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена C1-5 алкильной группой(группами), и более предпочтительно

[1] (C1-3 алкил)m7-аминогруппу (m7: 2),

[2] гидрокси,

[3] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена C1-3 алкильной группой(группами).

R3 предпочтительно представляет собой

[1] атом водорода,

[2] C1-5 алкильную группу, которая может быть замещена 1-11 атомом(атомами) галогена,

[3] циано,

[4] (C1-5 алкил)m3a-аминокарбонильную группу (m3a: 0~2), которая может быть замещена 1-5 заместителями R3A,

[5] гидроксикарбонил,

[6] C1-5 алкилкарбонильную группу, которая может быть замещена 1-4 гидроксигруппами,

[7] атом галогена,

[8] (C1-3 алкил)m3b-аминогруппу (m3b: 0~2), которая может быть замещена 1-2 C6 арильными группами,

[9] C1-5 алкилкарбонил(C0-3 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена 1-2 C6 арильными группами или 1-2 C6 арилоксигруппами,

[10] C6 арилкарбонил(C0-3 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена 1-5 C1-3 алкильными группами, которая может быть замещена 1-7 атомом(атомами) галогена,

[11] (C1-3 алкил)m3c-аминокарбонил(C0-3 алкил)аминогруппу (m3c: 0-1), которая может быть замещена C6 арилом,

[12] нитро,

[13] гидрокси,

[14] C1-5 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-4 заместителями R3B,

[15] 4-6-членную гетероциклоалкилоксигруппу,

[16] 6-членную гетероарилоксигруппу,

[17] (C1-5 алкил)m3e-аминокарбонилоксигруппу (m3e: 0~2), которая может быть замещена 1-3 C6 арильными группами,

[18] 4-6-членную азотсодержащую гетероциклоалкиламинокарбонильную группу,

[19] C1-5 алкилтиогруппу,

[20] 5-6-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена 1-4 C1-5 алкильными группами, которая может быть замещена 1-3 C1-5 алкоксигруппами,

[21] C1-3 алкоксикарбонил(C0-3 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена C1-3 алкоксигруппой,

[22] C6 арилоксикарбонил(C0-3 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена 1-3 C1-3 алкильными группами, которая может быть замещена 1-9 атомом(атомами) галогена,

[23] C6 арилоксикарбонил(C0-3 алкил)аминокарбонил(C0-3 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R3C,

[24] C3-6 циклоалкил(C0-3 алкил)аминокарбонилоксигруппу и

[25] C6 арил(C0-3 алкил)аминокарбонилоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей C1-5 алкильную группу и C1-5 алкоксигруппу(группы).

R3 более предпочтительно представляет собой

[1] атом водорода,

[2] C1-3 алкильную группу, которая может быть замещена 1-7 атомом(атомами) галогена,

[3] циано,

[4] (C1-4 алкил)m3a-аминокарбонильную группу (m3a: 0~1), которая может быть замещена 1-4 заместителями R3A,

[5] гидроксикарбонил,

[6] атом галогена,

[7] C1-4 алкилкарбонил(C1-3 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена 1-2 C6 арильными группами или 1-2 C6 арилоксигруппами,

[8] C6 арилкарбонил(C0-3 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена C1-3 алкильной группой, которая может быть замещена 1-7 атомом(атомами) галогена,

[9] нитро,

[10] гидрокси,

[11] C1-4 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R3B,

[12] 4-членную гетероциклоалкилоксигруппу,

[13] (C1-3 алкил)m3e-аминокарбонилоксигруппу (m3e: 1), которая может быть замещена C6 арильной группой(группами),

[14] 6-членную азотсодержащую гетероциклоалкиламинокарбонильную группу,

[15] C1-3 алкилтиогруппу,

[16] 5-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена C1-5 алкильной группой, которая может быть замещена C1-3 алкоксигруппой,

[17] C6 арилоксикарбонил(C0-3 алкил)аминокарбонил(C0-3 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена R3C заместителем,

[18] C6 циклоалкил(C0-2 алкил)аминокарбонилоксигруппу и

[19] C6 арил(C0-3 алкил)аминокарбонилоксигруппу, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей C1-4 алкильную группу и C1-3 алкоксигруппу.

R3 еще более предпочтительно представляет собой

[1] атом водорода,

[2] циано,

[3] атом галогена,

еще более предпочтительно R3 представляет собой

[1] циано,

[2] атом галогена.

R3A предпочтительно представляет собой

[1] C6 арил,

[2] C1-5 алкоксигруппу,

[3] 5- или 6-членную гетероарильную группу,

[4] C6 арилсульфонил.

R3B предпочтительно представляет собой

[1] гидрокси,

[2] C1-5 алкоксигруппу,

[3] C6 арил(C0-3 алкил)аминокарбонильную группу,

[4] (C1-3 алкил)m3d-аминогруппу (m3d: 0~2),

[5] атом галогена,

более предпочтительно

[1] гидрокси,

[2] C1-5 алкоксигруппу.

R3C предпочтительно представляет собой

[1] C1-5 алкильную группу, которая может быть замещена 1-11 атомом(атомами) галогена,

[2] C1-5 алкоксигруппу,

более предпочтительно

[1] C1-4 алкильную группу, которая может быть замещена 1-9 атомом(атомами) галогена,

[2] C1-3 алкоксигруппу.

R8 предпочтительно представляет собой

[1] атом водорода,

[2] C1-5 алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями R8A,

[3] C2-5 алкенильную группу,

[4] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-4 заместителями R8B,

[5] 5-6-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена 1-4 C1-8 алкильными группами,

[6] (C1-5 алкил)m8g-аминокарбонильную группу (m8g: 0~2), которая может быть замещена 1-3 заместителями R8C,

[7] 4-6-членную гетероциклоалкил(C0-3 алкил)аминокарбонильную группу, которая может быть замещена 1-2 оксогруппами,

[8] 4-6-членную азотсодержащую гетероциклоалкилкарбонильную группу, которая может быть замещена 1-4 заместителями R8D,

[9] гидроксикарбонил,

[10] C1-5 алкокси(C0-3 алкил)аминокарбонильную группу, которая может быть замещена 1-3 гидроксигруппами,

[11] атом галогена,

[12] (C1-5 алкил)m8j-аминогруппу (m8j: 0~2), которая может быть замещена 1-2 заместителями R8H,

[13] гидроксил,

[14] C1-5 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-4 заместителями R8E,

[15] 4-6-членную гетероциклоалкилоксигруппу, которая может быть замещена 1-5 заместителями R8F,

[16] 6-членную гетероарилоксигруппу,

[17] (C1-5 алкил)m8l1-аминосульфонилоксигруппу (m8l1: 0-2),

[18] C1-5 алкилтиогруппу, которая может быть замещена 1-4 заместителями R8I,

[19] C1-5 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена 1-4 заместителями R8G,

[20] 6-членную гетероциклоалкилсульфонильную группу, которая может быть замещена C1-3 алкильной группой,

[21] C2-5 алкенилоксигруппу и

[22] C1-3 алкилсульфонилоксигруппу, которая может быть замещена 1-7 атомом(атомами) галогена.

И более предпочтительно представляет собой

[1] атом водорода,

[2] C1-3 алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R8A,

[3] C2-4 алкенильную группу,

[4] 6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R8B,

[5] 5-6-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена 1-2 C1-3 алкильными группами,

[6] (C1-3 алкил)m8g-аминокарбонильную группу (m8g: 0~2), которая может быть замещена 1-2 заместителями R8C,

[7] 4-6-членную гетероциклоалкил(C0-1 алкил)аминокарбонильную группу, которая может быть замещена 1-2 оксогруппами,

[8] 6-членную азотсодержащую гетероциклоалкилкарбонильную группу, которая может быть замещена 1-2 заместителями R8D,

[9] гидроксикарбонил,

[10] C1-3 алкокси(C0-3 алкил)аминокарбонильную группу, которая может быть замещена 1-2 гидроксигруппами,

[11] атом брома,

[12] (C1-3 алкил)m8j-аминогруппу (m8j: 0~2), которая может быть замещена 1-2 заместителями R8H,

[13] гидроксил,

[14] C1-5 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R8E,

[15] 4-6-членную гетероциклоалкилоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R8F,

[16] 6-членную гетероарилоксигруппу,

[17] (C1-3 алкил)m8l1-аминосульфонилоксигруппу (m8l1: 0-2),

[18] C1-3 алкилтиогруппу, которая может быть замещена 1-2 заместителями R8I,

[19] C1-3 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена 1-2 заместителями R8G,

[20] 6-членную гетероциклоалкилсульфонильную группу, которая может быть замещена C1-3 алкильной группой,

[21] C2-3 алкенилоксигруппу и

[22] трифторметилсульфонилоксигруппу,

еще более предпочтительно

[1] атом водорода,

[2] C1-3 алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R8A,

[3] 6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R8B,

[4] 5-6-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена 1-2 C1-3 алкильными группами,

[5] 4-6-членную гетероциклоалкил(C0-1 алкил)аминокарбонильную группу, которая может быть замещена 1-2 оксогруппами,

[6] 6-членную азотсодержащую гетероциклоалкилкарбонильную группу, которая может быть замещена 1-2 заместителями R8D,

[7] (C1-3 алкил)m8j-аминогруппу (m8j: 0~2), которая может быть замещена 1-2 заместителями R8H,

[8] гидроксил,

[9] C1-5 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R8E,

[10] 4-6-членную гетероциклоалкилоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R8F,

[11] 6-членную гетероарилоксигруппу,

[12] C1-3 алкилтиогруппу, которая может быть замещена 1-2 заместителями R8I,

[13] C1-3 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена 1-2 заместителями R8G и

[14] C2-3 алкенилоксигруппу,

более предпочтительно

[1] атом водорода,

[2] C1-3 алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R8A,

[3] 6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R8B,

[4] (C1-3 алкил)m8j-аминогруппу (m8j: 0~2), которая может быть замещена 1-2 заместителями R8H,

[5] C1-5 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R8E, и

[6] 4-6-членную гетероциклоалкилоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R8F,

еще более предпочтительно

[1] 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8B, описанными ниже,

еще более предпочтительно

[1] 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена, по меньшей мере, одним атомом галогена, C1-8 алкильной группой или оксо.

R8A предпочтительно представляет собой

[8A-1] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-4 заместителями R8A1,

[8A-2] (C1-5 алкил)m8a-аминогруппу (m8a: 0~2), которая может быть замещена 1-11 атомом(атомами) галогена, и

[8A-3] гидрокси;

R8A более предпочтительно представляет собой

[8A-1] 6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-2 заместителями R8A1,

[8A-2] (C1-3 алкил)m8a-аминогруппу (m8a: 0~2), которая может быть замещена 1-11 атомом(атомами) галогена, и

[8A-3] гидрокси;

R8A1 предпочтительно представляет собой

[8A1-1] C1-5 алкильную группу,

[8A1-2] C1-5 алкилсульфонильную группу,

[8A1-3] (C1-5 алкил)m8b-аминосульфонильную группу (m8b: 0~2), или

[8A1-4] оксогруппу,

более предпочтительно

[8A1-1] C1-3 алкильную группу,

[8A1-2] C1-3 алкилсульфонильную группу или

[8A1-3] (C1-3 алкил)m8b-аминосульфонильную группу (m8b: 0),

R8B предпочтительно представляет собой

[8B-1] C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена 1-13 заместителями R8B1,

[8B-2] C2-6 алкинильную группу,

[8B-3] C3-6 циклоалкильную группу, которая может быть замещена [1] циано группой(группами) или [2] C1-6 алкильной группой(группами),

[8B-4] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-10 заместителями R8B2,

[8B-5] C1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей [1] C1-5 алкоксигруппу и [2] C3-6 циклоалкильную группу,

[8B-6] C1-5 алкоксикарбонильную группу,

[8B-7] C1-5 алкилсульфонильную группу,

[8B-8] 5-6-членную гетероарилсульфонильную группу,

[8B-9] циано,

[8B-10] C1-6 алканоильную группу, которая может быть замещена 1-2 заместителями R8B3,

[8B-11] C3-8 циклоалкилкарбонильную группу,

[8B-12] (C1-5 алкил)m8c-аминосульфонильную группу (m8c: 0-2),

[8B-13] C1-6 алкилсульфонил(C0-6 алкил)аминогруппу,

[8B-14] (C1-8 алкил)m8d-аминогруппу (m8d: 0-2), которая может быть замещена 1-3 заместителями R8B4,

[8B-15] гидрокси,

[8B-16] (C1-6 алкил)m8e-аминокарбонильную группу (m8e0-2) или

[8B-17] C1-4 алкоксикарбониламиногруппу,

более предпочтительно

[8B-1] C1-5 алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R8B1,

[8B-2] C2-5 алкинильную группу,

[8B-3] C3-5 циклоалкильную группу, которая может быть замещена [1] цианогруппой или [2] C1-6 алкильной группой,

[8B-4] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-8 заместителями R8B2,

[8B-5] C1-5 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей [1] C1-3 алкоксигруппу и [2] C3-6 циклоалкильную группу,

[8B-6] C1-3 алкилсульфонильную группу,

[8B-7] циано,

[8B-8] C1-6 алканоильную группу, которая может быть замещена заместителем R8B3,

[8B-9] C3-5 циклоалкилкарбонильную группу,

[8B-10] (C1-3 алкил)m8c-аминосульфонильную группу (m8c: 1-2),

[8B-11] C1-3 алкилсульфонил(C0-3 алкил)аминогруппу,

[8B-12] (C1-5 алкил)m8d-аминогруппу (m8d:0-1), которая может быть замещена 1-2 заместителями R8B4,

[8B-13] гидрокси или

[8B-14] (C1-3 алкил)m8e-аминокарбонильную группу (m8e: 0-1).

R8B1 предпочтительно представляет собой

[8B1-1] C3-6 циклоалкильную группу,

[8B1-2] гидрокси,

[8B1-3] C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-2 C1-5 алкоксигруппами или

[8B1-4] циано,

более предпочтительно

[8B1-1] C3-5 циклоалкильную группу,

[8B1-2] гидрокси,

[8B1-3] C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1 C1-3 алкоксигруппой или

[8B1-4] циано,

R8B2 предпочтительно представляет собой

[8B2-1] атом галогена,

[8B2-2] C1-6 алкильную группу,

[8B2-3] оксо,

[8B2-4] гидрокси или

[8B2-5] атом дейтерия,

более предпочтительно

[8B2-1] атом фтора,

[8B2-2] C1-3 алкильную группу,

[8B2-3] оксо или

[8B2-4] гидроксил.

R8B3 предпочтительно представляет собой

[8B3-1] (C1-6 алкил)m8f-аминогруппу (m8f: 0-2),

более предпочтительно

[8B3-1] (C1-3 алкил)m8f-аминогруппу (m8f: 2).

R8B4 предпочтительно представляет собой

[8B4-1] C3-6 циклоалкильную группу или

[8B4-2] гидрокси;

R8C предпочтительно представляет собой

[8C-1] гидроксил,

[8C-2] (C1-3 алкил)m8h-аминогруппу (m8h: 0-1), которая может быть замещена (C1-3 алкил)m8i-аминосульфонильной группой (m8i: 0-2),

[8C-3] C1-3 алкилсульфонильную группу;

R8D предпочтительно представляет собой

[8D-1] C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена заместителем R8D1,

[8D-2] гидроксигруппу,

[8D-3] C1-3 алкилсульфонильную группу или

[8D-4] C1-4 алкоксикарбонильную группу;

R8D1 предпочтительно представляет собой

[8D1-1] гидроксигруппу или

[8D1-2] C1-3 алкоксигруппу;

R8H предпочтительно представляет собой

[8H-1] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу;

R8E предпочтительно представляет собой

[8E-1] гидроксигруппу,

[8E-2] C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-2 заместителями R8E7,

[8E-3] C1-3 алкилсульфонильную группу,

[8E-4] C1-4 алкоксикарбонильную группу,

[8E-5] 4-6-членную азотсодержащую гетероциклоалкилкарбонильную группу, которая может быть замещена 1-2 заместителями R8E1,

[8E-6] (C1-5 алкил)m8k1-аминогруппу (m8k1: 0~2), которая может быть замещена заместителем R8E2,

[8E-7] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-4 заместителями R8E3,

[8E-8] 5-6-членную гетероарильную группу,

[8E-9] (C1-6 алкил)m8k2-аминокарбонильную группу (m8k2: 0~2), которая может быть замещена 1-2 заместителями R8E6,

[8E-10] C1-5 алкоксигруппу, которая может быть замещена заместителем R8E7,

[8E-11] C1-3 алкилтиогруппу,

[8E-12] C1-3 алкилсульфинильную группу,

[8E-13] C1-5 алкилсульфонильную группу,

[8E-14] C1-3 алкилсульфонил(C0-8 алкил)аминогруппу,

[8E-15] 4-6-членную гетероциклоалкилсульфонил(C0-3 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена 1-3 C1-5 алкильными группами;

более предпочтительно

[8E-1] (C1-3 алкил)m8k1-аминогруппу (m8k1: 2), которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E2,

[8E-2] C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E7,

[8E-3] C1-3 алкилсульфонильную группу,

[8E-4] (C1-5 алкил)m8k1-аминогруппу (m8k1: 0~2), которая может быть замещена заместителем R8E2,

[8E-5] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-4 заместителями R8E3,

[8E-6] 4-6-членную гетероциклоалкилсульфониламиногруппу, которая может быть замещена 1-2 C1-3 алкильными группами;

R8E1 предпочтительно представляет собой

[8E1-1] C1-4 алкоксикарбонильную группу,

[8E1-2] C1-3 алканоильную группу,

[8E1-3] C1-5 алкилсульфонильную группу,

[8E1-4] (C1-3 алкил)m8k3-аминосульфонильную группу (m8k3: 0~2),

[8E1-5] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу;

R8E2 предпочтительно представляет собой

[8E2-1] гидроксигруппу,

[8E2-2] C1-6 алкоксикарбонильную группу,

[8E2-3] C3-6 циклоалкильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой, которая может быть замещена гидрокси,

[8E1-4] C1-5 алканоильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей [1] (C1-3 алкил)m8k4-аминогруппу (m8k4: 0~2) и [2] атом галогена,

[8E2-5] (C1-3 алкил)m8k5-аминокарбонильную группу (m8k5: 0~2),

[8E2-6] C1-3 алкилсульфонильную группу,

[8E2-7] (C1-3 алкил)m8k6-аминосульфонильную группу (m8k6: 0-1), которая может быть замещена C1-4 алкоксикарбонильной группой;

более предпочтительно представляет собой

[8E2-1] гидроксигруппу.

R8E3 предпочтительно представляет собой

[8E3-1] C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей [1] гидроксигруппу или [2] C1-3 алкилкарбонилоксигруппу,

[8E3-2] C1-4 алкилкарбонилоксигруппу,

[8E3-3] гидроксигруппу,

[8E3-4] C3-5 циклоалкильную группу,

[8E3-5] C1-4 алкоксикарбонильную группу,

[8E3-6] C1-5 алкилсульфонильную группу,

[8E3-7] (C1-3 алкил)m8k8-аминокарбонильную группу (m8k8: 0~2),

[8E3-8] C1-3 алканоильную группу, которая может быть замещена гидроксигруппой,

[8E3-9] оксогруппу или

[8E3-10] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей [1] C1-3 алканоильную группу, [2] C1-4 алкоксикарбонильную группу или [3] C1-3 алкилсульфонильную группу;

более предпочтительно

[8E3-1] (C1-3 алкил)m8k8-аминокарбонильную группу (m8k8: 0~2) или

[8E3-2] оксогруппу;

R8E4 предпочтительно представляет собой

[8E4-1] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу,

[8E4-2] C1-3 алканоильную группу,

[8E4-3] C1-3 алкоксикарбонильную группу,

[8E4-4] C1-3 алкилсульфонильную группу,

[8E4-5] C1-3 алкиламиносульфонильную группу;

R8E6 предпочтительно представляет собой

[8E6-1] C2-3 алкенилкарбонилоксигруппу,

[8E6-2] гидроксигруппу,

[8E6-3] циано,

[8E6-4] (C1-3 алкил)m8k9-аминогруппу (m8k9: 0~2), которая может быть замещена 1-2 гидроксигруппами,

[8E6-5] C1-3 алкоксигруппу, которая может быть замещена гидроксигруппой,

[8E6-6] C1-4 алкилкарбонилоксигруппу,

[8E6-7] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-3 C1-8 алкильными группами,

[8E6-8] 5-6-членную гетероарильную группу;

R8E7 предпочтительно представляет собой

[8E7-1] гидроксигруппу,

[8E7-2] C1-3 алкоксигруппу, которая может быть замещена гидроксигруппой;

R8F предпочтительно представляет собой

[8F-1] C1-5 алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R8F1,

[8F-2] C3-6 циклоалкильную группу,

[8F-3] C1-3 алканоильную группу, которая может быть замещена 1-7 атомом(атомами) галогена,

[8F-4] C1-5 алкилкарбонилоксигруппу,

[8F-5] C1-5 алкоксикарбонильную группу,

[8F-6] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R8F2,

[8F-7] C1-5 алкилсульфонильную группу или

[8F-8] гидроксигруппу;

более предпочтительно

[8F-1] C1-3 алкильную группу, которая может быть замещена заместителем R8F1,

[8F-2] C3-5 циклоалкильную группу,

[8F-3] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена заместителем R8F2,

[8F-4] C1-3 алкилсульфонильную группу;

R8F1 предпочтительно представляет собой

[8F1-1] гидроксигруппу,

[8F1-2] C1-5 алкоксигруппу или

[8F1-3] атом галогена;

R8F2 предпочтительно представляет собой

[8F2-1] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу,

[8F2-2] C1-5 алкоксикарбонильную группу или

[8F2-3] C1-3 алкилсульфонильную группу;

R8G предпочтительно представляет собой

[8G-1] гидроксикарбонильную группу,

[8G-2] гидроксигруппу или

[8G-3] (C1-5 алкил)m8l3-аминогруппу (m8l3: 0~2),

R9 предпочтительно представляет собой

[1] атом водорода,

[2] C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена 1-8 заместителями R9A,

[3] C2-6 алкенильную группу,

[4] C2-8 алкинильную группу, которая может быть замещена 1-6 заместителями R9C,

[5] C3-6 циклоалкильную группу,

[6] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями R9D,

[7] C6 арильную группу, которая может быть замещена 1-2 заместителями R9E,

[8] 5-6-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена 1-3 C1-5 алкильными группами,

[9] циано,

[10] C1-6 алканоильную группу,

[11] 4-6-членную азотсодержащую гетероциклоалкилкарбонильную группу, которая может быть замещена C1-5 алкильной группой,

[12] атом галогена,

[13] (C1-4 алкил)m9c-аминогруппу (m9c: 0~2), которая может быть замещена заместителем R9F,

[14] гидрокси,

[15] C1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-5 заместителями R9G,

[16] 4-6-членную гетероциклоалкилоксигруппу, которая может быть замещена одной или двумя 4-6-членными гетероциклоалкильными группами,

[17] C1-5 алкилтиогруппу, которая может быть замещена (C1-3 алкил)m9f-аминогруппой(группами) (m9f: 0~2),

[18] C1-5 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена (C1-3 алкил)m9g-аминогруппой(группами) (m9g: 0~2),

[19] (C1-3 алкил)m9h-аминосульфонильную группу (m9h: 0~2),

[20] 4-6-членную азотсодержащую гетероциклоалкилсульфонильную группу, которая может быть замещена C1-3 алкильной группой;

более предпочтительно

[1] атом водорода,

[2] C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена заместителем R9A,

[3] C2-5 алкенильную группу,

[4] C2-8 алкинильную группу, которая может быть замещена заместителем R9C,

[5] C3-6 циклоалкильную группу,

[6] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена заместителем R9D,

[7] 5-6-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена C1-5 алкильной группой,

[8] циано,

[9] C1-3 алканоильную группу,

[10] атом галогена,

[11] (C1-4 алкил)m9b-n аминогруппу (m9b: 0),

[12] гидрокси,

[13] C1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R9G,

[14] 4-6-членную гетероциклоалкилоксигруппу, которая может быть замещена 4-6-членной гетероциклоалкильной группой;

еще более предпочтительно

[1] атом водорода,

[2] C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями R9A,

[3] C2-8 алкенильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями R9B,

[4] C2-8 алкинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями R9C,

[5] C3-8 циклоалкильную группу,

[6] атом галогена;

еще более предпочтительно

[1] атом водорода,

[2] C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями R9A,

[3] C2-8 алкинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями R9C.

R9A предпочтительно представляет собой

[9A-1] C3-6 циклоалкильную группу,

[9A-2] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R9A1,

[9A-3] гидроксигруппу или

[9A-4] C1-6 алкоксигруппу;

более предпочтительно

[9A-1] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена заместителем R9A1,

[9A-2] гидроксигруппу или

[9A-3] C1-3 алкоксигруппу;

R9A1 предпочтительно представляет собой

[9A1-1] C1-5 алкильную группу,

[9A1-2] C3-5 циклоалкильную группу или

[9A1-3] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу;

более предпочтительно

[9A1-1] C1-3 алкильную группу,

[9A1-2] C3 циклоалкильную группу или

[9A1-3] 4-членную гетероциклоалкильную группу;

R9C предпочтительно представляет собой

[9C-1] C1-8 алкоксигруппу,

[9C-2] (C1-5 алкил)m9b-аминогруппу (m9b: 0~2), которая может быть замещена 1-2 C6 арильными группами,

[9C-3] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R9C1,

[9C-4] C3-6 циклоалкильную группу,

[9C-5] гидроксигруппу или

[9C-6] гидроксикарбонильную группу;

более предпочтительно

[9C-1] C1-5 алкоксигруппу,

[9C-2] (C1-3 алкил)m9b-аминогруппу (m9b: 2), которая может быть замещена 1-2 C6 арильными группами,

[9C-3] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 1-2 заместителями R9C1,

[9C-4] C3-5 циклоалкильную группу,

[9C-5] гидроксигруппу.

R9C1 предпочтительно представляет собой

[9C1-1] C3-5 циклоалкильную группу,

[9C1-2] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу или

[9C1-3] оксогруппу;

более предпочтительно

[9C1-1] C3 циклоалкильную группу,

[9C1-2] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу или

[9C1-3] оксогруппу;

R9D предпочтительно представляет собой

[9D-1] C1-5 алкильную группу, которая может быть замещена одной или двумя 4-6-членными гетероциклоалкильными группами,

[9D-2] C3-5 циклоалкильную группу,

[9D-3] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу или

[9D-4] C1-3 алкилсульфонильную группу;

более предпочтительно

[9D-1] C1-5 алкильную группу, которая может быть замещена 4-6-членной гетероциклоалкильной группой,

[9D-2] 4-6-членную гетероциклоалкильную группу или

[9D-3] метилсульфонильную группу;

R9E предпочтительно представляет собой

[9E-1] атом галогена,

[9E-2] гидроксигруппу,

[9E-3] гидроксикарбонильную группу или

[9E-4] C1-3 алкильную группу, которая может быть замещена гидрокси;

R9F предпочтительно представляет собой

[9F-1] C1-3 алкилсульфонильную группу,

[9F-2] (C1-3 алкил)m9f1-аминосульфонильную группу (m9f1: 0~2) или

[9F-3] C1-3 алканоильную группу, которая может быть замещена (C1-3 алкил)m9f2-аминогруппой(группами) (m9f2: 0~2);

R9G предпочтительно представляет собой

[9G-1] гидроксигруппу,

[9G-2] гидроксикарбонильную группу,

[9G-3] C6 арильную группу, которая может быть замещена C1-3 алкоксигруппой(группами),

[9G-4] (C1-3 алкил)m9g1-аминогруппу (m9g1: 0~2),

[9G-5] C1-5 алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 заместителями R9G1, или

[9G-6] 5-6-членную гетероарильную группу;

более предпочтительно

[9G-1] гидроксигруппу,

[9G-2] (C1-3 алкил)m9g1-аминогруппу (m9g1: 0~2),

[9G-3] C1-3 алкоксигруппу, которая может быть замещена заместителем R9G1, или

[9G-4] 5-6-членную гетероарильную группу;

R9G1 предпочтительно представляет собой

[9G1-1] C1-3 алкоксигруппу или

[9G1-2] гидроксикарбонильную группу.

Предпочтительно, A5 представляет собой NH, при этом остальные представляют собой C, R3 представляет собой цианогруппу, R6 и R6' представляют собой метил, R8 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8A, (3) C2-8 алкенильную группу, (4) 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8B, (5) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой, (6) (C1-8 алкил)m8g-аминокарбонильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8C, (7) 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилкарбонильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8D, (8) гидроксикарбонильную группу, (9) C0-8 алкокси(C0-8 алкил)аминокарбонильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими гидроксигруппой(группами), (10) атом галогена, (11) гидроксигруппу, (12) C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E, (13) 4-10-членную гетероциклоалкилоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8F, (14) аминосульфонилоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими C1-8 алкильными группами, (15) C1-8 алкилтиогруппу, которая может быть замещена (C1-8 алкил)n-аминогруппой, или (16) C1-8 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена группой R8G, R9 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9A, (3) C2-8 алкенильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9B, (4) C2-8 алкинильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9C, (5) C3-8 циклоалкильную группу, (6) 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9D, (7) C6-10 арильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9E, (8) 5-14-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой, (9) цианогруппу, (10) C1-8 алканоильную группу, (11) 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилкарбонильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой, (12) атом галогена, (13) (C1-8 алкил)m9c-аминогруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9F, (14) C1-8 алкилсульфониламиногруппу, (15) нитрогруппу, (16) гидроксигруппу, (17) C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9G, (18) C1-8 алкилтиогруппу, которая может быть замещена (C1-8 алкил)m9f-аминогруппой, (19) C1-8 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена (C1-8 алкил)m9g-аминогруппой, (20) (C1-8 алкил)m9h-аминосульфонильную группу или (21) 4-10-членную азотсодержащую гетероциклоалкилсульфонильную группу, которая может быть замещена C1-8 алкильной группой, и R1, R2, R5, R7 и R10 имеют значения, определенные выше.

Более предпочтительно, A5 представляет собой NH, при этом остальные представляют собой C, R3 представляет собой цианогруппу, R6 и R6' представляют собой метильные группы, R8 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8A, (3) 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8B, или (4) C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R8E, R9 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9A, (3) C2-8 алкинильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами R9C, (4) C3-8 циклоалкильную группу или (5) атом галогена, и R1, R2, R5, R7 и R10 представляют собой атом водорода.

В соответствии с настоящим изобретением, примеры солей соединений, которые представлены формулой (I), включают соль хлористоводородной кислоты, соль бромистоводородной кислоты, соль йодистоводородной кислоты, соль фосфорной кислоты, соль фосфоновой кислоты, соль серной кислоты, соль сульфоновой кислоты, такую как соль метансульфоновой кислоты, соль п-толуолсульфоновой кислоты и т.п., соль карбоновой кислоты, такую как соль уксусной кислоты, соль лимонной кислоты, соль яблочной кислоты, соль винной кислоты, соль янтарной кислоты, соль салициловой кислоты и т.п., или соль щелочного металла, такую как соль натрия, соль калия и т.п., соль щелочноземельнго металла, такую как соль магния, соль кальция и т.п., соль аммония, такую как соль аммония, соль алкиламмония, соль диалкиламмония и соль триалкиламмония, и соль тетраалкиламмония. Предпочтительно, соли представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Эти соли получают путем приведения соединений, описанных выше, в контакт с кислотой или основанием, которое можно использовать для получения фармацевтического продукта.

В соответствии с настоящим изобретением, соединения, которые представлены формулой (I), или их соли могут быть в форме ангидрида или сольвата, такого как гидрат, и т.п. В настоящей заявке термин “сольват (d)” означает эффект, в результате которого молекулы или ионы растворенного вещества, содержащиеся в растворе, сильно притягивают находящиеся близко к ним молекулы растворителя с образованием большой группы молекул. Когда растворитель представляет собой воду, это называется “гидрат (d)”. Сольват может представлять собой либо гидрат, либо негидрат. Предпочтительно, сольваты представляют собой фармацевтически приемлемые сольваты. Для негидрата можно использовать спирт (например, метанол, этанол, н-пропанол), диметилформамид и т.п.

Соединения по настоящему изобретению и их соли могут присутствовать в некоторых таутомерных формах, например, в енольной и иминовой форме, кето и енаминовой форме, и в виде их смеси. В растворе таутомер присутствует в виде смеси таутомерных разновидностей. В случае твердой формы один тип таутомера обычно присутствует в преобладающем количестве. В этой связи, даже если описан только один тип таутомера, настоящее изобретение включает все типы таутомера соединений по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение включает все типы стереоизомеров соединений по настоящему изобретению, которые представлены формулой (I) (например, энантиомер, диастереомер (включая цис и транс геометрический изомер)), рацемат такого изомера и их смесь. Например, соединения, имеющие формулу (I) по настоящему изобретению, могут содержать один или несколько асимметрических центров, и настоящее изобретение включает рацемическую смесь, диастереомерную смесь и энантиомер такого соединения.

Когда соединения по настоящему изобретению получают в свободной форме, их можно преобразовать в форму соли, гидрата или сольвата, которая может быть образована из соединения в соответствии со способом, хорошо известным из уровня техники.

Кроме того, когда соединения по настоящему изобретению получают в форме соли, гидрата или сольвата таких соединений, их можно преобразовать в свободную форму в соответствии со способом, хорошо известным из уровня техники.

Настоящее изобретение включают все изотопы соединений, которые представлены формулой (I). Изотопы соединений по настоящему изобретению означают соединения по настоящему изобретению, в которых, по меньшей мере, один атом замещен атомом с таким же атомным числом (т.е. числом протонов), но с другим массовым числом (сумма количества протонов и количества нейтронов). Пример изотопов, которые включены в соединения по настоящему изобретению, включает атом водорода, атом углерода, атом азота, атом кислорода, атом фосфора, атом серы, атом фтора, атом хлора и т.п., и включены 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl и т.п. В частности, радиоизотоп, который разлагается, испуская излучение, например 3H и 14C, является полезным для определения дистрибуции фармацевтического средства или соединения в живой ткани и т.п. С другой стороны, стабильный изотоп не разлагается и сохраняется почти в таком же количестве, не испуская радиоактивность, и поэтому является безопасным для использования. Изотопы соединений по настоящему изобретению можно преобразовать путем замещения химического реагента, используемого для синтеза, химическим реагентом, включающим соответствующий радиоизотоп, в соответствии со способом, хорошо известным из уровня техники.

Кроме того, соединения (I) по настоящему изобретению можно вводить в форме пролекарства. В настоящей заявке термин “пролекарство” относится к производным соединений, имеющим формулу (I), которые можно преобразовать в соединения, имеющие формулу (I), или их соли или сольваты после введения путем ферментативного или неферментативного разложения в физиологических условиях. Пролекарство может быть в неактивной форме при его введении пациенту. Однако в организме оно преобразовывается в соединение, имеющее формулу (I), и присутствует в организме в активной форме.

Например, пролекарство преобразуется в форму желаемого лекарственного средства при специфическом pH или при ферментативном воздействии. Традиционное пролекарство представляет собой соединение, содержащее гидролизуемый сложноэфирный остаток, который образует свободную кислоту в организме. Примеры такого гидролизуемого сложноэфирного остатка включают остаток, содержащий карбоксильную группу, в которой свободный водород (например, свободный водород в карбоксильной группе, когда Y в формуле (I) содержит карбоксильную группу) заменен C1-4 алкильной группой, C2-7 алканоилоксиметильной группой, 1-(алканоилокси)этильной группой, содержащей от 4 до 9 атомов углерода, 1-метил-1-(алканоилокси)этильной группой, содержащей от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметильной группой, содержащей от 3 до 5 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этильной группой, содержащей от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этильной группой, содержащей от 5 до 8 атомов углерода, N-(алкоксикарбонил)аминометильной группой, содержащей от 3 до 9 атомов углерода, 1-(N-(алкоксикарбонил)амино)этильной группой, содержащей от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидильной группой, 4-кротонолактонильной группой, γ-бутиролактон-4-ильной группой, ди-N,N-(C1-2)алкиламино(C2-3)алкильной группой (например, N,N-диметиламиноэтильной группой), карбамоил(C1-2)алкильной группой, N,N-ди(C1-2)алкилкарбамоил-(C1-2)алкильной группой, пиперидино(C2-3)алкильной группой, пирролидино(C2-3)алкильной группой или морфолино(C2-3)алкильной группой, но не ограничиваются этим.

Репрезентативный способ получения

Соединения, имеющие формулу (I), по настоящему изобретению можно получить, например, способом, описанным ниже. Однако способ получения соединений по настоящему изобретению не ограничивается этим. Кроме того, в зависимости от необходимости, порядок реакционных стадий, таких как введение группы заместителя и т.п., может меняться. Хотя соединения по настоящему изобретению являются новыми соединениями, которые не могут быть описаны в литературных источниках, их можно получить в соответствии с химическим способом, который хорошо известен из уровня техники. А также, что касается участвующих в реакции соединений, которые используют для получения, можно использовать коммерчески доступные соединения, или их можно получить в соответствии со способом, хорошо известным из уровня техники, в зависимости от необходимости.

В следующих схемах реакций, показывающих реакционную стадию, A1-A10 и R1-R10 имеют значения, определенные в формуле (I). PR1-PR10 имеют такие же значения, как R1-R10, которые определены в формуле (I), или представляют собой группу, которую можно преобразовать в R1-R10 в соответствии с модификацией или удалением защиты функциональной группы.

Другие символы, представленные в виде аббревиатур в следующих далее схемах реакций, имеют обычные значения, которые должны быть понятны специалистам в данной области.

PG представляет собой защитную группу (например, метил, этил, трет-бутил, бензил, замещенный бензил, ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, метансульфонил, трифторметансульфонил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, тетрагидропиранил и т.п.). В способе получения, описанном ниже, когда определенная группа подвержена нежелательной химической модификации в условиях осуществления способа, получение можно осуществить с использованием таких приемов, как защита и удаление защиты функциональной группы и т.п.

Что касается используемых в настоящем изобретении способов выбора, присоединения и удаления защитной группы, они включают способы, описанные в “Protective Groups in Organic Synthesis” (Greene and Wuts, 4th edition, John Wiley & Sons 2007), и их можно использовать подходящим образом в соответствии с конкретными реакционными условиями.

LG представляет собой удаляемую группу, такую как фтор, хлор, бром, йод, метансульфонат, трифторметансульфонат и т.п., которую можно использовать для реакции, описанной выше.

Кроме того, символы, представленные в виде аббревиатур, которые обычно используют для описания общего способа синтеза и примеров, представленных ниже, и названия химических реагентов и растворителей, соответствующих химическим формулам, перечислены ниже.

9-BBN 9-борабицикло[3.3.1]нонан

AcOH уксусная кислота

BINAP 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил

BF3OEt2 этерат трифторида бора

t-BuOK трет-бутоксид калия

n-BuLi н-бутиллитий

t-BuONa трет-бутоксид натрия

CDI карбонилдиимидазол

CPME c-пентилметиловый эфир

DBU 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен

DCM дихлорметан

DEAD диэтил азодикарбоксилат

DDQ 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон

DIPEA N,N-диизопропилэтиламин

DMA N,N-диметилацетамид

DME диметоксиэтан

DMF N,N-диметилформамид

DMSO диметилсульфоксид

DPPF бис(дифенилфосфино)ферроцен

EDC гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида

EtOAc этилацетат

HOBt 1-гидроксибензотриазол

KHMDS калия гексаметилдисилазид

LDA диизопропиламид лития

LiHMDS гексаметилдисилазид лития

MeCN ацетонитрил

MeI метилйодид

MeOH метанол

MTBE трет-бутилметиловый эфир

NaHMDS гексаметилдисилазид натрия

NMP N-метилпирролидон

Pd2(dba)3 трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)

Pd(OAc)2 ацетат палладия

PdCl2(CH3CN)2 дихлор(бисацетонитрил)палладий(II)

PdCl2(PPh3)2 дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II)

Pd(PPh3)4 тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)

P(t-Bu)3 три-трет-бутилфосфин

PPh3 трифенилфосфин

P(o-tol)3 три-o-толилфосфин

TEA триэтиламин

TEMPO 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил

TFA трифторуксусная кислота

TFAA трифторуксусный ангидрид

TFE трифторэтанол

THF тетрагидрофуран (ТГФ)

TMAD 1,1'-азобис (N,N-диметилформамид)

TMSCl триметилсилилхлорид

TMSI триметилсилилйодид

DavePhos 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил

JohnPhos 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил

c-Гексил JohnPhos 2-(дициклогексилфосфино)бифенил

S-Phos 2',6'-диметокси-2-(дициклогексилфосфино)бифенил

X-Phos 2',4',6'-триизопропил-2-(дициклогексилфосфино)бифенил

t-БутилХ-Phos 2',4',6'-триизопропил-2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил

Xantphos 4,5'-бис (дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантен

Способ получения I

Это один из способов для получения соединений Формулы (I), в которой A5 представляет собой N и R5 представляет собой H.

Стадия I-1

Это стадия алкилирования циклического кетонового производного Ia. Эту стадию можно осуществить путем взаимодействия циклического кетонового производного Ia с агентом алкилирования, соответствующим R6 и R6', в присутствии основания. Например, ее можно осуществить в соответствии со способом, описанным в Journal of the American Chemical Society, 115(23), 10628-36; 1993, и Organic Letters, 9(24), 5027-5029; 2007, и т.п. Реакцию осуществляют в растворителе в условиях температуры реакции от -20°C до температуры кипения растворителя, в присутствии или в отсутствие катализатора. Когда R6 и R6' представляют собой группы атомов, отличные от атома водорода, можно выбрать произвольный порядок реакций, и разделение и очистку можно осуществить на любой стадии, или реакцию можно осуществить непрерывным способом.

Что касается агента алкилирования, его примеры включают алкилгалогенид, такой как MeI, этилйодид, 2-йодпропан, 1,4-дибромбутан, 1,1'-оксибис(2-бромэтан) и т.п., диметилсульфат и сложный эфир сульфоновой кислоты, такой как метилметансульфонат, метилтозилат и метилтрифторметансульфонат. Предпочтительно, он представляет собой алкилгалогенид, такой как MeI и т.п. Что касается катализатора, его примеры включают межфазный катализатор, такой как тетрабутиламмонийхлорид и гидросульфат тетрабутиламмония. Предпочтительно, он представляет собой гидросульфат тетрабутиламмония. Что касается основания, его примеры включают неорганическое основание, такое как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция и т.п., или органическое основание, такое как t-BuOK, t-BuONa, пиридин, TEA, DIPEA, LDA, LiHMDS и n-BuLi. Предпочтительно, оно представляет собой гидроксид калия, трет-бутоксид калия или трет-бутоксид натрия. Что касается растворителя, его примеры включают толуол, ксилол, н-гексан, циклогексан, DMF, DMA, EtOAc, DMSO, дихлорметан, тетрахлорид углерода, ТГФ, диоксан, ацетонитрил, воду, метанол, этанол и их смесь. Предпочтительно, он представляет собой смесь растворителей вода-ТГФ или ТГФ.

Стадия I-2

Эта стадия представляет собой синтез карбазольного скелета Id в соответствии с методом Фишера. Эту стадию обычно осуществляют с использованием циклического кетона Ib в присутствии соединения гидразина Ic и кислоты в растворителе, или с использованием кислоты в качестве растворителя в условиях температуры реакции от 0°C до температуры кипения растворителя, и также ее можно осуществить в соответствии со способом, описанным в Journal of Heterocyclic Chemistry, 28(2), 321-3; 1991 и Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008), 18(24), 6479-6481. Кроме того, когда реакция протекает медленно, также можно использовать катализатор на основе хлорида цинка и т.п., в соответствии с реакционными условиями, раскрытыми в Organic Letters (2006), 8(3), 367-370. Реакция включает стадию получения фенилгидразона и стадию сигматропной перегруппировки. Разделение и очистку можно осуществить на любой стадии, или реакцию можно осуществить непрерывным способом. Кроме того, в соответствии со структурой арилгидразина, который представляет собой взаимодействующее вещество на этой реакционной стадии, может быть получена смесь изомера положения в качестве продукта реакции. Такие изомеры положения можно отделить друг от друга или использовать в виде смеси на следующей стадии реакций.

Что касается кислоты, используемой для реакции, ее примеры включают муравьиную кислоту, уксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, TFA, хлористоводородную кислоту, серную кислоту и п-толуолсульфонат пиридиния. Предпочтительно, она представляет собой уксусную кислоту, серную кислоту или TFA. Что касается растворителя, его примеры включают толуол, ксилол, NMP, DMF, DMA, DMSO, сульфолан, диоксан, DME, TFE, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль и их смесь.

Стадия I-3

Эта стадия представляет собой стадию окисления по бензилу в 11-положении карбазольного скелета Id. Эту стадию осуществляют путем нанесения окислителя на субстрат в растворителе, в присутствии или в отсутствие катализатора, в условиях температуры реакции от -20°C до температуры кипения растворителя. Что касается условий реакции, может быть рассмотрен способ, описанный в Journal of Medicinal Chemistry, 51(13), 3814-3824; 2008 и т.п.

Что касается окислителя и катализатора, используемых для реакции, можно использовать DDQ, перкислоту, такую как, mCPBA и т.п., церийаммонийнитрат(IV) (CAN), перманганат, такой как перманганат калия, перманганат бария и т.п., хлорит натрия, перекись водорода или N-гидроксифталимид и т.п., которые можно использовать отдельно или в сочетании друг с другом. Предпочтительно, он представляет собой DDQ или N-гидроксифталимид. Что касается растворителя, используемого для реакции, его примеры включают воду, трет-бутанол, ацетонитрил, ТГФ, дихлорметан, этилацетат и их смесь. Предпочтительно, он представляет собой ТГФ.

Способ получения II

Это иллюстративный способ получения β-кетоэфирного промежуточного соединения IIg, которое используют для построения скелета соединений, которые представлены формулой (I).

Стадия II-1, Стадия II-2

Это стадия алкилирования в α-положении сложного эфира карбоновой кислоты IIc или нитрила IIa. Эту стадию можно осуществить путем взаимодействия с агентом алкилирования, соответствующим R6 и R6', в растворителе в условиях температуры реакции от -20°C до температуры кипения растворителя, в присутствии основания. Например, ее можно осуществить в соответствии со способом, описанным в J. Org. Chem., 2007, 72 (25), 9541-9549 и European Journal of Organic Chemistry (21), 3449-3462 и т.п. Реагенты и условия реакции аналогичны тем, которые описаны для Стадии I-1.

Стадия II-3

Эта стадия представляет собой стадию эфирного гидролиза сложного эфира карбоновой кислоты IId. Эту стадию можно осуществить путем гидролиза в водном растворителе при температуре реакции от 0°C до температуры кипения растворителя, в присутствии неорганического основания, например, в соответствии со способом, описанным в Tetrahedron Lett. 3529, 1977. Альтернативно, ее можно осуществить, например, в соответствии со способом, в котором гидролиз осуществляют в присутствии кислоты, в соответствии со способом, описанным в J. Am. Chem. Soc, 1977, 99, 2353. Что касается неорганического основания, его примеры включают гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия. Предпочтительно, оно представляет собой гидроксид натрия или гидроксид калия. Что касается растворителя, можно использовать воду, метанол, этанол, тетрагидрофуран, диоксан и т.п., которые можно использовать отдельно или в сочетании друг с другом. Предпочтительно, он представляет собой метанол, содержащий воду, или этанол, содержащий воду. Что касается кислоты, которую можно использовать для кислотного гидролиза, хлористоводородную кислоту, серную кислоту, трифторуксусную кислоту и метансульфоновую кислоту можно использовать отдельно в сочетании друг с другом. Предпочтительно, она представляет собой серную кислоту.

Стадия II-4, Стадия II-5

Это стадия непосредственного (гетеро)арилирования в α-положении сложного эфира карбоновой кислоты или нитрила. Эту стадию можно осуществить путем SNAr реакции, в которой сложный эфир карбоновой кислоты или нитрил подвергают взаимодействию с ароматическим соединением IIf, содержащим удаляемую группу, в присутствии основания. Это можно осуществить в соответствии со способом, описанным в J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 712-713. Альтернативно, эту реакцию также можно осуществить в соответствии со способом, в котором сложный эфир карбоновой кислоты или нитрил подвергают взаимодействию с ароматическим соединением IIf, содержащим удаляемую группу, в присутствии катализатора, лиганда и основания. Например, ее можно осуществить в соответствии со способом, описанным в Org. Lett, 2008, 10(8), 1545, J. Org. Chem. 2003, 68, 8003, и Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5051 и т.п.

Что касается основания, используемого для реакции, можно использовать фосфат натрия, фосфат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия, LiHMDS, NaHMDS, LDA, дициклогексиламид лития, 2,2,6,6-тетраметилпирролидид лития, KHMDS, t-BuONa, t-BuOK и т.п. Предпочтительно, оно представляет собой NaHMDS, KHMDS или t-BuONa. Что касается катализатора, лиганда или комплекса катализатор-лиганд, которые используют для реакции, можно использовать, например, ацетат палладия, Pd2(dba)3, π-аллилпалладийхлоридный димер, PdCl2(CH3CN)2, триалкилпроазафосфатран, {P(t-Bu)3PdBr}2, PPh3, P(o-tol)3, BINAP, DPPF, P(t-Bu)3, DavePhos, JohnPhos, c-Гексил JohnPhos, S-Phos, X-Phos, трет-БутилХ-Phos, Xantphos, 4,5-бис[бис(3,5-бистрифторметилфенил)фосфанил]-9,9-диметил-9H-ксантен, соль 1,3-диаллилдигидроимидазолия и т.п. Предпочтительно используют триизобутилпроазафосфатран.

Стадия II-6

Это стадия гидролиза нитрила IIb до карбоновой кислоты. Эту стадию можно осуществить путем гидролиза в присутствии кислоты в условиях температуры реакции от 0°C до температуры кипения растворителя, и условия реакции включают условия, описанные, например, в Tetrahedron, 64(36), 8464-8475; 2008 и т.п. Для этой реакции кислоту как таковую можно использовать в качестве растворителя или разбавленную другим растворителем. Альтернативно, эту стадию можно осуществить путем гидролиза в присутствии неорганического основания, в условиях температуры реакции от 0°C до температуры кипения растворителя, и можно использовать условия реакции, описанные, например, в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(2), 749-754; 2008 и т.п.

Реакция включает гидролиз нитрила IIb до амида кислоты и дальнейшее преобразование в карбоновую кислоту. Разделение и очистку можно осуществить на любой стадии, или реакцию можно осуществить непрерывным способом.

Что касается кислоты, которую используют для реакции, ее примеры включают метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту, хлористоводородную кислоту и серную кислоту. Что касается растворителя, его примеры включают толуол, ксилол, диоксан, диметоксиэтан, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, TFE и т.п. и их смесь. Что касается неорганического основания, его примеры включают гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия.

Стадия II-7

Это стадия преобразования карбоновой кислоты IIe в β-кетоэфир. В соответствии с этой стадией, карбоновую кислоту как взаимодействующее вещество преобразуют в хлорангидрид кислоты, активный сложный эфир и т.п. путем воздействия активирующего агента в растворителе, в условиях температуры реакции от 0°C до температуры кипения растворителя. Затем хлорангидрид кислоты или активный сложный эфир подвергают взаимодействию с енолятом сложного моноэфира малоновой кислоты в условиях температуры реакции от 0°C до температуры кипения растворителя с получением целевого соединения через декарбоксилирование. Что касается условий реакции, можно использовать, например, способ, описанный в J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1988, 2345-2352, и Synthesis 1993, 290-292. Что касается способа активации карбоновой кислоты, его примеры включают способ преобразования в хлорангидрид кислоты с использованием тионилхлорида, оксалилхлорида, оксихлорид фосфора и т.п., или способ преобразования в активный сложный эфир с использованием CDI. Предпочтительно используют тионилхлорид или CDI. Активированную карбоновую кислоту как таковую можно подвергнуть процедуре выделения и очистки, или ее можно далее использовать для следующей реакции. Что касается способа получения енолята сложного моноэфира малоновой кислоты, можно использовать сочетание магниевой соли, такой как хлорид магния и т.п., и сложного моноэфира малоновой кислоты (и его соли), либо реагента Гриньяра, такого как изопропилмагнийхлорид и т.п., и сложного моноэфира малоновой кислоты (и его соли) и т.п. Для улучшения выхода реакции можно также добавить в реакционную систему органическое основание, такое как TEA, DIPEA и т.п. Что касается растворителя, его примеры включают толуол, ксилол, MeCN, ТГФ, CPME, MTBE, NMP, DMF, DMA, DMSO, сульфолан, диоксан, DME и т.п. и их смесь. Предпочтительно, он представляет собой MeCN, ТГФ или DME.

Стадия II-8

Это стадия преобразования нитрила IIb в β-кетоэфир. Эту стадию можно осуществить при помощи так называемой реакции Blaise, в которой сложный эфир 2-галогенкарбоновой кислоты подвергают взаимодействию с нитрилом в присутствии активированного цинкового порошка в условиях температуры реакции от 0°C до температуры кипения растворителя, и можно использовать способ реакции, описанный, например, в SYNTHESIS 2004, No. 16, pp 2629-2632x. Что касается способа активации цинкового порошка, можно использовать способ, в котором заранее осуществляют кислотную промывку и сушку, или способ, в котором в реакционную систему включают каталитическое количество кислоты, такой как метансульфоновая кислота и т.п.

Способ получения III

Это иллюстративный способ получения соединения IIIh из промежуточного соединения IIg, которое получено в Способе получения II.

Стадия III-1

Эту стадию можно осуществить путем реакции нуклеофильного ароматического замещения, в которой ароматическое нитросоединение, содержащее удаляемую группу, подвергают взаимодействию с β-кетоэфиром IIg в присутствии основания, в условиях температуры реакции от 0°C до температуры кипения растворителя, и способ реакции включает способ, описанный, например, в Synlett, (5), 883-885; 2004, и Tetrahedron, 38(23), 3479-83; 1982.

Что касается основания, используемого для реакции, можно использовать фосфат натрия, фосфат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия, LiHMDS, NaHMDS, LDA, дициклогексиламид лития, 2,2,6,6-тетраметилпирролидид лития, KHMDS, t-BuOK, t-BuONa и т.п. Предпочтительно, оно представляет собой карбонат калия, карбонат цезия, t-BuOK или t-BuONa. Что касается растворителя, его примеры включают толуол, ксилол, MeCN, ТГФ, CPME, MTBE, NMP, DMF, DMA, DMSO, сульфолан, диоксан, DME, ацетон, метилэтилкетон и их смесь. Предпочтительно, он представляет собой ТГФ, DMF, DMA, NMP или их смесь.

Кроме того, настоящую стадию также можно осуществить в присутствии катализатора и основания, как описано для Стадии III-5 или в Journal of Organic Chemistry, 72(14), 5337-5341; 2007.

Стадия III-2

Это стадия восстановительной циклизации с образованием индольного кольца после восстановления нитрогруппы. Эту реакцию можно осуществить путем взаимодействия β-кетоэфира IIIa с восстановителем в условиях температуры реакции от 0°C до температуры кипения растворителя для восстановления нитрогруппы. Что касается восстановителя, используемого для этой реакции, можно использовать условия, обычно используемые для восстановления нитрогруппы, например, железо, как проиллюстрировано в Syntjesis, (18), 2943-2952, 2008, цинк, как проиллюстрировано в Tetrahedron, 64(40), 9607-9618, 2008, хлорид титана(III), как проиллюстрировано в Organic & Biomolecular Chemistry, 3(2), 213-215, 2005, хлорид олова(II), как проиллюстрировано в Journal of Organic Chemistry, 58(19), 5209-5220, 1993, гидросульфит натрия, как проиллюстрировано в Gazzetta Chimica Italiana, 121(11), 499-504, 1991, и условия каталитического восстановления, как проиллюстрировано в Synlett, (17), 2689-2691, 2008 и т.п. Предпочтительно, восстановитель представляет собой железо или гидросульфит натрия.

Стадия III-3

Это стадия удаления сложноэфирной защитной группы сложного эфира индол-3-карбоновой кислоты IIIb. В качестве примера сложноэфирной защитной группы можно указать метильную группу, этильную группу, трет-бутильную группу, бензильную группуу, замещенную бензильную группу и т.п. Предпочтительно она представляет собой трет-бутил. Что касается способа удаления защиты, его примеры включают способ, описанный в “Protective Groups in Organic Synthesis” (Greene and Wuts, 4th edition, John Wiley & Sons 2007), и его можно подходящим образом использовать в соответствии с каждыми реакционными условиями. Когда сложноэфирная защитная группа представляет собой трет-бутил, в качестве условий удаления защиты можно использовать TMSI, TMSCl и BF3·OEt2. Что касается растворителя, его примеры включают толуол, ксилол, диэтиловый эфир, ТГФ, CPME, MTBE, NMP, DMF, DMA, DMSO, сульфолан, диоксан, DME, TFE и т.п. и их смесь. Предпочтительно, он представляет собой ТГФ или TFE.

Стадия III-4

Это стадия циклизации индол-3-карбоновой кислоты IIIc до карбазола на основе реакции Фриделя-Крафтса. В соответствии с этой реакцией получают смешанный ангидрид кислоты с использованием уксусного ангидрида, трифторуксусного ангидрида и т.п., или получают хлорангидрид кислоты с использованием тионилхлорида, оксалилхлорида, оксихлорида фосфор и т.п., что приводит к активации карбоновой кислоты. Предпочтительно используют уксусный ангидрид или трифторуксусный ангидрид. Реакцию осуществляют в отсутствие или в присутствии растворителя. Что касается растворителя, его примеры включают толуол, ксилол, диэтиловый эфир, ТГФ, CPME, MTBE, NMP, DMF, DMA, DMSO, сульфолан, диоксан, DME и т.п. и их смесь. Предпочтительно, он представляет собой ТГФ, DMF, DMA или DME. Кроме того, можно использовать органическое основание, такое как TEA, DIPEA, пиридин и т.п.

Затем, в условиях температуры реакции от 0°C до температуры кипения растворителя, осуществляют циклизацию без катализатора или с использованием кислоты Бренстеда или кислоты Льюиса в качестве катализатора (Heterocycles 1999, 51, 2127). Что касается катализатора на основе кислоты Льюиса, примеры включают хлорид алюминия, трифлат алюминия, трифлат висмута, трифлат иттербия и BF3·OEt2. Предпочтительно, он представляет собой BF3·OEt2. В зависимости от типа группы заместителя, реакцию также можно осуществить путем нанесения метансульфоновой кислоты-пентоксида фосфора (реагент Итона), полифосфорной кислоты и т.п. на сложный эфир индол-3-карбоновой кислоты IIIb, без прохождения Стадии III-3.

Стадия III-5, III-6

Эту стадию можно осуществить путем взаимодействия ароматического ациламидного соединения, содержащего удаляемую группу, с β-кетоэфиром IIg в присутствии основания, катализатора, и лиганда, в условиях температуры реакции от 0°C до температуры кипения растворителя, с последующим удалением ацильной защитной группы. Примеры включают способ, описанный в Journal of Organic Chemistry 2007, 72, 9329-9334, и Organic Letters 10(4), 625-628, 2008. Что касается металлического катализатора, можно использовать йодид меди(I) и ацетат палладия. Что касается лиганда, можно использовать (S)-пролин, три-трет-бутилфосфин, бис(трет-бутил)(2'-метил[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин и т.п. Что касается основания, которое используют для реакции, можно использовать фосфат натрия, фосфат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия, LiHMDS, NaHMDS, LDA, дициклогексиламид лития, 2,2,6,6-тетраметилпирролидид лития, гексаметилдисилазид калия, t-BuONa, t-BuOK и т.п.

Стадия III-7, III-8

Это стадия взаимодействия ароматического аминосоединения с β-кетоэфиром IIg с образованием енаминового промежуточного соединения, с последующей каталитической циклизацией. Примеры включают способ, описанный в Journal of Organic Chemistry, 68(15), 6011-6019; 2003, и European Journal of Organic Chemistry, (24), 3977-3980; 2007.

Альтернативно, циклизацию можно осуществить на основе окислительного способа. Например, также можно использовать реакционные условия, описанные в Angewandte Chemie, International Edition, 47(38), 7230-7233; 2008.

Стадия III-9

Это стадия синтеза 1,3-дикетона на основе циклизации β-кетоэфира IIg. Что касается условий и реагентов для этой реакции, можно использовать способ, описанный в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(2), 568-570; 2008, где β-кетоэфир IIg подвергают взаимодействию в растворителе в присутствии катализатора на основе кислоты Бренстеда или катализатора на основе кислоты Льюиса, или способ с использованием агента конденсации, такого как метансульфоновая кислота-пентоксид фосфора (реагент Итона), полифосфорная кислота и т.п.

Стадия III-10, III-11

Эту стадию можно осуществить таким же способом, какой использовали на Стадии III-1 и III-2 или Стадии III-5 и III-6.

Способ получения IV

Иллюстративный способ получения соединения IIIh, где используют соединение формулы Iva в качестве исходного вещества.

Стадия IV-1, IV-3

Это стадия образования ди-замещенных индольных производных на основе реакции Соногашира, в которой концевой алкин подвергают взаимодействию с ароматическим аминовым производным IVa, содержащим удаляемую группу в орто положении, в присутствии основания и катализатора, с использованием или без каталитического количества медного реагента. Конкретные примеры включают способ, описанный в Organic Letters, 11(1), 221-224; 2009. Реакцию осуществляют в подходящем растворителе, в присутствии палладиевого катализатора и лиганда (или их комплекса), с использованием или без основания и медного катализатора. Пример медного катализатора, используемого для реакции, включает йодид меди. В качестве примера катализатора и лиганда (или их комплекса) можно указать ацетат палладия, Pd2(dba)3, π-аллилпалладийхлоридный димер, PdCl2(CH3CN)2, PdCl2(PPh3)2, триалкилпроазафосфатран, {P(t-Bu)3PdBr}2, PPh3, P(o-tol)3, BINAP, DPPF, P(t-Bu)3, DavePhos, JohnPhos, c-Гексил JohnPhos, S-Phos, X-Phos, трет-БутилХ-Phos, Xantphos, 4,5-бис[бис(3,5-бистрифторметилфенил)фосфанил]-9,9-диметил-9H-ксантен, соль 1,3-диаллилдигидроимидазолия и т.п. Что касается основания, используемого для реакции, можно использовать фосфат натрия, фосфат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, TEA, DIPEA и т.п. Предпочтительно, оно представляет собой карбонат цезия, TEA или DIPEA.

Стадия IV-2

Эта стадия соответствует тандемной реакции Фриделя-Крафтса, в которой ацилирование в 3-положении ди-замещенного индольного производного IVb осуществляют в присутствии катализатора на основе кислоты Льюиса, в условиях температуры реакции от 0°C до температуры кипения растворителя, с последующей внутримолекулярной циклизацией. Что касается катализатора, используемого для реакции, его примеры включают хлорид алюминия, трифлат алюминия, трифлат висмута, трифлат иттербия и BF3·OEt2. Предпочтительно, он представляет собой хлорид алюминия.

Стадия IV-4

Эта стадия включает удаление защитной группы, представляющей собой сложный эфир карбоновой кислоты, содержащейся в ди-замещенном индольном производном IVc, и последующую внутримолекулярную циклизацию в 3-положении индола либо каталитическим, либо некаталитическим путем. Что касается способа удаления защиты, его примеры включают способ, описанный в “Protective Groups in Organic Synthesis” (Greene and Wuts, 4th edition, John Wiley & Sons 2007), и его можно подходящим образом использовать в соответствии с типом каждой защитной группы. Когда для реакции используют активированное индольное производное, циклизация осуществляется легче, поэтому реакцию можно осуществить некаталитическим путем. Кроме того, циклизацию также можно осуществить с использованием агента конденсации, такого как полифосфорная кислота, метансульфоновая кислота-пентоксид фосфора (реагент Итона) и т.п. Альтернативно, также возможен способ, когда карбоновую кислоту сначала преобразовывают в хлорангидрид карбоновой кислоты, смешанный ангидрид кислоты и т.п. в условиях, аналогичных тем, которые определены на Стадии III-4, и циклизацию осуществляют в условиях Фриделя-Крафтса, в присутствии катализатора на основе кислоты Льюиса. Что касается катализатора на основе кислоты Льюиса, используемого для реакции, его примеры включают хлорид алюминия, трифлат алюминия, трифлат висмута, трифлат иттербия и BF3·OEt2.

Способ получения V

Это один из способов построения скелета соединений, имеющих формулу (I), в которой A5 представляет собой O, S или NH.

Стадия V-1

Это стадия арилирования циклического кетонового производного Ib с использованием ароматического соединения Va, содержащего удаляемую группу. Реакцию осуществляют каталитически в присутствии основания с использованием сочетания катализатора на основе переходного металла и лиганда, и можно использовать, например, условия, описанные в J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1360-1370, и Journal of Organic Chemistry (2003), 68(25), 9865-9866. Что касается основания, используемого для реакции, его примеры включают t-BuONa, t-BuOK, LiHMDS, NaHMDS, фосфат калия, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия. Что касается катализатора и лиганда (или комплекса катализатор-лиганд), можно использовать ацетат палладия, Pd2(dba)3, π-аллилпалладийхлоридный димер, PdCl2(CH3CN)2, PdCl2(PPh3)2, триалкилпроазафосфатран, {P(t-Bu)3PdBr}2, PPh3, P(o-tol)3, BINAP, DPPF, P(t-Bu)3, DavePhos, JohnPhos, c-Гексил JohnPhos, S-Phos, X-Phos, трет-БутилХ-Phos, Xantphos, 4,5-бис[бис(3,5-бистрифторметилфенил)фосфанил]-9,9-диметил-9H-ксантен соль 1,3-диаллилдигидроимидазолия и т.п.

Стадия V-2

Это стадия удаления защитной группы. Когда A5 представляет собой O или S, в качестве защитной группы можно использовать трет-бутильную группу, бензильную группу и замещенную бензильную группу. Когда A5 представляет собой O, можно использовать трет-бутилдиметилсилильную группу и тетрагидропиранильную группу. Когда эта группа представляет собой NH, можно использовать трет-бутоксикарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу, метансульфонильную группу, трифторацетильную группу и т.п. Что касается способа удаления защиты, его примеры включают способ, описанный в “Protective Groups in Organic Synthesis” (Greene and Wuts, 4th edition, John Wiley & Sons 2007), и его можно подходящим образом использовать в соответствии с типом каждой защитной группы.

Стадия V-3

Это стадия циклизации циклического α-арилкетонового производного Vc с получением бензофуранового производного, бензотиофена или индола Vd. Реакцию можно осуществить в условиях с использованием катализатора на основе кислоты или дегидратирующих условий. Например, можно использовать условия реакции, описанные в Acta Pharmaceutica Hungarica (2003), 73(3), 171-178. Кроме того, в зависимости от типа защитной группы для гидроксильной группы, эту реакцию можно осуществить одновременно с удалением защиты Стадии V-2, как описано в Heterocycles, 26(7), 1863-71; 1987. Что касается условий дегидратации, можно использовать сочетание органического основания и ангидрида кислоты, такой как трифторметансульфоновая кислота, и т.п.

Стадия V-4

Это стадия окисления по бензилу в 11-положении тетрациклического соединения Vd. Эту стадию осуществляют путем нанесения окислителя на субстрат в растворителе, в присутствии или в отсутствие катализатора, в условиях температуры реакции от -20°C до температуры кипения растворителя. Что касается условий реакции, можно использовать способ, описанный в Journal of Medicinal Chemistry, 51(13), 3814-3824; 2008 и т.п.

Что касается окислителя и катализатора, используемых для реакции, можно использовать DDQ, перкислоту, такую как mCPBA и т.п., церийаммонийнитрат(IV) (CAN), перманганат, такой как перманганат калия, перманганат бария и т.п., хлорит натрия, перекись водорода, N-гидроксифталимид и т.п., которые можно использовать отдельно или в сочетании друг с другом. Что касается растворителя, используемого для реакции, его примеры включают воду, трет-бутанол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, дихлорметан, этилацетат и их смесь.

Способ получения VI

Это иллюстративный способ построения скелета соединений, которые представлены формулой (I), в которой A5 представляет собой S.

Стадия VI-1

Это реакция создания бензотиофенового кольца на основе взаимодействия между илидом VIa, содержащим тиол в орто-положении, и ацилхлоридом VIb. Реакцию можно осуществить в присутствии основания, и условия включают, например, условия, описанные в Synthesis, (2), 155-7; 1988. Что касается основания, его примеры включают н-бутиллитий, метилат натрия и триэтиламин.

Стадия VI-2

Это реакция для синтеза ароматической карбоновой кислоты. Реакцию можно осуществить путем металлизации, такой как реакция присоединения лития или магния на основе обмена между галогеном и металлом в присутствии основания, с последующим карбоксилированием с использованием газообразного карбоната, сухого льда и т.п. Можно использовать условия реакции, описанные в Journal of Organic Chemistry (2008), 73(19), 7785-7788. Что касается основания, можно использовать н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий, реагент Гриньяра и различные комплексы. Альтернативно, как описано в e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis 2001 (электронная версия; http: //www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/mrwhome/104554785/HOME), также можно использовать условия карбоксилирования с использованием катализатора на основе переходного металла.

Стадия VI-3

Эта стадия соответствует внутримолекулярной циклизации в 3-положении ди-замещенного бензотиофенового производного VId либо каталитическим, либо некаталитическим путем. Например, можно использовать условия реакции, описанные в Journal of the American Chemical Society, 130(23), 7286-7299; 2008. Реакцию можно осуществить с использованием агента конденсации, такого как полифосфорная кислота, метансульфоновая кислота-пентоксид фосфора (реагент Итона) и т.п. Альтернативно, также можно сначала осуществить преобразование карбоновой кислоты в хлорангидрид карбоновой кислоты, смешанный ангидрид кислоты и т.п., и циклизацию осуществляют в условиях Фриделя-Крафтса в присутствии катализатора на основе кислоты Льюиса. Что касается катализатора на основе кислоты Льюиса, используемого для реакции, его примеры включают хлорид алюминия, трифлат алюминия, трифлат висмута, трифлат иттербия и BF3·OEt2.

Способ получения VII Преобразование и модификация функциональных групп

Для функциональных групп PR1-PR10 в формуле (I) по настоящему изобретению, можно ввести различные группы заместителей на основе способа преобразования и модификации функциональной группы, который хорошо известен специалистам в данной области техники. Ниже описаны репрезентативные примеры преобразования функциональных групп. Кроме того, хотя представленная ниже схема реакций является специфической с той точки зрения, что примеры PR8 и PR9 представлены для тетрациклического соединения, которое уже сконструировано, ее также можно осуществить для промежуточного соединения в ходе любых стадий, описанных в Способах получения I-VI выше, или для конечного соединения. Кроме того, ее можно осуществить в любом положении замещения PR1-PR4 и R6-PR10.

В представленной ниже формуле Q1 и Q2 представляют собой любую группу заместителя, которая включена в PR1-PR4 и R6-PR10.

Стадия VII-1

Это стадия удаления защитной группы для ароматической гидроксильной группы. В качестве примера защитной группы можно указать метильную группу, трет-бутильную группу, бензильную группу, замещенную бензильную группу, трет-бутилдиметилсилильную группу, тетрагидропиранильную группу и т.п. Предпочтительно, она представляет собой метильную группу. Что касается способа удаления защиты, его примеры включают способ, описанный в “Protective Groups in Organic Synthesis” (Greene and Wuts, 4th edition, John Wiley & Sons 2007), и его можно подходящим образом использовать в соответствии с типом каждой защитной группы. Когда используют метильную группу в качестве защитной группы, для удаления защиты можно использовать различные реакционные условия селективным образом, в зависимости от реактивности. Примеры включают нагревание в присутствии соли пиридинхлористоводородной кислоты, нагревание в присутствии растворителя с додекантиолом и метилатом натрия и нагревание в присутствии растворителя с безводным галогенидом лития, трибромидом бора, TMSI и т.п.

Стадия VII-2

Это один из способов для введения группы заместителя на основе образования эфирной связи с ароматической гидроксильной группой. Для образования эфирной связи можно использовать реакцию Мицунобу, описанную в известной литературе (Mitsunobu, et. al., Synthesis, Vol. 1, page 1, 1981), или аналогичный способ. Конкретно, реакцию осуществляют в присутствии соединения фосфора и азосоединения, в растворителе, в условиях температуры реакции от -78°C до температуры кипения растворителя. Что касается соединения фосфора, его примеры включают PPh3 и три-н-бутилфосфин. Что касается азосоединения, его примеры включают DEAD, TMAD и диизопропилазодикарбоновую кислоту. Также, используя такие вещества в любом сочетании, можно получить целевое соединение.

Стадия VII-3

Это стадия осуществления трифторметансульфонилирования по ароматической гидроксильной группе. Реакцию осуществляют путем взаимодействия с участвующим в реакции реагентом, таким как трифторметансульфоновая кислота и т.п., в присутствии основания, с использованием или без растворителя, в условиях температуры реакции от -20°C до температуры кипения растворителя. Что касается основания, используемого для реакции, можно использовать TEA, DIPEA, пиридин, 2,6-лутидин, диметиламинопиридин и т.п. Предпочтительно используют пиридин без какого-либо растворителя. Полученный эфир трифторметансульфоновой кислоты VIId представляет собой хорошую удаляемую группу, и его можно использовать для различных дериватизаций.

Стадия VII-4

Это стадия получения сложного эфира сульфаминовой кислоты путем осуществления сульфамоилирования по ароматической гидроксильной группе. Реакцию осуществляют путем взаимодействия с участвующим в реакции реагентом, таким как сульфамоилхлорид и т.п., в присутствии основания, с использованием растворителя, в условиях температуры реакции от -20°C до температуры кипения растворителя. Что касается основания, используемого для реакции, можно использовать гидрид натрия, TEA, DIPEA, пиридин, 2,6-лутидин, диметиламинопиридин и т.п. Предпочтительно, оно представляет собой гидрид натрия. Полученный сложный эфир сульфаминовой кислоты VIIe представляет собой субстрат для перегруппировки тиаФриса Стадии VII-5, и его можно использовать для различных дериватизаций.

Стадия VII-5

Эта стадия соответствует перегруппировке сульфамоильной группы в соседнее положение в присутствии катализатора на основе кислоты Льюиса, в условиях температуры реакции от 0°C до температуры кипения растворителя, когда соседнее положение сложного эфира сульфаминовой кислоты является незамещенным (т.е. C-H), т.е. реакцию называют перегруппировкой тиаФриса. Что касается катализатора, используемого для реакции, можно использовать хлорид алюминия, трифлат алюминия, трифлат висмута, трифлат иттербия, BF3·OEt2 и т.п. Предпочтительно, он представляет собой хлорид алюминия.

Стадия VII-6

Это еще одна стадия введения группы заместителя на основе образования эфирной связи. В соответствии с этой стадией, реагент, содержащий подходящую удаляемую группу, такой как алкилгалогенид и т.п., подвергают нуклеофильной реакции с гидроксильной группой соединения VIIb в присутствии подходящего основания с образованием эфирной связи. Что касается основания, его примеры включают неорганическое основание, такое как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция и т.п., или органическое основание, такое как пиридин, TEA, DIPEA и т.п.

Кроме того, с использованием арилгалогенида, арилбората и т.п. в качестве реагента, содержащего удаляемую группу, также достигается образование диариловой эфирной связи. Когда реактивность является недостаточной, можно использовать катализатор, такой как медный порошок, ацетат меди, йодид меди и т.п., или лиганд, такой как фенантролин, транс-1,2-циклогександиамин и т.п.

Стадия VII-7

Это реакция для образования связи между арилом и гетероатомом с использованием соединения VIIg, содержащего удаляемую группу. Реакцию осуществляют в подходящем растворителе, инертном к реакции, в присутствии основания. Что касается удаляемой группы LG, можно использовать галоген, трифлат и т.п. Что касается растворителя, его примеры включают толуол, ксилол, н-гексан, циклогексан, DMF, DMA, EtOAc, DMSO, NMP, ТГФ, DME, диоксан, ацетонитрил и т.п. и их смесь. Что касается основания, используемого для реакции, его примеры включают t-BuONa, t-BuOK, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, фосфат калия, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия. Эту стадию также можно осуществить с использованием катализатора и лиганда. Что касается катализатора и лиганда (или комплекса катализатор-лиганд), можно использовать, например, ацетат палладия, Pd2(dba)3, π-аллилпалладийхлоридный димер, PdCl2(CH3CN)2, PdCl2(PPh3)2, триалкилпроазафосфатран, {P(t-Bu)3PdBr}2, PPh3, P(o-tol)3, BINAP, DPPF, P(t-Bu)3, DavePhos, JohnPhos, c-Гексил JohnPhos, S-Phos, X-Phos, трет-БутилХ-Phos, Xantphos, 4,5-бис[бис(3,5-бистрифторметилфенил)фосфанил]-9,9-диметил-9H-ксантен, соль 1,3-диаллилдигидроимидазолия и т.п.

Стадия VII-8

Когда продукт реакции Стадии VII-7 представляет собой тиоэфир VIIh, можно получить сульфоксидное или сульфоновое соединение VIIj путем окисления при помощи м-хлорпербензойной кислоты, оксона, TEMPO и т.п.

Стадия VII-9

Это реакция для образования связи между арилом и SP2 углеродом или связи между арилом и SP3 углеродом, в которой используют соединение VIIg, содержащее удаляемую группу. Реакцию осуществляют в подходящем растворителе, инертном к реакции, в присутствии основания. Что касается удаляемой группы LG, можно использовать галоген, трифлат и т.п. Что касается растворителя, его примеры включают толуол, ксилол, н-гексан, циклогексан, DMF, DMA, EtOAc, DMSO, NMP, ТГФ, DME, диоксан, ацетонитрил, воду, изопропанол и т.п. и их смесь. Что касается основания, используемого для реакции, его примеры включают t-BuONa, t-BuOK, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, фосфат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, TEA и DIPEA. Эту стадию также можно осуществить с использованием катализатора и лиганда. Что касается катализатора и лиганда (или комплекса катализатор-лиганд), можно использовать, например, ацетат палладия, Pd2(dba)3, π-аллилпалладийхлоридный димер, PdCl2(CH3CN)2, PdCl2(PPh3)2, триалкилпроазафосфатран, {P(t-Bu)3PdBr}2, PPh3, P(o-tol)3, BINAP, DPPF, P(t-Bu)3, DavePhos, JohnPhos, c-Гексил JohnPhos, S-Phos, X-Phos, трет-БутилХ-Phos, Xantphos, 4,5-бис[бис(3,5-бистрифторметилфенил)фосфанил]-9,9-диметил-9H-ксантен, соль 1,3-диаллилдигидроимидазолия и т.п.

Стадия VII-10

Это реакция карбоксилирования с использованием соединения VIIg, содержащего удаляемую группу. Реакцию осуществляют путем взаимодействия с муравьиной кислотой (или ее синтетическим эквивалентом) в подходящем растворителе, инертном к реакции, в присутствии основания и катализатора. Что касается удаляемой группы LG, можно использовать галоген, трифлат и т.п. Растворитель и катализатор можно выбрать и использовать таким же образом, как на Стадии VII-9.

Стадия VII-11

Это реакция амидирования с использованием карбоновой кислоты VIIm. Конкретно, реакцию можно осуществить при помощи реакции конденсации с дегидратированием с использованием различных аминов, таких как аммиак, первичные амины, вторичные амины, гидразины, замещенные гидразины и т.п. Реакцию осуществляют в присутствии кислотного галогенирующего агента или дегидратирующего агента конденсации, в апротонном растворителе, в условиях температуры реакции от -20°C до температуры кипения растворителя, с использованием или без активного агента этерификации и основания.

Что касается кислотного галогенирующего агента, его примеры включают оксалилхлорид и тионилхлорид. Что касается дегидратирующего агента конденсации, его примеры включают 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин (EEDQ), гексафторфосфат бром-трис(пирролидино)-фосфония (PyBrOP), EDC и (бензотриазолилокси)трипирролидино-фосфоний=гексафторфосфат (PyBOP). Что касается активного агента этерификации, его примеры включают HOBt, ди(N-сукцинимидил) карбонат и карбонилдиимидазол. Что касается основания, его примеры включают TEA, DIPEA и DBU. Что касается растворителя, его примеры включают DMF, DMA, DCM, ацетон, ТГФ, диоксан, DME, этилацетат, MeCN и их смесь.

Стадия VII-12

Это стадия образования связи между арилом и SP углеродом с использованием соединения VIIo, содержащего удаляемую группу. Реакцию осуществляют путем взаимодействия концевого алкина в подходящем растворителе, в присутствии основания и катализатора, с использованием или без каталитического количества медного реагента, и реакцию называют реакцией Соногашира. Реагенты и условия реакции такие же, которые описаны на Стадии IV-1 и Стадии IV-3. В качестве варианта реакции Соногашира примеры включают способ, раскрытый в Tetrahedron, 63(43), 10671-10683; 2007. Конкретно, при использовании вторичных аминов и т.п. в реакционной системе и при использовании пропаргилбромида в качестве алкина можно ввести пропаргиламин.

Стадия VII-13

Это реакция образования связи между арилом и CN с использованием соединения VIIo, содержащего удаляемую группу. Реакцию можно осуществить путем добавления источника CN- в подходящем растворителе, в присутствии медного, цинкового или палладиевого катализатора, с использованием или без лиганда, в соответствии с условиями реакции, описанными в Organic Letters, 10(23), 5325-5328; 2008, Tetrahedron Letters, 49(32), 4693-4694; 2008, и Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16(13), 6489-6500; 2008. Что касается источника CN-, можно использовать цианид меди(I), цианид цинка(II), гексацианид железа(III), цианид натрия, цианид калия и т.п.

Синтез исходных веществ

Некоторые исходные вещества для настоящего изобретения представляют собой новые соединения, и их можно легко синтезировать таким же способом, как известные участвующие в реакции соединения, или в соответствии со способом, хорошо известным специалистам в данной области.

Выше описаны примеры способа получения соединений, имеющих формулу (I), в соответствии с настоящим изобретением. Однако выделение и очистку целевых соединений, которые описаны подробно на каждой стадии реакций, можно осуществить путем применения обычных способов химической обработки, таких как экстракция, концентрирование, удаление путем дистилляции, кристаллизация, фильтрование, перекристаллизация, различные виды хроматографии и т.п.

Фармацевтическое средство по настоящему изобретению

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит фармацевтически приемлемый носитель, помимо соединения, которое выбирают как являющееся полезным для изобретения. В настоящем описании термин “фармацевтически приемлемый носитель” означает один или несколько типов подходящего твердого или жидкого носителя, разбавителя или инкапсулирующего вещества, которое является подходящим для введения млекопитающим. В настоящем описании термин “приемлемый” означает, что это вещество не вызывает никакой реакции для существенного снижения фармацевтической эффективности композиции в нормальных условиях для использования, и компоненты композиции и представляющее интерес соединение можно тщательно смешивать друг с другом. Фармацевтически приемлемый носитель должен иметь существенно высокую чистоту и существенно низкую токсичность, чтобы его можно было подходящим образом вводить субъекту, подлежащему лечению, предпочтительно животному, и более предпочтительно млекопитающему.

Что касается веществ, которые можно использовать в качестве фармацевтически приемлемого носителя, их примеры включают сахара, такие как лактоза, глюкоза, сахароза и т.п.; крахмал, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и т.п.; целлюлозу и производные целлюлозы, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза и т.п.; порошок трагаканта; солод; желатин; тальк; твердое смазывающее вещество, такое как стеариновая кислота или стеарат магния и т.п.; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, масло семян хлопчатника, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло, растительное масло, масло какао и т.п.; многоатомные спирты, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль и т.п.; альгиновую кислоту; эмульгатор, такой как TWEEN; увлажнитель, такой как лецитин и т.п.; краситель; отдушку; агент таблетирования; стабилизатор, антиоксидант; консервант; апирогенную воду; водный изотонический раствор и фосфатно-буферный раствор.

Когда фармацевтическую композицию по настоящему изобретению используют в качестве ингибитора ALK или терапевтического или профилактического средства от пролиферативного расстройства или используют против депрессии или нарушения познавательной функции, в качестве пути введения может рассматриваться пероральный, ректальный, парентеральный (внутривенный, внутримышечный, подкожный), интрацистернальный, интравагинальный, интраперитонеальный пути введения, введение в мочевой пузырь, местное введение (капли, порошок, мазь, гель или крем) или введение путем ингаляции (спрей для введения через рот или нос) и т.п. Что касается формы для введения, ее примеры включают таблетку, капсулу, гранулу, порошок, пилюлю, водный или неводный пероральный раствор и суспензию, и парентеральный раствор, которым заполняют контейнер, подходящий для деления на несколько малых доз. Кроме того, форму для введения можно модифицировать для различных путей введения, включая подкожный трансплантат, который обеспечивает контролируемое высвобождение лекарственного соединения.

Указанный выше препарат получают в соответствии со способом, хорошо известным из уровня техники, с использованием добавок, таких как наполнитель, смазывающее вещество (т.е. агент покрытия), связующее, разрыхлитель, стабилизатор, корригент для вкуса и запаха, разбавитель и т.п.

Что касается наполнителя, его примеры включают крахмал, такой как крахмал, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, лактоза, кристаллическая целлюлоза и гидрофосфат кальция.

Что касается агента покрытия, его примеры включают этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, шеллак, тальк, воск карнаубы и парафин.

Что касается связующего, его примеры включают поливинилпирролидон, Macrogol и соединения, описанные выше в качестве наполнителя.

Что касается разрыхлителя, его примеры включают соединения, описанные выше в качестве наполнителя, и химически модифицированный крахмал или целлюлозу, такие как натрий кроскармеллоза, натрийкарбоксиметилкрахмал и сшитый поливинилпирролидон.

Что касается стабилизатора, его примеры включают сложные эфиры параоксибензойной кислоты, такие как метилпарабен, пропилпарабен и т.п.; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт и т.п.; бензалконийхлорид; фенолы, такие как фенол, крезол и т.п.; тимеросал; дегидроуксусную кислоту; и сорбиновую кислоту.

Что касается корригента для вкуса и запаха, его примеры включают подсластитель, агент, придающий кислый вкус, отдушку и т.п., которые обычно используют в данной области.

Кроме того, что касается растворителя для получения жидкого препарата, его примеры включают этанол, фенол, хлоркрезол, очищенную воду и дистиллированную воду.

Что касается поверхностно-активного вещества или эмульгатора, его примеры включают полисорбат 80, полиоксил 40 стеарат и лауромакроголь.

Когда фармацевтическую композицию по настоящему изобретению используют в качестве ингибитора ALK или терапевтического или профилактического средства от пролиферативного расстройства или используют против депрессии или нарушения познавательной функции, используемое количество соединений по настоящему изобретению или их солей или сольватов варьирует в зависимости от симптома, возраста, массы тела, относительного состояния здоровья субъекта, введения других лекарственных средств, способа введения и т.п. Например, количество, которое обычно является эффективным для пациента (т.е. теплокровного животного, в частности, человека), составляет, в расчете на эффективный компонент (т.е. соединение по настоящему изобретению, которое представлено формулой (I)), предпочтительно от 0,001 до 1000 мг на 1 кг массы тела в день, более предпочтительно от 0,01 до 300 мг на 1 кг массы тела в день в случае перорально вводимого средства, и суточная доза предпочтительно находится в пределах от 1 до 800 мг для взрослого пациента с нормальной массой тела. В случае парентерально вводимого средства, она предпочтительно составляет от 0,001 до 1000 мг на 1 кг массы тела в день, и более предпочтительно от 0,01 до 300 мг на 1 кг массы тела в день. Такую дозу предпочтительно вводить раз в день или разделенную на несколько доз, в зависимости от симптома субъекта, подлежащего лечению.

[Примеры]

Далее настоящее изобретение объясняется более подробно в свете следующих примеров. Однако настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.

ЯМР-анализ

ЯМР-анализ осуществляли с использованием JNM-EX270 (270 МГц, изготовитель JEOL), JNM-GSX400 (400 МГц, изготовитель JEOL) или 400 MR (400 МГц, изготовитель Varian). ЯМР-данные выражали в м.д. (частей на миллион; δ), при этом их сравнивали с сигналом дейтерия, полученным от образца растворителя.

Масс-спектры

Измерение осуществляли с использованием JMS-DX303 или JMS-SX/SX102A (оба от компании-изготовителя JEOL).

Данные высокоэффективной жидкостной хроматографии-масс-спектроскопии (LC-MS, ЖХ/МС).

Измерение осуществляли с использованием Micromass (ZMD, изготовитель Micromass) с 996-600E устройством для градиентной высокоэффективной жидкостной хроматографии (изготовитель Waters) или Micromass (ZQ, изготовитель Micromass) с 2525 устройством для градиентной высокоэффективной жидкостной хроматографии (изготовитель Waters).

Одно из следующих условий, которые описаны в таблице 1 ниже, было взято в качестве условия для высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Реакция в условиях микроволнового облучения

Реакцию осуществляли с использованием реакционного сосуда, закрываемого крышкой путем надавливания, вместе с ExplorerTM (изготовитель CEM Microwave Technology) или инициатором (изготовитель Biotage). Максимальное внешнее воздействие включает охлаждение реакционного сосуда воздухом во избежание повышения температуры, вызываемого микроволновым облучением.

Коммерчески доступные реагенты получали и использовали без какой-либо дополнительной очистки. Комнатная температура означает температуру в пределах около 20-25°C. Все неводные реакции осуществляли в безводном растворителе в атмосфере азота или аргона. Для концентрирования при пониженном давлении или удаления растворителя путем дистилляции использовали роторный испаритель.

Для получения соединений, когда существует возможность нежелательной побочной реакции, осуществляли защиту функциональной группы с использованием защитной группы с получением целевой молекулы, и защитную группу удаляли на более поздней стадии, если это желательно. Выбор, присоединение и удаление защитной группы осуществляли в соответствии со способом, описанным в литературе, например, [Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis” (4th edition, John Wiley & Sons 2007)].

[Пример 1]

Соединение A2

7-Метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он

7-Метокси-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (Соединение A1, 209 г, 1,18 моль), гидросульфат тетрабутиламмония (40 г, 0,118 моль) и метилйодид (162 г, 2,60 моль) суспендировали в ТГФ (500 мл) при комнатной температуре. При перемешивании к смеси добавляли 50% водный раствор гидроксида калия (400 г) в течение 5 минут. Смесь достигала температуры кипения с обратным холодильником в результате быстрого повышения внутренней температуры. Сразу после прекращения повышения внутренней температуры перемешивание продолжали в течение 45 минут. Реакционный раствор разбавляли дистиллированной водой (1 л) и экстрагировали два раза при помощи CPME (1,5 л). Объединенный органический слой промывали (дистиллированная вода 1 л×3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт перекристаллизовывали из MeOH (1 л) и дистиллированной воды (500 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветных игольчатых кристаллов (177 г, 73%).

1H-ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ: 1,43 (6 H, с), 2,65 (2 H, т, 12 Гц), 3,02 (2 H, т, 12 Гц), 3,79 (3 H, с), 6,74 (1 H, м), 6,87 (1 H, м), 7,24 (1 H, м).

ЖХ/МС: м/z 205 [М+H]

[Пример 2]

Соединение A3-1, Соединение A3-2

3-Бром-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол

1-Бром-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол

7-Метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (Соединение A2, 66,2 г, 324 ммоль) и 3-бромфенилгидразин в форме соли хлористоводородной кислоты (71,0 г, 318 ммоль) растворяли в AcOH (350 мл) и подвергали кипячению с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 часов. Используемый в реакции растворитель удаляли путем перегонки при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде смеси указанных в заголовке соединений A3-1 и A3-2.

[Пример 3]

Соединение A4

3-Бром-8-метокси-6,6-диметил-5,6-дигидробензо[b]карбазол-11-он

Неочищенный продукт, полученный, как описано выше, (т.е. смесь A3-1 и A3-2) растворяли в смеси растворителей ТГФ (450 мл) и дистиллированной воды (50 мл), добавляли один раз DDQ (115 г, 509 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли при помощи CPME 3 л и органический слой промывали три раза 0,5 н водным раствором гидроксида натрия (1 л) и два раза дистиллированной водой (1 л), в указанном порядке, и сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрировали до 500 мл при пониженном давлении. Осажденный продукт собирали фильтрованием и промывали небольшим количеством CPME с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого кристаллического вещества (48 г, 40%).

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 1,73 (6 H, с), 3,90 (3 H, с), 7,06-7,09 (1 H, м), 7,32-7,38 (2 H, м), 7,65-7,66 (1 H, м), 8,09-8,17 (2 H, м), 12,32 (1 H, ушир. с).

ЖХ/МС: м/z 370, 372 [М+H]+

[Пример 4]

Соединение AA1

Метиловый эфир 4-метокси-2-(3-триметилсиланилпроп-2-инил)бензойной кислоты

К ТГФ (16 мл) раствору метилового эфира 2-бромметил-4-метокси-бензойной кислоты (961 мг, 4,09 ммоль) добавляли трифенилфосфин (107 мг, 0,1 экв.), карбонат цезия (1,87 г, 1,4 экв.), йодид меди (59 мг, 0,076 экв.) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (86 мг, 0,023 экв.), дегазировали, продували газообразным азотом, добавляли триметилсилилацетилен (734 мкл, 1,3 экв.) и затем перемешивали в течение ночи при 55°C. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (коричневое маслянистое вещество, 606 мг, 54%).

1H-ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ: 7,93 (1 H, д, J=8,8 Гц), 7,33 (1 H, д, J=2,6 Гц), 6,78 (1 H, дд, J=8,8, 2,6 Гц), 4,09 (2 H, с), 3,86 (3 H, с), 3,84 (3 H, с), 0,14 (9 H, с).

ЖХ/МС: м/z 277 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,30 мин (условия анализа U)

[Пример 5]

Соединение AA2

Метиловый эфир 2-(1,1-диметил-3-триметилсиланилпроп-2-инил)-4-метокси-бензойной кислоты

К толуольному (4 мл) раствору метилового эфира 4-метокси-2-(3-триметилсиланил-проп-2-инил)-бензойной кислоты (Соединение AA1, 273 мг, 0,988 ммоль) добавляли бис(триметилсилил)амид натрия (2,1 мл, 1,9 М раствор, 4 экв.) и йодметан (308 мкл, 5 экв.) при -78°C. Температуре реакции давали повыситься до комнатной температуры, затем смесь перемешивали в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (желтое маслянистое вещество, 226 мг, 75%).

1H-ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ: 7,45 (1,0 H, д, J=8,4 Гц), 7,09 (1,1 H, д, J=2,6 Гц), 6,75 (1 H, м), 3,84 (3 H, с), 3,82 (3 H, с), 1,70 (6 H, с), 0,14 (9 H, с).

ЖХ/МС: м/z 305 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,38 мин (условия анализа U)

[Пример 6]

Соединение AA3

Метиловый эфир2-(1,1-диметилпроп-2-инил)-4-метокси-бензойной кислоты

К ТГФ (18 мл) раствору метилового эфира 2-(1,1-диметил-3-триметилсиланилпроп-2-инил)-4-метокси-бензойной кислоты (Соединение AA2, 912 мг, 3 ммоль) добавляли тетрабутиламмонийфторид (2,061 г, 2,6 экв.) и затем перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (желтое маслянистое вещество, 524 мг, 75%).

1H-ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ: 7,44 (1 H, д, J=8,4 Гц), 7,05 (1 H, д, J=2,3 Гц), 6,76 (1 H, дд, J=8,4, 2,3 Гц, 3,84 (3 H, с), 3,82 (3 H, с), 1,73 (6 H, с)

ЖХ/МС: м/z 223 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,55 мин (условия анализа U)

[Пример 7]

Соединение AA4

Метиловый эфир 2-[1-(6-циано-1-метансульфонил-1H-индол-2-ил)-1-метилэтил]-4-метокси-бензойной кислоты

К DMF (2 мл) раствору метилового эфира 2-(1,1-диметилпроп-2-инил)-4-метокси-бензойной кислоты (Соединение AA3, 134 мг, 0,577 ммоль) и N-(2-бром-5-цианофенил)метансульфонамида (Соединение AA5, 167 мг, 1,05 экв.) добавляли йодид меди (9 мг, 0,08 экв.) и TEA (129 мкл, 1,6 экв.), дегазировали и продували газообразным азотом, добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (20 мг, 0,05 экв.) и затем дегазировали и снова продували газообразным азотом. После перемешивания в течение 2 часов при 90°C, к реакционному раствору добавляли воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 152 мг, 62%).

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,19 (1 H, дд, J=0,6, 0,6 Гц 7,84 (1 H, дд, J=8,0, 0,6 Гц), 7,67 (1 H, дд, J=8,0, 1,3 Гц), 7,13 (1 H, д, J=8,4 Гц), 6,99 (1 H, с), 6,96 (1 H, ушир. с), 6,85 (1 H, дд, J=8,4, 2,5 Гц), 3,78 (3 H, с), 3,12 (3 H, с), 3,09 (3 H, ушир. с), 1,89 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 427 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,77 мин (условия анализа U)

[Пример 8]

Соединение AA5

N-(2-Бром-5-цианофенил)метансульфонамид

К смеси 3-амино-4-бром-бензонитрила (1,98 г, 10 ммоль), TEA (5,06 г, 50 ммоль) и метиленхлорида (50 мл) добавляли мезилхлорид (2,71 мл, 35 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду, затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и к остаткам, полученным после концентрирования при пониженном давлении, добавляли тетрагидрофуран (100 мл), воду (400 мкл) и гидрид натрия (540 мг, 15,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (200 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,48 г, 90%).

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 9,82 (1 H, с), 7,87 (1 H, д, J=4 Гц), 7,75 (1 H, д, J=8 Гц), 7,70 (1 H, дд, J=8 Гц, 4 Гц), 3,14 (3 H, с).

ВЭЖХ время удерживания: 1,63 мин (условия анализа U)

[Пример 9]

Соединение AA6

2-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-1H-индол-6-карбонитрил

К N-(2-бром-5-цианофенил)метансульфонамиду (Соединение AA5, 230 мг, 1 ммоль), 3-метил-2-бутин-3-олу (0,15 мл, 1,5 ммоль), X-Phos (72 мг, 15% моль), PdCl2(CH3CN)2 (13 мг, 5% моль) и карбонату цезия (390 мг, 2 ммоль) добавляли DMA (2 мл) и смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду и 5 н раствор хлористоводородной кислоты и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 75%).

1H-ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ: 8,76 (1 H, с), 7,68 (1 H, с), 7,60 (1 H, д, J=8 Гц), 7,32 (1 H, дд, J=8 Гц, 4 Гц), 6,37 (1 H, м), 1,93 (1 H, с), 1,70 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 201 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,12 мин (условия анализа U)

[Пример 10]

Соединение A5-1

3-Бром-8-гидрокси-6,6-диметил-5,6-дигидробензо[b]карбазол-11-он

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A6, синтезировали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A4.

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,30 (1 H, с), 10,21 (1 H, с), 8,06-8,11 (1 H, м), 8,01-8,05 (1 H, м), 7,62-7,66 (1 H, м), 7,32-7,37 (1 H, м), 7,08-7,12 (1 H, м), 6,84-6,90 (1 H, м), 1,69 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 356, 358 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,30 мин (условия анализа U)

[Пример 11]

Соединение A5-2

8-Метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

(Способ 1) 3-Бром-8-метокси-6,6-диметил-5,6-дигидробензо[b]карбазол-11-он (Соединение A4, 10,45 г, 28,2 ммоль) и цианид меди(I) (5,0 г, 50,2 ммоль) растворяли в NMP (100 мл) с последующим перемешиванием при 170°C в течение 17 часов. Реакционную смесь суспендировали в этилацетате (500 мл) и дистиллированной воде (200 мл). Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования через Целит и промывали два раза этилацетатом (300 мл×2). Органический слой промывали один раз водным раствором динатрий EDTA (200 мл) и два раза насыщенным солевым раствором (200 мл), в указанном порядке, и сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением продукта, который суспендировали и промывали небольшим количеством CPME с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (6,58 г, 73%).

(Способ 2) К ТГФ (5,6 мл) раствору метилового эфира 2-[1-(6-циано-1-метансульфонил-1H-индол-2-ил)-1-метилэтил]-4-метокси-бензойной кислоты (Соединение AA4, 138 мг, 0,324 ммоль) добавляли тетрабутиламмонийфторид (514 мг, 6 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем к смеси добавляли 2 M водный раствор гидроксида натрия (5,6 мл), затем смесь перемешивали в течение 4 часов, добавляли 1 M HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, растворяли в этилацетате (10 мл) и добавляли раствор 4 M HCl и этилацетата (10 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Остатки, полученные после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (89,2 мг, 62%).

(Способ 3) К нитробензолу (5 мл) и хлориду алюминия (400 мг, 3 ммоль) добавляли 4-метоксибензоилхлорид (400 мг, 2,3 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре добавляли 2-(1-гидрокси-1-метил-этил)-1H-индол-6-карбонитрил (Соединение AA6, 200 мг, 1 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду, затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (127 мг, 40%).

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 1,71 (6 H, с), 3,89 (3 H, с), 7,07-7,09 (1 H, м), 7,34 (1 H, с), 7,58-7,60 (1 H, м), 7,99 (1 H, с), 8,14-8,16 (1 H, м), 8,30-8,32 (1 H, м), 12,32 (1 H, ушир. с).

ЖХ/МС: м/z 317 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,56 мин (условия анализа U)

[Пример 12]

Соединение A6

8-Гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

8-Метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение A5-2, 6,58 г, 20,8 ммоль) растворяли в пиридине - соли хлористоводородной кислоты (25,0 г) и перемешивали при 170°C в течение 13 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (400 мл) и дистиллированной водой (400 мл) и водный слой экстрагировали снова этилацетатом (400 мл). Объединенный органический слой промывали два раза дистиллированной водой (100 мл) и один раз насыщенным солевым раствором (100 мл), в указанном порядке, и сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением продукта, который суспендировали и промывали небольшим количеством CPME с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества (5,91 г, 93%).

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 1,73 (6 H, с), 6,87-6,90 (1 H, м), 7,11 (1 H, с), 7,57-7,59 (1 H, м), 7,97 (1 H, с), 8,04-8,06 (1H, м), 8,29-8,31 (1 H, м), 10,27 (1 H, с), 12,66 (1 H, ушир. с).

ЖХ/МС: м/z 303 [М+H]+

[Пример 13]

Соединение A7-1

трет-Бутиловый эфир 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты

8-Гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение A6, 30 мг, 0,099 ммоль) растворяли в ТГФ (1 мл), добавляли трет-бутиловый эфир 4-гидрокси-пиперидин-1-карбоновой кислоты (40 мг, 2 экв.), трифенилфосфин (52 мг, 2 экв.) и диизопропилазодикарбоксилат (43 мкл, 2 экв.), в указанном порядке, и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор выливали в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 76%).

1H-ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ: 9,44 (1 H, с), 8,77 (1 H, д, J=7,8 Гц), 8,62 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,00 (1 H, с), 7,81 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,34 (1 H, с), 7,26 (1 H, д, J=7,8 Гц), 4,85-4,93 (1 H, м), 3,96-4,04 (2 H, м), 3,60-3,70 (2 H, м), 2,19-2,32 (2 H, м), 1,89-2,15 (8 H, м), 1,74 (9 H, с).

ЖХ/МС: м/z 430 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 4,09 мин (условия анализа W)

[Пример 14]

Соединение A7-2

6,6-Диметил-11-оксо-8-[2-(2-оксо-имидазолидин-1-ил)этокси]-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и 1-(2-гидрокси-этил)имидазолидин-2-она.

ЖХ/МС: m/z 415 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,96 мин (условия анализа W)

[Пример 15]

Соединение A7-3

трет-Бутиловый эфир [2-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)этил]карбаминовой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и трет-бутилового эфира (2-гидрокси-этил)карбаминовой кислоты.

ЖХ/МС: m/z 346 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,40 мин (условия анализа W)

[Пример 16]

Соединение A7-4

6,6-Диметил-8-(2-метилсульфанил-этокси)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и 2-метилтиоэтанола.

ЖХ/МС: m/z 451 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 4,23 мин (условия анализа W)

[Пример 17]

Соединение A7-5

6,6-Диметил-8-(2-метилсульфанил-этокси)-5-(2-метилсульфанил-этил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза Соединения A7-4.

ЖХ/МС: m/z 377 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,75 мин (условия анализа W)

[Пример 18]

Соединение A7-6

6,6-Диметил-11-оксо-8-(тетрагидро-пиран-4-илокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и тетрагидропиран-4-ола.

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,72 (1 H, ушир.с), 8,32 (1 H, д, 8,5 Гц), 8,15 (1 H, д, 8,5 Гц), 8,01 (1 H, с), 7,61 (1 H, д, 8, 5 Гц), 7,38 (1 H, с), 7,15 (1 H, д, 8,5 Гц), 4,86-4,81 (1 H, м), 3,93-3,88 (2 H, м), 3,58-3,52 (2 H, м), 2,06-2,00 (2 H, м), 1,85 (6 H, с), 1,69-1,60 (2 H, м).

ЖХ/МС: м/z 387 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,47 мин (условия анализа W)

[Пример 19]

Соединение A7-7

6,6-Диметил-11-оксо-8-(пиридин-4-илметокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и пиридин-4-ил-метанола.

ЖХ/МС: m/z 394 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,56 мин (условия анализа W)

[Пример 20]

Соединение A7-8

8-(2-Метоксиэтокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и 2-метоксиэтанола.

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 11,69 (1 H, ушир. с), 8,27 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,10 (1 H, д, 8,5 Гц), 7,95 (1 H, с), 7,55 (1 H, д, 7,9 Гц), 7,32 (1 H, д, 2,4 Гц), 7,05 (1 H, д, 8,5 Гц), 4,22 (2 H, т, 4,3 Гц), 3,67 (2 H, т, 4,3 Гц), 1,72 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 361 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,38 мин (условия анализа W)

[Пример 21]

Соединение A7-9

8-[2-(2-Метоксиэтокси)этокси]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и 2-(2-метоксиэтокси)этанола.

ЖХ/МС: m/z 405 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,32 мин (условия анализа W)

[Пример 22]

Соединение A7-10

6,6-Диметил-8-(3-метилоксетан-3-илметокси)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и 3-хлорметил-3-метилоксетана.

ЖХ/МС: m/z 387 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,23 мин (условия анализа S)

[Пример 23]

Соединение A7-11-1

трет-Бутиловый эфир [2-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)этил]этил-карбаминовой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и трет-бутилового эфира этил-(2-гидрокси-этил)карбаминовой кислоты.

ЖХ/МС: m/z 474 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,93 мин (условия анализа U)

[Пример 24]

Соединение A7-11-2

8-(2-Этиламиноэтокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A7-11-1.

ЖХ/МС: m/z 374 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,35 мин (условия анализа U)

[Пример 25]

Соединение A7-12

8-(2-Гидроксиэтокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и 2-бромэтанола.

ЖХ/МС: m/z 437 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,93 мин (условия анализа U)

[Пример 26]

Соединение A7-13-1

6,6-Диметил-11-оксо-8-(2-фенил-[1,3]диоксан-5-илокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и 2-фенил-[1,3]диоксан-5-ола.

ЖХ/МС: m/z 465 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 4,10 мин (условия анализа W)

[Пример 27]

Соединение A7-13-2

8-(2-Гидрокси-1-гидроксиметилэтокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

Безводный трихлорид железа (56 мг, 5 экв.) добавляли к суспензии 6,6-диметил-11-оксо-8-(2-фенил-[1,3]диоксан-5-илокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (Соединение A7-13-1, 13 мг, 0,028 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор добавляли в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, 46%).

ЖХ/МС: m/z 377 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,70 мин (условия анализа W)

[Пример 28]

Соединение A7-14-1

8-((S)-2,2-Диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и (R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты.

ЖХ/МС: m/z 417 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,47 мин (условия анализа Y)

[Пример 29]

Соединение A7-14-2

8-((R)-2,3-Дигидрокси-пропокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

К раствору 8-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (Соединение A14-1, 30 мг, 0,07 ммоль) в ТГФ и воде (4:1, 1 мл) добавляли камфорсульфоновую кислоту (36 мг, 0,14 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 38 часов смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 28 мг, 72%).

1H-ЯМР(300 МГц, DMSO-d6) δ: 12,7 (с, 1 H), 8,31 (д, 1 H, J=8,01 Гц), 8,15 (д, 1H, J=8,77 Гц), 8,00 (с, 1 H), 7,60 (д, 1 H, J=8,01 Гц), 7,12 (с, 1 H), 7,09 (д, 1 H, J=8,77 Гц), 4,46 (м, 1 H), 4,15 (м, 3 H), 3,78 (м, 1 H), 1,76 (с, 6 H), 1,38 (с, 3 H), 1,32 (с, 3 H).

ЖХ/МС: м/z 377 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,80 мин (условия анализа U)

[Пример 30]

Соединение A7-14-3

8-((S)-2,2-Диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-5,6,6-триметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-4, получали указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта, исходя из Соединения A7-14-1.

[Пример 31]

Соединение A7-14-4

8-((R)-2,3-Дигидрокси-пропокси)-5,6,6-триметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-14-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A7-14-3 (303 мг, 98%).

ЖХ/МС: m/z 484 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,08 мин (условия анализа D)

[Пример 32]

Соединение A7-15-1

8-[(4R,5S)-5-(Трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и [(4R,5R)-5-(трет-бутил-диметилсиланилоксиметил)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил]метанола.

ЖХ/МС: m/z 516 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,97 мин (условия анализа Y)

[Пример 33]

Соединение A7-15-2

6,6-Диметил-11-оксо-8-((2R,3R)-2,3,4-тригидрокси-бутокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-14-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A7-15-1.

ЖХ/МС: m/z 407 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,73 мин (условия анализа U)

[Пример 34]

Соединение A7-16

6,6-Диметил-8-(1-метил-пиперидин-4-илокси)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и 1-метилпиперидин-4-ола.

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,75 (1 H, с), 8,32 (1 H, д, J=7,9 Гц), 8,14 (1 H, д, J=9, 8 Гц), 8,00 (1 H, с), 7,60 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,34 (1 H, с), 7,11 (1 H, д, J=9,1 Гц), 4,62 (1 H, м), 2,64 (2 H, м), 2,23 (2 H, м), 2,21 (с, 3 H), 1,99 (2 H, м), 1,77 (с, 6 H), 1,73 (2 H, м).

ЖХ/МС: м/z 400 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,42 мин (условия анализа S)

[Пример 35]

Соединение A7-17

8-(2-Диэтиламино-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

8-Гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение A6, 25 мг, 0,083 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (1 мл), добавляли 2-хлорэтилдиэтиламин (16 мг, 1,1 экв.) и карбонат цезия (54 мг, 2 экв.), в указанном порядке, и перемешивали при 100°C в течение 4 часов. Реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на аминосиликагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 32%).

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,32 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,15 (1 H, д, J=8,7 Гц), 8,01 (1 H, с), 7,61 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,35 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,09 (1 H, дд, J=8,7, 1,8 Гц), 4,19 (2 H, т, J=5,9 Гц), 2,83 (2 H, т, J=5,9 Гц), 2,58 (4 H, кв., J=7,0 Гц), 1,78 (6 H, с), 1,00 (6 H, т, J=7,0 Гц).

ЖХ/МС: м/z 402 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,52 мин (условия анализа W)

[Пример 36]

Соединение A7-18

N-[2-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)этил]ацетамид

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и 2-хлорэтилацетамида.

ЖХ/МС: m/z 388 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,91 мин (условия анализа W)

[Пример 37]

Соединение A7-19

Этиловый эфир [2-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)этил]карбаминовой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и этил-2-хлорэтилкарбамата.

ЖХ/МС: m/z 418 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,35 мин (условия анализа W)

[Пример 38]

Соединение A7-20

[2-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)этил]мочевина

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и 2-хлорэтилмочевины.

ЖХ/МС: m/z 399 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,80 мин (условия анализа W)

[Пример 39]

Соединение A7-21

6,6-Диметил-8-(оксетан-3-илокси)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и оксетан-3-илового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты.

ЖХ/МС: m/z 359 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,00 мин (условия анализа S)

[Пример 40]

Соединение A7-22

6,6-Диметил-11-оксо-8-(пиримидин-2-илокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и 2-бромпиримидина.

ЖХ/МС: m/z 381 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,00 мин (условия анализа S)

[Пример 41]

Соединение A7-23

(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)этилацетатный сложный эфир

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и этилового эфира 3-хлор-пропионовой кислоты.

ЖХ/МС: m/z 389 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,37 мин (условия анализа U)

[Пример 42]

Соединение A7-24

8-(2-Бром-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и 2-бромэтанола.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,75 (1 H, ушир. с), 8,32 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,17 (1 H, д, J=8,6 Гц), 8,01 (1 H, с), 7,61 (1 H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 7,40 (1 H, д, J=2,2 Гц), 7,12 (1 H, дд, J=8,6, 2,2 Гц), 4,50 (2 H, т, J=5,3 Гц), 3,88 (2 H, т, J=5,3 Гц), 1,77 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 409, 411 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,48 мин (условия анализа S)

[Пример 43]

Соединение A7-25

6,6-Диметил-11-оксо-8-(пиперидин-4-илметокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил, соль хлористоводородной кислоты

В атмосфере азота к 3-циано-8-гидрокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-ону (Соединение A6, 85 мг, 0,28 ммоль) и трифенилфосфину (150 мг, 2 экв.) добавляли ТГФ (2 мл) и затем добавляли по каплям трет-бутиловый эфир 4-гидроксиметил-пиперидин-1-карбоновой кислоты (120 мг, 2 экв.) и 2,19 н раствор диэтилазодикарбоновой кислоты (0,26 мл, 2 экв.) в толуоле. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов в атмосфере азота. Остатки, полученные после концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/дихлорметан) с получением трет-бутилового эфира 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илоксиметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (белый порошок, 120 мг).

К полученному соединению добавляли раствор 4 н хлористоводородной кислоты и диоксана при охлаждении. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов растворитель удаляли под потоком азота. Затем остатки промывали диэтиловым эфиром и затем подвергали азеотропной перегонке с толуолом, с последующей сушкой в условиях вакуума и фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (79 мг).

ЖХ/МС: m/z 399 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,22 мин (условия анализа C)

[Пример 44]

Соединение A8-1

6,6-Диметил-11-оксо-8-(пиперидин-4-илокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

ТГФ (0,5 мл) и TFA (0,5 мл) добавляли к трет-бутиловому эфиру 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (Соединение A7-1, 35 мг, 0,072 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре вплоть до исчезновения Соединения A7-1. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали обессоливанию с использованием анионообменника PL StratoSpheres (trademark) PL-HCO3 MP с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 76%).

1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,38 (1 H, д, J=7,9 Гц), 8,24 (1 H, д, J=8,5 Гц), 7,85 (1 H, с), 7,53 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,27 (1 H, с), 7,09 (1 H, д, J=8,5 Гц), 4,67-4,76 (1 H, м), 3,07-3,20 (2 H, м), 2,77-2,87 (2 H, м), 2,03-2,15 (2 H, м), 1,80 (6 H, с), 1,69-1,77 (2 H, м).

ЖХ/МС: м/z 386 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,51 мин (условия анализа W)

[Пример 45]

Соединение A8-2

8-(2-Амино-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A7-3.

ЖХ/МС: m/z 346 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,40 мин (условия анализа W)

[Пример 46]

Соединение A8-3

8-(2-Метансульфонил-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-8, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A7-5.

ЖХ/МС: m/z 409 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,13 мин (условия анализа W)

[Пример 47]

Соединение A8-4

8-(2-Метансульфинил-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза Соединения A8-3.

ЖХ/МС: m/z 393 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,87 мин (условия анализа W)

[Пример 48]

Соединение A8-5

5,6,6-Триметил-11-оксо-8-(тетрагидро-пиран-4-илокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A10-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A7-6.

ЖХ/МС: m/z 401 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,72 мин (условия анализа S)

[Пример 49]

Соединение A8-6-1

2-Бром-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

8-Метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение A5-2, 50 мг, 0,158 ммоль) растворяли в CH3CN (1 мл), добавляли NBS (56 мг, 2 экв.) и перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционный раствор добавляли в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и к остаткам, полученным после концентрирования при пониженном давлении, добавляли MeOH и твердое вещество, оставшееся после растворения, фильтровали с получением целевого соединения (желтый порошок, 20 мг, 38%).

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,92 (1 H, с), 8,50 (1 H, с), 8,16 (1 H, д, J=8,5 Гц), 8,14 (1 H, с), 7,36 (1 H, д, J=2,4 Гц), 7,11 (1 H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 3,92 (3H, с), 1,78 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 395, 397 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,57 мин (условия анализа S)

[Пример 50]

Соединение A8-6-2

2-Бром-8-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A6, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A8-6-1.

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,46 (1 H, с), 8,10 (1 H, с), 8,05 (1 H, д, J=8,6 Гц), 7,13 (1 H, д, J=2,1 Гц), 6,89 (1 H, дд, J=8,5, 2,1 Гц), 1,71 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 381, 383 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,10 мин (условия анализа S)

[Пример 51]

Соединение A8-6-3

2-Бром-8-(2-диэтиламино-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A8-6-2.

1H-ЯМР(400 МГц, CD3OD) δ: 8,53 (1 H, д, J=0,5 Гц), 8,20 (1 H, д, J=8,7 Гц), 7,88 (1 H, д, J=0,5 Гц), 7,28 (1 H, д, J=2,3 Гц), 7,05 (1 H, дд, J=8,9, 2,5 Гц), 4,24 (2 H, т, J=5,7 Гц), 2,96 (2 H, т, J=5,7 Гц), 2,70 (4 H, кв., J=7,1 Гц), 1,79 (6 H, с), 1,12 (6 H, т, J=7,2 Гц).

ЖХ/МС: м/z 480, 482 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,73 мин (условия анализа S)

[Пример 52]

Соединение A8-7

(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)уксусная кислота

(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)этилацетатный сложный эфир (Соединение A7-23, 180 мг, 0,464 ммоль) и гидроксид калия (130 мг, 2,32 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) и воде (1,8 мл) и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагировали дихлорметаном. Водный слой доводили до кислотного уровня с использованием 1 н раствора хлористоводородной кислоты, и осажденное твердое вещество фильтровали и промывали несколько раз водой с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 130 мг, 78%).

1H-ЯМР(300 МГц, DMSO) δ м.д. 13,09 (с, 1 H), 8,31 (д, 1 H, J=8,1 Гц), 8,11 (д, 1 H, J=8,4 Гц), 8,01 (с, 1 H), 7,58 (д, 1 H, J=7,8 Гц), 7,25 (д, 1 H, J=2,1 Гц), 6,97 (д, 1 H, J=8,4 Гц), 4,51 (с, 2 H), 1,73 (с, 6 H).

ЖХ/МС: м/z 361 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,97 мин (условия анализа U)

[Пример 53]

Соединение A8-8

6,6-Диметил-8-(2-морфолин-4-ил-этокси)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A7-24 и морфолина.

1H-ЯМР(500 МГц, CD3OD+CDCl3) δ м.д. 8,4 (д, 1 H, J=8,2 Гц), 8,3 (д, 1 H, J=8,7 Гц), 7,8 (с, 1 H), 7,5 (дд, 1 H, J=1,1 Гц, J=8,2 Гц), 7,2 (д, 1 H, J=2,3 Гц), 7,0 (дд, 1 H, J=2,2 Гц, J=8,7 Гц), 4,2 (т, 2 H, J=5,3 Гц), 3,7 (т, 4 H, J=4,5 Гц), 2,9 (т, 2 H, J=5,3 Гц), 2,6 (т, 4 H, J=4,5 Гц), 1,8 (с, 6 H).

ЖХ/МС: м/z 416 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,40 мин (условия анализа U)

[Пример 54]

Соединение A8-9

8-[2-(1,1-Диоксотиоморфолино)этокси]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A7-24 и тиоморфолин-1,1-диоксида.

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,72 (1 H, с), 8,31 (1 H, д, 8,5 Гц), 8,15 (1 H, д, 8,5 Гц), 8,00 (1 H, с), 7,60 (1 H, д, 8,5 Гц), 7,36 (1 H, д, 1,8 Гц), 7,10 (1 H, дд, 1,8, 8,5), 4,25 (2 H, т, 5,5 Гц), 3,06-3,33 (8 H, м), 2,97 (2 H, т, 5,5), 1,77 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 464 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,70 мин (условия анализа W)

[Пример 55]

Соединение A8-10

8-(2-Трет-бутиламино-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A7-24 и трет-бутиламина.

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,71 (1 H, с), 8,32 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,15 (1 H, д, 9,1 Гц), 8,07 (1 д, 1,8 Гц), 7,60 (1 H, дд, 1,8, 7,9 Гц), 7,35 (1 H, д, 2,4 Гц), 7,09 (1 H, дд, 2,4, 9,1 Гц), 4,16 (2 H, т, 6,1 Гц), 2,91 (2 H, т, 6,1 Гц), 1,77 (6 H, с), 1,08 (9 H, с).

ЖХ/МС: м/z 402 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,55 мин (условия анализа W)

[Пример 56]

Соединение A8-11

8-(2-Втор-бутиламино-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A7-24 и втор-бутиламина.

ЖХ/МС: m/z 402 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,88 мин (условия анализа U)

[Пример 57]

Соединение A8-12

8-[2-(2-Гидрокси-1,1-диметил-этиламино)этокси]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A7-24 и 2-амино-2-метил-пропан-1-ола.

1H-ЯМР(300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12,65 (ушир. с, 1 H), 8,31 (д, 1 H, J=8,0 Гц), 8,15 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,99 (с, 1 H), 7,59 (д, 1 H, J=8,0 Гц), 7,34 (д, 1 H, J=2,3 Гц), 7,08 (дд, 1H, J=2,2 Гц, J=8,8 Гц), 4,58 (ушир. с, 1 H), 4,16 (т, 2 H, J=5,7 Гц), 3,20 (с, 2 H), 2,88 (т, 2H, J=5,7 Гц), 1,76 (с, 6 H), 0,97 (с, 6 H).

ЖХ/МС: м/z 418 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,47 мин (условия анализа U)

[Пример 58]

Соединение A8-13

8-[2-(4-Этил-пиперазин-1-ил)этокси]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A7-24 и 1-этил-пиперазина.

ЖХ/МС: m/z 443 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,68 мин (условия анализа U)

[Пример 59]

Соединение A8-14

8-(2-Имидазол-1-ил-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и 2-имидазол-1-ил-этанола.

1H-ЯМР(300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12,71 (с, 1 H), 8,31 (д, 1 H, J=8,3 Гц), 8,14 (д, 1 H, J=8,8 Гц), 7,99 (с, 1 H), 7,73 (с, 1 H), 7,60 (д, 1 H, J=8,3 Гц), 7,34 (с, 1 H), 7,29 (с, 1 H), 7,09 (д, 1 H, J=8,8 Гц), 6,91 (с, 1 H), 4,20 (с, 4 H), 1,76 (с, 6 H).

ЖХ/МС: м/z 387 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,77 мин (условия анализа U)

[Пример 60]

Соединение A8-15

8-{2-[Бис-(2-гидрокси-этил)амино]этокси}-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

В соответствии со способом, аналогичным способу для синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A7-24 и 2-(2-гидрокси-этиламино)этанола.

ЖХ/МС: m/z 434 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,40 мин (условия анализа U)

[Пример 61]

Соединение A8-16

Амид 1-[2-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)этил]пиперидин-4-карбоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A7-24 и амида пиперидин-4-карбоновой кислоты.

ЖХ/МС: m/z 457 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,28 мин (условия анализа S)

[Пример 62]

Соединение A8-17

6,6-Диметил-11-оксо-8-[2-(3-оксо-пиперазин-1-ил)этокси]-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

К DMF раствору (5 мл) 8-(2-бром-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (Соединение A7-24, 30 мг, 0,07 ммоль) добавляли пиперазин-2-он (44,9 мг, 0,35 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,061 мл, 0,35 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при 80°C в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали при помощи препаративной ТСХ (дихлорметан/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 24 мг, 80%).

1H-ЯМР(300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12,71 (с, 1 H), 8,32 (д, 1 H, J=8,4 Гц), 8,15 (д, 1 H, J=8,8 Гц), 8,00 (с, 1 H), 7,75 (с, 1 H), 7,60 (д, 1 H, J=8,4 Гц), 7,37 (д, 1 H, J=2,3 Гц), 7,09 (дд, 1 H, J=2,3 Гц, J=8,8 Гц), 4,27 (т, 2H, J=5,7 Гц), 3,19 (м, 2 H), 3,08(с, 2 H), 2,83 (т, 2 H, J=5,7 Гц), 2,70 (т, 2 H, J=5,7 Гц), 1,8(с, 6 H).

ЖХ/МС: м/z 429 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,29 мин (условия анализа S)

[Пример 63]

Соединение A8-18

[2-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)этил]амид морфолин-4-сульфоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза Соединения C1-2.

ЖХ/МС: m/z 495 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,00 мин (условия анализа S)

[Пример 64]

Соединение A8-19

[2-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)этил]амид4-метил-пиперазин-1-сульфоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза Соединения C1-4.

1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ: 1,77 (6 H, с), 2,16 (3 H, с), 2,34 (4 H, м), 3,08 (4 H, м), 3,35 (2 H, м), 4,19 (2 H, т, 5,34 Гц), 7,09 (1 H, дд, 8,77 Гц, 2,99 Гц), 7,37 (1 H, уш. с, 1,91 Гц), 7,59 (2 H, м), 8,01 (1 H, с), 8,16 (1 H, д, 8,40 Гц), 8,32 (1 H, д, 8,01 Гц), 12,7 (1 H, с).

ЖХ/МС: м/z 501 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,43 мин (условия анализа S)

[Пример 65]

Соединение A8-20

6,6-Диметил-8-(1-оксетан-3-ил-пиперидин-4-илметокси)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

6,6-Диметил-11-оксо-8-(пиперидин-4-илметокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил в форме соли хлористоводородной кислоты (Соединение A7-25, 30 мг, 0,075 ммоль) и оксетан-3-он (38 мг, 7 экв.) растворяли в уксусной кислоте (0,2 мл), ТГФ (1 мл) и метаноле (1 мл), добавляли цианоборогидрид натрия (33 мг, 7 экв.) при комнатной температуре и перемешивали в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Раствор сушили над сульфатом натрия, и растворитель удаляли в условиях вакуума, и полученные остатки очищали при помощи препаративной ТСХ (хлороформ: 2 н раствор аммиака в метаноле = 9:1) с получением целевого соединения (15 мг).

ЖХ/МС: m/z 456 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,78 мин (условия анализа C)

[Пример 66]

Соединение A8-21

6,6-Диметил-8-[2-(1-оксетан-3-ил-пиперидин-4-ил)этокси]-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-25 и Соединения A8-20, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и трет-бутилового эфира 4-(2-гидрокси-этил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (15 мг).

ЖХ/МС: m/z 470 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,85 мин (условия анализа C)

[Пример 67]

Соединение A9-1

N-[2-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)этил]метансульфонамид

Соль трифторуксусной кислоты 8-(2-амино-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (Соединение A8-2, 19 мг, 0,044 ммоль) суспендировали в дихлорметане (0,5 мл), добавляли диизопропилэтиламин (0,0157 мл, 2 экв.) и метансульфонилхлорид (0,0034 мл, 1 экв.) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор добавляли в воду и затем экстрагировали дихлорметаном. После промывки насыщенным солевым раствором органический слой сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, разделяли при помощи препаративной ТСХ на силикагеле (этилацетат 100%) с получением целевого соединения (5,5 мг, 29%).

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,47 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,32 (1 H, д, J=8,7 Гц), 8,16 (1 H, с), 7,76 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,53-7,46 (2 H, м), 7,26 (1 H, д, J=8,7 Гц), 4,39-4,33 (2 H, м), 3,58-3,51 (2 H, м), 3,12 (3 H, с), 1,93 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 424 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,10 мин (условия анализа W)

[Пример 68]

Соединение A9-2

N-[2-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)этил]-2,2,2-трифторацетамид

Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза Соединения A9-1.

ЖХ/МС: m/z 442 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,45 мин (условия анализа W)

[Пример 69]

Соединение A9-3-1

8-{2-(Трет-бутилоксикарбониламиносульфонил)амино-этокси}-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

Соль трифторуксусной кислоты 8-(2-амино-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (Соединение A8-2, 20 мг, 0,044 ммоль) растворяли в пиридине (0,5 мл), добавляли N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[4-(диметилазаниумилиден)-1,4-дигидропиридин-1-илсульфонил]азанид (13,5 мг, 1 экв.) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционный раствор добавляли в воду и затем экстрагировали этилацетатом. После промывки насыщенным солевым раствором органический слой сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, разделяли при помощи препаративной ТСХ на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (16,1 мг, 68%).

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,74 (1 H, с), 10,94 (1 H, с), 8,33 (1 H, д, J=8,5 Гц), 8,16 (1 H, д, J=9,1 Гц), 8,02 (1 H, с), 7,84 (1 H, ушир. с), 7,62 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,36 (1 H, с), 7,10 (1 H, д, J=7,9 Гц), 4,24-4,18 (2 H, м), 1,78 (6 H, с), 1,32 (9 H, с).

ЖХ/МС: м/z 525 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,48 мин (условия анализа W)

[Пример 70]

Соединение A9-3-2

8-{2-(Метиламиносульфонил)амино-этокси}-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A9-3-1.

ЖХ/МС: m/z 425 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,95 мин (условия анализа W)

[Пример 71]

Соединение A9-4

8-(1-Метансульфонил-пиперидин-4-илокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A8-1 и метансульфонилхлорида.

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,72 (1 H, с), 8,30 (1 H, д, J=8,5 Гц), 8,14 (1 H, д, J=8,5 Гц), 8,00 (1 H, с), 7,59 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,38 (1 H, с), 7,13 (1 H, д, J=8,5 Гц), 4,81 (1 H, с), 3,39-3,38 (2 H, м), 3,19-3,13 (2 H, м), 2,93 (3 H, с), 2,11-2,04 (2 H, м), 1,83-1,75 (8 H, м).

ЖХ/МС: м/z 464 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,41 мин (условия анализа U)

[Пример 72]

Соединение A9-5

8-[1-(2-Метокси-этил)пиперидин-4-илокси]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A8-1 и 1-бром-2-метокси-этана.

1H-ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ: 8,48-8,53 (1 H, м), 8,32-8,38 (1 H, м), 7,74-7,77 (1 H, м), 7,50-7,55 (1 H, м), 7,07-7,10 (1 H, м), 6,95-7,00 (1 H, м), 4,43-4,51 (1 H, м), 3,53 (2 H, т, J=5,6 Гц), 3,36 (3 H, с), 2,77-2,87 (2 H, м), 2,62 (2 H, т, J=5,6 Гц), 2,35-2,47 (2 H, м), 2,02-2,12 (2 H, м), 1,78-1,95 (2 H, м), 1,82 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 444 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,00 мин (условия анализа U)

[Пример 73]

Соединение A9-6-2

8-[1-(2-Гидрокси-этил)пиперидин-4-илокси]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A8-1 и (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилана, с последующей обработкой тетрабутиламмонийфторидом.

ЖХ/МС: m/z 430 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,45 мин (условия анализа S)

[Пример 74]

Соединение A9-7

8-[1-(2-Фтор-этил)пиперидин-4-илокси]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A8-1 и 2-фторэтилового эфира метансульфоновой кислоты.

1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ: 1,67 (2 H, м), 1,76 (6 H, с), 2,01 (2 H, м), 2,37 (2 H, т, 11,0 Гц), 2,61 (1 H, т, 4,20 Гц), 2,70 (1 H, т, 4,58), 2,78 (2 H, м), 4,46 (1 H, т, 4,58 Гц), 4,62 (2 H, т, 5,34 Гц), 7,10 (1 H, дд, 9,16 Гц, 2,29 Гц), 7,34 (1 H, ушир. с, 1,53 Гц), 7,60 (1 H, дд, 8,40 Гц, 1,53 Гц), 7,99 (1 H, с), 8,13 (1 H, д, 8,39 Гц), 8,30 (1H, д, 8,39 Гц), 12,7 (1 H, с).

ЖХ/МС: м/z 432 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,52 мин (условия анализа S)

[Пример 75]

Соединение A9-8

8-(1-Ацетил-пиперидин-4-илокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A8-1 и ацетилхлорида.

ЖХ/МС: m/z 428 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,91 мин (условия анализа S)

[Пример 76]

Соединение A9-9

2-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)ацетамид

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A6 и 2-бром-ацетамида.

ЖХ/МС: m/z 360 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,83 мин (условия анализа U)

[Пример 77]

Соединение A9-10

2-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)-N-метил-ацетамид

(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)уксусную кислоту (Соединение A8-7, 30 мг, 0,0838 ммоль), метиламин в форме соли хлористоводородной кислоты (28,1 мг, 0,417 ммоль), EDC (32 мг, 0,167 ммоль) и HOBT (0,023 мг, 0,167 ммоль) растворяли в DMF (1 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (0,145 мл, 0,833 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов добавляли воду и осуществляли экстрагирование этилацетатом. После промывки насыщенным солевым раствором органический слой сушили над сульфатом магния. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, растворяли в дихлорметане, добавляли диэтиловый эфир и получали указанное в заголовке соединение в виде осажденного вещества (белое твердое вещество, 19,7 мг, 63%).

1H-ЯМР(300 МГц, DMCO) δ м.д. 12,73 (с, 1 H), 8,33 (д, 1 H, J=8,1 Гц), 8,17 (д, 1 H, J=8,7 Гц), 8,13 (с, 1 H), 8,00 (с, 1 H), 7,62 (д, 1 H, J=8,1 Гц), 7,39 (д, 1 H, J=2,4 Гц), 7,11 (дд, 1 H, J=8,7 Гц, 2,4 Гц), 4,64 (с, 2 H), 3,17 (д, 1 H, J=5,4 Гц), 2,69 (д, 1 H, J=4,5 Гц), 1,76 (с, 6 H).

ЖХ/МС: м/z 374 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,43 мин (условия анализа U)

[Пример 78]

Соединение A9-11

2-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)-N-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)ацетамид

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-10, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A8-7 и C-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)метиламина.

ЖХ/МС: m/z 474 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,20 мин (условия анализа U)

[Пример 79]

Соединение A9-12

2-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)-N-(2,3-дигидрокси-пропил)ацетамид

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-14-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A9-11.

ЖХ/МС: m/z 434 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,72 мин (условия анализа U)

[Пример 80]

Соединение A9-13

2-[2-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)ацетиламино]этиловый эфир 2-метил-акриловой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-10, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A8-7 и 2-амино-этилового эфира 2-метил-акриловой кислоты.

ЖХ/МС: m/z 472 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,30 мин (условия анализа U)

[Пример 81]

Соединение A9-14

2-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)-N-(2-гидрокси-этил)ацетамид

2-[2-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)ацетиламино]этиловый эфир 2-метил-акриловой кислоты (Соединение A9-13, 40 мг, 0,085 ммоль) растворяли в смеси растворителей метанола (2 мл) и воды (2 мл), добавляли гидроксид калия (48 мг, 0,85 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После нейтрализации при помощи 1 н раствора хлористоводородной кислоты реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали на аминосиликагеле с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 8,9 мг, 26%).

1H-ЯМР(300 МГц, DMCO) δ м.д. 12,75 (с, 1 H), 8,32 (д, 1 H, J=8,1 Гц), 8,17-8,13 (м, 2 Гц), 7,99 (с, 1 H), 7,60 (д, 1 H, J=8,1 Гц), 7,38 (д, 1 H, J=1,8 Гц), 7,11 (дд, 1 H, J=2,1 Гц, 8,7 Гц), 4,72 (т, 1 H, J=5,7 Гц), 4,65 (с, 1H), 3,48 (дд, 2 H, J=12,0 Гц, 6,0 Гц), 3,26 (дд, 2 H, J=12,0 Гц, 6,0 Гц), 1,76 (с, 6 H).

ЖХ/МС: м/z 404 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,83 мин (условия анализа U)

[Пример 82]

Соединение A9-15-1

трет-Бутиловый эфир 4-[2-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)ацетил]пиперазин-1-карбоновой кислоты

(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)уксусную кислоту (Соединение A8-7, 30 мг, 0,083 ммоль), трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты (31 мг, 2 экв.) и HOBt (30 мг, 3 экв.) растворяли в 0,5 мл DMF, добавляли EDC (48 мг, 3 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученные остатки очищали при помощи препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения (20 мг).

ЖХ/МС: m/z 527, 471, 427[M-H]-

ВЭЖХ время удерживания: 2,77 мин (условия анализа C)

[Пример 83]

Соединение A9-15-2

6,6-Диметил-11-оксо-8-(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил, соль хлористоводородной кислоты

К трет-бутиловому эфиру 4-[2-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)ацетил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (Соединение A9-15-1, 20 мг) добавляли 4 н раствор хлористоводородной кислоты в диоксане (1 мл) и перемешивали на водяной бане при 10°C в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли воду, и осажденные вещества фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, белый порошок).

ЖХ/МС: m/z 429 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 0,81 мин (условия анализа I)

[Пример 84]

Соединение A9-16

2-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)-N-(2-циано-этил)ацетамид

(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)уксусную кислоту (Соединение A8-7, 30 мг, 0,083 ммоль), 3-аминопропионитрил (12 мг, 2 экв.) и HOBt (30 мг, 3 экв.) растворяли в 0,5 мл DMF, добавляли EDC (48 мг, 3 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученные остатки очищали при помощи препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения (23 мг).

ЖХ/МС: m/z 411 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,27 мин (условия анализа C)

[Пример 85]

Соединение A9-17

2-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)-N-(2-циано-этил)-N-метил-ацетамид

(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)уксусную кислоту (Соединение A8-7, 30 мг, 0,083 ммоль), N-метил-3-аминопропионитрил (14 мг, 2 экв.) и HOBt (30 мг, 3 экв.) растворяли в 0,5 мл DMF, добавляли EDC (48 мг, 3 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученные остатки очищали при помощи препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения (7 мг).

ЖХ/МС: m/z 411 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,33 мин (условия анализа C)

[Пример 86]

Соединение A10

8-(Трет-бутил-диметил-силанилокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

DMF раствор 8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (Соединение A6, 100 мг, 0,331 ммоль), имидазола (67,5 мг, 3 экв.) и трет-бутилхлордиметилсилана (92,4 мг, 1,5 экв.) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующим экстрагированием трет-бутилметиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением целевого соединения (белое твердое вещество, 170 мг, 100%).

ЖХ/МС: m/z 417 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,38 мин (условия анализа S)

[Пример 87]

Соединение A10-1

8-Метокси-5,6,6-триметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

К ТГФ раствору трифенилфосфина (260 мг, 3 экв.) добавляли диизопропиловый эфир азодикарбоновой кислоты (0,195 мл, 3 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли 8-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение A10, 138 мг, 0,331 ммоль) и метанол (1 мл) и перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор очищали при помощи ВЭЖХ с получением целевого соединения (44,8 мг, 41%).

1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,44 (1 H, д, J=8,1 Гц), 8,33 (1 H, с), 8,14 (1 H, д, J=8,7 Гц), 7,66 (1 H, дд, J=8,2, 1,1 Гц), 7,39 (1 H, д, J=2,3 Гц), 7,09 (1 H, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 4,17 (3 H, с), 3,92 (3 H, с), 1,88 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 331 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,35 мин (условия анализа S)

[Пример 88]

Соединение A10-2

8-(1-Метансульфонил-пиперидин-4-илокси)-5,6,6-триметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-4, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения A9-4.

ЖХ/МС: m/z 478 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,68 мин (условия анализа U)

[Пример 89]

Соединение B1

3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

8-Гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение A6, 550 мг, 0,189 ммоль) растворяли в пиридине (18 мл), добавляли безводную трифторметансульфоновую кислоту (0,758 мл, 3 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор добавляли в воду и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом магния. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением целевого соединения (белый порошок, 641 мг, 81%).

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,89 (1 H, ушир. с), 8,36 (1 H, д, J=8,8 Гц), 8,31 (1 H, дд, J=8,1, 0,7 Гц), 8,11 (1 H, д, J=2,3 Гц), 8,04 (1 H, дд, J=1,5, 0,7 Гц), 7,65-7,60 (2 H, м), 1,76 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 435 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,10 мин (условия анализа U)

[Пример 90]

Соединение B2-1

8-(4-Изопропил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (Соединение B1, 40 мг, 0,0921 ммоль) растворяли в NMP (1 мл) и добавляли 1-изопропилпиперазин (236 мг, 20 экв.). Смесь перемешивали при 120°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры осуществляли очистку при помощи ВЭЖХ с получением целевого соединения (белый порошок, 12,8 мг, 34%).

1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,30 (1 H, д, 8,1 Гц), 8,03 (1 H, д, 8,6 Гц), 7,98 (1 H, с), 7,56 (1 H, д, 8,6 Гц), 7,21 (1 H, с), 7,04 (1 H, д, 9,1 Гц), 3,40-3,37 (4 H, м), 2,73-2,65 (1 H, м), 2,61-2,58 (4 H, м), 1,75 (6 H, с), 1,02 (6 H, д, 6,6 Гц).

ЖХ/МС: м/z 413 [М+H]+

[Пример 91]

Соединение B2-2

8-[4-(2-Гидрокси-этил)пиперазин-1-ил]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и N-(2-гидроксиэтил)пиперазина.

1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,30 (1 H, д, 8,1 Гц), 8,03 (1 H, д, 8,7 Гц), 7,99 (1 H, с), 7,58 (1 H, д, 7,9 Гц), 7,21 (1 H, с), 7,04 (1 H, д, 8,7 Гц), 4,50-4,46 (1 H, ушир. м), 3,59-3,53 (2 H, м), 3,39-3,35 (4 H, м), 2,59-2,56 (4 H, м), 2,45 (2 H, т, 6,1 Гц), 1,76 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 415 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,27 мин (условия анализа S)

[Пример 92]

Соединение B2-3

6,6-Диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и морфолина.

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,62 (1 H, ушир. с), 8,29 (1 H, д, 8,2 Гц), 8,04 (1 H, д, 9,0 Гц), 7,96 (1 H, с), 7,56 (1 H, д, 8,2 Гц), 7,22 (1 H, с), 7,04 (1 H, д, 9,0 Гц), 3,77-3,75 (4 H, м), 3,35-3,30 (4 H, м), 1,74 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 372 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,45 мин (условия анализа U)

[Пример 93]

Соединение B2-4

6,6-Диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и 4-пирролидин-1-ил-пиперидина.

1H-ЯМР(270 МГц, ДМСО-д6) δ: 8,30 (1 H, д, 8,1 Гц), 8,01 (1 H, д, 8,7 Гц), 7,97 (1 H, с), 7,56 (1 H, д, 8,6 Гц), 7,20 (1 H, с), 3,94-3,90 (2 H, м), 3,30-3,28 (4 H, м), 2,95 (2 H, т, 11,8 Гц), 2,24-2,20 (1 H, м), 1,95-1,91 (2 H, м), 1,75 (6 H, с), 1,70-1,66 (4 H, м), 1,54-1,52 (2 H, м).

ЖХ/МС: м/z 439 [М+H]+

[Пример 94]

Соединение B2-5-1

трет-Бутиловый эфир 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты.

ЖХ/МС: m/z 471 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,67 мин (условия анализа S)

[Пример 95]

Соединение B2-5-2

6,6-Диметил-11-оксо-8-пиперазин-1-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-5-1.

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,32 (1 H, д, 8,5 Гц), 8,03 (1 H, д, 9,1 Гц), 7,99 (1 H, с), 7,59 (1 H, дд, 8,2, 1,5 Гц), 7,20 (1 H, д, 2,4 Гц), 7,04 (1 H, дд, 8,8, 2,1 Гц), 3,32-3,30 (4 H, м), 2,88-2,87 (4 H, м), 1,77 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 371 [М+H]+

[Пример 96]

Соединение B2-6

6,6-Диметил-11-оксо-8-пиперидин-1-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и пиперидина.

ЖХ/МС: m/z 370 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,40 мин (условия анализа U)

[Пример 97]

Соединение B2-7-1

8-(4-Гидрокси-пиперидин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и пиперидин-4-ола.

1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,30 (1 H, д, 8,1 Гц), 8,01 (1 H, д, 8,7 Гц), 7,97 (1 H, с), 7,56 (1 H, д, 7,7 Гц), 7,19 (1 H, с), 7,04 (1 H, д, 10,6 Гц), 4,76-4,71 (1 H, ушир. м), 3,81-3,75 (3 H, м), 3,08 (2 H, т, 10,2 Гц), 1,86-1,82 (2 H, м), 1,75 (6 H, с), 1,49-1,42 (2 H, м).

ЖХ/МС: м/z 386 [М+H]+

[Пример 98]

Соединение B2-7-2

6,6-Диметил-11-оксо-8-(4-оксо-пиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

8-(4-Гидрокси-пиперидин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение B2-7-1, 210 мг, 0,545 ммоль) растворяли в смеси растворителей DCM (2 мл) и DMF (0,6 мл), добавляли 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензойодоксол-3(1H)-он (300 мг, 1,3 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли 0,25 моль/л водного раствора тиосульфата натрия, насыщенный раствор бикарбоната натрия и CPME с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали, и фильтрат подвергали разделению жидкостей. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением целевого соединения (желтовато-белый порошок, 109 мг, 52%).

ЖХ/МС: m/z 384 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,17 мин (условия анализа U)

[Пример 99]

Соединение B2-8

8-(4-Метансульфонил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и 1-метансульфонилпиперазина.

1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,66 (1 H, ушир. с), 8,31 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,06 (1 H, д, J=8,7 Гц), 7,99 (1 H, с), 7,59 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,30 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,09 (1 H, дд, J=8,7, 1,8 Гц), 3,53 (4 H, т, J=4,8 Гц), 3,27 (4 H, т, J=4,8 Гц), 2,94 (3 H, с), 1,77 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 449 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,98 мин (условия анализа S)

[Пример 100]

Соединение B2-9

8-(3-Метансульфонил-пирролидин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и 3-метансульфонилпирролидина.

ЖХ/МС: m/z 434 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,83 мин (условия анализа S)

[Пример 101]

Соединение B2-10

8-(1,1-Диоксотиоморфолино)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (Соединение B1, 30 мг, 0,069 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1 мл), добавляли тиоморфолин 1,1-диоксид (19 мг, 2 экв.), Pd2(dba)3 (6,3 мг, 0,1 экв.), BINAP (8,6 мг, 0,2 экв.) и K3PO4 (29 мг, 2 экв.) и перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционный раствор добавляли в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением целевого соединения (белый порошок, 2,1 мг, 7%).

1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,29 (1 H, д, J=8,6 Гц), 8,07 (1 H, д, J=8,9 Гц), 8,00 (1 H, с), 7,55 (1 H, дд, J=8,5, 1,7 Гц), 7,34 (1 H, д, J=2,0 Гц), 7,15 (1 H, дд, J=9,1, 2,7 Гц), 4,01 (4 H, с), 3,16 (4 H, с), 1,77 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 420 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,80 мин (условия анализа S)

[Пример 102]

Соединение B2-11

8-(4-Циклопентил-2-оксо-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-10, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и 4-циклопентилпиперазин-2-она.

ЖХ/МС: m/z 453 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,30 мин (условия анализа S)

[Пример 103]

Соединение B2-12

6,6-Диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и 4-пиперидин-4-илморфолина.

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,73 (1 H, с), 8,27-8,31 (1 H, м), 7,98-8,02 (1 H, м), 7,95-7,97 (1 H, м), 7,53-7,58 (1 H, м), 7,17-7,21 (1 H, м), 6,99-7,05 (1 H, м), 3,97-4,05 (2 H, м), 3,53-3,59 (4 H, м), 2,80-2,90 (2 H, м), 2,43-2,51 (4 H, м), 2,31-2,40 (1 H, м), 1,83-1,92 (2 H, м), 1,74 (6 H, с), 1,39-1,52 (2 H, м).

ЖХ/МС: м/z 455 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,73 мин (условия анализа U)

[Пример 104]

Соединение B2-13

8-(4,4-Дифтор-1,4'-бипиперидин-1'-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-7-2 и 4,4-дифторпиперидина в форме соли хлористоводородной кислоты.

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,59 (1 H, с), 8,25-8,32 (1 H, м), 7,97-8,02 (1 H, м), 7,96 (1 H, с), 7,52-7,59 (1 H, м), 7,16-7,21 (1 H, м), 6,99-7,05 (1 H, мz), 4,00-4,09 (2 H, м), 3,55-3,62 (2 H, м), 2,79-2,90 (2 H, м), 2,55-2,67 (4 H, м), 1,78-1,98 (5 H, м), 1,74 (6 H, с), 1,44-1,58 (2 H, м).

ЖХ/МС: м/z 489 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,88 мин (условия анализа U)

[Пример 105]

Соединение B2-14

8-[4-((2R,6S)-2,6-Диметил-морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-7-2 и (2R,6S)-2,6-диметилморфолина.

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,60 (1 H, с), 8,25-8,31 (1 H, м), 7,97-8,02 (1 H, м), 7,95 (1 H, с), 7,51-7,58 (1 H, м), 7,18 (1 H, с), 6,99-7,05 (1 H, м), 3,96-4,06 (2 H, м), 3,45-3,55 (2 H, м), 2,80-2,91 (2 H, м), 2,72-2,79 (2 H, м), 2,29-2,41 (1 H, м), 1,70-1,90 (10 H, м), 1,40-1,53 (2 H, м), 1,03 (6 H, д, 6,3 Гц).

ЖХ/МС: м/z 483 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,83 мин (условия анализа U)

[Пример 106]

Соединение B2-15

8-((3R,5S)-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и 2,6-диметилпиперазина.

ЖХ/МС: m/z 399 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,76 мин (условия анализа U)

[Пример 107]

Соединение B2-16-1

трет-Бутиловый эфир (S)-4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-10, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и трет-бутилового эфира (S)-3-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты.

ЖХ/МС: m/z 485 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,97 мин (условия анализа W)

[Пример 108]

Соединение B2-16-2

6,6-Диметил-8-((S)-2-метил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения 2-16-1.

ЖХ/МС: m/z 385 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,43 мин (условия анализа W)

[Пример 109]

Соединение B2-16-3

8-((S)-4-Циклобутил-2-метил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-16-2 и циклобутанона.

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,31 (1 H, д, 8 Гц), 8,03 (1 H, д, 12 Гц), 7,98 (1 H, с), 7,59 (1 H, д, 12 Гц), 7,13 (1 H, с), 6,98 (1 H, д, 8 Гц), 4,35-4,28 (1 H, м), 3,70 (1 H, д, 12 Гц), 3,02 (1 H, ддд, 12, 12,4 Гц), 2,87 (1 H, д, 8 Гц), 2,74-2,67 (2 H, м), 2,08-1,99 (2 H, м), 1,92-1,64 (10 H, м), 1,70-1,62 (2 H, м), 1,12 (3 H, д, 8 Гц).

ЖХ/МС: м/z 439 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,59 мин (условия анализа W)

[Пример 110]

Соединение B2-17

8-(2-Диэтиламино-этилсульфанил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (Соединение B1, 25 мг, 0,057 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (0,5 мл), добавляли 2-диэтиламиноэтантиол в форме соли хлористоводородной кислоты (19,6 мг, 2 экв.), Pd2(dba)3 (2,6 мг, 0,05 экв.), Xantphos (3,3 мг, 0,1 экв.) и DIPEA (0,06 мг, 6 экв.) и смесь перемешивали при 160°C в течение 30 минут. Реакционный раствор добавляли в воду, экстрагировали этилацетатом и сушили над сульфатом магния. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол) с получением целевого соединения (белое аморфное вещество, 22,4 мг, 93%).

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9,60 (1 H, с), 8,53-8,48 (1 H, м), 8,32 (1 H, д, J=8, 4 Гц), 7,77 (1 H, с), 7,53-7,50 (2 H, м), 7,38-7,35 (1 H, м), 3,18-3,12 (2 H, м), 2,81-2,75 (2 H, м), 2,65-2,57 (4 H, м), 1,76 (6 H, с), 1,08-1,04 (6 H, м).

ЖХ/МС: м/z 418 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,10 мин (условия анализа U)

[Пример 111]

Соединение B2-18

8-(2-Диизопропиламино-этилсульфанил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и 2-диизопропиламиноэтантиола в форме соли хлористоводородной кислоты.

ЖХ/МС: m/z 446 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,22 мин (условия анализа U)

Соединение B2-19

8-(2-Диметиламино-этилсульфанил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и 2-диметиламиноэтантиола в форме соли хлористоводородной кислоты.

ЖХ/МС: m/z 390 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,98 мин (условия анализа U)

[Пример 113]

Соединение B2-20

3-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил сульфанил)пропионовая кислота

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и 3-меркаптопропионовой кислоты.

ЖХ/МС: m/z 391 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,45 мин (условия анализа U)

[Пример 114]

Соединение B2-21

8-(2,3-Дигидрокси-пропилсульфанил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и 3-меркаптопропан-1,2-диола.

ЖХ/МС: m/z 393 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,15 мин (условия анализа U)

[Пример 115]

Соединение B2-22-1

трет-Бутиловый эфир 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты

К 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловому эфиру трифторметансульфоновой кислоты (Соединение B1, 7,80 г, 18,0 ммоль), трет-бутиловому эфиру 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты (6,11 г, 19,8 ммоль, 1,1 экв.), Pd(PPh3)2Cl2 (630 мг, 0,898 ммоль, 0,05 экв.) и карбонату натрия (5,71 г, 53,9 ммоль, 3,0 экв.) добавляли DME (125 мл) и воду (25 мл). Смесь подвергали обработке ультразвуком в условиях пониженного давления с последующей продувкой газообразным азотом. Эту процедуру повторяли пять раз, и затем смесь дегазировали. После дальнейшего перемешивания при 80°C в течение 2 часов в атмосфере азота смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (250 мл) и снова перемешивали в течение 30 минут. Осажденные вещества фильтровали и промывали водой (50 мл). Их дополнительно промывали при помощи CH3CN (50 мл) с получением целевого соединения в виде неочищенного продукта (серый порошок, 7,54 г, 90%).

ЖХ/МС: m/z 468 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,90 мин (условия анализа S)

[Пример 116]

Соединение B2-22-2

6,6-Диметил-11-оксо-8-(1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-22-1.

ЖХ/МС: m/z 368 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,47 мин (условия анализа S)

[Пример 117]

Соединение B2-23

6,6-Диметил-8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-22-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B1 и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола.

ЖХ/МС: m/z 367 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,42 мин (условия анализа U)

[Пример 118]

Соединение B2-24

6,6-Диметил-11-оксо-8-винил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

В атмосфере азота к 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловому эфиру трифторметансульфоновой кислоты (Соединение B1, 1,00 г, 2,302 ммоль) добавляли н-пропанол (20 мл), винилтрифторборат калия (854 мг, 3,0 экв.), дихлор((бисдифенилфосфино)ферроценил)палладий (217 мг, 0,1 экв.) и триэтиламин (1,11 мл, 3,0 экв.), в указанном порядке, и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов. Сразу после завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду. Осажденные вещества фильтровали и промывали дистиллированной водой и остатки сушили с получением указанного в заголовке соединения (666 мг, 80%).

1H-ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ: 8,90 (1 H, с), 8,55 (1 H, д, J=7,9 Гц), 8,40 (1 H, д, J=8,5 Гц), 7,79 (1 H, с), 7,58-7,61 (3 H, м), 6,85 (1 H, дд, J=17,7, 11,0 Гц), 5,95 (1 H, д, J=17,1 Гц), 5,46 (1 H, д, J=11,0 Гц), 1,84 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 313 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,75 мин (условия анализа W)

[Пример 119]

Соединение B2-25-1

трет-Бутиловый эфир 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илметил-пиперидин-1-карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир 4-метилен-пиперидин-1-карбоновой кислоты (409 мг, 2,07 ммоль, 1,2 экв.) растворяли в ТГФ (2 мл), добавляли в атмосфере азота 9-BBN (0,5 M раствор в ТГФ, 4,83 мл, 2,42 ммоль, 1,4 экв.) и затем перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Затем добавляли 9-BBN (0,5 M раствор в ТГФ, 5,52 мл, 2,77 ммоль, 1,6 экв.) и смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли фторид цезия (1,31 г, 8,60 ммоль, 5,0 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут.

К полученному раствору добавляли суспензию в DMF (18 мл), содержащую 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (Соединение B1, 750 мг, 1,73 ммоль) и дихлор((бисдифенилфосфино)ферроценил)палладий (70,5 мг, 0,0863 ммоль, 0,05 экв.), и смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (50 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением трет-бутилового эфира 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (желтый порошок, 763 мг, 91%).

ЖХ/МС: m/z 484 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,97 мин (условия анализа S)

[Пример 120]

Соединение B2-25-2

6,6-Диметил-11-оксо-8-пиперидин-4-илметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-25-1.

ЖХ/МС: m/z 384 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,40 мин (условия анализа S)

[Пример 121]

Соединение B2-26-1

Трет-бутил 4-((3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)метил)пиперидин-1-ил сульфонилкарбаминовая кислота

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-25-2 и N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[4-(диметилазаниумилиден)-1,4-дигидропиридин-1-ил сульфонил]азанида (CAS No. 872496-91-8).

ЖХ/МС: m/z 563 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,63 мин (условия анализа S)

[Пример 122]

Соединение B2-26-2

Амид 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илметил)пиперидин-1-сульфоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-26-1.

ЖХ/МС: m/z 463 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,10 мин (условия анализа S)

[Пример 123]

Соединение B2-27

8-(1-Изопропил-пиперидин-4-илметил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-25-2 и ацетона.

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,80 (1 H, с), 8,32 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,12 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,01 (1 H, с), 7,65 (1 H, с), 7,61 (1 H, д, 9,1 Гц), 7,30 (1 H, д, 7,9 Гц), 2,75 (2 H, д, 11,0 Гц), 2,65 (3 H, кв., 6,5 Гц), 2,04 (2 H, т, 11,0 Гц), 1,77 (6 H, с), 1,60-1,57 (3 H, м), 1,22 (2 H, т, 11,6 Гц), 0,94 (6 H, д, 6,7 Гц).

ЖХ/МС: м/z 426 [М+H]+

[Пример 124]

Соединение B2-28

3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбоновая кислота

В атмосфере азота, к раствору в диметилформамиде (3 мл), содержащему 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (Соединение B1, 150 мг, 0,345 ммоль), добавляли формиат лития моногидрат (90 мг, 5,0 экв.), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xantphos) (20 мг, 0,1 экв.), Pd2(dba)3 (32 мг, 0,1 экв.), хлорид лития (88 мг, 6,0 экв.), N,N-диизопропилэтиламин (241 мкл, 4,0 экв.) и уксусный ангидрид (131 мкл, 4,0 экв.) и смесь перемешивали при 80°C в течение 15 часов. Сразу после завершения реакции к реакционному раствору добавляли этилацетат. Органический слой промывали, в указанном порядке, 1 M раствором хлористоводородной кислоты, дистиллированной водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (88 мг, 76%).

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 13,17 (1 H, с), 8,35 (1 H, д, J=7,9 Гц), 8,34 (1 H, с), 8,23 (1 H, д, J=7,9 Гц), 8,07 (1 H, с), 8,02 (1 H, д, J=9,1 Гц), 7,64 (1 H, д, J=7,9 Гц), 1,80 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 331 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,08 мин (условия анализа W)

[Пример 125]

Соединение B2-29

8-Формил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

К суспензии 6,6-диметил-11-оксо-8-винил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (Соединение B2-24, 600 мг, 1,920 ммоль) в ТГФ (24 мл) и дистиллированной воде (6 мл) добавляли раствор тетраоксида осмия (192 мкл, 0,1 экв.) в трет-бутаноле и метаперйодат натрия (821 мг, 2,0 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли водный раствор тиосульфата натрия (0,3 M), затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 10% водным раствором динатрий этилендиаминтетрауксусной кислоты. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (470 мг, 77%).

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,95 (1 H, с), 10,20 (1 H, с), 8,48 (1 H, с), 8,42 (1 H, д, J=8,5 Гц), 8,36 (1 H, д, J=8,5 Гц), 8,07 (1 H, с), 8,02 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,67 (1 H, д, J=7,9 Гц), 1,85 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 315 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,38 мин (условия анализа W)

[Пример 126]

Соединение B3-1

5,6,6-Триметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A10-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-3.

ЖХ/МС: m/z 386 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,62 мин (условия анализа U)

[Пример 127]

Соединение B3-2-1

Трет-бутил 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперазин-1-ил сульфонилкарбаминовой кислот

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-5-2 и N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[4-(диметилазаниумилиден)-1,4-дигидропиридин-1-илсульфонил]азанида (CAS No. 872496-91-8).

ЖХ/МС: m/z 550 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,39 мин (условия анализа S)

[Пример 128]

Соединение B3-2-2

Амид 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперазин-1-сульфоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-2-1.

ЖХ/МС: m/z 450 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,82 мин (условия анализа S)

[Пример 129]

Соединение B3-3

Диметиламид 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперазин-1-сульфоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-5-2 и диметилсульфамоилхлорида.

ЖХ/МС: m/z 478 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,45 мин (условия анализа S)

[Пример 130]

Соединение B3-4

Диметиламид 4-(3-циано-5,6,6-триметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперазин-1-сульфоновой кислоты

К DMF суспензии амида 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперазин-1-сульфоновой кислоты (Соединение B3-2-2, 20 мг, 0,04 ммоль) и гидрида натрия (21,4 мг, 12 экв.) добавляли йодметан (28 мкл, 10 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду с последующим фильтрованием и получением целевого соединения (25,8 мг, 100%).

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,43 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,31 (1 H, с), 8,03 (1 H, д, J=8,9 Гц), 7,64 (1 H, дд, J=8,1, 1,3 Гц), 7,30 (1 H, д, J=2,0 Гц), 7,08 (1 H, дд, J=8,9, 2,0 Гц), 4,16 (3 H, с), 3,43-3,53 (4 H, т, J=4,7 Гц), 3,26-3,41 (4H, с), 2,82 (6 H, с), 1,87 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 492 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,69 мин (условия анализа S)

[Пример 131]

Соединение B3-5

8-(4-Циклопропил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза Соединения F5-36.

ЖХ/МС: m/z 411 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,31 мин (условия анализа S)

[Пример 132]

Соединение B3-6

8-(4-Циклобутил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-5-2 и циклобутанона.

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,29 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,01 (1 H, д, J=8,8 Гц), 7,96 (1 H, с), 7,55 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,19 (1 H, д, J=2,2 Гц), 7,03 (1 H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 2,71-2,75 (1 H, м), 2,37-2,39(4 H, м), 1,98-2,00 (2 H, м), 1,77-1,85 (2 H, м), 1,74 (6 H, с), 1,63-1,68 (2 H, м).

ЖХ/МС: м/z 425 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,80 мин (условия анализа U)

[Пример 133]

Соединение B3-7

6,6-Диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-5-2 и 3-оксетанона.

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,29 (1 H, дд, J=8,2, 0,59 Гц), 8,02 (1 H, д, J=9,0 Гц), 7,97 (1 H, д, J=0,59 Гц), 7,56 (1 H, дд, J=8,0, 1,4 Гц), 7,22 (1 H, д, J=2,3 Гц), 7,04 (1 H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 4,56-4,59 (2 H, м), 4,47-4,50 (2 H, м), 3,43-3,48 (1 H, м), 3,39-3,42 (4 H, м), 2,40-2,42 (4 H, м), 1,74 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 427 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,67 мин (условия анализа U)

[Пример 134]

Соединение B3-8

8-(2-Диэтиламино-этансульфонил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

8-(2-Диэтиламино-этилсульфанил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение B2-17, 16,8 мг, 0,0402 ммоль) растворяли в метаноле (1,5 мл), добавляли оксон (54,3 мг, 2,2 экв.), который перед этим растворяли в воде (0,5 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над сульфатом магния. Осушитель удаляли фильтрованием и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол) с получением целевого соединения (белое твердое вещество, 5,8 мг, 32%).

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9,29 (1 H, с), 8,61 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,52 (1 H, д, J=8,0 Гц), 8,21 (1 H, с), 8,01 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,81 (1 H, с), 7,61 (1 H, д, J=8,2 Гц), 3,33 (2 H, т, J=7,4 Гц), 2,95 (2 H, т, J=7,4 Гц), 2,41 (4 H, кв., J=7,2 Гц), 1,86 (6 H, с), 0,89 (4 H, т, J=7,1 Гц).

ЖХ/МС: м/z 450 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,05 мин (условия анализа U)

[Пример 135]

Соединение B3-9

8-(2-Диизопропиламино-этансульфонил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-8, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-18.

ЖХ/МС: m/z 478 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,18 мин (условия анализа U)

[Пример 136]

Соединение B3-10

8-(2-Диметиламино-этансульфонил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-8, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-19.

ЖХ/МС: m/z 422 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,03 мин (условия анализа U)

[Пример 137]

Соединение B3-11

3-(3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-сульфонил)пропионовая кислота

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-8, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-20.

ЖХ/МС: m/z 423 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,28 мин (условия анализа U)

[Пример 138]

Соединение B3-12

8-(2,3-Дигидрокси-пропан-1-сульфонил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-8, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-21.

ЖХ/МС: m/z 425 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,17 мин (условия анализа U)

[Пример 139]

Соединение B3-13-1

трет-Бутиловый эфир 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты (Соединение B2-22-1, 16,2 г, 34,6 ммоль) растворяли в ТГФ (800 мл) и метаноле (230 мл), добавляли 10% масс. Pd/C (3,2 г) и перемешивали в атмосфере водорода в течение 19 часов. Твердое вещество фильтровали через Целит, элюировали смесью растворителей (400 мл; ТГФ/метанол=4/1) и концентрировали при пониженном давлении. Остатки растворяли в этилацетате (400 мл) и затем промывали 1% водным раствором N-ацетилцистеина, насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта (белый порошок, 14,0 г, 86%).

ЖХ/МС: m/z 470 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,88 мин (условия анализа S)

[Пример 140]

Соединение B3-13-2

6,6-Диметил-11-оксо-8-пиперидин-4-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-13-1.

ЖХ/МС: m/z 370 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,30 мин (условия анализа S)

[Пример 141]

Соединение B3-14

8-(1,2-Дигидрокси-этил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

К ТГФ (1 мл) раствору 6,6-диметил-11-оксо-8-винил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (Соединение B2-24, 20 мг, 0,064 ммоль) добавляли раствор тетраоксида осмия (19 мкл, 0,3 экв.) в трет-бутаноле и 50% водный раствор N-метилморфолин-N-оксида (30 мкл, 2,0 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли 10% водный раствор динатрий этилендиаминтетрауксусной кислоты с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (21 мг, 63%).

1H-ЯМР(400 МГц, CD3OD) δ: 8,41 (1 H, д, J=7,9 Гц), 8,29 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,87 (1 H, с), 7,86 (1 H, с), 7,57 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,52 (1 H, д, J=6,7 Гц), 4,85 (1 H, дд, J=7,0, 4,6 Гц), 3,73 (1 H, дд, J=11,3, 4,6 Гц), 3,68 (1 H, дд, J=11,3, 7,0 Гц), 1,83 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 347 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,68 мин (условия анализа W)

[Пример 142]

Соединение B3-15

6,6-Диметил-8-(морфолин-4-карбонил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

К раствору 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбоновой кислоты (Соединение B2-28, 15 мг, 0,045 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли морфолин (6 мкл, 1,5 экв.), уроний 2-(1H-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилметан аминий гексафторфосфорную кислоту (HATU) (26 мг, 1,5 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (24 мкл, 3,0 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор фильтровали для удаления нерастворимых веществ, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 55%).

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,85 (1 H, с), 8,33 (1 H, д, J=8,5 Гц), 8,27 (1 H, д, J=7,9 Гц), 8,03 (1 H, с), 7,92 (1 H, с), 7,63 (1 H, д, J=8,5 Гц), 7,54 (1 H, д, J=7,9 Гц), 3,52-3,77 (6 H, м), 3,30-3,42 (2 H, м), 1,79 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 400 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,96 мин (условия анализа W)

[Пример 143]

Соединение B3-16

8-(4-Метансульфонил-пиперазин-1-карбонил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-28 и 1-метансульфонилпиперазина.

ЖХ/МС: m/z 477 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,03 мин (условия анализа W)

[Пример 144]

Соединение B3-17

8-(4-Гидрокси-пиперидин-1-карбонил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-28 и пиперидин-4-ола.

ЖХ/МС: m/z 414 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,75 мин (условия анализа W)

[Пример 145]

Соединение B3-18

(2-Гидрокси-1-гидроксиметил-этил)амид 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-28 и 2-аминопропан-1,3-диола.

ЖХ/МС: m/z 404 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,60 мин (условия анализа W)

[Пример 146]

Соединение B3-19

(2-Метансульфонил-этил)амид 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-28 и 2-метансульфонилэтиламина.

ЖХ/МС: m/z 436 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,87 мин (условия анализа W)

[Пример 147]

Соединение B3-20

(1,1-Диоксо-тетрагидро-тиофен-3-ил)амид 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-28 и (1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил)амина.

ЖХ/МС: m/z 448 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,70 мин (условия анализа S)

[Пример 148]

Соединение B3-21

((R)-2,3-Дигидрокси-пропил)амид 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-28 и (R)-(+)-3-амино-1,2-пропандиола.

ЖХ/МС: m/z 404 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,38 мин (условия анализа S)

[Пример 149]

Соединение B3-22

Бис-(2-гидроксиэтил)амид 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-28 и N,N-диэтаноламин.

ЖХ/МС: m/z 418 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,35 мин (условия анализа S)

[Пример 150]

Соединение B3-23

Оксетан-3-иламид 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-28 и оксетан-3-иламина.

ЖХ/МС: m/z 386 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,63 мин (условия анализа S)

[Пример 151]

Соединение B3-24

(2-Гидрокси-этокси)амид 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-28 и 2-аминоокси-этанола.

ЖХ/МС: m/z 390 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,54 мин (условия анализа S)

[Пример 152]

Соединение B3-25-1

трет-Бутиловый эфир 2-[(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбонил)амино]этил}карбаминовой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-28 и трет-бутилового эфира (2-амино-этил)карбаминовой кислоты.

ЖХ/МС: m/z 473 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,08 мин (условия анализа S)

[Пример 153]

Соединение B3-25-2

(2-Амино-этил)амид 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-25-1.

ЖХ/МС: m/z 373 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,19 мин (условия анализа S)

[Пример 154]

Соединение B3-25-3

(2-Метансульфониламино-этил)амид 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-25-2.

ЖХ/МС: m/z 451 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,62 мин (условия анализа S)

[Пример 155]

Соединение B3-26

(2-Гидрокси-этил)метил-амид 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-28 и 2-метиламино-этанол.

ЖХ/МС: m/z 388 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,53 мин (условия анализа S)

[Пример 156]

Соединение B3-27-1

Трет-бутил N-(2-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбоксамид)этил)сульфамоилкарбаминовая кислота

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-25-2 и N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[4-(диметилазаниумилиден)-1,4-дигидропиридин-1-ил сульфонил]азанида (CAS No. 872496-91-8).

ЖХ/МС: m/z 552 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,03 мин (условия анализа S)

[Пример 157]

Соединение B3-27-2

3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-N-(2-(сульфамоиламино)этил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбоксамид

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-27-1.

ЖХ/МС: m/z 452 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,57 мин (условия анализа S)

[Пример 158]

Соединение B3-28

8-[4-(2-Гидрокси-этил)пиперазин-1-карбонил]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-28 и 2-пиперазин-1-илэтанола.

ЖХ/МС: m/z 443 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,75 мин (условия анализа U)

[Пример 159]

Соединение B3-29

8-(4-Трет-бутил-пиперазин-1-карбонил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-28 и 1-трет-бутилпиперазина.

ЖХ/МС: m/z 455 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,88 мин (условия анализа U)

[Пример 160]

Соединение B3-30

8-[4-(2-Метокси-этил)пиперазин-1-карбонил]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-28 и 1-(2-метоксиэтил)пиперазина.

ЖХ/МС: m/z 457 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,83 мин (условия анализа U)

[Пример 161]

Соединение B3-31-1

трет-Бутиловый эфир 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-карбонил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-28 и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты.

ЖХ/МС: m/z 499 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,63 мин (условия анализа U)

[Пример 162]

Соединение B3-31-2

6,6-Диметил-11-оксо-8-(пиперазин-1-карбонил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-31-1.

ЖХ/МС: m/z 399 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,78 мин (условия анализа U)

[Пример 163]

Соединение B3-32

6,6-Диметил-8-морфолин-4-илметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

К ТГФ (1 мл) раствору Соединения B2-29 (30 мг, 0,095 ммоль) добавляли морфолин (6 мкл, 1,5 экв.) и триацетоксиборогидрид натрия (81 мг, 2,0 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали для удаления нерастворимых веществ, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (19 мг, 50%).

H-ЯМР(400 МГц, CD3OD) δ: 8,41 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,27 (1 H, д, 8,5 Гц), 7,87 (1 с), 7,81 (1 H, с), 7,56 (1 H, д, 8,5 Гц), 7,49 (1 H, д, 7,9 Гц), 3,71 (4 H, т, 4,6 Гц), 3,68 (2 H, с), 2,51 (4 H, т, 4,6 Гц), 1,82 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 386 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,41 мин (условия анализа W)

[Пример 164]

Соединение B3-33

6,6-Диметил-8-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-29 и 1-метилпиперазина.

1H-ЯМР(400 МГц, CD3OD) δ: 8,41 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,26 (1 H, д, 7,9 Гц), 7,88 (1 с), 7,81 (1 H, с), 7,56 (1 H, д, 7,9 Гц), 7,48 (1 H, д, 7,9 Гц), 3,70 (2 H, с), 2,42-2,78 (8 H, м), 2,31 (3 H, с), 1,82 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 399 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,30 мин (условия анализа W)

[Пример 165]

Соединение B3-34

8-[4-(1,1-Диоксид-4-тиоморфолинил)метил]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-29 и тиоморфолин 1,1-диоксида.

ЖХ/МС: m/z 434 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,75 мин (условия анализа W)

[Пример 166]

Соединение B3-35

8-(4-Метансульфонил-пиперазин-1-илметил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-29 и 1-метансульфонилпиперазина.

1H-ЯМР(400 МГц, CD3OD) δ: 8,41 (1 H, д, 8,5 Гц), 8,28 (1 H, д, 7,9 Гц), 7,87 (1 с), 7,80 (1 H, с), 7,56 (1 H, д, 8,5 Гц), 7,50 (1 H, д, 7,9 Гц), 3,73 (2 H, с), 3,24-3,28 (4 H, м), 2,85 (3 H, с), 2,59-2,65 (4 H, м), 1,82 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 463 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,47 мин (условия анализа W)

[Пример 167]

Соединение B3-36

Диметиламид 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илметил)пиперазин-1-сульфоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-29 и диметиламида пиперазин-1-сульфоновой кислоты.

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,79 (1 H, с), 8,32 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,18 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,00 (1 с), 7,77 (1 H, с), 7,60 (1 H, д, 7,9 Гц), 7,46 (1 H, д, 7,9 Гц), 3,67 (2 H, с), 3,18-3,23 (4 H, м), 2,76 (6 H, с), 2,45-2,50 (4 H, м), 1,77 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 492 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,58 мин (условия анализа W)

[Пример 168]

Соединение B3-37

6,6-Диметил-11-оксо-8-[(2,2,2-трифтор-этиламино)метил]-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B2-29 и 2,2,2-трифторэтиламина.

ЖХ/МС: m/z 398 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,73 мин (условия анализа W)

[Пример 169]

Соединение B3-38

8-Гидроксиметил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

Побочный продукт, полученный в реакции синтеза Соединения B3-37, очищали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением целевого соединения.

ЖХ/МС: m/z 317 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,91 мин (условия анализа W)

[Пример 170]

Соединение B4-1

8-(1-Циклобутил-пиперидин-4-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-13-2 и циклобутанона.

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,73 (1 H, с), 8,28-8,33 (1 H, м), 8,09-8,14 (1 H, м), 7,99 (1 H, с), 7,72 (1 H, с), 7,56-7,62 (1 H, м), 7,34-7,41 (1 H, м), 3,52-3,64 (2 H, м), 2,85-2,95 (2 H, м), 2,56-2,75 (2 H, м), 1,91-2,04 (2 H, м), 1,56-1,84 (14 H, м).

ЖХ/МС: м/z 424 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,87 мин (условия анализа U)

[Пример 171]

Соединение B4-2

8-(1-Метансульфонил-пиперидин-4-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-13-2 и мезилхлорида.

1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,77 (1 H, с), 8,31 (1 H, д, 8,6 Гц), 8,15 (1 H, д, 8,2 Гц), 8,00 (1 H, с), 7,77 (1 H, с), 7,59 (1H, д, 7,3 Гц), 7,42 (1 H, д, 8,6 Гц), 3,74-3,70 (1 H, м), 2,93 (3 H, с), 2,86-2,77 (4H, м), 1,93-1,87 (4 H, м), 1,77 (6,0 H, с).

ЖХ/МС: м/z 448 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,37 мин (условия анализа S)

[Пример 172]

Соединение B4-3-1

Трет-бутил 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперидин-1-илсульфонилкарбаминовая кислота

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-13-2 и N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[4-(диметилазаниумилиден)-1,4-дигидропиридин-1-ил-сульфонил]азанида.

ЖХ/МС: m/z 549 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,72 мин (условия анализа S)

[Пример 173]

Соединение B4-3-2

Амид 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперидин-1-сульфоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B4-3-1.

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,78 (1 H, с), 8,29 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,14 (1 H, д, 8,5 Гц), 7,97 (1 H, с), 7,76 (1 H, с), 7,55 (1 H, д, 8,5 Гц), 7,41 (1 H, д, 7,9 Гц), 6,79 (2 H, с), 3,63 (2 H, д, 12,2 Гц), 2,80-2,73 (1 H, м), 2,70-2,64 (2 H, м), 1,96-1,93 (2 H, м), 1,87-1,81 (2 H, м), 1,77 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 449 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,03 мин (условия анализа S)

[Пример 174]

Соединение B4-4

Метиламид 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперидин-1-сульфоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-13-2 и метиламида 2-оксооксазолидин-3-сульфоновой кислоты.

ЖХ/МС: m/z 463 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,40 мин (условия анализа S)

[Пример 175]

Соединение B4-5

Диметиламид 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперидин-1-сульфоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-13-2 и диметилсульфамоилхлорида.

ЖХ/МС: m/z 477 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,65 мин (условия анализа S)

[Пример 176]

Соединение B4-6

6,6-Диметил-8-(1-метил-пиперидин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-13-2 и йодметана.

ЖХ/МС: m/z 384 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,50 мин (условия анализа S)

[Пример 177]

Соединение B4-7

8-(1-Изопропил-пиперидин-4-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-13-2 и ацетона.

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,77 (1 H, с), 8,32 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,13 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,01 (1 H, с), 7,73 (1 H, с), 7,61 (1H, д, 9,1 Гц), 7,39 (1 H, д, 9,8 Гц), 2,93 (2 H, д, 11,0 Гц), 2,77-2,71 (1 H, м), 2,67-2,62 (1 H, м), 2,25 (2 H, т, 10,1 Гц), 1,80-1,73 (10 H, м), 1,02 (6 H, д, 6,7 Гц).

ЖХ/МС: м/z 412 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,60 мин (условия анализа S)

[Пример 178]

Соединение B4-8

6,6-Диметил-8-(1-оксетан-3-ил-пиперидин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-13-2 и оксетан-3-она.

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,74 (1 H, с), 8,32 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,13 (1 H, д, 7,9 Гц), 8,00 (1 H, с), 7,74 (1 H, с), 7,61 (1 H, д, 9,8 Гц), 7,40 (1 H, д, 7,9 Гц), 4,56 (2 H, т, 6,7 Гц), 4,46 (2 H, т, 6,1 Гц), 3,46-3,39 (1 H, м), 2,85-2,82 (2 H, м), 2,71-2,64 (1 H, м), 1,92-1,86 (2 H, м), 1,82-1,79 (4 H, м), 1,77 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 426 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,53 мин (условия анализа S)

Соль серной кислоты Соединения B4-8

6,6-Диметил-8-(1-оксетан-3-ил-пиперидин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил растворяли при 80°C в смеси 5 объемов DMA и 1,4 объемов 2 н серной кислоты. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 15 объемов ацетона по каплям, и осажденные твердые вещества фильтровали и сушили с получением 6,6-диметил-8-(1-оксетан-3-ил-пиперидин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила в форме соли серной кислоты.

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,81 (1 H, с), 10,26 (1 H, ушир. с), 8,33 (1 H, д, 8,3 Гц), 8,21 (1 H, д, 8,3 Гц), 8,04 (1 H, с), 7,75 (1 H, с), 7,63 (1 H, д, 8,3 Гц), 7,41 (1 H, д, 8,3 Гц), 4,85-4,70 (4 H, м), 4,50-4,40 (1 H, ушир. с), 3,60-3,00 (6 H, ушир. м), 2,20-2,10 (2 H, м), 2,05-1,90 (2 H, м), 1,79 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 426 [М+H]+

[Пример 179]

Соединение B4-9

Этиламид 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B3-13-2 и этилизоцианата.

ЖХ/МС: m/z 441 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,20 мин (условия анализа S)

[Пример 180]

Соединение B4-10

8-[1-(Имидазол-1-сульфонил)пиперидин-4-ил]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

В соответствии со способом, раскрытым в Journal of Organic Chemistry, 2003, стр. 115, 6,6-диметил-11-оксо-8-пиперидин-4-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение B3-13-2, 10 мг, 0,027 ммоль) подвергали взаимодействию с 3-(имидазол-1-сульфонил)-1-метил-3H-имидазол-1-ием (19 мг, 2 экв.). После удаления растворителя остатки очищали жидкостной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (3 мг).

ЖХ/МС: m/z 500 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,80 мин (условия анализа C)

[Пример 181]

Соединение CC1

3-Метокси-5,5-диметил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-сульфонилхлорид

К раствору 7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-она (Соединение A2, 200 мг, 0,980 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли хлорсульфоновую кислоту (110 мкл, 1,70 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли оксалилхлорид (297 мкл, 3,0 экв.) и N,N-диметилформамид (45 мкл, 0,6 экв.) тремя отдельными порциями и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (295 мг). Поскольку указанное в заголовке соединение не было стабильным, его структуру идентифицировали на следующей стадии.

[Пример 182]

Соединение CC2-1

7-Метокси-1,1-диметил-6-(пирролидин-1-сульфонил)-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он

Раствор 3-метокси-5,5-диметил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-сульфонилхлорида (Соединение CC1, 295 мг, 0,974 ммоль) в ТГФ (4 мл) охлаждали до 0°C и добавляли по каплям раствор пирролидина (121 мкл, 1,5 экв.) и триэтиламина (272 мкл, 2 экв.) в тетрафуране (1 мл) в течение 2 минут. Смесь перемешивали при 0°C вплоть до исчезновения Соединения CC-1. К реакционному раствору добавляли дистиллированную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 10% водным раствором динатрий этилендиаминтетрауксусной кислоты. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (246 мг, 75%).

1H-ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ: 7,76 (1 H, с), 6,93 (1 H, с), 3,95 (3 H, с), 3,37-3,46 (4H, м), 3,09 (0,0 H, т, J=6,9 Гц), 2,69 (0,0 H, т, J=6,9 Гц), 1,82-1,91 (4 H, м), 1,47 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 338 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,21 мин (условия анализа W)

[Пример 183]

Соединение CC2-2

7-Метокси-1,1-диметил-6-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения CC2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения CC1 и N-метилпиперазина.

ЖХ/МС: m/z 367 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,22 мин (условия анализа Y)

[Пример 184]

Соединение CC3-1

8-Метокси-6,6-диметил-9-(пирролидин-1-сульфонил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения CC2-1.

ЖХ/МС: m/z 436 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,76 мин (условия анализа W)

[Пример 185]

Соединение CC3-2

3-Бром-8-метокси-6,6-диметил-9-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A3-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения CC2-2.

ЖХ/МС: m/z 519 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,99 мин (условия анализа Y)

[Пример 186]

Соединение CC4-1

8-Метокси-6,6-диметил-11-оксо-9-(пирролидин-1-сульфонил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A4, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения CC3-1.

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,86 (1 H, с), 8,60 (1 H, с), 8,30 (1 H, д, J=8,5 Гц), 8,01 (1 H, с), 7,60 (1 H, с), 7,59 (1 H, д, J=8,5 Гц), 4,09 (3 H, с), 3,21-3,42 (4 H, м), 1,72-1,90 (10 H, м).

ЖХ/МС: м/z 450 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,40 мин (условия анализа W)

[Пример 187]

Соединение CC4-2

3-Бром-8-метокси-6,6-диметил-9-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A4, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения CC3-2.

ЖХ/МС: m/z 532, 534 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,18 мин (условия анализа U)

[Пример 188]

Соединение CC-4-3

8-Метокси-6,6-диметил-9-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A5-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения CC4-2.

ЖХ/МС: m/z 479 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,93 мин (условия анализа U)

[Пример 189]

Соединение C1-1

3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир диметилсульфаминовой кислоты

8-Гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение A6, 50 мг, 0,165 ммоль) растворяли в DMF (1,5 мл), добавляли гидрид натрия (13 мг, 2,0 экв.) и диметилсульфамоилхлорид (0,02 мл, 1,2 экв.) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду, затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки концентрировали при пониженном давлении с получением целевого соединения (желтовато-белый порошок, 62 мг, 92%).

1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,87 (1 H, с), 8,40-8,30 (2 H, м), 8,05 (1 H, с), 7,82 (1 H, д, J=1,8 Гц), 7,64 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,50 (1 H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 2,96 (6 H, с), 1,81 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 410 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,38 мин (условия анализа S)

[Пример 190]

Соединение C1-2

3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир морфолин-4-сульфоновой кислоты

В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A8-17, получали указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта, исходя из Соединения A6 и Соединения A8-18-0.

[Пример 191]

Соединение C1-4

3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир 4-метилпиперазин-1-сульфоновой кислоты

В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A8-17, получали указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта, исходя из Соединения A6 и Соединения A8-19-0.

[Пример 192]

Соединение C2-1

Диметиламид 3-циано-8-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-сульфоновой кислоты

К 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловому эфиру диметилсульфаминовой кислоты (Соединение C1-1, 250 мг, 0,610 ммоль) добавляли хлорид алюминия (1,0 M раствор в нитрометане (1,8 мл, 3,0 экв.)) и смесь перемешивали при 160°C в течение 10 минут в условиях микроволнового облучения. К реакционному раствору добавляли воду, затем смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол) с получением целевого соединения (желтовато-белый порошок, 99 мг, 40%).

1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,78 (1 H, с), 11,72 (1 H, с), 8,50 (1 H, с), 8,32 (1 H, д, J=8,5 Гц), 8,02 (1 H, с), 7,62 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,25 (1 H, с), 2,80 (6 H, с), 1,75 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 410 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,00 мин (условия анализа S)

[Пример 193]

Соединение C2-2

8-Гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-9-(пирролидин-1-сульфонил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E3-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения CC4-1.

ЖХ/МС: m/z 436 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,32 мин (условия анализа W)

[Пример 194]

Соединение C2-3

8-Гидрокси-6,6-диметил-9-(морфолин-4-сульфонил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения C2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C1-2.

ЖХ/МС: m/z 452 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,89 мин (условия анализа S)

[Пример 195]

Соединение C2-4

8-Гидрокси-6,6-диметил-9-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E3-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения CC4-3.

ЖХ/МС: m/z 465 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,87 мин (условия анализа U)

[Пример 196]

Соединение C3-1

3-Циано-9-диметилсульфамоил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C2-1.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 13,05 (1 H, с), 8,67 (1 H, с), 8,32 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,06 (2 H, м), 7,67 (1 H, дд, J=7,9, 1,3 Гц), 2,79 (6 H, с), 1,84 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 542 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,67 мин (условия анализа S)

[Пример 197]

Соединение C3-2

3-Циано-6,6-диметил-11-оксо-9-(пирролидин-1-сульфонил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C2-2.

ЖХ/МС: m/z 568 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 4,00 мин (условия анализа W)

[Пример 198]

Соединение C4-1

Диметиламид 3-циано-8-(2-метокси-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-сульфоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C2-1 и 1-бром-2-метокси-этана.

1H-ЯМР(300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12,8 (с, 1H), 8,58 (с, 1 H), 8,31 (д, 1 H, J=8,4 Гц), 8,03 (с, 1 H), 7,62 (м, 2 H), 4,47 (м, 2H), 3,75 (м, 2 H), 3,32 (с, 3 H), 2,27 (с, 6 H), 1,83 (с, 6 H).

ЖХ/МС: м/z 468 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,68 мин (условия анализа U)

[Пример 199]

Соединение C4-2

Диметиламид 3-циано-8-(2-диэтиламино-этокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-сульфоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C2-1.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,57 (1 H, с), 8,29 (1 H, д, J=8,4 Гц), 8,02 (1 H, с), 7,70-7,60 (2 H, м), 4,37 (2 H, т, J=6,3 Гц), 2,84 (2 H, м), 2,80 (6 H, с), 2,64-2,53 (4 H, м), 1,83 (6 H, с), 0,98 (6 H, т, J=7,1 Гц).

ЖХ/МС: м/z 509 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,55 мин (условия анализа S)

[Пример 200]

Соединение C4-3

Диметиламид 3-циано-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-сульфоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C2-1 и йодметана.

ЖХ/МС: m/z 424 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,17 мин (условия анализа S)

[Пример 201]

Соединение C4-4

Диметиламид 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-8-(пиперидин-4-илокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-сульфоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1 и Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C2-1 и трет-бутилового эфира 4-гидрокси-пиперидин-1-карбоновой кислоты.

ЖХ/МС: m/z 493 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,49 мин (условия анализа S)

[Пример 202]

Соединение C4-5

Диметиламид 3-циано-6,6-диметил-8-(2-морфолин-4-ил-этокси)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-сульфоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C2-1 и 2-морфолин-4-ил-этанола.

ЖХ/МС: m/z 523 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,64 мин (условия анализа S)

[Пример 203]

Соединение C4-6

Диметиламид 3-циано-8-[2-(1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил)этокси]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-сульфоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C2-1 и 2-(1,1-диоксотиоморфолино)этанола.

ЖХ/МС: m/z 571 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,75 мин (условия анализа S)

[Пример 204]

Соединение C4-7

Диметиламид 3-циано-8-(1-этил-пиперидин-4-илокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-сульфоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C2-1 и 1-этил-пиперидин-4-ола.

ЖХ/МС: m/z 521 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,52 мин (условия анализа S)

[Пример 205]

Соединение C4-8

Диметиламид 3-циано-8-(4-изопропил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-сульфоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C3-1.

1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,61 (1 H, с), 8,30 (1 H, д, J=8,1 Гц), 8,04 (1 H, с), 7,87 (1 H, с), 7,62 (1 H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 3,17-3,06 (2 H, м), 2,75-2,70 (6 H, с), 2,67-2,58 (2 H, м), 1,81 (6 H, с), 1,02 (6 H, д, J=6,4 Гц).

ЖХ/МС: м/z 520 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,52 мин (условия анализа S)

[Пример 206]

Соединение C4-9

Диметиламид 3-циано-8-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-сульфоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C3-1 и 2-пиперазин-1-ил-этанола.

ЖХ/МС: m/z 522 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,40 мин (условия анализа S)

[Пример 207]

Соединение C4-10

Диметиламид 3-циано-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-сульфоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C3-1 и морфолина.

ЖХ/МС: m/z 479 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,22 мин (условия анализа S)

[Пример 208]

Соединение C4-11

трет-Бутиловый эфир 4-(3-циано-9-диметилсульфамоил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C3-1 и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты.

ЖХ/МС: m/z 578 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,72 мин (условия анализа S)

[Пример 209]

Соединение C4-12

Диметиламид 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-8-пиперазин-1-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-сульфоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из C4-11.

1H-ЯМР (270 МГц, CD3OD) δ: 8,78 (1 H, с), 8,39 (1 H, дд, J=8,2, 0,7 Гц), 7,88 (1 H, м), 7,75 (1, 1 H, с), 7,55 (1 H, дд, J=8,2, 1,5 Гц), 3,15 (4 H, м), 3,04 (4 H, м), 2,82 (с, 6 H), 1,85 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 478 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,43 мин (условия анализа S)

[Пример 210]

Соединение C4-13

6,6-Диметил-11-оксо-9-(пирролидин-1-сульфонил)-8-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C3-2 и 4-(1-пирролидил)пиперидина.

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,83 (1 H, с), 8,64 (1 H, с), 8,32 (1 H, д, 8,2 Гц), 8,03 (1 H, с), 7,80 (1 H, с), 7,63 (1 H, д, 8,2 Гц), 2,87-2,94 (4 H, м), 1,94-1,99 (4 H, м), 1,80 (6 H, с), 1,58-1,76 (10 H, м).

ЖХ/МС: м/z 572 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,81 мин (условия анализа W)

[Пример 211]

Соединение C4-14

8-(2-Диэтиламино-этокси)-6,6-диметил-9-(морфолин-4-сульфонил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C2-3.

ЖХ/МС: m/z 551 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,46 мин (условия анализа S)

[Пример 212]

Соединение C4-15

6,6-Диметил-9-(морфолин-4-сульфонил)-11-оксо-8-(тетрагидро-пиран-4-илокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C2-3 и тетрагидропиран-4-ола.

ЖХ/МС: m/z 536 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,05 мин (условия анализа S)

[Пример 213]

Соединение C4-16

6,6-Диметил-9-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-11-оксо-8-(тетрагидро-пиран-4-илокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения C2-4 и тетрагидропиран-4-ола.

ЖХ/МС: m/z 549 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,03 мин (условия анализа U)

[Пример 214]

Соединение C4-17

8-(2-Диэтиламино-этокси)-6,6-диметил-9-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, целевое соединение получали, исходя из Соединения C2-3.

ЖХ/МС: m/z 564 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,20 мин (условия анализа S)

[Пример 215]

Соединение C5

Диметиламид 3-циано-8-метокси-5,6,6-триметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-сульфоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза Соединения C4-3.

ЖХ/МС: m/z 438 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,29 мин (условия анализа S)

[Пример 216]

Соединение D0-1-1

7-Метокси-1,1-диметил-6-нитро-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он

Тетрабутиламмонийнитрат (2,47 г, 1,07 экв.) растворяли в дихлорметане и добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (1,33 мл, 1,07 экв.) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа, добавляли DCM раствор 7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-она (Соединение A2, 1,55 г, 7,59 ммоль) и затем перемешивали при 0°C в течение 2 часов и 30 минут. Реакционный раствор добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (бледно-желтое твердое вещество, 1,144 г, 60%).

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 7,79 (1 H, с), 7,28 (1 H, с), 3,95 (3 H, с), 3,06 (2 H, т, J=6,9 Гц), 2,64 (2 H, т, J=6,9 Гц), 1,41 (6 H, с).

ВЭЖХ время удерживания: 2,03 мин (условия анализа S)

[Пример 217]

Соединение D0-1-2

7-Метокси-1,1-диметил-8-нитро-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза Соединения D0-1-1.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 7,44 (1 H, д, J=8,6 Гц), 7,23 (1 H, д, J=8,6 Гц), 3,84 (3 H, с), 3,07 (2 H, т, J=6,9 Гц), 2,65 (2 H, т, J=6,9 Гц), 1,35 (6 H, с).

ВЭЖХ время удерживания: 2,15 мин (условия анализа S)

[Пример 218]

Соединение D0-2-1

3-Бром-8-метокси-6,6-диметил-9-нитро-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A3-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения D0-1-1.

ЖХ/МС: m/z 401, 403 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,07 мин (условия анализа S)

[Пример 219]

Соединение D0-2-2

3-Бром-8-метокси-6,6-диметил-7-нитро-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A3-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения D0-1-2.

ЖХ/МС: m/z 401, 403 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,10 мин (условия анализа S)

[Пример 220]

Соединение D0-3-1

3-Бром-8-метокси-6,6-диметил-9-нитро-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A4, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения D0-2-1.

ЖХ/МС: m/z 415, 417 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,07 мин (условия анализа S)

[Пример 221]

Соединение D0-3-2

3-Бром-8-метокси-6,6-диметил-7-нитро-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A4, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения D0-2-2.

ЖХ/МС: m/z 415, 417 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,72 мин (условия анализа S)

[Пример 222]

Соединение D0-4-1

8-Метокси-6,6-диметил-9-нитро-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A5-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения D0-3-1.

ЖХ/МС: m/z 362 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,35 мин (условия анализа S)

[Пример 223]

Соединение D0-4-2

8-Метокси-6,6-диметил-7-нитро-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A5-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения D0-3-2.

ЖХ/МС: m/z 362 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,35 мин (условия анализа S)

[Пример 224]

Соединение D0-5-1

8-Гидрокси-6,6-диметил-9-нитро-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A6, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения D0-4-1.

ЖХ/МС: m/z 348 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,28 мин (условия анализа S)

[Пример 225]

Соединение D0-5-2

8-Гидрокси-6,6-диметил-7-нитро-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A6, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения D0-4-2.

ЖХ/МС: m/z 348 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,23 мин (условия анализа S)

[Пример 226]

Соединение D1

6,6-Диметил-8-(1-метилпиперидин-4-илокси)-9-нитро-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения D0-5-1 и 1-метилпиперидин-4-ола.

ЖХ/МС: m/z 445 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,64 мин (условия анализа S)

[Пример 227]

Соединение D2

9-Амино-6,6-диметил-8-(1-метилпиперидин-4-илокси)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

6,6-Диметил-8-(1-метилпиперидин-4-илокси)-9-нитро-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение D1, 83 мг, 0,19 ммоль) растворяли в этаноле, добавляли водный раствор ацетата аммония и водный раствор хлорида титана(III) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Реакционный раствор добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (желтое твердое вещество, 60 мг, 78%).

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,61 (1 H, ушир. с), 8,28-8,34 (1 H, м), 7,94-8,00 (1 H, м), 7,57 (1 H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 7,46 (1 H, с), 7,19 (1 H, с), 4,93 (1,8 H, с), 4,65 (1,0 H, с), 4,06-4,15 (1 H, м), 3,34 (5,7 H, с), 3,16-3,18 (2 H, м), 2,55-2,67 (2 H, м), 2,17-2,33 (5 H, м), 1,89-2,07 (2H, м), 1,65-1,81 (8 H, м).

ЖХ/МС: м/z 415 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,12 мин (условия анализа S)

[Пример 228]

Соединение D3-1

N-[3-Циано-6,6-диметил-8-(1-метилпиперидин-4-илокси)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-ил]метансульфонамид

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения D2 и метансульфонилхлорида.

ЖХ/МС: m/z 493 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,43 мин (условия анализа S)

[Пример 229]

Соединение D3-2

Диметиламид 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-8-(1-метилпиперидин-4-илокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-сульфоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения D2 и диметилсульфамоилхлорида.

1H-ЯМР (270 МГц, CD3OD) δ: 8,34-8,42 (2,0 H, м), 7,85 (1,0 H, с), 7,47-7,58 (1,0 H, м), 7,32 (1,0 H, с), 4,73-4,89 (1 H, м), 2,75-2,91 (8 H, м), 2,38-2,52 (2 H, м), 2,34 (3 H, с), 2,06-2,21 (2 H, м), 1,87-2,05 (2 H, м), 1,80 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 522 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,66 мин (условия анализа S)

[Пример 230]

Соединение D3-3

N-[3-Циано-6,6-диметил-8-(1-метилпиперидин-4-илокси)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-ил]-2-диметиламино-ацетамид

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-10, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения D2 и N,N-диметилглицина.

ЖХ/МС: m/z 500 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,31 мин (условия анализа S)

[Пример 231]

Соединение E1

6-Бром-7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он

7-Метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (Соединение A2, 2,0 г, 9,791 ммоль) растворяли в CH3CN (40 мл), добавляли NBS (1,92 г, 1,1 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционный раствор добавляли в воду (40 мл), и осажденное твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (белый порошок, 2,55 г, 92%).

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3) δ: 7,36 (1 H, с), 6,84 (1 H, с), 3,91 (3 H, с), 3,02 (2 H, т, J=6,8 Гц), 2,66 (2 H, т, J=6,8 Гц), 1,42 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 283, 285 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,67 мин (условия анализа S)

[Пример 232]

Соединение E2-1

9-Бром-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

6-Бром-7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (Соединение E1, 7,89 г, 27,85 ммоль) и 3-гидразино-бензонитрил (4,45 г, 1,2 экв.) растворяли в TFA (250 мл) и перемешивали при 100°C в течение 2 часов. TFA удаляли при пониженном давлении, и к остаткам добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (500 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и к остаткам, полученным после концентрирования при пониженном давлении, добавляли этилацетат. После перемешивания при комнатной температуре осажденное твердое вещество разделяли фильтрованием (Соединение E2-2). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси с E2-2 (желтоватый белый порошок, 2,65 г).

ЖХ/МС: m/z 381, 383 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,03 мин (условия анализа S)

[Пример 233]

Соединение E2-2

9-Бром-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-1-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза Соединения E2-1.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 11,70 (1 H, с), 7,69 (1 H, дд, J=8,1, 0,8 Гц), 7,55 (1 H, с), 7,48 (1 H, дд, J=7,4, 0,8 Гц), 7,27 (1 H, с), 7,22 (1 H, дд, J=8,1, 7,4 Гц), 4,23 (2 H, с), 3,91 (3 H, с), 1,70 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 381, 383 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,92 мин (условия анализа S)

[Пример 234]

Соединение E2-3, Соединение E2-4

3,9-Дибром-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол

1,9-Дибром-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A4, указанное в заголовке соединение получали (в виде смеси), исходя из Соединения E1.

[Пример 235]

Соединение E3-1-1

9-Бром-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A4, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E2-1.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,82 (1 H, с), 8,30 (2 H, с+д), 8,03 (1 H, с), 7,61 (1 H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 7,49 (1 H, с), 4,04 (3 H, с), 1,81 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 395, 397 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,77 мин (условия анализа S)

[Пример 236]

Соединение E3-1-2

9-Бром-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-1-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта синтеза Соединения E3-1-1.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,84 (1 H, с), 8,31 (1 H, с), 7,86 (1 H, дд, J=8,2, 0,9 Гц), 7,70 (1 H, д, J=7,1 Гц), 7,47 (1 H, с), 7,43 (1 H, т, J=7,8 Гц), 4,04 (3 H, с), 1,81 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 395, 397 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,42 мин (условия анализа S)

[Пример 237]

Соединение E3-1-3

3,9-Дибром-8-метокси-6,6-диметил-5,6-дигидро-бензо[b]карбазол-11-он

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A4, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E2-3 и Соединения E2-4 (смесь).

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,42 (1 H, с), 8,28 (1 H, с), 8,09 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,68 (1 H, д, J=1,6 Гц), 7,47 (1 H, с), 7,39 (1 H, дд, J=8,3, 1,7 Гц), 4,03 (3 H, с), 1,78 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 448, 450, 452 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,93 мин (условия анализа S)

[Пример 238]

Соединение E3-2

9-Бром-8-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

9-Бром-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение E3-1-1, 1,0 г, 2,53 ммоль) растворяли в NMP (10 мл), добавляли NaOMe (683 мг, 5 экв.) и 1-додекантиол (3,0 мл, 5 экв.) и перемешивали при 160°C в течение 1 часа. Реакционный раствор добавляли к 0,5 н водному раствору хлористоводородной кислоты и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и к остаткам, полученным после концентрирования при пониженном давлении, добавляли MeOH, и твердое вещество, оставшееся после растворения, фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (желтый порошок, 1,88 г, 65%).

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,77 (1 H, с), 11,13 (1 H, д, J=2,4 Гц), 8,31 (1 H, дд, J=7,9, 2,4 Гц), 8,25 (1 H, д, J=3,0 Гц), 8,01 (1 H, с), 7,61 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,28 (1 H, д, J=2,4 Гц), 1,74 (6H, с).

ЖХ/МС: м/z 381, 383 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,40 мин (условия анализа S)

[Пример 239]

Соединение E3-3

9-Бром-8-изопропокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E3-2 и 2-бромпропана.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,77 (1 H, с), 8,29 (2 H, с+д), 8,01 (1 H, с), 7,60 (1 H, д, J=8,1 Гц), 7,50 (1 H, с), 5,03 (1 H, м), 1,79 (6 H, с), 1,36 (6 H, д, J=5,9 Гц).

ЖХ/МС: м/z 423, 425 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,98 мин (условия анализа S)

[Пример 240]

Соединение E4-1

8-Метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3,9-дикарбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A5-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E3-1-1.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,88 (1 H, ушир. с), 8,43 (1 H, с), 8,30 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,05 (1 H, д, J=0,5 Гц), 7,65-7,62 (2 H, м), 4,11 (3 H, с), 1,84 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 342 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,23 мин (условия анализа S)

[Пример 241]

Соединение E4-2-1

9-(3-Гидрокси-3-метил-бут-1-инил)-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

9-Бром-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение E3-1-1, 50 мг, 0,13 ммоль), бис(ацетонитрил)дихлорпалладий(II) (1,64 мг, 0,05 экв.), XPhos (9,05 мг, 0,15 экв.), карбонат цезия (185 мг, 4,5 экв.) и 3-метил-1-бутин-1-ол (18,6 мкл, 1,5 экв.) растворяли в ацетонитриле и перемешивали при 85°C в течение 2 часов. Реакционный раствор добавляли в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (коричневое твердое вещество, 21,3 мг, 42%).

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,29 (1 H, д, J=8,1 Гц), 8,11 (1 H, с), 8,00 (1 H, с), 7,57 (1 H, д, J=8,1 Гц), 7,40 (1 H, с), 5,50 (1 H, с), 3,95 (3 H, с), 2,54 (1 H, с), 1,79 (6 H, с), 1,49 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 399 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,10 мин (условия анализа S)

[Пример 242]

Соединение E4-2-2

9-Этинил-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

9-(3-Гидрокси-3-метил-бут-1-инил)-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение E4-2-1, 21,3 мг, 0,05 ммоль) и гидрид натрия (3,2 мг, 1,5 экв.) растворяли в ТГФ и смесь перемешивали в течение ночи при 50°C. К реакционному раствору добавляли воду, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (коричневое твердое вещество, 9,6 мг, 31%).

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,26 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,16 (1 H, с), 7,97 (1 H, с), 7,53 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,41 (1 H, с), 4,32 (1 H, с), 4,00 (3 H, с), 1,79 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 341 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,27 мин (условия анализа S)

[Пример 243]

Соединение E4-3

8-Метокси-6,6-диметил-11-оксо-9-винил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

9-Бром-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение E3-1-1, 50 мг, 0,13 ммоль), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)дихлорида с дихлорметаном (1:1) (10,3 мг, 0,1 экв.), TEA (53 мкл, 3 экв.) и винилтрифторборат калия (51 мг, 3 экв.) растворяли в н-пропаноле и смесь перемешивали при 60°C в течение 5 дней. Реакционный раствор добавляли в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (коричневый порошок, 25 мг, 19%).

ЖХ/МС: m/z 343 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,55 мин (условия анализа S)

[Пример 244]

Соединение E4-4

9-(2-Диэтиламино-этилсульфанил)-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E3-1-1.

ЖХ/МС: m/z 448 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,05 мин (условия анализа U)

[Пример 245]

Соединение E4-5

9-Изопропилсульфанил-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E3-1-1 и натриевой соли пропан-2-тиола.

ЖХ/МС: m/z 391 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,98 мин (условия анализа U)

[Пример 246]

Соединение E4-6

8-Метокси-6,6-диметил-9-(4-метилпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-10, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E3-1-1 и 1-метилпиперазина.

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,25 (1 H, д, J=7,8 Гц), 7,93 (1 H, с), 7,65 (1 H, с), 7,50 (1 H, д, J=6,8 Гц), 7,25 (1 H, с), 3,93 (3 H, с), 3,02 (4 H, ушир.), 2,22 (3 H, с), 1,73 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 415 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,80 мин (условия анализа U)

[Пример 247]

Соединение E4-7-1

трет-Бутиловый эфир 4-(3-циано-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты

К 9-бром-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрилу (Соединение E3-1-1, 300 мг, 0,759 ммоль), трет-бутиловому эфиру 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты (282 мг, 0,911 ммоль, 1,2 экв.), Pd(PPh3)2Cl2 (26,6 мг, 0,0379 ммоль, 0,05 экв.) и карбонату натрия (241 мг, 2,28 ммоль, 3,0 экв.) добавляли DME (5 мл) и воду (1 мл). Смесь подвергали обработке ультразвуком в условиях пониженного давления с последующей продувкой газообразным азотом. Эту процедуру повторяли пять раз и затем смесь дегазировали. Смесь перемешивали при 80°C в течение 80 минут в атмосфере азота. Добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (26,6 мг, 0,0379 ммоль, 0,05 экв.) и смесь затем перемешивали при 80°C в течение 20 минут. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду и этилацетат. Нерастворимые вещества фильтровали через Целит. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, с последующим концентрированием при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта (серый порошок).

ЖХ/МС: m/z 498 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,85 мин (условия анализа S)

[Пример 248]

Соединение E4-7-2

8-Метокси-6,6-диметил-11-оксо-9-(1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B4-4-1.

ЖХ/МС: m/z 368 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,27 мин (условия анализа S)

[Пример 249]

Соединение E4-8-1

трет-Бутиловый эфир 4-(3-циано-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-13-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B4-7-1.

ЖХ/МС: m/z 500 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 4,18 мин (условия анализа W)

[Пример 250]

Соединение E4-8-2

8-Метокси-6,6-диметил-11-оксо-9-пиперидин-4-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения B4-8-1.

ЖХ/МС: m/z 400 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,35 мин (условия анализа S)

[Пример 251]

Соединение E4-9-1

трет-Бутиловый эфир 4-(3-циано-8-изопропокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E3-3.

ЖХ/МС: m/z 526 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,13 мин (условия анализа S)

[Пример 252]

Соединение E4-9-2

8-Изопропокси-6,6-диметил-11-оксо-9-(1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E4-9-1.

ЖХ/МС: m/z 426 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,40 мин (условия анализа S)

[Пример 253]

Соединение E4-10

9-Циклопропил-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E3-1-1 и циклопропилтрифторбората калия.

ЖХ/МС: m/z 357 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,62 мин (условия анализа S)

[Пример 254]

Соединение E4-11

3-Циано-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-карбоновая кислота

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-28, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E3-1-1.

ЖХ/МС: m/z 361 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,68 мин (условия анализа S)

[Пример 255]

Соединение E5-1

9-Этил-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

Суспензию в этилацетате 8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-9-винил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (Соединение E4-3, 25 мг, 0,07 ммоль) и палладия на углероде (25 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали через Целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученные остатки очищали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 3,2 мг, 13%).

ЖХ/МС: m/z 345 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,62 мин (условия анализа S)

[Пример 256]

Соединение E5-2

9-(2-Диэтиламино-этансульфонил)-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-8, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E4-4.

ЖХ/МС: m/z 480 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,97 мин (условия анализа U)

[Пример 257]

Соединение E5-3

8-Метокси-6,6-диметил-11-оксо-9-(пропан-2-сульфонил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-8, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E4-5.

ЖХ/МС: m/z 423 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,40 мин (условия анализа U)

[Пример 258]

Соединение E5-4

9-(1-Изопропил-пиперидин-4-ил)-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E4-8-2 и ацетона.

ЖХ/МС: m/z 442 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,48 мин (условия анализа S)

[Пример 259]

Соединение E5-5

8-Метокси-6,6-диметил-9-(1-оксетан-3-ил-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E4-7-2 и оксетан-3-она.

ЖХ/МС: m/z 454 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,32 мин (условия анализа S)

[Пример 260]

Соединение E5-6

8-Изопропокси-6,6-диметил-9-(1-оксетан-3-ил-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E4-9-2 и оксетан-3-она.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,71 (1 H, с), 8,31 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,99 (1 H, с), 7,94 (1 H, с), 7,58 (1 H, д, J=7,6 Гц), 7,33 (1 H, с), 5,84 (1,0 H, м), 4,95 (1 H, м), 4,56 (4 H, дт, J=17,4, 6,3 Гц), 3,56 (1 H, м), 3,01 (2 H, ушир.), 1,78 (6 H, с), 1,34 (6 H, д, J=5,9 Гц).

ЖХ/МС: м/z 482 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,43 мин (условия анализа S)

[Пример 261]

Соединение E5-7

9-(4-Изопропил-пиперазин-1-карбонил)-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E4-11 и 1-изопропилпиперазина.

ЖХ/МС: m/z 471 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,18 мин (условия анализа S)

[Пример 262]

Соединение E5-8

8-Метокси-6,6-диметил-9-(морфолин-4-карбонил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-15, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E4-11 и морфолина.

ЖХ/МС: m/z 430 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,68 мин (условия анализа S)

[Пример 263]

Соединение E6-1

Метиловый эфир (3-циано-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-ил)пропионовой кислоты

К смеси 9-этинил-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (Соединение E4-2, 27 мг, 0,079 ммоль), хлорида палладия(II) (2,0 мг, 0,14 экв.), хлорида меди(II) (25,0 мг, 2,2 экв.) и ацетата натрия (14,1 мг, 2,13 экв.) добавляли метанол (1,5 мл) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней в атмосфере оксида углерода. Смесь экстрагировали водой и этилацетатом и нерастворимые вещества отфильтровывали. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Остатки, полученные после фильтрования и концентрирования при пониженном давлении, промывали дихлорметаном с получением указанного в заголовке соединения (13,9 мг, 44%).

ЖХ/МС: m/z 399 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,81 мин (условия анализа F)

[Пример 264]

Соединение E6-2

(3-Циано-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-ил)пропионовая кислота

Метиловый эфир (3-циано-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-ил)пропионовой кислоты (Соединение E6-1, 15,2 мг, 0,038 ммоль) растворяли в смеси растворителей метанола (1,5 мл) и ТГФ (0,5 мл), добавляли 2 н водный раствор гидроксида калия (5 капель) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли 0,5 н раствор хлористоводородной кислоты, затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Твердые вещества, полученные после фильтрования и концентрирования при пониженном давлении, промывали дихлорметаном и очищали при помощи ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 9,6 мг, 66%).

ЖХ/МС: m/z 385 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,35 мин (условия анализа F)

[Пример 265]

Соединение E6-3

9-(3-Гидрокси-3-метил-бутил)-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

9-(3-Гидрокси-3-метил-бут-1-инил)-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (Соединение E4-2-1, 21,0 мг, 0,0527 ммоль) растворяли в этаноле (15 мл) и N,N-диметилацетамиде (2 мл), добавляли 10% Pd/C (6,7 мг) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали дихлорметаном с получением указанного в заголовке соединения (желтый порошок, 16,9 мг, 80%).

ЖХ/МС: m/z 403 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 5,39 мин (условия анализа H)

[Пример 266]

Соединение F1-1

трет-Бутиловый эфир 4-(9-бром-3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты

В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E3-2 и трет-бутилового эфира 4-трифторметансульфонилокси-пиперидин-1-карбоновой кислоты.

ЖХ/МС: m/z 564, 566 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,30 мин (условия анализа S)

[Пример 267]

Соединение F1-2

9-Бром-6,6-диметил-11-оксо-8-(пиперидин-4-илокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F1-1.

ЖХ/МС: m/z 464, 466 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,52 мин (условия анализа S)

[Пример 268]

Соединение F1-3

9-Бром-8-(1-метансульфонил-пиперидин-4-илокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F1-2 и метансульфонилхлорида.

ЖХ/МС: m/z 542, 544 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,57 мин (условия анализа S)

[Пример 269]

Соединение F1-4

9-Бром-6,6-диметил-11-оксо-8-(тетрагидро-пиран-4-илокси)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E3-2 и тетрагидропиран-4-ола.

ЖХ/МС: m/z 465, 467 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,70 мин (условия анализа S)

[Пример 270]

Соединение F2

9-Бром-3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения E3-2.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,99 (1 H, с), 8,51 (1 H, с), 8,31 (1 H, дд, J=8,2, 0,7 Гц), 8,17 (1 H, с), 8,07 (1 H, с), 7,67 (1 H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 1,81 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 513, 515 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,13 мин (условия анализа S)

[Пример 271]

Соединение F3-1

9-Бром-6,6-диметил-8-(1-оксетан-3-ил-пиперидин-4-илокси)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F1-2 и оксетан-3-она.

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,29 (1 H, д, 8 Гц), 8,29 (1 H, с), 8,01 (1 H, с), 7,60 (1 H, д, 8 Гц), 7,55 (1 H, с), 5,00-4,95 (1 H, м), 4,55 (2 H, дд, 8,8 Гц), 4,44 (2 H, дд, 8,8 Гц), 2,52-2,46 (1 H, м), 2,33-2,29 (2 H, м), 1,96-1,94 (2 H, м), 1,79 (8 H, ушир. с).

ЖХ/МС: м/z 519, 521 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,78 мин (условия анализа W)

[Пример 272]

Соединение F3-2

9-Бром-6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F2 и 4-пирролидин-1-ил-пиперидина.

ЖХ/МС: m/z 517, 519 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,70 мин (условия анализа S)

[Пример 273]

Соединение F3-3

9-Бром-8-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F2 и 1-метансульфонилпиперазина.

ЖХ/МС: m/z 527, 529 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,48 мин (условия анализа S)

[Пример 274]

Соединение F3-4

9-Бром-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F2 и морфолина.

ЖХ/МС: m/z 450, 452 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,65 мин (условия анализа S)

[Пример 275]

Соединение F3-5

9-Бром-8-[4-(2-гидрокси-этил)пиперазин-1-ил]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F2 и 2-пиперазин-1-илэтанола.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,26 (2,0 H, с+д), 7,97 (1 H, с), 7,54 (1 H, д, J=8,7 Гц), 7,43 (1 H, с), 4,45 (1 H, т, J=5,4 Гц), 3,55 (2 H, кв., J=5,8 Гц), 3,17 (4 H, ушир.), 2,66 (2 H, ушир.), 1,76 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 493, 495 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,43 мин (условия анализа S)

[Пример 276]

Соединение F3-6-1

трет-Бутиловый эфир [1-(9-бром-3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперидин-4-ил]карбаминовой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F2 и трет-бутилового эфира пиперидин-4-ил-карбаминовой кислоты.

ЖХ/МС: m/z 563, 565 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 3,05 мин (условия анализа S)

[Пример 277]

Соединение F3-6-2

8-(4-Амино-пиперидин-1-ил)-9-бром-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-6-1.

ЖХ/МС: m/z 463, 465 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,47 мин (условия анализа S)

[Пример 278]

Соединение F3-7

9-Бром-8-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F2 и пиперидин-4-ола.

ЖХ/МС: m/z 464, 466 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,25 мин (условия анализа S)

[Пример 279]

Соединение F3-8

9-Бром-8-(4-изопропил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F2 и 1-изопропилпиперазина.

ЖХ/МС: m/z 491, 493 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,58 мин (условия анализа S)

[Пример 280]

Соединение F3-9

9-Бром-6,6-диметил-11-оксо-8-пиперазин-1-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F2 и пиперазина.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,30-8,24 (2 H, м), 8,00 (1 H, с), 7,63-7,58 (1 H, м), 7,37 (1 H, с), 3,10-3,01 (4 H, м), 2,91-2,85 (4 H, м), 1,76 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 449, 451 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,45 мин (условия анализа S)

[Пример 281]

Соединение F3-10

трет-Бутиловый эфир 4-(9-бром-3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F2 и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты.

ЖХ/МС: m/z 549, 551 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 4,61 мин (условия анализа W)

[Пример 282]

Соединение F3-11

9-Бром-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F2 и 4-пиперидин-4-ил морфолина.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,30-8,24 (2 H, м), 8,00 (1 H, с), 7,59 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,42 (1 H, с), 3,66-3,45 (6 H, м), 2,80 (2 H, т, J=11,1 Гц), 2,38-2,28 (1 H, м), 1,96-1,87 (2 H, м), 1,75 (6 H, с), 1,66-1,56 (2 H, м).

ЖХ/МС: м/z 533, 535 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,53 мин (условия анализа S)

[Пример 283]

Соединение F4-1-1

9-Этинил-6,6-диметил-8-(1-оксетан-3-ил-пиперидин-4-илокси)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения F5-43, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-1.

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,30 (1 H, д, 8 Гц), 8,17 (1 H, с), 8,01 (1 H, с), 7,60 (1 H, д, 8 Гц), 7,50 (1 H, с), 4,87-4,83 (1 H, м), 4,55 (2 H, дд, 4,4 Гц), 4,45 (2 H, дд, 4,4 Гц), 3,44 (1 H, ддд, 4,4, 4 Гц), 2,33-2,24 (2 H, м), 1,99-1,91 (2 H, м), 1,78 (8 H, ушир. с).

ЖХ/МС: м/z 466 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,67 мин (условия анализа W)

[Пример 284]

Соединение F4-1-2

9-Этил-6,6-диметил-8-(1-оксетан-3-ил-пиперидин-4-илокси)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-13-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-1-1.

ЖХ/МС: m/z 470 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,74 мин (условия анализа W)

[Пример 285]

Соединение F4-2

N-[1-(9-Бром-3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперидин-4-ил]метансульфонамид

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A9-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-6-2 и метансульфонилхлорида.

ЖХ/МС: m/z 541, 543 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,37 мин (условия анализа S)

[Пример 286]

Соединение F4-3

9-Бром-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-9 и 1-оксетан-3-она.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,83 (1 H, ушир. с), 8,31-8,32 (1 H, м), 8,27-8,29 (1 H, м), 8,01-8,04 (1 H, м), 7,59-7,64 (1 H, м), 7,48 (1 H, с), 4,59 (2 H, дд, J=6,3, 6,3 Гц), 4,48 (2 H, дд, J=6,3, 6,3 Гц), 3,52 (1 H, т, J=6,3 Гц), 3,12-3,25 (4 H, м), 2,44-2,54 (4 H, м), 1,78 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 505, 507 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,45 мин (условия анализа S)

Гидрохлоридная соль Соединения F4-3

К 9-бром-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрилу добавляли DMSO и 6 н раствор хлористоводородной кислоты (1,05 экв.) и растворяли в них. После сушки замораживанием осуществляли кристаллизацию с использованием этанола, содержащего 25% воды, с получением моногидрохлоридной соли 9-бром-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,91 (1 H, ушир. с), 11,70 (1 H, ушир. с), 8,32-8,29 (2 H, м), 8,04 (1 H, с), 7,64-7,62 (1 H, м), 7,52 (1 H, с), 4,89-4,62 (4 H, ушир. м), 3,66-3,39 (1 H, м), 3,31-3,05 (8 H, ушир. м), 1,81 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 505, 507 [М+H]+

[Пример 287]

Соединение F4-4

9-Бром-8-{4-[2-(2-метокси-этокси)этил]пиперазин-1-ил}-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-9 и 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этана.

ЖХ/МС: m/z 551, 553 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,80 мин (условия анализа W)

[Пример 288]

Соединение F4-5

9-Бром-6,6-диметил-11-оксо-8-[4-(тетрагидро-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-9 и тетрагидропиран-4-она.

ЖХ/МС: m/z 533, 535 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,67 мин (условия анализа W)

[Пример 289]

Соединение F4-6

9-Бром-6,6-диметил-11-оксо-8-[4-(тетрагидро-тиопиран-4-ил)пиперазин-1-ил]-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-9 и тетрагидротиопиран-4-она.

ЖХ/МС: m/z 549, 551 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,86 мин (условия анализа W)

[Пример 290]

Соединение F4-7

9-Бром-8-[4-(1,1-диоксо-гексагидро-1λ6-тиопиран-4-ил)пиперазин-1-ил]-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-8, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-6.

ЖХ/МС: m/z 581, 583 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,66 мин (условия анализа W)

[Пример 291]

Соединение F4-8

9-Бром-8-(4-циклопропилметил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A7-17, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-9 и бромметилциклопропана.

ЖХ/МС: m/z 503, 505 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,81 мин (условия анализа W)

[Пример 292]

Соединение F4-9

9-Бром-8-(4-циклопропил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-9 и (1-этокси-циклопропокси)триметилсилана.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,22-8,30 (2 H, м), 8,00 (1 H, с), 7,56 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,43 (1 H, с), 3,30 (1 H, д, J=5,8 Гц), 3,11 (4 H, с), 2,75 (4 H, с), 1,75 (6H, с), 0,47 (2 H, д, J=5,8 Гц), 0,34 (2H, д, J=5,8 Гц).

ЖХ/МС: м/z 489, 491 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,68 мин (условия анализа S)

[Пример 293]

Соединение F4-10

9-Бром-8-(4-циклобутил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B3-32, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-9 и циклобутанона.

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,23-8,29 (2 H, м), 8,00 (1 H, с), 7,55 (1 H, д, 7,9 Гц), 7,45 (1 H, с), 4,04-4,15 (1 H, м), 3,10-3,20 (4 H, м), 2,39-2,48 (4 H, м), 1,97-2,06 (2 H, м), 1,78-1,88 (2 H, м), 1,77 (6 H, с), 1,61-1,72 (2 H, м).

ЖХ/МС: м/z 503, 505 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,78 мин (условия анализа W)

[Пример 294]

Соединение F5-1

9-Этинил-8-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения F5-43, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-3.

1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,78 (1 H, с), 8,31 (1 H, д, 8,1, 0,7 Гц), 8,19 (1 H, с), 8,02 (1 Н, дд, J=1,4, 0,7 Гц), 7,61 (1 Н, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 7,33 (1 Н, с), 4,55 (1 Н, с), 3,43 (4 Н, ушир.), 2,98 (3 H, с), 1,79 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 473 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,27 мин (условия анализа S)

[Пример 295]

Соединение F5-2

N-[1-(3-Циано-9-этинил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперидин-4-ил]метансульфонамид

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения F5-43, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-2.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,98 (1 H, с), 8,30 (1 H, д, J=8,1 Гц), 8,15 (1 H, с), 8,02 (1 H, с), 7,61 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,23 (2 H, с+д), 4,55 (1 H, с), 3,79 (2 H, ушир. д), 2,95 (4 H, ушир.), 1,96 (2 H, ушир. д), 1,78 (3 H, с), 1,65 (2 H, ушир. д).

ЖХ/МС: м/z 487 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,15 мин (условия анализа S)

[Пример 296]

Соединение F5-3

6,6-Диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3,9-дикарбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A5-2, целевое соединение получали, исходя из Соединения F3-2.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,33 (1 H, д, J=1,3 Гц), 8,27 (1 H, дд, J=7,7, 1,3 Гц), 8,00 (1 H, с), 7,57 (1 H, д, J=7,7 Гц), 7,40 (1 H, с), 3,74 (2 H, м), 3,19-3,33 (1 H, м), 2,98-3,12 (2 H, м), 2,35-2,62 (2 H, м), 2,11-2,29 (2 H, м), 1,89-2,06 (2 H, м), 1,78 (6 H, с), 1,54-1,70 (6 H, м).

ЖХ/МС: м/z 464 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,55 мин (условия анализа S)

[Пример 297]

Соединение F5-4

9-Этинил-6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1 и Соединения E4-2-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-2.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,29 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,14 (1 H, с), 8,00 (1 H, с), 7,58 (1 H, дд, J=8,1, 1,3 Гц), 7,24 (1H, с), 4,50 (1 H, с), 3,70-3,83 (2 H, м), 3,34-3,48 (1 H, м), 2,83-2,98 (2 H, м), 2,45-2,58 (2 H, м), 2,10-2,23 (2 H, м), 1,90-2,03 (2 H, м), 1,76 (6 H, с), 1,51-1,74 (6 H, м).

ЖХ/МС: м/z 463 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,60 мин (условия анализа S)

[Пример 298]

Соединение F5-5

9-Этинил-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1 и Соединения E4-2-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-4.

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,82 (1 H, с), 8,31 (1 H, д, J=7,9 Гц), 8,18 (1 H, с), 8,02 (1 H, с), 7,61 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,28 (1 H, с), 4,53 (1 H, с), 3,80 (4 H, с), 3,36 (4 H, с), 1,79 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 396 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,32 мин (условия анализа S)

[Пример 299]

Соединение F5-6

9-(3-Диметиламино-проп-1-инил)-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-4 и 3-диметиламинопропина.

1H-ЯМР(270 МГц, CDCl3) δ: 8,52 (1 H, д, J=7,8 Гц), 8,47 (1 H, с), 7,76 (1 H, с), 7,56 (1 H, д, J=7,8 Гц), 7,03 (1 H, с), 3,92 (4 H, м), 3,55 (2 H, с), 3,39 (4 H, м), 2,37 (6H, с), 1,83 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 453 [М+H]+

[Пример 300]

Соединение F5-7

6,6-Диметил-8-морфолин-4-ил-9-(3-морфолин-4-ил-проп-1-инил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

К 9-бром-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрилу (Соединение F3-4, 30 мг, 0,067 ммоль), 3-бромпропину (0,01 мл, 0,13 ммоль), морфолину (0,029 мл, 0,33 ммоль), X-Phos (4,8 мг, 15% моль), PdCl2(CH3CN)2 (0,9 мг, 5% мол.) и карбонату цезия (87 мг, 0,27 ммоль) добавляли ацетонитрил (2 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Реакционный раствор добавляли в воду и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрованием, и остатки, полученные после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол) с получением целевого соединения (бледно-коричневое твердое вещество, 18 мг, 64%).

1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,29 (1 H, д, J=7,8 Гц), 8,14 (1 H, с), 8,00 (1 H, с), 7,59 (1 H, д, J=7,8 Гц), 7,27 (1 H, с), 3,79 (4 H, м), 3,64 (4 H, м), 3,61 (2 H, с), 3,33 (4 H, м), 2,56 (4 H, м), 1,77 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 495 [М+H]+

[Пример 301]

Соединение F5-8

6,6-Диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-9-пент-1-инил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-4 и 1-пентина.

ЖХ/МС: m/z 438 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,88 мин (условия анализа S)

[Пример 302]

Соединение F5-9

9-(3-Метокси-проп-1-инил)-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-4 и 3-метоксипропина.

1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,30 (1 H, д, J=7,8 Гц), 8,15 (1 H, с), 8,01 (1 H, с), 7,60 (1 H, д, J=7,8 Гц), 7,28 (1 H, с), 4,41 (2 H, с), 3,79 (4 H, м), 3,37 (3 H, с), 3,34 (4 H, м), 1,78 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 440 [М+H]+

[Пример 303]

Соединение F5-10

9-[3-(4-Циклопропил-пиперазин-1-ил)-проп-1-инил]-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения F5-7, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-4 и 3-бромпропина и 4-циклопропилпиперазина.

ЖХ/МС: m/z 534 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,40 мин (условия анализа S)

[Пример 304]

Соединение F5-11

6,6-Диметил-9-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-4 и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола.

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,29 (1 H, д, J=7,8 Гц), 8,22 (1 H, с), 8,09 (1 H, с), 7,99 (1 H, с), 7,95 (1 H, с), 7,56-7,61 (1 H, м), 7,36 (1 H, с), 3,90 (3 H, с), 3,73 (4 H, с), 2,95 (4 H, с), 1,77 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 452 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,18 мин (условия анализа U)

[Пример 305]

Соединение F5-12

9-Циклопропил-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-4 и калия циклопропилтрифторбората.

1H-ЯМР(270 МГц, CD3OD+CDCl3) δ: 8,45 (1 H, д, J=7,8 Гц), 7,83 (2 H, м), 7,54 (1 H, д, J=7,8 Гц), 7,20 (1 H, с), 3,96 (4 H, м), 3,24 (4 H, м), 2,25 (1 H, м), 1,80 (6 H, с), 1,09 (2 H, м), 0,93 (2 H, м).

ЖХ/МС: м/z 412 [М+H]+

[Пример 306]

Соединение F5-13

6,6-Диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-9-винил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения B2-24, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-4 и калия винилтрифторбората.

ЖХ/МС: m/z 398 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,67 мин (условия анализа U)

[Пример 307]

Соединение F5-14

9-Этинил-8-(4-изопропил-пиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения F5-43, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-8.

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,73 (1 H, с), 8,31 (1 H, д, J=9,1 Гц), 8,16 (1 H, д, J=1,2 Гц), 8,00 (1 H, с), 7,60 (1 H, д, J=7,9 Гц), 7,25 (1 H, с), 4,50 (1 H, д, J=1, 8 Гц), 2,72 (1 H, м), 2,65 (4 H, с), 1,78 (6 H, с), 1,04 (6 H, д, J=5,5 Гц).

ЖХ/МС: м/z 437 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,48 мин (условия анализа S)

[Пример 308]

Соединение F5-15-1

трет-Бутиловый эфир 4-(3-циано-9-циклопропил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-7-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F3-10 и калия циклопропилтрифторбората.

1H-ЯМР(400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,55( 1 H, с), 8,28-8,25 (1 H, м), 7,98-7,95 (1 H, м), 7,62 (1 H, с), 7,32 (1 H, с), 3,56-3,53 (4 H, м), 3,09-3,07 (4 H, м), 2,22-2,18 (1 H, м), 1,73 (6 H, ушир. с), 1,44 (9 H, с), 1,08-1,05 (2 H, м), 0,77-0,76 (2 H, м).

ЖХ/МС: м/z 511 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 4,50 мин (условия анализа W)

[Пример 309]

Соединение F5-15-2

9-Циклопропил-6,6-диметил-11-оксо-8-пиперазин-1-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения A8-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F5-15-1.

ЖХ/МС: m/z 411 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 2,67 мин (условия анализа W)

[Пример 310]

Соединение F5-16

9-Этинил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения F5-43, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-3.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,77 (1 H, ушир. с), 8,31 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,16 (1 H, с), 8,02 (1 H, с), 7,61 (1 H, дд, J=8,2, 1,3 Гц), 7,27 (1 H, с), 4,59 (2 H, дд, J=6,6, 6,6 Гц), 4,51 (1 H, с), 4,49 (2 H, дд, J=6,6, 6,6 Гц), 3,51 (1 H, т, J=6,6 Гц), 3,35-3,43 (4 H, м), 2,43-2,50 (4H, с), 1,78 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 451 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,40 мин (условия анализа S)

[Пример 311]

Соединение F5-17

6,6-Диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3,9-дикарбонитрил

В соответствии со способом, аналогичным способу синтеза Соединения A5-2, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-3.

1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,84 (1 H, ушир. с), 8,36 (1 H, с), 8,32-8,29 (1 H, д, 8,08 Гц), 8,04 (1 H, с), 7,65-7,62 (1 H, д, 8,08 Гц), 7,44 (1 H, с), 4,62-4,57 (2 H, м), 4,52-4,47 (2 H, м), 3,81-3,78 (2 H, т, 4,61 Гц), 3,57-3,50 (1 H, м), 3,43 (4 H, м), 2,51 (4 H, м), 1,80 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 452 [М+H]+

[Пример 312]

Соединение F5-18

9-(3-Метокси-проп-1-инил)-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-3 и 3-метоксипропина.

1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,77 (1 H, ушир. с), 8,32-8,29 (1 H, д, 8,08 Гц), 8,13 (1 H, с), 8,01 (1 H, с), 7,62-7,59 (1 H, д, 8,08 Гц), 7,27 (1 H, с), 4,62-4,57 (2 H, м), 4,52-4,47 (2 H, м), 4,39 (2 H, с), 3,53-3,47 (1 H, м), 3,38 (4 H, м), 3,36 (3 H, с), 2,51 (4 H, м), 1,77 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 495 [М+H]+

[Пример 313]

Соединение F5-19

9-(3-Диметиламино-проп-1-инил)-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-3 и диметил-проп-2-иниламина.

ЖХ/МС: m/z 508 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,07 мин (условия анализа S)

[Пример 314]

Соединение F5-20

6,6-Диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-9-[3-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-проп-1-инил]-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения F5-7, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-3, 3-бромпропина и 4-оксетан-3-ил-пиперазина.

1H-ЯМР(270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,30 (1 H, д, J=7,8 Гц), 8,12 (1 H, с), 8,00 (1 H, с), 7,59 (1 H, д, J=7,8 Гц), 7,26 (1 H, с), 4,60-4,42 (8 H, м), 3,61 (2 H, с), 3,60-3,30 (6 H, м), 2,60-2,30 (12 H, м), 1,77 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 605 [М+H]+

[Пример 315]

Соединение F5-21

9-Циклопентилэтинил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-3 и циклопентилацетилена.

ЖХ/МС: m/z 519 [M+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,80 мин (условия анализа S)

[Пример 316]

Соединение F5-22

6,6-Диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-ил)-11-оксо-9-проп-1-инил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

С использованием тех же условий, как в способе синтеза Соединения E4-2-1, получали указанное в заголовке соединение, исходя из Соединения F4-3 и пропина.

1H-ЯМР(400 МГц, CD3OD) δ: 8,37 (1 H, д, J=8,2 Гц), 8,18 (1 H, с), 7,84 (1 H, с), 7,53 (1 H, д, J=8,2 Гц), 7,19 (1 H, с), 4,70-4,77 (2 H, м), 4,62-4,68 (2 H, м), 3,57-3,63 (1 H, м), 3,38-3,45 (4 H, м), 2,54-2,61 (4 H, м), 2,10 (3 H, с), 1,79 (6 H, с).

ЖХ/МС: м/z 465 [М+H]+

ВЭЖХ время удерживания: 1,90 мин (условия анализа U)

[Пример 317]

Соединение F5-23

9-(3-Гидрокси-проп-1-инил)-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-ил-пипе