N-гетероарильные соединения



N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения
N-гетероарильные соединения

 


Владельцы патента RU 2596185:

ИНТЕРВЕТ ИНТЕРНЭШНЛ Б.В. (NL)

Изобретение относится к N-гетероарильным соединениям и к их фармацевтически приемлемым солям, сольватам или N-оксидам общей формулы (I), где R1: галоген, С16-алкил, С16-алкилокси, С16-алкилтио, С26-алкенил, С26-алкинил, С16-алкилокси-С16-алкил, C16-алкил-карбонил, SF5, С16-алкилсульфонил, где каждый углеродосодержащий радикал необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, R2: водород, С16-алкил, R3, R4 и R7 водород, С16-алкил, R5: водород, C16-алкил, C16-ацил или С16-алкилоксикарбонил, R6: водород, С16-алкил, С16-алкилоксикарбонил, фенил, фенил-С16-алкил, n=1-3, X: карбонильная, тиокарбонильная или сульфонильная группа, А является связью, Е является связью или NR9, где R9 - водород, В представляет собой N, D представляет собой N или CR11, где R11 - водород, Y1 представляет собой С или N, где С замещен R12, который является водородом, С16-алкилом, C16-галоалкилом, нитро, Y2 представляет собой С или N, где С замещен R13, который является водородом, галогеном, C16-алкилом, С16-галоалкилом, С16-алкокси, С16-галоалкокси, нитрило, ди(С16-алкил)амино, N-пирролидинилом, С16-алкилтио, С16-алкилкарбонилом, аминокарбонилом, С16-алкиламино-карбонилом, С16-алкоксикарбонилом, Y3 представляет собой С, где С замещен R14, который является водородом, С16-алкилом, С16-алкокси, амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, С16-алкилкарбонилом, 1,3-диоксоланом, являющимся незамещенным или замещенным С16-алкилом, Y4 представляет собой С или N, где С замещен R15, который является водородом, С16-алкилом, причем два из Y1, Y2 и Y4 могут представлять собой N, или Y3 и Y4 соединены с образованием кольцевой системы, выбранной из фенила, тиофена, имидазола, пиридина, фурана, 1,4-диоксана, триазола, и где по меньшей мере один из В и D является атомом азота. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I), промежуточным соединениям формул (1-IV), (3-IV), (4-II), способу лечения гельминтной инфекции, соединениям формулы (Iа), применению соединения формулы (I) и (Ia). Технический результат: получены новые соединения, полезные при лечении паразитарных инфекций. 11 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 табл., 18 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым N-гетероарильным соединениям, которые применимы в качестве лекарственных средств, получению таких соединений и применению таких соединений. Лекарственное средство предпочтительно может применяться для лечения паразитарных инфекций, таких как гельминтные инфекции, и в особенности для лечения паразитарных заболеваний, например, вызванных гельминтными инфекциями. Настоящее изобретение также относится к применениям соединений для изготовления лекарственных средств и лечения, включающего введение соединений животным, нуждающимся в таком лечении. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и наборам, включающим указанные соединения.

Уровень техники

Паразитарные болезни вызывают у животных большие страдания и приводят к экономическим потерям во всем мире. Таким образом, лечение паразитарных инфекций остается важной общемировой задачей. Патогенные организмы включают гельминтов, таких как нематоды, цестоды и трематоды. Указанные организмы могут поражать, например, желудок, кишечный тракт, лимфатическую систему, мышечные ткани, почки, печень, легкие, сердце и мозг животных.

Существует много известных лекарственных средств (или "противогельминтных средств"), доступных для лечения различных паразитарных гельминтных инфекций, см., например, Q.A., et al., "Veterinary anthelmintics: old and new," Review: Trends in Parasitology, 20(10), 456-61 (October 2004). Указанные противогельминтные средства применяются для специфического лечения при инфекциях, вызываемых нематодами, цестодами или трематодами, или имеют более широкий противогельминтный спектр. Примером противогельминтного средства со специфичным действием против цестод (ленточных червей) является празиквантел. Некоторые первичные нематоцидные соединения, такие как фенбендазол, мебендазол, оксфендазол, албендазол, обладают более широким спектром действия, чем только против нематод, и также позволяют лечить цестодные инфекции. Клозантел, рафоксанид и триклабендазол являются примерами специфичных соединений для лечения инфекций, вызываемых трематодами (сосальщиками).

Хотя многие паразитарные инфекции можно лечить с помощью известных лекарственных средств, эволюционное развитие устойчивости у паразитов может приводить к тому, что такие лекарственные средства с течением времени устаревают, см., например, Jabbar, A., et al., "Anthelmintic resistance: the state of play revisited," Life Sciences, 79, 2413-31 (2006). Кроме того, известные лекарственные средства могут иметь другие недостатки, например, ограниченный спектр действия и необходимость повторных курсов лечения.

В WO 2008/028689 A1 некоторые N-(1-фталазин-1-илпиперидин-4-ил)амиды описаны в качестве модуляторов EP2 рецептора. В WO 2008/028691 A1 раскрыты в качестве EP2 рецепторов некоторые N-(1-гетарил-пиперидин-4-ил)(гет)ариламиды.

Таким образом, сохраняется потребность в новых лекарственных средствах, таких как противопаразитарные средства, которые гарантируют безопасное, эффективное и удобное лечение широкого спектра паразитарных гельминтных инфекций в течение длительного периода времени.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В нескольких словах, настоящее изобретение относится к соединениям, которые в общем могут применяться в качестве лекарственного средства для животных. Соединения соответствуют по структуре формуле (I) или ее фармацевтически приемлемым солям, сольватам, N-оксидам или пролекарствам:

Формула (I)

где

R1 является галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси, C1-C6-алкилтио, C2-C6-алкенилом, C2-C6-алкинилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилкарбонилом, C2-C6-алкенил-карбонилом, SF5, C1-C6-алкил-сульфонилом, где каждый углеродосодержащий радикал необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно атомами фтора,

R2 является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси, C1-C6-алкилтио, C2-C6-алкенилом, C2-C6-алкинилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкил-карбонилом, C2-C6-алкенил-карбонилом, где каждый углеродосодержащий радикал необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно атомами фтора,

R3 является водородом, C1-C6-алкилом или циклоалкилом, предпочтительно водородом,

R4 является водородом, C1-C6-алкилом или циклоалкилом предпочтительно водородом,

R5 является водородом, C1-C6-алкилом, циклоалкилом, ацилом или C1-C6-алкилоксикарбонилом,

R6 является водородом, C1-C6-алкилом, циклоалкилом, гидрокси, C1-C6-алкилокси, фенил-C1-C6-алкилокси, гидрокси-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, фенил-C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, тиол-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, фенил-C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, гидроксикарбонилом, гидроксикарбонил-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилоксикарбонилом, C1-C6-алкилоксикарбонил-C1-C6-алкилом, аминокарбонилом, аминокарбонил-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонил(C1-C6-алкилом), ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонил(C1-C6-алкилом), C1-C6-алкиламино-C1-C6-алкилом, ди(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкилом, фенилом, фенил-C1-C6-алкилом, где каждая фенильная группа необязательно замещена гидрокси, C1-C6-алкилокси или циклоалкилокси,

R7 является водородом, C1-C6-алкилом или циклоалкилом, или R6 соединен с R8 с образованием C1-C3-алкиленовой группы, и R7 соединен с R9 с образованием C1-C3-алкиленовой группы, где одна или обе указанных C1-C3-алкиленовых группы необязательно замещены одним или несколькими C1-C6-алкильными или циклоалкильными радикалами,

n является целым числом от 1 до 3,

X является карбонильной, тиокарбонильной или сульфонильной группой, предпочтительно карбонильной группой,

A является связью или NR8, где R8 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,

E является связью или NR9, где R9 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,

B представляет собой N или CR10, где R10 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,

D представляет собой N или CR11, где R11 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,

Y1 представляет собой C или N, где C замещен R12, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкенилом, циклоалкилом, циклоалкилокси, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, циклоалкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, (C1-C6-алкил)-(циклоалкил)-амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, C1-C6-алкилтио, циклоалкилтио, C1-C6-галоалкилтио, C1-C6-алкил-карбонилом, C1-C6-галоалкил-карбонилом, C1-C6-алкилкарбониламино, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)-аминокарбонилом, C1-C6-алкоксикарбонилом, фенилом, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом,

Y2 представляет собой C или N, где C замещен R13, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкенилом, циклоалкилом, циклоалкилокси, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, циклоалкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, (C1-C6-алкил)-(циклоалкил)амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, тиолом, гидрокси, C1-C6-алкилтио, циклоалкилтио, C1-C6-галоалкилтио, C1-C6-алкилкарбонилом, C1-C6-галоалкил-карбонилом, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, C1-C6-алкилкарбониламино, C1-C6-алкоксикарбонилом, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом,

Y3 представляет собой C или N, где C замещен R14, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкенилом, циклоалкилом, циклоалкилокси, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, циклоалкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, (C1-C6-алкил)-(циклоалкил)-амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, тиолом, гидрокси, C1-C6-алкилтио, циклоалкилтио, C1-C6-галоалкилтио, C1-C6-алкилкарбонилом, C1-C6-галоалкил-карбонилом, C1-C6-алкилкарбониламино, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, C1-C6-алкоксикарбонилом, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом,

Y4 представляет собой C или N, где C замещен R15, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкенилом, циклоалкилом, циклоалкилокси, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, циклоалкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, (C1-C6-алкил)-(циклоалкил)амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкил-C1-C6-галоалкил-карбонилтио, C1-C6-галоалкил-карбонилом, C1-C6-алкилкарбониламино, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)-аминокарбонилом, C1-C6-алкоксикарбонилом, фенилом, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом,

или Y1 и Y2 и/или Y3 и Y4 соединены с образованием кольцевой системы,

и где по меньшей мере один из B и D является атомом азота.

Настоящее изобретение также относится к соединениям согласно формуле (Ia) или их фармацевтически приемлемым солям, сольватам или N-оксидам:

Формула (Ia)

где

R1 является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, циклоалкилом, C1-C6-алкилокси, циклоалкилокси, C1-C6-алкилтио, циклоалкилтио, C2-C6-алкенилом, C2-C6-алкинилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, циклоалкилокси-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси-циклоалкилом, циклоалкилокси-циклоалкилом, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, циклоалкилтио-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилтио-циклоалкилом, циклоалкилтио-циклоалкилом, амино, C1-C6-алкиламино, циклоалкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, ди-(циклоалкил)амино, C1-C6-алкиламино-C1-C6-алкилом, циклоалкиламино-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкиламино-циклоалкилом, циклоалкиламино-циклоалкилом, ди(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкилом, ди(C1-C6-алкил)амино-циклоалкилом, ди-(циклоалкил)амино-C1-C6-алкилом, ди-(циклоалкил)амино-циклоалкилом, C1-C6-алкил-карбонилом, циклоалкилкарбонилом, C1-C6-алкилокси-карбонилом, циклоалкокси-карбонилом, C2-C6-алкенил-карбонилом, где каждый углеродосодержащий радикал необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно атомами фтора, или R1 является фенилом, фуранилом, имидазолинилом или тиофенилом, где каждое из колец необязательно замещено одним или несколькими радикалами из группы C1-C6-алкила, циклоалкила и галогена, предпочтительно фтора,

R2 является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, циклоалкилом, C1-C6-алкилокси, циклоалкилокси, C1-C6-алкилтио, циклоалкилтио, C2-C6-алкенилом, C2-C6-алкинилом, C1-C6-алкилокси C1-C6-алкилом, циклоалкилокси-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси-циклоалкилом, циклоалкилокси-циклоалкилом, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, циклоалкилтио-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилтио-циклоалкилом, циклоалкилтио-циклоалкилом, амино, C1-C6-алкиламино, циклоалкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, ди-(циклоалкил)амино, C1-C6-алкиламино-C1-C6-алкилом, циклоалкиламино-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкиламино-циклоалкилом, циклоалкиламино-циклоалкилом, ди(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкилом, ди(C1-C6-алкил)амино-циклоалкилом, ди-(циклоалкил)амино-C1-C6-алкилом, ди-(циклоалкил)амино-циклоалкилом, C1-C6-алкилкарбонилом, циклоалкилкарбонилом, C1-C6-алкилокси-карбонилом, циклоалкокси-карбонилом, C2-C6-алкенил-карбонилом, где каждый углеродосодержащий радикал необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно атомами фтора, или R1 является фенилом, фуранилом, имидазолинилом или тиофенилом, где каждое из колец необязательно замещено одним или несколькими радикалами из группы C1-C6-алкила, циклоалкила и галогена, предпочтительно фтора, предпочтительно R2 является водородом,

R3 является водородом, C1-C6-алкилом или циклоалкилом, предпочтительно водородом,

R4 является водородом, C1-C6-алкилом или циклоалкилом, предпочтительно водородом,

R5 является водородом, C1-C6-алкилом, циклоалкилом или ацилом,

R6 является водородом, C1-C6-алкилом, циклоалкилом, гидрокси, C1-C6-алкилокси, фенил-C1-C6-алкилокси, гидрокси-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, фенил-C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, тиол-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, фенил-C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, гидроксикарбонилом, гидроксикарбонил-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилоксикарбонилом, C1-C6-алкилоксикарбонил-C1-C6-алкилом, аминокарбонилом, аминокарбонил-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонил(C1-C6-алкилом), ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонил(C1-C6-алкилом), C1-C6-алкиламино-C1-C6-алкилом, ди(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкилом, фенилом, фенил-C1-C6-алкилом, где каждая фенильная группа необязательно замещена гидроксилом, C1-C6-алкилокси или циклоалкокси,

R7 является водородом, C1-C6-алкилом или циклоалкилом,

или R6 и R7 вместе представляют собой оксогруппу или тиоксо-группу, или R6 соединен с R8 с образованием C1-C3-алкиленовой группы, и R7 соединен с R9 с образованием C1-C3-алкиленовой группы, где одна или обе указанных C1-C3-алкиленовых групп необязательно замещены одним или несколькими C1-C6-алкильным или циклоалкильным радикалом,

n является целым числом от 1 до 3,

X является карбонильной или сульфонильной группой, предпочтительно карбонильной группой,

A является связью или NR8, где R8 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,

E является связью или NR9, где R9 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,

B представляет собой N или CR10, где R10 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,

D представляет собой N или CR11, где R11 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,

Y1 представляет собой C или N, где C замещен R12, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкил-карбонилом, C1-C6-галоалкил-карбонилом, C1-C6-алкилкарбониламино, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, C1-C6-алкоксикарбонилом, циклоалкилом, циклоалкилокси, циклоалкиламино, (C1-C6-алкил)-(циклоалкил)амино, циклоалкилтио, фенилом, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом или циклоалкилом,

Y2 представляет собой C или N, где C замещен R13, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, тиолом, гидрокси, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкилкарбонилом, C1-C6-галоалкил-карбонилом, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, C1-C6-алкилкарбониламино, C1-C6-алкоксикарбонилом, циклоалкилом, циклоалкилокси, циклоалкиламино, (C1-C6-алкил)-(циклоалкил)амино, циклоалкилтио, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом или циклоалкилом,

Y3 представляет собой C или N, где C замещен R14, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, тиолом, гидрокси, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкилкарбонилом, C1-C6-галоалкил-карбонилом, C1-C6-алкилкарбониламино, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, C1-C6-алкоксикарбонилом, циклоалкилом, циклоалкилокси, циклоалкиламино, (C1-C6-алкил)-(циклоалкил)амино, циклоалкилтио, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом или циклоалкилом,

Y4 представляет собой C или N, где C замещен R15, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкил-карбонилом, C1-C6-галоалкил-карбонилом, C1-C6-алкилкарбониламино, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, C1-C6-алкоксикарбонилом, циклоалкилом, циклоалкилокси, циклоалкиламино, (C1-C6-алкил)-(циклоалкил)амино, циклоалкилтио, фенилом, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом или циклоалкилом,

или Y1 и Y2 и/или Y3 и Y4 соединены с образованием кольцевой системы,

и где по меньшей мере один из B и D является атомом азота,

для лечения гельминтной инфекции.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые сольваты, N-оксиды, соли и пролекарства в дальнейшем в совокупности именуются как "соединение(я) согласно настоящему изобретению".

Применение соединений согласно формуле (Ia) и их фармацевтически приемлемых сольватов, N-оксидов и солей в дальнейшем именуется "применением согласно изобретению". Соединения согласно формуле (Ia) в дальнейшем именуются как "соединение(я), соответствующее применению согласно изобретению".

Настоящее изобретение направлено, частично, на новое соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые сольваты, N-оксиды и соли, и его применение в качестве лекарственного средства, предпочтительно лекарственного средства для животных, например для лечения паразитарных инфекций, таких как гельминтные инфекции, у животных. Настоящее изобретение также направлено, частично, на применение по меньшей мере одного соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых сольватов, N-оксидов и солей для изготовления лекарственного средства для лечения инфекции, включая заболевания, вызванные такими инфекциями (например, паразитозы, вызванные гельминтной инфекцией), у животных.

Настоящее изобретение также направлено, частично, на способы получения новых N-гетероарильных соединений и их промежуточных соединений. Предпочтительные варианты осуществления, определенные в настоящем описании в отношении соединений, аналогично представляют предпочтительные варианты осуществления для промежуточных соединений.

Настоящее изобретение также направлено, частично, на фармацевтические композиции. Фармацевтические композиции включают: a) по меньшей мере одно N-гетероарильное соединение согласно настоящему изобретению, и b) по меньшей мере одно вспомогательное вещество, и/или по меньшей мере одно действующее вещество (предпочтительно противогельминтное соединение), которое отличается по структуре от компонента a).

Настоящее изобретение также направлено, частично, на способы лечения паразитарной инфекции у животных, в особенности лечения паразитозов, вызванных гельминтной инфекцией. Способы включают введение животному по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению.

Настоящее изобретение также направлено, частично, на набор. Набор включает по меньшей мере одно N-гетероарильное соединение согласно настоящему изобретению. Кроме того, набор включает по меньшей мере один другой компонент, например, другой компонент (например, вспомогательное вещество или действующее вещество) и/или устройство для комбинирования соединения с другим компонентом, и/или устройство для введения соединения, и/или диагностическое приспособление.

Другие эффекты заявленного изобретения будут очевидны квалифицированному специалисту при прочтении настоящего описания.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Соединения согласно настоящему изобретению

Настоящее изобретение также относится к соединениям согласно формуле (Ib) и их фармацевтически приемлемым сольватам, N-оксидам, солям и пролекарствам, а также их применению в качестве пролекарства.

Формула (Ib)

В соединениях формулы (Ib) радикалы, индексы и группы имеют следующие значения:

R1 является галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси, C1-C6-алкилтио, C2-C6-алкенилом, C2-C6-алкинилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилкарбонилом, C2-C6-алкенил-карбонилом, где каждый углеродосодержащий радикал необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно атомами фтора,

R2 является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси, C1-C6-алкилтио, C2-C6-алкенилом, C2-C6-алкинилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкил-карбонилом, C2-C6-алкенил-карбонилом, где каждый углеродосодержащий радикал необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно атомами фтора,

R3 является водородом, C1-C6-алкилом или циклоалкилом, предпочтительно водородом,

R4 является водородом, C1-C6-алкилом или циклоалкилом, предпочтительно водородом,

R5 является водородом, C1-C6-алкилом, циклоалкилом или ацилом,

R6 является водородом, C1-C6-алкилом, циклоалкилом, гидрокси, C1-C6-алкилокси, фенил-C1-C6-алкилокси, гидрокси-C1-C6-алкилом, C1- C1-C6-алкилокси-C6-алкилом, фенил-C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, тиол-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, фенил-C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, гидроксикарбонилом, гидроксикарбонил-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилоксикарбонилом, C1-C6-алкилоксикарбонил-C1-C6-алкилом, аминокарбонилом, аминокарбонил-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонил(C1-C6-алкилом), ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонил(C1-C6-алкилом), C1-C6-алкиламино-C1-C6-алкилом, ди(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкилом, фенилом, фенил-C1-C6-алкилом, где каждая фенильная группа необязательно замещена гидрокси, C1-C6-алкилокси или циклоалкилокси,

R7 является водородом, C1-C6-алкилом или циклоалкилом,

или R6 соединен с R8 с образованием C1-C3-алкиленовой группы, и R7 соединен с R9 с образованием C1-C3-алкиленовой группы, где одна или обе указанных C1-C3-алкиленовых группы необязательно замещены одним или несколькими C1-C6-алкильными или циклоалкильными радикалами,

n является целым числом от 1 до 3,

X является карбонильной или сульфонильной группой, предпочтительно карбонильной группой,

A является связью или NR8, где R8 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,

E является связью или NR9, где R9 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,

B представляет собой N или CR10, где R10 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,

D представляет собой N или CR11, где R11 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,

Y1 представляет собой C или N, где C замещен R12, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкил-карбонилом, C1-C6-галоалкил-карбонилом, C1-C6-алкилкарбониламино, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, C1-C6-алкоксикарбонилом, фенилом, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом или циклоалкилом,

Y2 представляет собой C или N, где C замещен R13, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, тиолом, гидрокси, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкилкарбонилом, C1-C6-галоалкил-карбонилом, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, C1-C6-алкилкарбониламино, C1-C6-алкоксикарбонилом, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом или циклоалкилом,

Y3 представляет собой C или N, где C замещен R14, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, тиолом, гидрокси, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкилкарбонилом, C1-C6-галоалкил-карбонилом, C1-C6-алкилкарбониламино, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, C1-C6-алкоксикарбонилом, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом или циклоалкилом,

Y4 представляет собой C или N, где C замещен R15, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкил-карбонилом, C1-C6-галоалкил-карбонилом, C1-C6-алкилкарбониламино, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, C1-C6-алкоксикарбонилом, фенилом, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом или циклоалкилом,

или Y1 и Y2 и/или Y3 и Y4 соединены с образованием кольцевой системы, и где по меньшей мере один из B и D является атомом азота.

В отношении соединения формулы (Ib), радикалы, индексы и группы могут иметь следующее дополнительное значение (приводящее к соединениям, указанным ниже как "дополнительное соединение(я)"):

Первое дополнительное соединение, в котором R1 представляет собой SF5, второе дополнительное соединение, в котором X является тиокарбонилом, и третье дополнительное соединение, в котором R1 представляет собой SF5, а X является тиокарбонилом.

В отношении следующего дополнительного соединения любого из дополнительных соединений, указанных выше или ниже, R1 может быть C1-C6-алкил-сульфонилом.

В отношении следующего дополнительного соединения любого из дополнительных соединений, указанных выше или ниже, R5 является C1-C6-алкилоксикарбонилом.

В отношении следующих дополнительных соединений любого из дополнительных соединений, указанных выше или ниже, Y1 представляет собой C, где C замещен R12, который является C1-C6-алкенилом или циклоалкилом, или циклоалкилокси, или циклоалкиламино, или (C1-C6-алкил)-(циклоалкил)амино, или циклоалкилтио или C1-C6-галоалкилтио.

В отношении следующих дополнительных соединений любого из дополнительных соединений, указанных выше или ниже, Y2 представляет собой C, где C замещен R13, который является C1-C6-алкенилом или циклоалкилом, или циклоалкилокси, или циклоалкиламино, или (C1-C6-алкил)-(циклоалкил)амино, или циклоалкилтио или C1-C6-галоалкилтио.

В отношении следующих дополнительных соединений любого из дополнительных соединений, указанных выше или ниже, Y3 представляет собой C, где C замещен R14, который является C1-C6-алкенилом или циклоалкилом, или циклоалкилокси, или циклоалкиламино, или (C1-C6-алкил)-(циклоалкил)амино, или циклоалкилтио или C1-C6-галоалкилтио.

В отношении следующих дополнительных соединений любого из дополнительных соединений, указанных выше, Y4 представляет собой C, где C замещен R15, который является C1-C6-алкенилом или циклоалкилом, или циклоалкилокси, или циклоалкиламино, или (C1-C6-алкил)-(циклоалкил)амино, или циклоалкилтио или C1-C6-галоалкилтио.

Соединения согласно формуле (Ib) и дополнительные соединения также включены в термины "соединения согласно настоящему изобретению".

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым сольватам, N-оксидам, солям и пролекарствам, а также к их применению в качестве лекарственного средства. В соединениях формулы (I) радикалы, индексы и группы имеют следующие значения:

R1 является галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси, C1-C6-алкилтио, C2-C6-алкенилом, C2-C6-алкинилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилкарбонилом, C2-C6-алкенил-карбонилом, SF5, C1-C6-алкил-сульфонилом, где каждый углеродосодержащий радикал необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно атомами фтора,

R2 является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси, C1-C6-алкилтио, C2-C6-алкенилом, C2-C6-алкинилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкил-карбонилом, C2-C6-алкенил-карбонилом, где каждый углеродосодержащий радикал необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно атомами фтора,

R3 является водородом, C1-C6-алкилом или циклоалкилом, предпочтительно водородом.

X является карбонильной, тиокарбонильной или сульфонильной группой, предпочтительно карбонильной группой.

R4 является водородом, C1-C6-алкилом или циклоалкилом, предпочтительно водородом.

R5 является водородом, C1-C6-алкилом, циклоалкилом, ацилом или C1-C6-алкилоксикарбонилом.

R6 является водородом, C1-C6-алкилом, циклоалкилом, гидрокси, C1-C6-алкилокси, фенил-C1-C6-алкилокси, гидрокси-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, фенил-C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, тиол-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, фенил-C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, гидроксикарбонилом, гидроксикарбонил-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилоксикарбонилом, C1-C6-алкилоксикарбонил-C1-C6-алкилом, аминокарбонилом, аминокарбонил-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонил(C1-C6-алкилом), ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонил(C1-C6-алкилом), C1-C6-алкиламино-C1-C6-алкилом, ди(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкилом, фенилом, фенил-C1-C6-алкилом, где каждая фенильная группа необязательно замещена гидрокси, C1-C6-алкилокси или циклоалкилокси. Предпочтительно R6 является водородом, C1-C6-алкилом, гидроксикарбонилом, гидроксикарбонил-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилоксикарбонилом, C1-C6-алкилоксикарбонил-C1-C6-алкилом, аминокарбонилом, аминокарбонил-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонил(C1-C6-алкилом), ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонил(C1-C6-алкилом), фенилом, фенил-C1-C6-алкилом, более предпочтительно R6 является водородом или C1-C6-алкилом.

R7 является водородом, C1-C6-алкилом или циклоалкилом, предпочтительно водородом.

Альтернативно R6 соединен с R8 с образованием C1-C3-алкиленовой группы, и R7 соединен с R9 с образованием C1-C3-алкиленовой группы, где одна или обе из указанных C1-C3-алкиленовых групп необязательно замещены одним или несколькими C1-C6-алкильными или циклоалкильными радикалами.

Если R6 соединен с R8 с образованием C1-C3-алкиленовой группы, и R7 соединен с R9 с образованием C1-C3-алкиленовой группы, то образуется спиросоединение, где указанные C1-C3-алкиленовые группы предпочтительно являются этиленовые группы. Одна или обе указанных C1-C3-алкиленовых группы необязательно замещены одним или несколькими C1-C6-алкильными или циклоалкильными радикалами.

Группа (CR6R7)n представляет собой C1-C3-алкиленовую группу, предпочтительно этиленовую группу, которая не замещена или замещена R7 = C1-C6-алкил и/или R6 = C1-C6-алкил, циклоалкил, гидрокси, C1-C6-алкилокси, фенил-C1-C6-алкилокси, гидрокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкил, фенил-C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкил, тиол-C1-C6-алкил, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкил, фенил-C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкил, гидроксикарбонил, гидроксикарбонил-C1-C6-алкил, C1-C6-алкилоксикарбонил, C1-C6-алкилоксикарбонил C1-C6-алкил, аминокарбонил, аминокарбонил-C1-C6-алкил, C1-C6-алкиламинокарбонил, C1-C6-алкиламинокарбонил(C1-C6-алкил), ди(C1-C6-алкил)аминокарбонил, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонил(C1-C6-алкил), C1-C6-алкиламино-C1-C6-алкил, ди(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкил или фенил, фенил-C1-C6-алкил, где каждая фенильная группа необязательно замещена гидрокси или C1-C6-алкилокси, предпочтительно группа (CR6R7)n представляет собой C1-C3-алкиленовую группу, предпочтительно этиленовую группу, которая не замещена или замещена C1-C6-алкилом.

Субструктура A-B(R4)-(CR6R7)n-D(R5)-E представляет собой цепь из 3-7 атомов цепи, предпочтительно 4-6 атомов цепи. В предпочтительном варианте осуществления A-B(R4)-(CR6R7)n-D(R5)-E представляет собой этилендиаминовую, пропилендиаминовую или бутилендиаминовую цепь, которая не замещена или замещена как определено в формуле (I) выше.

В другом предпочтительном варианте осуществления A-B(R4)-(CR6R7)n-D(R5)-E представляет собой семикарбазидную цепь, при этом B(R4), D(R5) и E представляют собой NH, A является связью, n=1, а R6 и R7 образуют оксогруппу.

В другом предпочтительном варианте осуществления A-B(R4)-(CR6R7)n-D(R5)-E представляет собой семикарбазидную цепь, при этом B(R4), D(R5) и A представляют собой NH, E является связью, n=1, а R6 и R7 образуют оксогруппу.

В другом предпочтительном варианте осуществления A-B(R4)-(CR6R7)n-D(R5)-E представляет собой тиосемикарбазидную цепь, при этом B(R4), D(R5) и E представляют собой NH, A является связью, n=1, а R6 и R7 образуют тиоксогруппу.

В другом предпочтительном варианте осуществления A-B(R4)-(CR6R7)n-D(R5)-E представляет собой тиосемикарбазидную цепь, при этом B(R4), D(R5) и A представляют собой NH, E является связью, n=1, а R6 и R7 образуют тиоксогруппу.

В другом предпочтительном варианте осуществления A-B(R4)-(CR6R7)n-D(R5)-E представляет собой этиламиновую или пропиламиновую цепь, при этом A и E являются связью, B представляет собой N, D(R5) представляет собой CH2, CH(C1-C6-алкил) или C(C1-C6-алкил)2, и n = 1 или 2.

Целое число n равно 1-3, и предпочтительно 2. Если n больше 1, CR6R7-группы могут быть одинаковыми или различными.

Группа формулы (A) и в формуле (I) и формуле (II)

Формула (A)

представляет собой моно- или полициклическую гетероциклическую кольцевую систему. Моноциклическая кольцевая система образуется, если атомы углерода/азота Y1, Y2, Y3 и Y4 не замещены или замещены, но не соединены друг с другом. Полициклическая кольцевая система образуется, если соединены Y1 и Y2 или если соединены Y3 и Y4, либо соединены Y1 и Y2, а также соединены Y3 и Y4.

Кольцевая система, образованная при соединении Y1 и Y2, является насыщенной или ненасыщенной кольцевой системой (например, ароматической кольцевой системой). Сама кольцевая система является моноциклической или полициклической кольцевой системой, предпочтительно моноциклической, бициклической или трициклической, предпочтительно моноциклической или бициклической кольцевой системой. Кольцевая система содержит от 4 до 10 атомов в кольце, предпочтительно от 5 до 8 атомов в кольце, более предпочтительно от 5 до 6 атомов в кольце, где количество атомов в кольце включает Y1 и Y2. Кольцевая система необязательно содержит один или больше, предпочтительно один, два или три, более предпочтительно один или два, гетероатомов в кольце, таких как атомы азота, серы или кислорода. Кольцевая система не замещена или замещена, предпочтительными заместителями являются один или больше, предпочтительно один, два или три, более предпочтительно один или два радикала, выбранных из группы C1-C6-алкила, C1-C6-алкилокси, C1-C6-алкоксикарбонила и C1-C6-алкилтио.

Кольцевая система, образованная при соединении друг с другом Y3 и Y4, является насыщенной или ненасыщенной кольцевой системой (например, ароматической кольцевой системой). Сама кольцевая система является моноциклической или полициклической кольцевой системой, предпочтительно моноциклической, бициклической или трициклической, предпочтительно моноциклической или бициклической кольцевой системой. Кольцевая система содержит от 4 до 10 атомов в кольце, предпочтительно от 5 до 8 атомов в кольце, более предпочтительно от 5 до 6 атомов в кольце, где количество атомов в кольце включает Y3 и Y4. Кольцевая система необязательно содержит один или больше, предпочтительно один, два или три, более предпочтительно один или два гетероатома в кольце, таких как атомы азота, серы или кислорода. Кольцевая система не замещена или замещена, предпочтительными заместителями являются один или больше, предпочтительно один, два или три, более предпочтительно один или два радикала, выбранных из группы C1-C6-алкила, C1-C6-алкилокси, C1-C6-алкоксикарбонила и C1-C6-алкилтио.

Указание предпочтительных вариантов осуществления кольцевой системы, образованной при соединении друг с другом Y1 и Y2, и/или Y3 и Y4, как предполагается, раскрывает все комбинации предпочтительных вариантов осуществления, включая, без ограничения, насыщенную, моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему с 4-10 атомами в кольце, с одним, двумя или тремя гетероатомами из группы азота, серы и кислорода в кольце, которая не замещена или замещена одним или двумя радикалами из группы C1-C6-алкила, C1-C6-алкилокси и C1-C6-алкилтио, или ненасыщенную, моноциклическую или бициклическую кольцевую систему с 5-6 атомами в кольце, с одним или двумя гетероатомами в кольце, которая не замещена, и т.д.

Группа формулы (A) предпочтительно представляет собой пиридиновую (Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой C), пиримидиновую, хинолиновую, хиназолиновую, тиенопиримидиновую, тиенопиридиновую, триазолопиримидиновую, пиридопиридиновую, пирролопиридиновую, пиразолопиримидиновую, пиразолопиридиновую, фуропиридиновую, 2,3-дигидрофуропиридиновую, 2,3-дигидро-1,4-диоксинопиридиновую, фуропиримидиновую, пиридазиновую или циннолиновую группу, где каждая группа необязательно замещена одним или несколькими радикалами, предпочтительно одним или двумя радикалами, выбранными из группы C1-C6-алкила, C1-C6-алкенила, циклоалкила, циклоалкилокси, C1-C6-галоалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, галогена, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, циклоалкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, (C1-C6-алкил)-(циклоалкил)амино, N-пирролидинила, N-пиперидинила, N-морфолинила, тиола, гидрокси, C1-C6-алкилтио, циклоалкилтио, C1-C6-галоалкилтио, C1-C6-алкил-карбонила, C1-C6-алкилкарбониламино, аминокарбонила, C1-C6-алкиламинокарбонила, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонила, C1-C6-алкоксикарбонила, диоксолана, такого как 1,3-диоксолан, диоксана, такого как 1,3-диоксан, или диоксепана, такого как 1,3-диоксепан, где каждое кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом.

В другом предпочтительном варианте осуществления группа формулы (A) является пиридиновой, пиримидиновой, хинолиновой, хиназолиновой, тиенопиримидиновой или тиенопиридиновой группой, где каждая группа необязательно замещена одним или несколькими радикалами, предпочтительно одним или двумя радикалами, выбранными из группы C1-C6-алкила, C1-C6-галоалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинила, N-пиперидинила, N-морфолинила, тиола, гидрокси, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкил-карбонила, аминокарбонила, C1-C6-алкиламинокарбонила, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонила, диоксолана, такого как 1,3-диоксолан, диоксана, такого как 1,3-диоксан, или диоксепана, такого как 1,3-диоксепан, где каждое кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом.

В другом предпочтительном варианте осуществления группа формулы (A) является пиридиновой, пиримидиновой, хинолиновой, хиназолиновой, тиенопиримидиновой или тиенопиридиновой группой (предпочтительно пиридиновой, пиримидиновой или хинолиновой группой), где каждая группа необязательно замещена одним или несколькими радикалами, предпочтительно одним или двумя радикалами, выбранными из группы C1-C6-алкила, C1-C6-галоалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинила, N-пиперидинила, N-морфолинила, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкоксикарбонила, диоксолана, такого как 1,3-диоксолан, диоксана, такого как 1,3-диоксан, или диоксепана, такого как 1,3-диоксепан, причем каждое кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом.

В другом предпочтительном варианте осуществления группа формулы (A) является пиридиновой, пиримидиновой или хинолиновой группой, предпочтительно пиридиновой или пиримидиновой группой, где каждая группа необязательно замещена одним или несколькими радикалами, предпочтительно одним или двумя радикалами, выбранными из группы C1-C6-алкила, C1-C6-галоалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинила, N-пиперидинила, N-морфолинила, тио, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкил-карбонила, аминокарбонила, C1-C6-алкиламинокарбонила, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонила, C1-C6-алкоксикарбонила, диоксолана, такого как 1,3-диоксолан, диоксана, такого как 1,3-диоксан, или диоксепана, такого как 1,3-диоксепан, где каждое кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом.

В другом предпочтительном варианте осуществления группа формулы (A) является пиридиновой или хинолиновой группой, предпочтительно пиридиновой группой, где каждая группа необязательно замещена одним или несколькими радикалами, предпочтительно одним или двумя радикалами, выбранными из группы C1-C6-алкила, C1-C6-галоалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинила, N-пиперидинила, N-морфолинила, C1-C6-алкилтио, диоксолана, такого как 1,3-диоксолан, диоксана, такого как 1,3-диоксан, или диоксепана, такого как 1,3-диоксепан, причем каждое кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом.

В другом предпочтительном варианте осуществления группа формулы (A) является пиримидиновой группой, которая необязательно замещена одним или несколькими радикалами, предпочтительно одним или двумя радикалами, выбранными из группы C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинила, N-пиперидинила, N-морфолинила, C1-C6-алкилтио.

В другом предпочтительном варианте осуществления всех вариантов осуществления соединений согласно изобретению, описанных в настоящей заявке, в группе формулы (A) не больше одного из R12, R13, R14 и R15 обозначают атом галогена, более предпочтительно группа формулы (A) содержит в общей сложности не больше одного атома галогена.

Предпочтительно по меньшей мере два из A, B, D и E содержат атом азота. Более предпочтительно по меньшей мере один из A и B и по меньшей мере один из D и E содержит атом азота, еще более предпочтительно один из A и B и один из D и E содержит атом азота.

В некоторых вариантах осуществления каждый A, B, D и E содержит атом азота. В других вариантах осуществления каждый A, B и D или каждый A, B и E, или каждый A, D и E, или каждый B, D и E содержит атом азота. В других вариантах осуществления каждый A и D или каждый B и E, или каждый B и D содержит атом азота.

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой N, D представляет собой N, а каждый A и E является связью. В других вариантах осуществления A представляет собой NR8, B представляет собой CR10, D представляет собой N, а E является связью, или A представляет собой NR8, B представляет собой N, D представляет собой N, а E является связью, или A является связью, B представляет собой N, D представляет собой N, а E представляет собой NR9, или A является связью, B представляет собой N, D представляет собой CR11, а E представляет собой NR9, где R8-R11 определены выше.

В предпочтительном соединении формулы (I)

R1 является галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси, C1-C6-алкилтио, C2-C6-алкенилом, C2-C6-алкинилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилкарбонилом, C2-C6-алкенил-карбонилом, SF5, C1-C6-алкил-сульфонилом, где каждый углеродосодержащий радикал необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно атомами фтора,

R2 является водородом,

R3 является водородом,

R4 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,

R5 является водородом, C1-C6-алкилом, ацилом или C1-C6-алкилоксикарбонилом,

(CR6R7)n является C1-C3-алкиленовой группой, предпочтительно этиленовой группой, которая необязательно замещена одним или несколькими C1-C6-алкильными радикалами,

A является связью или NR8, где R8 представляет собой H или C1-C6-алкил,

E является связью или NR9, где R9 представляет собой H или C1-C6-алкил,

B представляет собой N или CR10, где R10 представляет собой H или C1-C6-алкил,

D представляет собой N или CR11, где R11 представляет собой H или C1-C6-алкил,

X является карбонильной, тиокарбонильной или сульфонильной группой, предпочтительно карбонильной группой,

Y1 представляет собой C или N, где C замещен R12, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкенилом, циклоалкилом, циклоалкилокси, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, циклоалкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, (C1-C6-алкил)-(циклоалкил)амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, C1-C6-алкилтио, циклоалкилтио, C1-C6-галоалкилтио, C1-C6-алкилкарбонилом, C1-C6-галоалкил-карбонилом, C1-C6-алкилкарбониламино, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, C1-C6-алкоксикарбонилом, фенилом, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом,

Y2 представляет собой C или N, где C замещен R13, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкенилом, циклоалкилом, циклоалкилокси, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, циклоалкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, (C1-C6-алкил)-(циклоалкил)амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, тиолом, гидрокси, C1-C6-алкилтио, циклоалкилтио, C1-C6-галоалкилтио, C1-C6-алкилкарбонилом, C1-C6-галоалкил-карбонилом, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, C1-C6-алкилкарбониламино, C1-C6-алкоксикарбонилом, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом,

Y3 представляет собой C или N, где C замещен R14, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкенилом, циклоалкилом, циклоалкилокси, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, циклоалкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, (C1-C6-алкил)-(циклоалкил)амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, тиолом, гидрокси, C1-C6-алкилтио, циклоалкилтио, C1-C6-галоалкилтио, C1-C6-алкилкарбонилом, C1-C6-галоалкил-карбонилом, C1-C6-алкилкарбониламино, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, C1-C6-алкоксикарбонилом, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом,

Y4 представляет собой C или N, где C замещен R15, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкенилом, циклоалкилом, циклоалкилокси, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, циклоалкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, (C1-C6-алкил)-(циклоалкил)амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, C1-C6-алкилтио, C1-C6-галоалкилтио, C1-C6-алкил-карбонилом, C1-C6-галоалкил-карбонилом, C1-C6-алкилкарбониламино, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, C1-C6-алкоксикарбонилом, фенилом, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом,

или Y1 и Y2, и/или Y3 и Y4 соединены с образованием кольцевой системы,

и где по меньшей мере один из B и D является атомом азота.

Предпочтительное соединение имеет формулу (II):

Формула (II)

где

R1 является C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом или C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, где каждый углеродосодержащий радикал не замещен или замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно одним или несколькими атомами фтора, например 1-10, предпочтительно 1-5, атомами фтора,

R6 является водородом, C1-C6-алкилом, гидрокси, C1-C6-алкилокси, фенил-C1-C6-алкилокси, гидрокси-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, фенил-C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, тиол-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, фенил-C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, гидроксикарбонилом, гидроксикарбонил-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилоксикарбонилом, C1-C6-алкилоксикарбонил-C1-C6-алкилом, аминокарбонилом, аминокарбонил-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонил(C1-C6-алкилом), ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонил(C1-C6-алкилом), C1-C6-алкиламино-C1-C6-алкилом, ди(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкилом, фенилом, фенил-C1-C6-алкилом, где каждая фенильная группа необязательно замещена гидрокси или C1-C6-алкилокси, предпочтительно R6 является водородом, C1-C6-алкилом, гидроксикарбонилом, гидроксикарбонил-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилоксикарбонилом, C1-C6-алкилоксикарбонил-C1-C6-алкилом, аминокарбонилом, аминокарбонил-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонил(C1-C6-алкилом), ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонил(C1-C6-алкилом), фенилом, фенил-C1-C6-алкилом, более предпочтительно R6 является водородом или C1-C6-алкилом, еще более предпочтительно водородом,

R7 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,

n равно 2 или 3, предпочтительно 2,

Y1 представляет собой C или N, где C замещен R12, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, циклоалкилом, циклоалкилокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкилкарбонилом, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом,

Y2 представляет собой C или N, предпочтительно C, где C замещен R13, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, циклоалкилом, циклоалкилокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкилкарбонилом, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом,

Y3 представляет собой C или N, предпочтительно C, где C замещен R14, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, циклоалкилом, циклоалкилокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкилкарбонилом, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом,

Y4 представляет собой C или N, предпочтительно C, где C замещен R15, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкилкарбонилом, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом,

или Y1 и Y2, и/или Y3 и Y4 соединены друг с другом с образованием 5- или 6-членных кольцевых систем.

В предпочтительном соединении формулы (II)

R1 является C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом или C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкиламино-C1-C6-алкилом, ди(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкилом, где каждый углеродосодержащий радикал не замещен или замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно одним или несколькими атомами фтора, например 1-10, предпочтительно 1-5 атомами фтора,

Y1 представляет собой C или N, где C замещен R12, который представляет собой H или C1-C6-алкил,

Y2 представляет собой C, где C замещен R13, который представляет собой H, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкил-карбонил, циклоалкил, циклоалкилокси, C1-C6-алкилтио,

Y3 представляет собой C, где C замещен R14, который представляет собой H, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкил-карбонил, циклоалкил, циклоалкилокси, C1-C6-алкилтио,

Y4 представляет собой C, где C замещен R15, который представляет собой H, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкилтио,

или Y1 и Y2 или Y3 и Y4 соединены друг с другом с образованием 5- или 6-членной кольцевой системы.

В предпочтительном соединении формулы (I) или (II)

R2 является водородом,

R3 является водородом,

R4 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,

R5 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,

R6 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,

R7 является водородом,

X является карбонильной группой,

n равно 2,

группа формулы (A) представляет собой пиридиновую, пиримидиновую или хинолиновую группу, предпочтительно пиридиновую или пиримидиновую группу, более предпочтительно пиридиновую группу, где каждая группа необязательно замещена одним или несколькими радикалами, предпочтительно одним или двумя радикалами, выбранными из группы C1-C6-алкила, C1-C6-галоалкила, C1-C6-алкокси, циклоалкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинила, N-пиперидинила, N-морфолинила, тио, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкил-карбонила, аминокарбонила, C1-C6-алкиламинокарбонила, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонила, диоксолана, такого как 1,3-диоксолан, диоксана, такого как 1,3-диоксан, или диоксепана, такого как 1,3-диоксепан, где каждое кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом, а один из A и B и один из D и E содержит атом азота.

В другом предпочтительном соединении формулы (I) или (II)

R1 является C1-C6-алкилом, который не замещен или замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно одним или несколькими атомами фтора, например 1-10, предпочтительно 1-5 атомами фтора.

В другом предпочтительном соединении формулы (II) группа формулы (A):

Формула (A)

представляет собой пиридиновую, пиримидиновую, хинолиновую, хиназолиновую, тиенопиримидиновую, тиенопиридиновую, триазолопиримидиновую, пиридопиридиновую, пирролопиридиновую, пиразолопиримидиновую, пиразолопиридиновую, фуропиридиновую, 2,3-дигидрофуропиридиновую, 2,3-дигидро-1,4-диоксинопиридиновую, фуропиримидиновую, пиридазиновую или циннолиновую группу, где каждая группа необязательно замещена одним или несколькими радикалами, предпочтительно одним или двумя радикалами, выбранными из группы C1-C6-алкила, циклоалкила, циклоалкокси, C1-C6-галоалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинила, N-пиперидинила, N-морфолинила, тиола, гидроксила, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкил-карбонила, аминокарбонила, C1-C6-алкиламинокарбонила, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонила, C1-C6-алкоксикарбонила, диоксолана, такого как 1,3-диоксолан, диоксана, такого как 1,3-диоксан, или диоксепана, такого как 1,3-диоксепан, где каждое кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом.

В другом предпочтительном варианте осуществления группа формулы (A) является пиридиновой, пиримидиновой, хинолиновой, хиназолиновой, тиенопиримидиновой или тиенопиридиновой группой, где каждая группа необязательно замещена одним или несколькими радикалами, предпочтительно одним или двумя радикалами, выбранными из группы C1-C6-алкила, C1-C6-галоалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинила, N-пиперидинила, N-морфолинила, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкил-карбонила, аминокарбонила, C1-C6-алкиламинокарбонила, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонила, C1-C6-алкоксикарбонила, диоксолана, такого как 1,3-диоксолан, диоксана, такого как 1,3-диоксан, или диоксепана, такого как 1,3-диоксепан, где каждое кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом.

В другом предпочтительном варианте осуществления группа формулы (A) является пиридиновой, пиримидиновой, хинолиновой, хиназолиновой, тиенопиримидиновой или тиенопиридиновой группой (предпочтительно пиридиновой, пиримидиновой или хинолиновой группой), где каждая группа необязательно замещена одним или несколькими радикалами, предпочтительно одним или двумя радикалами, выбранными из группы C1-C6-алкила, C1-C6-галоалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинила, N-пиперидинила, N-морфолинила, C1-C6-алкилтио, диоксолана, такого как 1,3-диоксолан, диоксана, такого как 1,3-диоксан, или диоксепана, такого как 1,3-диоксепан, при этом каждое кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом.

В другом предпочтительном варианте осуществления группа формулы (A) является пиридиновой, пиримидиновой или хинолиновой группой, предпочтительно пиридиновой или пиримидиновой группой, где каждая группа необязательно замещена одним или несколькими радикалами, предпочтительно одним или двумя радикалами, выбранными из группы C1-C6-алкила, C1-C6-галоалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинила, N-пиперидинила, N-морфолинила, тио, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкил-карбонила, аминокарбонила, C1-C6-алкиламинокарбонила, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонила, диоксолана, такого как 1,3-диоксолан, диоксана, такого как 1,3-диоксан, или диоксепана, такого как 1,3-диоксепан, где каждое кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом, и предпочтительно выбрана из группы C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинила, N-пиперидинила, N-морфолинила, C1-C6-алкилтио.

В другом предпочтительном варианте осуществления группа формулы (A) является пиридиновой или хинолиновой группой, предпочтительно пиридиновой группой, где каждая группа необязательно замещена одним или несколькими радикалами, предпочтительно одним или двумя радикалами, выбранными из группы C1-C6-алкила, C1-C6-галоалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинила, N-пиперидинила, N-морфолинила, C1-C6-алкилтио, диоксолана, такого как 1,3-диоксолан, диоксана, такого как 1,3-диоксан, или диоксепана, такого как 1,3-диоксепан, при этом каждое кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом.

В другом предпочтительном варианте осуществления группа формулы (A) является пиримидиновой группой, которая необязательно замещена одним или несколькими радикалами, предпочтительно одним или двумя радикалами, выбранными из группы C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, амино, C1-C6-алкиламино, N-пирролидинила, N-пиперидинила, N-морфолинила, ди(C1-C6-алкил)амино, C1-C6-алкилтио.

Применение согласно настоящему изобретению

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (Ia) и их фармацевтически приемлемым сольватам, N-оксидам и солям, а также к их применению для лечения гельминтной инфекции. В соединениях формулы (Ia) радикалы, индексы и группы имеют следующие значения:

R1 является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси, C1-C6-алкилтио, C2-C6-алкенилом, C2-C6-алкинилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкил, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, C1-C6-алкиламино-C1-C6-алкилом, ди(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилкарбонилом, C1-C6-алкилокси-карбонилом, C2-C6-алкенил-карбонилом, где каждый углеродосодержащий радикал необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно атомами фтора, или R1 является фенилом, фуранилом, имидазолинилом или тиофенилом, где каждое из колец необязательно замещено одним или несколькими радикалами из группы C1-C6-алкила и галогена, предпочтительно фтора.

R2 является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси, C1-C6-алкилтио, C2-C6-алкенилом, C2-C6-алкинилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, C1-C6-алкиламино-C1-C6-алкилом, ди(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкил-карбонилом, C1-C6-алкилокси-карбонилом, C2-C6-алкенил-карбонилом, где каждый углеродосодержащий радикал необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно атомами фтора, или R2 является фенилом, фуранилом, имидазолинилом или тиофенилом, где каждое из колец необязательно замещено одним или несколькими радикалами из группы C1-C6-алкила и галогена, предпочтительно фтора, предпочтительно R2 является водородом.

R3 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом.

X является карбонильной или сульфонильной группой, предпочтительно карбонильной группой.

R4 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом.

R5 является водородом, C1-C6-алкилом или ацилом, предпочтительно водородом.

R6 является водородом, C1-C6-алкилом, гидрокси, C1-C6-алкилокси, фенил-C1-C6-алкилокси, гидрокси-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, фенил-C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, тиол-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, фенил-C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, гидроксикарбонилом, гидроксикарбонил-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилоксикарбонилом, C1-C6-алкилоксикарбонил-C1-C6-алкилом, аминокарбонилом, аминокарбонил-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонил(C1-C6-алкилом), ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонил(C1-C6-алкилом), C1-C6-алкиламино-C1-C6-алкилом, ди(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкилом, фенилом, фенил-C1-C6-алкилом, где каждая фенильная группа необязательно замещена гидрокси или C1-C6-алкилокси. Предпочтительно R6 является водородом, C1-C6-алкилом, гидроксикарбонилом, гидроксикарбонил-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилоксикарбонилом, C1-C6-алкилоксикарбонил-C1-C6-алкилом, аминокарбонилом, аминокарбонил-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонил-(C1-C6-алкилом), ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонил(C1-C6-алкилом), фенилом, фенил-C1-C6-алкилом, более предпочтительно R6 является водородом или C1-C6-алкилом.

R7 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом.

Альтернативно R6 и R7 вместе представляют собой оксогруппу или тиоксогруппу, или R6 соединен с R8 с образованием C1-C3-алкиленовой группы, и R7 соединен с R9 с образованием C1-C3-алкиленовой группы, где одна или обе из указанных C1-C3-алкиленовых групп необязательно замещены одним или несколькими C1-C6-алкильными радикалами.

Если R6 соединен с R8 с образованием C1-C3-алкиленовой группы, и R7 соединен с R9 с образованием C1-C3-алкиленовой группы, образуется спиросоединение, где указанные C1-C3-алкиленовые группы предпочтительно являются этиленовыми группами. Одна или обе из указанных C1-C6-алкиленовых групп необязательно замещены одним или несколькими C1-C6-алкильными радикалами.

Группа (CR6R7)n представляет собой C1-C6-алкиленовую группу, предпочтительно этиленовую группу, которая не замещена или замещена R7 = C1-C6-алкил и/или R6 = C1-C6-алкил, гидрокси, C1-C6-алкилокси, фенил-C1-C6-алкилокси, гидрокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкил, фенил-C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкил, тиол-C1-C6-алкил, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкил, фенил-C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкил, гидроксикарбонил, гидроксикарбонил-C1-C6-алкил, C1-C6-алкилоксикарбонил, C1-C6-алкилоксикарбонил-C1-C6-алкил, аминокарбонил, аминокарбонил-C1-C6-алкил, C1-C6-алкиламинокарбонил, C1-C6-алкиламинокарбонил(C1-C6-алкил), ди(C1-C6-алкил)аминокарбонил, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонил(C1-C6-алкил), C1-C6-алкиламино-C1-C6-алкил, ди(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкил или фенил, фенил-C1-C6-алкил, где каждая фенильная группа необязательно замещена гидрокси или C1-C6-алкилокси, предпочтительно группа (CR6R7)n представляет собой C1-C6-алкиленовую группу, предпочтительно этиленовую группу, которая не замещена или замещена C1-C6-алкилом.

Субструктура A-B(R4)-(CR6R7)n-D(R5)-E представляет собой цепь из 3-7 атомов в цепи, предпочтительно 4-6 атомов в цепи. В предпочтительном варианте осуществления A-B(R4)-(CR6R7)n-D(R5)-E представляет собой этилендиаминовую, пропилендиаминовую или бутилендиаминовую цепь, которая не замещена или замещена как определено в формуле (I) выше.

В другом предпочтительном варианте осуществления A-B(R4)-(CR6R7)n-D(R5)-E представляет собой семикарбазидную цепь, при этом B(R4), D(R5) и E представляют собой NH, A является связью, n=1, а R6 и R7 образуют оксогруппу.

В другом предпочтительном варианте осуществления A-B(R4)-(CR6R7)n-D(R5)-E представляет собой семикарбазидную цепь, при этом B(R4), D(R5) и A представляют собой NH, E является связью, n=1, а R6 и R7 образуют оксогруппу.

В другом предпочтительном варианте осуществления A-B(R4)-(CR6R7)n-D(R5)-E представляет собой тиосемикарбазидную цепь, при этом B(R4), D(R5) и E представляют собой NH, A является связью, n=1, а R6 и R7 образуют тиоксогруппу.

В другом предпочтительном варианте осуществления A-B(R4)-(CR6R7)n-D(R5)-E представляет собой тиосемикарбазидную цепь, при этом B(R4), D(R5) и A представляют собой NH, E является связью, n=1, а R6 и R7 образуют тиоксогруппу.

В другом предпочтительном варианте осуществления A-B(R4)-(CR6R7)n-D(R5)-E представляет собой этиламиновую или пропиламиновую цепь, при этом A и E являются связью, B представляет собой N, D(R5) представляет собой CH2, CH(C1-C6-алкил) или C(C1-C6-алкил)2, а n = 1 или 2.

Целое число n равно от 1 до 3, и предпочтительно равно 2. Если n больше 1, CR6R7-группы могут быть одинаковыми или различными.

Группа формулы (A) в формуле (1a):

Формула (A)

представляет собой моно- или полициклическую гетероциклическую кольцевую систему. Моноциклическая кольцевая система образуется, если атомы углерода/азота Y1, Y2, Y3 и Y4 не замещены или замещены, но не соединены друг с другом. Полициклическая кольцевая система образуется, если соединены Y1 и Y2 или если соединены Y3 и Y4, либо соединены Y1 и Y2, а также соединены Y3 и Y4.

Кольцевая система, образованная при соединении Y1 и Y2, является насыщенной или ненасыщенной кольцевой системой (например, ароматической кольцевой системой). Сама кольцевая система является моноциклической или полициклической кольцевой системой, предпочтительно моноциклической, бициклической или трициклической, предпочтительно моноциклической или бициклической кольцевой системой. Кольцевая система содержит от 4 до 10 атомов в кольце, предпочтительно от 5 до 8 атомов в кольце, более предпочтительно от 5 до 6 атомов в кольце, где количество атомов в кольце включает Y1 и Y2. Кольцевая система необязательно содержит один или больше, предпочтительно один, два или три, более предпочтительно один или два гетероатома в кольце, таких как атомы азота, серы или кислорода. Кольцевая система не замещена или замещена, предпочтительными заместителями являются один или больше, предпочтительно один, два или три, более предпочтительно один или два радикала, выбранных из группы C1-C6-алкила, C1-C6-алкилокси, C1-C6-алкоксикарбонила и C1-C6-алкилтио.

Кольцевая система, образованная при соединении Y3 и Y4, является насыщенной или ненасыщенной кольцевой системой (например, ароматической кольцевой системой). Сама кольцевая система является моноциклической или полициклической кольцевой системой, предпочтительно моноциклической, бициклической или трициклической, предпочтительно моноциклической или бициклической кольцевой системой. Кольцевая система содержит от 4 до 10 атомов в кольце, предпочтительно от 5 до 8 атомов в кольце, более предпочтительно от 5 до 6 атомов в кольце, где количество атомов в кольце включает Y3 и Y4. Кольцевая система необязательно содержит один или больше, предпочтительно один, два или три, более предпочтительно один или два гетероатома в кольце, таких как атомы азота, серы или кислорода. Кольцевая система не замещена или замещена, предпочтительными заместителями являются один или больше, предпочтительно один, два или три, более предпочтительно один или два радикала, выбранных из группы C1-C6-алкила, C1-C6-алкилокси, C1-C6-алкоксикарбонила и C1-C6-алкилтио.

Указание предпочтительных вариантов осуществления кольцевой системы, образованной при соединении Y1 и Y2, и/или Y3 и Y4, как предполагается, раскрывает все комбинации предпочтительных вариантов осуществления, включая, без ограничения, насыщенную, моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему с 4-10 атомами в кольце, одним, двумя или тремя гетероатомами в кольце из группы азота, серы и кислорода, которая не замещена или замещена одним или двумя радикалами из группы C1-C6-алкила, C1-C6-алкилокси и C1-C6-алкилтио, или ненасыщенную, моноциклическую или бициклическую кольцевую систему с 5-6 атомами в кольце, одним или двумя гетероатомами в кольце, которое не замещено, и т.д.

Группа формулы (A) предпочтительно представляет собой пиридиновую (Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой C), пиримидиновую, хинолиновую, хиназолиновую, тиенопиримидиновую, тиенопиридиновую, триазолопиримидиновую, пиридопиридиновую, пирролопиридиновую, пиразолопиримидиновую, пиразолопиридиновую, фуропиридиновую, 2,3-дигидрофуропиридиновую, 2,3-дигидро-1,4-диоксинопиридиновую, фуропиримидиновую, пиридазиновую или циннолиновую группу, где каждая группа необязательно замещена одним или несколькими радикалами, предпочтительно одним или двумя радикалами, выбранными из группы C1-C6-алкила, C1-C6-галоалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, галогена, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинила, N-пиперидинила, N-морфолинила, тиола, гидрокси, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкил-карбонила, C1-C6-алкилкарбониламино, аминокарбонила, C1-C6-алкиламинокарбонила, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонила, C1-C6-алкоксикарбонила, диоксолана, такого как 1,3-диоксолан, диоксана, такого как 1,3-диоксан, или диоксепана, такого как 1,3-диоксепан, где каждое кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом.

В другом предпочтительном варианте осуществления группа формулы (A) является пиридиновой, пиримидиновой, хинолиновой, хиназолиновой, тиенопиримидиновой или тиенопиридиновой группой, где каждая группа необязательно замещена одним или несколькими радикалами, предпочтительно одним или двумя радикалами, выбранными из группы C1-C6-алкила, C1-C6-галоалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинила, N-пиперидинила, N-морфолинила, тиола, гидрокси, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкил-карбонила, аминокарбонила, C1-C6-алкиламинокарбонила, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонила, диоксолана, такого как 1,3-диоксолан, диоксана, такого как 1,3-диоксан, или диоксепана, такого как 1,3-диоксепан, где каждое кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом.

В другом предпочтительном варианте осуществления группа формулы (A) является пиридиновой, пиримидиновой, хинолиновой, хиназолиновой, тиенопиримидиновой или тиенопиридиновой группой (предпочтительно пиридиновой, пиримидиновой или хинолиновой группой), где каждая группа необязательно замещена одним или несколькими радикалами, предпочтительно одним или двумя радикалами, выбранными из группы C1-C6-алкила, C1-C6-галоалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинила, N-пиперидинила, N-морфолинила, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкоксикарбонила, диоксолана, такого как 1,3-диоксолан, диоксана, такого как 1,3-диоксан, или диоксепана, такого как 1,3-диоксепан, где каждое кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом.

В другом предпочтительном варианте осуществления группа формулы (A) является пиридиновой, пиримидиновой или хинолиновой группой, предпочтительно пиридиновой или пиримидиновой группой, где каждая группа необязательно замещена одним или несколькими радикалами, предпочтительно одним или двумя радикалами, выбранными из группы C1-C6-алкила, C1-C6-галоалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинила, N-пиперидинила, N-морфолинила, тио, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкил-карбонила, аминокарбонила, C1-C6-алкиламинокарбонила, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонила, C1-C6-алкоксикарбонила, диоксолана, такого как 1,3-диоксолан, диоксана, такого как 1,3-диоксан, или диоксепана, такого как 1,3-диоксепан, где каждое кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом.

В другом предпочтительном варианте осуществления группа формулы (A) является пиридиновой или хинолиновой группой, предпочтительно пиридиновой группой, где каждая группа необязательно замещена одним или несколькими радикалами, предпочтительно одним или двумя радикалами, выбранными из группы C1-C6-алкила, C1-C6-галоалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинила, N-пиперидинила, N-морфолинила, C1-C6-алкилтио, диоксолана, такого как 1,3-диоксолан, диоксана, такого как 1,3-диоксан, или диоксепана, такого как 1,3-диоксепан, где каждое кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом.

В другом предпочтительном варианте осуществления группа формулы (A) является пиримидиновой группой, которая необязательно замещена одним или несколькими радикалами, предпочтительно одним или двумя радикалами, выбранными из группы C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинила, N-пиперидинила, N-морфолинила, C1-C6-алкилтио.

В другом предпочтительном варианте осуществления всех вариантов осуществления применения согласно изобретению, в группе формулы (A) не более чем один из R12, R13, R14 и R15 представляет собой атом галогена, более предпочтительно группа формулы (A) содержит в общей сложности не больше одного атома галогена.

Предпочтительно по меньшей мере два из A, B, D и E содержат атом азота. Более предпочтительно по меньшей мере один из A и B и по меньшей мере один из D и E содержат атом азота, еще более предпочтительно один из A и B и один из D и E содержат атом азота.

В некоторых вариантах осуществления каждый из A, B, D и E содержит атом азота. В других вариантах осуществления каждый из A, B и D, или каждый из A, B и E, или каждый из A, D и E, или каждый из B, D и E содержит атом азота. В других вариантах осуществления каждый из A и D, или каждый из B и E, или каждый из B и D содержит атом азота.

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой N, D представляет собой N, и каждый из A и E является связью. В других вариантах осуществления A представляет собой NR8, B представляет собой CR10, D представляет собой N, а E является связью, или A представляет собой NR8, B представляет собой N, D представляет собой N, а E является связью, или A является связью, B представляет собой N, D представляет собой N, а E представляет собой NR9, или A является связью, B представляет собой N, D представляет собой CR11, а E представляет собой NR9, где R8-R11 определены выше.

В предпочтительном соединении формулы (Ia)

R1 является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси, C1-C6-алкилтио, C2-C6-алкенилом, C2-C6-алкинилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, C1-C6-алкиламино-C1-C6-алкилом, ди(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилкарбонилом, C1-C6-алкилокси-карбонилом или C2-C6-алкенил-карбонилом, где каждый углеродосодержащий радикал необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно атомами фтора,

R2 является водородом,

R3 является водородом,

R4 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,

R5 является водородом, C1-C6-алкилом или ацилом,

(CR6R7)n является C1-C3-алкиленовой группой, предпочтительно этиленовой группой, которая необязательно замещена одним или несколькими C1-C6-алкильными радикалами,

A является связью или NR8, где R8 представляет собой H или C1-C6-алкил,

E является связью или NR9, где R9 представляет собой H или C1-C6-алкил,

B представляет собой N или CR10, где R10 представляет собой H или C1-C6-алкил,

D представляет собой N или CR11, где R11 представляет собой H или C1-C6-алкил,

Y1 представляет собой C или N, где C замещен R12, который является водородом, C1-C6-алкилом, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкил-карбонилом, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, C1-C6-алкоксикарбонилом, фенилом, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, где каждое кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом,

Y2 представляет собой C или N, где C замещен R13, который является водородом, C1-C6-алкилом, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, тиолом, гидрокси, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкилкарбонилом, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, C1-C6-алкоксикарбонилом, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом,

Y3 представляет собой C или N, где C замещен R14, который является водородом, C1-C6-алкилом, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, тиолом, гидрокси, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкилкарбонилом, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, C1-C6-алкоксикарбонилом, диоксоланом таким как, 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом,

Y4 представляет собой C или N, где C замещен R15, который является водородом, C1-C6-алкилом, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкил-карбонилом, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, C1-C6-алкоксикарбонилом, фенилом, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом,

или Y1 и Y2, и/или Y3 и Y4 соединены с образованием кольцевой системы,

и где два из A, B, D и E содержат атом азота и по меньшей мере один из B и D является атомом азота, предпочтительно B и D представляют собой атом азота, а A и E являются связью.

Предпочтительное соединение для применения согласно изобретению имеет формулу (II), изображенную непосредственно ниже,

Формула (II)

где

R1 является C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом или C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкиламино-C1-C6-алкилом, ди(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкилом, где каждый углеродосодержащий радикал не замещен или замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно одним или несколькими атомами фтора, например 1-10, предпочтительно 1-5 атомами фтора,

R6 является водородом, C1-C6-алкилом, гидрокси, C1-C6-алкилокси, фенил-C1-C6-алкилокси, гидрокси-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, фенил-C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом, тиол-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, фенил-C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, гидроксикарбонилом, гидроксикарбонил-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилоксикарбонилом, C1-C6-алкилоксикарбонил-C1-C6-алкилом, аминокарбонилом, аминокарбонил-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонил(C1-C6-алкилом), ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонил(C1-C6-алкилом), C1-C6-алкиламино-C1-C6-алкилом, ди(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкилом, фенилом, фенил-C1-C6-алкилом, где каждая фенильная группа необязательно замещена гидрокси или C1-C6-алкилокси, предпочтительно R6 является водородом, C1-C6-алкилом, гидроксикарбонилом, гидроксикарбонил-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилоксикарбонилом, C1-C6-алкилоксикарбонил-C1-C6-алкилом, аминокарбонилом, аминокарбонил-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонил(C1-C6-алкилом), ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонил(C1-C6-алкилом), фенилом, фенил-C1-C6-алкилом, более предпочтительно R6 является водородом или C1-C6-алкилом, еще более предпочтительно водородом,

R7 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,

n равно 2 или 3, предпочтительно 2,

Y1 представляет собой C или N, где C замещен R12, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкил-карбонилом, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, фенилом,

Y2 представляет собой C или N, предпочтительно C, где C замещен R13, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкилкарбонилом, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом,

Y3 представляет собой C или N, предпочтительно C, где C замещен R14, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкилкарбонилом, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, диоксоланом, таким как 1,3-диоксолан, диоксаном, таким как 1,3-диоксан, или диоксепаном, таким как 1,3-диоксепан, причем каждое указанное кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом,

Y4 представляет собой C или N, предпочтительно C, где C замещен R15, который является водородом, галогеном, C1-C6-алкилом, C1-C6-галоалкилом, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкилкарбонилом, аминокарбонилом, C1-C6-алкиламинокарбонилом, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонилом, фенилом,

или Y1 и Y2, и/или Y3 и Y4 соединены с образованием 5- или 6-членной кольцевой системы.

В предпочтительном соединении формулы (IIa)

R1 является C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилокси-C1-C6-алкилом или C1-C6-алкилтио-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкиламино-C1-C6-алкилом, ди(C1-C6-алкил)амино-C1-C6-алкилом, где каждый углеродосодержащий радикал не замещен или замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно одним или несколькими атомами фтора, например 1-10, предпочтительно 1-5 атомами фтора,

Y1 представляет собой C или N, где C замещен R12, который представляет собой H или C1-C6-алкил,

Y2 представляет собой C, где C замещен R13, который представляет собой H, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкил-карбонил,

Y3 представляет собой C, где C замещен R14, который представляет собой H, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкил-карбонил,

Y4 представляет собой C, где C замещен R15, который представляет собой H, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси,

или Y1 и Y2 или Y3 и Y4 соединены с образованием 5- или 6-членной кольцевой системы.

В предпочтительном соединении формулы (Ia) или (IIa)

R2 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,

R3 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,

R4 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,

R5 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,

R6 является водородом или C1-C6-алкилом, предпочтительно водородом,

R7 является водородом,

X является карбонильной группой,

n равно 2,

группа формулы (A) представляет собой пиридиновую, пиримидиновую или хинолиновую группу, предпочтительно пиридиновую или пиримидиновую группу, более предпочтительно пиридиновую группу, где каждая группа необязательно замещена одним или несколькими радикалами, предпочтительно одним или двумя радикалами, выбранными из группы C1-C6-алкила, C1-C6-галоалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинила, N-пиперидинила, N-морфолинила, тио, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкил-карбонила, аминокарбонила, C1-C6-алкиламинокарбонила, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонила, диоксолана, такого как 1,3-диоксолан, диоксана, такого как 1,3-диоксан, или диоксепана, такого как 1,3-диоксепан, где каждое кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом, и один из A и B и один из D и E содержат атом азота.

В другом предпочтительном соединении формулы (Ia) или (IIa)

R1 является C1-C6-алкилом, который не замещен или замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно одним или несколькими атомами фтора, например 1-10, предпочтительно 1-5 атомами фтора.

В другом предпочтительном соединении формулы (IIa) группа формулы (A)

Формула (A)

представляет собой пиридиновую, пиримидиновую, хинолиновую, хиназолиновую, тиенопиримидиновую, тиенопиридиновую, триазолопиримидиновую, пиридопиридиновую, пирролопиридиновую, пиразолопиримидиновую, пиразолопиридиновую, фуропиридиновую, 2,3-дигидрофуропиридиновую, 2,3-дигидро-1,4-диоксинопиридиновую, фуропиримидиновую, пиридазиновую или циннолиновую группу, где каждая группа необязательно замещена одним или несколькими радикалами, предпочтительно одним или двумя радикалами, выбранными из группы C1-C6-алкила, C1-C6-галоалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинила, N-пиперидинила, N-морфолинила, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкил-карбонила, аминокарбонила, C1-C6-алкиламинокарбонила, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонила, C1-C6-алкоксикарбонила, диоксолана, такого как 1,3-диоксолан, диоксана, такого как 1,3-диоксан, или диоксепана, такого как 1,3-диоксепан, где каждое кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом.

В другом предпочтительном варианте осуществления группа формулы (A) является пиридиновой, пиримидиновой, хинолиновой, хиназолиновой, тиенопиримидиновой или тиенопиридиновой группой, где каждая группа необязательно замещена одним или несколькими радикалами, предпочтительно одним или двумя радикалами, выбранными из группы C1-C6-алкила, C1-C6-галоалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинила, N-пиперидинила, N-морфолинила, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкил-карбонила, аминокарбонила, C1-C6-алкиламинокарбонила, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонила, C1-C6-алкоксикарбонила, диоксолана, такого как 1,3-диоксолан, диоксана, такого как 1,3-диоксан, или диоксепана, такого как 1,3-диоксепан, где каждое кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом.

В другом предпочтительном варианте осуществления группа формулы (A) является пиридиновой, пиримидиновой, хинолиновой, хиназолиновой, тиенопиримидиновой или тиенопиридиновой группой (предпочтительно пиридиновой, пиримидиновой или хинолиновой группой), где каждая группа необязательно замещена одним или несколькими радикалами, предпочтительно одним или двумя радикалами, выбранными из группы C1-C6-алкила, C1-C6-галоалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинила, N-пиперидинила, N-морфолинила, C1-C6-алкилтио, диоксолана, такого как 1,3-диоксолан, диоксана, такого как 1,3-диоксан, или диоксепана, такого как 1,3-диоксепан, где каждое кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом.

В другом предпочтительном варианте осуществления группа формулы (A) является пиридиновой, пиримидиновой или хинолиновой группой, предпочтительно пиридиновой или пиримидиновой группой, где каждая группа необязательно замещена одним или несколькими радикалами, предпочтительно одним или двумя радикалами, выбранными из группы C1-C6-алкила, C1-C6-галоалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинила, N-пиперидинила, N-морфолинила, тио, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкил-карбонила, аминокарбонила, C1-C6-алкиламинокарбонила, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонила, диоксолана, такого как 1,3-диоксолан, диоксана, такого как 1,3-диоксан, или диоксепана, такого как 1,3-диоксепан, где каждое кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом, и предпочтительно выбрана из группы C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинила, N-пиперидинила, N-морфолинила, C1-C6-алкилтио.

В другом предпочтительном варианте осуществления группа формулы (A) является пиридиновой или хинолиновой группой, предпочтительно пиридиновой группой, где каждая группа необязательно замещена одним или несколькими радикалами, предпочтительно одним или двумя радикалами, выбранными из группы C1-C6-алкила, C1-C6-галоалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, N-пирролидинила, N-пиперидинила, N-морфолинила, C1-C6-алкилтио, диоксолана, такого как 1,3-диоксолан, диоксана, такого как 1,3-диоксан, или диоксепана, такого как 1,3-диоксепан, где каждое кольцо не замещено или замещено C1-C6-алкилом.

В другом предпочтительном варианте осуществления группа формулы (A) является пиримидиновой группой, которая необязательно замещена одним или несколькими радикалами, предпочтительно одним или двумя радикалами, выбранными из группы C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, амино, C1-C6-алкиламино, N-пирролидинила, N-пиперидинила, N-морфолинила, ди(C1-C6-алкил)амино, C1-C6-алкилтио.

Соли, сольваты, N-оксиды и пролекарства

Соль соединений формулы (I), (Ia) или (Ib), или другого соединения может быть полезна благодаря одному или нескольким физическим свойствам соли, таким как фармацевтическая стабильность при различных температурах и влажностях; кристаллические свойства; и/или требуемая растворимость в воде, масле или другом растворителе. В некоторых случаях, соль может применяться в качестве вспомогательного средства при выделении, очистке и/или повторном растворении соединения. Соли кислот и оснований обычно могут быть получены, например, при смешивании соединения с кислотой или основанием, соответственно, с использованием различные известных методов в уровне техники. В тех случаях, когда соль соединения предполагается вводить in vivo (то есть животному) в терапевтических целях, соль является фармацевтически приемлемой.

Соли могут также обладать преимуществом в синтезе соединений согласно настоящему изобретению. Например некоторые промежуточные соединения могут с преимуществом применяться в форме своих солей в способе получения соединений согласно настоящему изобретению.

Как правило, кислотно-аддитивная соль может быть получена при взаимодействии соединения в форме свободного основания с приблизительно стехиометрическим количеством неорганической или органической кислоты. Примеры часто подходящих неорганических кислот для получения (фармацевтически приемлемых) солей включают хлороводородную, бромоводородную, иодоводородную, азотную, угольную, серную и фосфорную кислоту. Примеры часто подходящих органических кислот для получения (фармацевтически приемлемых) солей обычно включают, например, алифатические, циклоалифатические, ароматические, аралифатические, гетероциклические, карбоновые и сульфоновые классы органических кислот. Определенные примеры часто подходящих органических кислот включают холевую, сорбиновую, лауриновую, уксусную, трифторуксусную, муравьиную, пропионовую, янтарную, гликолевую, глюконовую, диглюконовую, молочную, яблочную, винную кислоту, лимонную, аскорбиновую, глюкуроновую, малеиновую, фумаровую, пировиноградную, аспарагиновую, глутаминовую, арилкарбоновую кислоту (например, бензойную), антраниловую кислоту, мезиловую, стеариновую, салициловую, п-гидроксибензойную, фенилуксусную, миндальную, эмбоновую (памовую), алкилсульфоновую (например, этансульфоновую), арилсульфоновую (например, бензолсульфоновую), пантотеновую, 2-гидроксиэтансульфоновую, сульфаниловую, циклогексиламиносульфоновую, β-гидроксимасляную, галактаровую, галактуроновую, адипиновую, альгиновую, масляную, камфорную, камфорсульфоновую, циклопентанпропионовую, додецилсульфоновую, гликогептановую, глицерофосфорную, гептановую, гексановую, никотиновую, 2-нафталинсульфоновую, щавелевую, памовую, пектиновую, 3-фенилпропионовую, пикриновую, пивалевую, тиоциановую, тозиловую и ундекановую кислоту. В некоторых таких вариантах осуществления, например, соль включает трифторацетатную, мезилатную или тозилатную соль. В других вариантах осуществления соль включает соль хлороводородной кислоты.

В большинстве случаев, основно-аддитивная соль может быть получена при взаимодействии соединения в форме свободной кислоты с приблизительно стехиометрическим количеством неорганического или органического основания. Примеры основно-аддитивных солей могут включить, например, соли металлов и органические соли. Соли металлов, например, включают соли щелочных металлов (группа Ia), соли щелочноземельных металлов (группа IIa), а также другие физиологически приемлемые соли металлов. Такие соли могут быть получены из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка. Например, соединение в форме свободной кислоты может быть смешано с гидроксидом натрия с образованием такой основно-аддитивной соли. Органические соли могут быть получены из аминов, таких как триметиламин, диэтиламин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, этаноламин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (N-метилглюкамин) и прокаин. Группы, содержащие основный азот, могут быть кватернизованы такими агентами, как C1-C6-алкил-галогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и иодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), галогениды с длинной цепью (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и иодиды), арилалкилгалогениды (например, бензил- и фенэтилбромиды), и другими.

Сольват соединения формулы (I), (Ia) или (Ib), или другого соединения может быть образован при агрегации указанного соединения формулы (I) с молекулами растворителя, такого как вода, спирты, например этанол, ароматические растворители, такие как толуол, простые эфиры, галогенированные органические растворители, такие как дихлорметан, предпочтительно в определенном весовом соотношении.

N-оксид соединения формулы (I), (Ia) или (Ib), или другого соединения может быть образован при окислении N-атома в амине или N-гетероцикле, таком как пиридин, под действием таких окислителей, как пероксид водорода, надкислоты, или неорганических окислителей, таких как пероксимоносульфат калия (Oxone®). В предпочтительных N-оксидах атом азота в группе формулы (A) окислен, при этом более предпочтительны N-оксиды, в которых окислен атом азота в пара-положении:

Настоящее изобретение также охватывает производные пролекарства соединений формулы (I) и (Ib). Термин пролекарство относится к соединениям, которые превращаются in vivo с образованием исходного соединения формулы (I) или (Ib). In vivo означает, что в случае, например, лечения паразитарной инфекции такое превращение может происходить в организме хозяина и/или паразита. Различные формы пролекарств известны в уровне техники. Например, если группа формулы (A) представляет собой пиридин, могут быть образованы соли пиридиния, такие как, например, соли ацилоксиалкилпиридиния, которые могут обеспечивать преимущества более высокой растворимости для парентеральных лекарственных форм, которые описаны в S. K. Davidsen et al., J. of Med. Chem. 37 4423-4429 (1994). Другими примерами возможных пролекарств являются соединения, которые образуют двойную связь, присутствующую в формуле (I) и (Ib), в результате элиминирования из насыщенного соединения-предшественника:

Элиминирование MQ приводит к образованию соединения формулы (I) или (Ib). Если M является водородом, данный тип элиминирования также известен в уровне техники как ретро-реакция Михаэля или ретро-присоединение Михаэля. Примеры таких ретро-реакций Михаэля, которые проходят in vivo с образованием ненасыщенных соединений, описаны, например, в S. C. Alley, Bioconjugate Chem. 19, 759-765 (2008); D. Lopez, Abstracts of Papers, 231st National Meeting, Atlanta, GA, United States, March 26-30, 2006, MEDI-292.

Изомеры

Соединения согласно настоящему изобретению, их промежуточные соединения и соединения, соответствующие применению согласно изобретению, могут существовать в различных изомерных формах. Ссылка на соединение согласно настоящему изобретению, его промежуточное соединение или соединение, соответствующее применению согласно изобретению, всегда включает все возможные изомерные формы такого соединения.

В некоторых вариантах осуществления такие соединения могут иметь два или несколько изомеров, таких как оптические изомеры или конформационные изомеры. Например, соединения могут иметь цис или транс-конфигурацию по двойной связи -CXR3=CR1R2. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления такое соединение имеет (E) конфигурацию, в других вариантах осуществления соединение имеет (Z) конфигурацию. В предпочтительном варианте осуществления соединения имеют (E) конфигурацию. Например соединения формулы (II), соединения Таблицы A, где R2 = R3 = H, и соединения Таблицы B демонстрируют (E) конфигурацию.

Если не указано иное, структура соединения, которая не указывает конкретную конформацию, как предполагается, охватывает композиции всех возможных конформационных изомеров соединения, а также композиции, включающие меньше, чем все возможные конформационные изомеры. В некоторых вариантах осуществления соединение является хиральным соединением. В некоторых вариантах осуществления соединение не является хиральным соединением.

Способы лечения

Данный раздел относится к соединениям согласно изобретению и соединениям, соответствующим применению согласно изобретению. Соединения и их применимые фармацевтически приемлемые сольваты, N-оксиды, соли и пролекарства могут обычно применяться в качестве лекарственного средства для животных. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения одно или больше, предпочтительно одно, соединение согласно настоящему изобретению вводят для лечения инфекций, таких как паразитарные инфекции (например, гельминтные инфекции), у животного (или применяют для изготовления лекарственного средства для лечения инфекций, таких как паразитарные инфекции животного). В одном варианте осуществления одно или больше, предпочтительно одно, соединение согласно настоящему изобретению вводят для лечения паразитозов у животного (или применяют для получения лекарственного средства для лечения паразитозов у животного). Применение согласно изобретению направлено на лечение гельминтных инфекций.

Термин "(паразитарная) инфекция" включает состояния, связанные с или вызванные одним или несколькими (паразитарными) патогенами; указанные состояния включают клинические состояния (паразитозы) и субклинические состояния. Термин "лечение паразитарной инфекции", таким образом, включает как лечение паразитозов, так и лечение субклинических состояний. Лечение паразитарной инфекции обычно подразумевает супрессию паразитарной (например, гельминтной) нагрузки у животного ниже того уровня, при котором происходят экономические потери.

Субклинические состояния обычно являются состояниями, не приводящими непосредственно к развитию клинических симптомов у зараженного паразитами животного, но приводящими к экономическим потерям. Такие экономические потери могут быть, например, снижением прироста у молодняка, более низкой эффективностью питания, более низким увеличением веса у мясного скота, более низким производством молока у жвачных, более низким производством яиц у кур-несушек или более низким производством шерсти у овец.

Термин "паразитозы" относится к клинически проявляемым патологическим состояниям и болезням, связанным с или вызванным заражением одним или несколькими паразитами, таким как, например, паразитарный гастроэнтерит или анемия у жвачных, например, овец и коз, или колика у лошадей.

Как правило, предотвращение или лечение паразитарной инфекции, включая паразитозы, достигается путем введения одного или несколько, предпочтительно одного, соединения согласно настоящему изобретению, для лечения паразитарной инфекции, такой как гельминтная инфекция, где последнее лечение является единственным лечением в применении согласно изобретению.

Таким образом, в изобретении предложен способ лечения (паразитарной) инфекции, такой как гельминтная инфекция, включая паразитозы, который включает введение животному противопаразитарно, предпочтительно противогельминтно, эффективного количества одного или нескольких соединений согласно настоящему изобретению, или, при необходимости, соединения, соответствующего применению согласно изобретению. Предпочтительно осуществляется лечение нематодных, цестодных или трематодных инфекций, более предпочтительно нематодных инфекций.

"Лечение (паразитарных) инфекций" включает лечение паразитозов и означает частичное или полное подавление развития (паразитарных) инфекций у животного, восприимчивого к (паразитарной) инфекции, уменьшение или полное устранение симптомов инфекций у животного, имеющего инфекции, и/или частичное или полное излечение инфекций у животного, имеющего инфекции. Это может быть достигнуто при уменьшении или снижении количества патогенов, например, количества паразитов, у животного.

Эффект соединений согласно настоящему изобретению или применения согласно изобретению может быть, например, овицидным, ларвицидным и/или имагоцидным, или комбинацией перечисленного. Эффект может проявляться непосредственно, то есть в гибели паразитов, немедленно или по прошествии некоторого времени, например, когда происходит линька, или в разрушении их яиц, или опосредованно, например, путем уменьшения количества отложенных яиц и/или скорости выхода личинок. Альтернативн опаразит не гибнет, а парализуется, и затем удаляется и выводится из организма животного-хозяина.

В другом аспекте настоящего изобретения, таким образом, предложена фармацевтическая композиция, включающая противогельминтно эффективное количество одного или нескольких, предпочтительно одного, соединения согласно настоящему изобретению или соединения, соответствующего применению согласно изобретению, а также одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Соединения и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут применяться при лечении паразитарных инфекций, таких как гельминтные инфекции, у животных. "Эффективное количество" является таким количеством соединения, которое требуется для уменьшения или снижения количества паразитов у животного, и/или подавления, полного или частичного, развития паразитарных инфекций у животного.

Такое количество с легкостью определяется путем визуального исследования или обнаружения количества патогенов, например, количества паразитов до и после контакта образца патогенов, таких как паразиты, включая их стадии, с соединением согласно настоящему изобретению, прямого и/или косвенного, например, при контакте изделий, поверхностей, листьев или животных с соединением, например, количество паразита уменьшается, после первого введения, на количество в пределах от 5% до приблизительно 100%.

Это можно оценить при подсчете паразитов (в особенности гельминтов) непосредственно после вскрытия животного-хозяина.

Уменьшение количества паразитов, в особенности желудочно-кишечных гельминтов паразитов может быть альтернативно измерено косвенно, при оценке количества яиц в помете или дифференциального подсчета количества личинок. В данном случае эффективное количество соединения определяют по сокращению количества выделяемых яиц или личинок гельминтов в помете обработанного животного до и после обработки. В случае in vivo введения, соединение согласно настоящему изобретению предпочтительно вводят животному в эффективном количестве, которое равнозначно "фармацевтически эффективному количеству" или "противогельминтно эффективному количеству".

Разовое введение соединения согласно настоящему изобретению или соединения, соответствующего применению согласно изобретению, обычно достаточно для лечения паразитарной инфекции, такой как гельминтная инфекция, предпочтительно нематодная, цестодная или трематодная инфекция, более предпочтительно нематодная инфекция. Хотя такая разовая доза обычно является предпочтительной, предполагается, что могут использоваться множественные дозы. При пероральном введении соединения, суммарная доза при лечении такой болезни, как гельминтная инфекция, как правило, превышает приблизительно 0,01 мг/кг (то есть, миллиграмм соединения на килограмм массы тела обрабатываемого животного). В некоторых таких вариантах осуществления, суммарная доза составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг, от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг, от приблизительно 0,1 до приблизительно 25 мг/кг или от приблизительно 1 до приблизительно 20. Для овец, например, доза обычно составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 15 мг/кг, от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг/кг. Такой же диапазон дозы может подходить для других путей введения. Например, в некоторых вариантах осуществления, такой же диапазон дозы применяют в случае подкожного введения. Требуемая доза, впрочем, может быть меньше в некоторых случаях, когда соединение согласно настоящему изобретению вводят внутривено.

Если соединение согласно настоящему изобретению или соединение, соответствующее применению согласно изобретению, вводят парентерально путем инъекции, концентрация соединения в лекарственной форме предпочтительно достаточна для обеспечения требуемого терапевтически эффективного количества соединения в таком объеме, который подходит для парентерального введения.

Факторы, влияющие на предпочтительную дозировку, могут включать, например, вид паразита, вызвавшего инфекцию, подвергаемую лечению, и стадии развития паразитов, тип (например, вид и породу), возраст, размер, пол, питание, активность и состояние инвазированного животного; путь введения; фармакологические параметры, такие как активность, эффективность, фармакокинетика и профили токсичности конкретной вводимой композиции; а также то, вводят ли соединение как часть комбинации действующих веществ. Таким образом, предпочтительное количество соединения может изменяться и, поэтому, может отклоняться от стандартных дозировок, представленных выше. Определение таких коррекций дозировки обычно находится в рамках компетенции специалистов в данной области.

В предпочтительном варианте осуществления соединения согласно настоящему изобретению применяются для лечения гельминтной инфекции, такой как инфекция, вызываемая одним или несколькими гельминтами, выбранными из группы, состоящей из: a) цестод, например, Anaplocephala spp., Dipylidium spp., Diphyllobothrium spp., Echinococcus spp., Moniezia spp., Taenia spp.; b) трематод, например, Dicrocoelium spp., Fasciola spp., Paramphistomum spp.; Schistosoma spp.; или c) нематод, например, Ancylostoma spp., Anecator spp., Ascaridia spp., Ascaris spp., Brugia spp., Bunostomum spp., Capillaria spp., Chabertia spp., Cooperia spp., Cyathostomum spp., Cylicocyclus spp., Cylicodontophorus spp., Cylicostephanus spp., Craterostomum spp., Dictyocaulus spp., Dipetalonema spp., Dirofilaria spp., Dracunculus spp., Enterobius spp., Filaroides spp., Habronema spp., Haemonchus spp., Heterakis spp., Hyostrongylus spp., Metastrongylus spp., Meullerius spp., Necator spp., Nematodirus spp., Nippostrongylus spp., Oesophagostomum spp., Onchocerca spp., Ostertagia spp., Oxyuris spp., Parascaris spp., Stephanurus spp., Strongylus spp., Syngamus spp., Toxocara spp., Strongyloides spp., Teladorsagia spp., Toxascaris spp., Trichinella spp., Trichuris spp., Trichostrongylus spp., Triodontophorous spp., Uncinaria spp. и/или Wuchereria spp.

Предполагается, что соединения согласно настоящему изобретению и соединения, соответствующие применению согласно изобретению, могут применяться для лечения животных, включая людей и животных, не относящихся к человеку, в особенности не относящихся к человеку млекопитающих. Такие не относящиеся к человеку млекопитающие включают, например, сельско-хозяйственных млекопитающих (например, свиней, жвачный скот, такой как крупный рогатый скот, овцы, козы и т.д.), лабораторных млекопитающих (например, мышей, крыс, песчанок и т.д.), млекопитающих-компаньонов (например, собак, кошек, лошадей и т.д.), а также диких и содержащихся в зоопарках млекопитающих (например, буйволов, оленей и т.д.). Предполагается, что соединения также подходят для лечения не млекопитающих, таких как домашняя птица (например, индейки, куры, утки и т.д.) и рыбы (например, лосось, форель, карпы, кои и т.д.).

В некоторых вариантах осуществления одно или несколько, предпочтительно одно, соединение согласно настоящему изобретению или соединение, соответствующее применению согласно изобретению, применяется для лечения гельминтной инфекции, такой как нематодная, цестодная или трематодная, предпочтительно нематодная (например, Haemonchus contortus), которая устойчива к одному или нескольким другим противогельминтным средствам. В некоторых вариантах осуществления соединение согласно настоящему изобретению активно против гельминта, такого как нематода, цестода или трематода, предпочтительно нематода, такая как Haemonchus contortus, которая устойчива к одному или нескольким следующим противогельминтным средствам: авермектин (например, ивермектин, селамектин, дорамектин, абамектин и эприномектин); милбемицин (моксидектин и милбемицина оксим); пробензимидазол (например, фебантел, нетобимин и тиофанат); производное бензимидазола, такое как тиазольное производное бензимидазола (например, тиабендазол и камбендазол) или карбаматное производное бензимидазола (например, фенбендазол, албендазол (оксид), мебендазол, оксфендазол, парбендазол, оксибендазол, флубендазол, и триклабендазол); имидазотиазол (например, левамизол и тетрамизол); тетрагидропиримидин (морантел и пирантел), фосфаторганические соединения (например, трихлорфон, галоксон, дихлофос и нафталофос); салициланилид (например, клозантел, оксиклозанид, рафоксанид и никлозамид); нитрофенольные соединения (например, нитроксинил и нитросканат); бензолдисульфонамид (например, клорсулон); пиразин-изохинолин (например, празиквантел и эпсипрантел); гетероциклическое соединение (например, пиперазин, диэтилкарбамазин, дихлорофен и фенотиазин); мышьякосодержащее соединение (например, тиацетарсамид, мелорсамин и арсенамид); циклооктадепсипептид (например, эмодепсид) и парагерквамид.

В некоторых таких вариантах осуществления, например, соединение согласно настоящему изобретению или соединение, соответствующее применению согласно изобретению, активно против гельминта (например, Haemonchus contortus), устойчивого к авермектину, такому как ивермектин. В других вариантах осуществления соединение согласно настоящему изобретению, альтернативно или дополнительно, активно против гельминта (например, Haemonchus contortus), устойчивого к производному бензимидазола, такому как фенбендазол. В других вариантах осуществления соединение согласно настоящему изобретению, альтернативно или дополнительно, активно против гельминта (например, Haemonchus contortus), устойчивого к левамизолу. И, в других вариантах осуществления, соединение согласно настоящему изобретению, альтернативно или дополнительно, активно против гельминта (например, Haemonchus contortus), устойчивого к пирантелу.

Соединения согласно настоящему изобретению или соединения, соответствующие применению согласно изобретению, можно назначать в различных лекарственных формах. Термин "лекарственная форма" означает, что соединения находятся в форме продукта, подходящего для введения животному предусмотренным путем введения. Такие лекарственные формы иногда именуются в настоящем описании как фармацевтические составы или фармацевтическая композиция.

Тип фармацевтического состава, выбираемый для лекарственной формы в любом случае будет зависеть от специфической предполагаемой цели, а также физических, химических и биологических свойств соединения согласно настоящему изобретению.

Лекарственные формы, применяемые в настоящем изобретении, могут быть жидкими, полутвердыми или твердыми лекарственными формами.

Жидкие лекарственные формы соединений обычно представляют собой растворы, суспензии или эмульсии. Раствор является смесью двух или больше компонентов, которые образуют одну фазу, которая является гомогенной на молекулярном уровне. Суспензия состоит из нерастворимых твердых частиц, диспергированных в жидкой среде, при этом твердые частицы составляют от приблизительно 0,5% до приблизительно 30% суспензии. Жидкость может быть водной, масляной, или и той, и другой. Эмульсия является гетерогенной дисперсией одной несмешивающейся жидкости в другой, при этом ее стабильность основана на присутствии эмульгатора. Сухой порошок (или гранулы) для восстановления восстанавливают в виде раствора или суспензии непосредственно перед инъекцией. Основное преимущество такой лекарственной формы состоит в том, что это позволяет решить проблему неустойчивости в растворе или суспензии.

Одним из возможных путей введения является пероральный путь введения, когда соединение вводят через рот. Пероральные лекарственные формы, подходящие для перорального введения, включают жидкие (например, пероральный раствор для вливания или составы для добавления в питьевую воду), полутвердые (например, пасты, гели) и твердые формы (например, таблетки, капсулы, порошки, гранулы, жевательные пастилки, премиксы и лекарственные блоки).

Пероральный раствор для вливания является жидким составом для перорального применения, который вводят непосредственно в рот/горло животного, в особенности сельско-хозяственного животного, с помощью пистолета для вливания или шприца, или другого подходящего устройства. При введении композиции в питьевую воду животного-реципиента или в виде перорального раствора для вливания, может быть удобно применять лекарственную форму в виде суспензии или раствора. Такая лекарственная форма может быть, например, концентрированной суспензией, которую смешивают с водой, или сухим препаратом, который смешивают и супендируют в воде.

Полутвердые пероральные лекарственные формы (пасты или гели) обычно вводят через апликатор непосредственно животному или смешивают с кормом.

Твердые пероральные лекарственные формы вводят непосредственно животному (таблетка, капсула) или смешивают с кормом, или дают в виде кормовых блоков, содержащих лекарственное средство.

При введении пероральной лекарственной формы с кормом для не относящегося к человеку млекопитающего, ее могут, например, давать в виде отдельного корма или в виде жевательных пастилок. Альтернативно (или дополнительно), она может быть, например, тщательно диспергирована в обычном корме животного-реципиента, применяться в виде покрытия, или в форме твердых гранул, пасты или жидкости, которую добавляют в готовый корм. При введении пероральной лекарственной формы в виде кормовой добавки, может быть удобно подготовить "премикс", в котором пероральная лекарственная форма диспергирована в жидком или твердом носителе. Данный "премикс", в свою очередь, диспергируют в корме животного с помощью, например, обычного миксера.

Было разработано несколько систем доставки с модифицированным высвобождением, в которых используется преимущество уникальной анатомии преджелудка жвачных, то есть для введения в рубец. Внутрирубцовый болюс представляет собой специальную лекарственную форму для жвачных (рогатый скот, овцы, козы, буйволы, верблюды, олени и т.д). Это - ветеринарная система доставки с замедленным высвобождением, которая остается в сетке рубца жвачного животного в течение длительного периода времени и в котором терапевтически активное вещество имеет предсказуемый и замедленный профиль высвобождения. Такие внутрирубцовые болюсы обычно вводят с использованием болюсодавателя или другого подходящего устройства.

Предполагается, что соединения согласно настоящему изобретению или соединения, соответствующие применению согласно изобретению, можно альтернативно вводить непероральными путями, например, местно (например, точечным нанесением (спот-он), распределением по шерсти (пур-он) или с помощью трансдермального пластыря), или парентерально (например, подкожная инъекция, внутривенная инъекция, внутримышечная инъекция и т.д.).

Например, соединения можно вводить местно с использованием трансдермальной лекарственной формы (то есть, лекарственной формы, которая проходит через кожу). Альтернативно соединения можно вводить местно через слизистую.

Лекарственные формы местного применения, подходящие для местного применения, включают жидкие (например, раствор, спрей, спот-он), полутвердые (например, кремы, гели) и твердые формы (например, пластыри, порошки, ошейники). Типичные лекарственные формы местного применения для животных являются жидкими или полужидкими лекарственными формами. Типичные лекарственные формы для трансдермального и мукозального введения включают, например, пур-он, спот-он, жидкости для нанесения на шерсть, спреи, муссы, шампуни, порошки, гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, покрытия, пены, пленки, кожные пластыри, повязки для ног, ошейники, ушные бирки, пластины, губки, нити, бандажи и микроэмульсии. В случае местного применения жидкой лекарственной формы на коже, ее можно применять, например, путем нанесения (пур-он или спот-он), распределения, растирания, разбрызгивания, распыления, пропитывания, купания или ополаскивания.

Методы пур-он или спот-н, например, включают нанесение лекарственной формы на определенный участок кожи или шерсти, например, на шею или спину животного. Это может быть выполнено, например, с помощью тампона или при нанесении капли лекарственной формы пур-он или спот-он на относительно небольшой участок кожи или шерсти животного-реципиента (то есть, обычно не более чем приблизительно 10% кожи или шерсти животного-реципиента). В некоторых вариантах осуществления, соединение распространяется из участка нанесения на большие площади шерсти благодаря способности компонентов лекарственной формы к распределению и из-за движений животного, и при этом одновременно абсорбируется через кожу и распределяется в жидкостях тела и/или тканях животного-реципиента.

Парентеральные лекарственные формы и системы доставки для непероральных путей введения включают жидкие (например, растворы, суспензии, эмульсии и сухие порошки для восстановления), полутвердые и твердые формы (например, имплантаты). Большинство имплантатов, которые используются в ветеринарии, являются прессованными таблетками или дисперсными матриксными системами, в которых препарат однородно диспергирован в неразлагающемся полимере, или, альтернативно, экструзионными изделиями.

Фармацевтические композиции

Настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции (или лекарственные средства), включающие одно или несколько, предпочтительно одно, соединение согласно настоящему изобретению. Композиции также могут (и предпочтительно будут), включать одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Следующий объект фармацевтических композиций также применим к фармацевтическим композициям, включающим соединения, соответствующие применению согласно настоящему изобретению.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть изготовлены, например, способами, известными в уровне техники. Такие способы включают, например, различные известные способы смешивания, растворения, грануляции, эмульгирования, инкапсулирования, включения и лиофилизации. Оптимальная лекарственная форма зависит, например, от пути введения (например, перорального, инъекционного, местного).

Твердые лекарственные формы, например, могут быть приготовлены путем, например, тщательного и однородного смешивания соединений с наполнителями, связующими веществами, смазывающими веществами, скользящими веществами, разрыхлителями, вкусовыми добавками (например, подсластителями), буферными веществами, консервантами, фармацевтическими красителями или пигментами и веществами, регулирующими высвобождение.

Пероральные лекарственные формы, за исключением твердых, могут быть приготовлены путем смешивания соединения, например, с одним или несколькими растворителями, веществами, повышающими вязкость, поверхностно-активными веществами, консервантами, стабилизаторами, смолами, наполнителями, связующими веществами, смазывающими веществами, скользящими веществами, разрыхлителями, вспомогательными растворителями, подсластителями, вкусовыми добавками, ароматизаторами, буферными веществами, суспендирующими веществами и фармацевтическими красителями или пигментами.

Рассматриваемые связующие вещества включают, например, желатин, гуммиарабик и карбоксиметилцеллюлозу.

Рассматриваемые смазывающие вещества включают, например, стеарат магния, стеариновую кислоту и тальк.

Рассматриваемые разрыхлители включают, например, кукурузный крахмал, альгиновую кислоту, натрий карбоксиметилцеллюлозу и натрий кроскармелозу.

Рассматриваемые буферные вещества включают, например, цитрат натрия, а также карбонат и бикарбонат магния и кальция.

Рассматриваемые растворители включают, например, воду, нефтепродукты, животные масла, растительные масла, минеральное масло и синтетическое масло. Также могут быть включены физиологический солевой раствор или гликоли (например, этиленгликоль, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль). Растворитель предпочтительно обладает достаточными химическими свойствами и содержится в таком количестве, чтобы поддерживать соединения в растворе при температурах, при которых композиция хранится и применяется.

Рассматриваемые вещества, повышающие вязкость, включают, например, полиэтилен, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, альгинат натрия, карбомер, повидон, гаммиарабик, гуаровую камедь, ксантановую камедь, трагакант, метилцеллюлозу, карбомер, ксантановую камедь, гуаровую камедь, повидон, натрий карбоксиметилцеллюлозу, силикат алюминия магния, карбоксивиниловые полимеры, каррагенан, гидроксиэтилцеллюлозу, лапонит, водорастворимые соли простых эфиров целлюлозы, природные камеди, коллоидный силикат алюминия магния или тонкодисперсный диоксид кремния, гомополимеры акриловой кислоты, сшитые с алкиловым эфиром пентаэритрита или алкиловым эфиром сахарозы, и карбомеров.

Рассматриваемые поверхностно-активные вещества включают, например, полиоксиэтилен сорбитановые эфиры жирных кислот; полиоксиэтилен моноалкиловые эфиры; сложные моноэфиры сахарозы; сложные и простые эфиры ланолина; алкилсульфатные соли; а также натриевые, калиевые и аммониевые соли жирных кислот.

Рассматриваемые консерванты включают, например, фенол, алкиловые эфиры парагидроксибензойной кислоты (например, метил-п-гидроксибензоат (или "метилпарабен") и пропил-п-гидроксибензоат (или "пропилпарабен")), сорбиновую кислоту, o-фенилфенол, бензойную кислоту и ее соли, хлорбутанол, бензиловый спирт, тимеросал, ацетат и нитрат фенилртути, нитромерсол, хлорид бензалкония и хлорид цетилпиридиния.

Рассматриваемые стабилизаторы включают, например, хелатирующие агенты и антиоксиданты.

Твердые лекарственные формы также могут включать, например, одно или несколько вспомогательных веществ для регулирования высвобождения соединений. Например, предполагается, что соединения могут быть дипергированы, например, в гидроксипропилметилцеллюлозе. Некоторые пероральные лекарственные формы (например, таблетки и пилюли) также могут быть приготовлены с энтеросолюбильными покрытиями.

В случае местного пути введения используется, например, концентрированный жидкий или полужидкий раствор, суспензия (водная или неводная), эмульсия (вода-в-масле или масло-в-воде) или микроэмульсия, включающая соединения, которые растворены, суспендированы или эмульгированы в фармацевтически приемлемой жидкой основе. В таких вариантах осуществления необязательно может присутствовать ингибитор кристаллизации.

Такие лекарственные формы пур-он или спот-он могут быть приготовлены путем растворения, суспендирования или эмульгирования соединения в подходящем растворителе или смеси растворителей, приемлемых для кожи. Также могут быть включены другие вспомогательные вещества, такие как, например, поверхностно-активные вещества, краситель, антиоксидант, стабилизатор, адгезив и т.д. Рассматриваемые растворители включают, например, воду, алканол, гликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глицерин, бензиловый спирт, фенилэтанол, феноксиэтанол, этилацетат, бутилацетат, бензилбензоат, монометиловый эфир дипропиленгликоля, монобутиловый эфир диэтиленгликоля, ацетон, метилэтилкетон, ароматические и/или алифатические углеводороды, растительное или синтетическое масло, ДМФА, жидкий парафин, силикон, диметилацетамид, N-метилпирролидон или 2,2-диметил-4-окси-метилен-1,3-диоксолан.

В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма для местного применения (в особенности форма пур-он или спот-он) включает носитель, который усиливает абсорбцию или проникновение соединений через кожу в кровоток, другие физиологические жидкости (лимфу) и/или ткань тела (жировую ткань). Рассматриваемые примеры усилителей проникновения через кожу включают, например, диметилсульфоксид, изопропилмиристат, дипропиленгликольпеларгонат, силиконовое масло, алифатические сложные эфиры, триглицериды и жирные спирты.

Лекарственная форма для местного применения также (или альтернативно) может включать, например, один или несколько веществ, способствующих растеканию. Указанные вещества действуют как носители, которые способствуют равномерному распределению действующего весщества по шерсти или коже животного-реципиента. Они могут включать, например, изопропилмиристат, дипропиленгликольпеларгонат, силиконовое масло, сложные эфиры жирных кислот, триглицериды и/или жирные спирты. Также могут быть подходящими различные комбинации распределяющихся масел/растворителей, такие как, например, масляные растворы, спиртовые и изопропанольные растворы (например, растворы 2-октилдодеканола или олеилового спирта), растворы сложных эфиров монокарбоновых кислот (например, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, сложный эфир лауриновой и щавалевой кислоты, олеиловый эфир олеиновой кислоты, дециловый эфир олеиновой кислоты, гексиллаурат, олеилолеат, децилолеат, а также сложные эфиры капроновой кислоты и насыщенных жирных спиртов с длиной углеродной цепи 12-18 атомов углерода), растворы сложных эфиров дикарбоновых кислот (например, дибутилфталат, диизопропилизофталат, диизопропиловый эфир адипиновой кислоты и ди-н-бутиладипат) или растворы сложных эфиров алифатических кислот (например, гликолей). Когда лекарственная форма включает вещество, способствующее растеканию, также может быть выгодно, чтобы она включала диспергирующее вещество, такое как, например, пирролидин-2-он, N-алкилпирролидин-2-он, ацетон, полиэтиленгликоль или его простой или сложный эфир, пропиленгликоль, или синтетические триглицериды.

При приготовлении в форме, например, мази, предполагается, что соединения могут быть смешаны, например, с парафиновой или смешивающейся с водой основой мази. При приготовлении в форме крема, предполагается, что соединения могут быть включены, например, в основу крема типа масло-в-воде. В некоторых случаях водная фаза основы крема включает, например, по меньшей мере приблизительно 30% (вес/вес) многоатомного спирта, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль или их смеси.

Лекарственные формы для инъекций могут быть приготовлены согласно, например, известному уровню техники, с использованием подходящих растворителей, солюбилизаторов, защитных агентов, диспергирующих веществ, смачивающих веществ и/или суспендирующих веществ. Рассматриваемые носители включают, например, воду, этанол, бутанол, бензиловый спирт, глицерин, 1,3-бутандиол, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия, мягкое жидкое масло (например, синтетические моно- или диглицериды), растительное масло (например, кукурузное масло), декстрозу, маннит, жирные кислоты (например, олеиновую кислоту), диметилацетамид, поверхностно-активные вещества (например, ионные и неионные детергенты), N-метилпирролидон, пропиленгликоль и/или полиэтиленгликоль (например, ПЭГ 400). Рассматриваемые солюбилизаторы включают, например, поливинилпирролидон, полиоксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтилированный сложный эфир сорбитана и т.п. Рассматриваемые защитные агенты включают, например, бензиловый спирт, трихлорбутанол, сложный эфир п-гидроксибензойной кислоты, н-бутанол и т.п.

В некоторых вариантах осуществления парентеральную лекарственную форму, например, приготавливают из стерильных порошков или гранул, содержащих один или несколько носителей, обсуждаемых выше в отношении других лекарственных форм. Соединение, например, растворено или суспендировано в жидкости, содержащей воду, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, этанол, кукурузное масло, хлопковое масло, масло арахиса, кунжутное масло, бензиловый спирт, хлорид натрия и/или различные буферные вещества. Уровень pH обычно может быть доведен, при необходимости, подходящей кислотой, основанием или буфером.

Другие инертные компоненты обычно могут быть добавлены в композицию в случае необходимости. В качестве примера, предполагается, что они могут включать, например, лактозу, маннит, сорбит, карбонат кальция, карбонат натрия, трехосновный фосфат кальция, двухосновный фосфат кальция, фосфат натрия, каолин, прессуемый сахар, крахмал, сульфат кальция, декстро или микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, крахмал, крахмалгликолят натрия, кросповидон, микрокристаллическую целлюлозу, трагакант, гидроксипропилцеллюлозу, прежелатинизированный крахмал, повидон, этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметил-целлюлозу и метилцеллюлозу.

Другие аспекты касательно приготовления лекарственных средств и различных вспомогательных веществ можно найти, например, в Gennaro, A.R., et al., eds., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkins, 20th Ed., 2000). Другой источник относительно приготовления лекарственных средств и различных вспомогательных веществ можно найти, например, в Liberman, H. A., et al., eds., Pharmaceutical Dosage Forms (Marcel Decker, New York, N.Y., 1980).

Концентрация соединений согласно настоящему изобретению в применяемой лекарственной форме может значительно изменяться в зависимости, например, от пути введения. Как правило, концентрация составляет от приблизительно 1 до приблизительно 70% (по весу). В некоторых таких вариантах осуществления, например, концентрация составляет от приблизительно 1 до приблизительно 50% (по весу) или от приблизительно 10 до приблизительно 50% (по весу). В других вариантах осуществления концентрация составляет от приблизительно 35 до приблизительно 65% (по весу), от приблизительно 40 до приблизительно 60% (по весу), от приблизительно 45 до приблизительно 55% (по весу) или приблизительно 50% (по весу).

В другом аспекте настоящего изобретения, таким образом, предложена фармацевтическая композиция, включающая противогельминтно эффективное количество одного или нескольких, предпочтительно одного, соединения согласно настоящему изобретению и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Тип лекарственной формы, выбранный для лекарственной формы, в любом случае будет зависеть от конкретного предполагаемого назначения, а также от физических, химических и биологических свойств соединения согласно настоящему изобретению.

Соединения и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут применяться при лечении паразитарных инфекций, таких как гельминтные инфекции, у животных. "Эффективное количество" является таким количеством или количеством соединения, которое требуется для уменьшения или снижения количества паразитов у животного, и/или для подавления, полного или частичного, развития паразитарных инфекций у животного.

Указанное количество с легкостью определяется при визуальном исследовании или обнаружении количества патогенов, например, количества паразитов, до и после контакта образца патогенов, таких как паразиты, включая их стадии, с соединением согласно настоящему изобретению, напрямую и/или косвенно, например, при контакте изделий, поверхностей, листьев или животных с соединением.

Это может быть оценено при подсчете паразитов (в особенности гельминтов) непосредственно после вскрытия животного-хозяина.

Уменьшение количества паразитов, в особенности желудочно-кишечных гельминтов паразитов может быть альтернативно измерено косвенно, при оценке количества яиц в помете или дифференциального подсчета количества личинок. В данном случае эффективное количество соединения определяют по сокращению количества выделяемых яиц или личинок гельминтов в помете обработанного животного до и после обработки. В случае in vivo введения, соединение согласно настоящему изобретению предпочтительно вводят животному в эффективном количестве, которое равнозначно "фармацевтически эффективному количеству" или "противогельминтно эффективному количеству".

Примеры рассматриваемых комбинированных терапий

Способы и фармацевтические композиции настоящего изобретения охватывают способы, в которых соединение согласно настоящему изобретению или соединение, соответствующее применению согласно изобретению, является единственным действующим веществом, которое вводят животному-реципиенту. Впрочем, предполагается, что способы и фармацевтические композиции также охватывают комбинированные терапии, в которых соединение вводят в комбинации с одним или несколькими другими фармацевтически приемлемыми действующими веществами. Другое действующее вещество(а) может быть, например, одним или несколькими другими соединениями согласно настоящему изобретению или одним или несколькими другими соединениями, соответствующими применению согласно изобретению. Альтернативно (или дополнительно), другое действующее вещество(а) может быть одним или несколькими фармацевтически приемлемыми соединениями, которые не являются соединениями согласно настоящему изобретению или соединениями, соответствующими применению согласно изобретению. Другое действующее вещество(а) может быть направлено против тех же и/или других паразитов и состояний.

Рассматриваемое действующее вещество(а), которое можно вводить в комбинации с соединениями, включает, например, фармацевтически приемлемые противогельминтные средства, инсектициды и акарициды, регуляторы роста насекомых, противовоспалительные средства, противоинфекционные средства, противопротозойные средства, гормоны, дерматологические препараты (например, антисептики и дезинфицирующие средства) и иммунобиологические средства (например, вакцины и антисыворотки) для предотвращения заболевания.

Таким образом, настоящее изобретение также направлено на применение в качестве лекарственного средства комбинаций, включающих a) одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению или одно или несколько соединений, соответствующих применению согласно настоящему изобретению, с b) одним или несколькими фармацевтически приемлемыми активными соединениями, которые отличаются по структуре от компонента a). Активные соединения b) предпочтительно являются противогельминтными соединениями, более предпочтительно выбранными из группы, состоящей из авермектинов (например, ивермектина, селамектина, дорамектина, абамектина и эприномектин); милбемицинов (моксидектина и милбемицина оксима); пробензимидазолов (например, фебантела, нетобимина и тиофаната); производных бензимидазола, таких как тиазольные производные бензимидазола (например, тиабендазол и камбендазол) или карбаматные производные бензимидазола (например, фенбендазол, албендазол (оксид), мебендазол, оксфендазол, парбендазол, оксибендазол, флубендазол и триклабендазол); имидазотиазолов (например, левамизола и тетрамизола); тетрагидропиримидина (морантела и пирантела), фосфаторганических соединений (например, трихлорфона, галоксона, дихлофоса и нафталофоса); салициланилидов (например, клозантела, оксиклозанида, рафоксанида и никлозамида); нитрофенольных соединений (например, нитроксинила и нитросканата); бензолдисульфонамидов (например, клорсулона); пиразин-изохинолинов (например, празиквантела и эпсипрантела); гетероциклических соединений (например, пиперазина, диэтилкарбамазина, дихлорофена и фенотиазина); мышьякосодержащих соединений (например, тиацетарсамида, мелорсамина и арсенамида); циклооктадепсипептидов (например, эмодепсида); парагерквамидов (например, дерквантела); и амино-ацетонитрильных соединений (например, монепантела, AAD 1566); трибендимидина (амидинового соединения); амидиновых соединений (например, амидантела и трибендимидина), включая все фармацевтически приемлемые формы, такие как соли, сольваты или N-оксиды.

Предпочтительные комбинации включают a) одно соединение, выбранное из группы соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и варианты, указанные в нижней части этих Таблиц (или их соли, сольваты, N-оксиды или пролекарства) и b) одно соединение, выбранное из группы, состоящей из противогельминтных авермектинов (например, ивермектина, селамектина, дорамектина, абамектина, эмамектина и эприномектина); милбемицинов (моксидектина и милбемицина оксима); пробензимидазолов (например, фебантела, нетобимина и тиофаната); производных бензимидазола, таких как триклабендазол, тиазольных производных бензимидазола (например, тиабендазола и камбендазола), карбаматных производных бензимидазола (например, фенбендазола, албендазола (оксида), мебендазола, оксфендазола, парбендазола, оксибендазола, флубендазола); имидазотиазолов (например, левамизола и тетрамизола); тетрагидропиримидинов (морантела и пирантела), фосфаторганических соединений (например, трихлорфона, галоксона, дихлофоса и нафталофоса); салициланилидов (например, клозантела, оксиклозанида, рафоксанида и никлозамида); нитрофенольных соединений (например, нитроксинила и нитросканата); бензолдисульфонамидов (например, клорсулона); пиразин-изохинолинов (например, празиквантела и эпсипрантела); гетероциклических соединений (например, пиперазина, диэтилкарбамазина, дихлорофена и фенотиазина); мышьякосодержащих соединений (например, тиацетарсамида, мелорсамина и арсенамида); циклооктадепсипептидов (например, эмодепсида); парагерквамида (например, дерквантела); амино-ацетонитрильных соединений (например, монепантела, AAD 1566); трибендимидина (амидинового соединения); и амидантела (амидинового соединения), включая все фармацевтически приемлемые формы, такие как соли.

Предпочтительные комбинации включают по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц (или их солей, сольватов или N-оксидов) и:

абамектин, ивермектин, эмамектин, эприномектин, дорамектин, моксидектин, милбемицина оксим; или

клозантел, оксиклозанид, рафоксанид, никлозамид; или

нитроксинил, нитросканат, клорсулон; или

празиквантел и эпсипрантел; или

эмодепсид, дерквантел, монепантел.

Примерами таких комбинаций являются комбинации одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с абамектином.

Другими примерами являются комбинации одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с ивермектином.

Другими примерами являются комбинации одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с эмамектином.

Другими примерами являются комбинации одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с эприномектином.

Другими примерами являются комбинации одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с дорамектином.

Другими примерами являются комбинации одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с моксидектином.

Другими примерами являются комбинации одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с милбемицина оксимом.

Другими примерами являются комбинации одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с клозантелом.

Другими примерами являются комбинации одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с оксиклозанидом.

Другими примерами являются комбинации одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с рафоксанидом.

Другими примерами являются комбинации одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с никлозамидом.

Другими примерами являются комбинации одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с нитроксинилом.

Другими примерами являются комбинации одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с нитросканатом.

Другими примерами являются комбинации одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с клорсулоном.

Другими примерами являются комбинации одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с празиквантелом.

Другими примерами являются комбинации одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с эпсипрантелом.

Другими примерами являются комбинации одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с эмодепсидом.

Другими примерами являются комбинации одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с дерквантелом.

Другими примерами являются комбинации одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с монепантелом.

Примерами таких комбинаций являются комбинации соли одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с абамектином.

Другими примерами являются комбинации соли одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с ивермектином.

Другими примерами являются комбинации соли одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с эмамектином.

Другими примерами являются комбинации соли одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с эприномектином.

Другими примерами являются комбинации соли одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с дорамектином.

Другими примерами являются комбинации соли одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с моксидектином.

Другими примерами являются комбинации соли одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с милбемицина оксимом.

Другими примерами являются комбинации соли одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с клозантелом.

Другими примерами являются комбинации соли одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с оксиклозанидом.

Другими примерами являются комбинации соли одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с рафоксанидом.

Другими примерами являются комбинации соли одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с никлозамидом.

Другими примерами являются комбинации соли одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с нитроксинилом.

Другими примерами являются комбинации соли одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с нитросканатом.

Другими примерами являются комбинации соли одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с клорсулоном.

Другими примерами являются комбинации соли одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с празиквантелом.

Другими примерами являются комбинации соли одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с эпсипрантелом.

Другими примерами являются комбинации соли одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с эмодепсидом.

Другими примерами являются комбинации соли одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с дерквантелом.

Другими примерами являются комбинации соли одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с монепантелом.

Примерами таких комбинаций являются комбинации сольвата одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с абамектином.

Другими примерами являются комбинации сольвата одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с ивермектином.

Другими примерами являются комбинации сольвата одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с эмамектином.

Другими примерами являются комбинации сольвата одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с эприномектином.

Другими примерами являются комбинации сольвата одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с дорамектином.

Другими примерами являются комбинации сольвата одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с моксидектином.

Другими примерами являются комбинации сольвата одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с милбемицина оксимом.

Другими примерами являются комбинации сольвата одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с клозантелом.

Другими примерами являются комбинации сольвата одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с оксиклозанидом.

Другими примерами являются комбинации сольвата одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с рафоксанидом.

Другими примерами являются комбинации сольвата одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с никлозамидом.

Другими примерами являются комбинации сольвата одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с нитроксинилом.

Другими примерами являются комбинации сольвата одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с нитросканатом.

Другими примерами являются комбинации сольвата одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с клорсулоном.

Другими примерами являются комбинации сольвата одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с празиквантелом.

Другими примерами являются комбинации сольвата одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с эпсипрантелом.

Другими примерами являются комбинации сольвата одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с эмодепсидом.

Другими примерами являются комбинации сольвата одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с дерквантелом.

Другими примерами являются комбинации сольвата одного из соединений A-1 - A-697, Aa-1 - Aa-5 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с монепантелом.

Примерами таких комбинаций являются комбинации N-оксида одного из соединений A-1 - A-697 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с абамектином.

Другими примерами являются комбинации N-оксида одного из соединений A-1 - A-697 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с ивермектином.

Другими примерами являются комбинации N-оксида одного из соединений A-1 - A-697 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с эмамектином.

Другими примерами являются комбинации N-оксида одного из соединений A-1 - A-697 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с эприномектином.

Другими примерами являются комбинации N-оксида одного из соединений A-1 - A-697 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с дорамектином.

Другими примерами являются комбинации N-оксида одного из соединений A-1 - A-697 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с моксидектином.

Другими примерами являются комбинации N-оксида одного из соединений A-1 - A-697 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с милбемицина оксимом.

Другими примерами являются комбинации N-оксида одного из соединений A-1 - A-697 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с клозантелом.

Другими примерами являются комбинации N-оксида одного из соединений A-1 - A-697 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с оксиклозанидом.

Другими примерами являются комбинации N-оксида одного из соединений A-1 - A-697 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с рафоксанидом.

Другими примерами являются комбинации N-оксида одного из соединений A-1 - A-697 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с никлозамидом.

Другими примерами являются комбинации N-оксида одного из соединений A-1 - A-697 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с нитроксинилом.

Другими примерами являются комбинации N-оксида одного из соединений A-1 - A-697 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с нитросканатом.

Другими примерами являются комбинации N-оксида одного из соединений A-1 - A-697 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с клорсулоном.

Другими примерами являются комбинации N-оксида одного из соединений A-1 - A-697 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с празиквантелом.

Другими примерами являются комбинации N-оксида одного из соединений A-1 - A-697 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с эпсипрантелом.

Другими примерами являются комбинации N-оксида одного из соединений A-1 - A-697 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с эмодепсидом.

Другими примерами являются комбинации N-оксида одного из соединений A-1 - A-697 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с дерквантелом.

Другими примерами являются комбинации N-оксида одного из соединений A-1 - A-697 и B-1 - B-204 из Таблиц A и B, ниже, и вариантов, указанных в нижней части этих Таблиц, с монепантелом.

Соединения, описанные в настоящем описании, могут быть скомбинированы с фармацевтически приемлемыми инсектицидами или акарицидами. Такие фармацевтически приемлемые инсектициды и акарициды включают, например, ацетамиприд, ацетопрол, амитраз, амидофлумет, авермектин, азадирахтин, бифентрин, бифеназат, бупрофезин, бистрифлурон, хлорфенапир, хлорфлуазурон, хлорантранилипрол, хлорпирифос, хромафенозид, клотианидин, циантранилипрол, цифлуметофен, β-цифлутрин, цигалотрин, λ-цигалотрин, цимиазол, циперметрин, циромазин, дельтаметрин, димидитраз, диафентиурон, диазинон, дифлубензурон, димефлутрин, динотефуран, эмамектин, эсфенвалерат, этипрол, феноксикарб, фенпропатрин, фенвалерат, фипронил, флоникамид, флубендиамид, флуцитринат, тау-флувалинат, флуфеноксурон, галофенозид, гексафлумурон, имидаклоприд, индоксакарб, луфенурон, метафлумизон, метопрен, метофлутрин, моноксифенозид, нитенпирам, новалурон, новифлумурон, перметрин, фосмет, профлутрин, протрифенбут, пиметрозин, пирафлупрол, пиретрин, пиридалил, пирифлухиназон, пирипрол, пирипроксифен, ротенон, рианодин, спинеторам, спиносад, спиродиклофен, спиромезифен, спиротетрамат, сульфоксафлор, тебуфенозид, тебуфенпирад, тефлубензурон, тефлутрин, тетрахлорвинфос, тетраметилфлутрин, тиаклоприд, тиаметоксам, толфенпирад, тралометрин и трифлумурон. Общие ссылки, в которых обсуждаются противопаразитарные средства, такие как инсектициды и акарициды, включают, например, The Pesticide Manual, 13th Edition, C. D. S. Tomlin, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, U.K. (2003).

Соединения, описанные в настоящем описании, могут быть скомбинированы с фармацевтически приемлемыми регуляторами роста насекомых. Такие фармацевтически приемлемые регуляторы роста насекомых включают, например, метопрен, пирипроксифен, тетрагидроазадирахтин, хлорфлуазурон, циромазин, дифлубензурон, флуазурон, флуциклоксурон, флуфеноксурон, гексафлумурон, луфенурон, ифенурон, тебуфенозид и трифлумурон. Указанные соединения имеют тенденцию обеспечивать и первоначальную, и длительную терапию паразитарных инфекций на всех стадиях развития насекомого, включая яйца, на животном субъекте, а также в среде, окружающей животного субъекта.

Соединения, описанные в настоящем описании, могут быть скомбинированы с фармацевтически приемлемыми противопротозойными средствами. Такие фармацевтически приемлемые противопротозойные средства включают, например, триазинтрионы, такие как, например, толтразурил и поназурил, а также триазиндионы, такие как клазурил, диклазурил и летразурил.

В некоторых рассматриваемых вариантах осуществления, соединения вводят с дигидроазольными соединениями, такими как, например, соединения, обсуждаемые в WO 2010/75591.

В некоторых рассматриваемых вариантах осуществления, соединения вводят с противогельминтными белками, такими как, например, кристаллические белки Bacillus thuringensis, например, описанные в WO 2010/053517.

В некоторых рассматриваемых вариантах осуществления, соединения вводят с производными пиридилметиламина, такими как, например, производные пиридилметиламина, обсуждаемые в европейской заявке на патенте EP0539588 или опубликованной международной заявке на патент WO2007/115643.

В некоторых рассматриваемых вариантах осуществления, соединения вводят с нодулиспоровыми кислотами и их производными, такими как, например, соединения, обсуждаемые в патентах США 5399582; 5945317; 5962499; 5834260; 6221894 или 5595991; или опубликованной международной заявке на патент 1996/29073.

Другие инсектицидные соединения, рассматриваемые в качестве применимых в комбинированных терапиях с настоящими соединениями, включают, например, соединения имидазо[1,2-b]пиридазина, обсуждаемые в опубликованной заявке на патент США 2005-0182059; 1-(4-моно- и ди-галометилсульфонилфенил)-2-ациламино-3-фторпропанольные соединения, обсуждаемые в патенте США 7361689; трифторметансульфонанилид оксим эфирные соединения, обсуждаемые в патенте США 7312248; n-[(фенилокси)фенил]-1,1,1-трифторметансульфонамидные и n-[(фенилсульфанил)фенил]-1,1,1-трифторметансульфонамидные соединения, обсуждаемые в опубликованной заявке на патент США 2006-0281695; и соединения 2-фенил-3-(1H-пиррол-2-ил)акрилонитрила, обсуждаемые в опубликованной заявке на патент США 2006/0128779; соединения изоксазолина, обсуждаемые в опубликованных заявках WO 2005-085216, WO 2007-026965, WO 2007-070606, WO 2007-075459, WO 2007-079162, WO 2007-105814, WO 2007-125984, WO 2008-019760, WO 2008-122375, WO 2008-150393, WO 2009-002809, WO 2009-003075, WO 2009-022746, WO 2009-035004, WO 2009-045999, WO 2009-051956, WO 2009-035004.

В рассматриваемых комбинированных терапиях, соединения согласно настоящему изобретению можно вводить до, одновременно и/или после другого действующего вещества(в). Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в той же композиции в качестве другого действующего вещества(в) и/или в разных композициях, отдельно от другого действующего вещества(в). Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению и другое действующее вещество(а) можно вводить тем же и/или другим путем введения.

В том случае, когда соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинированной терапии, весовое отношение действующих веществ может значительно изменяться. Факторы, влияющие на такое отношение, включают, например, конкретные соединения; идентичность другого действующего вещества(в), вводимого в комбинированной терапии; путь введения соединений и другого действующего вещества(в); целевое состояние и патоген; тип (например, вид и порода), возраст, размер, пол, питание, активность и состояние животного; и фармакологические параметры, такие как активность, эффективность, фармакокинетика и токсикологические профили соединений и другого действующего вещества(в). В некоторых рассматриваемых вариантах осуществления, например, весовое отношение соединений к другому действующему веществу(ам) составляет, например, от приблизительно 1:3000 до приблизительно 3000:1. В некоторых таких случаях, весовое отношение составляет от приблизительно 1:300 до приблизительно 300:1. В других подобных случаях, весовое отношение составляет от приблизительно 1:30 и до приблизительно 30:1.

В дополнение к другим действующим веществам, предполагается, что соединения можно вводить с одним или несколькими другими соединениями, которые благоприятно влияют (например, увеличивают или продлевают) на активность (или другую характеристику, такую как безопасность) соединений. Например, предполагается, что соединения можно вводить с одним или несколькими синергически действующими веществами, такими как, например, пиперонилбутоксид (PBO) и трифенилфосфат (TPP). Другие синергически действующие вещества включают, например, N-(2-этилгексил)-8,9,10-тринорборн-5-ен-2,3-дикарбоксамид (также известный как "ENT 8184" или "MGK 264") и вербутин (также известный как "MB 599").

Настоящее изобретение также направлено на наборы, которые, например, подходят для применения при осуществлении способов лечения, описанных выше. Набор включает терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений настоящего изобретения и дополнительный компонент. Дополнительный компонент(ы) может быть, например, одним или несколькими из следующего: другой компонент (например, вспомогательное вещество или действующее вещество), устройство для комбинирования соединения настоящего изобретения с другим компонентом и/или для введения соединения настоящего изобретения, или диагностическое приспособление.

Соединения, применяемые согласно настоящему изобретению, демонстрируют превосходную активность при лечении паразитарных инфекций и, кроме того, пригодны для животных, подвергаемых лечению.

Соединения настоящего изобретения могут применяться агрономически для защиты полевых культур от растительноядных беспозвоночных вредителей, а также неагрономически, для защиты других садовых культур и растений от растительноядных беспозвоночных вредителей.

Беспозвоночными вредителями являются насекомые, акариды, моллюски, грибы и нематоды, которые вызывают повреждение полевых культур или других садовых культур и растений.

Неагрономические применения соединений настоящего изобретения и композиций включают борьбу с беспозвоночными вредителями в находящихся на хранении зерне, бобах и другом продовольствии, а также в текстиле, таком как одежда и ковры. Неагрономические применения соединений формулы (I) и композиций также включают борьбу с беспозвоночными вредителями на декоративных растениях, в лесах, на полях, на обочинах и железнодорожных трассах, а также на травяных покрытиях, таких как газоны, поля для гольфа и пастбища.

Соединения настоящего изобретения в большинстве случаев будут применяться в качестве действующего вещества для борьбы с беспозвоночными вредителями в композиции, то есть, лекарственной формы, по меньшей мере с одним дополнительным компонентом, выбранным из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, твердых разбавителей и жидких разбавителей, которые служат в качестве носителя. Компоненты лекарственной формы или композиции выбраны так, чтобы они были совместимы с физическими свойствами действующего вещества, способом применения и экологическими факторами, такими как тип почвы, влажность и температура.

Борьбу с беспозвоночными вредителями в агрономических и неагрономических целях ведут путем применения одного или нескольких соединений формулы (I), обычно в форме композиции, в биологически эффективном количестве, в окружающей среде вредителей, включая агрономическую и/или неагрономическую зону инвазии, в области, которую требуется защитить, или путем непосредственного нанесения на вредителей, с которыми ведут борьбу.

Примеры подходящих композиций, включающих соединение изобретения, включают гранулированные композиции, в которых дополнительное активное соединение присутствует в той же грануле, что и соединение изобретения, или в других гранулах, отдельных от гранул с соединением изобретения.

Для обеспечения контакта с соединением или композицией изобретения в целях защиты полевой культуры от беспозвоночных вредителей, соединения или композиции обычно наносят на семена культуры перед посадкой, на листву (например, листья, стебли, цветы, плоды) злаков или на почву, или другую среду роста до или после посадки культуры.

Один вариант способа контакта осуществляют распылением.

Альтернативногранулированную композицию, включающую соединение изобретения, можно наносить на листву растения или почву. Соединения настоящего изобретения можно также эффективно доставлять посредством абсорбции растениями при контакте растения с композицией, включающей соединение настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры являются лишь иллюстративными и никоим образом не ограничивают оставшуюся часть описания.

A. Общее описание синтеза соединений согласно настоящему описанию

Соединения, описанные в настоящем описании, могут быть получены различными способами синтеза. Специалист, квалифицированный в данной области, выберет способ синтеза, чтобы получить соединения, описанные в настоящем описании, в зависимости от природы их радикалов, как определено в Формуле (I). Это проиллюстрировано на следующих схемах, которые являются лишь иллюстративными и никоим образом не ограничивают описание.

Схема 1

Примерные условия: a: ацетат палладия, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP), карбонат цезия, диоксан; b: 1-метокси-2-пропанол, 110°C d: оксалилхлорид, дихлорметан (ДХМ), диметилформамид (ДМФА), затем ДХМ, триэтиламин (ТЭА); e: гексафторфосфат 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламиния (HBTU), диизопропилэтиламин, ДМФА, комнатная температура; f: реактив Лавессона, тетрагидрофуран (ТГФ), 130°C.

Соединение общей формулы 1-VI может быть синтезировано, как показано на схеме 1: в способе 2 гетероарильное соединение 1-I реагирует с диамином 1-VII с образованием 1-IV. 1-I содержит необходимую уходящую группу X, которая предпочтительно является галогеном, таким как хлор или бром, или нитрогруппой. Реакция с 1-VII проходит в инертном растворителе, таком как ДМФА или диметилацетамид, предпочтительно в диол-производном растворителе, таком как монометиловый эфир этиленгликоля или монометиловый эфир пропиленгликоля, или 1-метокси-2-пропанол, и предпочтительно при повышенных температурах. Реакцию также можно проводить без растворителя с чистыми реагентами. 1-VII предпочтительно используется в избытке. Может быть добавлено дополнительное основание. Альтернативно, реакцию можно проводить в пиридине в качестве растворителя. Диамин может быть защищен подходящей защитной группой, как в 1-II из способа 1. Подходящие защитные группы (PG) для азота в 1-II включают, без ограничения, предпочтительно трет-бутилкарбамат (Boc), бензилкарбамат (Cbz) и т.п. Защищенный диамин 1-II может реагировать при таких же условиях, как и 1-VII, альтернативно может использоваться Pd-катализ с использованием Pd-содержащей молекулы, такой как ацетат палладия, фосфоросодержащего лиганда, такого как BINAP, основания, такого как карбонат цезия или трет-бутоксид натрия в растворителе, таком как эфирсодержащий растворитель, такой как диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран, предпочтительно диоксан, или инертный растворитель, такой как толуол. Защитная группа в промежуточном соединении 1-III может быть удалена подходящими методами, известными специалисту, квалифицированному в данной области; если PG является Boc-группой, например, защитная группа может быть удалена кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлороводородная кислота, с образованием амина 1-IV. Другие подходящие методы защиты и удаления защитных групп описаны, например, в Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1999. Если реагируют 1-I и 1-II, а R5 представляет собой H, то образующееся в результате 1-VIII может реагировать с 1-IX с образованием промежуточного соединения 1-III. 1-IX содержит требуемую уходящую группу Y, например, хлор, и, в зависимости от природы радикала R5, является алкилирующим или ацилирующим агентом, который реагирует при условиях, известных специалисту, квалифицированному в данной области. 1-IV ацилирован производным ненасыщенной кислоты 1-V с образованием конечного продукт 1-VI. 1-V может сопровождать изомерный 1-Va, при этом смесь 1-V и 1-Va используется на стадии ацилирования. В данном случае образуется смесь 1-VI и 1-VIa, которая может быть разделена методами, известными специалисту, квалифицированному в данной области, например, с помощью хроматографии. Или 1-Va может использоваться в чистой форме на стадии ацилирования с образованием 1-VIa. Таким образом, если в следующих описаниях и схемах указана кислота 1-V, то же самое относится к изомерной кислоте 1-Va, либо в ее чистой форме, либо в форме смеси 1-V и 1-Va. То же самое касается продуктов реакции, полученных из 1-V: они могут быть получены в чистой форме, если на стадии ацилирования используется изомерно чистый 1-V или 1-Va, или они могут быть получены в виде смеси, если используется смесь 1-V и 1-Va, и могут быть затем разделены методами, известными специалисту, квалифицированному в данной области, например, с помощью хроматографии. Существует много методов ацилирования, известных специалисту, квалифицированному в данной области: 1-V может быть превращен в хлорангидрид оксалилхлоридом, тионилхлоридом или подобным, который можно выделить или использовать непосредственно для взаимодействия с 1-IV в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, с образованием 1-VI. Основание также может быть на полимерной подложке для упрощения последующего выделения. Основание может использоваться в избытке, избыток может быть удален с использованием обработки водой или реагентов на полимерной подложке, таких как хлорангидрид на полимерной подложке. Кислота 1-V может также взаимодействовать непосредственно с амином 1-IV с использованием сшивающих реагентов, таких как гексафторфосфат Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)-урония (HATU), гексафторфосфат Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил-O-(1H-бензотриазол-1-ил)-урония (HBTU), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (DCC) или подобное. Другие подходящие процедуры сшивания амидов описаны в Goodman, M.; Felix, A.; Moroder, L.; Toniolo, C., volume E22a, Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl), Synthesis of Peptides and Peptidomimetics, 4th edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 2002. 1-VI и 1-VIa могут быть превращены в свои тиокарбонильные аналоги 1-X и 1-Xa при обработке, например, реактивом Лавессона при нагревании СВЧ-излучением. Другие методы описаны, например, в Smith, M. B. ; March, J. ; March's Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Hoboken; New Jersey, 2007, 1277-1280. Соединение общей формулы 1-VI может быть замещено по Y1-Y4. Данный заместитель уже может присутствовать в гетероарильном соединении 1-I. Специалисту, квалифицированному в данной области, будет очевидно, что он может быть также введен в соединения 1-III, 1-IV или 1-VI. Например, Y1-Y4 в 1-I могут быть замещены потенциальной уходящей группой, такой как, например, галоген, который может быть заменен другой группой, например нуклеофильной группой, например, в реакции нуклеофильного замещения. Или, например, Y1-Y4 в 1-III могут быть замещены потенциальной уходящей группой, такой как, например, галоген, который может быть заменен другой группой, например нуклеофильной группой, например, в реакции нуклеофильного замещения. Или, например, Y1-Y4 в 1-IV могут быть замещены потенциальной уходящей группой, такой как, например, галоген, который может быть заменен другой группой, например нуклеофильной группой, например, в реакции нуклеофильного замещения. 1-I может быть также замещен по Y1-Y4 группой, которая может реагировать с группой, присутствующей в партнере реакции 1-II или 1-VII, такой как, например, аминогруппа в 1-II или 1-VII. В этом случае реагирующая группа в 1-I может быть защищена защитной группой методами, известными специалисту, квалифицированному в данной области. Например, 1-I может быть замещен ацильной группой. Указанную ацильную группу можно защитить как, например, оксоланом, до реакции с 1-II или 1-VII, и снять защиту, например, водной кислотой, после реакции с 1-II или 1-VII, как описано, например, в Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1999. То же самое аналогичным образом относится к следующим схемам.

Гетероарильное соединение 1-I может быть замещено по N-атому кислородом и являться, таким образом, гетероарил-N-оксидом, например, хинолин-N-оксидом или пиридин-N-оксидом. Методы синтеза таких гетероарил-N-оксидов описаны, например, в R. Kreher (editor), volume E7a of Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl), Hetarenes II, part 1, 4th edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1991. Специалист, квалифицированный в данной области, сумеет оценить, что синтетические превращения, описанные на схеме 1, приводят в данном случае к соответствующим гетероарил-N-оксидам гетероарильных соединений общей формулы 1-VI и 1-VIa, например.

Промежуточные соединения формулы 1-IV, где Y1-Y4 представляют собой C, который замещен R12, R13, R14 и R15 = галоген, C1-C6-алкил, C1-C6-галоалкил, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкилкарбонил, аминокарбонил, C1-C6-алкиламинокарбонил, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонил или фенил, и где по меньшей мере один из R12 и R13 = C1-C6-алкокси или C1-C6-галоалкокси, B представляет собой N, A представляет собой N или связь, n равно 2, R6 и R7 = H, и R4 и R5 определены как в формуле (I) или (II), выше, являются новыми и являются объектом настоящего изобретения. В одном предпочтительном варианте осуществления R12 = C1-C6-алкокси или C1-C6-галоалкокси, в другом предпочтительном варианте осуществления R13 = C1-C6-алкокси или C1-C6-галоалкокси.

Схема 2

Примерные условия: a: оксалилхлорид, ДХМ, ДМФА, затем ДХМ, триэтиламин; b: HBTU, N-этил-диизопропиламин (EDIPA), ДМФА, комнатная температура; c: ацетат палладия, BINAP, карбонат цезия, диоксан; d: реактив Лавессона, ТГФ, 130°C.

Альтернативный способ синтеза показан на схеме 2: диамин 2-I конденсируют с 1-V, как описано для 1-IV, с последующим удалением защитных групп, как описано для 1-III, с получением 2-III, который реагирует с 1-I, как описано для реакции 1-I с 1-II.

Схема 3

Примерные условия: a: оксалилхлорид, ДХМ, ДМФА, затем ДХМ, триэтиламин b: LiAlH4, ТГФ; c: ДХМ, триэтиламин; d: HBTU, EDIPA, ДМФА, комнатная температура.

Соединение общей формулы 3-V может быть синтезировано, как показано на схеме 3: гетероариламиносоединение 3-I ацилируют производным аминокислоты 3-II методами, известными специалисту, квалифицированному в данной области, некоторые из которых были описаны на схеме 1. Защитную группу (PG) удаляют, и амин 3-IV ацилируют ненасыщенной кислотой 1-V с образованием конечного продукта 3-V, методами, которые были описаны на схеме 1. Оксогруппа в 3-III может быть восстановлена с образованием 3-VII при использовании таких восстановителей, как, например, алюмогидрид лития. Другие методы описаны, например, в Smith, M. B.; March, J.; March's Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Hoboken; New Jersey, 2007, 1841-1842. Последовательность снятия защиты и ацилирования ненасыщенной кислотой дает конечный продукт 3-IX. Также 3-VII может быть получен при взаимодействии гетероариламиносоединения 3-I с 3-VI вместо 3-II. 3-VI содержит требуемую уходящую группу X, такую как, например, хлорид или метансульфонил, при условиях, которые описаны, например, в WO2006/60461 (пример 303-304.4) или EP1574504 (пример 2). Производные аминокислоты 3-II коммерчески доступны и могут быть превращены в соединения 3-VI методами, известными специалисту, квалифицированному в данной области.

Промежуточные соединения формулы 3-IV, где Y1-Y4 представляют собой C, который замещен R12, R13 R14 и R15 = галоген, C1-C6-алкил, C1-C6-галоалкил, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкилкарбонил, аминокарбонил, C1-C6-алкиламинокарбонил, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонил или фенил, и где по меньшей мере один из R12 и R13 = C1-C6-алкокси или C1-C6-галоалкокси, B представляет собой N, A представляет собой N или связь, n равно 2 или 3, R6 и R7 = H, и R4 и R5 определены, как в формуле (I) или (II), выше, являются новыми и являются объектом настоящего изобретения. В одном предпочтительном варианте осуществления R12 = C1-C6-алкокси или C1-C6-галоалкокси, в другом предпочтительном варианте осуществления R13 = C1-C6-алкокси или C1-C6-галоалкокси.

Схема 4

Примерные условия: a: реактив Лавессона; b: HBTU, диизопропилэтиламин, ДМФА, комнатная температура.

Соединение общей формулы 4-III может быть синтезировано, как показано на схеме 4: оксогруппа в 3-III может быть превращена в тиоксогруппу методами, известными специалисту, квалифицированному в данной области, например, может использоваться реактив Лавессона. Этот и другие методы описаны, например, в Smith, M. B.; March, J.; March's Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Hoboken; New Jersey, 2007, 1277-1280. Последовательность удаления защитных групп и ацилирования ненасыщенной кислотой, которая была описана на схеме 1, дает конечный продукт 4-III. В альтернативе, превращение оксо- в тиоксогруппу можно выполнить после снятия защиты с 3-III - 3-IV с получением тиоксосоединения 4-II, которое затем ацилируют в конечный продукт 4-III.

Промежуточные соединения формулы 4-II, где Y1-Y4 представляют собой C, который замещен R12, R13, R14 и R15 = галоген, C1-C6-алкил, C1-C6-галоалкил, C1-C6-алкокси, C1-C6-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, C1-C6-алкиламино, ди(C1-C6-алкил)амино, C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкилкарбонил, аминокарбонил, C1-C6-алкиламинокарбонил, ди(C1-C6-алкил)аминокарбонил или фенил, и где по меньшей мере один из R12 и R13 = C1-C6-алкокси или C1-C6-галоалкокси, B представляет собой N, A представляет собой N или связь, n равно 2 или 3, R6 и R7 = H, и R4 и R5 определены, как в формуле (I) или (II), выше, являются новыми и являются объектом настоящего изобретения. В одном предпочтительном варианте осуществления R12 = C1-C6-алкокси или C1-C6-галоалкокси, в другом предпочтительном варианте осуществления R13 = C1-C6-алкокси или C1-C6-галоалкокси.

Схема 5

Примерные условия: a: боргидрид натрия, метанол; b: пиридин, пиперидин; c: этанол, HCl; d: пентаоксид фосфора; e: NaOH; f: пиридин, пиперидин, нагрев с обратным холодильником; g: LiN(Si(CH3)3)2, ТГФ; h: боргидрид натрия, толуол; i: пентаоксид фосфора.

Ненасыщенные кислоты, используемые для ацилирования (1-V на схеме 1) могут быть синтезированы несколькими способами, многие из которых описаны в: J. Falbe, volume E5, part1 of Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl), Carboxylic acids, 4th edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1985. Предпочтительный способ выберет специалист, квалифицированный в данной области, в зависимости от природы радикалов R1, R2 и R3. Например, на схеме 5, если R2 представляет собой H и R1 является алкилом, то предпочтительно выбирают способ 2. Если R2 представляет собой H, а R1 является алкилом, который замещен галогеном, таким как F и/или Cl, то предпочтительно выбирают способ 1 или 3. Согласно способу 2 на схеме 5 малоновую кислоту 5-III конденсируют с альдегидом или кетоном 5-VII, непосредственно с получением кротоновой кислоты 1-V, которую может сопровождать изомерное 1-Va. Подходящие условия реакции включают нагревание реагентов в растворителе, предпочтительно пиридине с добавкой пиперидина. Согласно способу 1, эфир карбоновой кислоты 5-I восстанавливают до полуацеталя 5-II, который конденсируют с малоновой кислотой аналогично способу 1. Альтернативно, 5-VIIa альдегид может быть конденсирован с малоновой кислотой с образованием оксикислоты 5-IV. Оксикислоту 5-IV можно выделить или использовать непосредственно на стадии дегидратации с получением 1-V. Предпочтительно, оксикислоту этерифицируют в 5-V, который дегидратируется с образованием 5-VI и гидролизируется до кислоты 1-V. Методы дегидратации 5-IV и 5-V описаны, например, в M. Jagodzinska et al. ; Tetrahedron 63 (2007), 2042-2046; P.F. Bevilaqua, J. Org. Chem. 94 (1984), 1430-1434, и включают обработку оксикислоты или -сложного эфира, такого как 5-IV или 5-V, P2O5, предпочтительно при повышенной температуре, или обработку диэтилазодикарбоксилатом и трифенилфосфином.

Согласно способу 3 сложный эфир 5-I конденсируют с CH-кислотным сложным эфиром 5-VIII, с образованием сложного бета-кетоэфира 5-IX, который восстанавливается до гидроксиэфира 5-X. Способы конденсации сложного эфира с другим CH-кислотным сложным эфиром известны специалисту, квалифицированному в данной области, а также методы восстановления кетогруппы в гидроксигруппу описаны, например, в М. Jagodzinska et al.; Tetrahedron 63 (2007), 2042-2046; T. Kitazume; J. Fluorine Chemistry 42 (1989), 17-29. Затем 5-X превращают в кротоновую кислоту 1-V способом, аналогичным описанному выше для 5-V.

Во всех описанных способах синтеза 1-V может сопровождаться изомерным 1-Va. В зависимости от природы радикалов R1 и R2 изомеры 1-V и 1-Va могут образовываться в различных соотношениях. Например, если R2 представляет собой H, то преимущественно образуется E-изомер 1-V. Изомерные 1-V и 1-Va могут быть разделены методами, известными специалисту, квалифицированному в данной области, например, с помощью хроматографии, и могут применяться в виде чистых изомеров в последующих реакциях. Или же 1-V и 1-Va могут применяться в последующих реакциях в виде смеси, при этом получаемые изомерные продукты могут быть разделены на последующей стадии. Ненасыщенные кислоты с R1 = алкил, замещенный алкиламино или диалкиламино, и R2 = H и R3 = H, также могут быть получены, как описано, например, в WO2006/127203 или US2003/50222, соответственно. Ненасыщенные кислоты с R1 = SF5 и R2 = H, и R3 = H также могут быть получены, как описано, например, в V. K. Brel, Synthesis 2006, 339-343. Ненасыщенные кислоты с R1 = алкилтио и алкилсульфонил и R2 = H, и R3 = H также могут быть получены, как описано, например, в J. T. Moon, Bioorg. Med. Chem. Letters 20 (2010) 52-55. Многие ненасыщенные кислоты 1-V, используемые в качестве исходных материалов, также поставляются большим количеством продавцов, перечисленных, например, в Symyx Available Chemicals Directory (ACD).

Схема 6

Примерные условия: a: гидразин-гидрат, 150°C; b: ДХМ, оксалилхлорид, ДМФА, комнатная температура; c: бензол, комнатная температура; d: ацетонитрил, комнатная температура; e: ДМФА, K2CO3, комнатная температура.

Соединения общей формулы 6-IV могут быть синтезированы, как показано на схеме 6: гетероарильное соединение 1-I, содержащее соответствующую уходящую группу X, реагирует с гидразином, с образованием гидразиносоединения 6-1. Соответствующие уходящие группы включают, например, галоген, такой как хлор. Реакцию проводят предпочтительно при повышенных температурах. Ненасыщенную карбоновую кислоту 1-V превращают в соответствующий хлорангидрид 6-II методами, известными специалисту, квалифицированному в данной области, который затем превращают в ацилизоцианат 6-III при реакции с изоцианатной солью, такой как, например, изоцианат серебра. Затем 6-III взаимодействует с гидразиносоединением 6-I, с образованием конечного продукта 6-IV, например, при реакции в растворителе, таком как ДМФА, в присутствии основания, такого как карбонат калия. Тиоксо-аналог 6-VI синтезируют аналогичным образом, используя ацилизотиоцианат 6-V, который получают из хлорангидрида карбоновой кислоты 6-II в реакции с изотиоцианатной солью, такой как, например, изотиоцианат калия, в растворителе, таком как, например, ацетонитрил. Подобные реакции описаны, например, в WO2004/48347; O. Tsuge, T. Hatta, R. Mizuguchi, Heterocycles 38, (1994), 235-241 ; G. Shaw, R. N. Warrener, J. Chem. Soc. (1958) 157-161 ; G. Shaw, R. N. Warrener, J. Chem. Soc. (1958) 153-156.

Схема 7

Примерные условия: a: цианат натрия, уксусная кислота; b: вода, этанол, нагрев с обратным холодильником; c: оксалилхлорид, ДХМ, ДМФА, затем ДХМ, триэтиламин; d: HBTU, диизопропилэтиламин, ДМФА, комнатная температура; e: реактив Лавессона; f: бензол, триэтиламин, нагрев с обратным холодильником; g: ТГФ.

Соединение общей формулы 7-III может быть синтезировано, как показано на схеме 7: гетероариламин 3-1 превращают в соответствующую мочевину 7-1 при обработке цианатом натрия. Реакция с гидразином согласно патенту США 5098462 дает карбазин 7-11, который ацилируют ненасыщенной кислотой 1-V, как описано на схеме 1, с получением конечного продукта 7-III. Тиоксо-аналог 7-V получают в результате превращения карбазина 7-II в тиокарбазин 7-IV с использованием, например, реактива Лавессона, с последующим ацилированием с использованием 1-V, как описано выше. Тиокарбазин 7-IV может быть также получен в результате превращения гетероариламина 7-VI в изотиоцианат 7-VII в реакции с тиофосгеном, с последующим добавлением гидразина.

Схема 8

Примерные условия: a: ТГФ, LiOH; b: водород, этанол, Pd/C; c: LiAlH4; d: 1. фталимид, PPh3, N2(COOEt)2, ТГФ, 2. N2H4, метанол; e: HBTU, диизопропилэтиламин, ДМФА; f: Цинк/Медь, Pd(PPh3)2, диметилацетамид; g: NaNH2, NH3(I); h: реактив Лавессона, ТГФ, 130°C; i: Pd(PPh3)2Cl2, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан, ТГФ.

Соединение общей формулы 8-VIII может быть синтезировано, как показано на схеме 8: в способе 1 гетероарилкарбонильное соединение 8-I реагирует с производными фосфоновой кислоты 8-II в реакции Хорнера-Уодсворта-Эммонса, с образованием ненасыщенного сложного эфира 8-III, который восстанавливают до насыщенного сложного эфира 8-IV методами, известными специалисту, квалифицированному в данной области, например, путем гидрирования с подходящим катализатором, таким как, например, палладий на угле. Восстановление сложного эфира до спирта 8-V, например, с помощью реагента-переносчика гидрида, такого как алюмогидрид лития, с последующим превращением в амин 8-VI. Последнее превращение может быть выполнено, например, с помощью известного синтеза Габриэля через образование промежуточного фталимида. Замещение азота в 8-VI с получением 8-VII может быть выполнено методами, известными специалисту, квалифицированному в данной области, с использованием, например, таких алкилирующих агентов, как алкилгалогениды, или с использованием процедур восстановительного алкилирования, как описано, например, в Smith, M.B.; March, J.; March's Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Hoboken; New Jersey, 2007, 1288-1292. Ацилирование ненасыщенной кислотой 1-V в условиях, которые были описаны на схеме 1, дает конечный продукт 8-VIII. Специалист, квалифицированный в данной области, может выбрать альтернативный способ синтеза в зависимости от доступности, например, коммерческой доступности исходных соединений. В способе 2 гетероарильное соединение 8-IX, содержащее требуемую уходящую группу X, такую как галоген, предпочтительно иод, реагирует с цинкорганическим реактивом, который синтезируют, например, in situ, из сложного эфира 8-X, содержащего атом галогена Y, предпочтительно иод, методами, известными специалисту, квалифицированному в данной области, например, как описано в Sakamoto, T., Synthesis, (1988), 485-486, с образованием промежуточного сложного эфира 8-IV. В способе 3 гетероарилалкильное соединение 8-IX реагирует с карбоновой кислотой 8-XII, содержащей атом галогена z, с образованием замещенной кислоты 8-XIII, как описано, например, в Adger, B. M., et. Al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1988), 2791-2796, которую восстанавливают до промежуточного гидроксисоединения 8-V методами, известными специалисту, квалифицированному в данной области. В способе 4 гетероарильное соединение 8-IX, содержащее соответствующую уходящую группу X, такую как галоген, предпочтительно иод или бром, реагирует с защищенным амином 8-XIV, содержащим концевую тройную связь, в реакции конденсации по типу реакции Соногашира. Восстановление тройной связи и удаление защитной группы приводит к образованию амина 8-VI. Альтернативно, 8-IV может быть получен конденсацией защищенного амина 8-XV, содержащего концевую двойную связь, с 8-IX в реакции по типу реакции Хека, с последующим восстановлением и снятием защиты. Превращение в тиокарбонильный аналог 8-XVI может быть выполнено при обработке, например, реактивом Лавессона при нагревании СВЧ-излучением. Другие методы описаны, например, в Smith, M. B.; March, J.; March's Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Hoboken; New Jersey, 2007, 1277-1280.

Схема 9

Примерные условия: a: NaOH, H2O; b: NaN3, H2SO4; c: 1. ДХМ, ТЭА 2. ДХМ, метансульфонилхлорид, ТЭА; d: водород, никель Ренея, метанол; e: HBTU, диизопропилэтиламин, ДМФА; f: реактив Лавессона, ТГФ, 130°C.

Соединения общей формулы 9-V могут быть синтезированы, как показано на схеме 9: гетероарилкарбоновую кислоту 8-XIII, которая была описана на схеме 8, превращают в амин 9-III в реакции Шмидта, как описано, например, в Claudi, F. et al. Eur. J. Med. Chem. 30(5), (1995), 415-421. 8-XIII также может быть получен гидролизом сложного эфира 8-IV, который был описан на схеме 8. Альтернативно, гетероарилкарбонильное соединение 8-I может быть превращено в смесь 9-II и изомерного 9-IIa, как описано, например, в WO2008/125839 (пример 36), с последующим восстановлением до 9-III, как описано, например, в Monti, D. et al. Farmaco, 36 (6), (1981), 412-418. Затем первичный амин замещают 9-III, как было описано на схеме 8, и ацилируют ненасыщенной кислотой, как было описано на схеме 1, с получением конечного продукта 9-V. Превращение в тиокарбонильный аналог 9-VI может быть выполнено при обработке, например, реактивом Лавессона при нагревании СВЧ-излучением.

Схема 10

Примерные условия: a: ДХМ, ТЭА, 0°C; b: LiN(Si(CH3)3)2, ТГФ, -78°C; c: LiBr, DBU, ТГФ, -10°C до комнатной температуры; d: ТЭА, ДХМ; e: (EtO)2POCl, н-бутиллитий (н-BuLi), ТГФ, -80°C; f: иодид тетрабутиламмония, ацетон, нагрев с обратным холодильником, затем сульфурилхлорид, трифенилфосфин, ДХМ.

Соединение общей формулы 10-V может быть синтезировано, как показано на схеме 10: соединение 10-1, которое содержит NH-группу, реагирует с хлорангидридом алкилсульфоновой кислоты 10-11 в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан. 10-1 может быть синтезировано, например, согласно схемам 1, 2, 3, 4, 8 или 9. Сульфонамид 10-III депротонируют сильным основанием, таким как диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития или н-бутиллитий, при низкой температуре, такой как -78°C, и подвергают реакции с диэтилхлорфосфатом с образованием 10-IV. Затем 10-IV взаимодействует с карбонилсоединением 5-VII с образованием конечного продукта 10-V. Последнюю стадию проводят в присутствии бромида лития и сильного основания, такого как 1,8-диаза-7-бицикло[5.4.0]ундецен (DBU). Подобные реакции описаны, например, в Z. Wrobel, Tetrahedron 57 (2001), 7899-7907. В зависимости от природы радикалов R1, R2 и R3 конечные изомерные продукты 10-V и 10-Va могут образовываться в различных соотношениях. Например, если R2 представляет собой H, а R3 представляет собой H, то преимущественно образуется E-изомер 10-V. Если образуется смесь 10-V и 10-Va, ее можно разделять методами, известными специалисту, квалифицированному в данной области, например, с помощью хроматографии. Альтернативно, винилсульфонилхлорид 10-VI может быть синтезирован, начиная с метансульфоната 10-VII посредством депротонирования и взаимодействия с диэтилхлорфосфатом, с последующим депротонированием и взаимодействием с карбонилсоединением 5-VII, и получением в результате ненасыщенного сульфоната 10-IX, который превращают в 10-VI. Указанный сульфонилхлорид затем конденсируют с аминосоединением 10-1 с образованием конечного продукта 10-VI.

Схема 11

Примерные условия: a: Pd2(dba)3, BINAP, трет-бутилат калия, ТЭА, толуол, b: HBTU, диизопропилэтиламин, ДМФА.

Спиро-соединение, образованное при соединении R6 с R8, с образованием C1-C3 алкиленовой группы, и при соединении R7 с R9, с образованием C1-C3 алкиленовой группы, может быть синтезировано, как показано на схеме 11: спироциклический диамин конденсируется 11-I с гетероарильным соединением 1-I с образованием 11-II. 11-I может быть защищен по одному положению подходящей защитной группой, такой как защитные группы, которые были описаны на схеме 1. Синтез соединений, подобных 11-I, был описан, например, в Burckhard, J., Carreira, E. M., Organic Lett. 10 (2008), 3525-3526 и Burckhard, J., Guerot, C, Knust, H., Rogers-Evans, M., Carreira, E.M., Organic Lett. 12 (2010), 1944-1947. Может использоваться Pd-катализ с использованием Pd-содержащей молекулы, такой как ацетат палладия или Pd2(dba)3, фосфоросодержащий лиганд, такой как BINAP, основание, такое как карбонат цезия или трет-бутоксид натрия, в растворителе, таком как эфиросодержащий растворитель, такой как диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран, или инертный растворитель, такой как толуол, как описано, например, в Burckhard, J., Carreira, E.M., Organic Lett. 10 (2008), 3525-3526. Удаление защитных групп и ацилирование ненасыщенной кислотой 1-V приводит к получению конечного продукта 11-IV. Последовательность можно изменить так, что сначала спироциклический диамин 11-I ацилируют с получением 11-V. Удаление защитных групп и конденсация с гетероарильным соединением 1-I приводит к образованию 11-IV.

Гетероарильные соединения 1-I и 8-IX могут быть синтезированы несколькими методами, известными квалифицированным специалистам. Хинолиновые производные описаны, например, в R. Kreher (editor), volume E7a of Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl), Hetarenes II, part 1, 4th edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1991; пиридиновые производные описаны, например, в R. Kreher (editor), volume E7b of Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl), Hetarenes II, part 2, 4th edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1992; пиримидины описаны, например, в E. Schaumann (editor), volume E9b of Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl), Hetarenes IV, part 2a, 4th edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1998; хиназолиновые производные описаны в E. Schaumann (editor), volume E9b of Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl), Hetarenes IV, part 2b, 4th edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1997; пиридазины и циннолины, например, в E. Schaumann (editor), volume E9a of Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl), Hetarenes IV, part I, 4th edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1997; пиридопиридины - в The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 63, The Naphthyridines, D. J. Brown, P. Wipf, E. C. Taylor (Eds), John Wiley & Sons, New York, 2007; тиенопиридины, фуропиридины, тиенопиримидины, фуропиримидины, пирролопиридины, пиразолопиримидины, пиразолопиридины, пиридопиридины и триазолопиримидины описаны, например, в A. R. Katritzky, C. W. Rees, E. F. V. Scriven (Editors), volume 7 of Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Elsevier Science Ltd., Oxford - New York, 1996. Синтез фуропиридинов также описан, например, в S. Shiotani, K. Tanaguchi, J. Heterocyclic Chem., 33, (1996), 1051-1056; S. Shiotani, K. Tanaguchi, J. Heterocyclic Chem., 34, (1997), 925-929. 2-3-Дигидрофуропиридины описаны, например, в F. Suzenet, M. Khouili, S. Lazar, G. Guillaument, Synlett, (2009), 92-96. 2,3-Дигидро-1,4-диоксинопиридины описаны, например, B. Joseph, A. Benarab, G. Guillaument, Heterocycles 38, (1994), 1355-1360. Многие используемые в гетероарильных соединениях 1-I материалы также коммерчески доступны от большого количества продавцов, перечисленных, например, в Symyx Available Chemicals Directory (ACD).

Амины 1-II, 1-VII, 2-I, 3-I, 7-VI, производные аминокислот 3-II, используемые в качестве исходных соединений, коммерчески доступны от большого количества продавцов, а также сложные эфиры карбоновых кислот 5-I и 5-VIII, альдегиды 5-VIIa, кетоны 8-I, сложные эфиры галогенкарбоновых кислот 8-X, галогенкарбоновые кислоты 8-XII, производные фосфоновых кислот 8-II и карбонильные соединения 5-VII, перечислены, например, в Symyx Available Chemicals Directory (ACD). Кроме того, сложные эфиры карбоновых кислот могут быть получены методами, известными специалисту, квалифицированному в данной области, и описанны, например, в J. Falbe (editor), volume E5 of Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl), Carboxylic acids and Derivatives, part I, 4th edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1985. Аналогично, альдегиды могут быть получены методами, описанными, например, в J. Falbe (editor), volume E3 of Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl), Aldehydes, 4th edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart -New York, 1983, и кетоны, как описано, например, в volume VII, part 2 a-c of Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl), Ketones I-III, 4th edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1973-1977.

B. Примеры синтеза

Следующие примеры служат лишь в иллюстративных целях и не ограничивают объем изобретения. Названия соединениям давали с использованием программы Symyx®draw версии 3.1. Net software (Symyx Technologies, Inc.).

Способы, описанные в примерах, могут быть легко адаптированы специалистом, квалифицированным в данной области техники, для получения других соединений и соответствующих промежуточных соединений. Например, специалист, квалифицированный в данной области, может заменить представленные в примерах исходные соединения другими соединениями формул 1-I, 1-II, 1-V, 1-VII, 1-IX, 2-I, 3-I, 3-II, 3-VI, 5-I, 5-VII, 5-VIII, 5-XI, 7-VI, 8-I, 8-II, 8-IX, 8-X, 8-XI, 8-XII, 10-I, 10-II, 10-V (например, коммерчески доступными соединениями), выполнить стандартную адаптацию условий реакции, если требуется, и использовать их для синтеза других соединений согласно настоящему изобретению.

Пример 1: Синтез (E)-3-циклопропил-N-метил-N-[2-[метил-(2-метил-4-хинолил)амино]этил]проп-2-енамида (A-197)

Стадия A: N,N'-Диметил-N-(2-метил-4-хинолил)этан-1,2-диамин

4-Хлорхинальдин (1,5 г, 5 ммоль) смешивали с N,N'-диметилэтилендиамином (2,5 мл, 25 ммоль) и 1-метокси-2-пропанолом (8 мл) и оставляли с перемешиванием при 110°C на ночь. Смесь очищали с помощью колоночной хроматографии (предварительно набитая колонка с силикагелем, градиент гептана/этилацетата, содержащих по 1% триэтиламина). Получали 0,4 г (1,75 ммоль, 35%). МС (APCI) m/z = 230,0 [M+H]+.

Стадия B: (E)-3-Циклопропилпроп-2-еновая кислота

Малоновую кислоту (18,9 г, 180 ммоль), циклопропанкарбальдегид (4,5 г, 60 ммоль) и пиперидин (0,7 мл) смешивали с пиридином (37 мл) и перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 часов, затем перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь вливали в 2M хлороводородную кислоту (200 мл), фазы разделяли и экстрагировали водную фазу дихлорметаном (60 мл). Органические фазы объединяли, удаляли растворитель при пониженном давлении и очищали остаток с помощью колоночной хроматографии (предварительно набитая колонка с силикагелем, градиент петролейного эфира/этилацетата). Получали 6,2 г грязно-белого кристаллического вещества (51,6 ммоль, 86%). МС (APCI) m/z = 112,9 [M+H]+.

Стадия C: (E)-3-Циклопропил-N-метил-N-[2-[метил-(2-метил-4-хинолил)амино]этил]проп-2-енамид

(E)-3-Циклопропилпроп-2-еновую кислоту (22 мг, 0,2 ммоль) и HBTU (76 мг, 0,2 ммоль) растворяли в смеси 1:1 безводного ТГФ и безводного ДМФА (2 мл). Через 5 минут добавляли N,N'-диметил-N-(2-метил-4-хинолил)этан-1,2-диамин (52 мг, 0,23 ммоль) и триэтиламин (62 мкл, 0,45 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент воды, содержащей 0,1% NH3 и ацетонитрил), получив 28,3 мг (0,087 ммоль, 43,5%).

Пример 2: Синтез (E)-4,4,5,5,5-пентафтор-N-[3-метил-2-(4-хинолиламино)бутил]пент-2-ена (В-4)

Стадия A: 1-Этокси-2,2,3,3,3-пентафтор-пропан-1-ол

Этил-2,2,3,3,3-пентафторпропионат (10,99 граммов, 57,2 ммоль) растворяли в безводном метаноле (57 мл) и охлаждали под атмосферой аргона до -60°C. Боргидрид натрия (2,16 грамма, 57,2 ммоль) добавляли в четырех порциях. После завершения добавления перемешивание продолжали в течение одного часа, при этом температуру поддерживали на уровне ниже -45°C. Смесь охлаждали до -60°C и по каплям добавляли 1 М хлороводородную кислоту. (172 мл), чтобы при этом температура оставалась на уровне ниже -45°C. Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и экстрагировали диэтиловым эфиром (3×100 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (два раза), сушили над сульфатом магния, удаляли растворитель при пониженном давлении. Получали 9,76 г (50,3 ммоль, 88%), которые использовали непосредственно на следующей стадии.

Стадия B: 6,6,7,7,7-Пентафтор-3-гидрокси-пентановая кислота

1-Этокси-2,2,3,3,3-пентафтор-пропан-1-ол (9,76 г, 50,3 ммоль) смешивали с малоновой кислотой (15,73 г, 0,15 моль), пиперидином (0,611 мл) и пиридином (30 мл), и нагревали при 120°C, пока выделение газа не прекращалось (4 часа). Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток обрабатывали 1 М хлороводородной кислотой и экстрагировали диэтиловым эфиром (3×). Объединенные органические фазы промывали водой (2×), сушили над сульфатом магния, растворитель удаляли при пониженном давлении. Получали 9,81 г (47,2 ммоль, 94%), которые использовали непосредственно на следующей стадии.

Стадия C: Этил-4,4,5,5,5-пентафтор-3-гидрокси-пентаноат

6,6,7,7,7-Пентафтор-3-гидрокси-пентановую кислоту (9,81 г, 47,2 ммоль) растворяли в безводном этаноле (47 мл), добавляли концентрированную серную кислоту (0,534 мл) и нагревали смесь с обратным холодильником. Добавляли раствор хлороводородной кислоты в безводном метаноле (1 М, 8 мл) и продолжали нагревание в течение 3 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали 11,9 г, которые использовали непосредственно на следующей стадии.

Стадия D: Этил-(E)-4,4,5,5,5-пентафторпент-2-еноат

Этил-4,4,5,5,5-пентафтор-3-гидрокси-пентаноат (11,9 г из стадии C) помещали в круглодонную колбу объемом 25 мл и небольшими порциями добавляли пентаоксид фосфора до почти полного поглощения эдукта. Температуру медленно повышали до 140°C, пока не был получен коричневый сироп. Колбу подсоединяли к перегонному аппарату и выделяли продукт путем перегонки при пониженном давлении (50 мбар, 50°C). Получали 5,5 г (25,2 ммоль, 50% по 2 стадиям).

Стадия E: (E)-4,4,5,5,5-Пентафторпент-2-еновая кислота

Этил-(E)-4,4,5,5,5-пентафторпент-2-еноат (5,5 г, 25,2 ммоль) суспендировали в 10% NaOH (14,5 мл) и кипятили с обратным холодильником до получения гомогенного раствора (40 минут). После охлаждения до комнатной температуры смесь промывали диэтиловым эфиром (2×) и подкисляли при охлаждении во льду концентрированной серной кислотой. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3×), объединенные органические фазы промывали водой, сушили над сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении. Получали 2,64 г (13,9 ммоль, 55%). МС (ES) M/z = 189,0 [M-H]-.

Стадия F: 3-Метил-2-(4-хинолиламино)бутанамид

4-Хлорхинолин (0,82 г, 5 ммоль), валинамид (0,64 г, 5,5 ммоль) и диизопропиламин (1,9 мл, 11 ммоль) смешивали с 1-метокси-2-пропанолом (8 мл) и нагревали при перемешивании с обратным холодильником в течение 48 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток делили между водой и этилацетатом, фазы разделяли, водную фазу промывали 3 раза этилацетатом и подщелачивали 50% NaOH. Образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили на воздухе, получив 0,2 г твердого вещества (0,78 ммоль, 14%). МС(APCI) M/z = 243,6 [M+H]+.

Стадия G: 3-Метил-N2-(4-хинолил)бутан-1,2-диамин

3-Метил-2-(4-хинолиламино)бутанамид (460 мг, 1,9 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (30 мл) под аргоном, смесь охлаждали до 0°C и при перемешивании добавляли 1 М раствор борана в безводном ТГФ (8 мл, 8 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 1 часа при 0°C, охлаждающую баню удаляли и оставляли смесь нагреваться до комнатной температуры на ночь с перемешиванием. В смесь вливали 1 М NaOH и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу выпаривали досуха при пониженном давлении и очищали остаток с помощью колоночной хроматографии (предварительно набитая колонка с силикагелем, градиент этилацетата/метанола, содержащего 1% аммиака). Получали 220 мг (0,96 ммоль, 51%). МС (APCI) m/z = 229,8 [M+H]+.

Стадия H: (E)-4,4,5,5,5-Пентафтор-N-[3-метил-2-(4-хинолиламино)бутил]пент-2-енамид

(E)-4,4,5,5,5-Пентафторпент-2-еновую кислоту (29 мг, 0,15 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (1 мл), добавляли HBTU (60 мг, 0,15 ммоль) и диизопропиламин (26 мкл, 0,15 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли 3-метил-N2-(4-хинолил)бутан-1,2-диамин (34,4 мг, 0,15 ммоль), растворенный в 1 мл безводного ДМФА, вместе с диизопропилэтиламином (26 мкл, 0,15 ммоль), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент воды, содержащей 0,1% NH3, и ацетонитрила), получив 7,3 мг (0,018 ммоль, 12%).

Пример 3: Синтез (E)-N-[2-[(2-метокси-4-хинолил)амино]этил]гекс-2-енамида (A-177)

Стадия A: 4-Хлор-2-метокси-хинолин

К раствору (2,5 г, 12,6 ммоль) 2,4-дихлор-хинолина в безводном толуоле (20 мл) добавляли суспензию твердого метоксида натрия (2,5 г, 46,3 ммоль) в безводном толуоле (20 мл). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 16 часов, а затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и промывали 50 мл толуола. Фильтрат выпаривали досуха при пониженном давлении, получив красное сухое вещество (2,1 г, 10,8 ммоль, 86%). МС (ES) m/z = 193,1 [M+H]+.

Стадия B: N-(2-Метокси-4-хинолил)этан-1,2-диамин

4-Хлор-2-метокси-хинолин (484 мг, 2,5 ммоль) и 1,2-диаминоэтан (751 мг, 12,5 ммоль) смешивали с 1-метокси-2-пропанолом и перемешивали при 110°C в течение 24 часов. Смесь выпаривали досуха и очищали остаток с помощью колоночной хроматографии (предварительно набитая колонка с силикагелем, градиент этилацетата/метанола, содержащих по 1% триэтиламина). Получали 0,324 г (1,49 ммоль; 60%). МС (APCI) m/z = 218,0 [M+H]+.

Стадия C: (E)-N-[2-[(2-Метокси-4-хинолил)амино]этил]гекс-2-енамид

N-(2-Метокси-4-хинолил)этан-1,2-диамин (21,7 мг, 0,1 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (1 мл) вместе с триэтиламином (17,4 μл, 0,125 ммоль). Добавляли (E)-гекс-2-еноилхлорид (16,6 мг, 0,125 ммоль) и встряхивали смесь в течение 10 минут, разбавляли дихлорметаном и промывали 10% раствором бикарбоната натрия (2 раза), водой и выпаривали досуха при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент воды, содержащей 0,1% NH3, и ацетонитрила), получив 3,4 мг (0,0109 ммоль, 11%).

Пример 4: Синтез (E)-N-[2-[(5-этил-6-метил-пиримидин-4-ил)амино]этил]-4-метил-пент-2-енамида (A-20)

Стадия A: Гидрохлорид N-(5-этил-6-метил-пиримидин-4-ил)этан-1,2-диамина

4-Хлор-5-этил-6-метилпиримидин (570 мг, 4 ммоль) смешивали с 1,2-диаминоэтаном (2 мл, 30 ммоль) и перемешивали при 150°C в закрытом сосуде при нагревании СВЧ-излучением. Смесь выпаривали досуха при пониженном давлении, получив 1,255 г твердого вещества. МС (APCI) m/z = 181,1 [M+H]+.

Стадия B: (E)-N-[2-[(5-Этил-6-метил-пиримидин-4-ил)амино]этил]-4-метил-пент-2-енамид

(E)-4-Метилпент-2-еновую кислоту (46 мг, 0,4 ммоль), HBTU (152 мг, 0,4 ммоль) и триэтиламин (82 мкл, 0,6 ммоль) растворяли в смеси 1:1 безводного ДМФА и безводного ацетонитрила (2 мл), через 20 минут добавляли гидрохлорид N-(5-этил-6-метил-пиримидин-4-ил)этан-1,2-диамина (40 мг, 0,185 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и оставляли при комнатной температуре на ночь. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент воды, содержащей 0,1% NH3, и ацетонитрила), получив 9 мг (0,033 ммоль, 18%).

Пример 5: Синтез (E)-N-[3-[(2-метил-4-пиридил)амино]пропил]гекс-2-енамида (A-89)

Стадия A: Гидрохлорид N-(2-метил-4-пиридил)пропан-1,3-диамина

4-Хлор-2-пиколин (441 мкл, 4 ммоль) смешивали с 1,3-диаминопропаном (1,67 мл, 20 ммоль) и перемешивали в закрытом сосуде при 180°C с нагревом СВЧ-излучением в течение одного часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении, к остатку добавляли толуол и выпаривали смесь досуха при пониженном давлении, получив 1,076 мг твердого вещества. МС (APCI) m/z = 165,8 [M+H]+.

Стадия B: (E)-N-[3-[(2-метил-4-пиридил)амино]пропил]гекс-2-енамид

(E)-4-Гекс-2-еновую кислоту (23 мг, 0,2 ммоль) и HBTU (76 мг, 0,2 ммоль) растворяли в смеси 1:1 безводного ДМФА и безводного ацетонитрила (2 мл), через 5 минут добавляли триэтиламин (82 мкл, 0,6 ммоль) и гидрохлорид N-(2-метил-4-пиридил)пропан-1,3-диамина (40 мг, 0,2 ммоль). К смеси добавляли основный оксид алюминия, перемешивание продолжали в течение одного часа, смесь фильтровали и выпаривали фильтрат досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент воды, содержащей 0,1% NH3, и ацетонитрила), получив 20,2 мг (0,077 ммоль, 39%).

Пример 6: Синтез (E)-4,4,5,5,5-пентафтор-N-[2-[[2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-4-пиридил]амино]этил]пент-2-енамида (A-133)

Стадия A: 4-Хлор-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)пиридин

1-(4-Хлор-2-пиридил)этанон (440 мг, 2,83 ммоль) и этиленгликоль (480 мг, 3 ммоль) смешивали с толуолом (10 мл), добавляли каталитическое количество п-толуолсульфоновой кислоты и кипятили смесь с обратным холодильником в течение ночи. Смесь выпаривали досуха, получив 523 мг твердого вещества (2,6 ммоль, 93%). МС (APCI) m/z = 200,0 [M+H]+.

Стадия B: N-[2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-4-пиридил]этан-1,2-диамин

4-Хлор-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)пиридин (500 мг, 2,5 ммоль) смешивали с 1,2-диаминоэтаном (1,09 мл, 26,2 ммоль) и перемешивали в закрытом сосуде при 180°C с нагревом СВЧ-излучением в течение 30 минут двумя порциями. Смесь выпаривали досуха, твердый остаток промывали ацетоном. Промывочной раствор выпаривали досуха и полученный твердый остаток промывали ацетонитрилом. Твердые остатки объединяли и сушили при пониженном давлении, получив 531 мг твердого вещества (2,38 ммоль, 95%). МС (APCI) m/z = 224,1 [M+H]+.

Стадия C: (E)-4,4,5,5,5-Пентафтор-N-[2-[[2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-4-пиридил]амино]этил]пент-2-енамид

(E)-4,4,5,5,5-Пентафторпент-2-еновую кислоту (133 мг, 0,7 ммоль) и HBTU (265 мг, 0,7 ммоль) растворяли в смеси 2:1 безводного ДМФА и безводного ТГФ (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли N-[2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-4-пиридил]этан-1,2-диамин (100 мг, 0,45 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент воды, содержащей 0,1% NH3, и ацетонитрила), получив 47 мг (0,12 ммоль, 26%).

Пример 7: Синтез (E)-N-[2-[(2-ацетил-4-пиридил)амино]этил]-4,4,5,5,5-пентафтор-пент-2-енамида (A-134)

(E)-4,4,5,5,5-Пентафтор-N-[2-[[2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-4-пиридил]амино]этил]пент-2-енамид (35 мг, 0,09 ммоль) растворяли в ацетоне (1 мл), добавляли 4M хлороводородную кислоту (0,5 мл) и перемешивали смесь в закрытом сосуде при 100°C в течение 15 минут с нагревом СВЧ-излучением. Смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом и промывали органическую фазу рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали досуха. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент воды, содержащей 0,1% NH3, и ацетонитрила), получив 2,5 мг (0,071 ммоль, 7,9%).

Пример 8: Синтез (E)-4,4,5,5,5-пентафтор-N-[3-[(2-метил-4-хинолил)амино]пропил]пент-2-енамида (A-217)

Стадия A: Трет-бутил-N-[2-[(2-метил-4-хинолил)амино]пропил]-карбамат

Ацетат палладия (II) (126 мг, 0,56 ммоль), карбонат цезия (2,6 г, 8 ммоль) и BINAP (498 мг, 0,8 ммоль) суспендировали в безводном диоксане под атмосферой аргона и обрабатывали ультразвуком в течение 40 минут. К этой смеси добавляли 4-хлорхинальдин (711 мг, 4 ммоль) и трет-бутил-N-(3-аминопропил)карбамат (697 мг, 4 ммоль), и перемешивали смесь при 110°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали, фильтрат выпаривали досуха, полученный остаток растворяли в дихлорметане и фильтровали через колонку, набитую основным оксидом алюминия. Продукт элюировали этилацетатом, раствор выпаривали досуха и получали 771 мг (2,44 ммоль, 61%). МС (APCI) m/z = 315,8 [M+H]+.

Стадия B: Гидрохлорид N-(2-метил-4-хинолил)пропан-1,3-диамина

трет-Бутил-N-[2-[(2-метил-4-хинолил)амино]пропил]карбамат (771 мг, 2,44 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (1,5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь выпаривали досуха при пониженном давлении, остаток растворяли в диоксане и снова выпаривали. Остаток снова растворяли в диоксане и добавляли 4M раствор HCl в диоксане для осаждения гидрохлоридной соли продукта, которую отфильтровывали и сушили при пониженном давлении. МС (APCI) m/z = 216,1 [M+H]+.

Стадия C: (E)-4,4,5,5,5-Пентафтор-N-[3-[(2-метил-4-хинолил)амино]пропил]пент-2-енамид

(E)-4,4,5,5,5-Пентафторпент-2-еновую кислоту (38 мг, 0,2 ммоль) и HBTU (76 мг, 0,2 ммоль) растворяли в смеси 1:1 безводного ДМФА и безводного ацетонитрила (2 мл), через 5 минут добавляли триэтиламин (82 мкл, 0,6 ммоль) и гидрохлорид N-(2-метил-4-хинолил)пропан-1,3-диамина (48 мг, 0,24 ммоль), и продолжали перемешивание в течение 3 часов. К смеси добавляли основный оксид алюминия, перемешивание продолжали в течение одного часа, смесь фильтровали и выпаривали фильтрат досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент воды, содержащей 0,1% NH3, и ацетонитрила), получив 28,4 мг (0,076 ммоль, 38%).

Пример 9: Синтез (E)-3-циклопропил-N-[2-[(2-метокси-6-метил-пиримидин-4-ил)метиламино]этил]проп-2-енамида (A-77)

Стадия A: 4-Хлор-2-метокси-6-метил-пиримидин

К безводному метанолу (10 мл) добавляли натрий (230 мг, 10 ммоль) и перемешивали смесь под атмосферой аргона до образования прозрачного раствора. Данный раствор в течение двух часов по каплям при перемешивании добавляли к раствору 2,4-дихлор-6-метилпиримидина (1,79 г, 11 ммоль) в безводном метаноле (10 мл) при охлаждении, чтобы температура оставалась на уровне ниже 10°C. Перемешивание продолжали в течение 30 минут, затем добавляли воду (2 мл), смесь фильтровали и фильтрат выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (предварительно набитая колонка с силикагелем, градиент гептана/этилацетата). Получали 750 мг (4,75 ммоль, 47%). МС (APCI) m/z = 159,2 [M+H]+.

Стадия B: N-(2-Метокси-6-метил-пиримидин-4-ил)-N-метил-этан-1,2-диамин

4-Хлор-2-метокси-6-метил-пиримидин (320 мг, 2 ммоль) смешивали с N-Boc-N'-метил-2,3-диаминоэтаном (464 мг, 2,2 ммоль), диизопропилэтиламином (285 мг, 2,2 ммоль) и монометиловым эфиром дипропиленгликоля (4 мл) и перемешивали в течение ночи при 120°C. Смесь выпаривали досуха. Остаток растворяли в смеси 1:1 дихлорметана и трифторуксусной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Летучие соединения удаляли при пониженном давлении, остаток суспендировали в дихлорметане и снова выпаривали. Растворение в дихлорметане и выпаривание повторяли дважды. Остаток растворяли в воде, подщелачивали 5Н NaOH и экстрагировали этилацетатом. После выпаривания органической фазы получали 450 мг светло-коричневого, вязкого масла (количественный выход). МС (APCI) m/z = 197,1 [M+H]+.

Стадия C: (E)-3-Циклопропил-N-[2-[(2-метокси-6-метил-пиримидин-4-ил)-метиламино]этил]проп-2-енамид

(E)-3-Циклопропилпроп-2-еновую кислоту (11,2 мг, 0,1 ммоль) и диизопропилэтиламин (17,4 мкл, 1 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (0,5 мл), добавляли HBTU (39 мг, 0,1 ммоль) и перемешивали смесь в течение 15 минут при комнатной температуре. Добавляли N-(2-метокси-6-метил-пиримидин-4-ил)-N-метил-этан-1,2-диамин (19,6 мг, 0,1 ммоль) и диизопропилэтиламин (17,4 мкл, 0,1 ммоль), растворенный в безводном ДМФА (0,5 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Смесь очищали непосредственно с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент воды, содержащей 0,1% NH3, и ацетонитрила), получив 13,7 мг (0,047 ммоль, 47,2%).

Пример 10: Синтез (E)-4,4,5,5-тетрафтор-N-[2-[[2-метил-6-(2-метилбутокси)-4-пиридил]амино]этил]пент-2-енамида (А-323)

Стадия A: 2-Хлор-6-метил-пиридин-1-оксид

2-Хлор-6-метилпиридин (12,76 г, 0,1 моль) растворяли вместе с м-хлорпербензойной кислотой (17,56 г, 0,15 моль) в ДХМ (100 мл) и перемешивали при 40°C в течение 90 минут. Нагревающую баню убирали и продолжали перемешивание в течение ночи при комнатной температуре. В реакционную смесь вливали насыщенный раствор тиосульфата натрия и доводили pH до 8 1 М раствором NaOH. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали ДХМ и объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и удаляли непрореагировавший 2-хлор-6-метилпиридин с помощью перегонки (2 мбар, 65°C). 2-Хлор-6-метил-пиридин-1-оксид получали в виде остатка (6,0 г желтого масла, 0,042 моль, 42%). МС (ESI) m/z = 144,0 [M+1]+.

Стадия B: 2-Хлор-4-нитро-6-метил-пиридин-1-оксид

2-Хлор-6-метил-пиридин-1-оксид (5,0 г, 0,035 моль) растворяли в концентрированной серной кислоте (20 мл) при 0°C. При перемешивании по каплям добавляли охлажденную во льду смесь концентрированной азотной кислоты (12 мл) в концентрированной серной кислоте (20 мл) при 0°C. Охлаждающую баню убирали, перемешивание продолжали в течение 3 часов при 90°C. Смесь вливали в смесь воды со льдом и этилацетата, и образовавшийся осадок удаляли фильтрованием. Фазы фильтрата разделяли, водную фазу несколько раз экстрагировали этилацетатом, подщелачивали NaOH и снова экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток объединяли с отфильтрованным выше остатком, получив 6,21 г желтого твердого вещества (0,033 моль, 94%). МС (ESI) m/z = 189,0 [M+1]+.

Стадия C: 2-Хлор-4-нитро-6-метил-пиридин

2-Хлор-4-нитро-6-метил-пиридин-1-оксид (6,2 г, 0,033 моль) растворяли в хлороформе (100 мл), добавляли трихлорид фосфора (22,6 г, 0,165 моль) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 2 дней. Смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в воду со льдом и нейтрализовывали смесь твердым карбонатом калия. Фазы разделяли, водную фазу три раза экстрагировали хлороформом, объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, после чего получали 5,326 г коричневого масла (0,031 моль, 94%), которое использовали непосредственно на следующей стадии.

Стадия D: N-(2-Хлор-6-метил-4-пиридил)этан-1,2-диамин

2-Хлор-4-нитро-6-метил-пиридин (5,29 г, 0,031 моль) растворяли в этаноле (100 мл) и по каплям при перемешивании добавляли к раствору этилендиамина (18,4 г, 0,31 моль) в этаноле (200 мл). Смесь перемешивали при 60°C в течение 2 дней. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а избыток этилендиамина удаляли при многократной азеотропной перегонке с толуолом при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в хлороформе, три раза экстрагировали 1 М раствором HCl, объединенные водные экстракты подщелачивали NaOH и экстрагировали этилацетатом и ДХМ. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, растворитель удаляли при пониженном давлении, получив 3,92 г твердого остатка (0,021 моль, 68%). МС (APCI) m/z = 186,0 [M+1]+.

Стадия E: N-[2-Метил-6-(2-метилбутокси)-4-пиридил]этан-1,2-диамин

N-(2-Хлор-6-метил-4-пиридил)этан-1,2-диамин (0,205 г, 1,2 ммоль) соединяли с натриевой солью 2-метилбутан-1-ола (0,66 г, 6 ммоль, которую получали при обработке 2-метилбутан-1-ола дисперсией гидрида натрия в ТГФ), дифениловым эфиром (2,2 г) и диметилсульфоксидом (0,75 мл). Смесь нагревали при 160°C в течение 16 часов и очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат/метанол, 1% концентрированный NH3), с получением 200 мг коричневого масла (0,84 ммоль, 70%). МС (APCI) m/z = 237,9 [M+1]+.

Стадия F: Этил-4,4,5,5-тетрафтор-3-оксо-пентаноат

Гексаметилдисилазид лития (250 мл 1 М раствора в ТГФ, 0,25 моль) охлаждали в атмосфере аргона до -78°C и по каплям при перемешивании добавляли этилацетат (23 мл, 0,26 моль). Перемешивание продолжали в течение одного часа при -78°C, затем по каплям при перемешивании добавляли метил-2,2,3,3-тетрафторпропионат (22 г, 0,137 моль). Перемешивание продолжали в течение трех часов при -78°C, затем по каплям добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (175 мл). Смеси позволяли достичь комнатной температуры, оставив ее на ночь. Смесь подкисляли 1 М HCl, фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы два раза промывали 1 М HCl, рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью вакуумной перегонки, получив 25,7 г (0,119 ммоль, 87%) бесцветной жидкости, которую использовали непосредственно на следующей стадии.

Стадия G: Этил-4,4,5,5-тетрафтор-3-гидрокси-пентаноат

Этил-4,4,5,5-тетрафтор-3-оксо-пентаноат (25,7 г, 0,119 моль) растворяли в толуоле (260 мл) и охлаждали до 0°C. Порциями добавляли боргидрид натрия (5,4 г, 0,143 моль) и оставляли смесь с перемешиванием на ночь, чтобы она достигла комнатной температуры. Затем смесь охлаждали до 0°C и подкисляли 1 М HCl. Фазы разделяли, водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в минимальном количестве метанола и выпаривали досуха при пониженном давлении, получив 22,9 г (0,105 моль, 88%), которые использовали непосредственно на следующей стадии.

Стадия H: Этил-(E)-4,4,5,5-тетрафторпент-2-еноат

Этил-4,4,5,5-тетрафтор-3-гидрокси-пентаноат (22,9 г, 0,105 моль) смешивали с пентаоксидом фосфора (7,5 г, 0,053 моль) и перемешивали полученную смесь при 80°C в течение двух часов. Продукт выделяли с помощью вакуумной перегонки (53 мбар, 92°C), получив 15,9 г жидкости (0,08 моль, 76%), которую использовали непосредственно на следующей стадии.

Стадия I: (E)-4,4,5,5-тетрафторпент-2-еновая кислота

Этил-(E)-4,4,5,5-тетрафторпент-2-еноат (15,9 г, 0,08 моль) растворяли в этаноле (30 мл), добавляли 4M NaOH (15 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой, промывали этилацетатом, подкисляли 1 М HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над сульфатом магния, растворитель удаляли при пониженном давлении. Получали 12,8 г бесцветного масла (0,074 ммоль, 93%). МС (ESI, определение отрицательных ионов) m/z = 170,9 [M-1]-.

Стадия J: (E)-4,4,5,5-тетрафтор-N-[2-[[2-метил-6-(2-метилбутокси)-4-пиридил]амино]этил]пент-2-енамид

(E)-4,4,5,5-тетрафторпент-2-еновую кислоту (21 мг, 0,12 ммоль) растворяли в ДХМ (1 мл), добавляли оксалилхлорид (10 мкл, 0,12 ммоль) с последующим добавлением капли ДМФА. Смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. N-[2-метил-6-(2-метилбутокси)-4-пиридил]-этан-1,2-диамин (18 мг, 0,1 ммоль) растворяли в ДМФА (0,5 мл), смеси объединяли, добавляли ТЭА (42 мкл, 0,3 ммоль) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент воды, содержащей 0,1% NH3, и ацетонитрила), получив 13 мг белого твердого вещества (0,039 ммоль, 39%).

Пример 11: Синтез (E)-3-метил-N-[2-[(2-метил-4-хинолил)амино]этил]бут-1-ен-1-сульфонамида (A-447)

Стадия A: Этил-диэтоксифосфорилметансульфонат

Раствор этилметансульфоната (4,14 мл, 40,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) охлаждали до -78°C под атмосферой азота. Медленно, в течение 7 минут, добавляли н-бутиллитий (20 мл, 50,0 ммоль), после чего перемешивание продолжали в течение 15 минут. Добавляли диэтилфосфорохлоридат (4,36 мл, 30,2 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч, убирали охлаждающую баню и оставляли смесь нагреваться при комнатной температуре. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор хлорида аммония (150 мл) и экстрагировали полученную смесь EtOAc (2×100 мл). Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получив 9,20 г желтого масла. Масло очищали на силикагеле (600 г) при использовании градиента этилацетата (0-100%) в гептане, получив 1,75 г продукта (6,7 моль, 17%).

Стадия B: Этил-(E)-3-метилбут-1-ен-1-сульфонат

Минеральное масло удаляли с гидрида натрия (84,4 мг, 2,110 ммоль) гептаном (2×4 мл) под атмосферой азота, после чего добавляли безводный тетрагидрофуран (10 мл). К этой суспензии по каплям добавляли раствор этил(диэтоксифосфорил)метансульфоната (500 мг, 1,921 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл), при этом из смеси выделялся газообразный водород. Через 5 минут получали прозрачный, слегка желтый раствор. Добавляли изобутиральдегид (200 мкл, 2,191 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь вливали смесь рассола (50 мл) и насыщенного водного раствора хлорида аммония (150 мл). Водную смесь экстрагировали дихлорметаном (3×70 мл), объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получив 550 мг слегка желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии.

Стадия C: (E)-3-метилбут-1-ен-1-сульфонат тетрабутиламмония

Раствор (E)-этил-3-метилбут-1-ен-1-сульфоната (550 мг из стадии B) и иодида тетрабутиламмония (1128 мг, 3,05 ммоль) в ацетоне (40 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи, после чего летучие соединения отгоняли при пониженном давлении. Получали 1,26 г белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной обработки на следующей стадии реакции.

Стадия D: (E)-3-Метилбут-1-ен-1-сульфонилхлорид

К раствору трифенилфосфина (1,055 г, 4,02 ммоль) в дихлорметане (50 мл) под атмосферой азота при 0°C добавляли сульфурилдихлорид (0,359 мл, 4,42 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут, после чего по каплям добавляли раствор (E)-3-метилбут-1-ен-1-сульфоната тетрабутиламмония (1,25 г из стадии C) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, после чего смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в диэтиловом эфире и фильтровали через стеклянный фильтр для удаления трифенилфосфиноксида. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получив 102 мг коричневого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии.

Стадия E: (E)-3-метил-N-[2-[(2-метил-4-хинолил)амино]этил]бут-1-ен-1-сульфонамид

К раствору N1-(2-метилхинолин-4-ил)этан-1,2-диамина (161 мг, 0,800 ммоль) и триэтиламина (0,350 мл, 2,51 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли раствор (E)-3-метилбут-1-ен-1-сульфонилхлорида (102 мг из стадии D) в дихлорметане (1 мл). Смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре, упаривали при пониженном давлении и очищали остаток с помощью колоночной хроматографии на оксиде алюминия при использовании градиента метанола (2-10%) в дихлорметане, получив 83 мг грязно-белой пены (0,25 ммоль; 13% за 4 стадии).

Пример 12: Синтез (E)-N-[2-[(2,6-диметил-4-пиридил)амино]пропил]-4,4,4-трифтор-бут-2-енамида (B-13)

Стадия A: Трет-бутил-N-[2-[(2,6-диметил-4-пиридил)амино]пропил]карбамат

Смесь 4-Хлор-2,6-диметилпиридина (131 мг, 0.925 ммоль), гидрохлорида трет-бутил-2-аминопропилкарбамата (151 мг, 0,717 ммоль), карбоната цезия (750 мг, 2,302 ммоль) и безводного 1,4-диоксана (3 мл) обрабатывали трис(дибензилиденацетон)дипалладием (0) (39 мг, 0,043 ммоль) и 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантеном (74 мг, 0,128 ммоль) под атмосферой аргона. Смесь нагревали при 110°C в течение 8 часов, позволяли остыть до комнатной температуры и фильтровали. Остаток на фильтре промывали ДХМ, объединенные фильтраты выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии при использовании градиента метанола (1-10%) в дихлорметане, получив 241 мг желтого масла. МС (ESI) m/z = 280,2.

Стадия B: Гидрохлорид N2-(2,6-диметил-4-пиридил)пропан-1,2-диамина

К трет-бутил-2-(2,6-диметилпиридин-4-иламино)пропилкарбамату (147 мг, 0,526 ммоль), растворенному в 1,4-диоксане (1 мл), добавляли 4Н раствор HCl в диоксане (2 мл, 8,00 ммоль). В течение нескольких минут начинал образовываться осадок. Растворитель удаляли в токе азота, к остатку добавляли диэтиловый эфир и оставляли смесь при комнатной температуре на ночь. Растворитель отфильтровывали, остаток сушили при пониженном давлении с получением 135 мг грязно-белого твердого вещества, МС (ESI) m/z = 180,0.

Стадия C: (E)-N-[2-[(2,6-диметил-4-пиридил)амино]пропил]-4,4,4-трифтор-бут-2-енамид

(E)-4,4,4-Трифторбут-2-еновую кислоту (15,4 мг, 0,11 ммоль) растворяли в ДХМ (0,75 мл, содержащем одну каплю диметилформамида), добавляли оксалилхлорид (14 мг, 0,11 ммоль) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 15 минут. Этот раствор добавляли к раствору N2-(2,6-диметил-4-пиридил)пропан-1,2-диамина (21,6 мг, 0,1 ммоль) и диизопропилэтиламина (44 мкл, 0,25 ммоль), растворенного в диметилформамиде (1 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Летучие соединения отгоняли при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент воды, содержащей 0,1% NH3, и ацетонитрила), получив 10,7 мг (0,035 ммоль, 35%)

Пример 13: Синтез (E)-N-[2-[(2,6-диметил-1-оксо-4-пиридил)амино]этил]-4-метил-пент-2-енамида (Aa-4)

Стадия A: 4-Бром-2,6-диметил-пиридин-1-оксид

4-Бром-2,6-диметилпиридин (0,5 г, 2,69 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл), охлаждали до 0°C и объединяли с раствором м-хлорпербензойной кислоты в ДХМ (75%, 0,928 г, 4,03 ммоль в 5 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут и в течение 5 часов при комнатной температуре. Смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, фазы разделяли с помощью разделителя фаз, органическую фазу выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент 0,5-10% метанола в ДХМ). Получали 475 желтого твердого вещества (2,35 ммоль, 88%). МС (ESI) m/z = 204,0 [M+1]+.

Стадия B: Трет-бутил-N-[2-[(2,6-диметил-1-оксо-4-пиридил)амино]этил]карбамат

4-Бром-2,6-диметил-пиридин-1-оксид (475 мг, 2,35 ммоль), трет-бутил-N-(2-аминоэтил)карбамат (452 мг, 2,82 ммоль), карбонат цезия (1,68 г, 5,17 ммоль) и BINAP (рацемический, 73,2 мг, 0,118 ммоль) смешивали с безводным диоксаном (10 мл) под атмосферой аргона. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (108 мг, 0,118 ммоль) и оставляли смесь с перемешиванием при 100°C на ночь. Смесь разбавляли диоксаном, фильтровали через целит, остаток на фильтре три раза промывали диоксаном, объединенные фильтраты выпаривали при пониженном давлением. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент ДХМ - ДХМ, содержащий 10% 7Н аммиака, в метаноле), получив 482 мг (1,71 ммоль, 73%). МС (ESI) m/z = 282,2 [M+1]+.

Стадия C: Гидрохлорид N-(2,6-диметил-1-оксо-4-пиридил)этан-1,2-диамина

трет-Бутил-N-[2-[(2,6-диметил-1-оксо-4-пиридил)амино]этил]-карбамат (482 мг, 1,71 ммоль) растворяли в ДХМ (50 мл) и добавляли 4Н раствор HCl в диоксане (2,15 мл, 8,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали 397 мг бежевого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии. МС (ESI) m/z = 182,2 [M+1]+.

Стадия D: (E)-N-[2-[(2,6-диметил-1-оксо-4-пиридил)амино]этил]-4-метил-пент-2-енамид

(E)-4-Метилпент-2-еновую кислоту (118 мг, 1,034 ммоль), HATU (327 мг, 0,861 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (0,236 мл, 1,378 ммоль) смешивали с ДХМ (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученный раствор добавляли при перемешивании к суспензии гидрохлорида N-(2,6-диметил-1-оксо-4-пиридил)этан-1,2-диамина (125 мг, 0,574 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,098 мл, 0,574 ммоль) в ДХМ (2 мл). Полученную смесь оставляли на ночь с перешиванием при комнатной температуре. Растворитель удаляли в токе азота, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент 2,5% 7Н аммиака в метаноле в ДХМ - 10% 7Н аммиака в метаноле в ДХМ), получив 53,1 мг желтого твердого вещества (0,191 ммоль, 33%).

Пример 14: Синтез (E)-4,4,4-трифтор-N-[2-(фуро[3,2-b]пиридин-7-иламино)-2-оксо-этил]бут-2-енамида (B-44)

Стадия A: трет-Бутил-N-[2-(фуро[3,2-b]пиридин-7-иламино)-2-оксо-этил]карбамат

К раствору 2-(трет-бутоксикарбониламино)уксусной кислоты (660 мг, 3,77 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли HBTU (1.491 г, 3,93 ммоль) и перемешивали полученный раствор 40 минут при комнатной температуре. Затем добавляли триэтиламин (0,785 мл, 5,63 ммоль) и перемешивали смесь еще пять минут при комнатной температуре. Затем добавляли фуро[2,3-b]пиридин-4-амин (253 мг, 1,886 ммоль) и оставляли реакционную смесь с перемешиванием при 60°C на ночь. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении, а остаток повторно растворяли в дихлорметане (50 мл). Раствор в дихлорметане промывали водным 1 Н NaOH (40 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2×15 мл), объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получив 1,03 г коричневатого масла. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, с использованием градиента 2% MeOH в ДХМ, получив 350 мг белой пены (1,2 ммоль, 64%). МС (ESI) m/z = 292,2 [M+1]+.

Стадия B: Гидрохлорид 2-амино-N-фуро[3,2-b]пиридин-7-ил-ацетамида

трет-Бутил-2-(фуро[2,3-b]пиридин-4-иламино)-2-оксоэтил-карбамат (350 мг, 1,2 ммоль) вносили в этанол (96%) (3,0 мл) и добавляли хлороводород в диоксане (5,0 мл, 20,00 ммоль), после чего полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердые частицы отфильтровывали, последовательно промывали EtOH и диэтиловым эфиром и сушили в потоке воздуха. Получали 230 мг белого порошка (1,01 ммоль, 84%). МС (ESI) m/z = 191,9 [M+1]+.

Стадия C: (E)-4,4,4-Трифтор-N-[2-(фуро[3,2-b]пиридин-7-иламино)-2-оксо-этил]бут-2-енамид

(E)-4,4,4-Трифторбут-2-еновую кислоту (15,4 мг, 0,11 ммоль) растворяли в ДХМ (0,75 мл, содержащем одну каплю диметилформамида), добавляли оксалилхлорид (14 мг, 0,11 ммоль) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 15 минут. Этот раствор добавляли к раствору гидрохлорида 2-амино-N-фуро[3,2-b]пиридин-7-ил-ацетамида (25,3 мг, 0,11 ммоль) и диизопропилэтиламина (44 мкл, 0,25 ммоль), растворенного в диметилформамиде (1 мл), и оставляли полученную смесь при комнатной температуре с перемешиванием на ночь. Летучие соединения удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент воды, содержащей 0,1% NH3, и ацетонитрила), получив 6,9 мг (0,022 ммоль, 20%).

Пример 15: Синтез 1,3-диметил-4-[2-[[(E)-4,4,4-трифторбут-2-еноил]амино]этиламино]пиразоло-[3,4-b]-пиридин-карбоксамида (A-381)

Стадия A: Этил-4-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этиламино]-1,3-диметил-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилат

К смеси этил-4-хлор-1,3-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилата (500 мг, 1,971 ммоль) и карбоната калия (817 мг, 5,91 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) медленно добавляли трет-бутил-N-(2-аминоэтил)карбамат (1,248 мл, 7,88 ммоль) с помощью шприца. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Твердые частицы отфильтровывали через стеклянный фильтр и промывали смесью 1:1 EtOH и ДХМ. Объединенные фильтраты упаривали при пониженном давлении с образованием белого полутвердого вещества, которое очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, с использованием градиента этанола (0-5%) в ДХМ), получив 658 мг белого твердого вещества (1,743 ммоль, 88%). МС (ESI) m/z = 378,2 [M+1]+.

Стадия B: 4-[2-(трет-Бутоксикарбониламино)этиламино]-1,3-диметил-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновая кислота

К раствору этил-4-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этиламино]-1,3-диметил-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксилата (303 мг, 0,803 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли гидроксид натрия (4,02 г, 101 ммоль) в воде (10 мл) и кипятили полученную смесь с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Смесь остужали до ~50°C, после чего добавляли хлорид аммония (6,07 г, 113 ммоль). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 15 минут, после чего отфильтровывали твердую фазу. Твердую фазу промывали этанолом (150 мл) и упаривали объединенные фильтраты при пониженном давлении, получив 2,32 г белого твердого вещества, которое очищали с помощью фильтрования через слой силикагеля на стеклянном фильтре при использовании 10% (1% AcOH в MeOH) в ДХМ. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получив 240 мг (0,687 ммоль, 86%). МС (ESI) m/z = 350,2 [M+1]+.

Стадия C: трет-Бутил-N-[2-[[5-[(4-метоксифенил)метилкарбамоил]-1,3-диметил-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино]этил]карбамат

К раствору 4-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этиламино]-1,3-диметил-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (96,1 мг, 0,275 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2,5 мл) последовательно добавляли гидрохлорид N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина (91,8 мг, 0,479 ммоль), 3-гидрокситриазоло[4,5-b]пиридин (39,7 мг, 0,292 ммоль) и триэтиламин (0,115 мл, 0,825 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение пяти минут, после чего добавляли (4-метоксифенил)метанамин (0,072 мл, 0,550 ммоль). Реакционную смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре на ночь. Реакционную смесь делили между водой (40 мл) и EtOAc (50 мл). Органический слой отделяли, а водную фазу дополнительно экстрагировали EtOAc (3×40 мл) и дихлорметаном (1×50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получив 360 мг желтой жидкости, которую очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, с использованием градиента MeOH (1-7%) в дихлорметане), получив 43 мг бесцветного вязкого масла (0,092 ммоль, 33%). МС (ESI) m/z = 469,3 [M+1]+.

Стадия D: Трифторметансульфонат 4-(2-аминоэтиламино)-1,3-диметил-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамида

К раствору трет-бутил-N-[2-[[5-[(4-метокси-фенил)метилкарбамоил]-1,3-диметил-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил]амино]этил]карбамата (43 мг, 0.092 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (2,0 мл, 22,60 ммоль) и полученную оранжево-красную смесь оставляли с перемешиванием при комнатной температуре на ночь. Реакционную смесь последовательно разбавляли дихлорметаном (40 мл) и диэтиловым эфиром (100 мл), в результате чего образовался белый осадок. Смесь перемешивали в течение 15 минут, после чего белое твердое вещество отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в потоке воздуха. Получали 43 мг грязно-белого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии. МС (ESI) m/z = 249,2.

Стадия E: 1,3-Диметил-4-[2-[[(E)-4,4,4-трифторбут-2-еноил]-амино]этиламино]пиразоло-[3,4-b]-пиридин-5-кабоксамид

(E)-4,4,4-Трифторбут-2-еновую кислоту (21 мг, 0,15 ммоль) растворяли в ДХМ (2 мл, содержащем одну каплю диметилформамида), добавляли оксалилхлорид (19 мг, 0,15 ммоль) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 15 минут. Этот раствор добавляли к раствору трифторметансульфоната 4-(2-аминоэтиламино)-1,3-диметил-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-кабоксамида (40 мг, 0,1 ммоль) и диизопропилэтиламина (60 мкл, 0,35 ммоль), растворенного в диметилформамиде (1 мл), и оставляли полученную смесь с перемешиванием при комнатной температуре на ночь. Летучие соединения удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент воды, содержащей 0,1% NH3, и ацетонитрила), получив 2,1 мг (0,005 ммоль, 5,7%).

Пример 16: Синтез (E)-N-[2-[(6-амино-2-метилсульфанил-пиримидин-4-ил)амино]этил]-4,4,4-трифтор-бут-2-енамида (A-374)

Стадия A: трет-Бутил-N-[2-[(6-амино-2-метилсульфанил-пиримидин-4-ил)амино]этил]карбамат

6-Хлор-2-метилсульфанил-пиримидин-4-амин (176 мг, 1 ммоль) растворяли вместе с трет-бутил-N-(2-аминоэтил)карбаматом (200 мг, 1,25 ммоль) и триэтиламином (174 мкл, 1,25 ммоль) в ТГФ (2 мл). Смесь перемешивали при 180°C при нагреве СВЧ-излучением в течение 8 часов. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали полученный раствор раствором бикарбоната натрия (5%) и рассолом, сушили над сульфатом магния, летучие соединения удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ и очищали с помощью фильтрования через силикагель, получив 105 мг (0,35 ммоль, 35%). МС (ESI) m/z = 300,2 [M+1]+.

Стадия B: Трифторметансульфонат N6-(2-аминоэтил)-2-метилсульфанил-пиримидин-4,6-диамина

трет-Бутил-N-[2-[(6-амино-2-метилсульфанил-пиримидин-4-ил)амино]этил]карбамат (105 мг, 0,35 ммоль) растворяли в смеси ДХМ (20 мл) и трифторметансульфоновой кислоты (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Летучие соединения удаляли при пониженном давлении, остаток суспендировали в ТГФ и снова выпаривали, получив 182 мг остатка, который использовали непосредственно на следующей стадии.

Стадия C: (E)-N-[2-[(6-амино-2-метилсульфанил-пиримидин-4-ил)амино]этил]-4,4,4-трифтор-бут-2-енамид

(E)-4,4,4-Трифторбут-2-еновую кислоту (21 мг, 0,15 ммоль) растворяли в ДХМ (1 мл, содержащем одну каплю ДМФА), добавляли оксалилхлорид (13 мкл, 0,15 ммоль) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 15 минут. Этот раствор добавляли к раствору трифторметансульфоната N6-(2-аминоэтил)-2-метилсульфанил-пиримидин-4,6-диамина (20 мг, 0,057 ммоль) и диизопропилэтиламина (51 мкл, 0,3 ммоль), растворенного в диметилформамиде (1 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент воды, содержащей 0,1% NH3, и ацетонитрила), получив 3,3 мг белого твердого вещества (0,001 ммоль, 18%).

Пример 17: Синтез (E)-N-[2-[(5-этил-6-метил-пиримидин-4-ил)амино]бутил]-4,4,4-трифтор-бут-2-енамида (A-347)

Стадия A: N2-(5-этил-6-метил-пиримидин-4-ил)-N1,N2-бис[(4-метоксифенил)метил]бутан-1,2-диамин

Дигидрохлорид N1,N1-бис(4-метоксибензил)бутан-1,2-диамина (552 мг, 1,375 ммоль), 4-хлор-5-этил-6-метилпиримидин (331 мг, 2,113 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (824 мкл, 4,81 ммоль) смешивали с ацетонитрилом (1,5 мл) и нагревали в закрытом сосуде при 150°C в атмосфере аргона в течение двух дней. Смесь упаривали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент ДХМ - ДХМ, содержащий 5% метанола), получив 353 мг желтого масла (0,787 ммоль, 57%). МС (ESI) m/z = 449,2 [M+1]+.

Стадия B: N2-(5-этил-6-метил-пиримидин-4-ил)бутан-1,2-диамин

N2-(5-этил-6-метил-пиримидин-4-ил)-N1,N2-бис[(4-метокси-фенил)метил]бутан-1,2-диамин (353 мг, 0,787 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (2 мл), сосуд продували аргоном, добавляли палладий (10% на активированном угле, 109 мг, 0,102 ммоль) и перемешивали смесь в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали, остаток на фильтре промывали уксусной кислотой, объединенные фильтраты упаривали при пониженном давлении, получив 472 мг коричневого масла. Остаток растворяли в ДХМ, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, объединенные водные растворы три раза экстрагировали ДХМ. Органические фазы объединяли и упаривали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент ДХМ - смесь 9 к 1 ДХМ и 7Н NH3 в метаноле), получив 94,6 мг желтого масла. Масло растворяли в смеси диэтилового эфира и ДХМ, добавляли 1 М HCl в диэтиловом эфире до осаждения продукта. Осадок выделяли с помощью фильтрования, пррмывали диэтиловым эфиром и сушили в токе азота и при пониженном давлении с получением 127 мг белого твердого вещества (0,498 ммоль, 63%). МС (ESI) m/z = 209,2 [M+1]+.

Стадия C: (E)-N-[2-[(5-этил-6-метил-пиримидин-4-ил)амино]бутил]-4,4,4-трифтор-бут-2-енамид

(E)-4,4,4-Трифторбут-2-еновую кислоту (15 мг, 0,11 ммоль) растворяли в ДХМ (1 мл, содержащем одну каплю диметилформамида), добавляли оксалилхлорид (9,5 мкл, 0,11 ммоль) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 15 минут. Этот раствор добавляли к раствору N2-(5-этил-6-метил-пиримидин-4-ил)бутан-1,2-диамина (24,5 мг, 0,1 ммоль) и диизопропилэтиламина (44 мкл, 0,25 ммоль), растворенного в ДМФА (1 мл), и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Летучие соединения удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент воды, содержащей 0,1% NH3, и ацетонитрила), получив 12,7 мг (0,038 ммоль, 38%).

Пример 18: Синтез (E)-4-метил-N-[2-[(2-метил-4-хинолил)амино]этил]пент-2-ентиоамида (A-449)

Стадия A: (E)-N-[2-[(2-метил-4-хинолил)амино]этил]бут-2-енамид

(E)-4-Метилпент-2-еновую кислоту (190 мг, 1,3 ммоль) смешивали с HBTU (470 мг, 1,3 ммоль) и N-(2-метил-4-хинолил)этан-1,2-диамином (250 мг, 1,2 ммоль) в ацетонитриле (5 мл). Добавляли триэтиламин (1 мл) с перемешиванием при 0°C в течение 15 минут и оставляли полученную смесь с перемешиванием при комнатной температуре на ночь. Летучие соединения удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в ДХМ и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Объединенные водные растворы три раза экстрагировали ДХМ. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 245 мг желтого твердого вещества (0,82 ммоль, 66%). МС (APCI) m/z = 298,2 [M+1]+.

Стадия B: (E)-4-Метил-N-[2-[(2-метил-4-хинолил)амино]-этил]пент-2-ентиоамид

(E)-4-Метил-N-[2-[(2-метил-4-хинолил)амино]этил]пент-2-енамид (50 мг, 0,15 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл), одной порцией добавляли реактив Лавессона (75 мг, 0,18 ммоль) и перемешивали полученную смесь при 130°C с нагревом СВЧ-излучением в течение 0,5 часа. Летучие соединения удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент воды, содержащей 0,1% аммиака, и ацетонитрила), получив 15 мг (0,047 ммоль, 28,5%).

C. Методы анализа: Методы ВЭЖХ

Метод 1

Система ВЭЖХ-МС:

Серия Agilent LC/MSD Trap 1100, состоящая из:

Бинарного насоса G 1312A, включавшего дегазатор G1379A, семплера для планшетов G1367A, термостата колонки G1316A, диодно-матричного детектора G1315B и масс-детектора G2445D с APCI-источником.

Хроматографическая система:

Колонка: Waters Xbridge C-18, 4,6*50 мм, 2,5 мк

Термостат: 40°C

Вводимый объем: 2,0 мкл

Элюенты:

Растворитель A: вода/аммиак: 99,9/0,1 об./об.

Растворитель B: ацетонитрил/аммиак: 99,9/0,1 об./об.

Расход: 1,0 мл/мин

Градиент:

Время [мин] Растворитель A [%] Растворитель B [%]
0,0 95 5
5 0 100
7 0 100

Время работы: 10 мин (включая уравновешивание)

Методы детектирования:

УФ при 254 нм, 210 нм

APCI/MS (100-1500 m/z), положительно заряженные ионы

Комментарии: Образцы, растворенные в смеси 1 к 1 растворителей A и B перед анализом

Метод 2

Система ВЭЖХ-МС:

Серия Agilent LC/MSD Trap 1100, состоящая из:

Бинарного насоса G 1312A, включавшего дегазатор G1379A, семплера для планшетов G1367A, термостата колонки G1316A, диодно-матричного детектора G1315B и масс-детектора G2445D с APCI-источником.

Хроматографическая система:

Колонка: Waters Xbridge C-18, 4,6*50 мм, 2,5 мк

Термостат: 40°C

Вводимый объем: 2,0 мкл

Элюенты:

Растворитель A: вода/аммиак: 99,9/0,1 об./об.

Растворитель B: ацетонитрил/аммиак: 99,9/0,1 об./об.

Расход: 1,0 мл/мин

Градиент:

Время [мин] Растворитель A [%] Растворитель B [%]
0,0 90 10
4 0 100
5 0 100

Время работы: 7 мин (включая уравновешивание)

Методы детектирования:

УФ при 254 нм, 210 нм

APCI/MS (80-1000 m/z), положительно заряженные ионы

Комментарии: Образцы, растворенные в смеси 1 к 1 растворителей A и B перед анализом

Метод 3

Система ВЭЖХ-МС:

Серия Agilent HPLC/MSD 1100, составленный из:

Бинарного насоса G 1312A, включавшего дегазатор G1379A, семплера для планшетов G1367A, термостата колонки G1316A, диодно-матричного детектора G1315B и масс-детектора G2445D SL с ESI-источником и испарительным детектором светорассеяния Sedex 75.

Хроматографическая система:

Колонка: Chromolith FastGradient RP-18E производства Merck, 2*50 мм

Термостат: 30°C

Вводимый объем: 1,0 мкл

Элюенты:

Растворитель A: вода/муравьиная кислота: 99,9/0,1 об./об.

Растворитель B: ацетонитрил/муравьиная кислота: 99,9/0,1 об./об.

Расход: 1,2 мл/мин

Градиент:

Время [мин] Растворитель A [%] Растворитель B [%]
0,0 98 2
0,2 98 2
2,2 2 98
2,7 2 98

Время работы: 3,5 мин (включая уравновешивание)

Методы детектирования:

УФ при 210 нм и 254 нм

ESI/MS (100-1000 m/z), положительно заряженные ионы

ELSD (Sedex 75)

Комментарии: Образцы, растворенные в смеси 1 к 1 растворителей A и B перед анализом

Метод 4

Система ВЭЖХ-МС:

Серия Agilent HPLC/MSD 1100, состоящая из:

Бинарного насоса G 1312A, включавшего дегазатор G1379A, семплера для планшетов G1367A, термостата колонки G1316A, диодно-матричного детектора G1315B и масс-детектора G2445D SL с ESI-источником и испарительным детектором светорассеяния Sedex 75.

Хроматографическая система:

Колонка: Chromolith FastGradient RP-18E производства Merck, 2*50 мм

Термостат: 30°C

Вводимый объем: 1,0 мкл

Элюенты:

Растворитель A: вода/муравьиная кислота: 99,9/0,1 об./об.

Растворитель B: ацетонитрил/муравьиная кислота: 99,9/0,1 об./об.

Расход: 1,2 мл/мин

Градиент:

Время [мин] Растворитель A [%] Растворитель B [%]
0,0 90 10
2 0 100
2,7 0 100

Время работы: 3,5 мин (включая уравновешивание)

Методы детектирования:

УФ при 210 нм и 254 нм

ESI/MS (105-1000 m/z), положительно заряженные ионы

ELSD (Sedex 75)

Комментарий: Образцы, растворенные в смеси 1 к 1 растворителей A и B перед анализом

Метод 5

Система ВЭЖХ-МС:

Серия Agilent LC/MSD Trap 1100, состоящая из:

Бинарного насоса G 1312A, включавшего дегазатор G1379A, семплера для планшетов G1367A, термостата колонки G1316A, диодно-матричного детектора G1315B и масс-детектора G2445D с APCI-источником.

Хроматографическая система:

Колонка: Waters Sunfire C-18, 4,6*50 мм, 3,5 мк

Термостат: 40°C

Вводимый объем: 2,0 мкл

Элюенты:

Растворитель A: вода/муравьиная кислота: 99,9/0,1 об./об.

Растворитель B: ацетонитрил/муравьиная кислота: 99,9/0,1 об./об.

Расход: 1,0 мл/мин

Градиент:

Время [мин] Растворитель A [%] Растворитель B [%]
0,0 90 10
4 0 100
5 0 100

Время работы: 7,5 мин (включая уравновешивание)

Методы детектирования:

УФ при 254 нм, 210 нм

APCI/MS (80-1000 m/z), положительно заряженные ионы

Комментарии: Образцы, растворенные в смеси 1 к 1 растворителей A и B перед анализом

D. Определенные соединения

В Таблице A ниже для каждого из представленных в качестве примера соединений формулы (Α') приведена структура, расчетная молекулярная масса (MW) (грамм/моль), наблюдаемый МС сигнал (m/z), время удержания ВЭЖХ (Rt) в минутах и номер ВЭЖХ-метода, как описано в разделе C выше ("Методы анализа: ВЭЖХ-методы"), используемого для анализа. С соединения A-451 до конца Таблицы A, способы, которыми синтезировали соединения, идентифицированы путем указания стадий синтеза, описанных в примерах синтеза в разделе B выше ("Примеры Синтеза"). Если соединение содержит хиральный центр, при ссылке такое соединение указывают как рацемат.

В Таблице A, в случае a) образования кольца между Y1 и Y2 заместителями R12 и R13 или b) образования кольца между Y3 и Y4 заместителями R14 и R15, в колонках для R12 и R13 или в колонках для R14 и R15, в зависимости от обстоятельств, символы Y1, Y2, Y3 и Y4 обозначают атомы кольца Y1, Y2, Y3 и Y4 в формуле (Α'), с которыми связана группа, соединяющая их.

Формула (Α')

Таблица А
R1 R2 R3 X Y1 Y2 Y3 Y4 R12 R13 R14 R15 n R4 R5 D ВЭЖХ Rt m/z MW
A-1 CF3 H H CO N С С С - СН3 CH2CH3 Н 2 Н Н N 2 3,09 303,2 302,3
A-2 CF2CHF2 H H CO N С С С - СН3 CH2CH3 Н 2 Н Н N 2 3,13 335,2 334,3
A-3 C2F5 H H CO N С С С - СН3 CH2CH3 Н 2 Н Н N 2 3,43 353,2 352,3
A-4 (CF2)2CF3 H H CO N С С С - СН3 CH2CH3 Н 2 Н Н N 2 3,69 403,2 402,3
A-5 (CF2)2CF3 H H CO С С С С Н СН3 СН3 Н 3 Н Н N 4 1,29 401,9 401,3
A-6 (CF2)2CF3 H H CO С С С С Н СН3 СН3 Н 2 Н Н N 4 1,23 387,9 387,3
A-7 CF3 H H CO N С С С - Н СН3 CH2CH3 2 Н Н N 3 1,34 303,0 302,3
A-8 CF2CHF2 H H CO N С С С - Н СН3 CH2CH3 2 Н Н N 3 1,36 335,0 334,3
A-9 C2F5 H H CO N С С С - Н СН3 CH2CH3 2 Н Н N 3 1,48 353,0 352,3
A-10 CF(CF3)2 H H CO N С С С - Н СН3 CH2CH3 2 Н Н N 3 1,58 402,9 402,3
A-11 CF3 H H CO N С С С - Н СН3 СН3 2 Н Н N 2 3,89 289,1 288,3
A-12 CF2CHF2 H H CO N С С С - Н СН3 СН3 2 Н Н N 2 2,95 321,2 320,3
A-13 C2F5 H H CO N С С С - Н СН3 СН3 2 Н Н N 2 3,25 339,2 338,3
A-14 CF(CF3)2 H H CO N С С С - Н СН3 СН3 2 Н Н N 2 3,52 389,2 388,3
A-15 CH2CH3 H H CO N С С С - Н СН3 СН3 2 Н Н N 2 2,66 249,2 248,3
A-16 CH(CH3)2 H H CO N С С С - Н СН3 СН3 2 Н Н N 2 2,90 263,2 262,4
A-17 CH(CH3)CH2CH3 H H CO N С С С - Н СН3 СН3 2 Н Н N 2 3,13 277,2 276,4
A-18 циклопропил H H CO N С С С - Н СН3 СН3 2 Н Н N 2 2,69 261,2 260,3
A-19 (СН2)2СН3 H H CO N С С С - Н СН3 СН3 2 Н Н N 2 2,93 263,2 262,4
A-20 CH(CH3)2 H H CO N С С С - Н СН3 CH2CH3 2 Н Н N 2 2,98 277,2 276,4
A-21 CH(CH3)CH2CH3 H H CO N С С С - Н СН3 CH2CH3 2 Н Н N 2 3,21 291,2 290,4
A-22 (CH2)2CH3 H H CO N С С С - Н СН3 CH2CH3 2 Н Н N 2 3,01 277,2 276,4
A-23 (CH2)2CH3 H H CO С С С С Н СН3 СН3 Н 3 Н Н N 2 3,59 275,9 275,4
A-24 (СН2)2СН3 H H CO С С С С Н СН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,41 261,9 261,4
A-25 CF3 H H CO С С С С Н СН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,41 288,2 287,3
A-26 CF2CHF2 H H CO С С С С Н СН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,49 320,2 319,3
A-27 C2F5 H H CO С С С С Н СН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,90 338,2 337,3
R1 R2 R3 X Y1 Y2 Y3 Y4 R12 R13 R14 R15 n R4 R5 D ВЭЖХ Rt m/z MW
A-28 CF(CF3)2 H H CO С С С С Н СН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 4,37 388,2 387,3
A-29 CH2CH3 H H CO С С С С Н СН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,09 248,2 247,3
A-30 CH(CH3)2 H H CO С С С С Н СН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,39 262,2 261,4
A-31 CH(CH3)CH2CH3 H H CO С С С С Н СН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,73 276,3 275,4
A-32 циклопропил H H CO С С С С Н СН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,09 260,2 259,4
A-33 CF3 H H CO С С С С Н СН3 СН3 Н 3 Н Н N 2 3,58 302,2 301,3
A-34 CF2CHF2 H H CO С С С С Н СН3 СН3 Н 3 Н Н N 2 3,69 334,2 333,3
A-35 C2F5 H H CO С С С С Н СН3 СН3 Н 3 Н Н N 2 4,21 352,2 351,3
A-36 CF(CF3)2 H H CO С С С С Н СН3 СН3 Н 3 Н Н N 2 4,69 402,1 401,3
A-37 СН2СН3 H H CO С С С С Н СН3 СН3 Н 3 Н Н N 2 3,29 262,2 261,4
A-38 CH(CH3)2 H H CO С С С С Н СН3 СН3 Н 3 Н Н N 2 3,68 276,2 275,4
A-39 CH(CH3)CH2CH3 H H CO С С С С Н СН3 СН3 Н 3 Н Н N 2 4,04 290,3 289,4
A-40 циклопропил H H CO С С С С Н СН3 СН3 Н 3 Н Н N 2 3,35 274,2 273,4
A-41 CF2CH3 H H CO N С С С - Н СН3 CH2CH3 2 Н Н N 2 2,98 299,2 298,3
A-42 CHF2 H H CO N С С С - Н СН3 CH2CH3 2 Н Н N 2 2,79 285,2 284,3
A-43 CH2OCH3 H H CO N С С С - Н СН3 CH2CH3 2 Н Н N 2 2,53 279,2 278,4
A-44 CF3 H CH3 CO N С С С - Н СН3 CH2CH3 2 Н Н N 2 3,26 317,2 316,3
A-45 CF3 CH3 H CO N С С С - Н СН3 CH2CH3 2 Н Н N 2 3,28 317,2 316,3
A-46 CF2CH3 H H CO С С С С Н СН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,40 284,2 283,3
A-47 CF2CH3 H H CO С С С С Н Н СН3 СН3 2 Н Н N 2 3,32 284,2 283,3
A-48 CHF2 H H CO С С С С Н СН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 2,90 270,1 269,3
A-49 CHF2 H H CO С С С С Н Н СН3 СН3 2 Н Н N 2 2,95 270,2 269,3
A-50 CHF2 H H CO С С С С Н СН3 СН3 Н 3 Н Н N 2 3,12 284,2 283,3
A-51 CH2OCH3 H H CO С С С С Н СН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 2,63 264,2 263,3
A-52 CH2OCH3 H H CO С С С С Н Н СН3 СН3 2 Н Н N 2 2,72 264,2 263,3
A-53 CH2OCH3 H H CO С С С С Н Н СН3 СН3 3 Н Н N 2 2,84 278,2 277,4
A-54 CF3 H CH3 CO С С С С Н СН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,57 302,2 301,3
A-55 CF3 H CH3 CO С С С С Н Н СН3 СН3 2 Н Н N 2 3,58 302,2 301,3
R1 R2 R3 X Y1 Y2 Y3 Y4 R12 R13 R14 R15 N R4 R5 D ВЭЖХ RT M/Z MW
A-56 CF3 CH3 H CO С С С С Н Н СН3 СН3 3 Н Н N 2 3,79 316,2 315,3
A-57 CF3 CH3 H CO С С С С Н СН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,63 302,2 301,3
A-58 CF3 CH3 H CO С С С С Н Н СН3 СН3 2 Н Н N 2 3,62 302,2 301,3
A-59 CF3 CH3 H CO С С С С Н Н СН3 СН3 3 Н Н N 2 3,85 316,2 315,3
A-60 CF3 H H CO N С С С - ОСН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,39 305,1 304,3
A-61 CF3 H H CO N С С С - ОСН3 СН3 Н 2 Н СН3 N 2 3,82 319,2 318,3
A-62 CF3 H H CO N С С С - ОСН2СН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,62 319,2 318,3
A-63 CF3 H H CO N С С С - ОСН2СН3 СН3 Н 2 Н СН3 N 2 4,05 333,2 332,3
A-64 CF2CHF2 H H CO N С С С - ОСН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,43 337,2 336,3
A-65 CF2CHF2 H H CO N С С С - ОСН3 СН3 Н 2 Н СН3 N 2 3,82 351,2 350,3
A-66 CF2CHF2 H H CO N С С С - ОСН2СН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,65 351,2 350,3
A-67 CF2CHF2 H H CO N С С С - ОСН2СН3 СН3 Н 2 Н СН3 N 2 4,03 365,2 364,3
A-68 CF2CF3 H H CO N С С С - ОСН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,72 355,2 354,3
A-69 CF2CF3 H H CO N С С С - ОСН3 СН3 Н 2 Н СН3 N 2 4,12 369,2 368,3
A-70 CF2CF3 H H CO N С С С - ОСН2СН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,92 369,2 368,3
A-71 CF2CF3 H H CO N С С С - ОСН2СН3 СН3 Н 2 Н СН3 N 2 4,32 383,2 382,3
A-72 CF2CH3 H H CO N С С С - ОСН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,29 301,2 300,3
A-73 CF2CH3 H H CO N С С С - ОСН3 СН3 Н 2 Н СН3 N 2 3,69 315,2 314,3
A-74 CF2CH3 H H CO N С С С - ОСН2СН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,51 315,2 314,3
A-75 CF2CH3 H H CO N С С С - ОСН2СН3 СН3 Н 2 Н СН3 N 2 3,92 329,2 328,4
A-76 циклопропил H H CO N С С С - ОСН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,19 277,2 276,3
A-77 циклопропил H H CO N С С С - ОСН3 СН3 Н 2 Н СН3 N 2 3,60 291,2 290,4
A-78 CF3 H H CO С С С С Н ОСН3 СН3 Н 2 Н СН3 N 2 3,43 318,2 317,3
A-79 CF2CHF2 H H CO С С С С Н ОСН3 СН3 Н 2 Н СН3 N 2 3,47 350,2 349,3
A-80 CF2CF3 H H CO С С С С Н ОСН3 СН3 Н 2 Н СН3 N 2 3,77 368,2 367,3
A-81 CF2CH3 H H CO С С С С Н ОСН3 СН3 Н 2 Н СН3 N 2 3,30 314,2 313,3
A-82 (CF2)2CF3 H H CO С С С С Н СН3 Н Н 3 Н Н N 4 1,24 387,9 387,3
A-83 (CF2)2CF3 H H CO С С С С СН3 СН3 Н Н 3 Н Н N 4 1,30 401,9 401,3
R1 R2 R3 X Y1 Y2 Y3 Y4 R12 R13 R14 R15 П R4 R5 D ВЭЖХ RT M/Z MW
A-84 (CF2)2CF3 H H CO С С С С СН3 СН3 Н Н 2 Н Н N 4 1,26 387,9 387,3
A-85 (CF2)2CF3 H H CO С С С С Н СН3 Н Н 2 Н Н N 4 1,16 373,9 373,3
A-86 CF3 H H CO С С С С Н СН3 Н Н 2 Н Н N 3 1,28 274,0 273,3
A-87 CF2CHF2 H H CO С С С С Н СН3 Н Н 2 Н Н N 3 1,30 306,0 305,3
A-88 C2F5 H H CO С С С С Н СН3 Н Н 2 Н Н N 3 1,44 323,9 323,3
A-89 (СН2)2СН3 H H CO С С С С Н СН3 Н Н 3 Н Н N 2 3,29 261,9 261,4
A-90 (СН2)2СН3 H H CO С С С С СН3 СН3 Н Н 3 Н Н N 2 3,65 275,9 275,4
A-91 (СН2)2СН3 H H CO С С С С Н СН(СН3)2 Н Н 2 Н Н N 2 3,49 275,9 275,4
A-92 CF(CF3)2 H H CO С С С С Н СН3 Н Н 2 Н Н N 2 3,78 373,7 373,3
A-93 СН2СН3 H H CO С С С С Н СН3 Н Н 2 Н Н N 2 2,77 233,9 233,3
A-94 CH(CH3)2 H H CO С С С С Н СН3 Н Н 2 Н Н N 2 3,06 247,9 247,3
A-95 СН(СН3)СН2СН3 H H CO С С С С Н СН3 Н Н 2 Н Н N 2 3,35 261,9 261,4
A-96 циклопропил H H CO С С С С Н СН3 Н Н 2 Н Н N 2 2,79 245,9 245,3
A-97 CF3 H H CO С С С С Н СН3 Н Н 3 Н Н N 2 3,26 288,2 287,3
A-98 CF2CHF2 H H CO С С С С Н СН3 Н Н 3 Н Н N 2 3,31 320,2 319,3
A-99 C2F5 H H CO С С С С Н СН3 Н Н 3 Н Н N 2 3,66 338,2 337,3
A-100 CF(CF3)2 H H CO С С С С Н СН3 Н Н 3 Н Н N 2 4,02 388,2 387,3
A-101 CH2CH3 H H CO С С С С Н СН3 Н Н 3 Н Н N 2 3,93 248,2 247,3
A-102 CH(CH3)2 H H CO С С С С Н СН3 Н Н 3 Н Н N 2 3,24 262,2 261,4
A-103 CH(CH3)CH2CH3 H H CO С С С С Н СН3 Н Н 3 Н Н N 2 3,55 276,2 275,4
A-104 циклопропил H H CO С С С С Н СН3 Н Н 3 Н Н N 2 3,02 260,2 259,4
A-105 CF3 H H CO С С С С СН3 СН3 Н Н 2 Н Н N 2 3,37 288,2 287,3
A-106 CF2CHF2 H H CO С С С С СН3 СН3 Н Н 2 Н Н N 2 3,43 320,2 319,3
A-107 C2F5 H H CO С С С С СН3 СН3 Н Н 2 Н Н N 2 3,82 338,1 337,3
A-108 CF(CF3)2 H H CO С С С С СН3 СН3 Н Н 2 Н Н N 2 4,21 388,2 387,3
A-109 CH2CH3 H H CO С С С С СН3 СН3 Н Н 2 Н Н N 2 3,14 248,2 247,3
A-110 CH(CH3)2 H H CO С С С С СН3 СН3 Н Н 2 Н Н N 2 3,45 262,2 261,4
A-111 CH(CH3)CH2CH3 H H CO С С С С СН3 СН3 Н Н 2 Н Н N 2 3,82 276,2 275,4
R1 R2 R3 X Y1 Y2 Y3 Y4 R12 R13 R14 R15 n R4 R5 D ВЭЖХ Rt m/z MW
A-112 циклопропил H H CO С С С С СН3 СН3 H H 2 H H N 2 3,16 260,2 259,4
A-113 CF3 H H CO С С С С СН3 СН3 H H 3 H H N 2 3,60 302,2 301,3
A-114 CF2CHF2 H H CO С С С С СН3 СН3 H H 3 H H N 2 3,64 334,2 333,3
A-115 C2F5 H H CO С С С С СН3 СН3 H H 3 H H N 2 4,04 352,2 351,3
A-116 CF(CF3)2 H H CO С С С С СН3 СН3 H H 3 H H N 2 4,47 402,2 401,3
A-117 CH2CH3 H H CO С С С С СН3 СН3 H H 3 H H N 2 3,29 262,2 261,4
A-118 CH(CH3)2 H H CO С С С С СН3 СН3 H H 3 H H N 2 3,62 276,2 275,4
A-119 CH(CH3)CH2CH3 H H CO С С С С СН3 СН3 H H 3 H H N 2 3,97 290,3 289,4
A-120 циклопропил H H CO С С С С СН3 СН3 H H 3 H H N 2 3,34 274,2 273,4
A-121 CF3 H H CO С С С С Н СН(СН3)2 H H 2 H H N 2 3,46 302,2 301,3
A-122 CF2CHF2 H H CO С С С С Н СН(СН3)2 H H 2 H H N 2 3,51 334,3 333,3
A-123 C2F5 H H CO С С С С Н СН(СН3)2 H H 2 H H N 2 3,86 352,2 351,3
A-124 CF(CF3)2 H H CO С С С С Н СН(СН3)2 H H 2 H H N 2 4,14 402,2 401,3
A-125 CH2CH3 H H CO С С С С Н СН(СН3)2 H H 2 H H N 2 3,22 262,2 261,4
A-126 CH(CH3)2 H H CO С С С С Н СН(СН3)2 H H 2 H H N 2 3,49 276,2 275,4
A-127 CH(CH3)CH2CH3 H H CO С С С С Н СН(СН3)2 H H 2 H H N 2 3,76 290,3 289,4
A-128 циклопропил H H CO С С С С Н СН(СН3)2 H H 2 H H N 2 3,24 274,2 273,4
A-129 (СН2)2СН3 H H CO С С С С Н СН3 H H 2 H H N 2 3,13 247,9 247,3
A-130 (СН2)2СН3 H H CO С С С С СН3 СН3 H H 2 H H N 2 3,52 261,9 261,4
A-131 CF3 H H CO С С С С Н 2-метил-1,3-диоксолан-2-ил H H 2 H H N 2 2,95 346,2 345,3
A-132 CF2CHF2 H H CO С С С С Н 2-метил-1,3-диоксолан-2-ил H H 2 H H N 2 2,99 378,2 377,3
A-133 C2F5 H H CO С С С С Н 2-метил-1,3-диоксолан-2-ил H H 2 H H N 2 3,30 396,2 395,3
A-134 C2F5 H H CO С С С С Н COCH3 H H 2 H H N 2 3,37 352,2 351,3
A-135 CF2CHF2 H H CO С С С С Н COCH3 H H 2 H H N 2 3,05 334,2 333,3
A-136 CF3 H H CO С С С С Н COCH3 H H 2 H H N 2 2,98 302,1 301,3
A-137 (СН2)2СН3 H H CO С С С С Н OCH2CH3 H H 2 H H N 2 3,30 277,9 277,4
R1 R2 R3 X Y1 Y2 Y3 Y4 R12 R13 R14 R15 n R4 R5 D ВЭЖХ Rt m/z MW
A-138 CF3 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н Н 2 Н Н N 2 3,30 304,2 303,3
A-139 CF2CHF2 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н Н 2 Н Н N 2 3,34 336,2 335,3
A-140 C2F5 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н Н 2 Н Н N 2 3,64 354,2 353,3
A-141 CF(CF3)2 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н Н 2 Н Н N 2 3,89 404,2 403,3
A-142 CH2CH3 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н Н 2 Н Н N 2 3,04 264,2 263,3
A-143 CH(CH3)2 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н Н 2 Н Н N 2 3,29 278,2 277,4
A-144 CH(CH3)CH2CH3 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н Н 2 Н Н N 2 3,52 292,3 291,4
A-145 циклопропил H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н Н 2 Н Н N 2 3,06 276,2 275,3
A-146 CF2CH3 H H CO С С С С Н СН3 Н Н 2 Н Н N 2 2,97 270,1 269,3
A-147 CHF2 H H CO С С С С Н СН3 Н Н 2 Н Н N 2 2,64 256,1 255,3
A-148 CF2CH3 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н Н 2 Н Н N 2 3,16 300,2 299,3
A-149 CHF2 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н Н 2 Н Н N 2 2,96 286,2 285,3
A-150 CH2OCH3 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н Н 2 Н Н N 2 2,67 280,2 279,3
A-151 CF3 H H CO N С С С - СН3 ОСН2СН3 Н 2 Н СН3 N 2 3,64 333,2 332,3
A-152 CF2CHF2 H H CO N С С С - СН3 ОСН2СН3 Н 2 Н Н N 2 3,31 351,2 350,3
A-153 CF2CHF2 H H CO N С С С - СН3 ОСН2СН3 Н 2 Н СН3 N 2 3,65 365,2 364,3
A-154 CF2CF3 H H CO N С С С - СН3 ОСН2СН3 Н 2 Н Н N 2 3,61 369,2 368,3
A-155 CF2CF3 H H CO N С С С - СН3 ОСН2СН3 Н 2 Н СН3 N 2 3,96 383,2 382,3
A-156 CF2CH3 H H CO N С С С - СН3 ОСН2СН3 Н 2 Н Н N 2 3,15 315,2 314,3
A-157 CF2CH3 H H CO N С С С - СН3 ОСН2СН3 Н 2 Н СН3 N 2 3,49 329,2 328,4
A-158 CF3 H H CO N С С С - СН3 ОСН3 Н 2 Н СН3 N 2 3,36 319,2 318,3
A-159 CF2CHF2 H H CO N С С С - СН3 ОСН3 Н 2 Н Н N 2 3,08 337,2 336,3
A-160 CF2CHF2 H H CO N С С С - СН3 ОСН3 Н 2 Н СН3 N 2 3,40 351,2 350,3
A-161 CF2CF3 H H CO N С С С - СН3 ОСН3 Н 2 Н Н N 2 3,39 355,2 354,3
A-162 CF2CF3 H H CO N С С С - СН3 ОСН3 Н 2 Н СН3 N 2 3,72 369,2 368,3
A-163 CF2CH3 H H CO N С С С - СН3 ОСН3 Н 2 Н Н N 2 2,90 301,2 300,3
A-164 CF2CH3 H H CO N С С С - СН3 ОСН3 Н 2 Н СН3 N 2 3,22 315,0 314,3
A-165 циклопропил H H CO N С С С - СН3 ОСН3 Н 2 Н СН3 N 2 3,10 291,2 290,4
R1 R2 R3 X Y1 Y2 Y3 Y4 R12 R13 R14 R15 n R4 R5 D ВЭЖХ Rt m/z MW
A-166 (CF2)2CF3 H H CO С С С С Н Н Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 4 1,36 409,9 409,3
A-167 (CF2)2CF3 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 4 1,40 423,9 423,3
A-168 CH(CH3)2 H H CO С С С С Н Н Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 3 1,47 284,2 283,4
A-169 CH2CH3 H H CO С С С С Н Н Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 3 1,40 270,2 269,3
A-170 CF3 H H CO С С С С Н Н Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 3 1,45 310,1 309,3
A-171 CH(CH3)2 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 CH3 CH3 N 3 1,48 326,2 325,5
A-172 CH2CH3 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 CH3 CH3 N 3 1,38 312,2 311,4
A-173 (CH2)2СН3 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 CH3 CH3 N 3 1,50 326,1 325,5
A-174 CF3 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 CH3 CH3 N 3 1,44 352,2 351,4
A-175 CH(CH3)2 H H CO С С С С Н ОСН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 3 1,67 314,2 313,4
A-176 CH2CH3 H H CO С С С С Н ОСН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 3 1,61 300,2 299,4
A-177 (CH2)2СН3 H H CO С С С С Н ОСН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 3 1,67 314,2 313,4
A-178 CF3 H H CO С С С С Н ОСН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 3 1,63 340,1 339,3
A-179 (CH2)2СН3 H H CO С С С С Н Н Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 3 1,49 284,2 283,4
A-180 CH(CH3)2 H H CO С С С С Н Н Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 CH3 CH3 N 3 1,42 312,2 311,4
A-181 CH2CH3 H H CO С С С С Н Н Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 CH3 CH3 N 3 1,39 298,2 297,4
A-182 (CH2)2СН3 H H CO С С С С Н Н Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 CH3 CH3 N 3 1,44 312,2 311,4
A-183 CF3 H H CO С С С С Н Н Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 CH3 CH3 N 3 1,38 338,2 337,3
A-184 CH(CH3)2 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 3 1,52 298,2 297,4
A-185 CH2CH3 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 3 1,45 284,2 283,4
A-186 (CH2)2СН3 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 3 1,52 298,2 297,4
A-187 CF3 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 3 1,46 324,1 323,3
A-188 CF2CHF2 H H CO С С С С Н ОСН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 2 3,77 372,2 371,3
A-189 C2F5 H H CO С С С С Н ОСН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 2 4,06 390,2 389,3
A-190 CF(CF3)2 H H CO С С С С Н ОСН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 2 4,27 440,2 439,3
A-191 CH(CH3)CH2CH3 H H CO С С С С Н ОСН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 2 3,99 328,3 327,4
A-192 циклопропил H H CO С С С С Н ОСН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 2 3,56 312,2 311,4
A-193 CF2CHF2 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 CH3 CH3 N 2 3,63 384,2 383,4
R1 R2 R3 X Y1 Y2 Y3 Y4 R12 R13 R14 R15 n R4 R5 D ВЭЖХ Rt m/z MW
A-194 C2F5 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 СН3 CH3 N 2 3,93 402,2 401,4
A-195 CF(CF3)2 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 СН3 CH3 N 2 4,18 452,2 451,4
A-196 CH(CH3)CH2CH3 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 СН3 CH3 N 2 3,88 340,3 339,5
A-197 циклопропил H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 СН3 CH3 N 2 3,43 324,3 323,4
A-198 CF2CHF2 H H CO С С С С Н Н Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 2 3,32 342,2 341,3
A-199 C2F5 H H CO С С С С Н Н Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 2 3,62 360,2 359,3
A-200 CF(CF3)2 H H CO С С С С Н Н Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 2 3,87 410,2 409,3
A-201 CH(CH3)CH2CH3 H H CO С С С С Н Н Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 2 3,56 298,2 297,4
A-202 циклопропил H H CO С С С С Н Н Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 2 3,09 282,2 281,4
A-203 CF2CHF2 H H CO С С С С Н Н Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 СН3 CH3 N 2 3,52 370,2 369,4
A-204 CF(CF3)2 H H CO С С С С Н Н Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 СН3 CH3 N 2 4,05 438,2 437,4
A-205 C2F5 H H CO С С С С Н Н Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 СН3 CH3 N 2 3,81 388,2 387,4
A-206 CH(CH3)CH2CH3 H H CO С С С С Н Н Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 СН3 CH3 N 2 3,76 326,3 325,5
A-207 циклопропил H H CO С С С С Н Н Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 СН3 CH3 N 2 3,32 310,2 309,4
A-208 (CH2)2СН3 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 3 H H N 2 3,68 311,9 311,4
A-209 (СН2)2СН3 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 4 H H N 2 3,74 325,9 325,5
A-210 CF2CHF2 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 2 3,47 355,8 355,3
A-211 C2F5 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 2 3,79 373,8 373,3
A-212 CF(CF3)2 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 2 4,06 423,7 423,3
A-213 CH(CH3)CH2CH3 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 2 3,74 311,9 311,4
A-214 циклопропил H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 2 3,26 295,9 295,4
A-215 CF3 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 3 H H N 2 3,56 337,8 337,3
A-216 CF2CHF2 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 3 H H N 2 3,61 369,8 369,4
A-217 C2F5 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 3 H H N 2 3,95 387,8 387,4
A-218 CF(CF3)2 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 3 H H N 2 4,20 437,7 437,4
A-219 CH2CH3 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 3 H H N 2 3,36 297,9 297,4
A-220 CH(CH3)2 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 3 H H N 2 3,63 311,9 311,4
A-221 CH(CH3)CH2CH3 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 3 H H N 2 3,90 325,9 325,5
R1 R2 R3 X Y1 Y2 Y3 Y4 R12 R13 R14 R15 n R4 R5 D ВЭЖХ Rt m/z MW
A-222 циклопропил H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 3 H H N 2 3,37 309,9 309,4
A-223 CF3 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 4 H H N 2 3,70 351,8 351,4
A-224 CF2CHF2 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 4 H H N 2 3,71 383,8 383,4
A-225 C2F5 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 4 H H N 2 4,03 401,8 401,4
A-226 CF(CF3)2 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 4 H H N 2 4,33 451,7 451,4
A-227 CH2CH3 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 4 H H N 2 3,44 311,9 311,4
A-228 CH(CH3)2 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 4 H H N 2 3,69 325,9 325,5
A-229 CH(CH3)CH2CH3 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 4 H H N 2 3,96 339,9 339,5
A-230 циклопропил H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 4 H H N 2 3,47 323,9 323,4
A-231 CF2CH3 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 2 3,36 320,2 319,4
A-232 CHF2 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 2 3,10 306,2 305,3
A-233 CH2OCH3 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 2 2,86 300,2 299,4
A-234 CF3 H CH3 CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 2 3,60 338,2 337,3
A-235 CF3 CH3 H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 2 3,65 338,2 337,3
A-236 CH(CH3)2 H H CO N С С С - Н Y3-S-CH=CH-Y4 2 CH3 H N 1 3,59 304,9 304,4
A-237 (СН2)2СН3 H H CO N С С С - Н Y3-S-CH=CH-Y4 2 CH3 H N 1 3,63 304,9 304,4
A-238 CH2CH3 H H CO N С С С - Н Y3-S-CH=CH-Y4 2 CH3 H N 1 3,32 290,9 290,4
A-239 CF3 H H CO N С С С - Н N-пирролидинил H 2 H H N 2 3,11 329,8 329,3
A-240 CF3 H H CO N С С С - Н N-пиперидинил H 2 H H N 2 3,44 343,8 343,4
A-241 CF3 H H CO N С С С - Н N-морфолинил H 2 H H N 2 2,84 345,8 345,3
A-242 CF3 H H CO N С С С - Н CH3 (CH2)2CH3 2 H H N 2 3,31 316,8 316,3
A-243 CF3 H H CO С С С С Н СН3 CH3 H 2 H CH3 N 2 3,31 301,8 301,3
A-244 CF3 H H CO N С С С - CH2CH3 CH3 H 2 H H N 2 3,00 302,8 302,3
A-245 CF3 H H CO N С С С - CH2CH3 CH3 H 2 H CH3 N 2 3,31 316,8 316,3
A-246 CF3 H H CO N С С С - СН(СН3)2 CH3 H 2 H CH3 N 2 3,65 330,8 330,4
A-247 C2F5 H H CO N С С С - СН3 CH3 H 2 H CH3 N 2 3,38 352,8 352,3
A-248 C2F5 H H CO С С С С Н Н Y3-CH=CH-S-Y4 2 H CH3 N 2 3,57 379,7 379,4
A-249 C2F5 H H CO N С С С - Н N-пиперидинил H 2 H H N 2 3,76 393,7 393,4
R1 R2 R3 X Y1 Y2 Y3 Y4 R12 R13 R14 R15 п R4 R5 D ВЭЖХ Rt m/z MW
A-250 C2F5 H H CO N С С С - Н N-морфолинил Н 2 Н Н N 2 3,22 395,7 395,3
A-251 C2F5 H H CO С С С С Н Н Y3-CH=CH-S-Y4 2 Н Н N 2 3,45 365,7 365,3
A-252 C2F5 H H CO С С С С Н СН3 СН3 Н 2 Н СН3 N 2 3,64 351,8 351,3
A-253 C2F5 H H CO С С С С Н Н СН3 СН3 2 Н СН3 N 2 3,62 351,8 351,3
A-254 CF3 H H CO N С С С - СН3 ОСН2СН3 Н 2 Н Н N 2 3,26 318,8 318,3
A-255 C2F5 H H CO N С С С - СН2СН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,38 352,8 352,3
A-256 циклопропил H H CO N С С С - СН3 ОСН3 Н 2 Н Н N 2 2,73 276,8 276,3
A-257 C2F5 H H CO N С С С - СН(СН3)2 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,70 366,8 366,3
A-258 C2F5 H H CO N С С С - CH2CH3 СН3 Н 2 Н СН3 N 2 3,66 366,8 366,3
A-259 C2F5 H H CO N С С С - СН(СН3)2 СН3 Н 2 Н СН3 N 2 3,97 380,8 380,4
A-260 CF2CH3 H H CO N С С С - СН3 СН3 Н 2 Н СН3 N 2 2,87 298,8 298,3
A-261 CF2CH3 H H CO С С С С Н Н Y3-CH=CH-S-Y4 2 Н СН3 N 2 3,10 325,8 325,4
A-262 CF2CH3 H H CO С С С С Н СН3 СН3 н 2 Н СН3 N 2 3,26 297,8 297,3
A-263 CF2CH3 H H CO С С С С Н Н СН3 СН3 2 Н СН3 N 2 3,17 297,8 297,3
A-264 CF2CH3 H H CO N С С С - СН2СН3 СН3 Н 2 Н СН3 N 2 3,17 312,8 312,4
A-265 CF2CH3 H H CO N С С С - СН(СН3)2 СН3 Н 2 Н СН3 N 2 3,50 326,8 326,4
A-266 CF2CHF2 H H CO N С С С - СН3 СН3 Н 2 Н СН3 N 2 3,05 334,8 334,3
A-267 CF2CHF2 H H CO С С С С Н Н Y3-CH=CH-S-Y4 2 Н СН3 N 2 3,27 361,7 361,4
A-268 CF2CHF2 H H CO N С С С - Н N-морфолинил Н 2 Н Н N 2 2,91 377,7 377,3
A-269 CF2CHF2 H H CO N С С С - СН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 2,82 320,8 320,3
A-270 CF2CHF2 H H CO С С С С Н Н Y3-CH=CH-S-Y4 2 Н Н N 2 3,15 347,7 347,3
A-271 CF2CHF2 H H CO С С С С Н СН3 СН3 Н 2 Н СН3 N 2 3,63 333,8 333,3
A-272 CF2CHF2 H H CO С С С С Н Н СН3 СН3 2 Н СН3 N 2 3,31 333,8 333,3
A-273 CF2CHF2 H H CO N С С С - СН(СН3)2 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,39 348,8 348,3
A-274 CF2CHF2 H H CO N С С С - CH2CH3 СН3 Н 2 Н СН3 N 2 3,34 348,8 348,3
A-275 CF2CHF2 H H CO N С С С - СН(СН3)2 СН3 Н 2 Н СН3 N 2 3,66 362,8 362,4
A-276 (CH2)2CCH H H CO N С С С - Н СН3 СН2СН3 2 Н Н N 2 2,85 286,8 286,4
A-277 (CO)CH3 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 Н Н N 2 2,71 298,2 297,4
R1 R2 R3 X Y1 Y2 Y3 Y4 R12 R13 R14 R15 n R4 R5 D HPLC Rt m/z MW
A-278 (CO)OC2H5 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 Н Н N 2 3,27 328,2 327,4
A-279 C2F5 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н H 2 Н СН3 N 2 4,43 381,7 381,3
A-280 C2F5 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н H 2 Н СО2С2Н5 N 2 4,08 426,2 425,4
A-281 C2F5 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н Н 2 Н СОСН3 N 2 3,69 396,1 395,3
A-282 C2F5 H H CO С С С С Н ОСН3 Н Н 2 Н Н N 2 3,44 340,2 339,3
A-283 C2F5 H H CO С С С С Н СН3 СН3 Н 2 Н СОСН3 N 2 3,23 380,2 379,3
A-284 C2F5 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н Н 2 Н СН3 N 2 3,80 368,2 367,3
A-285 C2F5 H H CO С С С С Н ОСН(СН3)2 СН3 Н 2 Н Н N 2 4,07 382,2 381,3
A-286 C2F5 H H CO С С С С Н O(СН2)2СН3 Н Н 2 Н Н N 2 3,85 368,2 367,3
A-287 C2F5 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н Н 2 СН3 Н N 2 3,67 367,7 367,3
A-288 C2F5 H H CO С С С С Н ОСН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,59 353,7 353,3
A-289 C2F5 H H CO С С С С Н OCH2-циклопропил СН3 Н 2 Н Н N 2 4,08 394,2 393,4
A-290 C2F5 H H CO С С С С Н ОСН2СН(СН32
н5
СН3 Н 2 Н Н N 2 4,44 410,2 409,4
A-291 C2F5 H H CO С С С С Н (CO)NHCH3 Н Н 2 Н Н N 2 3,24 367,1 366,3
A-292 C2F5 H H CO С С С С Н CN СН3 Н 2 Н Н N 2 3,52 349,1 348,3
A-293 C2F5 H H CO С С С С Н ОСН(СН3)2 Н Н 2 Н Н N 2 3,83 368,2 367,3
A-294 C2F5 H H CO N С С С - (СН2)3СН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,81 381,2 380,4
A-295 C2F5 H H CO N С С С - (СН2)2СН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 4,05 367,2 366,3
A-296 C2F5 H H CO С С С С Н OCHF2 Н Н 2 Н Н N 2 3,89 376,1 375,2
A-297 C2F5 H H CO С С С С Н СО2СН3 Н Н 2 Н Н N 2 3,23 368,1 367,3
A-298 C2F5 H H CO С С С С Н Cl СН3 Н 2 Н Н N 2 3,59 358,1 357,7
A-299 C2F5 H H CO С С С С Н Н Y3-N(CH3)-CH=CH-Y4 2 Н Н N 2 3,42 363,1 362,3
A-300 C2F5 H H CO С С С С CON Н2 Н Y3-N(CH3)-N=C(CH3)-Y4 2 Н Н N 2 3,82 450,1 449,4
A-301 C2F5 H H CO С С С С Н CONH2 Н Н 2 Н Н N 2 3,11 353,1 352,3
A-302 C2F5 H H CO N С С С - Н Y3-N=CH-NH-Y4 2 Н Н N 2 2,43 351,1 350,2
A-303 C2F5 H H CO С С С С CON
Н2
Н Y3-N(CH3)-N=C(CH3)-Y4 2 Н Н N 2 2,97 421,1 420,3
R1 R2 R3 X Y1 Y2 Y3 Y4 R12 R13 R14 R15 n R4 R5 D ВЭЖХ Rt m/z MW
A-304 C2F5 H H CO С С С С СО2Н Н Y3-N(CH3)-N=C(CH3)-Y4 2 Н Н N 4 3,08 422,1 421,3
A-305 CF2CH3 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,39 314,2 313,3
A-306 CF2CH3 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н Н 2 Н CO2C2H5 N 2 3,64 372,2 371,4
A-307 CF2CH3 H H CO С С С С Н ОСН3 Н Н 2 Н Н N 2 2,93 286,1 285,3
A-308 CF2CH3 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н Н 2 Н СН3 N 2 3,34 314,2 313,3
A-309 CF2CH3 H H CO С С С С Н ОСН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,09 299,8 299,3
A-310 CF2CH3 H H CO С С С С Н CN СН3 Н 2 Н Н N 2 3,02 294,7 294,3
A-311 CF2CH3 H H CO N С С С - CH2CH3 СН3 Н 2 Н Н N 2 2,90 299,2 298,3
A-312 CF2CHF2 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,55 350,2 349,3
A-313 CF2CHF2 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н Н 2 Н CO2C2H5 N 2 3,79 408,2 407,4
A-314 CF2CHF2 H H CO С С С С Н ОСН3 Н Н 2 Н Н N 2 3,12 322,2 321,3
A-315 CF2CHF2 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н Н 2 Н СН3 N 2 3,50 350,2 349,3
A-316 CF2CHF2 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н Н 2 Н СН2СН3 N 2 4,12 363,7 363,4
A-317 CF2CHF2 H H CO С С С С Н ОСН(СН3)2 Н Н 2 Н Н N 2 3,55 350,2 349,3
A-318 CF2CHF2 H H CO С С С С Н ОСН(СН3)2 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,77 364,2 363,4
A-319 CF2CHF2 H H CO С С С С Н O(СН2)2СН3 Н Н 2 Н Н N 2 3,57 350,2 349,3
A-320 CF2CHF2 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н Н 2 СН3 Н N 2 3,38 349,7 349,3
A-321 CF2CHF2 H H CO С С С С Н ОСН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,28 335,7 335,3
A-322 CF2CHF2 H H CO С С С С Н OCH2-циклопропил СН3 Н 2 Н Н N 2 3,80 376,2 375,4
A-323 CF2CHF2 H H CO С С С С Н ОСН2СН(СН32Н5 СН3 Н 2 Н Н N 2 4,19 392,2 391,4
A-324 CF2CHF2 H H CO С С С С Н (CO)NHCH3 Н Н 2 Н Н N 2 2,94 349,2 348,3
A-325 CF2CHF2 H H CO С С С С Н CN СН3 Н 2 Н Н N 2 3,21 331,1 330,3
A-326 CF2CHF2 H H CO N С С С - CH2CH3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,08 335,2 334,3
A-327 CF2CHF2 H H CO N С С С - (СН2)2СН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,52 363,2 362,4
A-328 CF2CHF2 H H CO N С С С - (СН2)2СН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,69 349,2 348,3
A-329 CF2CHF2 H H CO С С С С Н OCHF2 Н Н 2 Н Н N 2 3,63 358,1 357,3
A-330 CF2CHF2 H H CO С С С С Н CO2CH3 Н Н 2 Н Н N 2 2,93 350,1 349,3
A-331 CF2CHF2 H H CO С С С С Н Cl СН3 Н 2 Н Н N 2 3,30 340,1 339,7
R1 R2 R3 X Y1 Y2 Y3 Y4 R12 R13 R14 R15 n R4 R5 D ВЭЖХ Rt m/z MW
A-332 CF2CHF2 H H CO С С С С Н CONH2 Н H 2 H H N 2 2,79 335,1 334,3
A-333 CF2Cl H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н H 2 H H N 2 3,42 320,1 319,7
A-334 CF2Cl H H CO N С С С - CH2CH3 СН3 H 2 H H N 2 3,10 319,1 318,8
A-335 CF2Cl H H CO N С С С - СН(СН3)2 СН3 H 2 H H N 2 3,43 333,2 332,8
A-336 CF3 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 СН3 H 2 H H N 2 3,52 318,2 317,3
A-337 CF3 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н H 2 H COCH3 N 2 3,31 345,32 345,3
A-338 CF3 H H CO С С С С Н ОСН3 Н H 2 H H N 2 3,06 290,1 289,3
A-339 CF3 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н H 2 H CH3 N 2 3,47 318,2 317,3
A-340 CF3 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н H 2 H CO2C2H5 N 2 3,80 376,2 375,3
A-341 CF3 H H CO С С С С Н ОСН(СН3)2 Н H 2 H H N 2 3,53 318,2 317,3
A-342 CF3 H H CO С С С С Н ОСН(СН3)2 СН3 H 2 H H N 2 3,76 332,2 331,3
A-343 CF3 H H CO С С С С Н О(СН2)2СН3 Н H 2 H H N 2 3,55 318,2 317,3
A-344 CF3 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н H 2 H CH2CH3 N 2 4,14 331,7 331,3
A-345 CF3 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н H 2 CH3 H N 2 3,32 317,8 317,3
A-346 CF3 H H CO С С С С Н СН3 СН3 H 2 CH3 H N 2 3,77 301,8 301,3
A-347 CF3 H H CO N С С С - н СН3 CH2CH3 2 CH3 H N 2 3,05 316,8 316,3
A-348 CF3 H H CO С С С С Н ОСН3 СН3 H 2 H H N 2 3,23 303,7 303,3
A-349 CF3 H H CO С С С С Н OCH2-циклопропил СН3 H 2 H H N 2 3,79 344,2 343,3
A-350 CF3 H H CO С С С С Н ОСН2СН(СН32Н5 СН3 H 2 H H N 2 4,20 360,2 359,4
A-351 CF3 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 CH3 H N 2 3,50 338,2 337,3
A-352 CF3 H H CO С С С С Н (CO)NHCH3 Н H 2 H H N 2 2,86 317,2 316,3
A-353 CF3 H H CO С С С С СО2С2Н5 SCH3 Y3-CH=CH-CCI=CH-Y4 2 H H N 2 4,71 462,2 461,9
A-354 CF3 H H CO С С С С Н СН3 Y3-N=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 2 2,90 325,2 324,3
A-355 CF3 H H CO С С С С СО2СН3 Н Y3-N(CH3)-N=C(CH3)-Y4 2 H H N 2 3,32 386,2 385,3
A-356 CF3 H H CO N С С С - Н Y3-N(CH3)-N=C(CH3)-Y4 2 H H N 2 2,86 329,1 328,3
A-357 CF3 H H CO N С С С - Н Y3-CH=CH-S-Y4 2 H H N 2 2,93 317,1 316,3
R1 R2 R3 X Y1 Y2 Y3 Y4 R12 R13 R14 R15 n R4 R5 D ВЭЖХ Rt m/z MW
A-358 CF3 H H CO С С С С Н CN СН3 H 2 H H N 2 3,15 299,1 298,3
A-359 CF3 H H CO N С С С - СН(СН3)2 СН3 H 2 H H N 2 3,37 317,2 316,3
A-360 CF3 H H CO N С С С - (СН2)3СН3 СН3 H 2 H H N 2 3,49 331,2 330,4
A-361 CF3 H H CO N С С С - (СН2)2СН3 СН3 H 2 H H N 2 3,68 317,2 316,3
A-362 CF3 H H CO N С С С - N(CH3)2 СН3 CH3 2 H H N 2 4,14 332,2 331,3
A-363 CF3 H H CO N С С С - N-пирролидинил СН3 H 2 H H N 2 4,02 344,2 343,4
A-364 CF3 H H CO С С С С Н OCHF2 Н H 2 H H N 2 3,86 326,1 325,2
A-365 CF3 H H CO С С С С Н CF3 Н H 2 H H N 2 3,67 328,1 327,2
A-366 CF3 H H CO N С С С - H Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 2 3,12 311,1 310,3
A-367 CF3 H H CO С С С С Cl H Y3-CH=C(OCH3)-CH=CH-Y4 2 H H N 2 3,68 374,1 373,8
A-368 CF3 H H CO С С С С NO2 Н Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 H H N 2 3,48 355,1 354,3
A-369 CF3 H H CO С С С С Н Н Y3-CH=C(CF3)-CH=CH-Y4 2 H H N 2 3,82 378,1 377,3
A-370 CF3 H H CO С С С С Н Cl СН3 H 2 H H N 2 3,26 308,1 307,7
A-371 CF3 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 H H 3 H H N 2 3,40 318,1 317,3
A-372 CF3 H H CO С С С С Н ОСН3 Н H 3 H H N 2 3,18 304,1 303,3
A-373 CF3 H H CO С С С С СН3 Н Н H 2 H H N 2 3,20 274,1 273,3
A-374 CF3 H H CO N С С С - SCH3 NH2 H 2 H H N 2 3,06 322,1 321,3
A-375 CF3 H H CO N С С С - Н Y3-O-CF=CH-Y4 2 H H N 2 2,94 301,1 300,2
A-376 CF3 H H CO С С С С CF3 н Н H 2 H H N 2 3,32 328,1 327,2
A-377 CF3 H H CO С С С С Н CO2CH3 Н H 2 H H N 2 2,86 318,1 317,3
A-378 CF3 H H CO С С С N Н Сн3 Y3=N-CH=N-Y4 2 H H N 2 2,67 315,1 314,3
A-379 CF3 H H CO С С С С CONH2 Н Y3-N(CH3)-N=C(CH3)-Y4 2 H H N 2 2,69 371,1 370,3
A-380 CF3 H H CO С С С С Н Н Y3-N(CH3)-CH=CH-Y4 2 H H N 2 3,08 313,1 312,3
A-381 CF3 H H CO С С С С СО2С2Н5 Н Y3-N(CH3)-N=C(CH3)-Y4 2 H H N 2 3,54 400,1 399,4
A-382 CF3 H H CO С С С С Н Н Y3-O-(CH2)2-O-Y4 2 H H N 2 2,92 318,1 317,3
A-383 CF3 H H CO С С С С Н N(CH3)2 H H 2 H H N 2 3,32 303,1 302,3
A-384 CF3 H H CO С С С С Н S(CH3) H H 2 H H N 2 3,19 306,1 305,3
R1 R2 R3 X Y1 Y2 Y3 Y4 R12 R13 R14 R15 n R4 R5 D HPLC Rt m/z MW
A-385 CF3 H H CO С С С С Н CONH2 Н Н 2 Н Н N 2 2,77 303,1 302,3
A-386 CF3 H H CS С С С С Н ОСН2СН3 Н Н 2 Н Н N 3 1,57 320,1 319,3
A-387 CF3 H H CO С С С С Н Н Y3-CH=C(OCF3)-CH=CH-Y4 2 Н Н N 2 3,79 394 393,3
A-388 CF3 H H CO С N С С Н - Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 Н Н N 2 2,97 311,1 310,3
A-389 CH(CH3)2 H H CO N С С С - Н Y3-O-CH=CH-Y4 2 Н Н N 2 2,95 275,2 274,3
A-390 CH(CH3)2 H H CO С С С N Н СН3 Y3=N-CH=N-Y4 2 Н Н N 2 2,69 289,2 288,4
A-391 CH2Cl H H CO С С С С Н ОСН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 2,91 283,7 283,8
A-392 CH2N(CH3)2 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н Н 2 Н CO2C2H5 N 2 3,22 365,3 364,4
A-393 CH3 CH3 H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 Н Н N 2 3,42 283,8 283,4
A-394 CHCHCH3 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 Н Н N 2 3,62 296,2 295,4
A-395 CHF2 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 CH3 Н 2 Н Н N 2 3,21 300,2 299,3
A-396 CHF2 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 H Н 2 Н CO2C2H5 N 2 3,48 358,2 357,4
A-397 CHF2 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н Н 2 Н СОСН3 N 2 2,99 328,2 327,3
A-398 CHF2 H H CO С С С С Н ОСН3 Н Н 2 Н Н N 2 2,70 272,1 271,3
A-399 CHF2 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н Н 2 Н СН3 N 2 3,16 300,2 299,3
A-400 CHF2 H H CO С С С С Н ОСН(СН3)2 Н Н 2 Н Н N 2 3,21 300,2 299,3
A-401 CHF2 H H CO С С С С Н ОСН(СН3)2 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,45 314,2 313,3
A-402 CHF2 H H CO С С С С Н О(СН2)2СН3 Н Н 2 Н Н N 2 3,25 300,2 299,3
A-403 CHF2 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н Н 2 СН3 Н N 2 3,04 299,8 299,3
A-404 CHF2 H H CO С С С С Н ОСН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 2,89 285,8 285,3
A-405 CHF2 H H CO С С С С Н (CO)NHCH3 Н Н 2 Н Н N 2 2,55 299,1 298,3
A-406 CHF2 H H CO N С С С - СН(СН3)2 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,04 299,2 298,3
A-407 CHF2 H H CO С С С С Н CN СН3 Н 2 Н Н N 2 2,81 280,7 280,3
A-408 CHF2 H H CO N С С С - СН2 СН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 2,70 285,2 284,3
A-409 CHF2 H H CO N С С С - (СН2)3СН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,20 313,2 312,4
A-410 CHF2 H H CO N С С С - (СН2)2СН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 3,32 299,2 298,3
A-411 CHF2 H H CO С С С С Н OCHF2 Н Н 2 Н Н N 2 3,32 308,1 307,2
A-412 CHF2 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н Н 3 Н Н N 2 3,09 300,2 299,3
R1 R2 R3 X Y1 Y2 Y3 Y4 R12 R13 R14 R15 n R4 R5 D HPLC Rt m/z MW
A-413 CHF2 H H CO С С С С Н ОСН3 Н Н 3 Н Н N 2 2,86 286,1 285,3
A-414 CHF2 H H CO С С С N Н СН3 Y3=N-CH=N-Y4 2 Н Н N 2 2,37 296,7 296,3
A-415 CHF2 H H CO С С С С Н Н Y3-O-(CH2)2-O-Y4 2 Н Н N 2 2,58 300,1 299,3
A-416 CHF2 H H CO С С С С Н N(CH3)2 Н Н 2 Н Н N 2 2,90 285,1 284,3
A-417 CHF2 H H CO С С С С Н S(CH3) Н Н 2 Н Н N 2 2,89 288,1 287,3
A-418 CHF2 H H CO С С С С Н CONH2 Н Н 2 Н Н N 2 2,38 285,1 284,3
A-419 Cl H H CO С С С С Н ОСН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 2,88 269,8 269,7
A-420 Cl H H CO С С С С Н ОСН3 Н Н 2 Н Н N 2 2,69 256,1 255,7
A-421 Cl H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 Н Н N 2 3,28 290,1 289,8
A-422 фуран-2-ил H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 Н Н N 2 3,41 322,2 321,4
A-423 H Cl H CO С С С С Н ОСН3 Н Н 2 Н Н N 2 2,44 256,0 255,7
A-424 H N(CH3)2 H CO С С С С Н ОСН3 Н Н 2 Н Н N 2 2,49 265,1 264,3
A-425 H Cl H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 Н Н N 2 3,01 290,1 289,8
A-426 CH2N(CH3)2 H H CO С С С С Н ОСН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 2,60 293,2 292,4
A-427 OC2H5 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 Н Н N 2 3,28 300,2 299,4
A-428 фенил H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 Н Н N 2 3,83 332,2 331,4
A-429 SCH3 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 Н Н N 2 3,24 302,1 301,4
A-430 тиофен-2-ил H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 Н Н N 2 3,69 338,2 337,4
A-431 CF3 H H CO С С С С Н SC2H5 H Н 2 Н Н N 2 3,43 320,1 319,3
A-432 CF3 H H CO С С С С Н Н H Н 1 Н Н С 2 2,87 245,1 244,2
A-433 CF2CHF2 H H CO С С С С Н Н Н Н 1 Н Н С 2 2,95 277,1 276,2
A-434 C2F5 H H CO С С С С Н Н Н Н 1 Н Н С 2 3,29 295,1 294,2
A-435 CF3 H H CO С С С С Н Н Н Н 2 Н Н С 2 3,05 259,1 258,2
A-436 CF2CHF2 H H CO С С С С Н Н Н Н 2 Н Н С 2 3,11 291,1 290,3
A-437 C2F5 H H CO С С С С Н Н Н Н 2 Н Н С 2 3,44 309,1 308,2
A-438 CH(CH3)2 H H SO2 С С С С Н ОСН2СН3 Н Н 2 Н Н N 2 3,38 314,2 313,4
A-439 CH(CH3)2 H H SO2 С С С С Н ОСН3 Н Н 2 Н Н N 2 3,23 300,2 299,4
A-440 SCH3 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н Н 2 Н Н N 5 1,65 282,1 281,4
R1 R2 R3 X Y1 Y2 Y3 Y4 R12 R13 R14 R15 n R4 R5 D ВЭЖХ Rt m/z MW
A-441 SF5 H H CO С С С С Н СН3 Н Н 2 Н Н N 2 3,52 332,0 331,3
A-442 SF5 H H CO С С С С Н ОСН2СН3 Н Н 2 Н Н N 2 3,51 362,0 361,3
A-443 SO2CH3 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 Н Н N 2 2,82 334,1 333,4
A-444 SCH3 H H CO С С С С Н ОСН3 Н Н 2 Н Н N 2 2,71 268,1 267,4
A-445 SF5 H H CO С С С С Н ОСН3 Н Н 2 Н Н N 2 3,33 348,0 347,3
A-446 SF5 H H CO С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 Н Н N 2 3,82 382,1 381,4
A-447 CH(CH3)2 H H so2 С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 Н Н N 2 3,63 334,3 333,5
A-448 CF3 H H CO N С С N - ОСН3 СН2СН3 - 2 Н Н N 2 3,14 320,1 319,3
A-449 CH(CH3)2 H H cs С С С С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 2 Н Н N 3 1,62 314,1 313,5
A-450 CH(CH3)2 H H so2 С С С С Н СН3 СН3 Н 2 Н Н N 2 4,38 298,2 297,4

Продолжение Таблицы A (X=CO, n = 2, D = N):

R1 R2 R3 Y1 Y2 Y3 Y4 R12 R13 R14 R15 R4 R5 Способы синтеза
A-451 CH2OCH3 H H С С С С Н СН3 Н Н Н Н 4А;2Н
A-452 CH2OCH3 H H С С С С Н СН3 СН3 Н Н Н 4А;2Н
A-453 CH2OCH3 H H С С С С СН3 СН3 Н Н Н Н 4А;2Н
A-454 CH2OCH3 H H С С С С Н СН(СН3)2 Н Н Н Н 4А;2Н
A-455 CH2OCH3 H H N С С С - СН3 СН3 Н Н Н 4А;2Н
A-456 CH2OCH3 H H N С С С - СН2СН3 СН3 Н Н Н 4А;2Н
A-457 CH2OCH3 H H С С С С Н ОСН3 Н Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-458 CH2OCH3 H H С С С С Н ОСН2СН3 Н Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-459 CH2OCH3 H H С С С С Н ОСН3 СН3 Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-460 CH2OCH3 H H N С С С - Н СН3 CH2CH3 Н Н 4А;2Н
A-461 CH2N(CH3)2 H H С С С С Н СН3 Н Н Н Н 4А;2Н
A-462 CH2N(CH3)2 H H С С С С Н СН3 СН3 Н Н Н 4А;2Н
A-463 CH2N(CH3)2 H H С С С С СН3 СН3 Н Н Н Н 4А;2Н
A-464 CH2N(CH3)2 H H С С С С Н СН(СН3)2 Н Н Н Н 4А; 2Н
A-465 CH2N(CH3)2 H H N С С С - СН3 СН3 Н Н Н 4А;2Н
A-466 CH2N(CH3)2 H H N С С С - CH2CH3 СН3 Н Н Н 4А;2Н
A-467 CH2N(CH3)2 H H С С С С Н ОСН3 Н Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-468 CH2N(CH3)2 H H С С С С Н ОСН2СН3 Н Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-469 CH2N(CH3)2 H H N С С С - Н СН3 CH2CH3 Н Н 4А;2Н
A-470 N(CH3)2 H H С С С С Н СН3 Н Н Н Н 4А;2Н
A-471 N(CH3)2 H H С С С С Н СН3 СН3 Н Н Н 4А;2Н
A-472 N(CH3)2 H H С С С С СН3 СН3 Н Н Н Н 4А;2Н
A-473 N(CH3)2 H H С С С С Н СН(СН3)2 Н Н Н Н 4А;2Н
A-474 N(CH3)2 H H N С С С - СН3 СН3 Н Н Н 4А;2Н
A-475 N(CH3)2 H H N С С С - CH2CH3 СН3 Н Н Н 4А;2Н
A-476 N(CH3)2 H H С С С С Н ОСН3 н Н Н Н 9А; 4А; 2Н
R1 R2 R3 Y1 Y2 Y3 Y4 R12 R13 R14 R15 R4 R5 Способы синтеза
A-477 N(CH3)2 H H С С С С Н ОСН2СН3 Н Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-478 N(CH3)2 H H N С С С - Н СН3 CH2CH3 Н Н 4А;2Н
A-479 CH2NHCH3 H H С С С С Н СН3 Н Н Н Н 4А;2Н
A-480 CH2NHCH3 H H С С С С Н СН3 СН3 Н Н Н 4А;2Н
A-481 CH2NHCH3 H H С С С С СН3 СН3 Н Н Н Н 4А;2Н
A-482 CH2NHCH3 H H С С С С Н СН(СН3)2 Н Н Н Н 4А;2Н
A-483 CH2NHCH3 H H N С С С - СН3 СН3 Н Н Н 4А;2Н
A-484 CH2NHCH3 H H N С С С - СН2 СН3 СН3 Н Н Н 4А;2Н
A-485 CH2NHCH3 H H С С С С Н ОСН3 Н Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-486 CH2NHCH3 H H С С С С Н ОСН2СН3 Н Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-487 CH2NHCH3 H H С С С С Н ОСН3 СН3 Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-488 CH2NHCH3 H H N С С С - Н СН3 СН2СН3 Н Н 4А;2Н
A-489 CH2OCH3 H H С С С С Н СОСН3 Н Н Н Н 6А-С; 7
A-490 CH2N(CH3)2 H H С С С С Н СОСН3 Н Н Н Н 6А-С; 7
A-491 CH2NHCH3 H H С С С С Н СОСН3 Н Н Н Н 6А-С; 7
A-492 CF3 H H С С С С ОСН3 СН3 Н Н Н Н 2А-Е; 4А; 2Н
A-493 CHF2 H H С С С С Н СОСН3 Н Н Н Н 2А-Е; 6А-С; 7
A-494 CHF2 H H С С С С Н СН(СН3)2 Н Н Н Н 2А-Е; 4А; 2Н
A-495 CF2CH3 H H С С С С Н СОСН3 Н Н Н Н 2А-Е; 6А-С; 7
A-496 CF2CH3 H H С С С С Н СН(СН3)2 Н Н Н Н 2А-Е; 4А; 2Н
A-497 CF2CF3 H H С С С С Н ОСН2СН3 СН3 Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-498 CH2OCH2 H H С С С С Н ОСН2СН3 СН3 Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-499 CH2N(CH3)2 H H С С С С Н ОСН2СН3 СН3 Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-500 CH2NHCH3 H H С С С С Н ОСН2СН3 СН3 Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-501 CF2CH3 H H С С С С Н ОСН(СН3)2 СН3 Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-502 CH2OCH2 H H С С С С Н ОСН(СН3)2 СН3 Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-503 CH2N(CH3)2 H H С С С С Н ОСН(СН3)2 СН3 Н Н Н 9А; 4А; 2Н
R1 R2 R3 Y1 Y2 Y3 Y4 R12 R13 R14 R15 R4 R5 Способы синтеза
A-504 CH2NHCH3 H H С С С С Н ОСН(СН3)2 СН3 Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-505 CF3 H H С С С С Н ОСН2СН2СН3 СН3 Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-506 CHF2 H H С С С С Н ОСН2СН2СН3 СН3 Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-507 CF2CH3 H H С С С С Н ОСН2СН2СН3 СН3 Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-508 CF2CHF2 H H С С С С Н ОСН2СН2СН3 СН3 Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-509 CF2CF3 H H С С С С Н ОСН2СН2СН3 СН3 Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-510 CH2OCH2 H H С С С С Н ОСН2СН2СН3 СН3 Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-511 CH2N(CH3)2 H H С С С С Н ОСН2СН2СН3 СН3 Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-512 CH2NHCH3 H H С С С С Н ОСН2СН2СН3 СН3 Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-513 CF2CH3 H H С С С С Н ОСН2СН2СН3 Н Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-514 CH2OCH2 H H С С С С Н ОСН2СН2СН3 Н Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-515 CH2N(CH3)2 H H С С С С Н ОСН2СН2СН3 Н Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-516 CH2NHCH3 H H С С С С Н ОСН2СН2СН3 Н Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-517 CF2CH3 H H С С С С Н ОСН(СН3)2 Н Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-518 CH2OCH2 H H С С С С Н ОСН(СН3)2 Н Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-519 CH2N(CH3)2 H H С С С С Н ОСН(СН3)2 Н Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-520 CH2NHCH3 H H С С С С Н ОСН(СН3)2 Н Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-521 CF3 H H С С С С Н ОСН3 CH2CH3 Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-522 CHF2 H H С С С С Н ОСН3 CH2CH3 Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-523 CF2CH3 H H С С С С Н ОСН3 CH2CH3 Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-524 CF2CHF2 H H С С С С Н ОСН3 CH2CH3 Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-525 CF2CF3 H H С С С С Н ОСН3 CH2CH3 Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-526 CH2OCH2 H H С С С С Н ОСН3 CH2CH3 Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-527 CH2N(CH3)2 H H С С С С Н ОСН3 CH2CH3 Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-528 CH2NHCH3 H H С С С С Н ОСН3 CH2CH3 Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-529 CF3 H H С С С С Н ОСН2СН3 CH2CH3 Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-530 CHF2 H H С С С С Н ОСН2СН3 CH2CH3 Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
R1 R2 R3 Y1 Y2 Y3 Y4 R12 R13 R14 R15 R4 R5 Способы синтеза
A-531 CF2CH3 H H С С С С Н ОСН2СН3 СН2СН3 Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-532 CF2CHF2 H H С С С С Н ОСН2СН3 СН2СН3 Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-533 CF2CF3 H H С С С С Н ОСН2СН3 СН2СН3 Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-534 CH2OCH2 H H С С С С Н ОСН2СН3 СН2СН3 Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-535 CH2N(CH3)2 H H С С С С Н ОСН2СН3 СН2СН3 Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-536 CH2NHCH3 H H С С С С Н ОСН2СН3 СН2СН3 Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-537 CF3 H H С С С С Н ОСН3 СН(СН3)2 Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-538 CHF2 H H С С С С Н ОСН3 СН(СН3)2 Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-539 CP2CH3 H H С С С С Н ОСН3 СН(СН3)2 Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-540 CF2CHF2 H H С С С С Н ОСН3 СН(СН3)2 Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-541 CF2CF3 H H С С С С Н ОСН3 СН(СН3)2 Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-542 CH2OCH2 H H С С С С Н ОСН3 СН(СН3)2 Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-543 CH2N(CH3)2 H H С С С С Н ОСН3 СН(СН3)2 Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-544 CH2NHCH3 H H С С С С Н ОСН3 СН(СН3)2 Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-545 CF3 H H С С С С Н ОСН2СН3 СН(СН3)2 Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-546 CHF2 H H С С С С Н ОСН2СН3 СН(СН3)2 Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-547 CF2CH3 H H С С С С Н ОСН2СН3 СН(СН3)2 Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-548 CF2CHF2 H H С С С С Н ОСН2СН3 СН(СН3)2 Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-549 CF2CF3 H H С С С С Н ОСН2СН3 СН(СН3)2 Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-550 CH2OCH2 H H С С С С Н ОСН2СН3 СН(СН3)2 Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-551 CH2N(CH3)2 H H С С С С Н ОСН2СН3 СН(СН3)2 Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-552 CH2NHCH3 H H С С С С Н ОСН2СН3 СН(СН3)2 Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-553 CF3 H H С С С С Н CH2CH3 Н Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-554 CHF2 H H С С С С Н CH2CH3 Н Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-555 CF2CH3 H H С С С С Н CH2CH3 Н Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-556 CF2CHF2 H H С С С С Н CH2CH3 Н Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-557 CF2CF3 H H С С С С Н CH2CH3 Н Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
R1 R2 R3 Y1 Y2 Y3 Y4 R12 R13 R14 R15 R4 R5 Способы синтеза
A-558 CH2OCH2 H H С С С С Н СН2СН3 Н Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-559 CH2N(CH3)2 H H С С С С Н СН2СН3 Н Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-560 CH2NHCH3 H H С С С С Н СН2СН3 Н Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-561 CF3 H H С С С С Н СН2СН2СН3 Н Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-562 CHF2 H H С С С С Н СН2СН2СН3 Н Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-563 CF2CH3 H H С С С С Н СН2СН2СН3 Н Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-564 CF2CHF2 H H С С С С Н СН2СН2СН3 Н Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-565 CF2CF3 H H С С С С Н СН2СН2СН3 Н Н Н Н 9А; 4А; 2А-Е; 2Н
A-566 CH2OCH2 H H С С С С Н СН2СН2СН3 Н Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-567 CH2N(CH3)2 H H С С С С Н СН2СН2СН3 Н Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-568 CH2NHCH3 H H С С С С Н СН2СН2СН3 Н Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-569 CF3 H H С С С С Н СОСН3 СН3 Н Н Н 2А-Е; 6А-С; 7
A-570 CHF2 H H С С С С Н СОСН3 СН3 Н Н Н 2А-Е; 6А-С; 7
A-571 CF2CH3 H H С С С С Н СОСН3 СН3 Н Н Н 2А-Е; 6А-С; 7
A-572 CF2CHF2 H H С С С С Н СОСН3 СН3 Н Н Н 2А-Е; 6А-С; 7
A-573 CF2CF3 H H С С С С Н СОСН3 СН3 Н Н Н 2А-Е; 6А-С; 7
A-574 CH2OCH2 H H С С С С Н СОСН3 СН3 Н Н Н 6А-С; 7
A-575 CH2N(CH3)2 H H С С С С Н СОСН3 СН3 Н Н Н 6А-С; 7
A-576 CH2NHCH3 H H С С С С Н СОСН3 СН3 Н Н Н 6А-С; 7
A-577 CF3 H H С С С С Н СОСН2СН3 Н Н Н Н 2А-Е; 6А-С; 7
A-578 CHF2 H H С С С С Н СОСН2СН3 Н Н Н Н 2А-Е; 6А-С; 7
A-579 CF2CH3 H H С С С С Н СОСН2СН3 Н Н Н Н 2А-Е; 6А-С; 7
A-580 CF2CHF2 H H С С С С Н СОСН2СН3 Н Н Н Н 2А-Е; 6А-С; 7
A-581 CF2CF3 H H С С С С Н СОСН2СН3 Н Н Н Н 2А-Е; 6А-С; 7
A-582 CH2OCH2 H H С С С С Н СОСН2СН3 Н Н Н Н 6А-С; 7
A-583 CH2N(CH3)2 H H С С С С Н СОСН2СН3 Н Н Н Н 6А-С; 7
A-584 CH2NHCH3 H H С С С С Н СОСН2СН3 Н Н Н Н 6А-С; 7
R1 R2 R3 Y1 Y2 Y3 Y4 R12 R13 R14 R15 R4 R5 Способы синтеза
A-585 CF3 H H С С С С Н Н Y3-CH=CH-S-Y4 H H 2A-E; 3B, 4B
A-586 CF3 H H С С С С Н Н Y3-CH=CH-CH=N-Y4 H H 2A-E; 3В, 4B
A-587 CF3 H H С С С N Н СН3 Y3=CH-CH=N-Y4 H H 2A-E; 4A, В
A-588 CF3 H H С С С С Н Н Y3-N(CH3)-N=C(CH3)-Y4 H H 2A-E; 3В, 4B
A-589 CF3 H H С N С С Н - Н H H H 2A-E; 3В, 4В
A-590 CF3 H H С С С С Н Н Y3-CH=CH-O-Y4 H H 2А-Е; 3В, 4В
A-591 CF3 H H С С С С Н Н Y3-O-CH=CH-Y4 H H 2А-Е; 3В, 4В
A-592 CF3 H H С С С С Н Н Y3-O-CH2-CH2-Y4 H H 2А-Е; 8А-С
A-593 CF2CF3 H H С С С С СН3 ОСН3 H H H H 3A-B;10F-I; 16С
A-594 CF2CF3 H H С С С С СН3 ОСН2СН3 H H H H 3A-B;10F-I; 16С
A-595 CF2CF3 H H С С С С Н ОСН3 H CH3 H H 3A-В; 10F-I; 16С
A-596 CF2CF3 H H С С С С Н ОСН2СН3 H CH3 H H 3A-В; 10F-I; 16С
A-597 CF2CF3 H H С С С С Н OCH2-циклопропил H H H H 10A-I; 16С
A-598 CF2CF3 H H С С С С Н SCH3 H H H H 10A-J
A-599 CF2CF3 H H С С С С Н SCH2CH3 H H H H 10A-J
A-600 CF2CF3 H H С С С С Н О(СН2)2СН3 H H H H 10A-J
A-601 CF2CF3 H H С С С С Н SCH(CH3)2 H H H H 10A-J
A-602 CF2CF3 H H С С С С Н SCH3 CH3 H H H 10A-J
A-603 CF2CF3 H H С С С С Н SCH2CH3 CH3 H H H 10A-J
A-604 CF2CH3 H H С С С С СН3 ОСН3 H H H H 3A-В; 10F-I; 16С
A-605 CF2CH3 H H С С С С СН3 ОСН2СН3 H H H H 3A-В; 10F-I; 16С
A-606 CF2CH3 H H С С С С Н ОСН3 H CH3 H H 3A-В; 10F-I; 16С
A-607 CF2CH3 H H С С С С Н ОСН2СН3 H CH3 H H 3A-В; 10F-I; 16С
A-608 CF2CH3 H H С С С С Н OCH2-циклопропил H H H H 10A-I; 16С
A-609 CF2CH3 H H С С С С Н SCH3 H H H H 10A-J
A-610 CF2CH3 H H С С С С Н SCH2CH3 H H H H 10A-J
A-611 CF2CH3 H H С С С С Н О(СН2)2CH3 H H H H 10A-J
R1 R2 R3 Y1 Y2 Y3 Y4 R12 R13 R14 R15 R4 R5 Способы синтеза
A-612 CF2CH3 H H С С С С Н SCH(CH3)2 Н Н Н Н 10A-J
A-613 CF2CH3 H H С С С С Н SCH3 СН3 Н Н Н 10A-J
A-614 CF2CH3 H H С С С С Н ОСН2СН3 СН3 Н Н Н 10A-J
A-615 CF2CHF2 H H С С С С СН3 ОСН3 Н Н Н Н 3А-В; 10F-I; 16С
A-616 CF2CHF2 H H С С С С СН3 ОСН2СН3 Н Н Н Н 3A-B; 10F-I; 16С
A-617 CF2CHF2 H H С С С С Н ОСН3 Н СН3 Н Н 3A-B; 10F-I; 16С
A-618 CF2CHF2 H H С С С С Н ОСН2СН3 Н СН3 Н Н 3A-B; 10F-I; 16С
A-619 CF2CHF2 H H С С С С Н OCH2-циклопропил Н Н Н Н 10A-I; 16С
A-620 CF2CHF2 H H С С С С Н SCH3 Н Н Н Н 10A-J
A-621 CF2CHF2 H H С С С С Н SCH2CH3 Н Н Н Н 10A-J
A-622 CF2CHF2 H H С С С С Н S(CH2)2CH3 Н Н Н Н 10A-J
A-623 CF2CHF2 H H С С С С Н SCH(CH3)2 Н Н Н Н 10A-J
A-624 CF2CHF2 H H С С С С Н SCH3 СН3 Н Н Н 10A-J
A-625 CF2CHF2 H H С С С С Н OCH2CH3 СН3 Н Н Н 10A-J
A-626 CF2Cl H H С С С С Н СН(СН3)2 Н Н Н Н 10F-I; 4A; 2H
A-627 CF2Cl H H С С С С Н СН2СН2СН3 Н Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-628 CF2Cl H H С С С С Н СН2СН3 Н Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-629 CF2Cl H H С С С С Н СН3 СН3 Н Н Н 4А;2Н
A-630 CF2Cl H H С С С С Н СОСН3 Н Н Н Н 10F-I; 6A-C;7
A-631 CF2Cl H H С С С С Н ОСН(СН3)2 СН3 Н Н Н 10А-Е; 2Н
A-632 CF2Cl H H С С С С Н ОСН(СН3)2 Н Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-633 CF2Cl H H С С С С Н ОСН2СН2СН3 СН3 Н Н Н 10А-Е; 2Н
A-634 CF2Cl H H С С С С Н ОСН2СН2СН3 Н Н Н Н 9А; 4А; 2Н
A-635 CF2Cl H H С С С С Н ОСН2СН3 СН(СН3)2 Н Н Н 10А-Е; 2Н
A-636 CF2Cl H H С С С С Н ОСН2СН3 CH2CH3 Н Н Н 10А-Е; 2Н
A-637 CF2Cl H H С С С С Н ОСН3 СН(СН3)2 Н Н Н 10А-Е; 2Н
A-638 CF2Cl H H С С С С Н ОСН3 Н Н Н Н 10А-1; 2Н
R1 R2 R3 Y1 Y2 Y3 Y4 R12 R13 R14 R15 R4 R5 Способы синтеза
A-639 CF2Cl H H С С С С Н ОСН2СН3 СН3 Н Н Н 10A-I; 16С
A-640 CF2Cl H H С С С С Н ОСН2СН3 Н СН3 Н Н 3А-В; 10F-I; 16С
A-641 CF2Cl H H С С С С СН3 ОСН2СН3 Н Н Н Н 3A-B; 10F-I; 16C
A-642 CF2Cl H H С С С С Н OCH2-циклопропил Н Н Н Н 10A-I; 16С
A-643 CF2Cl H H С С С С Н ОСН3 CH2CH3 Н Н Н 10A-I; 16С
A-644 CF2Cl H H С С С С Н ОСН3 СН3 Н Н Н 10A-I; 16С
A-645 CF2Cl H H С С С С Н ОСН3 Н СН3 Н Н 3А-В; 10F-I; 16С
A-646 CF2Cl H H С С С С Н S(CH2)2CH3 Н Н Н Н 10A-J
A-647 CF2Cl H H С С С С Н SCH(CH3)2 Н Н Н Н 10A-J
A-648 CF2Cl H H С С С С Н SCH2CH3 СН3 Н Н Н 10A-J
A-649 CF2Cl H H С С С С Н SCH2CH3 Н Н Н Н 10A-J
A-650 CF2Cl H H С С С С Н SCH3 СН3 Н Н Н 10A-J
A-651 CF2Cl H H С С С С Н SCH3 Н Н Н Н 10A-J
A-652 CF3 H H С С С С СН3 OCH3 Н Н Н Н 3А-В; 10F-I; 16С
A-653 CF3 H H С С С С СН3 ОСН2СН3 Н Н Н Н 3А-В; 10F-I; 16С
A-654 CF3 H H С С С С Н ОСН3 Н СН3 Н Н 3А-В; 10F-I; 16С
A-655 CF3 H H С С С С Н ОСН2СН3 Н СН3 Н Н 3А-В; 10F-I; 16С
A-656 CF3 H H С С С С Н OCH2-циклопропил Н Н Н Н 10A-I; 16С
A-657 CF3 H H С С С С Н S(CH2)2СН3 Н Н Н Н 10A-J
A-658 CF3 H H С С С С Н SCH(CH3)2 Н Н Н Н 10A-J
A-659 CF3 H H С С С С Н SCH3 СН3 Н Н Н 10A-J
A-660 CF3 H H С С С С Н SCH2CH3 СН3 Н Н Н 10A-J
A-661 CH2OCH2 H H С С С С СН3 ОСН3 Н Н Н Н 3А-В; 10F-I; 16С
A-662 CH2OCH2 H H С С С С СН3 ОСН2СН3 Н Н Н Н 3А-В; 10F-I; 16С
A-663 CH2OCH2 H H С С С С Н ОСН3 Н СН3 Н Н 3А-В; 10F-I; 16С
A-664 CH2OCH2 H H С С С С Н ОСН2СН3 Н СН3 Н Н 3А-В; 10F-I; 16С
A-665 CH2OCH2 H H С С С С Н OCH2-циклопропил Н Н Н Н 10A-I; 16С
R1 R2 R3 Y1 Y2 Y3 Y4 R12 R13 R14 R15 R4 R5 Способы синтеза
A-666 CH2OCH2 H H С С С С Н SCH3 Н Н Н Н 10A-J
A-667 CH2OCH2 H H С С С С Н SCH2CH3 Н Н Н Н 10A-J
A-668 CH2OCH2 H H С С С С Н S(CH2)2CH3 Н Н Н Н 10A-J
A-669 CH2OCH2 H H С С С С Н SCH(CH3)2 Н Н Н Н 10A-J
A-670 CH2OCH2 H H С С С С Н SCH3 CH3 Н Н Н 10A-J
A-671 CH2OCH2 H H С С С С Н SCH2CH3 CH3 Н Н Н 10A-J
A-672 CHF2 H H С С С С СН3 ОСН3 Н Н Н Н 3А-В; 10F-I; 16С
A-673 CHF2 H H С С С С CH3 ОСН2СН3 Н Н Н Н 3А-В; 10F-I; 16С
A-674 CHF2 H H С С С С Н ОСН3 Н CH3 Н Н 3A-B; 10F-I; 16C
A-675 CHF2 H H С С С С Н ОСН2СН3 Н CH3 Н Н 3А-В; 10F-I; 16С
A-676 CHF2 H H С С С С Н OCH2-циклопропил Н Н Н Н 10A-I; 16С
A-677 CHF2 H H С С С С Н SCH3 Н Н Н Н 10A-J
A-678 CHF2 H H С С С С Н SCH2CH3 Н Н Н Н 10A-J
A-679 CHF2 H H С С С С Н S(СН2)2СН3 Н Н Н Н 10A-J
A-680 CHF2 H H С С С С Н SCH(CH3)2 Н Н Н Н 10A-J
A-681 CHF2 H H С С С С Н SCH3 CH3 Н Н Н 10A-J
A-682 CHF2 H H С С С С Н SCH2CH3 CH3 Н Н Н 10A-J
A-683 SFS H H С С С С Н OCH3 CH3 Н Н Н 10A-I; 16С
A-684 SF5 H H С С С С Н ОСН2СН3 CH3 Н Н Н 10A-I; 16С
A-685 SF5 H H С С С С Н OCH2-циклопропил Н Н Н Н 10A-I; 16С
A-686 SF5 H H С С С С Н ОСН3 CH2CH3 Н Н Н 10A-I; 16С
A-687 SF5 H H С С С С Н SCH3 Н Н Н Н 10A-J
A-688 SF5 H H С С С С Н SCH2CH3 Н Н Н Н 10A-J
A-689 SF5 H H С С С С Н S(CH2)2CH3 Н Н Н Н 10A-J
A-690 SF5 H H С С С С Н SCH(CH3)2 Н Н Н Н 10A-J
A-691 SF5 H H С С С С Н SCH3 СН3 Н Н Н 10A-J
A-692 SF5 H H С С С С Н SCH2CH3 CH3 Н Н Н 10A-J
R1 R2 R3 Y1 Y2 Y3 Y4 R12 R13 R14 R15 R4 R5 Способы синтеза
A-693 SF5 H H N С С С - СН(СН3)2 CH3 Н Н Н 10F-I; 4A; 2H
A-694 SF5 H H N С С С - CH2CH3 CH3 Н Н Н 10F-I; 4A; 2H
A-695 SF5 H H N С С С - СН3 CH3 Н Н Н 10F-I; 4A; 2H
A-696 SF5 H H N С С С - Н CH3 СН2СН3 Н Н 10F-I; 4A; 2H
A-697 SF5 H H С С С С Н ОСН3 Н СН3 Н Н 3A-B; 10F-I; 16C

Другие примеры определенных соединений настоящего изобретения включают каждое из соединений в Таблице A выше, где X = SO2 вместо CO, и каждое из соединений в Таблице A, где X = CS вместо CO, если уже не содержатся в Таблице A, и где n равно 2 или где n равно 3.

Другие примеры определенных соединений настоящего изобретения включают каждое из соединений в Таблице A и аналоги, где X = SO2 или где X = CS, и где n равно 2 или где n равно 3, в форме соответствующего пиридин-N-оксида, такие как N-оксиды, показанные в Таблице ниже:

Структура ВЭЖХ Rt m/z MW
Aa-1 2 2,48 264,2 263,3
Aa-2 2 2,40 290,1 289,3
Aa-3 2 2,62 304,2 303,3
Aa-4 2 2,53 278,2 277,4
Aa-5 2 2,57 304,2 303,3

В Таблице B ниже для каждого из приведенных в качестве примера соединений формулы (B) представлена структура, расчетная молекулярная масса (MW) (грамм/моль), наблюдаемый МС сигнал (m/z), время удержания ВЭЖХ (Rt) в минутах и номер ВЭЖХ-метода, как описано в разделе C выше ("Методы анализа: ВЭЖХ-методы"), используемого для анализа. С соединения B-51 до конца Таблицы, способы, которыми синтезировали соединения, указаны путем отсылки к стадиям синтеза, описанным в примерах синтеза раздела B выше ("Примеры синтеза"). Если соединение содержит один или несколько хиральных центров, при ссылке такое соединение указывают как рацемат.

В Таблице B, в случае a) образования кольца между Y1 и Y2 заместителями R12 и R13 или b) образования кольца между Y3 и Y4 заместителями R14 и R15, в колонках для R12 и R13 или в колонках для R14 и R15, в зависимости от обстоятельств, символы Y1, Y2, Y3 и Y4 обозначают атомы кольца Y1, Y2, Y3 и Y4 в формуле (B), с которыми связана группа, соединяющая их.

Формула (B)

Таблица B (X=CO; R2 = H; R3 = H; Y2, Y3, Y4 = C)

Таблица B
R1 Y1 R12 R13 R14 R15 R6A R7A R4 R6B R7B R5 n ВЭЖХ Rt m/z MW
B-1 CF3 С Н CH3 CH3 H CH3 Н Н Н Н Н 0 2 3,91 302,2 301,3
B-2 CF3 С Н Н Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 CH(CH3)2 Н Н Н Н Н 0 2 3,77 352,3 351,4
B-3 CF2CHF2 С Н Н Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 CH(CH3)2 Н Н Н Н Н 0 2 3,79 384,3 383,4
B-4 C2F5 С Н Н Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 СН(CH3)2 Н Н Н Н Н 0 2 4,04 402,3 401,4
B-5 CF3 С Н ОСН2СН3 Н H CH2CH3 Н Н Н Н Н 0 2 3,61 332,2 331,3
B-6 CF3 С Н ОСН2СН3 Н H Н Н Н CH2CH3 Н Н 0 2 3,62 332,2 331,3
B-7 CF3 С Н ОСН2СН3 Н H CH3 Н Н Н Н Н 0 2 3,43 318,2 317,3
B-8 CF3 С Н ОСН2СН3 Н H Н Н Н CH3 Н Н 0 2 3,45 317,8 317,3
B-9 CF3 С Н ОСН2СН3 Н H Н Н Н CH3 CH3 Н 0 2 3,73 331,8 331,3
B-10 CF3 С Н ОСН2СН3 Н H CO2CH3 Н Н Н Н Н 0 2 3,33 361,1 360,3
B-11 CF3 С Н CH3 CH3 H CH2CH3 Н Н Н Н Н 0 2 5,04 316,2 315,3
B-12 CF3 С Н CH3 CH3 H Н Н Н CH2CH3 Н Н 0 2 4,59 316,2 315,3
B-13 CF3 С Н CH3 CH3 H Н Н Н CH3 Н Н 0 2 3,91 301,8 301,3
B-14 CF3 С Н СН3 CH3 H Н Н Н CH3 CH3 Н 0 2 4,81 315,8 315,3
B-15 CF3 N - Н CH3 CH2CH3 CH2CH3 Н Н Н Н Н 0 2 3,42 331,2 330,4
B-16 CF3 N - Н CH3 CH2CH3 Н Н Н CH2CH3 Н Н 0 2 3,38 331,2 330,4
B-17 CF3 N - Н CH3 CH2CH3 CH3 Н Н Н Н Н 0 2 3,27 317,2 316,3
B-18 CF3 N - Н СН3 CH2CH3 Н Н Н CH3 Н Н 0 2 3,22 317,2 316,3
B-19 CF3 N - Н CH3 CH2CH3 Н Н Н CH3 CH3 Н 0 2 3,65 330,8 330,4
B-20 CF3 N - Н CH3 CH2CH3 CO2CH3 Н Н Н Н Н 0 2 3,43 362,1 361,3
B-21 CF3 С Н CH3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 CH2CH3 Н Н Н Н Н 0 2 3,99 352,2 351,4
B-22 CF3 С Н CH3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 Н Н Н CH2CH3 Н Н 0 2 4,02 352,2 351,4
B-23 CF3 С Н CH3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 CH3 Н Н Н Н Н 0 2 3,80 338,2 337,3
B-24 CF3 С Н CH3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 Н Н Н CH3 Н Н 0 2 3,85 338,2 337,3
B-25 CF3 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 Н Н Н CH3 CH3 Н 0 2 4,24 352,2 351,4
B-26 CHF2 С Н ОСН2СН3 H H CH2CH3 Н Н Н Н Н 0 2 3,33 313,8 313,3
R1 Y1 R12 R13 R14 R15 R6A R7A R4 R6B R7B R5 n ВЭЖХ Rt m/z MW
B-27 CHF2 С Н ОСН2СН3 Н H H H H CH2CH3 H H 0 2 3,33 313,8 313,3
B-28 CHF2 С Н ОСН2СН3 Н H CH3 H H H H H 0 2 3,13 299,8 299,3
В-29 CHF2 С Н ОСН2СН3 Н H H H H CH3 H H 0 2 3,13 299,8 299,3
В-30 CHF2 С Н ОСН2СН3 Н H H H H CH3 CH3 H 0 2 3,42 313,8 313,3
В-31 CHF2 С Н ОСН2СН3 Н H СО2СН3 H H H H H 0 2 3,13 343,7 343,3
В-32 CF2CF3 С Н ОСН2СН3 Н H CH2CH3 H H H H H 0 2 3,93 381,7 381,3
В-33 CF2CF3 С Н ОСН2СН3 Н H H H H CH2CH3 H H 0 2 3,93 381,7 381,3
В-34 CF2CF3 С Н ОСН2СН3 Н H CH3 H H H H H 0 2 3,77 367,7 367,3
В-35 CF2CF3 С Н ОСН2СН3 Н H H H H CH3 H H 0 2 3,77 367,7 367,3
В-36 CF2CF3 С Н ОСН2СН3 Н H H H H CH3 CH3 H 0 2 4,03 381,7 381,3
В-37 CF2CF3 С Н ОСН2СН3 Н H СО2СН3 H H H H H 0 2 3,75 411,7 411,3
В-38 CF2CHF2 С Н ОСН2СН3 Н H CH2CH3 H H H H H 0 2 3,64 363,8 363,4
В-39 CF2CHF2 С Н ОСН2СН3 Н H H H H CH2CH3 H H 0 2 3,64 363,8 363,4
В-40 CF2CHF2 С Н ОСН2СН3 Н H CH3 H H H H H 0 2 3,47 349,8 349,3
В-41 CF2CHF2 С Н ОСН2СН3 Н H H H H CH3 H H 0 2 3,48 349,8 349,3
В-42 CF2CHF2 С Н ОСН2СН3 Н H H H H CH3 CH3 H 0 2 3,73 363,7 363,4
В-43 CF3 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 COOH H H H H H 0 2 2,16 368,1 367,3
В-44 CF3 С Н Н Y3-CH=CH-O-Y4 =O H H H H 0 2 2,83 314,1 313,2
В-45 C2F5 С Н Н Y3-CH=CH-O-Y4 =O H H H H 0 2 3,25 364,1 363,2
В-46 CF2CHF2 С Н Н Y3-CH=CH-O-Y4 =O H H H H 0 2 2,93 346,1 345,3
В-47 CHF2 С Н Н Y3-CH=CH-O-Y4 =O H H H H 0 2 2,49 296,1 295,2
В-48 CF3 С Н Н Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 H H H фенил H H 0 2 4,01 400,2 399,4
В-49 CF3 С Н Н Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 H H H бензил H H 0 2 4,19 414,2 413,4
В-50 CH3 С Н СН3 H H H H -CH2- -CH2- 1 2 2,96 258,2 257,3

Продолжение Таблицы В (X=CO; R2 = H: R3 = H; Y2, Y3, Y4 = C)

R1 Y1 R12 R13 R14 R15 R4 R5 R6a R7a R6b R7b Способ синтеза
B-51 CF3 С Н ОСН2СН3 Н Н Н Н СН3 СН3 Н Н 2А-Е; 12А-В; 2Н
B-52 CF3 С Н ОСН2СН3 Н Н СН3 Н Н Н Н Н 2А-Е; 8А,12В; 2Н
B-53 CF3 С Н СН3 СН3 Н Н Н СН3 Н Н Н 2А-Е; 12А-В; 2Н
B-54 CF3 С Н СН3 СН3 Н Н Н СН3 СН3 Н Н 2А-Е; 12А-В; 2Н
B-55 CF3 С Н СН3 СН3 Н СН3 Н Н Н Н Н 2А-Е; 8А,12В; 2Н
B-56 CF3 С Н СН3 СН3 Н Н Н CO2CH3 Н Н Н 2А-Е; 12А-В; 2Н
B-57 CF3 N - Н СН3 CH2CH3 Н Н СН3 СН3 Н Н 2А-Е; 17А,12В; 2Н
B-58 CF3 N - Н СН3 CH2CH3 СН3 Н Н Н Н Н 2А-Е; 17А,12В; 2Н
B-59 CF3 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 Н Н СН3 СН3 Н Н 2А-Е; 8А,12В; 2Н
B-60 CF3 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 СН3 Н Н Н Н Н 2А-Е; 8А,12В; 2Н
B-61 CF3 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 Н Н CO2CH3 Н Н Н 2А-Е; 8А,12В; 2Н
B-62 CHF2 С Н ОСН2СН3 Н Н Н Н СН3 СН3 Н Н 10F-I; 12А-В; 2Н
B-63 CHF2 С Н ОСН2СН3 Н Н СН3 Н Н Н Н Н 10F-I; 8A,12B; 2H
B-64 CHF2 С Н СН3 СН3 Н Н Н CH2CH3 Н Н Н 10F-I; 12A-B; 2H
B-65 CHF2 С Н СН3 СН3 Н Н Н Н Н CH2CH3 Н 10F-I; 12А-В; 2Н
B-66 CHF2 С Н СН3 СН3 Н Н Н СН3 Н Н Н 10F-I; 12А-В; 2Н
B-67 CHF2 С Н СН3 СН3 Н Н Н Н Н СН3 Н 10F-I; 8A,12B; 2H
B-68 CHF2 С Н СН3 СН3 Н Н Н Н Н СН3 СН3 10F-I; 8A,12B; 2H
B-69 CHF2 С Н СН3 СН3 Н Н Н СН3 СН3 Н Н 10F-I; 12A-B; 2H
B-70 CHF2 С Н СН3 СН3 Н СН3 Н Н Н Н Н 10F-I; 8A,12B; 2H
B-71 CHF2 С Н СН3 СН3 Н Н Н CO2CH3 Н Н Н 10F-I; 12A-B; 2H
B-72 CHF2 N - Н СН3 CH2CH3 Н Н CH2CH3 Н Н Н 10F-I; 17A,12B; 2H
B-73 CHF2 N - Н СН3 CH2CH3 Н Н Н Н CH2CH3 Н 10F-I; 17A,12B; 2H
B-74 CHF2 N - Н СН3 CH2CH3 Н Н СН3 Н Н Н 10F-I; 17A,12B; 2H
B-75 CHF2 N - Н СН3 CH2CH3 Н Н Н Н СН3 Н 10F-I; 17A,12B; 2H
B-76 CHF2 N - Н СН3 CH2CH3 Н Н Н Н СН3 СН3 10F-I; 17A,12B; 2H
B-77 CHF2 N - Н СН3 CH2CH3 Н Н СН3 СН3 Н Н 10F-I; 17A,12B; 2H
R1 Y1 R12 R13 R14 R15 R4 R5 R6A R7b R6b R7b Способ синтеза
B-78 CHF2 N - Н СН3 CH2CH3 CH3 H H H H H 10F-I;17A,12B;2H
B-79 CHF2 N - Н СН3 CH2CH3 H H СО2СН3 H H H 10F-I; 12A-B;2H
В-80 CHF2 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 H H CH2CH3 H H H 10F-I; 8A,12B; 2H
В-81 CHF2 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 H H H H CH2CH3 H 10F-I; 8A,12B; 2H
В-82 CHF2 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 H H CH3 H H H 10F-I; 8A,12B; 2H
В-83 CHF2 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 H H H H CH3 H 10F-I; 8A,12B; 2H
В-84 CHF2 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 H H H H CH3 CH3 10F-I; 8A,12B; 2H
В-85 CHF2 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 H H CH3 CH3 H H 10F-I; 8A,12B; 2H
В-86 CHF2 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 CH3 H H H H H 10F-I; 8A,12B; 2H
В-87 CHF2 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 H H СО2СН3 H H H 10F-I; 8A,12B; 2H
В-88 CF2CF3 С Н ОСН2СН3 H H H H CH3 CH3 H H 2A-E; 12A-B; 2H
В-89 CF2CF3 С Н ОСН2СН3 H H CH3 H H H H H 2A-E; 8A,12B; 2H
В-90 CF2CF3 С Н СН3 CH3 H H H CH2CH3 H H H 2A-E; 8A,12B; 2H
В-91 CF2CF3 С Н СН3 CH3 H H H H H CH2CH3 H 2A-E; 8A,12B; 2H
В-92 CF2CF3 С Н СН3 CH3 H H H CH3 H H H 2A-E; 8A,12B; 2H
В-93 CF2CF3 С Н СН3 CH3 H H H H H CH3 H 2A-E; 8A,12B; 2H
В-94 CF2CF3 С Н СН3 CH3 H H H H H CH3 CH3 2A-E; 8A,12B; 2H
В-95 CF2CF3 С Н СН3 CH3 H H H CH3 CH3 H H 2A-E; 12A-B; 2H
В-96 CF2CF3 С Н СН3 CH3 H CH3 H H H H H 2A-E; 8A,12B; 2H
В-97 CF2CF3 С Н СН3 CH3 H H H СО2СН3 H H H 2A-E; 12A-B; 2H
В-98 CF2CF3 N - Н CH3 CH2CH3 H H CH2CH3 H H H 2A-E; 17A,12B; 2H
В-99 CF2CF3 N - Н CH3 CH2CH3 H H H H CH2CH3 H 2A-E; 17A,12B; 2H
В-100 CF2CF3 N - Н CH3 CH2CH3 H H CH3 H H H 2A-E; 17A,12B; 2H
В-101 CF2CF3 N - Н CH3 CH2CH3 H H H H CH3 H 2A-E; 17A,12B; 2H
В-102 CF2CF3 N - Н CH3 CH2CH3 H H H H CH3 CH3 2A-E; 17A,12B; 2H
В-103 CF2CF3 N - Н CH3 CH2CH3 H H CH3 CH3 H H 2A-E; 17A,12B; 2H
В-104 CF2CF3 N - Н CH3 CH2CH3 CH3 H H H H H 2A-E; 17A,12B; 2H
В-105 CF2CF3 N - Н CH3 CH2CH3 H H СО2СН3 H H H 2A-E; 12A-B; 2H
R1 Y1 R12 R13 R14 R15 R4 R5 R6a R7a R6b R7b Способ синтеза
В-106 CF2CF3 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 H H CH2CH3 H H H 2A-E; 8A,12B; 2H
B-107 CF2CF3 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 H H H H CH2CH3 H 2A-E; 8A,12B; 2H
В-108 CF2CF3 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 H H CH3 H H H 2A-E; 8A,12B; 2H
В-109 CF2CF3 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 H H H H CH3 H 2A-E; 8A,12B; 2H
В-110 CF2CF3 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 H H H H CH3 CH3 2A-E; 8A,12B; 2H
В-111 CF2CF3 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 H H CH3 CH3 H H 2A-E; 8A,12B; 2H
В-112 CF2CF3 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 CH3 H H H H H 2A-E; 8A,12B; 2H
В-113 CF2CF3 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 H H СО2СН3 H H H 2A-E; 8A,12B; 2H
В-114 CF2CHF2 С Н ОСН2СН3 H H H H CH3 CH3 H H 2A-E; 12A-B; 2H
В-115 CF2CHF2 С Н ОСН2СН3 H H CH3 H H H H H 2A-E; 8A,12B; 2H
В-116 CF2CHF2 С Н ОСН2СН3 H H H H СО2СН3 H H H 2A-E; 12A-B; 2H
В-117 CF2CHF2 С Н СН3 CH3 H H H CH2CH3 H H H 2A-E; 12A-B; 2H
В-118 CF2CHF2 С Н СН3 CH3 H H H H H CH2CH3 H 2A-E; 12A-B; 2H
В-119 CF2CHF2 С Н СН3 CH3 H H H CH3 H H H 2A-E; 12A-B; 2H
В-120 CF2CHF2 С Н СН3 CH3 H H H H H CH3 H 2A-E; 8A,12B; 2H
В-121 CF2CHF2 С Н СН3 CH3 H H H H H CH3 CH3 2A-E; 8A,12B; 2H
В-122 CF2CHF2 С Н СН3 CH3 H H H CH3 CH3 H H 2A-E; 12A-B; 2H
В-123 CF2CHF2 С Н СН3 CH3 H CH3 H H H H H 2A-E; 8A,12B; 2H
В-124 CF2CHF2 С Н СН3 CH3 H H H СО2СН3 H H H 2A-E; 12A-B; 2H
В-125 CF2CHF2 N - Н CH3 CH2CH3 H H CH2CH3 H H H 2A-E; 17A,12B; 2H
В-126 CF2CHF2 N - Н CH3 CH2CH3 H H H H CH2CH3 H 2A-E; 17A,12B; 2H
В-127 CF2CHF2 N - Н CH3 CH2CH3 H H CH3 H H H 2A-E; 17A,12B; 2H
В-128 CF2CHF2 N - Н CH3 CH2CH3 H H H H CH3 H 2A-E; 17A,12B; 2H
В-129 CF2CHF2 N - Н CH3 CH2CH3 H H H H CH3 CH3 2A-E; 17A,12B; 2H
В-130 CF2CHF2 N - Н CH3 CH2CH3 H H CH3 CH3 H H 2A-E; 17A,12B; 2H
В-131 CF2CHF2 N - Н CH3 CH2CH3 CH3 H H H H H 2A-E; 17A,12B; 2H
В-132 CF2CHF2 N - Н CH3 CH2CH3 H H СО2СН3 H H H 2A-E; 12A-B; 2H
В-133 CF2CHF2 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 H H CH2CH3 H H H 2A-E; 8A,12B; 2H
R1 Y1 R12 R13 R14 R15 R4 R5 R6a R7a R6b R7b Способ синтеза
B-134 CF2CHF2 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 Н Н Н Н CH2CH3 Н 2А-Е; 8А,12В; 2Н
B-135 CF2CHF2 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 Н Н СН3 Н Н Н 2А-Е; 8А,12В;2Н
В-136 CF2CHF2 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 Н Н Н Н СН3 Н 2А-Е; 8А,12В;2Н
В-137 CF2CHF2 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 Н Н Н Н СН3 СН3 2А-Е; 8А,12В;2Н
В-138 CF2CHF2 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 Н Н СН3 СН3 Н Н 2А-Е; 8А,12В;2Н
В-139 CF2CHF2 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 СН3 Н Н Н Н Н 2А-Е; 8А,12В;2Н
В-140 CF2CHF2 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 Н Н CO2CH3 Н Н Н 2А-Е; 8А,12В;2Н
В-141 CF2CH3 С Н ОСН2СН3 H Н Н Н СН2СН3 Н Н Н 10F-I; 12А-В; 2Н
В-142 CF2CH3 С Н ОСН2СН3 H Н Н Н Н Н СН2СН3 Н 10F-I; 8A,12B; 2H
В-143 CF2CH3 С Н ОСН2СН3 H Н Н Н СН3 Н Н Н 10F-I; 12А-В;2Н
В-144 CF2CH3 С Н ОСН2СН3 H Н Н Н Н Н СН3 Н 10F-I; 8A,12B; 2H
В-145 CF2CH3 С Н ОСН2СН3 H Н Н Н Н Н СН3 СН3 10F-I; 12А-В; 2Н
В-146 CF2CH3 С Н ОСН2СН3 H Н Н Н СН3 СН3 Н Н 10F-I; 12A-B; 2H
В-147 CF2CH3 С Н ОСН2СН3 H Н СН3 Н Н Н Н Н 10F-I; 8A,12B ;2H
В-148 CF2CH3 С Н ОСН2СН3 H Н Н Н CO2CH3 Н Н Н 10F-I; 12А-В; 2Н
В-149 CF2CH3 С Н СН3 CH3 Н Н Н СН2СН3 Н Н Н 10F-I; 12А-В; 2Н
В-150 CF2CH3 С Н СН3 СН3 Н Н Н Н Н СН2СН3 Н 10F-I; 12А-В; 2Н
В-151 CF2CH3 С Н СН3 СН3 Н Н Н СН3 Н Н Н 10F-I; 12A-B; 2H
В-152 CF2CH3 С Н СН3 СН3 Н Н Н Н Н СН3 Н 10F-I; 8A,12B; 2H
В-153 CF2CH3 С Н СН3 СН3 Н Н Н Н Н СН3 СН3 10F-I; 8A,12B; 2H
В-154 CF2CH3 С Н СН3 СН3 Н Н Н СН3 СН3 Н Н 10F-I; 12А-В; 2Н
В-155 CF2CH3 С Н СН3 СН3 Н СН3 Н Н Н Н Н 10F-I; 8A,12B; 2H
В-156 CF2CH3 С Н СН3 СН3 Н Н Н CO2CH3 Н Н Н 10F-I; 12А-В; 2Н
В-157 CF2CH3 N - Н СН3 CH2CH3 Н Н CH2CH3 Н Н Н 10F-I; 17A,12B; 2H
В-158 CF2CH3 N - Н СН3 CH2CH3 Н Н Н Н CH2CH3 Н 10F-I; 17А,12В; 2Н
В-159 CF2CH3 N - Н СН3 CH2CH3 Н Н СН3 Н Н Н 10F-I; 17A,12B; 2H
В-160 CF2CH3 N - Н СН3 CH2CH3 Н Н Н Н СН3 Н 10F-I; 17А,12В; 2Н
В-161 CF2CH3 N - Н СН3 CH2CH3 Н Н Н Н СН3 СН3 10F-I; 17А,12В; 2Н
R1 Y1 R12 R13 R14 R15 R4 R5 R6A R7A R6B R7B Способ синтеза
B-162 CF2CH3 N - Н СН3 СН2СН3 Н Н СН3 СН3 Н Н 10F-I; 17A,12B; 2H
B-163 CF2CH3 N - Н СН3 СН2СН3 СН3 Н Н Н Н Н 10F-I; 17A,12B; 2H
В-164 CF2CH3 N - Н СН3 СН2СН3 Н Н СО2СН3 Н Н Н 10F-I; 12A-B; 2H
В-165 CF2CH3 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 Н Н CH2CH3 Н Н Н 10F-I; 8A,12B; 2H
В-166 CF2CH3 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 Н Н Н Н CH2CH3 Н 10F-I; 8A,12B; 2H
В-167 CF2CH3 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 Н Н СН3 Н Н Н 10F-I; 8A,12B; 2H
В-168 CF2CH3 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 Н Н Н Н СН3 Н 10F-I; 8A,12B; 2H
В-169 CF2CH3 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 Н Н Н Н СН3 СН3 10F-I; 8A,12B; 2H
В-170 CF2CH3 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 Н Н СН3 СН3 Н Н 10F-I; 8A,12B; 2H
В-171 CF2CH3 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 СН3 Н Н Н Н Н 10F-I; 8A,12B; 2H
В-172 CF2CH3 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 Н Н CO2CH3 Н Н Н 10F-I; 8A,12B; 2H
В-173 СН2ОСН3 С Н ОСН2СН3 H Н Н Н CH2CH3 Н Н Н 12A-B; 2H
В-174 СН2ОСН3 С Н ОСН2СН3 H Н Н Н Н Н CH2CH3 Н 8A,12B; 2H
В-175 СН2ОСН3 С Н ОСН2СН3 H Н Н Н СН3 Н Н Н 12A-B; 2H
В-176 СН2ОСН3 С Н ОСН2СН3 H Н Н Н Н Н СН3 Н 8A,12B; 2H
В-177 СН2ОСН3 С Н ОСН2СН3 H Н Н Н Н Н СН3 СН3 12A-B; 2H
В-178 СН2ОСН3 С Н ОСН2СН3 H Н Н Н СН3 СН3 Н Н 12A-B; 2H
В-179 СН2ОСН3 С Н ОСН2СН3 H Н СН3 Н Н Н Н Н 8A,12B; 2H
В-180 СН2ОСН3 С Н ОСН2СН3 H Н Н Н СО2СН3 Н Н Н 12A-B; 2H
В-181 СН2ОСН3 С Н СН3 CH3 Н Н Н CH2CH3 Н Н Н 12A-B; 2H
В-182 СН2ОСН3 С Н СН3 СН3 Н Н Н Н Н CH2CH3 Н 12A-B; 2H
В-183 СН2ОСН3 С Н СН3 СН3 Н Н Н СН3 Н Н Н 12A-B; 2H
В-184 СН2ОСН3 С Н СН3 СН3 Н Н Н Н Н СН3 Н 8A,12B; 2H
В-185 СН2ОСН3 С Н СН3 СН3 Н Н Н Н Н СН3 СН3 8A,12B; 2H
В-186 СН2ОСН3 С Н СН3 СН3 Н Н Н СН3 СН3 Н Н 12A-B; 2H
В-187 СН2ОСН3 С Н СН3 СН3 Н СН3 Н Н Н Н Н 8A,12B; 2H
В-188 СН2ОСН3 С Н СН3 СН3 Н Н Н СО2СН3 Н Н Н 12A-B; 2H
В-189 СН2ОСН3 N - Н СН3 CH2CH3 Н Н CH2CH3 Н Н Н 17A,12B; 2H
R1 Y1 R12 R13 R14 R,S R4 R5 R6A R7A R6B R7B Способ синтеза
B-190 СН2ОСН3 N - Н СН3 СН2СН3 Н Н Н Н СН2СН3 Н 17А,12В; 2Н
B-191 СН2ОСН3 N - Н СН3 СН2СН3 Н Н СН3 Н Н Н 17А,12В; 2Н
В-192 СН2ОСН3 N - Н СН3 СН2СН3 Н Н Н Н СН3 Н 17А,12В; 2Н
В-193 СН2ОСН3 N - Н СН3 СН2СН3 Н Н Н Н СН3 СН3 17А,12В; 2Н
В-194 СН2ОСН3 N - Н СН3 СН2СН3 Н Н СН3 СН3 Н Н 17А,12В; 2Н
В-195 СН2ОСН3 N - Н СН3 СН2СН3 СН3 Н Н Н Н Н 17А,12В; 2Н
В-196 СН2ОСН3 N - Н СН3 СН2СН3 Н Н CO2CH3 Н Н Н 12А-В; 2Н
В-197 СН2ОСН3 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 Н Н СН2СН3 Н Н Н 8А,12В; 2Н
В-198 СН2ОСН3 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 Н Н Н Н СН2СН3 Н 8А,12В; 2Н
В-199 СН2ОСН3 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 Н Н СН3 Н Н Н 8А,12В; 2Н
В-200 СН2ОСН3 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 Н Н Н Н СН3 Н 8А,12В; 2Н
В-201 СН2ОСН3 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 Н Н Н Н СН3 СН3 8А,12В; 2Н
В-202 СН2ОСН3 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 Н Н СН3 СН3 Н Н 8А,12В; 2Н
В-203 СН2ОСН3 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 СН3 Н Н Н Н Н 8А,12В; 2Н
В-204 СН2ОСН3 С Н СН3 Y3-CH=CH-CH=CH-Y4 Н Н CO2CH3 Н Н Н 8А,12В; 2Н

Другие примеры определенных соединений настоящего изобретения включают каждое из соединений в Таблице B выше, где X = SO2 вместо CO, и каждое из соединений в Таблице B, где X = CS вместо CO.

Другие примеры определенных соединений настоящего изобретения включают каждое из соединений в Таблице B и аналоги, где X = SO2 или где X = CS, в форме соответствующего пиридин-N-оксида.

E Биологические примеры: Определение активности против Ascaridia galli и Oesophagostomum dentatum.

Противогельминтное действие соединений настоящего изобретения тестировали in vitro, используя кишечные личиночные стадии двух видов паразитных нематод: Ascaridia galli (кишечный круглый червь курицы), личиночная стадия 3 ("L3"); и Oesophagostumum dentatum (узелковый червь свиньи), личиночные стадии 3 и 4 (соответственно "L3" и "L4"). При проведении указанных экспериментов приготавливали ДМСО-растворы соединений настоящего изобретения с различными концентрациями и инкубировали в 96-луночных микротитровальных планшетах. Затем паразитов распределяли по 20 личинок в лунку. Противогельминтные эффекты классифицировали с помощью микроскопического исследования. Микроскопическое исследование, включало оценку летальности, повреждения, подвижности, прогрессии развития и накопления личинками нейтрального красного по сравнению с ДМСО-контролем. Противогельминтные эффекты определяли минимальной эффективной концентрацией ("МЭК"), которая является концентрацией, при которой по меньшей мере одна из личинок демонстрирует летальность, повреждение, изменение подвижности, изменение прогрессии развития или отсутствие накопления нейтрального красного. Следующие соединения показали по меньшей мере некоторую активность против одной или нескольких нематод при МЭК 50 мкΜ или меньше: A-1 - A-5, A-7 - A-9, A-11 - A-14, A-17, A-19 - A-22, A-25 - A-27, A-29 - A-31, A-33 - A-35, A-41 - A-44, A-46 - A-52, A-55 - A-56, A-60 - A-75, A-78 - A-81, A-83, A-86 - A-89, A-91 - A-92, A-95 - A-100, A-102 - A-103, A-105 - A-107, A-111, A-113 - A-1 19, A-121 - A-123, A-125, A-129 - A153, A-156 - A-159, A-163, A-166 - A-168, A-170 - A-180, A-182 - A-187, A-189 - A-190, A-192 - A-206, A-210 - A-226, A-229, A-231 - A-234, A-236 - A-248, A-251 - A-255, A-257 - A-267, A-269 - A-276, A-279 - A-290, A-292 - A-296, A-298 - A-303, A-305 - A-329, A-331, A-333 - A-352, A-354 - A-393, A-395 - A-404, A-406 - A-413, A-415 - A-421, A-428 - A-429, A-431 - A-432, A-434 - A-437, A-440 - A-446, Aa2, Aa3, Aa5, B-1 - B-9, B-11 - B-19, B-21 - B-49.

F Примеры приготовления лекарственных форм

Лекарственная форма A: 5% суспензия:

4,5 г соединения (соединение согласно настоящему изобретению, но которое может быть любым соединением в соответствии с изобретением) растворяли в ДМСО, полученный раствор смешивали с 0,1% раствором метилцеллюлозы в изотоническом NaCl с получением гомогенной суспензии соединения A (5% по весу).

Лекарственная форма B: 0,5% суспензия:

18,6 мг соединения B (соединение согласно настоящему изобретению, но которое может быть любым соединением в соответствии с изобретением) растворяли в ДМСО, полученный раствор смешивали с 0,1% раствором метилцеллюлозы в изотоническом NaCl с получением гомогенной суспензии соединения B (0,5% по весу).

Лекарственная форма C: 5% раствор:

0,25 г соединения C (соединение согласно настоящему изобретению, но которое может быть любым соединением в соответствии с изобретением) растворяли в 1-метил-2-пирролидиноне (3,25 мл). Добавляли 1,2-пропандиол (0,75 мл) и воду, пока не был достигнут полный объем 5,0 мл, с получением гомогенного раствора с 5%-ым (по весу) содержанием соединения C.

Лекарственные формы могут применяться, помимо прочего, для парентерального и перорального введения животным, например, овцам или рогатому скоту.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Термин "ацил" (один или в комбинации с другим термином (ами)) означает радикал, полученный из оксокислоты, предпочтительно из карбоновой кислоты, при удалении OH-группы. Предпочтительные ацильные группы имеют формулу R-CO, где R является H или ароматическим или гетероароматическим кольцом, предпочтительно содержащим 4-10 атомов, или алифатическим углеводородным радикалом, предпочтительно из 1-10 атомов углерода, причем более предпочтительными является незамещенный или замещенный алкил из 1-6 атомов углерода.

Термин "алкил" (один или в комбинации с другим термином (ами)) означает насыщенный углеводородный заместитель с прямой или разветвленной цепью (то есть, заместитель, содержащий только углерод и водород), который, если не указано иное, обычно содержит от 1 до 6 атомов углерода, и еще чаще от 1 до приблизительно 4 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил и октил. Например термин "C1-C6-алкил" включает, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изо-пентил, нео-пентил, н-гексил, изо-гексил.

Термин "алкенил" (один или в комбинации с другим термином (ами)) означает углеводородный заместитель с прямой или разветвленной цепью, содержащий одну или несколько двойных связей, который, если не указано иное, обычно содержит от 2 до 6 атомов углерода, еще чаще от 2 до 4 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают этенил (винил); 2-пропенил; 3-пропенил; 1,4-пентадиенил; 1,4-бутадиенил; 1-бутенил; 2-бутенил; 3-бутенил и 2-гексенил.

Термин "алкинил" (один или в комбинации с другим термином (ами)) означает углеводородный заместитель с прямой или разветвленной цепью, содержащий одну или несколько тройных связей, который, если не указано иное, обычно содержит от 2 до 6 атомов, еще чаще от 2 до 4 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают этинил, 2-пропинил, 3-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил и 2-гексинил.

Термин "циклоалкил" (один или в комбинации с другим термином (ами)) означает циклический насыщенный углеводородный заместитель (то есть, заместитель, содержащий только углерод и водород), который, если не указано иное, обычно содержит от 3 до 8 атомов углерода. Цикл или кольцо в "циклоалкильном" заместителе могут быть образованы всеми атомами углерода такого заместителя, или могут быть образованы некоторыми, но не всеми, атомами углерода заместителя. В последнем случае, заместитель может быть связан через атом углерода, который является частью цикла или не является частью цикла. Примеры таких заместителей включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, 2-метилциклопропил, циклопропилметил, циклогексилметил.

Термин "галоген" (один или в комбинации с другим термином (ами)) означает радикал фтора ("фтор", который может быть изображен как F), радикал хлора ("хлор", который может быть изображен как Cl), радикал брома ("бром", который может быть изображен как Br) или радикал иода ("иод", который может быть изображен как I). Как правило, фтор или хлор являются предпочтительными.

Когда химическая формула используется для описания одновалентного заместителя, штриховая линия на левой стороне формулы обозначает часть заместителя, которая имеет свободную валентность. Для иллюстрации, бензол, замещенный группой -C(O)OH, имеет следующую структуру:

Когда химическая формула используется для описания дивалентного (или "связывающего") компонента между двумя другими компонентами изображенной химической структуры (правого и левого компонентов), крайняя левая штриховая линия связывающего компонента обозначает часть связывающего компонента, которая связана с левым компонентом в изображенной структуре. Крайняя правая штриховая линия, с другой стороны, обозначает часть связывающего компонента, который связана с правым компонентом в изображенной структуре.

Термин "фармацевтически приемлемый" используется как прилагательное, для обозначения того, что модифицированное им существительное является пригодным для применения в фармацевтическом продукте. Когда данный термин используется, например, для описания соли, сольвата, N-оксида, действующего вещества или вспомогательного вещества, он характеризует соль, сольват, N-оксид, действующее вещество или вспомогательное вещество, как являющиеся совместимыми с другими компонентами композиции, и не оказывающие неблагоприятного воздействия на предполагаемое животное-реципиент, например, в такой степени, в которой благоприятный эффект(ы) превосходит неблагоприятный эффект(ы).

Представленное выше подробное описание предпочтительных вариантов осуществления предназначено лишь для ознакомления других, квалифицированных в данной области, специалистов с изобретением, его принципами и его практическим применением, чтобы другие, квалифицированные в данной области, специалисты смогли адаптировать и применить изобретение в его многочисленных формах, поскольку они могут более всего подходить для требований конкретного применения. Настоящее изобретение, таким образом, не ограничивается представленными выше вариантами осуществления и может быть изменено различным образом.

1. Соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемые соли, сольваты или N-оксиды,

где
R1 является галогеном, С16-алкилом, С16-алкилокси, С16-алкилтио, С26-алкенилом, С26-алкинилом, С16-алкилокси-С16-алкилом, C16-алкил-карбонилом, SF5, С16-алкил-сульфонилом, где каждый углеродосодержащий радикал необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно атомами фтора,
R2 является водородом, С16-алкилом,
R3 является водородом, С16-алкилом, предпочтительно водородом,
R4 является водородом, С16-алкилом, предпочтительно водородом,
R5 является водородом, C16-алкилом, C16-ацилом или С16-алкилоксикарбонилом,
R6 является водородом, С16-алкилом, С16-алкилоксикарбонилом, фенилом, фенил-С16-алкилом,
R7 является водородом, С16-алкилом,
n является целым числом от 1 до 3,
X является карбонильной, тиокарбонильной или сульфонильной группой, предпочтительно карбонильной группой,
А является связью,
Е является связью или NR9, где R9 является водородом,
В представляет собой N,
D представляет собой N или CR11, где R11 является водородом,
Y1 представляет собой С или N, где С замещен R12, который является водородом, С16-алкилом, C16-галоалкилом, нитро,
Y2 представляет собой С или N, где С замещен R13, который является водородом, галогеном, C16-алкилом, С16-галоалкилом, С16-алкокси, С16-галоалкокси, нитрило, ди(С16-алкил)амино, N-пирролидинилом, С16-алкилтио, С16-алкил-карбонилом, аминокарбонилом, С16-алкиламинокарбонилом, С16-алкоксикарбонилом,
Y3 представляет собой С, где С замещен R14, который является водородом, С16-алкилом, С16-алкокси, амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, С16-алкилкарбонилом, 1,3-диоксоланом, являющимся незамещенным или замещенным С16-алкилом,
Y4 представляет собой С или N, где С замещен R15, который является водородом, С16-алкилом,
причем два из Y1, Y2 и Y4 могут представлять собой N,
или Y3 и Y4 соединены с образованием кольцевой системы, выбранной из фенила, тиофена, имидазола, пиридина, фурана, 1,4-диоксана, триазола, и
где по меньшей мере один из В и D является атомом азота.

2. Соединение по п.1, где
R1 является галогеном, С16-алкилом, C16-алкилокси, C1-C6-алкилтио, С26-алкенилом, С26-алкинилом, С16-алкилокси-С16-алкилом, C16-алкил-карбонилом, SF5, С16-алкил-сульфонилом, где каждый углеродосодержащий радикал необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно атомами фтора,
R2 является водородом,
R3 является водородом.

3. Соединение формулы (II) по п.1 или 2,

где
R1 является С16-алкилом, С16-алкилокси-С16-алкилом, где каждый углеродосодержащий радикал не замещен или замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно одним или несколькими атомами фтора, например 1-10, предпочтительно 1-5, атомами фтора,
R6 является водородом, С16-алкилом, С16-алкилоксикарбонилом, фенилом, фенил-С16-алкилом,
R7 является водородом или C16-алкилом, предпочтительно водородом,
n равно 2 или 3,
Y1 представляет собой С или N, где С замещен R12, который является водородом, С16-алкилом, С16-галоалкилом, нитро,
Y2 представляет собой С или N, предпочтительно С, где С замещен R13, который является водородом, галогеном, C16-алкилом, C16-галоалкилом, С16-алкокси, С16-галоалкокси, нитрило, ди(С16-алкил)амино, N-пирролидинилом, С16-алкилтио, С16-алкил-карбонилом, аминокарбонилом, С16-алкиламинокарбонилом,
Y3 представляет собой С, где С замещен R14, который является водородом, С16-алкилом, С16-алкокси, амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, С16-алкил-карбонилом, 1,3-диоксоланом, являющимся незамещенным или замещенным С16-алкилом,
Y4 представляет собой С или N, предпочтительно С, где С замещен R15, который является водородом, С16-алкилом, и/или Y3 и Y4 соединены с образованием 5- или 6-членной кольцевой системы.

4. Соединение по п.3, где
R1 является С16-алкилом, С16-алкилокси-С16-алкилом, где каждый углеродосодержащий радикал не замещен или замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно одним или несколькими атомами фтора, например 1-10, предпочтительно 1-5, атомами фтора,
Y1 представляет собой С или N, где С замещен R12, который является Н или С16-алкилом,
Y2 представляет собой С, где С замещен R13, который является Н, С16-алкилом, С16-алкокси, С16-алкил-карбонилом, С16-алкилтио,
Y3 представляет собой С, где С замещен R14, который является Н, С16-алкилом, С16-алкокси, С16-алкил-карбонилом,
Y4 представляет собой С, где С замещен R15, который является Н, С16-алкилом, или Y3 и Y4 соединены с образованием 5- или 6-членной кольцевой системы.

5. Соединение по п.1, где группа формулы (А)

представляет собой пиридиновую, пиримидиновую, хинолиновую, хиназолиновую, тиенопиримидиновую, тиенопиридиновую, триазолопиримидиновую, пиридопиридиновую, фуропиридиновую, 2,3-дигидро-1,4-диоксинопиридиновую, фуропиримидиновую, пиридазиновую или циннолиновую группу, где каждая группа необязательно замещена одним или несколькими радикалами, предпочтительно одним или двумя радикалами, выбранными из группы С16-алкила, циклоалкилокси, С16-галоалкила, С16-алкокси, С16-галоалкокси, галогена, нитро, N-пирролидинила, N-пиперидинила, N-морфолинила, С16-алкил-карбонила, аминокарбонила, С16-алкоксикарбонила, диоксолана, не замещенного или замещенного C16-алкилом.

6. Соединение по п.1, где
R2 является водородом,
R3 является водородом,
R4 является водородом или С16-алкилом,
R5 является водородом или C16-алкилом,
R6 является водородом или C16-алкилом,
R7 является водородом,
X является карбонильной группой,
n равно 2,
группа формулы (А) представляет собой пиридиновую, пиримидиновую или хинолиновую группу, предпочтительно пиридиновую или пиримидиновую группу, более предпочтительно пиридиновую группу, где каждая группа необязательно замещена одним или несколькими радикалами, предпочтительно одним или двумя радикалами, выбранными из группы С16-алкила, С16-галоалкила, С16-алкокси, С16-галоалкокси, нитро, N-пирролидинила, N-пиперидинила, N-морфолинила, С16-алкил-карбонила, аминокарбонила.

7. Фармацевтическая композиция, обладающая противогельминтным действием, содержащая:
a) одно или несколько соединений по одному или нескольким пп.1-6; и
b) одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

8. Соединение формулы (1-IV)

где Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой С, который замещен R12, R13, R14 и R15 соответственно, и которые выбраны из группы галогена, С16-алкила, С16-галоалкила, С16-алкокси, С16-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, ди(С16-алкил)амино, С16-алкилтио, С16-алкил-карбонила, аминокарбонила, С16-алкиламинокарбонила, и где по меньшей мере один из R12 и R13 представляет собой С16-алкокси или С16-галоалкокси, и В представляет собой N, А представляет собой связь, n равно 2, R6 и R7 представляют собой Н, и R4 и R5 определены как в любом из пп.1-6.

9. Соединение формулы (3-IV)

где Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой С, который замещен R12, R13 R14 и R15 соответственно, и которые выбраны из группы галогена, С16-алкила, С16-галоалкила, С16-алкокси, С16-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, ди(С16-алкил)амино, C16-алкилтио, C16-алкил-карбонила, C16-алкиламинокарбонила, и где по меньшей мере один из R12 и R13 представляет собой C16-алкокси или C16-галоалкокси, и В представляет собой N, А представляет собой связь, n равно 2 или 3, R6 и R7 представляют собой Н, и R4 и R5 определены как в любом из пп.1-6.

10. Соединение формулы (4-II)

где Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой С, который замещен R12, R13, R14 и R15 соответственно, и которые выбраны из группы галогена, С16-алкила, C16-галоалкила, С16-алкокси, С16-галоалкокси, нитрило, нитро, амино, ди(С16-алкил)амино, С16-алкилтио, С16-алкил-карбонила, С16-алкиламинокарбонила, и где по меньшей мере один из R12 и R13 представляет собой С16-алкокси или С16-галоалкокси, и В представляет собой N, А представляет собой связь, n равно 2 или 3, R6 и R7 представляют собой Н, и R4 и R5 определены как в любом из пп.1-6.

11. Соединение по п.1 или фармацевтическая композиция по п. 7 для применения в качестве лекарственного средства для лечения гельминтной инфекции.

12. Соединение по п.1 или фармацевтическая композиция по п.7 для применения в лечении паразитарных инфекций.

13. Применение соединения по любому из пп.1-6 или фармацевтической композиции по п.7 в качестве лекарственного средства для лечения гельминтной инфекции.

14. Применение соединения по любому из пп.1-6 или фармацевтической композиции по п.7 для лечения паразитарных инфекций у не относящихся к человеку млекопитающих.

15. Применение соединения по любому из пп.1-6 или фармацевтической композиции по п.7 для получения лекарственного средства для лечения паразитарных инфекций у не относящихся к человеку млекопитающих.

16. Способ лечения заболевания, включающий введение животному одного или нескольких соединений по любому из пп.1-6 или фармацевтической композиции по п.7, где заболевание является паразитарной инфекцией у не относящегося к человеку млекопитающего, предпочтительно гельминтной инфекцией, более предпочтительно инфекцией, вызываемой нематодой, цестодой или трематодой.

17. Соединение формулы (Ia) и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, N-оксиды,

где
R1 является галогеном, C16-алкилом, С3-циклоалкилом, С16-алкилокси, C16-алкилтио, С16-алкилокси-С16-алкилом, ди(С16-алкил)амино, ди(С16-алкил)амино-С16-алкилом, С16-алкилокси-карбонилом, где С16-алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно атомами фтора, или R1 является фенилом, фуранилом, или тиофенилом,
R2 является водородом, С16-алкилом, ди(С16-алкил)амино,
R3 является водородом, С16-алкилом, предпочтительно водородом,
R4 является водородом, С16-алкилом, предпочтительно водородом,
R5 является водородом, С16-алкилом, или С16-ацилом,
R6 является водородом,
R7 является водородом,
X является карбонильной или сульфонильной группой, предпочтительно карбонильньной группой,
А является связью,
Е является связью или NR9, где R9 является водородом,
В представляет собой N,
D представляет собой N,
Y1 представляет собой С или N, где С замещен R12, который является водородом, C16-алкилом, С16-галоалкилом, нитро,
Y2 представляет собой С или N, где С замещен R13, который является водородом, галогеном, С16-алкилом, C16-алкокси, С16-галоалкокси, нитрило, ди(C16-алкил)амино, N-пирролидинилом, C16-алкилтио, С16-алкил-карбонилом, аминокарбонилом, С16-алкиламинокарбонилом, С16-алкоксикарбонилом,
Y3 представляет собой С, где С замещен R14, который является водородом, С16-алкилом, С16-алкокси, амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом,
Y4 представляет собой С или N, где С замещен R15, который является водородом, С16-алкилом,
причем только два из Y1, Y2 и Y4 может представлять собой атом азота,
и/или Y3 и Y4 соединены с образованием кольцевой системы, выбранной из 1,4-диоксана, фурана, фенила, тиофена, имидазола, пиридина, и где по меньшей мере один из В и D является атомом азота,
для лечения гельминтной инфекции.

18. Применение соединения по п.17, для получения лекарственного средства для лечения гельминтной инфекции.

19. Соединение по п.1, представляющее собой

или его фармацевтически приемлемые соли или N-оксиды.

20. Соединение по п.1, представляющее собой

или его фармацевтически приемлемые соли или N-оксиды.

21. Соединение по п.1, представляющее собой

или его фармацевтически приемлемые соли или N-оксиды.

22. Соединение по п.1, представляющее собой

или его фармацевтически приемлемые соли или N-оксиды.

23. Соединение по п.1, представляющее собой

или его фармацевтически приемлемые соли или N-оксиды.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к новому конденсированному пиримидиновому производному формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения могут найти применение для получения лекарственного средства для профилактики или лечения раков, опухолей, воспалительных заболеваний, опосредованных по меньшей мере одной киназой, выбранной из группы, состоящей из тирозинкиназы Брутона (BTK), Janus киназы 3 (JAK3), индуцируемой интерлейкином-2 Т-клеточной киназы (ITK), киназы покоящихся лимфоцитов (RLK) и тирозинкиназы костного мозга (ВМХ).

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы V-A или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов активности PI3-киназы (фосфатидилинозитол-3-киназы).

Изобретение относится к конденсированному гетероциклическому производному формулы (I), выбранной из структур А, В, С, D и Е, где R1 выбран из (1-4С)алкила; (3-6С)циклоалкила; инданила, необязательно замещенного галогеном; фенила, необязательно замещенного одним - тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (1-4С)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, (1-4С)алкокси, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора; пиридила, необязательно замещенного одним атомом галогена; Z представляет собой линкерную группу -W-(Cn-алкилен)-Т-, где W связан с R1 и выбран из связи, -О-, -S-, -SO2-, -NH-, -СН=СН-, -С≡С- и транс-циклопропилена; n представляет собой целое число от 0 до 2; Т связан с фрагментом фенилена и выбран из связи, -О-, -S-, -SO2-, -NH-, -СО-, -С=С-, -С≡С- и транс-циклопропилена; R2 представляет собой Н или один или два заместителя, независимо выбранных из галогена, (1-4С)алкила, необязательно замещенного одним - тремя атомами галогена, или (1-4С)алкокси; X выбран из С или N; если X представляет собой С, R3 выбран из Н и (1-4С)алкила, в ином случае R3 отсутствует; Y выбран из NH, О и S; R4 представляет собой (1-4С)алкилен-R5, где один или несколько атомов углерода в алкиленовой группе может быть независимо замещен одним или двумя атомами галогена или (СН2)2, образуя циклопропильную часть, R5 представляет собой -СООН.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным тиено[2,3-с]хинолин-4-она общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С6алкила, С2-С6алкенила и С2-С6алкинила; R2 выбран из группы, состоящей из водорода и галогена; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, C1-C6алкокси, циано, -OCOR103, где R103 представляет собой C1-C6 алкил, и -OCOOR104, где R104 представляет собой C1-C6 алкил; и R4 выбирают из группы, состоящей из С2-С6алкенила, С6-С10 арила, инданила, гетероарила и 3-8-членного гетероциклоалкила, и R4 необязательно замещен заместителем А; где заместитель А независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила; галогена; C1-C6 алкила, необязательно замещенного заместителем В; С3-С6циклоалкила, необязательно замещенного циано или C1-C6алкилом, замещенным -NR31R32, где R31 и R32 представляют собой водород; -NR21R22, где каждый R21 и R22 независимо представляет собой водород; С1-С6алкил; -SO2NR23R24, где каждый R23 и R24 независимо представляет собой водород; С1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном; -NHSO2(C1-C6алкила); 6-членного гетероциклоалкила, выбранного из пиперазинила или пиперидинила, замещенного -NR39R40, в котором каждый R39 и R40 независимо представляет собой водород, C1-C6алкил или C1-C6алкилсульфонил; -COR12, где R12 представляет собой С1-С6алкил; где заместитель В независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила; циано; С3-5циклоалкила; 5-6-членного гетероциклоалкила, выбранного из пирролидинила или пиперидинила, необязательно замещенного гидроксилом, амино, С1-С6аминоалкилом или С1-С6алкилом, замещенным С2-С4алкилоксикарбониламино; -NR51R52, где каждый R51 и R52 независимо представляет собой водород; С1-С6алкил, C1-C6 алкилсульфонил или С5циклоалкил; -SO2NR106R107, где R106 и R107 представляют собой водород; где R5 представляет собой водород; и где представляет собой структуру -S-CR7=CR6-, где R6 представляет собой водород; где R7 выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; C1-C6 алкила.

Изобретение относится к соединениям, представленным общей формулой (I) и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают активностью агониста рецептора D2.

Изобретение относится к способу получения 4-алкокси-4H-тиено[3,2-с]хромен-2-карбальдегидов общей формулы I где R=Н, OR2, R2, F; R1, R2 - низший алкил, которые обладают противоязвенной активностью, которые могут найти применение в медицине.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y и Z независимо выбраны из группы а) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы а), а другой - из группы b); группа а) представляет собой i) замещенный C6-10арил; ii) C3-8циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, представляющими собой фтор; iii) трифторметил; или iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиримидинила, изоксазолила, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ила, пиразолила, триазолила и [1,2,3]тиадиазолила; где C6-10арил замещен, а гетероарил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-4алкила, C1-4алкокси и C1-4алкилкарбониламино; группа b) представляет собой i) C6-10арил; ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, индазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ила, 1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-ила, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ила, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ила, фуро[2,3-b]пиридин-2-ила, фуранила, [1,2,3]триазолила, тиенила, оксазолила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, пирролила, пиразолила и бензимидазолила; iii) 2,3-дигидро-1Н-индолил; vi) 1-(2,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил; или ix) дифенил-1Н-пиразол-3-ил; в котором каждый фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, представляющими собой хлор, и в котором указанный пиразолил необязательно замещен одним заместителем, представляющим собой метил; где C6-10арил, 2,3-дигидро-1Н-индолил и гетероарил из группы b) необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из брома, хлора, фтора, йода, C1-4алкила, C1-4алкокси и трифторметила; а также где C6-10арил и гетероарил замещены одним дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из i) С6-10арила; ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиенила, хинолинила, пиридинила, изоксазолила, бензимидазолила, пирролила, фуранила и пиразолила; где указанный гетероарил необязательно замещен одним фенильным заместителем, при этом указанный фенильный заместитель необязательно замещен одним или двумя хлорными заместителями или трифторметилом; и где фенил C6-10арила и гетероарил необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-4алкила; цианометила; C1-4алкокси; от одного до трех заместителями, представляющими собой фтор или хлор; трифторметила; трифторметокси; C1-4алкилкарбонила; C1-4алкоксикарбонил(C2-4)алкенила; циано(C2-4)алкенила; (2-циано)этиламинокарбонила; циано; карбокси; аминокарбонила; формила; нитро; брома; гидрокси; и NRcRd, в котором Rc представляет собой водород или C1-6алкил и в котором Rd представляет собой водород, C1-6алкил, ди(C1-4алкил)аминосульфонил и C1-4алкилсульфонил; s равно 0, 1 или 2; R1 представляет собой C6-10арил, C1-3алкил; или его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), (II), (III) и (VI), обладающим свойствами ингибитора TNF-α, и их фармацевтическим солям и стереоизомерам, а также фармацевтической композиции на их основе и способу лечения с их использованием.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к конкретным трициклическим производным пирролидина, их применению и фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к 8-алкил-2-(тиофен-2-ил)-8H-тиофен[2,3-6]индол замещенным 2-цианоакриловым кислотам формулы (I) которые могут быть использованы как перспективные красители для сенсибилизации неорганических полупроводников в составе цветосенсибилизированных солнечных батарей, способу их получения, а так же промежуточным соединениям, которые используют для синтеза данных соединений.

Изобретение относится к конденсированному гетероциклическому производному формулы (I), выбранной из структур А, В, С, D и Е, где R1 выбран из (1-4С)алкила; (3-6С)циклоалкила; инданила, необязательно замещенного галогеном; фенила, необязательно замещенного одним - тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (1-4С)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, (1-4С)алкокси, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора; пиридила, необязательно замещенного одним атомом галогена; Z представляет собой линкерную группу -W-(Cn-алкилен)-Т-, где W связан с R1 и выбран из связи, -О-, -S-, -SO2-, -NH-, -СН=СН-, -С≡С- и транс-циклопропилена; n представляет собой целое число от 0 до 2; Т связан с фрагментом фенилена и выбран из связи, -О-, -S-, -SO2-, -NH-, -СО-, -С=С-, -С≡С- и транс-циклопропилена; R2 представляет собой Н или один или два заместителя, независимо выбранных из галогена, (1-4С)алкила, необязательно замещенного одним - тремя атомами галогена, или (1-4С)алкокси; X выбран из С или N; если X представляет собой С, R3 выбран из Н и (1-4С)алкила, в ином случае R3 отсутствует; Y выбран из NH, О и S; R4 представляет собой (1-4С)алкилен-R5, где один или несколько атомов углерода в алкиленовой группе может быть независимо замещен одним или двумя атомами галогена или (СН2)2, образуя циклопропильную часть, R5 представляет собой -СООН.

Изобретение относится к способу получения новых алкилзамещенных 4-галоген-3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-онов общей формулы I, где R1=R2=CH3, Hlg=Cl; R1=СН3, R2=C2H5, Hlg=Cl; R1=CH3, R2=C3H7, Hlg=Cl; R1=R2=CH3, Hlg=Br; R1=CH3, R2=C2H5, Hlg=Br; R1=СН3, R2=C3H7, Hlg=Br, заключающемуся в том, что соответствующий 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрил растворяют в 2-5-кратном избытке концентрированной галогеноводородной кислоты, затем добавляют 5-7-кратный избыток галогенида фосфора (III), реакционную массу кипятят 40-50 минут, охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к конкретным трициклическим производным пирролидина, их применению и фармацевтической композиции на их основе.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами антагониста орексинового рецептора.

Изобретение относится к производным никотинамида формулы (I), обладающим свойством ингибитора Syk-киназы, и к фармацевтической композиции на их основе. В общей формуле (I) R1 обозначает атом галогена; R2 обозначает заместитель, представленный следующей формулой (II-1) , в R3 обозначает пиридильную группу, представленную следующими формулами (VIII-1) или (VIII-2), R4 и R5 обозначают атом водорода.

Изобретение относится к 5,5-конденсированным гетероариленовым соединениям IIIB, где U2, V1, V2 и W1 выбраны из О, N, NH, S или CR3a; U1, W2, X1 и X2 представляют собой С или N; R1 и R2 представляет собой водород, -С(О)CH(NR1bR1c)R1a, -С(О)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a или -C(O)OR1a; R3a представляет собой водород или R3; R3 представляет собой галоген или -C(O)OR1a; L1 и L2 являются такими, как указано в формуле изобретения, каждый Z1 и Z2 представляет собой связь или -О-; каждый Rla, R1b и R1c представляет собой водород, C1-6 алкил или C6-14 арил; или Rlb и Rlc вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил; q, r, s, t и u равны 1.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами модулятора рецептора 5-HT2C и/или 5-НТ6, фармацевтической композиции на их основе и способам их получения.

Изобретение относится к новым замещенным пиразино-хинолинам формулы: где значения R1, R2, R3, R4, R5, R5a, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, X и Y приведены в пункте один формулы, и к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к антибактериальным соединениям формулы (I) где R1 представляет собой алкоксигруппу; U, V и W каждый представляют собой СН, или один из U, V и W представляет собой N, а каждый другой представляет собой CH; A представляет собой CH2 или O; G обозначает CH=CH-E, где E представляет собой фенильную группу, моно- или дизамещенную галогеном, или G обозначает группу одной из приведенных ниже формул , где Z представляет собой СН или N, Q представляет собой О или S и K представляет собой O или S; или соль такого соединения.

Описываются новые соединения бензодиазепина общей формулы (1) где R1, R2, R3 и R4 - каждый независимо водород или алкил, или R2 и R3 - вместе низший алкилен; А1 - низший алкилен, возможно замещенный гидрокси; и R5 - фрагмент формулы где R6 и R7 - каждый независимо водород, низший алкил, циклоалкил, фенил, фурил, тиенил, пиразолил и т.д.; ХА и XB - каждый независимо связь, низший алкилен, -СО-, -SO2- и др., фармацевтическая композиция, их содержащая, и применение данных соединений в качестве или для получения фармацевтической композиции.

Изобретение относится к соединению формулы [I] и его фармацевтически приемлемым солям. Соединение формулы [I] обладает ренин-ингибирующей активностью.
Наверх