Твердые композиции, содержащие агонист glp-1 и соль n-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты



Твердые композиции, содержащие агонист glp-1 и соль n-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты
Твердые композиции, содержащие агонист glp-1 и соль n-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты
Твердые композиции, содержащие агонист glp-1 и соль n-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты

 


Владельцы патента RU 2600440:

НОВО НОРДИСК А/С (DK)

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики и касается твердых композиций, содержащих агонист GLP-1 и соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, где количество указанной соли составляет по меньшей мере 0,6 или по меньшей мере 0,8 ммоль, и указанный агонист GLP-1 представляет собой семаглутид, а также к применению в медицине для лечения диабета типа II или ожирения. Группа изобретений обеспечивает улучшенное воздействие и биодоступность. 4 н. и 24 з.п. ф-лы, 1 пр., 10 табл.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к твердым композициям, содержащим агонист GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1) и соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, и к их применению в медицине.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Человеческий GLP-1 и его аналоги имеют низкую пероральную биодоступность. Воздействие и биодоступность человеческого GLP-1 и его аналогов после перорального введения являются очень слабыми. Человеческий GLP-1 и его аналоги можно детектировать в плазме после перорального введения, только если они приготовлены в виде препарата с определенными усилителями поглощения в конкретном количестве. В Steinert et al. (Am J Clin Nutr, Oct 2010; 92: 810-817) раскрыто пероральное введение таблетки, содержащей амид GLP-1 (7-36) и 150 мг N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлата натрия (SNAC). В WO 2010/020978 раскрыта пероральная фармацевтическая композиция, содержащая белок и N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлат (SNAC).

Все еще имеется потребность в оптимизированной фармацевтической композиции для перорального введения агониста GLP-1, такого как агонист GLP-1, содержащий заместитель.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В некоторых воплощениях изобретение относится к твердой композиции для перорального введения, содержащей агонист GLP-1 и соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, где а) количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет по меньшей мере 0,6 ммоль или по меньшей мере 0,8 ммоль; и б) указанный агонист GLP-1 представляет собой GLP-1 (7-37), амид GLP-1 (7-37), эксендин-4 или его аналог, и где указанный агонист GLP-1 возможно содержит один заместитель. В некоторых воплощениях изобретение относится к применению композиции, как здесь определено, в медицине.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к твердым композициям агониста GLP-1 и соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты. Неожиданно, авторы настоящего изобретения обнаружили, что твердые композиции, содержащие определенные количества соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, такой как SNAC, являются оптимальными для перорального введения агонистов GLP-1. Соответственно, данные композиции обеспечивают улучшенное воздействие и/или биодоступность агониста GLP-1.

В общем, термин «биодоступность» в том виде, как он здесь используется, относится к доле введенной дозы активного фармацевтического ингредиента (API), такого как агонист GLP-1, как здесь определено, которая достигает большого круга кровообращения в неизменном состоянии. По определению, при введении API внутривенно его биодоступность составляет 100%. Однако при его введении посредством других путей (таких как пероральный), его биодоступность снижается (из-за неполного поглощения и пресистемного метаболизма). Знание биодоступности является важным при расчете дозировок для невнутривенных путей введения.

Абсолютную пероральную биодоступность рассчитывают как относительную концентрацию API в большом круге кровообращения после перорального введения (оцениваемую как площадь под кривой концентрации в плазме относительно времени или AUC) по сравнению с концентрацией API после внутривенного введения.

GLP-1 агонист

Термин «агонист GLP-1» в том виде, как он здесь используется, относится к соединению, которое полностью или частично активирует человеческий рецептор GLP-1. В некоторых воплощениях «агонист GLP-1» связывается с рецептором GLP-1, например, с константой аффинности (KD) или активирует рецептор с эффективной концентрацией (ЕС50) менее 1 мкМ, например, менее 100 нМ, при измерении способами, известными в данной области (смотрите, например, WO 98/08871), и демонстрирует инсулинотропную активность, когда инсулинотропную активность можно измерять анализами in vivo или in vitro, известными обычным специалистам в данной области. Например, агонист GLP-1 можно вводить животному с повышенной концентрацией глюкозы в крови (например, полученной с использованием внутривенного глюкозотолерантного теста (IVGTT), специалист в данной области сможет определить подходящую дозировку глюкозы и подходящую схему отбора проб крови, например, в зависимости от вида животного, для IVGTT) и концентрацией инсулина в плазме, измеренными во времени.

В некоторых воплощениях агонист GLP-1 представляет собой аналог GLP-1, возможно содержащий один заместитель. Термин «аналог» в том виде, как он здесь используется в отношении к пептиду GLP-1 (далее «пептид»), означает пептид, где по меньшей мере один аминокислотный остаток пептида был заменен другим аминокислотным остатком, и/или где по меньшей мере один аминокислотный остаток был удален из пептида, и/или где по меньшей мере один аминокислотный остаток был присоединен к пептиду, и/или где по меньшей мере один аминокислотный остаток пептида был модифицирован. Такое присоединение или удаление аминокислотных остатков может происходить на N-конце пептида и/или на С-конце пептида. В некоторых воплощениях для описания агониста GLP-1 используют простую номенклатуру, например, [Aib8] GLP-1 (7-37) обозначает аналог GLP-1 (7-37), где встречающийся в природе Ala в положении 8 был заменен Aib. В некоторых воплощениях агонист GLP-1 содержит максимум двенадцать, как, например, максимум 10, 8 или 6 аминокислот, которые были изменены, например, посредством замены, делеции, вставки и/или модификации, по сравнению с, например, GLP-1 (7-37). В некоторых воплощениях аналог содержит вплоть до 10 замен, делеций, присоединений и/или вставок, как, например, вплоть до 9 замен, делеций, присоединений и/или вставок, вплоть до 8 замен, делеций, присоединений и/или вставок, вплоть до 7 замен, делеций, присоединений и/или вставок, вплоть до 6 замен, делеций, присоединений и/или вставок, вплоть до 5 замен, делеций, присоединений и/или вставок, вплоть до 4 замен, делеций, присоединений и/или вставок или вплоть до 3 замен, делеций, присоединений и/или вставок, по сравнению с, например, GLP-1 (7-37). Если не указано иначе, GLP-1 содержит только L-аминокислоты.

В некоторых воплощениях термин «аналог GLP-1» в том виде, как он здесь используется, относится к пептиду или соединению, которое представляет собой вариант человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1 (7-37)). GLP-1 (7-37) имеет последовательность HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (SEQ ID No: 1). В некоторых воплощениях термин «вариант» относится к соединению, которое содержит одну или более чем одну аминокислотную замену, делецию, присоединение и/или вставку.

В одном воплощении агонист GLP-1 демонстрирует по меньшей мере 60%, 65%, 70%, 80% или 90% идентичности последовательности с GLP-1 (7-37) по всей длине GLP-1 (7-37). В качестве примера способа определения идентичности последовательности между двумя аналогами, выравнивают два пептида [Aib8] GLP-1 (7-37) и GLP-1 (7-37). Идентичность последовательности [Aib8] GLP-1 (7-37) относительно GLP-1 (7-37) приведена по числу выровненных идентичных остатков минус число отличных остатков, поделенному на общее число остатков в GLP-1 (7-37). Соответственно, в указанном примере идентичность последовательности составляет (31-1)/31.

В одном воплощении С-концом агониста GLP-1 является амид.

В некоторых воплощениях агонист GLP-1 представляет собой GLP-1 (7-37) или GLP-1 (7-37)амид. В некоторых воплощениях агонист GLP-1 представляет собой эксендин-4, последовательностью которого является HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (SEQ ID No: 2).

В некоторых воплощениях агонист GLP-1 содержит один заместитель, который ковалентно присоединен к пептиду. В некоторых воплощениях заместитель содержит жирную кислоту или жирную дикислоту. В некоторых воплощениях заместитель содержит С16, С18 или С20 жирную кислоту. В некоторых воплощениях заместитель содержит С16, С18 или С20 жирную дикислоту. В некоторых воплощениях заместитель имеет формулу (X)

(X), где n равен по меньшей мере 13, как, например, n равен 13, 14, 15, 16, 17, 18 или 19. В некоторых воплощениях заместитель имеет формулу (X), где n находится в интервале от 13 до 19, как, например, в интервале от 13 до 17. В некоторых воплощениях заместитель имеет формулу (X), где n равен 13, 15 или 17. В некоторых воплощениях заместитель имеет формулу (X), где n равен 13. В некоторых воплощениях заместитель имеет формулу (X), где n равен 15. В некоторых воплощениях заместитель имеет формулу (X), где n равен 17. В некоторых воплощениях заместитель содержит одну или более чем одну 8-амино-3,6-диоксаоктановую кислоту (OEG), как, например, две OEG.

В некоторых воплощениях заместитель представляет собой [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил].

В некоторых воплощениях заместитель представляет собой [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил].

В некоторых воплощениях агонист GLP-1 представляет собой семаглутид, также известный как N-эпсилон26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил] [Aib8, Arg34] GLP-1 (7-37), который может быть получен, как описано в WO 2006/097537, Пример 4.

В некоторых воплощениях композиция содержит агонист GLP-1 или его фармацевтически приемлемую соль, амид или сложный эфир. В некоторых воплощениях композиция содержит агонист GLP-1 и один или более чем один фармацевтически приемлемый противоион.

В некоторых воплощениях дозировка GLP-1 находится в интервале от 0,01 мг до 100 мг. В некоторых воплощениях композиция содержит количество агониста GLP-1 в интервале от 0,1 мг до 40 мг или от 1 до 20 мг. В некоторых воплощениях композиция содержит количество агониста GLP-1 в интервале от 5 до 20 мг, как, например, в интервале от 5 до 15 мг, как, например, 5 мг, как, например, 10 мг, как, например, 15 мг, как, например, 20 мг.

В некоторых воплощениях композиция содержит количество агониста GLP-1 в интервале от 0,05 до 25 мкмоль, как, например, в интервале от 0,5 до 2,5 мкмоль.

В некоторых воплощениях агонист GLP-1 выбран из одного или более чем одного агониста GLP-1, упомянутого в WO 93/19175, WO 96/29342, WO 98/08871, WO 99/43707, WO 99/43706, WO 99/43341, WO 99/43708, WO 2005/027978, WO 2005/058954, WO 2005/058958, WO 2006/005667, WO 2006/037810, WO 2006/037811, WO 2006/097537, WO 2006/097538, WO 2008/023050, WO 2009/030738, WO 2009/030771 и WO 2009/030774.

В некоторых воплощениях агонист GLP-1 выбран из группы, состоящей из следующих: N-эпсилон37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-карбокси-3-{[1-(19-карбоксинонадеканоил)пиперидин-4-карбонил]амино}пропиониламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил[дезаминоHis7,Clu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)амид; N-эпсилон26{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-карбокси-3-{[1-(19-карбоксинонадеканоил)пиперидин-4-карбонил]амино}пропиониламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил[дезаминоHis7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-карбокси-3-{[1-(19-карбокси-нонадеканоил)пиперидин-4-карбонил]амино}пропиониламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-карбоксигептадеканоил)пиперидин-4-илкарбониламино]3-карбоксипропиониламино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][,дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон26-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутирил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-{4-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]бутирил}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]CLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Clu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(5)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({4-[(транс-19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил[Aib8,Lys26]GLP-(7-37)амид; N-эпсилон26[2-(2-[2-(2-[2-(2-((S)-2-[транс-4-((9-карбоксинонадеканоиламино]метил)циклогексилкарбониламино]-4-карбоксибутаноиламино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Lys26]GLP-1(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексан-карбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Clu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{4-[4-(16-(1Н-тетразол-5-ил)-гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]-бутириламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1Н-тетразол-5-ил)гексадеканоил-сульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{6-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоил-сульфамоил)бутириламино]гексаноиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{4-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]бутириламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]-додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{6-[4-(16-(1Н-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]гексаноиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоил-сульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]CLP-1-(7-35); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{6-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]гексаноиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{6-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]гексаноиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)амид; N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{6-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]гексаноиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоил-сульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Lys33,Arg34]GLP-1-(7-34); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)амид; N-эпсилон26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Lys26,Arg34]GLP-1-(7-36)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-карбокси-3-{[1-(19-карбокси-нонадеканоил)пиперидин-4-карбонил]амино}пропиониламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил[дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)амид; N-эпсилон37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-карбокси-3-{[1-(19-карбоксинонадеканоил)пиперидин-4-карбонил]амино}пропиониламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-карбоксигептадеканоил)пиперидин-4-илкарбониламино]3-карбокси-пропиониламино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][дезаминоHis7,Clu22,Arg26,Arg34,Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексан-карбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексан-карбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоил-сульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-(3-((2-(2-(2-(2-(2-гексадецилоксиэтокси)этокси)этокси)этокси)этокси))пропионил)[дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-амид; N-эпсилон37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(гексадеканоиламино)-4-карбоксибутирил-амино)этокси)этокси]ацетил)этокси)этокси)ацетил)}-[дезаминоHis7)Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(гексадеканоиламино)-4-карбокси-бутирил-амино)этокси)этокси]ацетил)этокси)этокси)ацетил)}-[дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(октадеканоил-амино)этокси)этокси)ацетиламино)этокси)этокси)ацетиламино)этокси)этокси)ацетил)[дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)амид; N-эпсилон37-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутирил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(19-карбоксинонадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37-(2-{2-[2-((S)-4-карбокси-4-{(S)-4-карбокси-4-[(S)-4-карбокси-4-(19-карбокси-нонадеканоиламино)бутириламино]бутириламино}бутириламино)этокси]этокси}ацетил)[дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37-{2-[2-(2-{(S)-4-[(S)-4-(12-{4-[16-(2-трет-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-гексадеканоилсульфамоил]бутириламино}додеканоиламино)-4-карбоксибутириламино]-4-карбоксибутириламино} этокси)этокси]ацетил}[дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37); N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-альфа37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,эпсилон-Lys37]GLP-1-(7-37)пептид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(15-карбокси-пентадеканоиламино)-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys36]GLP-1-(7-37)-Glu-Lys пептид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутирил-амино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетил]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Aib35,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37-[(S)-4-карбокси-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17-карбоксигептадеканоиламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетиламино)бутирил][Aib8,Glu22,Arg26,34,Lys37]GLP-1(7-37); N-эпсилон37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][ImPr7,Glu22,Arg26)34,Lys37],GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, N-эпсилон37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбокси-фенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-ОН; N-эпсилон26 (17-карбоксигепта-деканоил)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-пептид; N-эпсилон26-(19-карбоксинонадеканоил)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-(4-{[N-(2-карбоксиэтил)-N-(15-карбоксипента-деканоил)амино]метил}бензоил[Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-карбоксинонадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][3-(4-имидазолил)пропионил7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-(карбоксиметиламино)ацетиламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-3(S)-сульфопропиониламино]эткси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Gly8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-амид; N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34,Pro37]GLP-1-(7-37)амид; Aib8,Lys26(N-эпсилон26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(пентадеканоиламино)-4-карбоксибутириламино)этокси)этокси]ацетил)этокси)этокси)ацетил)}),Arg34)GLP-1H(7-37)-OH; N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-карбоксиэтил)-N-(17-карбоксигептадеканоил)амино]метил}бензоил)амино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-альфа7-формил, N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоил-амино)-4(S)-карбокси-бутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Glu22,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-дикарбоксипропил)карбамоил)пентадеканоиламино)-(S)-4-карбоксибутириламино]этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]пропионил}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-карбоксиэтил)-N-(17-карбокси-гептадеканоил)амино]метил}бензоил)амино](4(S)-карбоксибутирил-амино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-эпсилон26-{(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-(19-карбокси-нонадеканоиламино)бутириламино)бутириламино)бутириламино)бутириламино}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-4-(17-карбоксигептадеканоил-амино)-4(S)-карбоксибутирил-[Aib8,Arg34]GLp-1-(7-37); N-эпсилон26-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]пропионил}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4-карбоксибутириламино)этокси)этокси]ацетил)этокси)этокси)ацетил)}-[Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37,Lys26]GLP-1(7-37)амид; N-эпсилон26-[2-(2-[2-[4-(21-карбоксиунэйкозаноиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37) и N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-карбоксиунэйкозаноиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37).

Агент доставки: соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты

Агент доставки, используемый в настоящем изобретении, представляет собой соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты. Структурная формула N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлата показана в формуле (I).

В некоторых воплощениях соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты содержит один одновалентный катион, два одновалентных катиона или один двухвалентный катион. В некоторых воплощениях соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты выбрана из группы, состоящей из натриевой соли, калиевой соли и кальциевой соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты.

Соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлата могут быть получены с использованием способа, описанного, например, в WO 96/030036, WO 00/046182, WO 01/092206 или WO 2008/028859.

Соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты может быть кристаллической и/или аморфной. В некоторых воплощениях агент доставки содержит ангидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат, сольват или одну треть гидрата соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, а также их комбинации. В некоторых воплощениях агент доставки представляет собой соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, как описано в WO 2007/121318.

В некоторых воплощениях агент доставки представляет собой N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлат натрия (именуемый здесь «SNAC»), также известный как 8-(салицилоиламино)октаноат натрия.

В некоторых воплощениях количество соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты в композиции составляет по меньшей мере 0,6 ммоль, как, например, выбранное из группы, состоящей из по меньшей мере 0,65 ммоль, по меньшей мере 0,7 ммоль, по меньшей мере 0,75 ммоль, по меньшей мере 0,8 ммоль, по меньшей мере 0,85 ммоль, по меньшей мере 0,9 ммоль, по меньшей мере 0,95 ммоль и по меньшей мере 1 ммоль. В некоторых воплощениях количество соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты в композиции находится в интервале 0,6-2,1 ммоль или 0,6-1,9 ммоль. В некоторых воплощениях количество соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты в композиции находится в интервале 0,7-1,7 ммоль или 0,8-1,3 ммоль. В некоторых воплощениях количество соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты в композиции составляет вплоть до 2,1 ммоль, как, например, выбранное из группы, состоящей из вплоть до 2,1 ммоль, вплоть до 2 ммоль, вплоть до 1,9 ммоль, вплоть до 1,8 ммоль, вплоть до 1,7 ммоль, вплоть до 1,6 ммоль, вплоть до 1,5 ммоль, вплоть до 1,4 ммоль, вплоть до 1,3 ммоль, вплоть до 1,2 ммоль и вплоть до 1,1 ммоль. В некоторых воплощениях количество соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет 1 ммоль, как, например, 1,08 ммоль.

В некоторых воплощениях количество SNAC в композиции составляет по меньшей мере 175 мг, как, например, количество выбрано из группы, состоящей из по меньшей мере 200 мг, по меньшей мере 210 мг, по меньшей мере 220 мг, по меньшей мере 230 мг, по меньшей мере 240 мг, по меньшей мере 250 мг, по меньшей мере 260 мг, по меньшей мере 270 мг и по меньшей мере 280 мг. В некоторых воплощениях количество SNAC в композиции находится в интервале 175-575 мг, как, например, 200-500 мг или 250-400 мг. В некоторых воплощениях количество SNAC в композиции составляет вплоть до 575 мг, как, например, количество, выбранное из группы, состоящей из вплоть до 550 мг, вплоть до 525 мг, вплоть до 500 мг, вплоть до 475 мг, вплоть до 450 мг, вплоть до 425 мг, вплоть до 400 мг, вплоть до 375 мг, вплоть до 350 мг и вплоть до 325 мг. В некоторых воплощениях количество SNAC в композиции составляет 300 мг.

В некоторых воплощениях молярное соотношение между агонистом GLP-1 и агентом доставки в композиции составляет меньше, чем 10, как, например, меньше, чем 5 или меньше, чем 1.

Композиция

Композиция по настоящему изобретению представляет собой твердую композицию и вводится посредством перорального пути.

В некоторых воплощениях композиция содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Термин «эксципиент» в том виде, как он здесь используется, в широком смысле относится к любому компоненту, отличному от активного терапевтического ингредиента(тов). Эксципиент может быть инертным веществом, неактивным веществом и/или не активным веществом с медицинской точки зрения. Эксципиент может служить для разных целей, например, в качестве носителя, наполнителя, связующего вещества, смазки, скользящего вещества, разрыхлителя, агентов, контролирующих текучесть, замедлителей кристаллизации, солюбилизаторов, стабилизатора, красителя, корригента, поверхностно-активного вещества, эмульгатора и/или для улучшения введения и/или поглощения активного вещества. Специалист в данной области может выбрать один или более чем один из вышеупомянутых эксципиентов относительно конкретных желательных свойств твердой пероральной лекарственной формы посредством обычного экспериментирования и без чрезмерных сложностей. Количество каждого используемого эксципиента может варьировать в пределах интервалов, традиционных в данной области. Методики и эксципиенты, которые можно использовать для приготовления в виде препарата пероральных лекарственных форм, описаны в Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association и the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2009); и Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 21th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005). В некоторых воплощениях эксципиенты можно выбрать из связующих веществ, таких как поливинилпирролидон (повидон) и т.д.; наполнителей, таких как целлюлозный порошок, микрокристаллическая целлюлоза, производные целлюлозы, подобные гидроксиметилцеллюлозе, гидроксиэтилцеллюлозе, гидроксипропилцеллюлозе и гидрокси-пропилметилцеллюлозе, двухосновный фосфат кальция, кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал и т.д.; смазок и/или скользящих веществ, таких как стеариновая кислота, стеарат магния, стеарилфумарат натрия, глицеринтрибегенат и т.д.; агентов, контролирующих текучесть, таких как коллоидный диоксид кремния, тальк и т.д.; замедлителей кристаллизации, таких как повидон и т.д.; солюбилизаторов, таких как плюроник, повидон и т.д.; красящих агентов, включая красители и пигменты, такие как красный или желтый оксид железа, диоксид титана, тальк и т.д.; агентов, контролирующих рН, таких как лимонная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, цитрат натрия, двухосновный фосфат кальция, двухосновный фосфат натрия и т.д.; поверхностно-активных веществ и эмульгаторов, таких как плюроник, полиэтиленгликоли, натрия карбоксиметилцеллюлоза, полиэтоксилированное и гидрогенизированное касторовое масло и т.д.; и смесей из двух или более чем двух из данных эксципиентов и/или адъювантов.

В некоторых воплощениях композиция содержит по меньшей мере 60% (масс./масс.) агента доставки, меньше, чем 10% (масс./масс.) связующего вещества, 5-40% (масс./масс.) наполнителя и меньше, чем 10% (масс./масс.) смазки или скользящего вещества.

В некоторых воплощениях композиция содержит по меньшей мере 60% (масс./масс.), как, например, по меньшей мере 70% (масс./масс.) или по меньшей мере 75% (масс./масс.) агента доставки.

В некоторых воплощениях композиция содержит 0,1-10% (масс./масс.), как, например, 0,2-4% (масс./масс.) или 0,5-3% (масс./масс.) связующего вещества. В некоторых воплощениях композиция содержит 1% (масс./масс.) или 2% (масс./масс.) связующего вещества. Композиция может содержать такое связующее вещество, как повидон; крахмалы; целлюлозы и их производные, такие как микрокристаллическая целлюлоза, например, AVICEL PH от FMC (Philadelphia, PA), гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза METHOCEL от Dow Chemical Corp. (Midland, Ml); сахароза; декстроза; кукурузный сироп; полисахариды и желатин. Связующее вещество может быть выбрано из группы, состоящей из сухих связующих веществ и/или связующих веществ для влажного гранулирования. Подходящие сухие связующие вещества представляют собой, например, целлюлозный порошок и микрокристаллическую целлюлозу, такую как Avicel PH 102 и Avicel PH 200. В некоторых воплощениях композиция содержит Avicel, такую как Avicel PH 102. Подходящими связующими веществами для влажного гранулирования или сухого гранулирования являются кукурузный крахмал, поливинилпирролидон (повидон), сополимер винилпирролидон-винилацетат (соповидон) и производные целлюлозы, подобные гидроксиметилцеллюлозе, гидроксиэтилцеллюлозе, гидроксипропилцеллюлозе и гидроксил-пропилметилцеллюлозе. В некоторых воплощениях композиция содержит повидон.

В некоторых воплощениях композиция содержит 5-40% (масс./масс.), как, например, 10-30% (масс./масс.) или 5-25% (масс./масс.) наполнителя. В некоторых воплощениях композиция содержит 10,9% (масс./масс.) или 18% (масс./масс.) наполнителя, или содержит 19,5% (масс./масс.) или 20,5% (масс./масс.) наполнителя. Наполнитель может быть выбран из лактозы, маннита, эритрита, сахарозы, сорбита, фосфата кальция, такого как гидрофосфат кальция, микрокристаллической целлюлозы, порошковой целлюлозы, сахарной пудры, прессуемого сахара, декстратов, декстрина и декстрозы. В некоторых воплощениях композиция содержит микрокристаллическую целлюлозу, такую как Avicel PH 102 или Avicel PH 200.

В некоторых воплощениях композиция содержит 0,1-10% (масс./масс.) или 0,5-5% (масс./масс.), как, например, 1-3,5% (масс./масс.) или 1% (масс./масс.) смазки и/или скользящего вещества. В некоторых воплощениях композиция содержит такую смазку и/или скользящее вещество, как тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, глицерилбегенат, полимеры полиэтиленоксида, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, олеат натрия, стеарилфумарат натрия, стеариновая кислота, гидрогенизированные растительные масла, диоксид кремния и/или полиэтиленгликоль. В некоторых воплощениях композиция содержит стеарат магния.

В некоторых воплощениях композиция содержит разрыхлитель, такой как натрия крахмала гликолят, полакрилин калия, натрия крахмала гликолят, кросповидон, кроскармеллозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу или сухой кукурузный крахмал.

Композиция может содержать одно или более чем одно поверхностно-активное вещество, например, поверхностно-активное вещество, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество или два разных поверхностно-активных вещества. Термин «поверхностно-активное вещество» относится к любым молекулам или ионам, которые содержат водорастворимую (гидрофильную) часть и жирорастворимую (липофильную) часть. Поверхностно-активное вещество может, например, быть выбрано из группы, состоящей из анионных поверхностно-активных веществ, катионных поверхностно-активных веществ, неионных поверхностно-активных веществ и/или цвиттерионных поверхностно-активных веществ.

Кроме того, композиция может быть приготовлена в виде препарата, как известно в области пероральных препаратов инсулинотропных соединений, например, с использованием любого одного или более чем одного из препаратов, описанных в WO 2008/145728.

Композицию также можно использовать в приготовлении в виде препарата сайтспецифичных систем доставки лекарственного средства с контролируемым, замедленным, продолжительным, пролонгированным, отложенным, импульсным, задержанным и/или медленным высвобождением.

Композицию по изобретению можно получать, как известно в данной области.

Композицию можно вводить в нескольких лекарственных формах, например, в виде таблетки; покрытой таблетки; жевательной резинки; капсулы, такой как твердые или мягкие желатиновые капсулы, или порошка. Композицию можно кроме того смешивать в носителе лекарственного средства или системе доставки лекарственного средства, например, для того, чтобы улучшать стабильность и/или растворимость или дополнительно улучшать биодоступность. Композиция может быть лиофилизированной или высушенной распылением.

Композиция может находиться в форме таблетки. В некоторых воплощениях масса таблетки находится в интервале от 175 мг до 1000 мг, как, например, в интервале 175-250 мг, 300-500 мг или 500-900 мг, или как, например, примерно 200 мг, примерно 400 мг или примерно 700 мг. В некоторых воплощениях масса таблетки находится в интервале от 200 мг до 1000 мг, как, например, в интервале 500-700 мг или 600-1000 мг, или как, например, примерно 200 мг, примерно 400 мг, примерно 600 мг или примерно 800 мг.

В некоторых воплощениях композиция может быть гранулированной до прессования. Композиция может содержать внутригранулярную часть и внегранулярную часть, где внутригранулярную часть гранулировали, и внегранулярную часть добавляли после гранулирования. Внутригранулярная часть может содержать агонист GLP-1, агент доставки и связующее вещество. В некоторых воплощениях внутригранулярная часть содержит повидон. Внегранулярная часть может содержать наполнитель, смазку и/или скользящее вещество. В некоторых воплощениях внегранулярная часть содержит микрокристаллическую целлюлозу, такую как Avicel, например, Avicel РН120 или Avicel РН200. В некоторых воплощениях внегранулярная часть содержит стеарат магния.

Для получения сухой смеси вещества для таблетирования, разные компоненты взвешивают, возможно устраняют комки и затем объединяют. Смешивание компонентов можно проводить до тех пор, пока не получается гомогенная смесь.

Если в веществе для таблетирования следует использовать гранулы, гранулы можно получать способом, известным специалисту в данной области, например, с использованием способов влажного гранулирования, известных для получения «сборных» гранул или «разбитых» гранул. Способы образования сборных гранул могут действовать непрерывно и включают, например, одновременное распыление гранулируемой массы с гранулирующим раствором и сушку, например, в барабанном грануляторе, в чашечных грануляторах, на дисковых грануляторах, в псевдоожиженном слое, путем сушки распылением или отверждения спрэя, или действовать прерывисто, например, в псевдоожиженном слое, во вращающемся жидком слое в порционном смесителе, таком как смеситель с большим срезывающим усилием или смеситель с низким срезывающим усилием, или в барабане для сушки распылением. Способы получения разбитых гранул можно проводить прерывисто, и в них гранулируемая масса сначала образует влажный агрегат с гранулирующим растворм, который затем измельчается, или формуется в гранулы желательного размера другими способами, и гранулы затем могут быть высушены. Подходящим оборудованием для стадии гранулирования являются планетарные смесители, смесители с низким срезывающим усилием, смесители с большим срезывающим усилием, экструдеры и сферонизаторы, такие как установка от компаний Loedige, Glatt, Diosna, Fielder, Collette, Aeschbach, Alexanderwerk, Ytron, Wyss & Probst, Werner & Pfleiderer, HKD, Loser, Fuji, Nica, Caleva и Gabler. Гранулы также можно формовать методиками сухого гранулирования, при котором фармацевтически активный агент прессуется с эксципиентами с образованием относительно больших прессованных изделий, например брусков или лент, которые измельчают растиранием, и растертое вещество служит в качестве вещества для таблетирования для последующего прессования. Подходящим оборудованием для сухого гранулирования является оборудование для вальцевания от Gerteis, такое как Gerteis MINI-PACTOR.

Для прессования вещества для таблетирования в твердую пероральную лекарственную форму, например таблетку, можно использовать таблетировочный пресс. В таблетировочном прессе веществом для таблетирования заполняют (например, подачей под воздействием силы или подачей под воздействием силы тяжести) полость матрицы. Вещество для таблетирования затем прессуют посредством щтамповального пресса под давлением. Затем полученный в результате прессованный материал или таблетка выбрасывается из таблетировочного пресса. Вышеупомянутый способ прессования далее здесь именуется «способ прессования». Подходящие таблетировочные прессы включают, но не ограничиваются, ротационными таблетировочными прессами и эксцентрическими таблетировочными прессами. Примеры таблетировочных прессов включают, но не ограничиваются, ротационными таблетировочными прессами Fette 102i (Fette GmbH), Korsch XL100, Korsch PH 106 (Korsch AG, Германия), эксцентрическим таблетировочным прессом Korsch EK-O (Korsch AG, Германия) и Manesty F-Press (Manesty Machines Ltd., Великобритания).

В некоторых воплощениях способ получения таблетки включает: а) влажное гранулирование смеси, содержащей агонист GLP-1, агент доставки и связующее вещество; б) возможно сушку влажного гранулята; в) смешивание высушенных продуктов влажного гранулирования с по меньшей мере наполнителем и по меньшей мере смазкой или скользящим веществом и затем г) прессование смеси в таблетки. Гранулирование может представлять собой влажное гранулирование или сухое гранулирование.

Время распада: в некоторых воплощениях время распада таблетки находится в интервале от 7 минут до 15 минут, как, например, в интервале от 8 минут до 13 минут. Время распада можно определять с использованием установки для тестирования распада Pharma Test PTZ AUTO. Установка для тестирования распада состоит из корзинки-штатива, вмещающей 2×6 пластмассовых трубок, открытых в верхней и нижней части, причем нижняя часть трубки покрыта экраном. Таблетки помещают в трубки, и на верхнюю часть таблеток помещают диск для автоматической детекции распада. Корзину погружают в 800 мл очищенной воды, поддерживаемой при 37°C, в 1 л стакане. Измеряют время для полного распада. Кроме того, во время теста на распад таблетки можно наблюдать визуально на предмет характеристик эрозии поверхности.

В некоторых воплощениях таблетка по изобретению совместно высвобождает активный ингредиент и агент доставки посредством эрозии поверхности; следовательно, таблетки становятся меньше и меньше со временем, главным образом посредством растворения с поверхности нераспадающихся таблеток. Сопутствующее высвобождение: в некоторых воплощениях композиции демонстрируют сопутствующее высвобождение агониста GLP-1 и агента доставки с поверхности таблетки. Это можно тестировать визуальной проверкой во время теста распада; таблетки не имеют сопутствующего высвобождения агониста GLP-1 и агента доставки с поверхности таблетки, если таблетка разрушается на меньшие части на протяжении первых 8 минут теста на распад.

Тест на растворение: другим тестом на сопутствующее высвобождение агониста GLP-1 и агента доставки является тест на растворение. Здесь измеряют скорость появления (в процентах) агониста GLP-1 и агента доставки. Тест на растворение можно проводить, как описано далее: растворение проводят на Varian 705 DS. Анализ основан на способе фармакопеи Ph Eur 2.9.3, установка 2 (лопаточная установка). Используется 100 мл минисосуд с минилопатками, и скорость лопаток составляет 75 об./мин. Через 120 мин скорость лопаток изменяют до 250 об./мин. Используемой средой растворения для теста на растворение является 100 мл 200 мМ KH2PO4 (содержащий 0,07% Tween 80 для того, чтобы избежать прилипания агониста GLP-1 к стенке бани и к лопатке) с pH 6,8. Образцы отбирают через 5, 15, 30, 45, 60, 120 и 135 минут. Объем образца составляет 2 мл, и образец отбирают одноразовым шприцем. После отбора каждого образца в баню добавляют такой же объем (2 мл) среды растворения для того, чтобы поддерживать постоянный общий объем 100 мл. Образец продавливают через 0,22 мкм фильтр Millex®-GV. Наконец, образцы анализируют на концентрацию агониста GLP-1 и на концентрацию агента доставки посредством СЭЖХ (сверхэффективная жидкостная хроматография).

Тест на жесткость: жесткость таблеток измеряют посредством Pharma Test (33AA02), в котором измеряется сила, требующаяся для разрушения таблетки, и данный тест основан на способе фармакопеи Ph Eur 2.9.8.

Лечение композицией согласно настоящему изобретению также можно объединять с одним или более чем одним дополнительным фармакологически активным веществом, например, выбранным из антидиабетических агентов, агентов против ожирения, агентов, регулирующих аппетит, антигипертензивных агентов, агентов для лечения и/или предупреждения осложнений, возникающих из-за или ассоциированных с диабетом, и агентов для лечения и/или предупреждения осложнений и расстройств, возникающих из-за или ассоциированных с ожирением. Примерами данных фармакологически активных веществ являются: инсулин, сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, ингибиторы глюкозидазы, антагонисты глюкагона, ингибиторы DPP-IV (дипептидилпептидаза-IV), ингибиторы ферментов печени, участвующих в стимуляции глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы поглощения глюкозы, соединения, модифицирующие метаболизм липидов, такие как антигиперлипидемические агенты, такие как ингибиторы HMG СоА (3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент A) (статины), желудочные ингибирующие полипептиды (аналоги GIP), соединения, снижающие потребление пищи, агонисты RXR (ретиноидный X рецептор) и агенты, действующие на АТФ-зависимый калиевый канал β-клеток; холестирамин, колестипол, клофибрат, гемфиброзил, ловастатин, правастатин, симвастатин, пробукол, декстротироксин, нетеглинид, репаглинид; β-блокаторы, такие как алпренолол, тимолол, пиндолол, пропанолол и метопролол, ингибиторы АСЕ (ангиотензин-превращающий фермент), такие как беназеприл, каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, алатриоприл, квинаприл и рамиприл, блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин, фелодипин, никардипин, исрадипин, нимодипин, дилтиазем и верапамил, и α-блокаторы, такие как доксазозин, урапидил, празозин и теразозин; агонисты CART (транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином), антагонисты NPY (нейропептид Y), агонисты PYY, агонисты рецептора Y2, агонисты рецептора Y4, агонисты смешанного рецептора Y2/Y4, агонисты МС4 (меланокортин 4), антагонисты орексина, агонисты TNF (фактор некроза опухолей), агонисты CRF (фактор, высвобождающий кортикотропин), антагонисты CRF BP (белок, связывающий фактор, высвобождающий кортикотропин), агонисты урокортина, агонисты β3, оксинтомодулин и аналоги, агонисты MSH (меланоцит-стимулирующий гормон), антагонисты МСН (меланоцит-концентрирующий гормон), агонисты ССК (холецистокинин), ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, смешанные серотониновые и норадреналиновые соединения, агонисты 5НТ (серотонина), агонисты бомбезина, антагонисты галанина, гормон роста, соединения, высвобождающие гормон роста, агонисты TRH (гормон, высвобождающий тиреотропин), модуляторы UCP 2 или 3 (разобщающий белок 2 или 3), агонисты лептина, агонисты DA (бромокриптин, допрексин), ингибиторы липазы/амилазы, модуляторы RXR (ретиноидный X рецептор), агонисты TR β, антагонисты гистамина H3, агонисты или антагонисты желудочного ингибирующего полипептида (аналоги GIP), гастрин и аналоги гастрина.

Дополнительные воплощения композиций по изобретению описаны в разделе, озаглавленном «конкретные воплощения», до экспериментального раздела.

Фармацевтические показания

Настоящее изобретение также относится к композиции по изобретению для применения в качестве лекарственного средства. В конкретных воплощениях композицию по изобретению можно использовать для следующих медицинских обработок, которые все тем или иным образом относятся к диабету:

(1) предупреждение и/или лечение всех форм диабета, таких как гипергликемия, диабет 2-го типа, нарушенная толерантность к глюкозе, диабет 1-го типа, неинсулинозависимый диабет, MODY (диабет взрослого типа у молодых), гестационный диабет и/или снижение HbA1C;

(2) задержка или предупреждение развития диабетического заболевания, как, например, развития диабета 2-го типа, задержка перехода от нарушенной толерантности к глюкозе (IGT) до инсулинозависимого диабета 2-го типа, и/или задержка перехода от неинсулинозависимого диабета 2-го типа до инсулинозависимого диабета 2-го типа;

(3) улучшение функции β-клеток, как, например, уменьшение апоптоза β-клеток, усиление функции β-клеток и/или массы β-клеток, и/или восстановление чувствительности к глюкозе β-клеток;

(4) предупреждение и/или лечение когнитивных расстройств;

(5) предупреждение и/или лечение расстройств питания, таких как ожирение, например, посредством уменьшения потребления пищи, снижения массы тела, подавления аппетита, индуцирования чувства сытости; лечение или предупреждение компульсивного переедания, нейрогенной булимии и/или ожирения, индуцированного введением антипсихотического средства или стероида; уменьшение перистальтики желудка; и/или откладывание опорожнения желудка;

(6) предупреждение и/или лечение осложнений диабета, таких как нейропатия, включая периферическую нейропатию; нефропатию или ретинопатию;

(7) улучшение параметров липидного метаболизма, как, например, предупреждение и/или лечение дислипидемии, снижение общего уровня липидов в сыворотке; уменьшение содержания HDL (липопротеины высокой плотности); уменьшение содержания маленьких плотных LDL (липопротеины низкой плотности); уменьшение содержания VLDL (липопротеины очень низкой плотности); уменьшение содержания триглицеридов; уменьшение содержания холестерина; увеличение содержания HDL; уменьшение уровней липопротеина а (Lp(а)) в плазме у человека; ингибирование образования аполипопротеина а (аро(а)) in vitro и/или in vivo;

(8) предупреждение и/или лечение сердечно-сосудистых заболеваний, таких как синдром X; атеросклероз; инфаркт миокарда; коронарное заболвание сердца; инсульт, ишемия мозга; раннее сердечное или ранее сердечно-сосудистое заболевание, такое как гипертрофия левого желудочка; заболевание коронарных артерий; первичная артериальная гипертензия; острый гипертонический криз; кардиомиопатия; сердечная недостаточность; толерантность к физической нагрузке; хроническая сердечная недостаточность; аритмия; аритмия сердца; синкопия; атеросклероз; умеренная хроническая сердечная недостаточность; стенокардия; обходная реокклюзия сердца; перемежающаяся хромота (облитерирующий атеросклероз); диастолическая дисфункция и/или систолическая дисфункция;

(9) предупреждение и/или лечение желудочно-кишечных заболеваний, таких как синдром воспаленного кишечника; синдром тонкой кишки или болезнь Крона; диспепсия и/или язвенные заболевания желудка;

(10) предупреждение и/или лечение критического заболевания, как, например, лечение критически больного пациента, критически больного пациента с полинефропатией (CIPNP) и/или пациента с потенциальной CIPNP; предупреждение критического заболевания или развития CIPNP; предупреждение, лечение и/или излечение синдрома системной воспалительной реакции (SIRS) у пациента; и/или для предупреждения или уменьшения вероятности того, что пациент будет страдать от бактериемии, сепсиса и/или септического шока на протяжении госпитализации; и/или

(11) предупреждение и/или лечение синдрома поликистоза яичников (PCOS).

В конкретном воплощении показание выбрано из группы, состоящей из (1)-(3) и (5)-(8), как, например, показаний (1), (2) и/или (3); или показания (5), показания (6), показания (7) и/или показания (8). В другом конкретном воплощении показанием является (1). В другом конкретном воплощении показанием является (5). В еще одном другом конкретном воплощении показанием является (8). В некоторых воплощениях показаниями являются диабет 2-го типа и/или ожирение.

Другие воплощения

1. Твердая композиция для перорального введения, содержащая агонист GLP-1 и соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет по меньшей мере 0,6 ммоль.

2. Твердая композиция для перорального введения, содержащая агонист GLP-1 и соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет по меньшей мере 0,8 ммоль.

Форма композиции

3. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная композиция находится в форме таблетки.

4. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где таблетка имеет массу в интервале 175-1000 мг.

5. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где таблетка имеет массу в интервале 200-800 мг.

6. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где таблетка имеет массу, выбранную из группы, состоящей из 200 мг, как, например, 400 мг или 700 мг.

7. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где таблетка имеет массу, выбранную из группы, состоящей из 200 мг, 400 мг, 600 мг или 800 мг.

Соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты

8. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты содержит один одновалентный катион, два одновалентных катиона или один двухвалентный катион.

9. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты выбрана из группы, состоящей из натриевой соли, калиевой соли и кальциевой соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты.

10. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты представляет собой N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлат натрия (SNAC).

Количество соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты

11. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты находится в интервале 0,6-2,1 ммоль, как, например, 0,6-1,9 ммоль, 0,7-1,7 ммоль или 0,8-1,3 ммоль.

12. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет по меньшей мере 0,6 ммоль, как, например, выбранное из группы, состоящей из по меньшей мере 0,65 ммоль, по меньшей мере 0,7 ммоль, по меньшей мере 0,75 ммоль, по меньшей мере 0,8 ммоль, по меньшей мере 0,85 ммоль, по меньшей мере 0,9 ммоль, по меньшей мере 0,95 ммоль и по меньшей мере 1 ммоль.

13. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет вплоть до 2,1 ммоль, как, например, выбранное из группы, состоящей из вплоть до 2,1 ммоль, вплоть до 2 ммоль, вплоть до 1,9 ммоль, вплоть до 1,8 ммоль, вплоть до 1,7 ммоль, вплоть до 1,6 ммоль, вплоть до 1,5 ммоль, вплоть до 1,4 ммоль, вплоть до 1,3 ммоль, вплоть до 1,2 ммоль и вплоть до 1,1 ммоль.

14. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет 1 ммоль, как, например, 1,08 ммоль.

15. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная композиция содержит по меньшей мере 60% (масс/масс), как, например, по меньшей мере 70% (масс/масс.) или по меньшей мере 75% (масс/масс.) указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты.

Количество SNAC

16. Композиция по воплощению 10, где количество SNAC составляет по меньшей мере 175 мг, как, например, количество, выбранное из группы, состоящей из по меньшей мере 200 мг, по меньшей мере 210 мг, по меньшей мере 220 мг, по меньшей мере 230 мг, по меньшей мере 240 мг, по меньшей мере 250 мг, по меньшей мере 260 мг, по меньшей мере 270 мг и по меньшей мере 280 мг.

17. Композиция по воплощению 10, где количество SNAC составляет вплоть до 575 мг, как, например, количество, выбранное из группы, состоящей из вплоть до 550 мг, вплоть до 525 мг, вплоть до 500 мг, вплоть до 475 мг, вплоть до 450 мг, вплоть до 425 мг, вплоть до 400 мг, вплоть до 375 мг, вплоть до 350 мг и вплоть до 325 мг.

18. Композиция по воплощению 10, где количество SNAC составляет 300 мг.

GLP-1

19. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где количество агониста GLP-1 находится в интервале от 0,01 мг до 100 мг.

20. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где агонист GLP-1 содержит один заместитель.

21. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанный заместитель содержит жирную кислоту или жирную дикислоту.

22. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанный заместитель содержит С16, С18 или С20 жирную кислоту.

23. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанный заместитель содержит С16, С18 или С20 жирную дикислоту.

24. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанный заместитель имеет формулу (X)

где n равен по меньшей мере 13, как, например, n равен 13, 14, 15, 16, 17, 18 или 19.

25. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанный заместитель содержит одну или более чем одну 8-амино-3,6-диоксаоктановую кислоту (OEG), как, например, две OEG.

26. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где агонист GLP-1 представляет собой GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36)амид, эксендин-4 или его аналог, содержащий вплоть до 10 замен, делеций, присоединений и/или вставок, где указанный агонист GLP-1 возможно содержит один заместитель.

27. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где агонист GLP-1 представляет собой GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36)амид, эксендин-4 или его аналог, содержащий вплоть до 7 замен, делеций, присоединений и/или вставок, где указанный агонист GLP-1 возможно содержит один заместитель.

28. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где агонист GLP-1 представляет собой GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36)амид, эксендин-4 или его аналог, содержащий вплоть до 4 замен, делеций, присоединений и/или вставок, где указанный агонист GLP-1 возможно содержит один заместитель.

29. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где агонист GLP-1 представляет собой GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36)амид, эксендин-4 или его аналог, содержащий вплоть до 3 замен, делеций, присоединений и/или вставок, где указанный агонист GLP-1 возможно содержит один заместитель.

30. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где агонист GLP-1 представляет собой семаглутид.

31. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где количество агониста GLP-1 находится в интервале от 1 до 20 мг, как, например, в интервале от 5 до 20 мг, как, например, в интервале от 5 до 15 мг, как, например, 10 мг.

32. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где количество GLP-1 находится в интервале от 0,05 до 25 мкмоль, как, например, в интервале от 0,5 до 2,5 мкмоль.

Другие эксципиенты

33. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная композиция содержит по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый эксципиент.

34. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанный эксципиент выбран из одного или более чем одного из группы, состоящей из связующих веществ, наполнителей, разрыхлителей, смазок и/или скользящих веществ.

35. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная композиция содержит 0,1-10% (масс./масс), как, например, 0,2-4% (масс./масс.) или 0,5-3% (масс./масс.) связующего вещества.

36. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная композиция содержит 1% (масс./масс.) или 2% (масс./масс.) связующего вещества.

37. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанное связующее вещество представляет собой повидон.

38. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная композиция содержит 5-40% (масс./масс), как, например, 10-30% (масс./масс.) или 5-25% (масс./масс.) наполнителя.

39. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная композиция содержит 10,9% (масс./масс.) или 18% (масс./масс.) наполнителя, или содержит 19,5% (масс./масс.) или 20,5% (масс./масс.) наполнителя.

40. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанный наполнитель представляет собой Avicel, такой как Avicel PH 102 или Avicel PH 200.

41. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная композиция содержит 0,1-10% (масс./масс.) или 0,5-5% (масс./масс.) смазки и/или скользящего вещества.

42. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная композиция содержит 1-3,5% (масс./масс.) или 1% (масс./масс.) смазки и/или скользящего вещества.

43. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанный эксципиент представляет собой стеарат магния.

44. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная композиция содержит по меньшей мере 60% (масс./масс.) агента доставки, меньше, чем 10% (масс./масс.) связующего вещества, 5-40% (масс./масс.) наполнителя и меньше, чем 10% (масс./масс.) смазки и/или скользящего вещества.

Схема введения

45. Применение композиции по любому из предшествующих воплощений, где композиция вводится перорально.

Функциональные характеристики

46. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная таблетка имеет свойства эрозии поверхности.

47. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная таблетка имеет совместное высвобождение агониста GLP-1 и агента доставки, при определении описанным здесь тестом на сопутствующее высвобождение.

48. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная таблетка имеет время распада в интервале 7-15 минут при определении описанным здесь тестом на распад.

49. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная таблетка имеет твердость по меньшей мере 50 Н при определении описанным здесь тестом на твердость.

Применение в качестве лекарственного средства

50. Применение композиции, как определено в любом из предшествующих воплощений, в медицине.

51. Применение композиции, как определено в любом из предшествующих воплощений, для лечения диабета 2-го типа или ожирения.

52. Способ лечения диабета 2-го типа или ожирения, включающий введение композиции, как определено в любом из предшествующих воплощений.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1

Целью настоящего исследования была оценка пероральной биодоступности композиций, содержащих семаглутид и SNAC, у собак породы бигль.

Способ

Животные, дозировка и отбор образцов крови

На протяжении периода исследования в исследование включали двадцать четыре самца и 24 самки собаки породы бигль. Дозирование собакам осуществляли натощак. Композиции вводили посредством однократной пероральной дозировки собакам в группах из 4 самцов и 4 самок. Образцы крови отбирали в следующие моменты времени: до дозы, в 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 8; 24; 48; 72; 96; 120; 144; 192 и 240 часов после дозировки.

Внутривенный раствор (20 нмоль/мл в растворе с pH 7,4, содержащем 0,1 мг/мл Tween 20, 5,5 мг/мл фенола, 1,42 мг/мл Na2HPO4 и 14 мг/мл пропиленгликоля) дозировали в объеме дозы 0,1 мл/кг в той же самой колонии собак в одной группе дозировки (n=8). Образцы крови отбирали в следующие моменты времени: до дозы, в 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 8; 24; 48; 72; 96; 120; 144; 192 и 240 часов после дозировки.

Получение плазмы

Все образцы крови отбирали в пробирки, содержащие EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота), для стабилизации и хранили на льду до центрифугирования. Плазму отделяли от цельной крови посредством центрифугирования, и плазму хранили до анализа при температуре -20°C или ниже.

Анализ образцов плазмы

Плазму анализировали на семаглутид с использованием люминесцентного иммуноанализа с канализированием кислорода (LOCI). В анализе LOCI используются донорные шарики, покрытые стрептавидином, и акцепторные шарики, конъюгированные с моноклональным антителом, связывающимся с областью семаглутида в середине молекулы. Другое моноклональное антитело, специфичное в отношении N-концевого эпитопа, было биотинилированным. В данном анализе три реактива объединяют с семаглутидом, что приводит к образованию иммунокомплекса с двумя сайтами. Освещение комплекса высвобождает атомы синглетного кислорода из донорных шариков, которые канализируются в акцепторные шарики и запускают хемилюминисценцию, которую измеряли на планшет-ридере EnVision. Количество света было пропорциональным концентрации семаглутида, и нижняя граница количественного измерения (LLOQ) в плазме составляла 100 пМ.

Анализ композиций

Количество семаглутида и SNAC в композиции анализировали с использованием способа ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) с обращенной фазой с детекцией в УФ (ультрафиолетовая область) при 230 нм, линейный градиент подвижных фаз был составлен из деионизированной H2O:трифторуксусной кислоты (TFA) (1000:1) (об./об.) (А) и ацетонитрила:ТРА (1000:1) (об./об.) (Б).

Фармакокинетические расчеты

Данные по концентрации семаглутида в плазме подвергали некомпартментному фармакокинетическому анализу с использованием программы WinNonlin, v.5.2 (Pharsight, Mountain View, CA. 94041, США) на основе персонального компьютера. Для каждой отдельной собаки из кривых концентрации в плазме относительно времени получали максимальную концентрацию в плазме (Cmax) и время до достижения максимальной концентрации в плазме (tmax). Оценивали следующие фармакокинетические параметры: площадь под кривой до бесконечности (AUCinf.) и AUCinf./доза (AUCinf./D). Биодоступность (F) рассчитывали как долю поглощенного (в %) на основе AUC, нормированной относительно дозы (AUCinf./D), после перорального и внутривенного введения. Обобщенную статистику фармакокинетических результатов представляли в виде среднего арифметического с рассчитанным стандартным отклонением, также и для Tmax и периода полувыведения в плазме.

Получение композиций

Получали таблетки с разными количествами SNAC (150, 300 и 600 мг) и семаглутида (5, 10, 15 и 20 мг). Композиция таблеток показана в Таблице 1.

Таблица 1
Композиция таблетки, выраженная «на таблетку»
Композиция А Б В Г Д Е
Семаглутид (мг) 10 10 10 5 15 20
SNAC (мг) 150 300 600 300 300 300
Повидон (мг) 2 4 7 3,5 4 1
Внегранулярные Avicel PH 102 (мг) 36 82 76 38 77 72
Стеарат магния (мг) 2 4 7 3,5 1 4
Масса таблетки (мг) 200 400 700 350 400 400

Семаглутид получали согласно способу, описанному в WO 2006/097537, Пример 4, и затем лиофилизировали. SNAC получали согласно способу, описанному в WO 2008/028859. Композиции получали с использованием следующего способа изготовления:

1) ингредиенты сначала просеивали через сито #35;

2) семаглутид и SNAC геометрически смешивали в ступке посредством пестика;

3) повидон растворяли в воде, и образующийся раствор использовали для гранулирования смеси семаглутида и SNAC;

4) гранулы сушили при температуре, не превышающей 40°C, до уровня влаги, меньшего или равного 4%; и

5) образующиеся сухие гранулы подвергали размолу через сито #35;

6) наконец, гранулы смешивали с внегранулярными ингредиентами (смотрите Таблицу 1), и конечную смесь прессовали в таблетки, где прессование проводили при давлении приблизительно 4,4 кН или выше.

Твердость таблеток составляла более, чем 50 H при определении Pharma Test (33AA02), в котором измеряется сила, требующаяся для разрушения таблетки, и данный тест основан на способе фармакопеи Ph Eur 2.9.8.

Результаты

В Таблице 2 обобщены фармакокинетические параметры для семаглутида из одной дозировки таблеток, показанных в Таблице 1.

Таблица 2
Обобщение фармакокинетических параметров для семаглутида из одной дозировки таблеток, содержащих 10 мг семаглутида в комбинации с 150 мг (А), 300 мг (Б) или 600 мг (В) SNAC.
Композиция SNAC (мг) Tmax (ч) Cmax (пМ) AUCinf./D F (%)
А 150 0,6 6222 0,62 0,17
Б 300 0,8 21871 2,335 0,63
В 600 1,1 9972 1,09 0,29

Индивидуальные и средние (SD) расчетные фармакокинетические параметры после пероральной дозировки следуют из Таблиц 3-5, и после внутривенного введения следуют из Таблицы 6.

Таблица 3
Фармакокинетические параметры для семаглутида после пероральной дозировки комбинации 10 мг семаглутида и 150 мг SNAC (Композиция А) 4 самцам и 4 самкам собак породы бигль.
№ собаки Доза (нмоль/кг) Tmax (ч) Cmax (пМ) AUCinf./D (ч*кг*пмоль/л/пмоль) F (%)
1025 285 1,5 38300 4,08 1,1
1026 548 н.а. 0 0 0
1027 278 0,2 228 0 0,00003
1028 338 2,0 3410 0,31 0,08
1029 246 н.а. 0 0 0
1030 244 0,2 2030 0,07 0,02
1031 223 н.а. 0 0 0
1032 254 0,5 5810 0,47 0,13
Среднее 302 0,6 6222 0,62 0,17
SD 105 0,5 13130 1,41 0,38
н.а.) не анализировали
Таблица 4
Фармакокинетические параметры для семаглутида после пероральной дозировки комбинации 10 мг семаглутида и 300 мг SNAC (Композиция Б) 4 самцам и 4 самкам собак породы бигль.
№ собаки Доза (нмоль/кг) Tmax (ч) Cmax (пМ) AUCinf./D (ч*кг*пмоль/л/пмоль) F (%)
1033 294 0,5 5540 0,35 0,09
1034 301 2,0 72000 6,83 1,8
1035 276 н.а. 0 0 0
1036 258 1,5 21100 2,52 0,68
1037 239 2,0 70000 8,73 2,3
1038 261 0,7 4050 0,28 0,07
1039 223 0,5 2010 0,07 0,02
1040 249 0,2 271 0,00 0,0001
Среднее 263 0,8 21871 2,35 0,63
SD 26,7 0,5 31061 3,49 0,94
н.а.) не анализировали
Таблица 5
Фармакокинетические параметры для семаглутида после пероральной дозировки комбинации 10 мг семаглутида и 600 мг SNAC (Композиция В) 4 самцам и 4 самкам собак породы бигль.
№ собаки Доза (нмоль/кг) Tmax (ч) Cmax (пМ) AUCinf./D (ч*кг*пмоль/л/пмоль) F (%)
1041 262 н.а. 0 0 0
1042 278 0,5 1890 0,52 0,14
1043 265 3,0 261 0 0,0005
1044 265 0,7 1270 0,02 0,01
1045 251 1,5 48400 5,2 1,4
1046 285 2,0 22900 2,53 0,68
1047 226 0,7 4100 0,4 0,11
1048 248 0,7 953 0,01 0,004
Среднее 260 1,1 9972 1,09 0,29
SD 18 0,5 17298 1,87 0,50
н.а.) не анализировали
Таблица 6
Фармакокинетические параметры для семаглутида после внутривенной дозировки 2 нмоль/кг семаглутида 4 самцам и 4 самкам собак породы бигль.
№ собаки Доза (пмоль/кг) Tmax (ч) Cmax (пМ) AUCinf./D (ч*кг*пмоль/л/пмоль)
1065 1980 0,5 31400 310
1066 1980 0,2 17400 227
1067 1980 0,2 28300 385
1068 1980 4,0 12900 384
1069 1980 0,2 28300 398
1070 1980 0,2 27400 383
1071 1980 0,2 31000 472
1072 1980 0,2 25700 418
Среднее 1980 0,8 25300 372
SD 0 1,3 6638 73,8
Таблица 7
Обобщение фармакокинетических параметров для семаглутида из одной дозировки композиции, содержащей 300 мг SNAC в комбинации с 5, 10, 15 или 20 мг семаглутида.
Композиция SNAC (мг) Семаглутид (мг) Tmax (ч) Cmax (пМ) AUCinf./D F (%)
Г 300 5 0,5 4446 1,22 0,33
Б 300 10 0,8 21871 2,33 0,63
Д 300 15 1.0 42612 4,61 1,2
Е 300 20 1,3 9603 5,09 1,4
Таблица 8
Фармакокинетические параметры для семаглутида после пероральной дозировки комбинации 5 мг семаглутида и 300 мг SNAC (Композиция Г) 4 самцам и 4 самкам собак породы бигль.
№ собаки Доза (нмоль/кг) Tmax (ч) Cmax (пМ) AUCinf./D (ч*кг*пмоль/л/пмоль) F (%)
1049 123 1 4490 1,54 0,41
1050 153 0,7 4420 0,5 0,13
1051 114 1 17200 4,27 1,1
1052 131 0,2 2390 0,52 0,14
1053 119 0,5 1860 0,31 0,08
1054 131 0,2 575 0,03 0,01
1055 113 0,7 3210 0,45 0,12
1056 107 0,5 1420 2,16 0,58
Среднее 124 0,5 4446 1,22 0,33
SD 15 0,5 5335 1,42 0,38
Таблица 9
Фармакокинетические параметры для семаглутида после пероральной дозировки комбинации 15 мг семаглутида и 300 мг SNAC (Композиция Д) 6 собакам породы бигль.
№ собаки Доза (нмоль/кг) Tmax (ч) Cmax (пМ) AUCinf./D (ч*кг*пмоль/л/пмоль) F (%)
1067 318 1 56500 5,18 1,4
1068 393 1,5 61000 4,75 1,3
1069 322 1 15100 1,23 0,3
1070 341 0,5 2090 0 0,01
1071 283 2,5 114000 16,00 4,3
1072 312 0,5 6980 0,47 0,1
Среднее 328 1,0 42612 4,61 1,2
SD 37 0,8 43118 6,00 1,6
Таблица 10
Фармакокинетические параметры для семаглутида после пероральной дозировки комбинации 20 мг семаглутида и 300 мг SNAC (Композиция Е) 4 самцам и 4 самкам собак породы бигль.
№ собаки Доза (нмоль/кг) Tmax (ч) Cmax (пМ) AUCinf./D (ч*кг*пмоль/л/пмоль) F (%)
1057 588 1 197000 9,60 2,6
1058 619 1,5 144000 7,11 1,9
1059 508 1,5 77400 4,45 1,2
1060 519 1,5 91900 5,18 1,4
1061 519 2 70400 4,72 1,3
1062 519 1,5 155000 9,09 2,4
1063 460 0,7 1620 0,01 0,004
1064 487 1,5 11500 0,61 0,16
Среднее 527 1,3 93603 5,09 1,4
SD 52 0,5 68667 3,52 0,95

Заключение

Неожиданно таблетки, содержащие 300 мг SNAC, продемонстрировали в настоящем исследовании улучшенную биодоступность по сравнению с таблетками, содержащими 150 мг или 600 мг SNAC.

1. Твердая композиция для перорального введения, содержащая агонист GLP-1 и соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет по меньшей мере 0,6 или по меньшей мере 0,8 ммоль; и указанный агонист GLP-1 представляет собой семаглутид.

2. Композиция по п. 1, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет по меньшей мере 0,6 ммоль, как, например, выбранное из группы, состоящей из по меньшей мере 0,65 ммоль, по меньшей мере 0,7 ммоль, по меньшей мере 0,75 ммоль, по меньшей мере 0,8 ммоль, по меньшей мере 0,85 ммоль, по меньшей мере 0,9 ммоль, по меньшей мере 0,95 ммоль или по меньшей мере 1 ммоль.

3. Композиция по п. 2, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет вплоть до 2,1 ммоль, как, например, выбранное из группы, состоящей из вплоть до 2,1 ммоль, вплоть до 2 ммоль, вплоть до 1,9 ммоль, вплоть до 1,8 ммоль, вплоть до 1,7 ммоль, вплоть до 1,6 ммоль, вплоть до 1,5 ммоль, вплоть до 1,4 ммоль, вплоть до 1,3 ммоль, вплоть до 1,2 ммоль и вплоть до 1,1 ммоль, и где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет по меньшей мере 0,6 ммоль.

4. Композиция по п. 3, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты находится в интервале 0,6-2,1 ммоль, как, например, 0,6-1,9 ммоль, 0,7-1,7 ммоль или 0,8-1,3 ммоль.

5. Композиция по п. 4, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет 1 ммоль, например 1,08 ммоль.

6. Композиция по п. 4, где указанная композиция содержит по меньшей мере 60% (масс./масс.), например по меньшей мере 70% (масс./масс.) или по меньшей мере 75% (масс./масс.) указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты.

7. Композиция по п. 6, где молярное соотношение между агонистом GLP-1 и солью N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты в композиции составляет меньше чем 10, как, например, меньше чем 5 или меньше чем 1.

8. Композиция по п. 7, где указанная соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты выбрана из группы, состоящей из натриевой соли, калиевой соли и кальциевой соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты.

9. Композиция по п. 8, где указанная соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты содержит один одновалентный катион, два одновалентных катиона или один двухвалентный катион.

10. Композиция по п. 9, где указанная соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты представляет собой N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлат натрия (SNAC).

11. Композиция по п. 10, где количество SNAC составляет по меньшей мере 175 мг, как, например, количество, выбранное из группы, состоящей из по меньшей мере 200 мг, по меньшей мере 210 мг, по меньшей мере 220 мг, по меньшей мере 230 мг, по меньшей мере 240 мг, по меньшей мере 250 мг, по меньшей мере 260 мг, по меньшей мере 270 мг и по меньшей мере 280 мг.

12. Композиция по п. 11, где количество SNAC составляет вплоть до 575 мг, как, например, количество, выбранное из группы, состоящей из вплоть до 550 мг, вплоть до 525 мг, вплоть до 500 мг, вплоть до 475 мг, вплоть до 450 мг, вплоть до 425 мг, вплоть до 400 мг, вплоть до 375 мг, вплоть до 350 мг и вплоть до 325 мг, и где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет по меньшей мере 175 мг.

13. Композиция по п. 10, где количество SNAC составляет 300 мг.

14. Композиция по любому из пп. 1-13, где количество агониста GLP-1 находится в интервале от 0,05 до 25 мкмоль, как, например, в интервале от 0,5 до 2,5 мкмоль.

15. Композиция по любому из пп. 1-13, где количество агониста GLP-1 находится в интервале от 0,01 мг до 100 мг.

16. Композиция по п. 15, где количество агониста GLP-1 находится в интервале от 1 до 20 мг, как, например, в интервале от 5 до 20 мг, например в интервале от 5 до 15 мг, например 10 мг.

17. Композиция по любому из пп. 1-13 или 16, где указанная композиция содержит по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый эксципиент.

18. Композиция по любому из пп. 1-13 или 16, где указанная композиция находится в форме таблетки.

19. Композиция по п. 18, где масса таблетки находится в интервале 175-1000 мг, как, например, в интервале 200-800 мг.

20. Композиция по п. 19, где указанная композиция содержит по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый эксципиент.

21. Твердая композиция для перорального введения, содержащая агонист GLP-1 и соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет по меньшей мере 0,6 или по меньшей мере 0,8 ммоль, указанная композиция находится в форме таблетки и указанный агонист GLP-1 представляет собой семаглутид.

22. Композиция по п. 21, где количество агониста GLP-1 находится в интервале от 1 до 20 мг, как, например, в интервале от 5 до 20 мг, например в интервале от 5 до 15 мг, например 10 мг.

23. Композиция по п. 22, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты находится в интервале 0,6-2,1 ммоль, как, например, 0,6-1,9 ммоль, 0,7-1,7 ммоль или 0,8-1,3 ммоль.

24. Композиция по п. 23, где указанная композиция содержит по меньшей мере 60% (масс./масс.), например по меньшей мере 70% (масс./масс.) или по меньшей мере 75% (масс./масс.) указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты.

25. Композиция по любому из пп. 21-24, где указанная соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты представляет собой N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлат натрия (SNAC).

26. Композиция по п. 25, где количество SNAC составляет 300 мг.

27. Применение композиции по любому из пп. 1-26 в качестве лекарственного средства, обладающего активностью глюкагоноподобного пептида 1.

28. Применение композиции по любому из пп. 1-26 для лечения диабета типа II или ожирения.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использована для лечения болезни сухого глаза. Для этого пациенту вводят агонист альфа-2В рецепторов, который выбирают из группы, состоящей из: имидазолина или имидазола.

Настоящее изобретение относится к новым пиримидиндион-циклогексильным соединениям формулы I, его фармацевтически приемлемым солям и изомерам, которые обладают свойствами ингибитора глюкокортикоидного рецептора (ГР).

Группа изобретений относится к медицине, в частности к эндокринологии, и описывает способ получения микрокапсул на основе гидрогеля, содержащих клетки Сертоли (SC), микрокапсулы, содержащие SC, и применение микрокапсул на основе гидрогеля, содержащих SC.

Предлагаемое средство, обладающее антиоксидантным, противоопухолевым, иммуномодулирующим, антидиабетическим и антибактериальным действиями, относится к медицине.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению производных инсулина, содержащих дополнительные дисульфидные связи, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к новой кристаллической форме (2R,3S,5R)-2-(2,5-дифторфенил)-5-[2-(метилсульфонил)-2,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]тетрагидро-2Н-пиран-3-амина соединения I, характеризующегося тем, что имеет по меньшей мере четыре пика в его картине дифракции рентгеновского излучения на порошках, выбранных из группы, состоящей из 10,3+0,1 2θ, 12,7±0,1 2θ, 14,6±0,1 2θ, 16,1±0,1 2θ, 17,8±0,1 2θ, 19,2±0,1 2θ, 22,2±0,1 2θ, 24,1±0,1 2θ и 26,9±0,1 2θ, который является сильнодействующим ингибитором дипептидилпептидазы-IV.

Группа изобретений относится к медицине и фармакологии. Предложено применение афобазола {5-этокси 2-[2-(морфолино) этилтио]-бензимидазола дигидрохлорид}, анксиолитика, в качестве средства для предупреждения и лечения диабета и применение основного метаболита афобазола, соединения М-11, 2-[2-(3-оксоморфолин-4-ил)этилтио]-5-этоксибензимидазол также в качестве средства для предупреждения и лечения диабета.

Изобретение относится к области медицины, в частности к экспериментальной фармакологии, новым биологически активным соединениям общей формулы I, представляющим собой 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (L-17); 2-морфолино-5-(4′-фторфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (L-31), или общей формулы II: 2-аминопропилморфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, дигидробромид (L-14); 2-аминопропилморфолино-5-(4′-фторфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, дигидробромид (L-91) в качестве средства коррекции экспериментального аллоксанового сахарного диабета.

Представлена комбинированная система доставки с немедленным/замедленным высвобождением для соединений, которые имеют короткий период полувыведения, таких как антидиабетическое средство ремоглифлозина этабонат, которая обеспечивает лекарственную форму, имеющую две фазы высвобождения.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R представляет собой водород или С1-7алкил; R1 представляет собой -(СН2)n-(О)o-5-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, за исключением пиперазина, где указанная гетероциклоалкильная группа возможно замещена С1-7алкилом, гидрокси или галогеном; n равно 0, 1 или 2; о равно 0 или 1; R2 представляет собой CF3, С3-6-циклоалкил, возможно замещенный C1-7алкокси или галогеном, или представляет собой индан-2-ил, или представляет собой 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, возможно замещенный пиримидинилом, или представляет собой 5-6 моно- или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где гетероарил не является тиазолом и где указанное ароматическое кольцо возможно замещено одним или двумя заместителями, выбранными из C1-7алкила, галогена, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, гидрокси, CF3, OCF3, OCH2CF3, ОСН2-циклоалкила, OCH2C(CH2OH)(CH2Cl)(CH3), S-С1-7алкила, С1-7алкокси, СН2-С1-7алкокси, С2-7алкинила или циано, или замещены -С(O)-фенилом, -О-фенилом, -O-СН2-фенилом, фенилом, и где указанные фенильные кольца возможно могут быть замещены галогеном, -С(O)ОН или -С(O)O-С1-7алкилом, или указанное ароматическое кольцо возможно замещено 5-6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, ОСН2-оксетан-3-илом или О-тетрагидропиран-4-илом, возможно замещенными С1-7алкилом; X представляет собой связь, -CH2NH-, -CHR″-, -(CHR″)q-O-, -O-(CHR″)q- или -(СН2)2-; Y представляет собой связь; R″ представляет собой водород, С1-7алкил, CF3, С1-7алкокси; q равно 0, 1, 2 или 3; или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты за исключением соединений, указанных в формуле изобретения.

Изобретение относится к покрывающей композиции, подходящей для покрытия фармацевтической или нутрицевтической лекарственной формы, содержащей ядро, которое содержит один или более фармацевтических или нутрицевтических активных ингредиентов, причем покрывающая композиция содержит по меньшей мере 20 мас.% кишечнорастворимой полимерной композиции типа ядро/оболочка, полученной в процессе эмульсионной полимеризации, причем ядро полимерной композиции типа ядро/оболочка образовано нерастворимым в воде сшитым сополимером, содержащим полимеризованные звенья н-бутилакрилата, н-бутилметакрилата или метилметакрилата и этиленгликольдиметакрилата, а оболочка полимерной композиции типа ядро/оболочка образована анионным полимером, содержащим полимеризованные звенья от 10 до 40 мас.% акриловой или метакриловой кислоты, от 10 до 50 мас.% этилакрилата и от 10 до 80 мас.% С4-С18-алкилового эфира акриловой кислоты или метакриловой кислоты.

Изобретение относится к таблетированному лекарственному средству для лечения синдрома повышенной вязкости крови. Указанное средство включает 6 мас.% густого экстракта манжетки обыкновенной, полученного упариванием спиртовой вытяжки до остаточной влажности 25%, 46,8 мас.% глюкозы, 46,8 мас.% лактозы, 0,1 мас.% стеарата кальция и 5% водный раствор метилцеллюлозы - остальное.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения экстракта бобровой струи и биологически активной добавки из нее. Способ получения экстракта бобровой струи для производства биологически активной добавки к пище, обладающей общеукрепляющим, тонизирующим, иммуномодулирующим действием, включающий измельчение до однородного мелкодисперсного порошка предварительно высушенной бобровой струи, далее порошок экстрагируют водным раствором этилового спирта, смесь настаивают без доступа света, экстракт отделяют путем фильтрации, экстракцию проводят не менее 3-х раз, при этом последнюю экстракцию проводят с помощью ультразвука, затем экстракты, полученные после каждой фильтрации, смешивают и упаривают при определенных условиях.

Группа изобретений относится к медицине. Имплантируемое устройство для доставки лекарственного средства содержит элемент, содержащий лекарственное средство, который включает твердую единицу лекарственного средства, содержащую лекарственное средство, и кожух, имеющий заданное отверстие.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме таблетки, включающей а) терапевтически эффективное количество натриевой соли (4-{4-[5-(6-трифторметил-пиридин-3-иламино)-пиридин-2-ил]-фенил}-циклогексил)-уксусной кислоты, b) лаурилсульфат натрия в качестве поверхностно-активного вещества со свойствами смазывающего вещества в количестве от 0,1 до 5%, с) низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу в качестве сухого связующего вещества со свойствами разрыхлителя в количестве от 2 до 20%, d) смесь микрокристаллической целлюлозы и безводной лактозы в качестве наполнителя в соотношении от 1:5 до 1:1 и е) натрий крахмалгликолят в качестве разрыхлителя в количестве от 1 до 10% в расчете на массу таблетки до нанесения пленочного покрытия.

Настоящее изобретение относится к биотехнологии и представляет собой фармацевтические составы для перорального введения антисмыслового олигонуклеотида против SMAD7, фармацевтически приемлемые таблетки для перорального применения антисмыслового олигонуклеотида против SMAD7, а также пероральную дозированную форму, содержащие указанный антисмысловой олигонуклеотид и энтеросолюбильное покрытие, содержащее сополимер этилакрилата-метакриловой кислоты.

Изобретение относится к фармацевтике. Описано применение лактата кальция для восстановления кишечного микробиоценоза при дисбиозах в эффективной терапевтической суточной дозе 0,5-1,5 г для взрослого человека.

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности. Описано 3 варианта противовирусных и иммуностимулирующих лекарственных средств в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, состоящих из активного вещества метилфенилтиометил-диметиламинометил-гидроксиброминдол карбоновой кислоты этилового эфира (умифеновира), вспомогательных веществ таблетки-ядра и пленочной оболочки.

Фармацевтическая композиция, включающая Соединение 1, 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и по меньшей мере один эксципиент, выбираемый из наполнителя, разбавителя, дезинтегрирующего агента, поверхностно-активного вещества, связующего вещества, придающего скользкость вещества и смазочного вещества, причем композиция пригодна для перорального введения пациенту, нуждающемуся в этом, для лечения опосредуемого CFTR заболевания, такого как муковисцидоз.
Группа изобретений относится к галеновой композиции, подходящей для введения животному, отличному от человека, содержащей по меньшей мере следующие три компонента: одно или более активных веществ; вещество, ускоряющее дезинтеграцию, представляющее собой лигносульфонат в виде водорастворимого порошка; вещество, замедляющее дезинтеграцию, представляющее собой жир, твердый при комнатной температуре, при этом вещество для ускорения дезинтеграции и вещество для замедления дезинтеграции введены в композицию для образования матрицы с контролируемым высвобождением активного вещества или веществ.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к эндокринологии, и касается профилактики гипогликемии при сахарном диабете 2 типа. Для этого вводят соединение desPro36Экзендин-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010) или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с препаратом сульфонилмочевины.
Наверх