Способ получения алкилзамещенных 4-галоген-3-гидроксифуро[3,4-c]пиридин-1(3н)-онов



Способ получения алкилзамещенных 4-галоген-3-гидроксифуро[3,4-c]пиридин-1(3н)-онов
Способ получения алкилзамещенных 4-галоген-3-гидроксифуро[3,4-c]пиридин-1(3н)-онов
Способ получения алкилзамещенных 4-галоген-3-гидроксифуро[3,4-c]пиридин-1(3н)-онов
Способ получения алкилзамещенных 4-галоген-3-гидроксифуро[3,4-c]пиридин-1(3н)-онов
Способ получения алкилзамещенных 4-галоген-3-гидроксифуро[3,4-c]пиридин-1(3н)-онов

 


Владельцы патента RU 2574412:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова" (RU)

Изобретение относится к способу получения новых алкилзамещенных 4-галоген-3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-онов общей формулы I, где R1=R2=CH3, Hlg=Cl; R1=СН3, R2=C2H5, Hlg=Cl; R1=CH3, R2=C3H7, Hlg=Cl; R1=R2=CH3, Hlg=Br; R1=CH3, R2=C2H5, Hlg=Br; R1=СН3, R2=C3H7, Hlg=Br, заключающемуся в том, что соответствующий 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрил растворяют в 2-5-кратном избытке концентрированной галогеноводородной кислоты, затем добавляют 5-7-кратный избыток галогенида фосфора (III), реакционную массу кипятят 40-50 минут, охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт упаривают, образовавшийся осадок перекристаллизовывают из пропан-2-ола. Эти соединения могут найти применение в качестве активатора калиевых каналов, ингибиторов киназы анапластической лимфомы (Anaplastic Lymphoma Kinase), ингибитора белка переноса холестерилового эфира (СЕТР), а также в качестве кардиопротекторных агентов. 6 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к области получения функционально замещенных фуро[3,4-с]пиридинов, конкретно алкилзамещенных 4-галоген-3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-онов

где R1=R2=CH3, Hlg=Cl; R1=СН3, R2=C2H5, Hlg=Cl; R1=CH3, R2=C3H7, Hlg=Cl; R1=R2=CH3, Hlg=Br; R1=CH3, R2=C2H5, Hlg=Br; R1=СН3, R2=C3H7, Hlg=Br, которые могут найти применение в качестве активатора калиевых каналов, ингибиторов киназы анапластической лимфомы (Anaplastic Lymphoma Kinase), ингибитора белка переноса холестерилового эфира (СЕТР), а также в качестве кардиопротекторных агентов.

Известен способ получения 3-гидрокси-1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридина путем окисления 1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридина кислородом воздуха [Parnell С.А., Peter V. Regioselective construction of the tetrasubstituted pyridine nucleus by cobalt-catalyzed alkyne-nitrile cooligomerizations // Tetrahedron. 1985, 24, 5791-5796]. Недостатком этого способа являются низкие (следовые) количества образующегося продукта реакции.

Известны способы получения 3-гидрокси-1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридина, заключающиеся в восстановлении карбонильной функции фуро[3,4-с]пиридин-3(1H)-она [Mukherjee P., Roy S.J.S., Sarkar Т.K. A diversity-oriented synthesis of bicycliccis-dihydroarenediols, cis-4-hydroxyscytalones, and bicyclic conduritol analogues // Org. Lett. 2010, 11, 2472-2475; EP 2072519 A61K 31/438; A61K 31/444; A61K 31/497 Diaryl ketimine derivative; Dormoy H. Tetrahedron. 1993, 14, 2915-2938; Desarbre E., Coudret S., Meheust C., Merour J.-Y. Synthesis of 2-substituted-1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridines: preparation of 7-azaolivacine analogue and 7-azaindolopyridopyrimidine derivatives // Tetrahedron. 1997, 10, 3637-3648]. Недостатками данных способов являются труднодоступные исходные реагенты, использование безводных растворителей, необходимость обеспечения низких температур проведения синтеза и инертной атмосферы.

Авторами [WO 2009/146555 A61K 31/44; A61K 31/4427; А61Р 31/12; А61Р 31/18; C07D 213/81; C07D 405/12; C07D 493/04 HIV integrase inhibitors from pyridoxine; Dormoy H. Synthese industrielle en serie ellipticine II: Elaboration d'une nouvelle voie d′acces aux 6H-pyrido[4,3-b]carbazoles et analogues: B. Obtention des structures tétracycliques // Tetrahedron. 1993, 14, 2915-2938; Boa A.N., Canavan S.P., Hirst P.R., Ramsey C., Stead A.M.W., McConkey G.A. Synthesis of brequinar analogue inhibitors of malaria parasite dihydroorotate dehydrogenase // Bioorg. Med. Chem. 2005, 6, 1945-1967; Desarbre E., Coudret S., Meheust C., Merour J.-Y. Synthesis of 2-substimted-1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridines: preparation of 7-azaolivacine analogue and 7-azaindolopyridopyrimidine derivatives // Tetrahedron. 1997, 10, 3637-3648; Pokhodylo N.T., Matiychuk V.S., Obushak P.M. A convenient method for the synthesis of thiopyrano[4,3-c]quinoline, a new heterocyclic system // Chem. Heterocycl. Compd. 2009, 1, 121-122; EP 503537 A61K 31/435; A61K 31/473; A61K 31/535 6,9-Bis(substituted-amino)benzo-[g]isoquinoline-5,10-diones] описан способ получения 1,3-дигидрофуро[3,4-с] пиридина построением фуранового цикла путем внутримолекулярной гетероциклизации функциональных групп пиридинового кольца. Недостатками данных способов являются их многостадийность, использование инертной атмосферы и низкая температура проведения синтеза.

В ряде источников описаны способы получения производных фуро[3,4-с]пиридина, которые используются в качестве интермедиатов для получения целевых продуктов, путем внутримолекулярной гетероциклизации функциональных групп пиридинового кольца [US 5519029 C07D 471/06; A61K 31/435; C07D 419/14 2-Aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted-isoquinoindazole-6(2H)-ones; US 5596097 C07D 471/06; C07D 487/06; A61K 31/47 Hetero-annulated indazoles; WO 2015/1348 A61K 31/502; A61K 31/5025; A61P 35/00 Pyridazine derivatives as hedgehog pathway inhibitors; US 5506232 A61K 31/47; A61K 31/473; A61P 35/00 6,9-Bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione and its dimaleate salt; WO 2014/191737 A61K 31/501; A61K 31/502; A61K 31/5025 Heterocyclic compounds as hedgehog signaling pathway inhibitors; US 4268513 A61K 31/47; A61K 31/535; A61P 25/04 Pyrrolo[3,4-c]quinoline compounds and pharmaceutical compositions, methods for their use and preparation]. Недостатками данных способов являются их многостадийность, использование инертной атмосферы и низкая температура проведения синтеза.

Известен способ получения 3-гидрокси-1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридина путем конденсации никотинальдегида с замещенными бензальдегидами [WO 2006/91800 A61K 31/44; А61Р 9/00; C07D 213/30 Novel pyridine derivatives as potassium ion channel openers]. Недостатком данного способа является низкая температура проведения синтеза.

Известен способ получения 3-гидрокси-1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридина взаимодействием индолин-2,3-диона с пентан-2,4-дионами [Godard A., Queguiner G. Polyazaphenanthrenes. Synthese de pyridazino[4,5-c]quinoleines // Chem. Heterocycl. Chem. 1984, 1, 27-32]. Недостатком данного способа является длительность процесса (6 часов).

Известен способ получения 3-гидрокси-1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридина в результате многостадийной реакции между 2-метоксипиридном, N1,N1,N2-триметил-N2-винилэтан-1,2-диамином и кетонами [Hong Н., Comins D.L. A Three-Step Synthesis of Cerpegin // J. Org. Chem. 1996, 1, 391-392]. Недостатком данного способа является многостадийность, а следовательно, длительность и трудоемкость процесса.

Наиболее близким к заявляемому является способ получения 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она, заключающийся в обработке 2,2,6,6-тетраметилпиперидина н-бутиллитием в среде сухого тетрагидрофурана и н-гексана с последующим добавлением раствора 2,6-дибромникотиновой и 2,6-дибромизоникотиновой кислот в тетрагидрофуране и N,N-диметилформамида при температуре минус 78°С в течение 15 часов [WO 2012/97682 A61K 31/435; A61K 31/495; A61K 31/551 Bicyclic inhibitors of alk; WO 2012/97479 A61K 31/4375; A61K 31/4985; A61P 35/00 Bicyclic inhibitors of anaplastic lymphoma kinase]. Недостатком данного способа являются длительность процесса и низкая температура проведения синтеза.

Основным недостатком всех описанных выше способов является то, что они не позволяют получить 4-галоген-3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-оны.

Задачей данного изобретения является разработка способа получения ранее неизвестных алкилзамещенных 4-галоген-3-гидроксифуро [3,4-с]пиридин-1(3H)-онов, которые могут найти применение в качестве активатора калиевых каналов, ингибиторов киназы анапластической лимфомы (Anaplastic Lymphoma Kinase), ингибитора белка переноса холестерилового эфира (СЕТР), а также в качестве кардиопротекторных агентов.

Техническим результатом является разработка способа получения ранее неописанных в литературе алкилзамещенных 4-галоген-3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-онов.

Технический результат достигается тем, что способ получения алкилзамещенных 4-галоген-3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-онов общей формулой (1)

где R1=R2=CH3, Hlg=Cl; R1=CH3, R2=C2H5, Hlg=Cl; R1=CH3, R2=C3H7, Hlg=Cl; R1=R2=CH3, Hlg=Br; R1=CH3, R2=C2H5, Hlg=Br; R1=CH3, R2=C3H7, Hlg=Br, согласно изобретению характеризуется тем, что соответствующий 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрил растворяют в 2-5-кратном избытке концентрированной галогеноводородной кислоты и добавляют 5-7-кратный избыток галогенида фосфора (III), кипятят 40-50 минут, охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом, экстракт упаривают, образовавшийся осадок перекристаллизовывают из пропан-2-ола.

Сопоставительный анализ заявляемого решения с известными показывает, что способы получения алкилзамещенных 4-галоген-3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3Н)-онов в литературе не описаны. Важно отметить, что в качестве реагента и растворителя в предлагаемом способе используются дешевые и доступные водный раствор галогеноводорода и галогенид фосфора (III).

Сущность изобретения представлена в примерах:

Пример 1. Способ получения 3-гидрокси-6,7-диметил-4-хлорфуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она

0.47 г (0.002 моль) 3-амино-8-гидрокси-8,9-диметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила при интенсивном перемешивании растворяют в 3 мл концентрированной соляной кислоты, добавляют 1 мл PCl3. Кипят 40-50 минут, охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт упаривают, образовавшийся осадок перекристаллизовывают из пропан-2-ола. Выход 0.16 г (38%), т.пл. 180-181°С. ИК-спектр ν, см-1: 3522 (ОН), 1771 (С=O). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 2.53 с (3Н, СН3), 2.55 с (3Н, СН3), 6.65 с (1Н, ОН), 8.34 уш. с (1Н, СН). Найдено, %: С, 50.51; Н, 3.74; N, 6.66. C9H8ClNO3. Вычислено, %: С, 50.60; Н, 3.77; N, 6.56. Масс-спектр, m/z (Ioтн., %): 213 [М, 35Cl]+ (44%), 215 [М, 37Cl]+ (13%).

Пример 2. Способ получения 3-гидрокси-6-метил-4-хлор-7-этилфуро[3,4-с]пиридин-1(3Н)-она

Способ осуществляется аналогично способу 1, при этом вместо 3-амино-8-гидрокси-8,9-диметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила используется 3-амино-8-гидрокси-8-метил-1,6-диоксо-9-этил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрил. Выход 0.19 г (42%), т.пл. 203-205°С (разл.). ИК-спектр ν, см-1: 3527 (ОН), 1769 (С=0). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 1.13 т (3Н, J 7.5, СН2СН3), 2.59 с (3Н, СН3), 3.03 к (2Н, J7.3, СН2СН3),6.64 уш. с (1Н, ОН), 8.33 уш. с (1H, СН). Найдено, %: С С, 52.87; Н, 4.40; N, 6.09. C10H10ClNO3. Вычислено, %: С, 52.76; Н, 4.43; N, 6.15. Масс-спектр, m/z (Ioтн., %): 227 [М, 35Cl]+ (39%), 229 [М, 37Cl]+ (13%).

Пример 3. Способ получения 3-гидрокси-6-метил-7-пропил-4-хлорфуро[3,4-с]пиридин-1(377)-она

Способ осуществляется аналогично способу 1, при этом вместо 3-амино-8-гидрокси-8,9-диметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила используется 3-амино-8-гидрокси-8-метил-1,6-диоксо-9-пропил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрил. Выход 0.20 г (41%), т.пл. 173-174°С (разд.). ИК-спектр ν, см-1: 3524 (ОН), 1770 (С=O). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 0.95 т (3Н, J 7.3, СН2СН2СН3), 1.53 секстет (2Н, J 7.5, CH2CH2CH3), 2.59 с (3Н, СН3), 2.99 т (2Н, J 7.7, СН2СН2СН3), 6.65 с (1Н, ОН), 8.32 уш. с (1Н, СН). Найдено, %: С, 54.79; Н, 4.96; N, 5.87. C11H12ClNO3. Вычислено, %: С, 54.67; Н, 5.00; N, 5.80. Масс-спектр, m/z (Ioтн., %): 241 [М, 35Cl]+ (100%), 243 [М, 37Cl]+.

Пример 4. Способ получения 4-бром-3-гидрокси-6,7-диметилфуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она

Способ осуществляется аналогично способу 1, при этом вместо соляной кислоты используется бромоводородная кислота, вместо PCl3 используется PBr3. Выход 0.18 г (35%), т.пл. 186-187°С (разл.). ИК-спектр ν, см-1: 3527 (ОН), 1770 (С=O). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 2.51 с (3Н, СН3), 2.55 с (3Н, СН3), 6.57 с (1H, ОН), 8.32 с (1H, СН). Найдено, %: С, 41.77; Н, 3.16; N, 5.48. C9H8BrNO3. Вычислено, %: С, 41.89; Н, 3.12; N, 5.43. Масс-спектр, m/z (Ioтн., %): 257 [М, 79Br]+ (14%), 259 [М, 81Br]+(13%).

Пример 5. Способ получения 4-бром-3-гидрокси-6-метил-7-этилфуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она

Способ осуществляется аналогично способу 1, при этом вместо 3-амино-8-гидрокси-8,9-диметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила используется 3-амино-8-гидрокси-8-метил-1,6-диоксо-9-этил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрил, вместо соляной кислоты используется бромоводородная кислота, вместо РС13 используется PBr3. Выход 0.23 г (43%), т.пл. 211-212°С (разл.). ИК-спектр ν, см-1: 3525 (ОН), 1770 (С=O). Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ, м.д.: 1.12 т (3Н, J 7.5, СН2СН3), 2.60 с (3Н, СН3), 3.00 к (2Н, J 7А, СН2СН3),6.61 уш. с (1Н, ОН), 8.31 уш. с (1Н, СН). Найдено, %: С, 44.03; Н, 3.67; N, 5.19. C10H10BrNO3. Вычислено, %: С, 44.14; Н, 3.70; N, 5.15. Масс-спектр, m/z (Ioтн., %): 271 [М, 79Br]+ (74%), 273 [М, 81Br]+ (72%).

Пример 6. Способ получения 4-бром-3-гидрокси-6-метил-7-пропилфуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она

Способ осуществляется аналогично способу 1, при этом вместо 3-амино-8-гидрокси-8,9-диметил-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрила используется 3-амино-8-гидрокси-8-метил-1,6-диоксо-9-пропил-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3- ен-4-карбонитрил, вместо соляной кислоты используется бромоводородная кислота, вместо PCl3 используется PBr3. Выход 0.25 г (44%), т.пл. 179-181°С (разл.). ИК-спектр ν, см-1: 3526 (ОН), 1767 (С=O). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 0.95 т (3Н, J 7.3, СН2СН2СН3), 1-53 секстет (2Н, J 7.5, СН2СН2СН3), 2.59 с (3Н, СН3), 2.98 т (2Н, J 7.7, СН2СН2СН3), 6.57 с (1Н, ОН), 8.31 уш. с (1Н, СН). Найдено, %: С, 46.27; Н, 4.25; N, 4.94. C11H12BrNO3. Вычислено, %: С, 46.18; Н, 4.23; N, 4.90. Масс-спектр, m/z (Ioтн., %): 285 [М, 79Br]+(28%), 287 [М, 81Br]+ (26%).

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить неописанные в литературе алкилзамещенные 4-галоген-3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-оны, которые могут найти применение в качестве активатора калиевых каналов, ингибиторов киназы анапластической лимфомы (Anaplastic Lymphoma Kinase), ингибитора белка переноса холестерилового эфира (СЕТР), а также в качестве кардиопротекторных агентов.

Способ получения алкилзамещенных 4-галоген-3-гидроксифуро[3,4-c]пиридин-1(3H)-онов общей формулы (1)

где R1=R2=CH3, Hlg=Cl; R1=CH3, R2=C2H5, Hlg=Cl; R1=CH3, R2=C3H7, Hlg=Cl; R1=R2=CH3, Hlg=Br; R1=СН3, R2=C2H5, Hlg=Br; R1=CH3, R2=C3H7, Hlg=Br, характеризующийся тем, что соответствующий 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрил растворяют в 2-5-кратном избытке концентрированной галогеноводородной кислоты и добавляют 5-7-кратный избыток галогенида фосфора (III), кипятят 40-50 минут, охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом, экстракт упаривают, образовавшийся осадок перекристаллизовывают из пропан-2-ола.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами антагониста орексинового рецептора.

Изобретение относится к производным никотинамида формулы (I), обладающим свойством ингибитора Syk-киназы, и к фармацевтической композиции на их основе. В общей формуле (I) R1 обозначает атом галогена; R2 обозначает заместитель, представленный следующей формулой (II-1) , в R3 обозначает пиридильную группу, представленную следующими формулами (VIII-1) или (VIII-2), R4 и R5 обозначают атом водорода.

Изобретение относится к 5,5-конденсированным гетероариленовым соединениям IIIB, где U2, V1, V2 и W1 выбраны из О, N, NH, S или CR3a; U1, W2, X1 и X2 представляют собой С или N; R1 и R2 представляет собой водород, -С(О)CH(NR1bR1c)R1a, -С(О)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a или -C(O)OR1a; R3a представляет собой водород или R3; R3 представляет собой галоген или -C(O)OR1a; L1 и L2 являются такими, как указано в формуле изобретения, каждый Z1 и Z2 представляет собой связь или -О-; каждый Rla, R1b и R1c представляет собой водород, C1-6 алкил или C6-14 арил; или Rlb и Rlc вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил; q, r, s, t и u равны 1.

Изобретение относится к соединениям формул Ic-d, где X представляет собой О или S; R1 выбран из -(CR 14R15)nNR12C(=Y)R 10, -(CR14R15)nNR 12S(O)2R10, -(CR14R 15)nOR10, -C(=Y)NR10R n, -С(=O)NR12(CR14R15) mNR10RH, -NHR12, С 1С12алкила, C2-C8 алкенила, C3-C6 гетероциклила, который является насыщенным карбоциклическим радикалом, включающим от 3 до 6 атомов в кольце, в котором один атом кольца является гетероатомом, выбранным из азота и кислорода, фенила или С4-С9 гетероарила, который представляет собой одновалентный ароматический радикал, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; R2 выбран из Н, пиримидинила и С1-С6 алкила; тог представляет собой группу морфолина, и R3 представляет собой моноциклическую гетероарильную группу, а также к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям формулы I и его фармацевтически приемлемым солям, где L представляет собой O, S или CH2; Y представляет собой N или CH; Z представляет собой CR3; G представляет собой CH; R1 представляет собой гетероарильное кольцо формулы (a), где D 1 представляет собой S, O; D2 представляет собой N или CR12; D3 представляет собой CR 13; R2 представляет собой (C6-C 10)-арил; 5-9-членный моно- или бициклический гетероарил с 1 или 2 гетероатомами, независимо выбранными из N или S; насыщенный или частично ненасыщенный (C3-C7)-циклоалкил; или насыщенный 5-6-членный гетероциклил с 1 гетероатомом, выбранным из N, где указанные арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из (C1-C6)-алкила, F, Cl, Br, CF3 , CN, NO2, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR 6, C(=O)NR6R7, насыщенного 6-членного гетероциклила с 2 гетероатомами, независимо выбранными из N или O, и S(O)2R6, и где указанный алкил необязательно замещен одной группой -OR8; R3 представляет собой H; (C1-C6)-алкил; (C2-C 6)-алкенил; Cl; Br; OR6; SR6; фенил; или 6-членный гетероарил с 1 гетероатомом, выбранным из N, где указанные алкил и алкенил, необязательно замещены одной группой, выбранной из C(=O)OR8, -OR8, -NR8 R9; или насыщенного 6-членного гетероциклила с 1 гетероатомом, выбранным из N или O.

Изобретение относится к ациклически замещенным производным фуропиримидина формулы (I), в которой А означает О, L означает (С1-С7)-алкандиил, (С2-С 7)-алкендиил или группу формулы *-L1-Q-L 2, где * означает место соединения с группой CHR3 , L1 означает (С1-С5)-алкандиил, который может быть замещен (С1-С4)-алкилом или (С1-С4)-алкокси, L2 означает связь или (С1-С3)-алкандиил и Q означает О или N-R6, где R6 означает водород или (С1-С6)-алкил, Z означает группу формулы где # означает место соединения с группой L и R7 означает водород или (С1-С4)-алкил, R 1 и R2 независимо друг от друга представляют собой заместитель, выбранный из следующего ряда: галогены, (С 1-С6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, (С1-С6)-алкокси, трифторметил, трифторметокси, (С1-С6)-алкилтио, амино, моно-(С1 -С6)-алкиламино и ди-(С1-С6)-алкиламино, причем (С1-С6)-алкил со своей стороны может быть замещен циано, или два остатка R2, связанные с соседними атомами углерода фенильного кольца, вместе образуют группу формул -О-СН2-О-, n и о независимо друг от друга означают число 0, 1 или 2, причем в том случае, если R 1 или R2 присутствуют неоднократно, их значения могут быть одинаковыми или разными, R3 означает водород или (С1-С4)-алкил и R4 означает водород, а также к их солям, сольватам и сольватам солей.

Изобретение относится к новым конденсированным соединениям индола формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям где кольцо А означает бензольное или тиофеновое кольцо; R1 означает С1-6алкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбираемыми из -ОН, -О-С1-6алкила, аминогруппы, которая может быть замещенной одним или двумя С1-6алкилами; -O-С 1-6алкил; галоген; СN; 5-6-членный циклический амин; n равно 0-4 в случае, если кольцо А является бензольным кольцом, и означает 0-2 в случае, если кольцо А означает тиофеновое кольцо; R2 означает -Н, -С1-6алкил; R3 означает Н, -С1-6алкил, который может быть замещен фенилом, С3-6 циклоалкилом; R4 означает С1-6алкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбираемыми из -ОН, -O-С1-6алкила, аминогруппы, которая может быть замещенной одним или двумя C1-6 алкилами, и 5-6-членного циклического амина; С3-6циклоалкил; фенил; или -ОН; X1 означает -СH2,-, -O-, -S-, -CH(R0)-; X2 означает -C(RA )(RB)-, -O-; X3 означает -C(RC )(RD)-; m равно 1-3; R0 означает -Н, или R0 вместе с R4 образует С3-5алкилен; R A, RB, RC и RD являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и означают -Н, C 1-6алкил; где в случае, если m равно 2 или 3, каждый R C и R0 могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, при условии, что 1-метил-4а-фенил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, 4а-фенил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин и 2-(1,2,3,4,5,9b-гексагидро-4аН-индено [1,2-b]пиридин-4а-ил)-N,N-диметилэтанамин исключаются.
Наверх