Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение



Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение
Фармацевтические композиции, включающие 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и их введение

 


Владельцы патента RU 2592368:

ВЕРТЕКС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ИНКОРПОРЕЙТЕД (US)

Фармацевтическая композиция, включающая Соединение 1, 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и по меньшей мере один эксципиент, выбираемый из наполнителя, разбавителя, дезинтегрирующего агента, поверхностно-активного вещества, связующего вещества, придающего скользкость вещества и смазочного вещества, причем композиция пригодна для перорального введения пациенту, нуждающемуся в этом, для лечения опосредуемого CFTR заболевания, такого как муковисцидоз. Способы лечения пациента, нуждающегося в этом, включают введение пациенту включающей Соединение 1 пероральной фармацевтической готовой лекарственной формы. 8 н. и 76 з.п. ф-лы, 27 ил., 18 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту (Соединение 1), способам получения таких композиций и способам введения фармацевтических композиций, включающих указанное Соединение.

Предпосылки создания изобретения

CFTR представляет собой цАМФ/АТФ-опосредуемый анионный канал, который экспрессируется в множестве типов клеток, включая абсорбирующие и секреторные эпителиальные клетки, где он регулирует анионный поток через мембрану, а также активность других ионных каналов и белков. В эпителиальных клетках, нормальное функционирование CFTR является критическим для поддержания транспорта электролита через организм, включая респираторную и дигестивную ткани. CFTR состоит из приблизительно 1480 аминокислот, которые кодируют белок, составленный из тандемного повтора трансмембранных доменов, каждый из которых содержит шесть трансмембранных спиралей и связывающий нуклеотид домен. Два трансмембранных домена связываются за счет большого, полярного, регуляторного (R)-домена с многочисленными сайтами фосфорилирования, которые регулируют активность канала и клеточный трафик.

Кодирующий ген CFTR идентифицирован и секвенирован (см. Gregory R.J. и др., Nature, 347, 382-386 (1990); Rich D.P. и др., Nature, 347, 358-362 (1990); Riordan J.R. и др., Science, 245, 1066-1073 (1989)). Дефект в этом гене вызывает мутации в CFTR, приводя к муковисцидозу («CF»), наиболее распространенной смертельной генетической болезни у людей. Муковисцидоз поражает приблизительно одного из каждых 2500 детей в Соединенных Штатах. В пределах общего населения Соединенных Штатов, вплоть до 10 миллионов людей содержат одну копию дефектного гена без явных эффектов заболевания. В противоположность, индивидуумы с двумя копиями ассоциированного с муковисцидозом гена страдают от вызывающих слабость и смертельных эффектов муковисцидоза, включая хроническое заболевание легких.

В случае пациентов с муковисцидозом, мутации в CFTR, эндогенно экспрессируемом в респираторных эпителиях, приводят к уменьшенной апикальной анионной секреции, вызывающей дисбаланс в ионном и флюидном транспорте. Достигаемое в результате уменьшение анионного транспорта способствует увеличению аккумуляции слизи в легких и сопутствующим микробным инфекциям, которые, в конце концов, вызывают смерть в случае пациентов с муковисцидозом. В дополнение к респираторному заболеванию, пациенты с муковосцидозом обычно страдают от желудочно-кишечных проблем и панкреатической недостаточности, что, если оставляют без лечения, приводит к смерти. В дополнение, большинство мужчин с муковисцидозом является бесплодными и фертильность снижена среди женщин с муковосцидозом. В противоположность тяжелым воздействиям двух копий ассоциированного с муковисцидозом гена, индивидуумы с одной копией ассоциированного с муковисцидозом гена проявляют повышенную резистентность к холере и обезвоживанию, происходящему в результате диареи, возможно объясняющую относительно высокую частоту CF-гена среди населения.

Секвенирование гена CFTR муковисцидозных хромосом показало множество вызывающих заболевание мутаций (Cutting G.R. и др., Nature, 346, 366-369 (1990); Dean M. и др., Cell, 61, 863-870 (1990); и Kerem B-S. и др., Science, 245, 1073-1080 (1989); Kerem B-S. и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 8447-8451 (1990)). На сегодняшний день, идентифицировано более, чем 1000 вызывающих заболевание мутаций в CF-гене, как сообщалось в научной и медицинской литературе. Наиболее преобладающей мутацией является делеция фенилаланина в положении 508 аминокислотной последовательности CFTR и обычно упоминается как ΔF508-CFTR. Эта мутация встречается приблизительно в 70% случаев муковисцидоза и ассоциирована с тяжелым заболеванием. Другие мутации включают R117H и G551D.

Делеция остатка 508 в ΔF508-CFTR корректно предотвращает возникающий белок от складчатости. Это приводит к неспособности мутантного белка к выходу из эндоплазматического ретикулума (ER) и трафику через плазматическую мембрану. В результате, число каналов, присутствующих в мембране, является намного меньшим, чем наблюдаемое в клетках, экспрессирующих CFTR дикого типа. В дополнение к нарушенному трафику, мутация приводит к дефектному открытию канала. Одновременно, уменьшенное число каналов в мембране и дефектное открытие приводят к уменьшенному анионному транспорту через эпителии, приводя к дефектному ионному и флюидному транспорту (Quinton P.M., FASEB J., 4, 2709-2727 (1990)). Исследования показали, однако, что уменьшенные количества ΔF508-CFTR в мембране являются функциональными, хотя в меньшей степени, чем CFTR дикого типа (Dalemans и др., Nature Lond., 354, 526-528 (1991); Denning и др., см. ранее; Pasyk и Foskett, J. Cell. Biochem., 270, 12347-50 (1995)). В дополнение к ΔF508-CFTR, другие, вызывающие заболевание мутации в CFTR, которые приводят к дефектному трафику, синтезу и/или открытию канала, могут быть регулируемыми позитивно или по типу обратной связи для изменения анионной секреции и модификации прогрессирования и/или тяжести заболевания.

Хотя CFTR транспортирует множество молекул в дополнение к анионам, ясно, что эту роль (транспорт анионов) выполняет один элемент в значительном механизме транспортировки ионов и воды через эпителий. Другие элементы включают эпителиальный Na+-канал, ENaC, Na+/2Cl-/K+-котранспортер, насос Na+-K+-аденозинтрифосфатаза и K+-каналы базолатеральной мембраны, которые являются ответственными за ввод хлорида в клетку.

Эти элементы работают вместе для достижения направленного транспорта через эпителий за счет их селективной экспрессии и локализации в клетке. Абсорбция хлорида происходит за счет координированной активности ENaC и CFTR, присутствующих в апикальной мембране, и насоса Na+-K+-аденозинтрифосфатаза и Cl-каналов, экспрессируемых на базолатеральной поверхности клетки. Вторичный активный транспорт хлорида из просветной области приводит к аккумуляции внутриклеточного хлорида, который затем может пассивно покидать клетку через Cl--каналы, приводя к векториальному транспорту. Расположение Na+/2Cl-/K+-котранспортера, насоса Na+-K+-аденозинтрифосфатаза и K+-каналов базолатеральной мембраны на базолатеральной поверхности и CFTR в просветной области координируют секрецию хлорида через CFTR в просветной области. Так как вода, вероятно, сама никогда активно не транспортируется, ее поток через эпителии зависит от очень маленьких трансэпителиальных осмотических градиентов, генерируемых основным массовым потоком натрия и хлорида.

Как обсуждалось выше, полагают, что делеция остатка 508 в ΔF508-CFTR корректно предохраняет возникающий белок от складчатости, приводя к неспособности этого мутантного белка к выходу из эндоплазматического ретикулума и трафику через плазматическую мембрану. В результате, в плазматической мембране присутствуют недостаточные количества зрелого белка, и транспорт хлорида в эпителиальные ткани является значительно уменьшенным. В самом деле, показано, что этот клеточный феномен дефектного эндоплазматического ретикулума (ER), процессирующего транспортеры АТФ-связывающей кассеты (АВС) за счет ER-механизма, является основным базисом не только для CF-заболевания, но и для большого ряда других отдельных и наследственных заболеваний. Два пути, которые могут вызывать дисфункцию ER-механизма, это либо за счет утраты связывания с ER-экспортом белков, что приводит к деградации, либо за счет ER-аккумуляции этих дефектных/неправильно сложенных белков [Aridor M. и др., Nature Med., 5(7), 745-751 (1999); Shastry B.S. и др., Neurochem. International., 43, 1-7 (2003); Rutishauser J. и др., Swiss Med. Wkly., 132, 211-222 (2002); Morello J.P. и др., TIPS, 21, 466-469 (2000); Bross P. и др., Human Mut., 14, 186-198 (1999)].

3-(6-(1-(2,2-Дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойная кислота в солевой форме раскрыта в Международной РСТ публикации WO-2007/056341 в качестве модулятора активности CFTR и, следовательно, в качестве пригодной для лечения опосредуемых CFTR заболеваний, как, например, муковисцидоз. Форма I 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, которая является по существу кристаллической и не содержащей соли формой, известная как форма I Соединения 1, раскрыта в заявке на патент США 12/327902, зарегистрированной 4 декабря 2008 г. Форма II и форма А гидрохлорида 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, соответственно, форма II Соединения 1 и форма А гидрохлорида Соединения 1, раскрыты в предварительной заявке на патент США 61/321729, зарегистрированной 7 апреля 2010 г. Все заявки включены в данный контекст во всей их полноте путем ссылки. Однако, продолжает существовать потребность в фармацевтических композициях, включающих форму I Соединения 1, форму II Соединения 1 или форму А гидрохлорида Соединения 1, которые являются легко получаемыми и которые пригодны для использования в качестве терапевтических средств.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, фармацевтическим препаратам и твердым лекарственным формам, включающим 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту (Соединение 1), имеющую нижеприводимую структуру:

В одном аспекте, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей:

а. соединение 1;

b. наполнитель;

с. дезинтегрирующий агент;

d. поверхностно-активное вещество;

е. разбавитель;

f. смазочное вещество; и

g. по меньшей мере, одно придающее скользкость вещество и связующее вещество.

В других воплощениях, Соединение 1, по существу, представляет собой одну из своих кристаллических твердых форм. В одном воплощении, Соединение 1, по существу, представляет собой кристаллическую форму I (форма I Соединения 1). В одном воплощении, Соединение 1, по существу, представляет собой кристаллическую форму II (форма II Соединения 1). В одном воплощении, Соединение 1, по существу, представляет собой кристаллическую гидрохлоридную форму (форма А гидрохлорида Соединения 1). Подразумевают, что термин «Соединение 1», как используется по всему описанию, включает, среди других форм, включая некристаллические формы, следующие формы твердого состояния: форма I Соединения 1, форма II Соединения 1 и/или форма А гидрохлорида Соединения 1.

В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция содержит 25-400 мг Соединения 1. В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция содержит 25 мг Соединения 1. В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция содержит 50 мг Соединения 1. В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция содержит 100 мг Соединения 1. В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция содержит 125 мг Соединения 1. В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция содержит 150 мг Соединения 1. В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция содержит 200 мг Соединения 1. В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция содержит 250 мг Соединения 1. В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция содержит 400 мг Соединения 1.

В одном аспекте, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей следующие компоненты:

Гранулированная путем валкового уплотнения смесь (%масс./масс.)
Соединение 1 20-40
Микрокристаллическая целлюлоза 30-50
Маннит 10-30
Натрийкроскармеллоза 1-5
Лаурилсульфат натрия 0,1-2
Коллоидный диоксид кремния 0,1-1
Стеарат магния 1-3
Состав таблетки (доза: 100 мг) (%масс./масс.)
Гранулированная путем валкового уплотнения смесь 99-99,9
Стеарат магния 0,1-1

В другом воплощении, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей следующие компоненты:

Гранулированная путем валкового уплотнения смесь (%масс./масс.)
Форма I Соединения 1 30
Микрокристаллическая целлюлоза 42,3
Маннит 21,2
Натрийкроскармеллоза 3
Лаурилсульфат натрия 1
Коллоидный диоксид кремния 0,5
Стеарат магния 2
Состав таблетки (доза: 100 мг,
всего: 335 мг)
(%масс./масс.)
Гранулированная путем валкового уплотнения смесь 99,5
Стеарат магния 0,5

В другом аспекте, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей следующие компоненты:

Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь (%масс./масс.)
Форма I Соединения 1 40-80
Микрокристаллическая целлюлоза 20-40
Маннит 10-15
Натрийкроскармеллоза 1-5
Поливинилпирролидон 1-10
Лаурилсульфат натрия 0,1-2
Вода (удаляемая во время сушки) 25-40%
твердые вещества
Состав таблетки (доза: 100 мг) (%масс./масс.)
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь 95-99
Натрийкроскармеллоза 1-4
Стеарат магния 0,1-1

В другом воплощении, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей следующие компоненты:

Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь (%масс./масс.)
Форма I Соединения 1 50
Микрокристаллическая целлюлоза 30
Маннит 13
Натрийкроскармеллоза 2
Поливинилпирролидон 4
Лаурилсульфат натрия 1
Вода (удаляемая во время сушки) 25-40%
твердые вещества
Состав таблетки (доза: 100 мг, всего: 205 мг) (%масс./масс.)
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь 97,5
Натрийкроскармеллоза 2,0
Стеарат магния 0,5

В другом воплощении, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей следующие компоненты:

Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь (%масс./масс.)
Форма I Соединения 1 60
Микрокристаллическая целлюлоза 20
Маннит 13
Натрийкроскармеллоза 2
Поливинилпирролидон 4
Лаурилсульфат натрия 1
Вода (удаляемая во время сушки) 25-40%
твердые вещества
Состав таблетки (доза: 100 мг, всего: 171 мг) (%масс./масс.)
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь 97,5
Натрийкроскармеллоза 2,0
Стеарат магния 0,5

В другом воплощении, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей следующие компоненты:

Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь (%масс./масс.)
Форма I Соединения 1 60
Микрокристаллическая целлюлоза 20
Маннит 13
Натрийкроскармеллоза 2
Поливинилпирролидон 4
Лаурилсульфат натрия 1
Вода (удаляемая во время сушки) 25-40%
твердые вещества
Состав таблетки (доза: 200 мг, всего: 402 мг) (%масс./масс.)
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь 83
Микрокристаллическая целлюлоза 14
Натрийкроскармеллоза 2
Стеарат магния 1

В другом воплощении, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей следующие компоненты:

Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь мг
Форма I Соединения 1 200
Микрокристаллическая целлюлоза 66
Маннит 43
Натрийкроскармеллоза 7
Поливинилпирролидон 13
Лаурилсульфат натрия 3
Состав ядра таблетки (доза: 200 мг, всего: 400 мг) мг
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь 332
Микрокристаллическая целлюлоза 56
Натрийкроскармеллоза 8
Стеарат магния 4
Таблетка с пленочным покрытием (доза: 200 мг, всего: 412 мг) мг
Состав ядра таблетки 400
Пленочное покрытие 12
Воск 0,04

В другом воплощении, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей следующие компоненты:

Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь мг
Форма I Соединения 1 200
Микрокристаллическая целлюлоза 67
Маннит 45
Натрийкроскармеллоза 7
Поливинилпирролидон 10,4
Лаурилсульфат натрия 2,6
Состав ядра таблетки (доза: 200 мг, всего 400 мг) мг
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь 332
Микрокристаллическая целлюлоза 56
Натрийкроскармеллоза 8
Стеарат магния 4
Таблетка с пленочным покрытием (доза: 200 мг, всего: 412 мг) мг
Состав ядра таблетки 400
Пленочное покрытие 12
Воск 0,04

В другом воплощении, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей следующие компоненты:

Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь (%масс./масс.)
Форма I Соединения 1 70
Микрокристаллическая целлюлоза 12
Маннит 11
Натрийкроскармеллоза 2
Поливинилпирролидон 4
Лаурилсульфат натрия 1
Вода (удаляемая во время сушки) 25-40%
твердые вещества
Состав таблетки (доза: 100 мг, всего: 147 мг) (%масс./масс.)
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь 97,5
Натрийкроскармеллоза 2,0
Стеарат магния 0,5

В другом воплощении, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей следующие компоненты:

Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь (%масс./масс.)
Форма I или форма II Соединения 1 61
Микрокристаллическая целлюлоза 20,3
Маннит 13,2
Натрийкроскармеллоза 2
Поливинилпирролидон 2,7
Лаурилсульфат натрия 0,7
Состав таблетки (доза: 100 мг, всего: 197 мг) (%масс./масс.)
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь 83
Микрокристаллическая целлюлоза 14
Натрийкроскармеллоза 2
Стеарат магния 1

В другом воплощении, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей следующие компоненты:

Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь мг
Форма I или форма II Соединения 1 100
Микрокристаллическая целлюлоза 33,3
Маннит 21,7
Натрийкроскармеллоза 3,3
Поливинилпирролидон 4,4
Лаурилсульфат натрия 1,1
Состав ядра таблетки (доза: 100 мг, всего: 197 мг) мг
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь 163,9
Микрокристаллическая целлюлоза 27,6
Натрийкроскармеллоза 3,9
Стеарат магния 2,0

В другом аспекте, данное изобретение относится к фармацевтической композиции в форме таблетки, которая содержит Соединение 1 и один или более фармацевтически приемлемый(ых) эксципиент(ов), например, наполнитель, дезинтегрирующий агент, поверхностно-активное вещество, разбавитель, связующее вещество, придающее скользкость вещество и смазочное вещество, и любую их комбинацию, где таблетка имеет растворимость, по меньшей мере, примерно 50%, в течение примерно 30 минут. В другом воплощении, скорость растворения составляет, по меньшей мере, примерно 75%, в течение примерно 30 минут. В другом воплощении, скорость растворения составляет, по меньшей мере, примерно 90%, в течение примерно 30 минут.

В другом аспекте, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, состоящей из таблетки, которая включает порошкообразную смесь или гранулы, содержащие Соединение 1; и один или более фармацевтически приемлемый(ых) эксципиент(ов), например, наполнитель, дезинтегрирующий агент, поверхностно-активное вещество, разбавитель, связующее вещество, придающее скользкость вещество и смазочное вещество, где таблетка имеет твердость, по меньшей мере, примерно 5 kP (kP = килопонды; 1 kP = ~9,8 Н). В другом воплощении, таблетка имеет целевую ломкость менее, чем 1,0%, после 400 оборотов. В другом аспекте, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, состоящей из таблетки, которая включает порошкообразную смесь или гранулы, содержащие форму II Соединения 1, Соединение 1; и один или более фармацевтически приемлемый(ых) эксципиент(ов), например, наполнитель, дезинтегрирующий агент, поверхностно-активное вещество, разбавитель, связующее вещество, придающее скользкость вещество и смазочное вещество, где таблетка имеет твердость, по меньшей мере, примерно 5 kP (kP = килопонды; 1 kP = ~9,8 Н). В другом воплощении, таблетка имеет целевую ломкость менее, чем 1,0%, после 400 оборотов.

В другом аспекте, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, как описанная в данном контексте, включающей, далее, дополнительный терапевтический агент. В некоторых воплощениях, дополнительный терапевтический агент представляет собой N-(5-гидрокси-2,4-ди-трет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид.

В другом аспекте, данное изобретение относится к способу лечения опосредуемого CFTR заболевания у млекопитающих, включающему введение млекопитающему эффективного количества фармацевтической композиции, как описанная в данном контексте. В некоторых воплощениях, опосредуемое CFTR заболевание представляет собой муковисцидоз, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) или остеопороз. В других воплощениях, опосредуемое CFTR заболевание представляет собой муковисцидоз. Этот способ, далее, может включать введение дополнительного терапевтического агента, где, в некоторых воплощениях, дополнительный терапевтический агент представляет собой N-(5-гидрокси-2,4-ди-трет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид.

В другом аспекте, данное изобретение относится к способу получения фармацевтических композиций, описанных в данном контексте, путем способа уплотнения, включающего стадии просеивания и взвешивания Соединения 1 и эксципиентов; смешивания Соединения 1 и эксципиентов в течение подходящего количества времени; уплотнения смеси до получения узких полосок или измельчения узких полосок до получения гранул; смешивания гранул с экстрагранулированными эксципиентами в течение подходящего количества времени; прессования смеси в таблетки; нанесения покрытия на таблетки; и, необязательно, печатания «монограммы» на одной или обеих наружных поверхностях таблетки.

В другом аспекте, данное изобретение относится к способу получения фармацевтических композиций, описанных в данном контексте, способом гранулирования путем перемешивания с высоким сдвигом, включающим стадии просеивания и взвешивания Соединения 1 и эксципиентов; смешения Соединения 1 и эксципиентов, в то время как добавляют жидкость для гранулирования, включающую поверхностно-активное вещество и связующее вещество, с подходящей скоростью смешения, в течение подходящего количества времени, и измельчения смеси до получения гранул; высушивания гранул; смешивания гранул с экстрагранулированными эксципиентами в течение подходящего количества времени; прессования смеси в таблетки; нанесения покрытия на таблетки; и, необязательно, печатания «монограммы» на одной или обеих наружных поверхностях таблетки.

Краткое описание фигур

Фигура 1 представляет собой рентгенограмму, рассчитанную из монокристаллической структуры формы I Соединения 1.

Фигура 2 представляет собой действительную порошковую рентгенограмму формы I Соединения 1.

Фигару 3 представляет собой порошковую рентгенограмму формы II Соединения 1.

Фигура 4 относится к рентгенограммам форм II Соединения 1, выбранным из:

1) формы II Соединения 1, сольвата с метанолом;

2) формы II Соединения 1, сольвата с этанолом;

3) формы II Соединения 1, сольвата с ацетоном;

4) формы II Соединения 1, сольвата с 2-пропанолом;

5) формы II Соединения 1, сольвата с ацетонитрилом;

6) формы II Соединения 1, сольвата с тетрагидрофураном;

7) формы II Соединения 1, сольвата с метилацетатом;

8) формы II Соединения 1, сольвата с 2-бутаноном;

9) формы II Соединения 1, сольвата с этилформиатом; и

10) формы II Соединения 1, сольвата с 2-метил-тетрагидрофураном.

Фигура 5 относится к рентгенограмме формы II Соединения 1, сольвата с метанолом.

Фигура 6 относится к рентгенограмме формы II Соединения 1, сольвата с этанолом.

Фигура 7 относится к рентгенограмме формы II Соединения 1, сольвата с ацетоном.

Фигура 8 относится к рентгенограмме формы II Соединения 1, сольвата с 2-пропанолом.

Фигура 9 относится к рентгенограмме формы II Соединения 1, сольвата с ацетонитрилом.

Фигура 10 относится к рентгенограмме формы II Соединения 1, сольвата с тетрагидрофураном.

Фигура 11 относится к рентгенограмме формы II Соединения 1, сольвата с метилацетатом.

Фигура 12 относится к рентгенограмме формы II Соединения 1, сольвата с 2-бутаноном.

Фигура 13 относится к рентгенограмме формы II Соединения 1, сольвата с этилформиатом.

Фигура 14 относится к рентгенограмме формы II Соединения 1, сольвата с 2-метилтетрагидрофураном.

Фигура 15 представляет собой кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) формы II Соединения 1, сольвата с ацетоном.

Фигура 16 представляет собой график термогравиметрического анализа (TGA) формы II Соединения 1, сольвата с ацетоном.

Фигура 17 представляет собой конформационное изображение формы II Соединения 1, сольвата с ацетоном, базирующееся на рентгеноструктурном анализе монокристалла.

Фигура 18 представляет собой конформационное изображение димера формы А гидрохлорида Соединения 1.

Фигура 19 представляет собой рентгенограмму формы А гидрохлорида Соединения 1, рассчитанную из кристаллической структуры.

Фигура 20 представляет собой 1Н-ЯМР-спектр соединения 1.

Фигура 21 представляет собой 1Н-ЯМР-спектр гидрохлорида соединения 1.

Фигура 22 представляет собой кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) формы I Соединения 1.

Фигура 23 представляет собой конформационное изображение формы I Соединения 1, базирующееся на рентгеноструктурном анализе монокристалла.

Фигура 24 представляет собой конформационное изображение формы II Соединения 1, сольвата с ацетоном, базирующееся на рентгеноструктурном анализе монокристалла.

Фигура 25 представляет собой твердотельный 13С-ЯМР-спектр (15,0 кГц, спининг) формы II Соединения 1, сольвата с ацетоном.

Фигура 26 представляет собой твердотельный 19F-ЯМР-спектр (12,5 кГц, спининг) формы II Соединения 1, сольвата ацетона.

Фигура 27 представляет собой рентгенограмму формы А гидрохлорида Соединения 1, рассчитанную из кристаллической структуры.

Подробное описание изобретения

Определения

Как используется в данном контексте, термин «активный фармацевтический ингредиент» или «API» относится к биологически активному соединению. Примерные API включают 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту (Соединение 1).

Термины «твердая форма», «твердые формы» и родственные термины, когда их используют в данном контексте по отношению к 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоте (Соединение 1), относятся к твердой форме, как, например, кристаллы и т.п., включая Соединение 1, которое преобладающе не находится в жидком или газообразном состоянии.

Как используется в данном контексте, термин «по существу, аморфный» относится к твердому веществу, имеющему маленький или небольшой диапазон в отношении порядка расположения его молекул. Например, по существу аморфные вещества имеют менее, чем примерно 15% кристалличности (например, менее, чем примерно 10% кристалличности, или менее, чем примерно 5% кристалличности). Также следует указать, что термин «по существу аморфный» включает дескриптор «аморфный», который относится к веществам, не имеющим кристалличности (0%).

Как используется в данном контексте, термин «по существу кристаллический» (как в фразе «по существу кристаллическая форма I Соединения 1, форма II Соединения 1 или форма А гидрохлорида Соединения 1) относится к твердому веществу, имеющему преобладающе большой диапазон в отношении порядка расположения его молекул. Например, по существу кристаллические вещества имеют более, чем примерно 85% кристалличности (например, более, чем примерно 90% кристалличности или более, чем примерно 95% кристалличности). Также следует указать, что термин «по существу кристаллический» включает дескриптор «кристаллический», который относится к веществам, имеющим 100% кристалличности.

Термин «кристаллический» и родственные термины, используемые в данном контексте, когда используются для описания вещества, компонента, продукта или формы, означают, что вещество, компонент или продукт является по существу кристаллическим, как определено путем рентгенографии. (См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21-е изд., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); The United States Pharmacopeia, 23 изд., 1843-1844 (1995)).

Как используется в данном контексте, термин «композиция», как правило, относится к композиции из двух или более компонентов, обычно одного или более лекарственных средств (например, одно лекарственное средство (например, форма I Соединения 1, форма II Соединения 1 или форма А гидрохлорида Соединения 1)) и один или более фармацевтический(ие) эксципиент(ы).

Как используется в данном контексте, термин «твердая лекарственная форма», как правило, относится к фармацевтической композиции, которая, когда используется при пероральном способе введения, включает капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах, активное соединение смешано, по меньшей мере, с одним инертным, фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.

Как используется в данном контексте, термин «эксципиент» включает функциональные и нефункциональные ингредиенты в фармацевтической композиции.

Как используется в данном контексте, термин «дезинтегрирующий агент» представляет собой эксципиент, который гидратирует фармацевтическую композицию и способствует диспергированию таблетки. Как используется в данном контексте, «разбавитель» или «наполнитель» представляет собой эксципиент, который добавляют для объемности к фармацевтической композиции.

Как используется в данном контексте, термин «поверхностно-активное вещество» представляет собой эксципиент, который придает фармацевтическим композициям улучшенную растворимость и/или смачиваемость.

Как используется в данном контексте, термин «связующее вещество» представляет собой эксципиент, который придает фармацевтической композиции улучшенную когезию или прочность на разрыв (например, твердость).

Как используется в данном контексте, термин «придающее скользкость вещество» представляет собой эксципиент, который придает фармацевтическим композициям улучшенные свойства текучести.

Как используется в данном контексте, термин «краситель» представляет собой эксципиент, который придает фармацевтической композиции желательный цвет. Примеры красителей включают коммерчески доступные пигменты, такие как FD&C Blue # 1 Aluminum Lake, FD&C Blue #2, другие красители FD&C Blue, диоксид титана, оксид железа и/или их комбинации. В одном воплощении, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению имеет пурпурный цвет.

Как используется в данном контексте, термин «смазочное вещество» представляет собой эксципиент, который добавляют к фармацевтическим композициям, чтобы прессовать их в таблетки. Смазочное вещество способствует прессованию гранул в таблетки и удалению таблетки из фармацевтической композиции из штампующего пресса.

Как используется в данном контексте, термин «кубический сантиметр» и «сс» используют взаимозаменяемо для обозначения единицы объема. Следует указать, что 1 сс = 1 мл.

Как используется в данном контексте, «килопонд» и «kP» используют взаимозаменяемо и относят к измерению силы, где kP = приблизительно 9,8 Ньютонов.

Как используется в данном контексте, термин «ломкость» относится к свойству таблетки оставаться целой и удерживать свою форму, несмотря на внешнюю силу давления. Ломкость можно определять, используя математическое выражение, представленное в виде уравнения 1:

% ломкости = 100×((W0-Wf)/W0), (1)

где W0 означает первоначальную массу таблетки и Wf означает конечную массу таблетки, после прохождения этой таблетки через фриабилятор. Ломкость измеряют, используя стандартную тестирующую аппаратуру USP, которая вращает экспериментальные таблетки на 100 или 400 оборотов. Некоторые таблетки согласно данному изобретению имеют ломкость менее чем 5,0%. В другом воплощении, ломкость составляет менее чем 2,0%. В другом воплощении, целевая ломкость составляет менее чем 1,0% после 400 оборотов.

Как используется в данном контексте, термин «средний диаметр частицы» представляет собой средний диаметр частицы, который измеряют, используя способы, такие как лазерное светорассеяние, анализ изображения или ситовой анализ. В одном воплощении, гранулы, используемые для получения фармацевтических композиций согласно данному изобретению, имеют средний диаметр частицы менее чем 1,0 мм.

Как используется в данном контексте, «объемная плотность» представляет собой массу частиц вещества, распределенных по общему объему, занятому частицами. Общий объем включает объем частиц, объем пустот между частицами и внутренний поровый объем. Объемная плотность не представляет собой собственное свойство вещества; объемная плотность может изменяться в зависимости от того, каким образом обрабатывают материал. В одном воплощении, гранулы, используемые для получения фармацевтических композиций согласно данному изобретению, имеют объемную плотность примерно 0,5-0,7 г/см3.

«Эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» лекарственного соединения согласно данному изобретению может варьироваться в соответствии с факторами, такими как статус заболевания, возраст и масса тела субъекта, и способность соединения согласно данному изобретению вызывать желательный ответ у субъекта. Схемы приема могут быть установлены для обеспечения оптимального терапевтического ответа. Эффективное количество также является количеством, при котором любые токсические или вредоносные эффекты (например, побочные эффекты) соединения согласно данному изобретению «перевешиваются» терапевтически полезными эффектами.

Как используется в данном контексте и за исключением иначе указанного, термины «терапевтически эффективное количество» и «эффективное количество» соединения означают количество, достаточное для обеспечения терапевтической пользы при лечении или устранении заболевания или нарушения, или для задержки или минимизации одного или более симптомов, связанных с заболеванием или нарушением. Термины «терапевтически эффективное количество» и «эффективное количество» соединения означают количество терапевтического агента, отдельно или в комбинации с одним или более другим(и) агентом(ами), которое обеспечивает терапевтическую пользу при лечении или устранении заболевания или нарушения. Термины «терапевтически эффективное количество» и «эффективное количество» могут охватывать количество, которое улучшает общую терапию, ослабляет или аннулирует симптомы или причины заболевания или нарушения, или увеличивает терапевтическую эффективность другого терапевтического агента.

Термин «по существу чистый», как используется в фразе «по существу чистая форма I Соединения 1, по существу чистая форма II Соединения 1 или по существу чистая форма А гидрохлорида Соединения 1», означает более, чем примерно 90% чистоты. В другом воплощении, термин «по существу чистый» относится к более, чем примерно 95% чистоты. В другом воплощении, термин «по существу чистый» относится к более, чем примерно 98% чистоты. В другом воплощении, термин «по существу чистый» относится к более, чем примерно 99% чистоты.

Что касается Соединения 1 (например, форма I Соединения 1, форма II Соединения 1, форма А гидрохлорида Соединения 1), термины «примерно» и «приблизительно», которые используются в связи с дозировками, количествами или массовым процентом ингредиентов композиции или лекарственной формы, означают дозу, количество или массовый процент, который определяет квалифицированный специалист в данной области для обеспечения фармакологического эффекта, эквивалентного таковому, получаемому от указанной дозы, количества или массового процента. В особенности, термин «примерно» или «приблизительно» означает приемлемую погрешность для конкретного значения, определяемую квалифицированным специалистом в данной области, которая отчасти зависит от того, каким образом значение измерено или определено. В некоторых воплощениях, термин «примерно» или «приблизительно» означает 1, 2, 3 или 4 стандартных отклонений. В некоторых воплощениях, термин «примерно» или «приблизительно» означает 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1% или 0,05% от данного значения или диапазона.

За исключением иначе указанного, термин «Соединение 1» включает, но не ограничиваясь этим, твердые формы Соединения 1, как описано в данном контексте, например, форму I Соединения 1, форму II Соединения 1 или форму А гидрохлорида Соединения 1, а также их комбинации.

Фармацевтические композиции

Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, фармацевтическим готовым лекарственным формам и твердым лекарственным формам, содержащим Соединение 1, которое может быть по существу в кристаллической форме. В некоторых воплощениях, Соединение 1 находится в кристаллической форме I (форма I Соединения 1). В некоторых воплощениях, Соединение 1 находится в кристаллической форме II (форма II Соединения 1). В некоторых воплощениях, Соединение 1 находится в кристаллической гидрохлоридной форме (форма А гидрохлорида Соединения 1). В некоторых воплощениях данного аспекта, количество Соединения 1, которое присутствует в фармацевтической композиции, составляет 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 125 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 400 мг. В некоторых воплощениях данного аспекта, относительный масс./масс. процент Соединения 1, то есть, имеющийся в фармацевтической композиции, составляет 10-75 процентов. В этом и других воплощениях, 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойная кислота находится в виде по существу чистого Соединения 1. «По существу чистое» означает более, чем на девяносто процентов чистое; предпочтительно, более, чем на 95 процентов чистое; более предпочтительно, более, чем на 99,5 процентов чистое (то есть, не смешанное с другими кристаллическими формами Соединения 1).

Таким образом, в одном аспекте, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:

а. Соединение 1;

b. наполнитель;

с. дезинтегрирующий агент;

d. поверхностно-активное вещество;

е. разбавитель;

f. смазочное вещество; и

g. по меньшей мере, одно придающее скользкость вещество и связующее вещество.

В одном воплощении данного аспекта, фармацевтическая композиция содержит 25 мг Соединения 1. В другом воплощении данного аспекта, фармацевтическая композиция содержит 50 мг Соединения 1. В другом воплощении данного аспекта, фармацевтическая композиция содержит 100 мг Соединения 1. В другом воплощении данного аспекта, фармацевтическая композиция содержит 125 мг Соединения 1. В другом воплощении данного аспекта, фармацевтическая композиция содержит 150 мг Соединения 1. В другом воплощении данного аспекта, фармацевтическая композиция содержит 200 мг Соединения 1. В другом воплощении данного аспекта, фармацевтическая композиция содержит 250 мг Соединения 1. В другом воплощении данного аспекта, фармацевтическая композиция содержит 400 мг Соединения 1.

В некоторых воплощениях, фармацевтические композиции содержат Соединение 1, где Соединение 1 находится в количестве, по меньшей мере, 15% масс. (например, по меньшей мере, 20% масс., по меньшей мере, 30% масс., по меньшей мере, 40% масс., по меньшей мере, 50% масс., или, по меньшей мере, 60% масс.), в пересчете на массу композиции.

В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция содержит Соединение 1, наполнитель, разбавитель, дезинтегрирующий агент, поверхностно-активное вещество, придающее скользкость вещество и смазочное вещество. В данном воплощении, композиция содержит от примерно 20% масс. до примерно 50% масс. (например, примерно 25-35% масс.) Соединения 1, в пересчете на массу композиции, и, более типично, от 25% масс. до примерно 45% масс. (например, примерно 28-32% масс.) Соединения 1, в пересчете на массу композиции.

В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция содержит Соединение 1, наполнитель, разбавитель, дезинтегрирующий агент, поверхностно-активное вещество, связующее вещество и смазочное вещество. В данном воплощении, композиция содержит от примерно 30% масс. до примерно 60% масс. (например, примерно 40-55% масс.) Соединения 1, в пересчете на массу композиции, и, более типично, от 35% масс. до примерно 70% масс. (например, примерно 45-55% масс.) Соединения 1, в пересчете на массу композиции.

Концентрация Соединения 1 в композиции зависит от нескольких факторов, таких как количество фармацевтической композиции, необходимое для обеспечения желательного количества Соединения 1 и желательного профиля растворения фармацевтической композиции.

В другом воплощении, фармацевтическая композиция содержит Соединение 1, где Соединение 1, в своей твердой форме, имеет средний диаметр частицы, измеренный путем светорассеяния (например, используя прибор Malvern Mastersizer, выпускаемый фирмой Malvern Instruments, Англия), от 0,1 микрона до 10 микрон. В другом воплощении, размер частицы Соединения 1 составляет 1-5 микрон. В другом воплощении, Соединение 1 имеет размер частицы D50, равный 2,0 микрона.

Как указано, в дополнение к Соединению 1, в некоторых воплощениях данного изобретения, фармацевтические композиции, которые представляют собой пероральные готовые лекарственные формы, также содержат один или более эксципиент(ов), как, например, наполнители, дезинтегрирующие агенты, поверхностно-активные вещества, разбавители, связующие вещества, придающие скользкость вещества, смазочные вещества, красители или ароматизаторы, и любые их комбинации.

Наполнители, пригодные согласно данному изобретению, являются совместимыми с ингредиентами фармацевтической композиции, то есть, они по существу не снижают растворимость, твердость, химическую стабильность, физическую стабильность или биологическую активность фармацевтической композиции. Примерные наполнители включают: целлюлозы, модифицированные целлюлозы (например, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза), ацетат целлюлозы, микрокристаллическую целлюлозу, фосфаты кальция, двухосновный фосфат кальция, крахмалы (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал), сахара (например, сорбит, лактоза, сахароза или т.п.) или любые их комбинации.

Таким образом, в одном воплощении, фармацевтическая композиция содержит, по меньшей мере, один наполнитель в количестве, по меньшей мере, 5% масс. (например, по меньшей мере, примерно 20% масс., по меньшей мере, примерно 30% масс., или, по меньшей мере, примерно 40% масс.), в пересчете на массу композиции. Например, фармацевтическая композиция содержит от примерно 10% масс. до примерно 60% масс. (например, от примерно 20% масс. до примерно 55% масс., от примерно 25% масс. до примерно 50% масс., или, от примерно 27% масс. до примерно 45% масс.) наполнителя, в пересчете на массу композиции. В другом примере, фармацевтическая композиция содержит, по меньшей мере, примерно 20% масс. (например, по меньшей мере, 30% масс., или, по меньшей мере, 40% масс.) микрокристаллической целлюлозы, например, МСС Avicel PH102, в расчете на массу композиции. Еще в другом примере, фармацевтическая композиция содержит от примерно 10% масс. до примерно 60% масс. (например, от примерно 20% масс. до примерно 55% масс., или, от примерно 25% масс. до примерно 45% масс.) микроцеллюлозы, в пересчете на массу композиции.

Дезинтегрирующие агенты, пригодные согласно данному изобретению, увеличивают диспергируемость фармацевтической композиции и являются совместимыми с ингредиентами фармацевтической композиции, то есть, они по существу не уменьшают химическую стабильность, физическую стабильность, твердость или биологическую активность фармацевтической композиции. Примеры дезинтегрирующих агентов включают натрийкроскармеллозу, натрийкрахмалгликолят или их комбинации.

Таким образом, в одном воплощении, фармацевтическая композиция содержит дезинтегрирующий агент в количестве примерно 10% масс. или меньше (например, примерно 7% масс. или меньше, примерно 6% масс. или меньше, или примерно 5% масс. или меньше), в пересчете на массу композиции. Например, фармацевтическая композиция содержит от примерно 1 % масс. до примерно 10% масс. (например, от примерно 1,5% масс. до примерно 7,5% масс., или от примерно 2,5% масс. до примерно 6% масс.) дезинтегрирующего агента, в пересчете на массу композиции. В другом примере, фармацевтическая композиция содержит примерно 10% масс. или меньше (например, 7% масс. или меньше, 6% масс. или меньше, или 5% масс. или меньше), натрийкроскармеллозы, в пересчете на массу композиции. Еще в другом примере, фармацевтическая композиция содержит от примерно 1% масс. до примерно 10% масс. (например, от примерно 1,5% масс. до примерно 7,5% масс., или от примерно 2,5% масс. до примерно 6% масс.) натрийкроскармеллозы, в пересчете на массу композиции. В некоторых примерах, фармацевтическая композиция содержит от примерно 0,1% масс. до примерно 10% масс. (например, от примерно 0,5% масс. до примерно 7,5% масс. или от примерно 1,5% масс. до примерно 6% масс.) дезинтегрирующего агента, в пересчете на массу композиции. В еще других примерах, фармацевтическая композиция содержит от примерно 0,5% масс. до примерно 10% масс. (например, от примерно 1,5% масс. до примерно 7,5% масс., или от примерно 2,5% масс. до примерно 6% масс.) дезинтегрирующего агента, в пересчете на массу композиции.

Поверхностно-активные вещества, пригодные согласно данному изобретению, повышают смачиваемость фармацевтической композиции и являются совместимыми с ингредиентами фармацевтической композиции, то есть, они по существу не уменьшают химическую стабильность, физическую стабильность, твердость или биологическую активность фармацевтической композиции. Примерные поверхностно-активные вещества включают лаурилсульфат натрия (SLS), стеарилфумарат натрия (SSF), полиоксиэтилен-20-сорбитанмоноолеат (например, Tween™), любые их комбинации или т.п.

Таким образом, в одном воплощении, фармацевтическая композиция содержит поверхностно-активное вещество в количестве примерно 10% масс. или меньше (например, примерно 5% масс. или меньше, примерно 2% масс. или меньше, примерно 1% масс. или меньше, примерно 0,8% масс. или меньше, или примерно 0,6% масс. или меньше), в пересчете на массу композиции. Например, фармацевтическая композиция включает от примерно 10% масс. до примерно 0,1% масс. (например, от примерно 5% масс. до примерно 0,2% масс., или от примерно 2% масс. до примерно 0,3% масс.) поверхностно-активного вещества, в пересчете на массу композиции. В другом примере, фармацевтическая композиция содержит 10% масс. или меньше (например, примерно 5% масс. или меньше, примерно 2% масс. или меньше, примерно 1% масс. или меньше, примерно 0,8% масс. или меньше, или примерно 0,6% масс. или меньше) лаурилсульфата натрия, в пересчете на массу композиции. Еще в другом примере, фармацевтическая композиция содержит от примерно 10% масс. до примерно 0,1% масс. (например, от примерно 5% масс. до примерно 0,2% масс., или от примерно 2% масс. до примерно 0,3% масс.) лаурилсульфата натрия, в пересчете на массу композиции.

Связующие вещества, пригодные согласно данному изобретению, увеличивают прочность таблетки фармацевтической композиции и являются совместимыми с ингредиентами фармацевтической композиции, то есть, они по существу не уменьшают химическую стабильность, физическую стабильность или биологическую активность фармацевтической композиции. Примеры связующих веществ включают поливинилпирролидон, двухосновный фосфат кальция, сахарозу, кукурузный (маисовый) крахмал, модифицированную целлюлозу (например, гидроксиметилцеллюлоза) или любую их комбинацию.

Таким образом, в одном воплощении, фармацевтическая композиция содержит связующее вещество в количестве, по меньшей мере, примерно 0,1% масс. (например, по меньшей мере, примерно 1% масс., по меньшей мере, примерно 3% масс., по меньшей мере, примерно 4% масс., или, по меньшей мере, примерно 5% масс.), в пересчете на массу композиции. Например, фармацевтическая композиция содержит от примерно 0,1% масс. до примерно 10% масс. (например, от примерно 1% масс. до примерно 10% масс., или от примерно 2% масс. до примерно 7% масс.) связующего вещества, в пересчете на массу композиции. В другом примере, фармацевтическая композиция содержит, по меньшей мере, примерно 0,1% масс. (например, по меньшей мере, примерно 1% масс., по меньшей мере, примерно 2% масс., по меньшей мере, примерно 3% масс., или, по меньшей мере, примерно 4% масс.) поливинилпирролидона, в пересчете на массу композиции. Еще в другом примере, фармацевтическая композиция содержит в количестве, составляющем от примерно 0,1% масс. до примерно 10% масс. (например, от примерно 1% масс. до примерно 8% масс., или, от примерно 2% масс. до примерно 5% масс.) поливинилпирролидона, в пересчете на массу композиции.

Разбавители, пригодные согласно данному изобретению, могут прибавлять необходимую массу до готовой лекарственной формы в целях получения таблеток желательного размера, и обычно являются совместимыми с ингредиентами фармацевтической композиции, то есть, они по существу не снижают растворимость, твердость, химическую стабильность, физическую стабильность или биологическую активность фармацевтической композиции. Примерные разбавители включают: сахара, например, кондитерский сахар, прессуемый сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, лактозу, маннит, сорбит, целлюлозу и модифицированные целлюлозы, например, порошкообразную целлюлозу, тальк, фосфат кальция, крахмал, или любую их комбинацию.

Таким образом, в одном воплощении, фармацевтическая композиция содержит разбавитель в количестве 40% масс. или меньше (например, 35% масс. или меньше, 30% масс. или меньше, или 25% масс. или меньше, или 20% масс. или меньше, или 15% масс. или меньше, или 10% масс. или меньше), в пересчете на массу композиции. Например, фармацевтическая композиция содержит от примерно 40% масс. до примерно 1% масс. (например, от примерно 35% масс. до примерно 5% масс., или от примерно 30% масс. до примерно 7% масс., от примерно 25% масс. до примерно 10% масс., от примерно 20% масс. до примерно 15% масс.) разбавителя, в пересчете на массу композиции. В другом примере, фармацевтическая композиция содержит 40% масс. или меньше (например, 35% масс. или меньше, 25% масс. или меньше, или 15% масс. или меньше) маннита, в пересчете на массу композиции. Еще в другом примере, фармацевтическая композиция содержит от примерно 35% масс. до примерно 1% масс. (например, от примерно 30% масс. до примерно 5% масс., или от примерно 25% масс. до примерно 10% масс.) маннита, в пересчете на массу композиции.

Придающие скользкость вещества, пригодные согласно данному изобретению, усиливают свойства текучести фармацевтической композиции и являются совместимыми с ингредиентами фармацевтической композиции, то есть, они по существу не уменьшают растворимость, твердость, химическую стабильность, физическую стабильность или биологическую активность фармацевтической композиции. Примерные придающие скользкость вещества включают коллоидный диоксид кремния, тальк или их комбинацию.

Таким образом, в одном воплощении, фармацевтическая композиция содержит придающее скользкость вещество в количестве 2% масс. или меньше (например, 1,75% масс., 1,25% масс. или меньше, или 1,00% масс. или меньше), в пересчете на массу композиции. Например, фармацевтическая композиция содержит от примерно 2% масс. до примерно 0,05% масс. (например, от примерно 1,5% масс. до примерно 0,07% масс., или от примерно 1,0% масс. до примерно 0,09% масс.) придающего скользкость вещества, в пересчете на массу композиции. В другом примере, фармацевтическая композиция содержит 2% масс. или меньше (например, 1,75% масс., 1,25% масс. или меньше, или 1,00% масс. или меньше) коллоидного диоксида кремния, в пересчете на массу композиции. Еще в другом примере, фармацевтическая композиция содержит от примерно 2% масс. до примерно 0,05% масс. (например, от примерно 1,5% масс. до примерно 0,07% масс., или от примерно 1,0% масс. до примерно 0,09% масс.) коллоидного диоксида кремния, в пересчете на массу композиции.

В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция может включать пероральную твердую фармацевтическую лекарственную форму, которая может содержать смазочное вещество, способное предотвращать адгезию смеси «гранулированных шариков» к поверхности (например, поверхность резервуара для смешения, пресформа и/или пуансон). Смазочное вещество также может снижать трение между частицами в грануляте и улучшать прессование и удаление прессованных фармацевтических композиций из пресса для штамповки. Смазочное вещество также является совместимым с ингредиентами фармацевтической композиции, то есть, оно по существу не уменьшает растворимость, твердость или биологическую активность фармацевтической композиции. Примерные смазочные вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарат натрия, стеариновую кислоту, стеарат алюминия, лейцин, глицерилбегенат, гидрогенизированное растительное масло или любую их комбинацию. В одном воплощении, фармацевтическая композиция содержит смазочное вещество в количестве 5% масс. или меньше (например, 4,75% масс., 4,0 % масс. или меньше, или 3,00% масс. или меньше, или 2,0% масс. или меньше), в пересчете на массу композиции. Например, фармацевтическая композиция содержит от примерно 5% масс. до примерно 0,10% масс. (например, от примерно 4,5% масс. до примерно 0,5% масс., или от примерно 3% масс. до примерно 1% масс.) смазочного вещества, в пересчете на массу композиции. В другом примере, фармацевтическая композиция содержит 5% масс. или меньше (например, 4,0% масс. или меньше, 3,0% масс. или меньше, или 2,0% масс. или меньше, или 1,0% масс. или меньше) стеарата магния, в пересчете на массу данной композиции. Еще в другом примере, фармацевтическая композиция содержит от примерно 5% масс. до примерно 0,10% масс. (например, от примерно 4,5% масс. до примерно 0,15% масс., или от примерно 3,0% масс. до примерно 0,50% масс.) стеарата магния, в пересчете на массу композиции.

Фармацевтические композиции согласно данному изобретению могут необязательно содержать один(ну) или более краситель(ей), вкусовую(ых) добавку(ок) и/или ароматизатор(ов) для улучшения визуальной привлекательности, вкуса и/или запаха композиции. Пригодные красители, вкусовые добавки или ароматизаторы являются совместимыми с ингредиентами фармацевтической композиции, то есть, они по существу не уменьшают растворимость, химическую стабильность, физическую стабильность, твердость или биологическую активность фармацевтической композиции. В одном воплощении, фармацевтическая композиция содержит краситель, вкусовую добавку и/или ароматизатор. В одном воплощении, фармацевтические композиции согласно данному изобретению имеют пурпурный цвет.

В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция включает или может быть получена в виде таблеток и таблетки могут быть покрыты красителем и необязательно маркированы логотипом, другим рисунком и/или текстом, используя подходящие чернила. Еще в других воплощениях, фармацевтическая композиция включает или может быть получена в виде таблеток и таблетки могут быть покрыты красителем, воском и необязательно маркированы логотипом, другим рисунком и/или текстом, используя подходящие чернила. Пригодные красители и чернила являются совместимыми с ингредиентами фармацевтической композиции, то есть, они по существу не уменьшают растворимость, химическую стабильность, физическую стабильность, твердость или биологическую активность фармацевтической композиции. Пригодные красители и чернила могут быть любого цвета, и сделаны на основе воды или на основе растворителя. В одном воплощении, таблетки, полученные из фармацевтической композиции, покрывают красителем и затем маркируют логотипом, другим рисунком и/или текстом, используя подходящие чернила. Например, таблетки, содержащие фармацевтическую композицию, как описано в данном контексте, могут быть покрыты с помощью примерно 3% масс. (например, менее, чем примерно 6% масс. или менее, чем примерно 4% масс.) пленочного покрытия, включающего краситель. Окрашенные таблетки могут быть маркированы логотипом и текстом, указывающим содержание активного ингредиента в таблетке, используя подходящие чернила. В другом примере, таблетки, содержащие фармацевтическую композицию, как описано в данном контексте, могут быть покрыты с помощью примерно 3% масс. (например, менее чем примерно 6% масс. или менее чем примерно 4% масс.) пленочного покрытия, содержащего краситель.

В другом воплощении, таблетки, полученные из фармацевтической композиции, покрывают красителем, воском и затем маркируют логотипом, другим рисунком и/или текстом, используя подходящие чернила. Например, таблетки, содержащие фармацевтическую композицию, как описано в данном контексте, могут быть покрыты с помощью примерно 3% масс. (например, менее, чем примерно 6% масс. или менее, чем примерно 4% масс.) пленочного покрытия, содержащего краситель. Окрашенные таблетки могут быть покрыты воском, при использовании порошкообразного карнаубского воска, в количестве примерно 0,01% масс./масс. от исходной массы ядра таблетки. Покрытые воском таблетки могут быть маркированы логотипом и текстом, указывающим содержание активного ингредиента в таблетке, используя подходящие чернила. В другом примере, таблетки, содержащие фармацевтическую композицию, как описано в данном контексте, могут быть покрыты с помощью примерно 3% масс. (например, менее, чем примерно 6% масс. или менее, чем примерно 4% масс.) пленочного покрытия, содержащего краситель. Окрашенные таблетки могут быть покрыты воском, при использовании порошкообразного карнаубского воска, в количестве примерно 0,01% масс./масс. от исходной массы ядра таблетки. Покрытые воском таблетки могут быть маркированы логотипом и текстом, указывающим содержание активного ингредиента в таблетке, используя фармацевтический сорт чернил, как, например, черные чернила (например, Opacode® S-1-17823, чернила на основе растворителя, коммерчески доступные от фирмы Colorcon, Inc. of West Point, PA.).

Одна примерная фармацевтическая композиция содержит от примерно 15% масс. до примерно 70% масс. (например, от примерно 15% масс. до примерно 60% масс., от примерно 15% масс. до примерно 50% масс., или от примерно 15% масс. до примерно 40% масс., или от примерно 20% масс. до примерно 70% масс., или от примерно 30% масс. до примерно 70% масс., или от примерно 40% масс. до примерно 70% масс., или от примерно 50% масс. до примерно 70% масс.) Соединения 1, в пересчете на массу композиции. Вышеуказанные композиции также могут включать один или более фармацевтически приемлемый(ых) эксципиент(ов), например, от примерно 20% масс. до примерно 50% масс. наполнителя; от примерно 1% масс. до примерно 5% масс. дезинтегрирующего агента; от примерно 2% масс. до примерно 0,3% масс. поверхностно-активного вещества; от примерно 0,1% масс. до примерно 5% масс. связующего вещества; от примерно 1% масс. до примерно 30% масс. разбавителя; от примерно 2% масс. до примерно 0,05% масс. придающего скользкость вещества; и от примерно 5% масс. до примерно 0,1% масс. смазочного вещества. Или, фармацевтическая композиция включает композицию, содержащую от примерно 15% масс. до примерно 70% масс. (например, от примерно 20% масс. до примерно 40% масс., от примерно 25% масс. до примерно 60% масс., или от примерно 30% масс. до примерно 55% масс.) Соединения 1, в пересчете на массу композиции, и один или более эксципиент(ов), например, от примерно 20% масс. до примерно 50% масс. наполнителя; от примерно 1% масс. до примерно 5% масс. дезинтегрирующего агента; от примерно 2% масс. до примерно 0,3% масс. поверхностно-активного вещества; от примерно 0,1% масс. до примерно 5% масс. связующего вещества; от примерно 1% масс. до примерно 30% масс. разбавителя; от примерно 2% масс. до примерно 0,05% масс. придающего скользкость вещества; и от примерно 5% масс. до примерно 0,1% масс. смазочного вещества.

Другая примерная фармацевтическая композиция содержит от примерно 15% масс. до примерно 70% масс. (например, от примерно 15% масс. до примерно 60% масс., от примерно 15% масс. до примерно 50% масс., или от примерно 15% масс. до примерно 40% масс., или от примерно 20% масс. до примерно 70% масс., или от примерно 30% масс. до примерно 70% масс., или от примерно 40% масс. до примерно 70% масс., или от примерно 50% масс. до примерно 70% масс.) Соединения 1, в пересчете на массу композиции, и один или более эксципиент(ов), например, от примерно 20% масс. до примерно 50% масс. наполнителя; от примерно 1% масс. до примерно 5% масс. дезинтегрирующего агента; от примерно 2% масс. до примерно 0,3% масс. поверхностно-активного вещества; от примерно 0,1% масс. до примерно 5% масс. связующего вещества; от примерно 1% масс. до примерно 30% масс. разбавителя; от примерно 2% масс. до примерно 0,05% масс. придающего скользкость вещества; и от примерно 2% масс. до примерно 0,1% масс. смазочного вещества.

Другая примерная фармацевтическая композиция содержит от примерно 15% масс. до примерно 70% масс. (например, от примерно 15% масс. до примерно 60% масс., от примерно 15% масс. до примерно 50% масс., или от примерно 15% масс. до примерно 40% масс., или от примерно 20% масс. до примерно 70% масс., или от примерно 30% масс. до примерно 70% масс., или от примерно 40% масс. до примерно 70% масс., или от примерно 50% масс. до примерно 70% масс.) Соединения 1, в пересчете на массу композиции, и один или более эксципиент(ов), например, от примерно 20% масс. до примерно 50% масс. наполнителя; от примерно 1% масс. до примерно 5% масс. дезинтегрирующего агента; от примерно 2% масс. до примерно 0,3% масс. поверхностно-активного вещества; от примерно 0,1% масс. до примерно 5% масс. связующего вещества; от примерно 1% масс. до примерно 30% масс. разбавителя; от примерно 2% масс. до примерно 0,05% масс. придающего скользкость вещества; и от примерно 2% масс. до примерно 0,1% масс. смазочного вещества.

Другая примерная фармацевтическая композиция содержит от примерно 15% масс. до примерно 70% масс. (например, от примерно 15% масс. до примерно 60% масс., от примерно 15% масс. до примерно 50% масс., или от примерно 15% масс. до примерно 40% масс., или от примерно 20% масс. до примерно 70% масс., или от примерно 30% масс. до примерно 70% масс., или от примерно 40% масс. до примерно 70% масс., или от примерно 50% масс. до примерно 70% масс.) Соединения 1 и один или более эксципиент(ов), например, от примерно 20% масс. до примерно 50% масс. наполнителя; от примерно 1% масс. до примерно 5% масс. дезинтегрирующего агента; от примерно 2% масс. до примерно 0,3% масс. поверхностно-активного вещества; от примерно 0,1% масс. до примерно 5% масс. связующего вещества; от примерно 1% масс. до примерно 30% масс. разбавителя; от примерно 2% масс. до примерно 0,05% масс. придающего скользкость вещества; и от примерно 2% масс. до примерно 0,1% масс. смазочного вещества.

В одном воплощении, данное изобретение представляет собой гранулированную фармацевтическую композицию, содержащую:

а. примерно 30% масс. Соединения 1, в пересчете на массу композиции;

b. примерно 42% масс. микрокристаллической целлюлозы, в пересчете на массу композиции;

с. примерно 21% масс. маннита, в пересчете на массу композиции;

d. примерно 3% масс. натрийкроскармеллозы, в пересчете на массу композиции;

е. примерно 1% масс. лаурилсульфата натрия, в пересчете на массу композиции;

f. примерно 2% масс. стеарата магния, в пересчете на массу композиции; и

g. примерно 0,5% масс. коллоидного диоксида кремния, в пересчете на массу композиции.

Другая гранулированная композиция, приготовленная в виде пероральной готовой лекарственной формы согласно данному изобретению, содержит:

а. примерно 50% масс. Соединения 1;

b. примерно 30% масс. микрокристаллической целлюлозы, в пересчете на массу композиции;

с. примерно 13% масс. маннита, в пересчете на массу композиции;

d. примерно 2% масс. натрийкроскармеллозы, в пересчете на массу композиции;

е. примерно 4% масс. поливинилпирролидона, в пересчете на массу композиции; и

f. примерно 1% масс. лаурилсульфата натрия, в пересчете на массу композиции.

В одном воплощении, пероральная фармацевтическая готовая лекарственная форма согласно данному изобретению, содержит:

а. примерно 30% масс. Соединения 1, в пересчете на массу композиции;

b. примерно 42% масс. микрокристаллической целлюлозы, в пересчете на массу композиции;

с. примерно 21% масс. маннита, в пересчете на массу композиции;

d. примерно 3% масс. натрийкроскармеллозы, в пересчете на массу композиции;

е. примерно 1% масс. лаурилсульфата натрия, в пересчете на массу композиции;

f. примерно 2,5% масс. стеарата магния, в пересчете на массу композиции; и

g. примерно 0,5% масс. коллоидного диоксида кремния, в пересчете на массу композиции.

Другая пероральная фармацевтическая готовая лекарственная форма согласно данному изобретению содержит:

а. примерно 50% масс. Соединения 1, в пересчете на массу композиции;

b. примерно 30% масс. микрокристаллической целлюлозы, в пересчете на массу композиции;

с. примерно 13% масс. маннита, в пересчете на массу композиции;

d. примерно 4% масс. натрийкроскармеллозы, в пересчете на массу композиции;

е. примерно 4% масс. поливинилпирролидона, в пересчете на массу композиции;

f. примерно 1% масс. лаурилсульфата натрия, в пересчете на массу композиции; и

g. примерно 0,5% масс. стеарата магния, в пересчете на массу композиции.

Другая пероральная фармацевтическая готовая лекарственная форма согласно данному изобретению содержит:

а. примерно 60% масс. Соединения 1, в пересчете на массу композиции;

b. примерно 20% масс. микрокристаллической целлюлозы, в пересчете на массу композиции;

с. примерно 13% масс. маннита, в пересчете на массу композиции;

d. примерно 4% масс. натрийкроскармеллозы, в пересчете на массу композиции;

е. примерно 4% масс. поливинилпирролидона, в пересчете на массу композиции;

f. примерно 1% масс. лаурилсульфата натрия, в пересчете на массу композиции; и

g. примерно 0,5% масс. стеарата магния, в пересчете на массу композиции.

Другая пероральная фармацевтическая готовая лекарственная форма согласно данному изобретению содержит:

а. примерно 150-250 мг Соединения 1;

b. примерно 40-50 мг маннита;

с. примерно 120-130 мг микрокристаллической целлюлозы;

d. примерно 10-20 мг натрийкроскармеллозы;

е. примерно 10-20 мг поливинилпирролидона;

f. примерно 1-5 мг лаурилсульфата натрия; и

g. примерно 1-5 мг стеарата магния.

Другая пероральная фармацевтическая готовая лекарственная форма согласно данному изобретению содержит:

а. примерно 200 мг Соединения 1;

b. примерно 43 мг маннита;

с. примерно 123 мг микрокристаллической целлюлозы;

d. примерно 15 мг натрийкроскармеллозы;

е. примерно 13 мг поливинилпирролидона;

f. примерно 3 мг лаурилсульфата натрия; и

g. примерно 4 мг стеарата магния.

Другая пероральная фармацевтическая готовая лекарственная форма согласно данному изобретению содержит:

а. примерно 200 мг Соединения 1;

b. примерно 45 мг маннита;

с. примерно 123 мг микрокристаллической целлюлозы;

d. примерно 15 мг натрийкроскармеллозы;

е. примерно 10,4 мг поливинилпирролидона;

f. примерно 2,6 мг лаурилсульфата натрия; и

g. примерно 4 мг стеарата магния.

Другая фармацевтическая пероральная готовая лекарственная форма согласно данному изобретению содержит:

а. примерно 70% масс. Соединения 1, в пересчете на массу композиции;

b. примерно 12% масс. микрокристаллической целлюлозы, в пересчете на массу композиции;

с. примерно 11% масс. маннита, в пересчете на массу композиции;

d. примерно 4% масс. натрийкроскармеллозы, в пересчете на массу композиции;

е. примерно 4% масс. поливинилпирролидона, в пересчете на массу композиции;

f. примерно 1% масс. лаурилсульфата натрия, в пересчете на массу композиции; и

g. примерно 0,5% масс. стеарата магния, в пересчете на массу композиции.

Фармацевтические композиции согласно данному изобретению могут быть получены в форме таблетки, капсулы, пакетика, лепешки или другой твердой форме, которая пригодна для перорального введения. Таким образом, в некоторых воплощениях, фармацевтические композиции представлены в форме таблетки.

Еще в другой пероральной фармацевтической готовой лекарственной форме согласно данному изобретению, таблетизированная фармацевтическая композиция, имеющая исходную твердость 5-21 kP ± 20 процентов, включает: примерно 30% масс. Соединения 1; примерно 42% масс. микрокристаллической целлюлозы, в пересчете на массу композиции; примерно 21% масс. маннита, в пересчете на массу композиции; примерно 3% масс. натрийкроскармеллозы, в пересчете на массу композиции; примерно 1% масс. лаурилсульфата натрия, в пересчете на массу композиции; примерно 2,5% масс. стеарата магния, в пересчете на массу композиции; и примерно 0,5% масс. коллоидного диоксида кремния, в пересчете на массу композиции. Количество Соединения 1 в случае таблетизированной фармацевтической композиции находится в диапазоне от примерно 25 мг до примерно 250 мг, например, 50 мг, или 75 мг, или 100 мг, или 150 мг, 200 мг, или 250 мг Соединения 1, на таблетку.

Еще в другой пероральной фармацевтической готовой лекарственной форме согласно данному изобретению, таблетизированная фармацевтическая композиция, имеющая исходную твердость 5-21 kP ± 20 процентов, включает: примерно 49% масс. Соединения 1; примерно 29% масс. микрокристаллической целлюлозы, в пересчете на массу композиции; примерно 12,6% масс. маннита, в пересчете на массу композиции; примерно 4% масс. натрийкроскармеллозы, в пересчете на массу композиции; примерно 4% масс. поливинилпирролидона, в пересчете на массу композиции; примерно 1% масс. лаурилсульфата натрия, в пересчете на массу композиции; и примерно 0,5% масс. стеарата магния, в пересчете на массу композиции. Количество Соединения 1 в случае сформованной фармацевтической таблетки находится в диапазоне от примерно 25 мг до примерно 250 мг, например, 50 мг, или 75 мг, или 100 мг, или 150 мг, 200 мг, или 250 мг Соединения 1, на таблетку.

В некоторых воплощениях, сформованная фармацевтическая таблетка содержит 100 мг Соединения 1. В некоторых воплощениях, формованная фармацевтическая таблетка содержит 200 мг Соединения 1.

Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтической готовой лекарственной форме, представляющей собой таблетку или капсулу, которая включает Соединение 1 и другие эксципиенты (например, наполнитель, дезинтегрирующий агент, поверхностно-активное вещество, связующее вещество, придающее скользкость вещество, краситель, смазочное вещество, или любую их комбинацию), каждый из которых описан выше и в нижеприводимых примерах, где таблетка обладает растворимостью, составляющей, по меньшей мере, примерно 50% (например, по меньшей мере, примерно 60%, по меньшей мере, примерно 70%, по меньшей мере, примерно 80%, по меньшей мере, примерно 90%, или, по меньшей мере, примерно 99%), в течение примерно 30 минут. В одном примере, фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, которая включает Соединение 1 в количестве, составляющем от 25 мг до 250 мг, например, 25 мг, или 50 мг, или 75 мг, или 100 мг, или 150 мг, 200 мг, или 250 мг, и один или более эксципиент(ов) (например, наполнитель, дезинтегрирующий агент, поверхностно-активное вещество, связующее вещество, придающее скользкость вещество, краситель, смазочное вещество, или любую их комбинацию), каждый из которых описан выше и в нижеприводимых примерах, где таблетка обладает растворимостью, составляющей от примерно 50% до примерно 100% (например, от примерно 55% до примерно 95%, или от примерно 60% до примерно 90%), в течение примерно 30 минут. В другом примере, фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, которая включает композицию, содержащую Соединение 1, и один или более эксципиент(ов), выбираемый(мых) из наполнителя, растворителя, дезинтегрирующего агента, поверхностно-активного вещества, связующего вещества, придающего скользкость вещества и красителя, где таблетка обладает растворимостью, составляющей, по меньшей мере, примерно 50% (например, по меньшей мере, примерно 60%, по меньшей мере, примерно 70%, по меньшей мере, примерно 80%, по меньшей мере, примерно 90%, или, по меньшей мере, примерно 99%), в течение примерно 30 минут.

В одном воплощении, таблетка включает композицию, содержащую, по меньшей мере, примерно 25 мг (например, по меньшей мере, примерно 30 мг, по меньшей мере, примерно 40 мг, или, по меньшей мере, примерно 50 мг) Соединения 1; и один или более эксципиент(ов), выбираемый(мых) из наполнителя, растворителя, дезинтегрирующего агента, поверхностно-активного вещества, связующего вещества, придающего скользкость вещества и красителя. В другом воплощении, таблетка включает композицию, содержащую, по меньшей мере, примерно 25 мг (например, по меньшей мере, примерно 30 мг, по меньшей мере, примерно 40 мг, по меньшей мере, примерно 50 мг, по меньшей мере, примерно 100 мг, или, по меньшей мере, примерно 150 мг) Соединения 1 и один или более эксципиент(ов), выбираемый(мых) из наполнителя, растворителя, дезинтегрирующего агента, поверхностно-активного вещества, связующего вещества, придающего скользкость вещества и красителя.

Растворимость может быть определена с помощью стандартной аппаратуры USP типа II, в случае которой используют растворяющие среды из 0,1% цетилтриметиламмонийбромида (СТАВ), растворенного в 900 мл деионизированной (DI) воды, забуференной до рН=6,8 с помощью 50 мМ одноосновного фосфата калия, перемешивая со скоростью примерно 50-75 об/мин, при температуре примерно 37°С. Одну экспериментальную таблетку тестируют в каждом тест-сосуде аппаратуры. Растворимость также может быть определена с помощью стандартной аппаратуры USP типа II, в случае которой используют растворяющие среды из 0,7% лаурилсульфата натрия, растворенного в 900 мл 50 мМ натрийфосфатного буфера (рН=6,8), перемешивая со скоростью примерно 65 об/мин, при температуре примерно 37°С. Одну экспериментальную таблетку тестируют в каждом тест-сосуде аппаратуры. Растворимость также может быть определена с помощью стандартной аппаратуры USP типа II, в случае которой используют растворяющие среды из 0,5% лаурилсульфата натрия, растворенного в 900 мл 50 мМ натрийфосфатного буфера (рН=6,8), перемешивая со скоростью примерно 65 об/мин, при температуре примерно 37°С. Одну экспериментальную таблетку тестируют в каждом тест-сосуде аппаратуры.

Способы получения Соединения 1, формы I Соединения 1, формы II Соединения 1, формы А гидрохлорида Соединения 1

Соединение 1

Соединение 1 используют в качестве исходного вещества для других форм твердого состояния, и может быть получено путем связывания остатка хлорангидрида кислоты с остатком амина в соответствии со схемами 1-4.

Схема 1. Синтез остатка хлорангидрида кислоты

На схеме 1 представлено получение 1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбонилхлорида, который используют согласно схеме 3 для получения амидной связи Соединения 1.

Исходное вещество, 2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-карбоновая кислота, является коммерчески доступной от фирмы Saltigo (филиал Lanxess Corporation). Восстановление остатка карбоновой кислоты в 2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-карбоновой кислоте до первичного спирта, с последующей конверсией в соответствующий хлорид, используя тионилхлорид (SOCl2), приводит к 5-(хлорметил)-2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксолу, который затем превращают в 2-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)ацетонитрил, используя цианид натрия. Обработка 2-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)ацетонитрила с помощью основания и 1-бром-2-хлорэтана приводит к 1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбонитрилу. Нитрильный остаток в 1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбонитриле превращают в карбоновую кислоту, используя основание, с получением 1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, которую превращают в желательный хлорангидрид кислоты, используя тионилхлорид.

Схема 2. Альтернативный синтез остатка хлорангидрида кислоты

На схеме 2 представлен альтернативный синтез необходимого хлорангидрида кислоты. 5-Бромметил-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол связывают с этилцианоацетатом, в присутствии палладиевого катализатора, до образования соответствующего сложного альфа-цианоэтилового эфира. Путем омыления остатка сложного эфира до карбоновой кислоты получают цианоэтильное соединение. Алкилирование цианоэтильного соединения с помощью 1-бром-2-хлорэтана, в присутствии основания, приводит к цианоциклопропильному соединению. Обработка цианоциклопропильного соединения с помощью основания приводит к карбоксилату, который превращают в карбоновую кислоту путем обработки кислотой. Затем осуществляют конверсию карбоновой кислоты в хлорангидрид кислоты, используя хлорирующий агент, такой как тионилхлорид или т.п.

Схема 3. Синтез остатка амина

На схеме 3 представлено получение необходимого трет-бутил-3-(6-амино-3-метилпиридин-2-ил)бензоата, который связывают с 1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбонилхлоридом, согласно схеме 3, до получения Соединения 1. Катализируемое палладием связывание 2-бром-3-метилпиридина с 3-(трет-бутоксикарбонил)фенилбороновой кислотой приводит к трет-бутил-3-(3-метилпиридин-2-ил)бензоату, который затем превращают в желательное соединение.

Схема 4. Образование аддитивной соли кислоты 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты

На схеме 4 представлено связывание 1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбонилхлорида с трет-бутил-3-(6-амино-3-метилпиридин-2-ил)бензоатом, используя триэтиламин и 4-диметиламинопиридин, с получением первоначально трет-бутилового эфира Соединения 1.

Форма I Соединения 1

Форму I Соединения 1 получают путем диспергирования или растворения солевой формы, такой как гидрохлорид, Соединения 1 в соответствующем растворителе в течение эффективного количества времени. Обработка сложного трет-бутилового эфира с помощью кислоты, такой как HCl, приводит к гидрохлориду Соединения 1, который обычно представляет собой кристаллическое твердое вещество. Форму I Соединения 1 также можно получать непосредственно из предшественника сложного трет-бутилового эфира путем обработки соответствующей кислотой, такой как муравьиная кислота.

Гидрохлорид 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты может быть использован для получения формы I путем диспергирования или растворения гидрохлорида 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты в соответствующем растворителе в течение эффективного количества времени. Могут быть использованы другие соли 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, такие как, например, соли, происходящие от других минеральных или органических кислот. Другие соли получают в результате опосредуемого кислотой гидролиза остатка сложного трет-бутилового эфира. Соли, происходящие от других кислот, могут включать, например, азотную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, борную кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту и малоновую кислоту. Эти солевые формы 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты могут быть растворимыми или не могут быть растворимыми, в зависимости от используемого растворителя, но отсутствие растворимости не препятствует образованию формы I. Например, в одном воплощении, соответствующий растворитель может представлять собой воду или смесь спирт/вода, такую как смесь 50% метанол/вода, даже если гидрохлоридная форма 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты является только ограниченно растворимой в воде. В одном воплощении, соответствующим растворителем является вода.

Эффективное количество времени для образования формы I из соли 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты может составлять любое время между 2 и 24 часами или более. Признано, что количество необходимого времени обратно пропорционально температуре. То есть, чем выше температура, тем меньшее время требуется для воздействия на диссоциацию кислоты до формы I. Когда растворитель представляет собой воду, перемешивание дисперсии в течение приблизительно 24 часов при комнатной температуре приводит к форме I, с выходом приблизительно 98%. Если раствор соли 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты является желательным для целей технологического процесса, может быть использована повышенная температура. После перемешивания раствора в течение эффективного количества времени при повышенной температуре, перекристаллизация после охлаждения приводит к получению по существу чистой форы I. В одном воплощении, по существу, чистое, относится к более, чем примерно 90% чистоты. В другом воплощении, термин «по существу чистый» относится к более чем примерно 95% чистоты. В другом воплощении, термин «по существу чистый» относится к более чем примерно 98% чистоты. В другом воплощении, термин «по существу чистый» относится к более чем примерно 99% чистоты. Выбираемая температура зависит частью от используемого растворителя и полностью находится в пределах потенциальных возможностей определения квалифицированного специалиста в данной области. В одном воплощении, температура находится в диапазоне от комнатной температуры до температуры примерно 80°С. В другом воплощении, температура находится в диапазоне от комнатной температуры до температуры примерно 40°С. В другом воплощении, температура находится в диапазоне от температуры примерно 40°С до температуры примерно 60°С. В другом воплощении, температура находится в диапазоне от температуры примерно 60°С до температуры примерно 80°С.

Форма I Соединения 1 также может быть получена непосредственно из 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)-трет-бутилбензоата (см. схему 3), который является предшественником соли Соединения 1. Так, 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)-трет-бутилбензоат подвергают введению во взаимодействие с соответствующей кислотой, такой как, например, муравьиная кислота, в соответствующих реакционных условиях, получая форму I Соединения 1.

Форма I Соединения 1, далее, может быть очищена путем перекристаллизации из органического растворителя. Примеры органических растворителей включают, но не ограничиваясь этим, толуол, кумол, анизол, 1-бутанол, изопропилацетат, бутилацетат, изобутилацетат, метил-трет-бутиловый эфир, метилизобутилкетон и смеси 1-пропанол - вода. Температура может быть такой, как описано выше. Например, форму I растворяют в 1-бутаноле при температуре 75°С, до тех пор, пока она полностью не растворится. Охлаждение раствора до температуры 10°С, при скорости 0,2°С/мин, приводит к получению кристаллов формы I, которые могут быть выделены путем фильтрации.

В одном воплощении, форма I Соединения 1 характеризуется одним или более пиком(ами), при 15,2-15,6 градусов, 16,1-16,5 градусов и 14,3-14,7 градусов, согласно порошковой рентгенограмме, используя Cu-K-альфа излучение. В другом воплощении, форма I Соединения 1 характеризуется одним или более пиком(ами) при 15,4, 16,3 и 14,5 градусов. В другом воплощении, форма I Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 14,6-15,0 градусов. В другом воплощении, форма I Соединения 1 далее характеризуется пиком при 14,8 градусов. В другом воплощении, форма I Соединения 1 далее характеризуется пиком при 17,6-18,0 градусов. В другом воплощении, форма I Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 17,8 градусов. В другом воплощении, форма I Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 16,4-16,8 градусов. В другом воплощении, форма I Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 16,4-16,8 градусов. В другом воплощении, форма I Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 16,6 градусов. В другом воплощении, форма I Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 7,6-8,0 градусов. В другом воплощении, форма I Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 7,8 градусов. В другом воплощении, форма I Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 25,8-26,2 градусов. В другом воплощении, форма I Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 26,0 градусов. В другом воплощении, форма I Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 21,4-21,8 градусов. В другом воплощении, форма I Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 21,6 градусов. В другом воплощении, форма I Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 23,1-23,5 градусов. В другом воплощении, форма I Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 23,3 градусов. В некоторых воплощениях, форма I Соединения 1 характеризуется дифрактограммой, по существу подобной таковой фигуры 1. В некоторых воплощениях, форма I Соединения 1 характеризуется дифрактограммой, по существу подобной таковой фигуры 2.

В некоторых воплощениях, распределение частиц по размерам D90 составляет примерно 82 мкм или менее для формы I Соединения 1. В некоторых воплощениях, распределение частиц по размерам D50 составляет примерно 30 мкм или менее для формы I Соединения 1.

Форма II Соединения 1

Форму II Соединения 1 получают путем суспендирования формы I Соединения 1 в соответствующем растворителе при достаточной концентрации в течение достаточного количества времени. Суспензию затем отфильтровывают при центрифугировании или в вакууме и высушивают в условиях окружающей среды в течение достаточного количества времени, получая форму II Соединения 1.

В некоторых воплощениях, примерно 20-40 мг формы I Соединения 1 суспендируют в примерно 400-600 мкл соответствующего растворителя. В другом воплощении, примерно 25-35 мг формы I Соединения 1 суспендируют в примерно 450-550 мкл соответствующего растворителя. В другом воплощении, примерно 30 мг формы I Соединения 1 суспендируют в примерно 500 мкл соответствующего растворителя.

В некоторых воплощениях, время, в течение которого форму I Соединения 1 суспендируют в растворителе, составляет от 1 часа до четырех дней. Более конкретно, время, в течение которого форму I Соединения 1 суспендируют в растворителе, составляет 1-3 дня. Более конкретно, это время составляет 2 дня.

В некоторых воплощениях, соответствующий растворитель выбирают из органического растворителя достаточного объема для заполнения пустот в кристаллической решетке формы II Соединения 1. В других воплощениях, сольват является достаточного объема для заполнения пустот, имеющих размеры примерно 100 Å3.

В других воплощениях, растворитель выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола, ацетона, 2-пропанола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, метилацетата, 2-бутанона, этилформиата и 2-метилтетрагидрофурана.

В других воплощениях, смесь из двух или более этих растворителей может быть использована для получения формы II Соединения 1. Альтернативно, форма II Соединения 1 может быть получена из смеси, содержащей один или более из этих растворителей и воду.

В некоторых воплощениях, эффективное количество времени для высушивания формы II Соединения 1 составляет 1-24 часа. Более конкретно, время составляет 6-18 часов. Более конкретно, время составляет примерно 12 часов.

В другом воплощении, форму II Соединения 1 получают путем диспергирования или растворения солевой формы Соединения 1, такой как гидрохлорид Соединения 1, в соответствующем растворителе в течение эффективного количества времени.

Форма II Соединения 1, как описано в данном контексте, включает кристаллическую решетку Соединения 1, в которой пустоты в кристаллической решетке свободны или заняты, или частично заняты одной или более молекулой(ами) подходящего растворителя. Подходящие растворители включают, но не ограничиваясь этим, метанол, этанол, ацетон, 2-пропанол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, метилацетат, 2-бутанон, этилформиат и 2-метилтетрагидрофуран. Некоторые физические характеристики изоструктурных сольватных форм Соединения 1, как, например, порошковая рентгенограмма, точка плавления и DSC, по существу, не затрагиваются молекулой конкретного растворителя, о котором идет речь.

В одном воплощении, форма II Соединения 1 характеризуется одним или более пиком(ами) при 21,50-21,90 градусов, 8,80-9,20 градусов и 10,80-11,20 градусов, согласно порошковой рентгенограмме, получаемой при использовании Cu-K-альфа излучения. В другом воплощении, форма II Соединения 1 характеризуется одним или более пиком(ами) при 21,50-21,90 градусов, 8,80-9,20 градусов, 10,80-11,20 градусов, 18,00-18,40 градусов и 22,90-23,30 градусов, согласно порошковой рентгенограмме, получаемой при использовании Cu-K-альфа излучения. В другом воплощении, форма II Соединения 1 характеризуется одним или более пиком(ами) при 21,70, 8,98 и 11,04 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1 характеризуется одним или более пиком(ами) при 21,70, 8,98, 11,04, 18,16 и 23,06 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1 характеризуется пиком при 21,50-21,90 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 21,70 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 8,80-9,20 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 8,98 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 10,80-11,20 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 11,4 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 18,00-18,40 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 18,16 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 22,90-23,30 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 23,06 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 20,40-20,80 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 20,63 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 22,00-22,40 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 22,22 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 18,40-18,80 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 18,57 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 16,50-16,90 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 16,66 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 19,70-20,10 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 19,86 градусов.

В некоторых воплощениях, форма II Соединения 1 характеризуется дифрактограммой, по существу подобной таковой, как представленная на фигуре 3. В некоторых воплощениях, форма II Соединения 1 характеризуется дифрактограммой, по существу подобной таковой, представленной на фигуре 4.

В другом воплощении, сольват, который образует форму II Соединения 1, выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола, ацетона, 2-пропанола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, метилацетата, 2-бутанона, этилформиата и 2-метилтетрагидрофурана. Дифрактограммы представлены для следующей формы II Соединения 1: метанол (фигура 5), этанол (фигура 6), ацетон (фигура 7), 2-пропанол (фигура 8), ацетонитрил (фигура9), тетрагидрофуран (фигура 10), метилацетат (фигура 11), 2-бутанон (фигура 12), этилформиат (фигура 13) и 2-метилтетрагидрофуран (фигура 14).

В другом воплощении, данное изобретение относится к форме II Соединения 1, которая проявляет две или более переходные(ных) фазы(фаз), как определено по DSC или с помощью подобного аналитического метода, известного квалифицированному специалисту в данной области. В некоторых воплощениях, DSC формы II Соединения 1, по существу, является подобной кривой DSC, представленной на фигуре 15. В другом воплощении данного аспекта, DSC охватывает две переходные фазы. В другом воплощении, DSC охватывает три переходные фазы. В другом воплощении, одна переходная фаза происходит между температурами 200-207°С. В другом воплощении, одна переходная фаза происходит между температурами 204-206°С. В другом воплощении, одна переходная фаза происходит между температурами 183-190°С. В другом воплощении, одна переходная фаза происходит между температурами 185-187°С. В другом воплощении, точка плавления Соединения 1, сольвата формы А, находится между температурами 183-190°С. В другом воплощении, точка плавления сольватной формы А Соединения 1 находится между температурами 185-187°С.

В другом воплощении, форма II Соединения 1 содержит 1-10 массовых процентов (%масс.) сольвата, как определено по термогравиметрическому анализу (TGA). В некоторых воплощениях, график TGA формы II Соединения 1 TGA, по существу, является подобным графику TGA, представленному на фигуре 16. В другом воплощении, форма II Соединения 1 содержит 2-5% масс. сольвата, как определено по TGA или с помощью подобного аналитического метода, известного квалифицированному специалисту в данной области.

В другом воплощении, конформация сольвата с ацетоном формы II Соединения 1 по существу является подобной таковой, представленной на фигуре 17, которая базируется на одном рентгеноструктурном анализе.

В другом воплощении, сольват с ацетоном формы II Соединения 1 имеет пространственную группу Р21/n и следующие размеры элементарной ячейки:

а = 16,5235 (10) Å α = 90о
b = 12,7425 (8) Å β = 103,736 (4)о
с = 20,5512 (13) Å γ = 90о

Форма А гидрохлорида Соединения 1

Форма А гидрохлорида Соединения 1 может быть получена из гидрохлорида Соединения 1 путем растворения гидрохлорида Соединения 1 в минимальном количестве растворителя и удаления растворителя путем медленного испарения. В другом воплощении, растворитель представляет собой спирт. В другом воплощении, растворитель представляет собой этанол. Медленное испарение обычно осуществляют путем задерживания испарения растворителя. Например, в одном воплощении, медленное выпаривание включает растворение гидрохлорида Соединения 1 в пробирке и закрытие пробирки парапленкой, которая содержит отверстие, проткнутое в ней.

В одном воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1 характеризуется одним или более пиком(ами) при 8,80-9,20 градусов, 17,30-17,70 градусов и 18,20-18,60 градусов, согласно порошковой рентгенограмме, получаемой при использовании Cu-K-альфа-излучения. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1 характеризуется одним или более пиком(ами) при 8,80-9,20 градусов, 17,30-17,70 градусов, 18,20-18,60 градусов, 10,10-10,50 и 15,80-16,20 градусов, согласно порошковой рентгенограмме, получаемой при использовании Cu-K-альфа-излучения. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1 характеризуется одним или более пиком(ами) при 8,96, 17,51 и 18,45 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1 характеризуется одним или более пиком(ами) при 8,96, 17,51, 18,45, 10,33 и 16,01 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1 характеризуется пиком при 8,80-9,20 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1 характеризуется пиком при 8,96 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 17,30-17,70 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1 характеризуется пиком при 17,51 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 18,20-18,60 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 18,45 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 10,10-10,50 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 10,33 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 15,80-16,20 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 16,01 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 11,70-12,10 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 11,94 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 7,90-8,30 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 8,14 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 9,90-10,30 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 10,10 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 16,40-16,80 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 16,55 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 9,30-9,70 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 9,54 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 16,40-16,80 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 16,55 градусов. В некоторых воплощениях, форма А гидрохлорида Соединения 1 характеризуется как димер, как представлено на фигуре 18.

В некоторых воплощениях, форма А гидрохлорида Соединения 1 характеризуется дифрактограммой, по существу подобной таковой, представленной на фигуре 19.

В другом воплощении, данное изобретение относится к кристаллический форме А гидрохлорида Соединения 1, имеющий Р-1 пространственную группу и следующие размеры элементарной ячейки:

а = 10,2702 (2) Å α = 67,0270 (10)о
b = 10,8782 (2) Å β = 66,1810 (10)о
с = 12,4821 (3) Å γ = 72,4760 (10)о

Способы получения фармацевтических композиций

Стандартные лекарственные формы согласно данному изобретению могут быть получены путем уплотнения или прессования смеси или композиции, например, порошка или гранул, под давлением, до получения прочной трехмерной конфигурации (например, таблетка). Как используется в данном контексте, термин «таблетка» включает прессованные фармацевтические стандартные лекарственные формы всех конфигураций и размеров, с покрытием ли или без покрытия.

Выражение «стандартная лекарственная форма», как используется в данном контексте, относится к физически дискретной единице агента, подходящего для подвергаемого лечению пациента. Вообще, уплотненная смесь имеет плотность более, чем эта смесь перед уплотнением. Стандартная лекарственная форма согласно данному изобретению может иметь практически любую конфигурацию, включая вогнутые и/или выпуклые поверхности, округленные или угловые профили и от округленной до прямолинейной конфигурацию. В некоторых воплощениях, прессованные лекарственные формы согласно данному изобретению включают округленную таблетку, имеющую плоские поверхности. Твердые фармацевтические лекарственные формы согласно данному изобретению могут быть получены путем любого способа уплотнения и прессования, известного квалифицированному специалисту в области формования прессованных твердых фармацевтических лекарственных форм. В отдельных воплощениях, готовые лекарственные формы, получаемые согласно данному контексту, могут быть получены, используя стандартные способы, известные специалисту в области получения фармацевтических готовых лекарственных форм, как описано, например, в соответствующих руководствах. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21-е изд., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); Ansel и др., Pharmaceutical Dosage Forms And Drug Delivery Systems, 7-е изд., Lippincott Williams & Wilkins (1999); The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4-е изд., Rowe и др., изд., American Pharmaceuticals Association (2003); Gibson, Pharmaceutical Preformulation And Formulation, CRC Press (2001), причем эти ссылки, таким образом, включены в данный контекст во всей их полноте путем ссылки.

Гранулирование и прессование

В некоторых воплощениях, твердые формы, включая порошки, содержащие активный агент, Соединение 1, и включенные фармацевтически приемлемые эксципиенты (например, наполнитель, разбавитель, дезинтегрирующий агент, поверхностно-активное вещество, придающее скользкость вещество, связующее вещество, смазочное вещество, или любую их комбинацию), могут быть подвергнуты процессу сухого гранулирования. Процесс сухого гранулирования вызывает агломерацию порошка до крупных частиц, имеющих размер, подходящий для дальнейшей обработки. Сухое гранулирование может улучшать текучесть смеси для способствования получению таблеток, которые удовлетворяют требованию вариации массы или единообразию содержимого.

Готовые лекарственные формы, как описывается в данном контексте, можно получать, используя одну или более стадию(ий) смешивания и сухого гранулирования. Порядок и количество стадий смешивания и гранулирования не являются критическими. Однако, по меньшей мере, один из эксципиентов и Соединение 1 могут быть подвергнуты сухому гранулированию или мокрому гранулированию путем перемешивания с высоким сдвигом до прессования в таблетки. Сухое гранулирование Соединения 1 и эксципиентов, взятых вместе, до осуществления прессования в таблетки, неожиданно оказывается простым, недорогостоящим и эффективным путем обеспечения тесного физического контакта между ингредиентами композиций и готовых лекарственных форм согласно настоящему изобретению и, таким образом, в результате приводит к получению таблеток со свойствами хорошей стабильности. Сухое гранулирование можно осуществлять путем механического процесса, который переносит энергию на смесь без какого-либо использования любой жидкой субстанции (ни в виде водных растворов, ни растворов на основе органических растворителей, или их смесей), в противоположность процессам мокрого гранулирования, также рассматриваемым в данном контексте. Как правило, механический процесс требует уплотнения, как, например, уплотнение, обеспечиваемое валковым уплотнением. Примером альтернативного способа для сухого гранулирования является комкование.

В некоторых воплощениях, валковое уплотнение представляет собой процесс гранулирования, включающий высокоинтенсивное механическое уплотнение одного или более вещества(в). В некоторых воплощениях, фармацевтическую композицию, содержащую смесь порошков, прессуют, то есть, уплотняют валком, между двумя противоположно вращающимися валками, до получения твердой полосы, которую затем размельчают на сите до образования частицеобразного материала. В этом частицеобразном материале может быть достигнут тесный механический контакт между ингредиентами. Примером оборудования для валкового уплотнения является Minipactor® a Gerteis 3W-Polygran, выпускаемый фирмой Gerteis Maschinen + Process-engineering AG.

В некоторых воплощениях, уплотнение таблетки, согласно данному изобретению, можно осуществлять без какого-либо использования любой жидкой субстанции (ни в виде водных растворов, ни растворов на основе органических растворителей, или их смесей), то есть, процесс сухого гранулирования. В типичном воплощении, полученное ядро или таблетка имеет прочность на сжатие в диапазоне от 1 до 15 kP; как, например, 1,5-12,5 kP, предпочтительно, в диапазоне 2-10 kP.

Краткое изложение способа получения

В некоторых воплощениях, ингредиенты взвешивают согласно установленному в данном контексте составу лекарственного средства. Затем все из интрагранулированных ингредиентов просеивают и хорошо смешивают. Ингредиенты могут быть смазаны с помощью подходящего смазочного вещества, например, стеарата магния. Следующая стадия может включать уплотнение/комкование порошковой смеси и сортированных по размеру ингредиентов. Затем уплотненные или подвергнутые комкованию компаунды измельчают до гранул и просеивают для получения желательного размера. После этого, гранулы могут быть, далее, смазаны с помощью, например, стеарата магния. Затем гранулированная композиция согласно изобретению может быть подвергнута прессованию при использовании подходящих штампов до получения различных фармацевтических готовых лекарственных форм в соответствии с изобретением. Таблетки необязательно могут быть покрыты с помощью пленки, красителя или другого покрытия.

Другой аспект данного изобретения относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему приготовление смеси состава, включающего Соединение 1 и один или более эксципиентов, выбираемых из наполнителя, разбавителя, связующего вещества, придающего скользкость вещества, поверхностно-активного вещества, смазочного вещества, дезинтегрирующего агента, и прессование полученной композиции до таблетки, обладающей растворением, по меньшей мере, примерно 50% примерно за 30 минут.

В другом воплощении, осуществляют способ мокрого гранулирования для получения фармацевтической готовой лекарственной формы согласно данному изобретению из смеси превращенных в порошок и жидких ингредиентов. Например, фармацевтическую композицию, включающую смесь состава, включающего Соединение 1 и один или более эксципиентов, выбираемых из наполнителя, разбавителя, связующего вещества, придающего скользкость вещества, поверхностно-активного вещества, смазочного вещества, дезинтегрирующего агента, взвешивают согласно установленному в данном контексте составу лекарственного средства. После этого все из интрагранулированных ингредиентов просеивают и смешивают в грануляторе при перемешивании с высоким сдвигом или с низким сдвигом, используя воду или воду с поверхностно-активным веществом или воду со связующим или воду с поверхностно-активным веществом и связующим, для гранулирования порошковой смеси. Также может быть использована жидкость, другая, чем вода, с поверхностно-активным веществом и/или связующим веществом или без поверхностно-активного вещества и/или связующего вещества для гранулирования порошковой смеси. Затем мокрые гранулы необязательно могут быть измельчены, используя подходящую мельницу. Потом вода необязательно может быть удалена из смеси путем высушивания ингредиентов любым подходящим способом. После этого высушенные гранулы необязательно могут быть измельчены до требуемого размера. Затем эктрагранулированные эксципиенты могут быть добавлены путем компаундирования (например, наполнитель, разбавитель и дезинтегрирующий агент). После этого сортированные по размеру гранулы могут быть, далее, смазаны с помощью стеарата магния и дезинтегрирующего агента, например, натрийкроскармеллозы. Затем гранулированная композиция согласно изобретению может быть просеяна в течение достаточного количества времени для получения точного размера и затем подвергнута прессованию при использовании подходящих штампов до получения различных фармацевтических готовых лекарственных форм в соответствии с изобретением. Таблетки необязательно могут быть покрыты с помощью пленки, красителя или другого покрытия.

Каждый из ингредиентов этой примерной смеси описан выше и в нижеприводимых примерах. Кроме того, смесь может необязательно включать добавки, как, например, один или более красителей, одна или более вкусовых добавок и один или более ароматизаторов, как описано выше и в нижеприводимых примерах. В некоторых воплощениях, относительные концентрации (например, % масс.) каждого из этих ингредиентов (и каких-либо необязательных добавок) в смеси также представлены выше и в нижеприводимых примерах. Ингредиенты, составляющие смесь, могут быть добавлены последовательно или в любой комбинации добавлений; и ингредиенты или комбинации ингредиентов могут быть добавлены в любом порядке. В одном воплощении, смазочное вещество является последним компонентом, добавляемым к смеси.

В другом воплощении, смесь включает композицию из Соединения 1 и какого-либо одного или более из эксципиентов: связующее вещество, придающее скользкость вещество, поверхностно-активное вещество, разбавитель, смазочное вещество, дезинтегрирующий агент и наполнитель, где каждый из этих ингредиентов предусмотрен в порошковой форме (например, предусмотренный в виде частиц, имеющих средний или обычный диаметр, измеряемый путем светорассеяния, 250 мкм или меньше (например, 150 мкм или меньше, 100 мкм или меньше, 50 мкм или меньше, 45 мкм или меньше, 40 мкм или меньше или 35 мкм или меньше)). Например, смесь включает композицию из Соединения 1, разбавителя, придающего скользкость вещества, поверхностно-активного вещества, смазочного вещества, дезинтегрирующего агента и наполнителя, где каждый из этих ингредиентов предусмотрен в порошковой форме (например, предусмотренный в виде частиц, имеющих средний диаметр, измеряемый путем светорассеяния, 250 мкм или меньше (например, 150 мкм или меньше, 100 мкм или меньше, 50 мкм или меньше, 45 мкм или меньше, 40 мкм или меньше или 35 мкм или меньше)). В другом примере, смесь включает композицию из Соединения 1, разбавителя, связующего вещества, поверхностно-активного вещества, смазочного вещества, дезинтегрирующего агента и наполнителя, где каждый из этих ингредиентов предусмотрен в порошковой форме (например, предусмотренный в виде частиц, имеющих средний диаметр, измеряемый путем светорассеяния, 250 мкм или меньше (например, 150 мкм или меньше, 100 мкм или меньше, 50 мкм или меньше, 45 мкм или меньше, 40 мкм или меньше, или 35 мкм или меньше)).

В другом воплощении, смесь включает композицию из Соединения 1 и любой комбинации из: связующего вещества, придающего скользкость вещества, разбавителя, поверхностно-активного вещества, смазочного вещества, дезинтегрирующего агента и наполнителя, где каждый из этих ингредиентов по существу не содержит воды. Каждый из ингредиентов включает менее, чем 5% масс. (например, менее, чем 2% масс., менее, чем 1% масс., менее, чем 0,75% масс., менее, чем 0,5% масс. или менее, чем 0,25% масс.) воды, в пересчете на массу ингредиента. Например, смесь включает композицию из Соединения 1, разбавителя, придающего скользкость вещества, поверхностно-активного вещества, смазочного вещества, дезинтегрирующего агента и наполнителя, где каждый из этих ингредиентов по существу не содержит воды. В некоторых воплощениях, каждый из ингредиентов включает менее, чем 5% масс. (например, менее, чем 2% масс., менее, чем 1% масс., менее, чем 0,75% масс., менее, чем 0,5% масс. или менее, чем 0,25% масс.) воды, в пересчете на массу ингредиента.

В другом воплощении, прессование смеси до таблетки осуществляют путем заполнения формы (как, например, пресс-форма) смесью и приложения давления к смеси. Это может быть достигнуто, используя пресс для штамповки или другое подобное устройство. В некоторых воплощениях, смесь из Соединения 1 и эксципиентов может быть сначала подвергнута обработке до гранулированной формы. Гранулы затем могут быть сортированы по размеру и подвергнуты прессованию до таблеток или использованы для инкапсулирования согласно известным способам в фармацевтике. Также следует заметить, что приложение давления к смеси в форме может быть повторено, используя такое же давление во время каждого прессования или используя различные давления во время прессований. В другом примере, смесь из превращенных в порошок ингредиентов может быть подвергнута прессованию, используя пресс для штамповки, который создает достаточное давление для получения таблетки, обладающей растворимостью примерно 50% масс. или более примерно за 30 минут (например, 55% или более примерно за 30 минут или 60% или более примерно за 30 минут). Например, смесь прессуют, используя пресс для штамповки для получения твердости таблетки, по меньшей мере, примерно 5 kP (по меньшей мере, примерно 5,5 kP, по меньшей мере, примерно 6 kP, по меньшей мере, примерно 7 kP, по меньшей мере, примерно 10 kP или, по меньшей мере, 15 kP). В некоторых примерах, смесь прессуют до получения твердости таблетки между примерно 5 kP и 20 kP.

В некоторых воплощениях, таблетки, включающие фармацевтическую композицию, как описанная в данном контексте, могут быть покрыты с помощью примерно 3,0% масс. пленочного покрытия, включающего краситель, в пересчете на таблетку. В некоторых примерах, суспензия или раствор красителя, используемая(мый) для нанесения покрытия на таблетки, включает примерно 20% масс./масс. твердых веществ, в пересчете на суспензию или раствор красителя. В еще дальнейших примерах, таблетки с нанесенным покрытием могут быть маркированы с помощью логотипа, другого рисунка или текста.

В другом воплощении, способ получения фармацевтической композиции включает приготовление смеси из твердых форм, как, например, смесь из превращенных в порошок и/или жидких ингредиентов, смесь, включающая Соединение 1 и один или более эксципиентов, выбираемых из связующего вещества, придающего скользкость вещества, разбавителя, поверхностно-активного вещества, смазочного вещества, дезинтегрирующего агента и наполнителя; перемешивание смеси до тех пор, пока смесь не станет по существу гомогенной, и уплотнение смеси до гранулированной формы. Затем гранулированная композиция, включающая Соединение 1, может быть подвергнута прессованию в таблетки или введена в капсулы, как описано выше или в нижеприводимых примерах. Альтернативно, способ получения фармацевтической композиции включает приготовление смеси из Соединения 1 и одного или более эксципиентов, как, например, связующее вещество, придающее скользкость вещество, разбавитель, поверхностно-активное вещество, смазочное вещество, дезинтегрирующий агент и наполнитель; перемешивание смеси до тех пор, пока смесь не станет по существу гомогенной, и прессование/уплотнение смеси до гранулированной формы, используя валковый уплотнитель, при использовании сухой гранулированной композиции, как изложено в нижеприводимых примерах, или, альтернативно, прессование/уплотнение до гранул, используя мокрый способ гранулирования за счет уплотнения путем перемешивания с высоким сдвигом, как изложено в нижеприводимых примерах. Фармацевтические готовые лекарственные формы, например, таблетки, как описывается в данном контексте, могут быть получены, используя гранулы, получаемые путем включения Соединения 1 в дополнение к выбранным эксципиентам, описанным в данном контексте.

В некоторых воплощениях, смесь приготовляют путем перемешивания, компаундирования, встряхивания или подобного, используя смешение вручную, миксер, гомогенизатор, любую их комбинацию, или подобное. Когда ингредиенты или комбинации ингредиентов добавляют последовательно, смешение можно осуществлять между последовательными добавлениями, непрерывно на всем протяжении добавления ингредиента, после добавления всех ингредиентов или комбинаций ингредиентов, или любой их комбинации. Смесь перемешивают до тех пор, пока она не станет по существу гомогенной композицией.

В другом воплощении, настоящее изобретение включает струйное измельчение Соединения 1, формы I Соединения 1, формы II Соединения 1, формы А гидрохлорида Соединения 1 в подходящем, обычном устройстве для измельчения, используя давление воздуха, подходящее для получения частиц, имеющих значительную фракцию размера частиц от 0,1 микрона до 50 микрон. В другом воплощении, размер частиц составляет от 0,1 микрона до 20 микрон. В другом воплощении, размер частиц составляет от 0,1 микрона до 10 микрон. В другом воплощении, размер частиц составляет от 0,1 микрона до 5 микрон. В еще другом воплощении, Соединение 1, форма I Соединения 1, форма II Соединения 1, форма А гидрохлорида Соединения 1 имеет размер частиц D50, составляющий 2,0 микрона.

В различных воплощениях, вместе с Соединением 1 может быть использован второй терапевтический агент для получения унитарной или разовой лекарственной формы, как, например, таблетка или капсула.

Лекарственные формы, полученные, как указано выше, могут быть подвергнуты оценкам по растворению in vitro, в соответствии с тестом 711 «Растворение» в фармакопее США, 29, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md., 2005 (“USP”), для определения скорости, с которой активное вещество высвобождается из лекарственных форм. Содержание активного вещества и уровни загрязнения подходящим образом определяют методами, такими как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ).

В некоторых воплощениях, данное изобретение включает использование упаковочных материалов, таких как контейнеры и укупорочные средства из полиэтилена высокой плотности (HDPE), полиэтилена низкой плотности (LDPE) и/или полипропилена и/или стекла, пергамина, алюминиевые пакеты и блистеры или полосы, состоящие из алюминия или поливинилхлорида высокой плотности (PVC), необязательно включающие дессикант, полиэтилена (РЕ), поливинилидендихлорида (PVDC), PVC/PE/PVDC и т.п. Эти упаковочные материалы могут быть использованы для хранения различных фармацевтических композиций и готовых лекарственных форм в стерильном виде, после соответствующей стерилизации упаковки и ее содержимого, используя химические или физические способы стерилизации, обычно употребляемые в фармацевтических областях.

Способы введения фармацевтических композиций

В одном аспекте, фармацевтические композиции согласно данному изобретению можно вводить пациенту один раз в сутки или почти каждые двадцать четыре часа. Альтернативно, фармацевтические композиции согласно данному изобретению можно вводить пациенту дважды в сутки или почти каждые двенадцать часов. Эти фармацевтические композиции вводят в виде пероральных готовых лекарственных форм, содержащих примерно 25 мг, 50 мг, 100 мг, 125 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 400 мг Соединения 1. В настоящем аспекте, в дополнение к Соединению 1, фармацевтические композиции включают наполнитель; разбавитель; дезинтегрирующий агент; поверхностно-активное вещество; по меньшей мере, одно связующее вещество и придающее скользкость вещество; и смазочное вещество. Например, доза, равная 400 мг Соединения 1, может включать две таблетки согласно данному изобретению, причем каждая содержит 200 мг Соединения 1, или четыре таблетки согласно данному изобретению, причем каждая содержит 100 мг Соединения 1.

Также должно быть понятно, что соединение и фармацевтически приемлемые композиции и готовые лекарственные формы согласно данному изобретению могут быть использованы в комбинированных терапиях; то есть, Соединение 1 и включающие его фармацевтически приемлемые композиции могут быть введены одновременно с, до или после одной или более других желательных терапий или медицинских процедур. В случае конкретной комбинации терапий (терапевтических воздействий или процедур), для применения в комбинированных схемах лечения, принимают во внимание совместимость желательных терапевтических воздействий и/или процедур и достигаемый желательный терапевтический эффект. Также должно быть понятно, что с помощью применяемых терапий можно достигать желательного эффекта в случае одного и того же нарушения (например, соединение согласно данному изобретению может быть введено одновременно с другим агентом, используемым для лечения того же самого нарушения) или с их помощью можно достигать различных эффектов (например, контроль любых неблагоприятных эффектов). Как используется в данном контексте, дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения или предупреждения конкретного заболевания, например, опосредуемого CFTP заболевания или состояния, известны как «подходящие в случае заболевания или состояния, которое подвергают лечению».

В одном воплощении, дополнительный терапевтический агент выбирают из муколитического средства, бронходилататора, антибиотика, противоинфекционного агента, противовоспалительного агента, модулятора CFTR, другого, чем Соединение 1 согласно данному изобретению, или алиментарного агента.

В одном воплощении, дополнительный агент представляет собой (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1Н-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид. В другом воплощении, дополнительный агент представляет собой N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид. В другом воплощении, дополнительный агент выбирают из таблицы 1:

В другом воплощении, дополнительный агент представляет собой любую комбинацию вышеуказанных агентов. Например, композиция может содержать Соединение 1, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1Н-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид. В другом примере, композиция может содержать Соединение 1, N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид и любое одно из соединений из таблицы 1, то есть, соединений от 1 до 14 таблицы 1, или любую их комбинацию.

В одном воплощении, дополнительный терапевтический агент представляет собой антибиотик. Примерные антибиотики, пригодные согласно данному контексту, включают тобрамицин, включая порошок тобрамицина для ингаляции (TIP), азитромицин, азтреонам, включая аэрозольную форму азтреонама, амикацин, включая его липосомные готовые лекарственные формы, ципрофлоксацин, включая его готовые лекарственные формы, пригодные для введения путем ингаляции, левофлаксацин, включая его аэрозольные готовые лекарственные формы, и комбинации из двух антибиотиков, например, фосфомицина и тобрамицина.

В другом воплощении, дополнительный агент представляет собой муколитическое средство. Примерные муколитические средства, пригодные согласно данному контексту, включают Pulmozyme®.

В другом воплощении, дополнительный агент представляет собой бронходилататор. Примерные бронходилататоры включают альбутерол, метапротенеролсульфат, пирбутеролацетат, салметерол или тетрабулинсульфат.

В другом воплощении, дополнительный агент эффективен при восстановлении поверхностной жидкости в дыхательных путях легких. Такие агенты улучшают движение солей внутри и снаружи клеток, позволяя слизи в дыхательных путях легких быть более гидратированной и, следовательно, более легко очищаемой. Примеры таких агентов включают гипертонический раствор, тетранатрийденуфозол([[(3S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1-ил)-3-гидроксиоксолан-2-ил]метоксигидроксифосфорил][[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-диоксопиримидин-1-ил)-3,4-дигидроксиоксолан-2-ил]метоксигидроксифосфорил]оксигидроксифосфорил]гидрофосфат) или бронхитол (готовая лекарственная форма на основе маннита для ингаляции).

В другом воплощении, дополнительный агент представляет собой противовоспалительный агент, то есть, агент, который может уменьшать воспаление в легких. Примеры таких агентов, пригодных в данном контексте, включают ибупрофен, докозагексановую кислоту (DHA), силденафил, глутатион для ингаляции, пиоглитазон, гидроксихлороквин или симвастатин.

В другом воплощении, дополнительный агент представляет собой модулятор CFTR, другой, чем Соединение 1, то есть, агент, который оказывает воздействие на модулирующую CFTR активность. Примеры таких агентов включают аталурен (“PTC124®”; 3-[5-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензойная кислота), синапультид, ланковутид, депелестат (ингибитор человеческой рекомбинантной нейтрофильной эластазы) и кобипростон (7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-дифтор-3-метилпентил]-2-гидрокси-6-оксооктагидро-циклопента[b]пиран-5-ил}гептановая кислота).

В другом воплощении, дополнительный агент представляет собой алиментарный агент. Примерные алиментарные агенты включают панкрелипазу (заменитель фермента поджелудочной железы), включая Pancrease®, Pancreacarb®, Ultrase® или Creon®, Liprotomase® (прежде Trizytek®), Aquadeks® или ингаляцию глутатионом. В одном воплощении, дополнительный алиментарный агент представляет собой панкрелипазу.

В другом воплощении, дополнительный агент представляет собой соединение, выбираемое из группы, состоящей из гентамицина, куркумина, циклофосфамида, 4-фенилбутирата, миглустата, фелодипина, нимодипина, филоксина В, гениэстеина, апигенина, модуляторов сАМР/cGMP, таких как ролипрам, силденафил, милринон, тадалафил, амринон, изопротеренол, альбутерол и алметерол, деоксиспергуалина, ингибиторов HSP 90, ингибиторов HSP 70, ингибиторов протеосомы, таких как эпоксомицин, лактацистин и т.д.

В других воплощениях, дополнительный агент представляет собой соединение, описанное в Международных заявках WO 2004028480, WO 2004110352, WO 2005094374, WO 2005120497 или WO 2006101740. В другом воплощении, дополнительный агент представляет собой производное бензо[c]хинолизиния, которое проявляет активность в отношении модуляции CFTR, или производное бензопирана, которое проявляет активность в отношении модуляции CFTR. В другом воплощении, дополнительный агент представляет собой соединение, описанное в патенте США под номером 7202262, патенте США под номером 6992096, патенте США под номером 20060148864, патенте США под номером 20060148863, патенте США под номером 20060035943, патенте США под номером 20050164973, Международных заявках WO2006110483, WO2006044456, WO2006044682, WO2006044505, WO2006044503, WO2006044502 или WO2004091502. В другом воплощении, дополнительный агент представляет собой соединение, описанное в Международных заявках WO2004080972, WO2004111014, WO2005035514, WO2005049018, WO2006099256, WO2006127588 или WO2007044560. В другом воплощении, дополнительный агент представляет собой N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид.

В одном воплощении, 400 мг Соединения 1 может быть введено субъекту, нуждающемуся в этом, с последующим совместным введением 150 мг N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамида (Соединение 2). В другом воплощении, 400 мг Соединения 1 может быть введено субъекту, нуждающемуся в этом, с последующим совместным введением 250 мг Соединения 2. В этих воплощениях, дозированные количества могут быть достигнуты путем введения одной или более таблетки(ок) согласно данному изобретению. Например, введение 400 мг Соединения 1 может быть достигнуто путем введения двух таблеток, причем каждая содержит 200 мг Соединения 1, или четырех таблеток, причем каждая содержит 100 мг Соединения 1. Соединение 2 может быть введено в виде фармацевтической композиции, содержащей Соединение 2 и фармацевтически приемлемый носитель. Продолжительность введения может простираться вплоть до достижения ослабления заболевания или вплоть до консультации с лечащим врачом субъекта, например, продолжительность введения может быть менее недели, 1 неделя, 2 недели, 3 недели или месяц, или дольше. Периоду совместного введения может предшествовать период введения именно только Соединения 1. Например, можно вводить 400 мг Соединения 1 в течение 2 недель, с последующим совместным введением 150 мг или 250 мг Соединения 2 в течение 1 дополнительной недели.

В одном воплощении, 400 мг Соединения 1 можно вводить один раз в сутки субъекту, нуждающемуся в этом, с последующим совместным введением 150 мг Соединения 2 один раз в сутки. В другом воплощении, 400 мг Соединения 1 можно вводить один раз в сутки субъекту, нуждающемуся в этом, с последующим совместным введением 250 мг Соединения 2 один раз в сутки. В этих воплощениях, дозированные количества могут быть достигнуты путем введения одной или более таблетки(ок) согласно данному изобретению. Например, введение 400 мг Соединения 1 может быть достигнуто путем введения двух таблеток, причем каждая содержит 200 мг Соединения 1, или четырех таблеток, причем каждая содержит 100 мг Соединения 1. Соединение 2 можно вводить в виде фармацевтической композиции, содержащей Соединение 2 и фармацевтически приемлемый носитель. Продолжительность введения может простираться вплоть до ослабления заболевания или вплоть до консультации с лечащим врачом субъекта, например, продолжительность введения может быть менее недели, 1 неделя, 2 недели, 3 недели или месяц, или дольше. Периоду совместного введения может предшествовать период введения именно только Соединения 1. Например, можно вводить 400 мг Соединения 1 в течение 2 недель, с последующим совместным введением 150 мг или 250 мг Соединения 2 в течение 1 дополнительной недели.

В одном воплощении, 400 мг Соединения 1 можно вводить один раз в сутки субъекту, нуждающемуся в этом, с последующим совместным введением 150 мг Соединения 2 каждые 12 часов. В другом воплощении, 400 мг Соединения 1 можно вводить один раз в сутки субъекту, нуждающемуся в этом, с последующим совместным введением 250 мг Соединения 2 каждые 12 часов. В этих воплощениях, дозированные количества могут быть достигнуты путем введения одной или более таблетки(ок) согласно данному изобретению. Например, введение 400 мг Соединения 1 может быть достигнуто путем введения двух таблеток, причем каждая содержит 200 мг Соединения 1, или четырех таблеток, причем каждая содержит 100 мг Соединения 1. Соединение 2 можно вводить в виде фармацевтической композиции, содержащей Соединение 2 и фармацевтически приемлемый носитель. Продолжительность введения может простираться вплоть до ослабления заболевания или вплоть до консультации с лечащим врачом субъекта, например, продолжительность введения может быть менее недели, 1 неделя, 2 недели, 3 недели или месяц, или дольше. Периоду совместного введения может предшествовать период введения именно только Соединения 1. Например, можно вводить 400 мг Соединения 1 в течение 2 недель, с последующим совместным введением 150 мг или 250 мг Соединения 2 в течение 1 дополнительной недели.

Эти комбинации пригодны для лечения заболеваний, описанных в данном контексте, включая муковисцидоз. Эти комбинации также пригодны в наборах, описанных в данном контексте.

Количество дополнительного терапевтического агента, присутствующего в композициях согласно данному изобретению, должно быть не более, чем количество, которое должно быть введено в композиции, включающей этот терапевтический агент в качестве единственного активного агента. Предпочтительно, количество дополнительного агента в раскрытых в данном контексте композициях находится в диапазоне от примерно 50% до 100% количества, обычно присутствующего в композиции, включающей такой агент в качестве единственного терапевтически активного агента.

Терапевтические применения композиции

В некоторых воплощениях, фармацевтически приемлемые композиции, включающие Соединение 1 и необязательно дополнительный агент, пригодны для лечения или уменьшения тяжести муковисцидоза у пациентов, у которых проявляется остаточная CFTR-активность в апикальной мембране респираторных и нереспираторных эпителиев. Наличие остаточной CFTR-активности на эпителиальной поверхности может быть без труда определено, используя известные в уровне техники методы, например, стандартные электрофизиологические, биохимические или гистохимические методы. С помощью таких методов идентифицируют CFTR-активность, используя in vivo или ex vivo электрофизиологические методы, определение потовых или слюнных Cl-концентраций, или ex vivo биохимические или гистохимические методы для мониторинга клеточной поверхностной плотности. Используя такие методы, остаточная CFTR-активность может быть без труда определена у гетерозиготных или гомозиготных пациентов в отношении множества различных мутаций, включая гомозиготных или гетерозиготных пациентов с наиболее распространенной мутацией, ΔF508, а также в отношении других мутаций, как, например, G551D-мутация или R117H-мутация.

В одном воплощении, Соединение 1, как описанное в данном контексте, или включающие его фармацевтически приемлемые композиции пригодны для лечения или уменьшения тяжести муковисцидоза у пациентов в пределах некоторых генотипов, проявляющих остаточную CFTR-активность, как, например, мутации класса III (нарушенная регуляция или дефектное открытие мембранного канала), мутации класса IV (измененная проводимость) или мутации класса V (уменьшенный синтез) (Lee R. Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, «Type I, II, III, IV and V cystic fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy», Current Opinion in Pulmonary Medicine, 6, 521-529 (2000)). Другие генотипы пациентов, которые проявляют остаточную CFTR-активность, включают пациентов, гомозиготных по отношению к одному из этих классов или гетерозиготных с любым другим классом мутаций, включая мутации класса I, мутации класса II или мутацию, которая не классифицирована.

В одном воплощении, Соединение 1, как описанное в данном контексте, или включающие его фармацевтически приемлемые композиции пригодны для лечения или уменьшения тяжести муковисцидоза у пациентов в пределах некоторых клинических фенотипов, как, например, от умеренного до слабого клинического фенотипа, который обычно коррелирует с количеством остаточной CFTR-активности в апикальной мембране эпителиев. Такие фенотипы включают пациентов, проявляющих панкреатическую недостаточность, или пациентов, диагностируемых идиопатическим панкреатитом и врожденным билатеральным отсутствием сосудистого эфферентного протока, или «слабым» заболеванием легких.

Точно требующееся количество изменяется от субъекта к субъекту в зависимости от рода, возраста и общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного агента, способа его введения и т.п. Соединения согласно данному изобретению предпочтительно используют для приготовления лекарственного средства в виде стандартной(разовой) лекарственной формы для легкости введения и единообразия дозировки. Выражение «стандартная лекарственная форма», как используется в данном контексте, относится к физически дискретной единице агента, предназначенного для пациента, подвергаемого лечению. Должно быть понятно, однако, что общее суточное использование соединений и композиций согласно данному изобретению должно быть определено лечащим врачом в рамках медицинского заключения в отношении здоровья. Уровень конкретной эффективной дозы для любого конкретного пациента или организма зависит от множества факторов, включая нарушение, подвергаемое лечению, и тяжесть нарушения; активность конкретного используемого соединения; активность конкретной используемой композиции; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента; время введения, путь введения и скорость экскреции конкретного используемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или совместно с используемым конкретным соединением, и подобные факторы, хорошо известные в медицине. Термин «пациент», как используется в данном контексте, означает животное, предпочтительно, млекопитающее и, наиболее предпочтительно, человека.

В настоящей заявке везде, где название соединения не может точно описать структуру соединения, структура заменяет и обусловливает название.

Примеры

XRPD (Порошковая рентгенография)

Данные по дифракции рентгеновских лучей Соединения 1, формы I Соединения 1, формы II Соединения 1 или формы А гидрохлорида Соединения 1 получали на порошковом дифрактометре Bruker D8 DISCOVER c 2-размерным детектором HI-STAR и плоским графитовым монохроматором. Запаянную медную трубку с Kα-излучением использовали при 40 кВ, 35 мА. Образцы помещали на кремниевые пластины с нулевым фоном при температуре 25оС. В случае каждого образца получали два кадра данных за 120 секунд каждый при двух различных углах θ2: 8° и 26°. Данные интегрировали с помощью программного обеспечения GADDS и объединяли с помощью программного обеспечения DIFFRACTplusEVA. Погрешности в случае положений описанного пика составляют ±0,2 градуса.

Описание струйного измельчения

Немикронизированное(ную) Соединение 1, форму I Соединения 1, форму II Соединения 1 или форму А гидрохлорида Соединения 1 просеивали для удаления комков до помещения в загрузочную воронку струйной мельницы. Все сита одноразового использования и их вытирают до использования. Немикронизированное(ную) Соединение 1, форму I Соединения 1, форму II Соединения 1 или форму А гидрохлорида Соединения 1 вводили в загрузочную воронку струйной мельницы при контролируемой скорости подачи, используя находящийся под давлением газообразный азот. Диапазон давления газа составляет 40-45/45-70 (мельница Вентури) фунт/дюйм2 и диапазон скорости подачи составляет 0,5-1,6 кг/час. Соединение 1, форму I Соединения 1, форму II Соединения 1 или форму А гидрохлорида Соединения 1 микронизировали в мельнице за счет соударений частица-частица и частица-стенка и обработанное(ную) Соединение 1, форму I Соединения 1, форму II Соединения 1 или форму А гидрохлорида Соединения 1 высыпали в контейнеры для микронизированного продукта. Полагают, что квалифицированный специалист в данной области также может получать Соединение 1, форму I Соединения 1, форму II Соединения 1 или форму А гидрохлорида Соединения 1 с подходящим размером частиц с помощью штифтового измельчения, базирующегося частью на условиях, описанных выше.

Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)

Данные дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) в отношении Соединения 1, формы I Соединения 1, формы II Соединения 1 или формы А гидрохлорида Соединения 1 получали, используя аппаратуру DSC Q100 V9.6, форма 290 (TA Instruments, New Castle, DE). Температуру калибровали с помощью индия и теплоемкость калибровали с помощью сапфира. Образцы массой 3-6 мг взвешивали в алюминиевых чашках, которые опрессовывали, используя крышки с 1 точечным отверстием. Образцы сканировали в диапазоне от 25°С до 350°С при скорости нагрева 1,0°С в минуту и продували газообразным азотом со скоростью 50 мл/мин. Данные получали при использовании программного обеспечения Thermal Advantage Q SeriesTM, версия 2.2.0.248, и анализировали с помощью программного обеспечения Universal Analysis, версия 4.1D (TA Instruments, New Castle, DE). Указанные числа представляют собой одинарные анализы.

Определение структуры монокристалла формы I Соединения 1, формы II Соединения 1 и формы А гидрохлорида Соединения 1

Данные по дифракции получали на дифрактометре Bruker Apex II, оснащенном запаянной трубкой из Cu с источником K-альфа и детектором Apex II CCD. Структуру определяли и усовершенствовали, используя программу SHELX (Sheldrick G.M., Acta Cryst., (2008) А64, 112-122). Основываясь на систематических недостатках и статистике интенсивностей, структуру определяли и усовершенствовали до пространственной группы Р21/n.

Vitride® (бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия [или NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2], 65% масс. раствор в толуоле) приобретали в фирме Aldrich Chemicals.

2,2-Дифтор-1,3-бензодиоксол-5-карбоновую кислоту приобретали в фирме Saltigo (филиал Lanxess Corporation).

Получение (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метанола

Коммерчески доступную 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-карбоновую кислоту (1,0 экв.) суспендируют в толуоле (10 об.). Добавляют Vitride® (2 экв.) через капельную воронку со скоростью для поддержания температуры 15-25°С. По окончании добавления, температуру повышают до 40°С в течение 2 часов (ч), затем осторожно добавляют через капельную воронку 10%-ный (масс./масс.) водный (водн.) раствор NaOH (4,0 экв.), поддерживая температуру при 40-50°С. После перемешивания в течение дополнительных 30 минут (мин), слои оставляют разделяться при температуре 40°С. Органическую фазу охлаждают до температуры 20°С, затем промывают водой (2 раза по 1,5 об.), сушат (Na2SO4), отфильтровывают и концентрируют, получая сырой (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метанол, который используют непосредственно на следующей стадии.

Получение 5-хлорметил-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксола

(2,2-Дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метанол (1,0 экв.) растворяют в метил-трет-бутиловом эфире (МТВЕ) (5 об.). Добавляют каталитическое количество 4-(N,N-диметил)аминопиридина (DMAP) (1% мол.) и через капельную воронку добавляют SOCl2 (1,2 экв.). Добавляют SOCl2 со скоростью для поддержания температуры в реакторе при 15-25°С. Температуру повышают до 30°С в течение 1 часа и затем охлаждают до температуры 20°С. Добавляют воду (4 об.) через капельную воронку, все время поддерживая температуру ниже, чем 30°С. После перемешивания в течение дополнительных 30 минут, слои оставляют разделяться. Органический слой перемешивают и добавляют 10%-ный (масс./об.) водный раствор NaOH (4,4 об.). После перемешивания в течение 15-20 минут, слои оставляют разделяться. Органическую фазу потом сушат (Na2SO4), отфильтровывают и концентрируют, получая сырой 5-хлорметил-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол, который используют непосредственно на следующей стадии.

Получение (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)ацетонитрила

Раствор 5-хлорметил-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксола (1 экв.), в ДМСО (1,25 об.) добавляют к суспензии NaCN (1,4 экв.) в ДМСО (3 об.), все время поддерживая температуру между 30°С и 40°С. Смесь перемешивают в течение 1 часа и затем добавляют воду (6 об.), потом метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ) (4 об.). После перемешивания в течение 30 минут, слои разделяют. Водный слой экстрагируют с помощью МТВЕ (1,8 экв.). Объединенные органические слои промывают водой (1,8 об.), сушат (Na2SO4), отфильтровывают и концентрируют, получая сырой (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)ацетонитрил (выход 95%), который используют непосредственно на следующей стадии.

Синтез (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-этилацетат-ацетонитрила

Реактор продувают азотом и вводят 900 мл толуола. Растворитель дегазируют посредством барботирования азота в течение не менее, чем 16 часов. В реактор затем вводят Na3PO4 (155,7 г, 949,5 ммоль), потом бис(дибензилиденацетон)палладий(0) (7,28 г, 12,66 ммоль). 10%-ный масс./масс. Раствор трет-бутилфосфина в гексанах (51,23 г, 25,32 ммоль) вводят в течение 10 минут при температуре 23°С из продутой азотом капельной воронки. Смесь оставляют перемешиваться в течение 50 минут, после чего добавляют 5-бром-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол (75 г, 316,5 ммоль) в течение 1 минуты. После перемешивания в течение дополнительных 50 минут, в смесь вводят этилцианоацетат (71,6 г, 633,0 ммоль) в течение 5 минут, затем воду (4,5 мл), в виде одной порции. Смесь нагревают при температуре 70°С в течение 40 минут и анализируют с помощью ВЭЖХ каждые 1-2 часа для определения процента конверсии реагента в продукт. После установления полной конверсии (обычно, 100%-ая конверсия происходит спустя 5-8 часов), смесь охлаждают до температуры 20-25°С и отфильтровывают через слой целита. Слой целита промывают толуолом (2 раза по 450 мл) и объединенные органические слои концентрируют до объема 300 мл, в вакууме, при температуре 60-65°С. В концентрат вводят 225 мл ДМСО и концентрируют в вакууме, при температуре 70-80°С, до прекращения активной отгонки растворителя. Раствор охлаждают до температуры 20-25°С и разбавляют до объема 900 мл с помощью ДМСО с целью подготовки для стадии 2.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,16-7,10 (м, 2H), 7,03 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,63 (с, 1H), 4,19 (м, 2H), 1,23 (т, J=7,1 Гц, 3H).

Синтез (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)ацетонитрила

В полученный выше раствор (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-этилацетатацетонитрила в ДМСО вводят 3н HCl (617,3 мл, 1,85 моль) в течение 20 минут, все время поддерживая внутреннюю температуру <40°С. Смесь затем нагревают при температуре 75°С в течение 1 часа и анализируют с помощью ВЭЖХ каждые 1-2 часа для определения % конверсии. Когда наблюдают конверсию >99% (обычно, спустя 5-6 часов), реакционную смесь охлаждают до температуры 20-25°С и экстрагируют с помощью МТВЕ (2 раза по 525 мл), с достаточным количеством времени для завершения разделения фаз во время экстракций. Объединенные органические экстракты промывают 5%-ным раствором NaCl (2 раза по 375 мл). Раствор затем переносят в оборудование, подходящее для вакуумной дистилляции при 1,5-2,5 Торр, которое оснащено колбой с охлаждаемым приемником. Раствор концентрируют в вакууме, при температуре <60°С, для удаления растворителей. (2,2-Дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)ацетонитрил затем отгоняют из полученного масла при температуре 125-130°С (температура печи) и при давлении 1,5-2,0 Торр. (2,2-Дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)ацетонитрил выделяют в виде прозрачного масла, с выходом 66%, в расчете на 5-бром-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол, (2 стадии), и с чистотой 91,5% AUC по ВЭЖХ (соответствует по масс./масс. анализу 95%).

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,44 (шир.с, 1H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 4,07 (с, 2H).

Получение (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбонитрила

Смесь (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)ацетонитрила (1,0 экв.), 50% масс. водного раствора КОН (5,0 экв.), 1-бром-2-хлорэтана (1,5 экв.) и Oct4NBr (0,02 экв.) нагревают при температуре 70°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают, затем обрабатывают МТВЕ и водой. Органическую фазу промывают водой и насыщенным солевым раствором. Растворитель удаляют, получая (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбонитрил.

Получение 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбоновой кислоты

(2,2-Дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбонитрил гидролизуют, используя 6 М раствор NaOH (8 экв.) в этаноле (5 об.), при температуре 80°С, в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и этанол выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают водой и МТВЕ, добавляют 1 М HCl и слои разделяют. Слой МТВЕ затем обрабатывают дициклогексиламином (DCHA) (0,97 экв.). Суспензию охлаждают до температуры 0°С, отфильтровывают и промывают гептаном, получая соответствующую соль DCHA. Соль обрабатывают МТВЕ и 10%-ным раствором лимонной кислоты и перемешивают до тех пор, пока все твердые вещества не растворятся. Слои разделяют, и слой МТВЕ промывают водой и насыщенным солевым раствором. Растворитель заменяют на гептан, потом отфильтровывают, получая 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбоновую кислоту, после высушивания в вакуумном сушильном шкафу при температуре 50°С в течение ночи.

Получение 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбонилхлорида

1-(2,2-Дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбоновую кислоту (1,2 экв.) суспендируют в толуоле (2,5 об.) и смесь нагревают до температуры 60°С. Добавляют SOCl2 (1,4 экв.) через капельную воронку. Спустя 30 минут толуол и SOCl2 отгоняют из реакционной смеси. Добавляют еще толуол (2,5 об.) и полученную смесь снова подвергают дистилляции, причем остается продукт, хлорангидрид кислоты, в виде масла, которое используют без дальнейшей очистки.

Получение трет-бутил-3-(3-метилпиридин-2-ил)бензоата

2-Бром-3-метилпиридин (1,0 экв.) растворяют в толуоле (12 об.). Добавляют К2СО3 (4,8 экв.), затем воду (3,5 об.). Полученную смесь нагревают при температуре 65°С, в токе азота, в течение 1 часа. Затем добавляют 3-(трет-бутоксикарбонил)фенилбороновую кислоту (1,05 экв.) и Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0,015 экв.) и смесь нагревают до температуры 80°С. Спустя 2 часа, нагревание прекращают, добавляют воду (3,5 об.) и слои оставляют разделяться. Органическую фазу потом промывают водой (3,5 об.) и экстрагируют 10%-ным водным раствором метансульфоновой кислоты (2 экв. MsOH, 7,7 об.). Водную фазу подщелачивают с помощью 50%-ного водного раствора NaOH (2 экв.) и экстрагируют с помощью этилацетата (EtOAc) (8 об.). Органический слой концентрируют, получая сырой трет-бутил-3-(3-метилпиридин-2-ил)бензоат (выход 82%), который используют непосредственно на следующей стадии.

Получение 2-(3-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-3-метилпиридин-1-оксида

трет-Бутил-3-(3-метилпиридин-2-ил)бензоат (1,0 экв.) растворяют в EtOAc (6 об.). Добавляют воду (0,3 об.), затем комплекс мочевины с пероксидом водорода (3 экв.). После этого к смеси добавляют фталевый ангидрид (3 экв.), в виде твердого вещества, со скоростью для поддержания температуры в реакторе ниже 45°С. После завершения добавления фталевого ангидрида, смесь нагревают до температуры 45°С. После перемешивания в течение дополнительных 4 часов, нагревание прекращают. Добавляют 10%-ный (масс./масс.) водный раствор Na2SO3 (1,5 экв.) через капельную воронку. После завершения добавления Na2SO3, смесь перемешивают в течение дополнительных 30 минут и слои разделяют. Органический слой перемешивают и добавляют 10%-ный (масс./масс.) водный раствор Na2CO3 (2 экв.). После перемешивания в течение 30 минут, слои оставляют разделяться. Органическую фазу промывают 13%-ным (масс./об.) водным раствором NaCl. Органическую фазу затем отфильтровывают и концентрируют, получая сырой 2-(3-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-3-метилпиридин-1-оксид (выход 95%), который используют непосредственно на следующей стадии.

Получение трет-бутил-3-(6-амино-3-метилпиридин-2-ил)бензоата

Раствор 2-(3-(трет-бутоксикарбонил)фенил)-3-метилпиридин-1-оксида (1 экв.) и пиридина (4 экв.) в ацетонитриле (8 об.) нагревают до температуры 70°С. Через капельную воронку добавляют раствор ангидрида метансульфоновой кислоты (1,5 экв.) в MeCN (2 об.), в течение 50 минут, все время поддерживая температуру ниже, чем 75°С. После завершения добавления смесь перемешивают в течение дополнительных 0,5 часов. Смесь затем оставляют охлаждаться до температуры окружающей среды. Добавляют этаноламин (10 экв.) через капельную воронку. После перемешивания в течение 2 часов, добавляют воду (6 об.) и смесь охлаждают до температуры 10°С. После перемешивания в течение 3 часов, твердое вещество собирают путем фильтрации и промывают водой (3 об.), смесью ацетонитрил/вода (2:1, 3 об.) и ацетонитрилом (2 раза по 1,5 об.). Твердое вещество высушивают до постоянной массы (различие <1%), в вакуумном сушильном шкафу при температуре 50°С, с продувкой слабым током азота, получая трет-бутил-3-(6-амино-3-метилпиридин-2-ил)бензоат в виде твердого вещества красно-желтого цвета (выход 53%).

Получение 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)-трет-бутилбензоата

Сырой хлорангидрид кислоты, описанный выше, растворяют в толуоле (2,5 об., в расчете на хлорангидрид кислоты) и добавляют через капельную воронку к смеси трет-бутил-3-(6-амино-3-метилпиридин-2-ил)бензоата (1 экв.), DMAP (0,02 экв.) и триэтиламина (3,0 экв.) в толуоле (4 об., в расчете на трет-бутил-3-(6-амино-3-метилпиридин-2-ил)бензоат). Спустя 2 часа, к реакционной смеси добавляют воду (4 об., в расчете на трет-бутил-3-(6-амино-3-метилпиридин-2-ил)бензоат). После перемешивания в течение 30 минут, слои разделяют. Органическую фазу затем отфильтровывают и концентрируют, получая в виде густого масла 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)-трет-бутилбензоат (количественный выход сырого вещества). Добавляют ацетонитрил (3 об., в расчете на сырой продукт) и осуществляют дистилляцию до тех пор, пока не произойдет кристаллизация. Добавляют воду (2 об., в расчете на сырой продукт) и смесь перемешивают в течение 2 часов. Твердое вещество собирают путем фильтрации, промывают смесью ацетонитрил/вода в соотношении 1:1 (по объему) (2 раза по 1 объему, в расчете на сырой продукт) и частично сушат на фильтре в вакууме. Твердое вещество высушивают до постоянной массы (различие <1%) в вакуумном сушильном шкафу при температуре 60°С, с продувкой слабым током азота, получая 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)-трет-бутилбензоат в виде твердого вещества коричневого цвета.

Получение гидрохлорида 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты

К суспензии 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)-трет-бутилбензоата (1,0 экв.) в MeCN (3,0 экв.) добавляют воду (0,83 об.), затем концентрированный водный раствор HCl (0,83 об.). Смесь нагревают до температуры 45°С±5°С. После перемешивания в течение 24-48 часов, реакция завершается, и смесь оставляют охлаждаться до температуры окружающей среды. Добавляют воду (1,33 об.) и смесь перемешивают. Твердое вещество собирают путем фильтрации, промывают водой (2 раза по 0,3 об.) и частично сушат на фильтре в вакууме. Твердое вещество высушивают до постоянной массы (различие <1%) в вакуумном сушильном шкафу при температуре 60°С, с продувкой слабым током азота, получая гидрохлорид 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты в виде не совсем белого твердого вещества.

1Н-ЯМР-спектр Соединения 1 представлен на фигуре 20 и на фигуре 21 представлен 1Н-ЯМР-спектр Соединения 1 в виде гидрохлорида.

В Таблице 2, приводимой ниже, перечислены данные 1Н-ЯМР для Соединения 1.

Таблица 2
Соединение, № LC/MS
M+1
LC/RT
(мин)
ЯМР
1 453,3 1,93 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 9,14 (с, 1Н), 7,99-7,93 (м, 3Н), 7,80-7,78 (м, 1Н), 7,74-7,72 (м, 1Н), 7,60-7,55 (м, 2Н), 7,41-7,33 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,53-1,51 (м, 2Н), 1,19-1,17 (м, 2Н)
(где LC/MS = жидкостная хроматография/масс-спектрометрия;
LC/RT = жидкостная хроматография/время удерживания)

Получение формы I Соединения 1, способ А

Суспензию гидрохлорида 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты (1 экв.) в воде (10 об.) перемешивают при температуре окружающей среды. Образец обрабатывают после перемешивания в течение 24 часов. Образец отфильтровывают, и твердое вещество промывают водой (2 раза). Образец твердого вещества подвергают DSC-анализу. Когда DSC-анализ показывает завершение конверсии до формы I, твердое вещество собирают путем фильтрации, промывают водой (2 раза по 1,0 об.) и частично сушат на фильтре в вакууме. Твердое вещество затем высушивают до постоянной массы (различие <1%) в вакуумном сушильном шкафу при температуре 60°С, с продувкой слабым током азота, получая форму I Соединения 1 в виде не совсем белого твердого вещества (выход 98%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 9,14 (с, 1H), 7,99-7,93 (м, 3H), 7,80-7,78 (м, 1H), 7,74-7,72 (м, 1H), 7,60-7,55 (м, 2H), 7,41-7,33 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,53-1,51 (м, 2H), 1,19-1,17 (м, 2H).

Получение формы I Соединения 1, способ В

Раствор 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)-трет-бутилбензоата (1,0 экв.) в муравьиной кислоте (3,0 об.) нагревают, при перемешивании, при температуре 70°С±10°С, в течение 8 часов. Реакция считается завершенной, когда остается не более, чем 1,0% AUC (площадь под кривой), по хроматографическим методам, 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)-трет-бутилбензоата. Смесь оставляют охлаждаться до температуры окружающей среды. Раствор добавляют к воде (6 об.), нагревают до температуры 50°С и смесь перемешивают. Смесь затем нагревают при температуре 70°С±10°С, до тех пор, пока уровень 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)-трет-бутилбензоата составит не более, чем 0,8% (AUC). Твердое вещество собирают путем фильтрации, промывают водой (2 раза по 3 об.) и частично сушат на фильтре в вакууме. Твердое вещество высушивают до постоянной массы (различие <1%) в вакуумном сушильном шкафу, при температуре 60°С, с продувкой слабым током азота, получая форму I Соединения 1 в виде не совсем белого твердого вещества.

DSC-Кривая формы I Соединения 1 представлена на фигуре 22. Температура плавления для формы I Соединения 1 составляет примерно 204°С.

Рентгенограмму рассчитывали из монокристаллической структуры формы I Соединения 1 и она представлена на фигуре 1. В Таблице 3 перечислены рассчитанные пики для фигуры 1.

Таблица 3
Ранг пика Угол 2Θ
[градусы]
Относительная интенсивность [%]
11 14,41 48,2
8 14,64 58,8
1 15,23 100,0
2 16,11 94,7
3 17,67 81,9
7 19,32 61,3
4 21,67 76,5
5 23,40 68,7
9 23,99 50,8
6 26,10 67,4
10 28,54 50,1

Действительная порошковая рентгенограмма формы I Соединения 1 представлена на фигуре 2. В Таблице 4 перечислены действительные пики для фигуры 2.

Таблица 4
Ранг пика Угол 2Θ
[градусы]
Относительная интенсивность [%]
7 7,83 37,7
3 14,51 74,9
4 14,78 73,5
1 15,39 100,0
2 16,26 75,6
6 16,62 42,6
5 17,81 70,9
9 21,59 36,6
10 23,32 34,8
11 24,93 26,4
8 25,99 36,9

Бесцветные кристаллы формы I Соединения 1 получают путем охлаждения концентрированного раствора в 1-бутаноле от температуры 75°С до температуры 10°С со скоростью 0,2°С/мин. Выбирают кристалл с размерами 0,50×0,08×0,03 мм, очищают с помощью минерального масла, устанавливают на микродержателе и центрируют при использовании системы Bruker APEX II. Три группы из 40 кадров, разделенные эквивалентным пространством, получают для обеспечения ориентационной матрицы и параметров исходной ячейки. Получают параметры конечной ячейки и усовершенствуют, основываясь на совокупности полных данных.

Совокупность данных по дифракции эквивалентного пространства получают для разрешения 0,82 Å, используя шаги 0,5° и используя экспонирование в течение 30 секунд для каждого кадра. Данные получают при 100 (2) К. Интеграцию интенсивностей и усовершенствование параметров ячейки осуществляют, используя программное обеспечение APEXII. Наблюдение кристалла после сбора данных показывает отсутствие признаков разложения.

Конформационное изображение формы I Соединения 1, базирующееся на рентгеноструктурном анализе монокристалла, представлено на фигуре 23. Форма I Соединения 1 является моноклинной, Р21/n, со следующими размерами одиночной ячейки: а=4,9626(7) Å, b=12,299(2) Å, с=33,075(4) Å, β=93,938(9)°, V=2014,0 Å3, Z=4. Плотность формы I Соединения 1, рассчитанная из структурных данных, составляет 1,492 г/см3 при 100 К.

Получение формы II Соединения 1 из формы I Соединения 1

Форму I Соединения 1 (приблизительно 30 мг) суспендируют в 500 мкл соответствующего растворителя (например, метанол, этанол, ацетон, 2-пропанол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, метилацетат, 2-бутанон, этилформиат и метилтетрагидрофуран) в течение двух суток. Суспензию затем отфильтровывают при центрифугировании или в вакууме и оставляют высыхать при температуре окружающей среды в течение ночи, получая форму II Соединения 1.

DSC-Кривая сольвата с ацетоном формы II Соединения 1 представлена на фигуре 15, показывая два фазовых перехода. Температура плавления для сольвата с ацетоном формы II Соединения 1 составляет примерно 188°С и 205°С.

Действительная порошковая рентгенограмма формы II Соединения 1 представлена на фигуре 3. В Таблице 5 перечислены действительные пики для фигуры 3 в порядке убывания относительной интенсивности.

Таблица 5
Угол 2Θ
[градусы]
Относительная интенсивность [%]
21,70 100,0
8,98 65,5
11,04 57,4
18,16 55,9
23,06 55,4
20,63 53,1
22,22 50,2
18,57 49,1
16,66 47,2
19,86 35,0

Конформационные изображения сольвата с ацетоном формы II Соединения 1, базирующиеся на рентгеноструктурном анализе монокристалла, представлены на фигуре 24. Стехиометрическое соотношение между формой II Соединения 1 и ацетоном составляет приблизительно 4,4:1 (4,48:1, рассчитанное из 1Н-ЯМР; 4,38:1, рассчитанное из рентгеновского излучения). Кристаллическая структура показывает упаковку молекул, где имеются две пустоты или два кармана на одиночную ячейку, или 1 пустоту на молекулу-хозяина. В сольвате с ацетоном приблизительно 92 процента пустот заняты молекулами ацетона. Форма II Соединения 1 является моноклинной пространственной группой Р21/n со следующими размерами одиночной ячейки: а=16,5235(10) Å, b=12,7425(8) Å, с=20,5512(13) Å, α=90°, β=103,736(4)°, γ=90°, V=4203,3(5) Å3, Z=4. Плотность Соединения 1 в форме II Соединения 1, рассчитанная из структурных данных, составляет 1,430 г/см3 при 100 К.

Твердотельный 13С-ЯМР-спектр сольвата с ацетоном формы II Соединения 1 представлен на фигуре 25. В таблице 6 указаны химические сдвиги соответствующих пиков.

Таблица 6
Сольват с ацетоном Формы II Соединения 1
химические сдвиги по 13С-ЯМР
Пик, № F1 [м.д.] Интенсивность
1 202,8 6,05
2 173,3 62,66
3 171,9 20,53
4 153,5 28,41
5 150,9 21,68
6 150,1 19,49
7 143,2 45,74
8 142,3 42,68
9 140,1 37,16
10 136,6 26,82
11 135,9 30,1
12 134,6 39,39
13 133,2 23,18
14 131,0 60,92
15 128,5 84,58
16 116,0 34,64
17 114,2 23,85
18 112,4 25,3
19 110,9 24,12
20 107,8 18,21
21 32,0 54,41
22 22,2 20,78
23 18,8 100

Твердотельный 19F-ЯМР-спектр сольвата с ацетоном формы II Соединения 1 представлен на фигуре 26. Пики со звездочкой означают спининговые боковые полосы. В таблице 7 указаны химические сдвиги соответствующих пиков.

Таблица 7
Сольват с ацетоном формы II Соединения 1
химические сдвиги по 19F-ЯМР
Пик, № F1 [м.д.] Интенсивность
1 -41,6 12,5
2 -46,4 6,77
3 -51,4 9,05

Получение формы А гидрохлорида Соединения 1

Бесцветные кристаллы формы А гидрохлорида Соединения 1 получают путем медленного выпаривания из концентрированного раствора гидрохлорида Соединения 1 в этаноле. Выбирают кристаллы с размерами 0,30×1/5×0,15 мм, очищают с помощью минерального масла, устанавливают в микродержателе и центрируют при использовании дифрактометра Bruker APEXII. Три группы из 40 кадров, разделенные эквивалентным пространством, получают для обеспечения ориентационной матрицы и параметров исходной ячейки. Получают параметры конечной ячейки и усовершенствуют, основываясь на совокупности полных данных.

На фигуре 18 представлено конформационное изображение формы А гидрохлорида Соединения 1, в виде димера, на основе анализа монокристалла. Рентгенограмма формы А гидрохлорида соединения 1, рассчитанная из кристаллической структуры, представлена на фигуре 27. Таблица 8 содержит рассчитанные пики для фигуры 27 в порядке убывания интенсивности.

Таблица 8
Угол 2Θ
[градусы]
Относительная интенсивность [%]
8,96 100,00
17,51 48,20
18,45 34,60
10,33 32,10
16,01 18,90
11,94 18,40
8,14 16,20
10,10 13,90
16,55 13,30
9,54 10,10
16,55 13,30

Примерные пероральные фармацевтические готовые лекарственные формы, включающие Соединение 1

Таблетку получают с компонентами и количествами, перечисленными в таблице 9, для примерной таблетки 1А, включающей 100 мг API, то есть, формы I Соединения 1. Примерную таблетку 1А (приготовленную с 100 мг Соединения 1) получают, используя сухой способ приготовления в устройстве для валкового уплотнения. В таблице 9, сорта/марки представляют собой: микрокристаллическую целлюлозу: Avicel PH102; маннит: Pearlitol SD 100; натрийкроскармеллозу: Acdisol; и коллоидный диоксид кремния: Cabosil.

Таблица 9
Гранулированная путем валкового уплотнения смесь (%масс./масс.)
Форма I Соединения 1 30
Микрокристаллическая целлюлоза 42,3
Маннит 21,2
Натрийкроскармеллоза 3
Лаурилсульфат натрия 1
Коллоидный диоксид кремния 0,5
Стеарат магния 2
Состав таблетки (доза: 100 мг,
всего: 335 мг)
(%масс./масс.)
Гранулированная путем валкового уплотнения смесь 99,5
Стеарат магния 0,5

Таблетку получают с компонентами и количествами, перечисленными в таблице 10, для примерной таблетки 1В, включающей 100 мг API, то есть, формы I Соединения 1. Примерную таблетку 1В (приготовленную с 100 мг формы I Соединения 1) получают, используя мокрый способ получения гранул путем перемешивания с высоким сдвигом. В таблице 10, сорта/марки представляют собой такие, как следует ниже. Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь - микрокристаллическая целлюлоза: Avicel PH101; маннит: Pearlitol С50; натрийкроскармеллоза: Acdisol; поливинилпирролидон: Kollidon PVP K30; и в составе таблетки - натрийкроскармеллоза: Acdisol.

Таблица 10
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь (%масс./масс.)
Форма I Соединения 1 50
Микрокристаллическая целлюлоза 30
Маннит 13
Натрийкроскармеллоза 2
Поливинилпирролидон 4
Лаурилсульфат натрия 1
Вода (удаляемая во время сушки) 25-40%
твердые вещества
Состав таблетки (доза: 100 мг, всего: 205 мг) (%масс./масс.)
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь 97,5
Натрийкроскармеллоза 2,0
Стеарат магния 0,5

Таблетку получают с компонентами и количествами, перечисленными в таблице 11, для примерной таблетки 1С, включающей 100 мг API, то есть, кристаллической формы I Соединения 1. Примерную таблетку 1С (приготовленную с 100 мг кристаллической формы I Соединения 1) получают, используя мокрый способ получения гранул путем перемешивания с высоким сдвигом. В таблице 11, сорта/марки представляют собой такие, как следует ниже. Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь - микрокристаллическая целлюлоза: Avicel PH101; маннит: Pearlitol С50; натрийкроскармеллоза: Acdisol; поливинилпирролидон: Kollidon PVP K30; и в составе таблетки - натрийкроскармеллоза: Acdisol.

Таблица 11
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь (%масс./масс.)
Форма I Соединения 1 60
Микрокристаллическая целлюлоза 20
Маннит 13
Натрийкроскармеллоза 2
Поливинилпирролидон 4
Лаурилсульфат натрия 1
Вода (удаляемая во время сушки) 25-40%
твердые вещества
Состав таблетки (доза: 100 мг, всего: 171 мг) (%масс./масс.)
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь 97,5
Натрийроскармеллоза 2,0
Стеарат магния 0,5

Таблетку получают с компонентами и количествами, перечисленными в таблице 12, для примерной таблетки 1D, включающей 200 мг API, то есть, кристаллической формы I Соединения 1. Примерную таблетку 1D (приготовленную с 200 мг кристаллической формы I Соединения 1) получают, используя мокрый способ получения гранул путем перемешивания с высоким сдвигом. В таблице 12, сорта/марки представляют собой такие, как следует ниже. Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь - микрокристаллическая целлюлоза: Avicel PH101; маннит: Pearlitol С50; натрийкроскармеллоза: Acdisol; поливинилпирролидон: Kollidon PVP K30; и в составе таблетки - микрокристаллическая целлюлоза: Avicel PH200; натрийкроскармеллоза: Acdisol; и стеарат магния: 5712.

Таблица 12
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь (%масс./масс.)
Форма I Соединения 1 60
Микрокристаллическая целлюлоза 20
Маннит 13
Натрийкроскармеллоза 2
Поливинилпирролидон 4
Лаурилсульфат натрия 1
Вода (удаляемая во время сушки) 25-40%
твердые вещества
Состав таблетки (доза: 200 мг, всего: 402 мг) (%масс./масс.)
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь 83
Микрокристаллическая целлюлоза 14
Натрийкроскармеллоза 2
Стеарат магния 1,0

Таблетку получают с компонентами и количествами, перечисленными в таблице 13, для примерной таблетки 1Е, включающей 200 мг API, то есть, кристаллической формы I Соединения 1. Примерную таблетку 1Е (приготовленную с 200 мг кристаллической формы I Соединения 1) получают, используя мокрый способ получения гранул путем перемешивания с высоким сдвигом. В таблице 13, сорта/марки представляют собой такие, как следует ниже. Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь - микрокристаллическая целлюлоза: Avicel PH101; маннит: Pearlitol С50; натрийкроскармеллоза: Acdisol; поливинилпирролидон: Kollidon PVP K30; и в составе ядра таблетки - микрокристаллическая целлюлоза: Avicel PH200; натрийкроскармеллоза: Acdisol; и стеарат магния: 5712; и в пленочном покрытии - пленочное покрытие: Opadry II; воск: карнаубский.

Таблица 13
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь мг
Форма I Соединения 1 200
Микрокристаллическая целлюлоза 66
Маннит 43
Натрийкроскармеллоза 7
Поливинилпирролидон 13
Лаурилсульфат натрия 3
Состав ядра таблетки (доза: 200 мг, всего: 400 мг) мг
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь 332
Микрокристаллическая целлюлоза 56
Натрийкроскармеллоза 8
Стеарат магния 4
Таблетка с пленочным покрытием (доза: 200 мг, всего: 412) мг
Состав ядра таблетки 400
Пленочное покрытие 12
Воск 0,04

Таблетку получают с компонентами и количествами, перечисленными в таблице 14, для примерной таблетки 1F, включающей 200 мг API, то есть, кристаллической формы I Соединения 1. Примерную таблетку 1F (приготовленную с 200 мг кристаллической формы I Соединения 1) получают, используя мокрый способ получения гранул путем перемешивания с высоким сдвигом. В таблице 14, сорта/марки представляют собой такие, как следует ниже. Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь - микрокристаллическая целлюлоза: Avicel PH101; маннит: Pearlitol С50; натрийкроскармеллоза: Acdisol; поливинилпирролидон: Kollidon PVP K30; и в составе ядра таблетки - микрокристаллическая целлюлоза: Avicel PH200; натрийкроскармеллоза: Acdisol; и стеарат магния: 5712; и в пленочном покрытии - пленочное покрытие: Opadry II; воск: карнаубский.

Таблица 14
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь мг
Форма I Соединения 1 200
Микрокристаллическая целлюлоза 67
Маннит 45
Натрийкроскармеллоза 7
Поливинилпирролидон 10,4
Лаурилсульфат натрия 2,6
Состав ядра таблетки (доза: 200 мг, всего: 400 мг) мг
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь 332
Микрокристаллическая целлюлоза 56
Натрийкроскармеллоза 8
Стеарат магния 4
Таблетка с пленочным покрытием (доза: 200 мг, всего: 412 мг) мг
Состав ядра таблетки 400
Пленочное покрытие 12
Воск 0,04

Таблетку получают с компонентами и количествами, перечисленными в таблице 15, для примерной таблетки 1G, включающей 100 мг API, то есть, кристаллической формы I Соединения 1. Примерную таблетку 1G (приготовленную с 100 мг кристаллической формы I Соединения 1) получают, используя мокрый способ получения гранул путем перемешивания с высоким сдвигом. В таблице 15, сорта/марки представляют собой такие, как следует ниже. Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь - микрокристаллическая целлюлоза: Avicel PH101; маннит: Pearlitol С50; натрийкроскармеллоза: Acdisol; поливинилпирролидон: Kollidon PVP K30; и в составе таблетки - натрийкроскармеллоза: Acdisol.

Таблица 15
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь (%масс./масс.)
Форма I Соединения 1 70
Микрокристаллическая целлюлоза 12
Маннит 11
Натрийкроскармеллоза 2
Поливинилпирролидон 4
Лаурилсульфат натрия 1
Вода (удаляемая во время сушки) 25-40%
твердые вещества
Состав таблетки (доза: 100 мг, всего: 147 мг) (%масс./масс.)
Гранулированная путем перемешивании с высоким сдвигом смесь 97,5
Натрийкроскармеллоза 2,0
Стеарат магния 0,5

Таблетку получают с компонентами и количествами, перечисленными в таблице 16, для примерной таблетки 1Н, содержащей 100 мг API, то есть, кристаллической формы I или формы II Соединения 1. Примерную таблетку 1Н (приготовленную с 100 мг кристаллической формы I или формы II Соединения 1) получают, используя мокрый способ получения гранул путем перемешивания с высоким сдвигом. В таблице 16, сорта/марки представляют собой такие, как следует ниже. Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь - микрокристаллическая целлюлоза: Avicel PH101; маннит: Pearlitol С50; натрийкроскармеллоза: Acdisol; поливинилпирролидон: Kollidon PVP K30; и в составе ядра таблетки - микрокристаллическая целлюлоза: Avicel PH200; натрийкроскармеллоза: Acdisol; и стеарат магния: 5712.

Таблица 16
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь (%масс./масс.)
Форма I или форма II Соединения 1 61
Микрокристаллическая целлюлоза 20,3
Маннит 13,2
Натрийкроскармеллоза 2
Поливинилпирролидон 2,7
Лаурилсульфат натрия 0,7
Состав таблетки (доза: 100 мг, всего: 197 мг) (%масс./масс.)
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь 83
Микрокристаллическая целлюлоза 14
Натрийкроскармеллоза 2
Стеарат магния 1

Таблетку получают с компонентами и количествами, перечисленными в таблице 17, для примерной таблетки 1I, включающей 100 мг API, то есть, кристаллической формы I или формы II Соединения 1. Примерную таблетку 1I (приготовленную с 100 мг кристаллической формы I или формы II Соединения 1) получают, используя мокрый способ получения гранул путем перемешивания с высоким сдвигом. В таблице 17, сорта/марки представляют собой такие, как следует ниже. Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь - микрокристаллическая целлюлоза: Avicel PH101; маннит: Pearlitol С50; натрийкроскармеллоза: Acdisol; поливинилпирролидон: Kollidon PVP K30; и в составе ядра таблетки - микрокристаллическая целлюлоза: Avicel PH200; натрийкроскармеллоза: Acdisol; и стеарат магния: 5712.

Таблица 17
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь мг
Форма I или форма II Соединения 1 100
Микрокристаллическая целлюлоза 33,3
Маннит 21,7
Натрийкроскармеллоза 3,3
Поливинилпирролидон 4,4
Лаурилсульфат натрия 1,1
Состав ядра таблетки (доза: 100 мг, всего: 197 мг) мг
Гранулированная путем перемешивания с высоким сдвигом смесь 163,9
Микрокристаллическая целлюлоза 27,6
Натрийкроскармеллоза 3,9
Стеарат магния 2,0

Получение таблетки из гранулированной путем валкового уплотнения композиции

Оборудование/Способ

Оборудование

Валковый уплотнитель: Alexanderwerk WP 120, Vector TF-Mini или Vector TF-Labo.

Просеивание/Взвешивание

Соединение 1 и эксципиенты могут быть просеяны до или после взвешивания. Соответствующими номерами сит являются 20 меш, 40 меш или 60 меш. Соединение 1 может быть предварительно смешано с одним или более из эксципиентов для упрощения просеивания.

Смешивание

Соединение 1 и эксципиенты могут быть добавлены в смеситель в различном порядке. Смешивание может быть осуществлено в турбулентном смесителе или V-корпусном смесителе. Компоненты могут быть смешаны в течение 10 минут без смазочного вещества с последующим дополнительным смешиванием со смазочным веществом в течение 3 минут.

Валковое уплотнение

Смесь может быть подвергнута валковому уплотнению в ленты и измельчена на гранулы, используя валковый уплотнитель Alexanderwerk WP 120. Используемыми валками могут быть валки размером 25 мм при использовании давления уплотнения 18-50 бар, скорости валка от 3 оборотов в минуту до 12 оборотов в минуту и скорости шнекового питателя от 20 оборотов в минуту до 80 оборотов в минуту. Размеры сит комбинированной мельницы могут составлять 2 мм для верхнего сита и 0,8 мм для нижнего сита.

Смешивание

Полученные путем валкового уплотнения гранулы могут быть смешаны с экстрагранулированными эксципиентами, такими как наполнители и смазочное вещество, используя V-корпусный смеситель. Время смешивания может составлять 5, 3 или 1 минуту(ты).

Прессование

Уплотненную смесь подвергают прессованию в таблетки, используя отдельный блок Riva MiniPress с резцом 10 мм. Масса таблеток для дозы 100 мг может составлять примерно 200 мг, 250 мг или 300 мг.

Пленочное покрытие

Таблетки могут быть снабжены пленочным покрытием, используя устройство для нанесения покрытия, такое, как, например, O'Hara Labcoat.

Печатание

Таблетки с пленочным покрытием могут быть подвергнуты печатанию с нанесением монограммы на одну или на обе стороны таблетки при использовании, например, принтера Hartnett Delta.

Получение таблетки из гранулированной путем перемешивания с высоким сдвигом композиции

Оборудование/Способ

Оборудование

Гранулятор: Procept MiPro с камерой для гранулирования объемом 250 мл или 1 л.

Просеивание/Взвешивание

Соединение 1 и эксципиенты могут быть просеяны до или после взвешивания. Возможными номерами сит являются 20 меш, 40 меш или 60 меш. Соединение 1 может быть предварительно смешано с одним или более из эксципиентов для упрощения просеивания.

Операция гранулирования

Жидкость для гранулирования, SLS, и связующее вещество добавляют к очищенной воде и перемешивают вплоть до растворения. Походящее соотношение составляет 2,5% масс./масс. SLS и 10,0% масс./масс. PVP K30 по отношению к воде.

Гранулирование: Эксципиенты и Соединение 1 вводят в камеру для гранулирования. Порядок введения может быть следующим: Соединение 1, дезинтегрирующий агент, разбавитель и наполнитель. Компоненты могут быть смешаны в камере объемом 250 мл в течение 1 минуты со скоростью мешалки 1000 об./мин. и скоростью дробилки 1000 об./мин. Гранулирование может быть осуществлено при скорости мешалки 2000 об./мин. со скоростью дробилки 4000 об./мин. во время добавления жидкости для гранулирования с помощью шприц-насоса со скоростью 1,5-4,5 г/мин. Время добавления жидкости может составлять от 4 до 12 минут. После добавления к жидкости необходимого связующего вещества, гранулы могут быть сконцентрированы в мокром состоянии в течение от примерно 10 секунд до примерно 1 минуты. Значительным преимуществом настоящего способа гранулирования путем перемешивания с высоким сдвигом является использование жидкости для гранулирования, которая включает как поверхностно-активное вещество, так и связующее вещество для лучшего гранулирования за счет увеличенной смачиваемости. В одном воплощении, поверхностно-активным веществом является SLS.

Высушивание

Гранулы могут быть высушены, используя вакуумную печь, лотковую сушилку, биконическую сушилку или сушилку с псевдоожиженным слоем. Гранулы высушивают, используя вакуумную печь с продувкой азотом.

Смешивание

Гранулы могут быть смешаны с экстрагранулированными эксципиентами. Гранулы смешивают с экстрагранулированным дезинтегрирующим агентом, разбавителем, наполнителем и смазочным веществом. Гранулы смешивают, используя турбулентный смеситель, в течение 3 минут до введения смазочного вещества и в течение 1 минуты со смазочным веществом. Может быть использован смеситель более крупного масштаба, как, например, V-корпусной смеситель на 4 кварты (4,56 л).

Прессование

Уплотненную смесь подвергают прессованию в таблетки, используя отдельный блок Riva MiniPress с резцом 8 мм или 10 мм. Масса таблеток для дозы 100 мг может составлять примерно 160 мг, 200 мг или 250 мг.

Пленочное покрытие

Таблетки могут быть снабжены пленочным покрытием, используя устройство для нанесения покрытия, такое, как, например, O'Hara Labcoat.

Печатание

Таблетки с пленочным покрытием могут быть подвергнуты печатанию с нанесением монограммы на одну или на обе стороны таблетки при использовании, например, принтера Hartnett Delta.

График введения дозы

В другом аспекте, данное изобретение относится к способу лечения опосредуемого CFTR заболевания у субъекта, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции согласно изобретению. В другом воплощении, фармацевтическую композицию вводят субъекту один раз каждые две недели. В другом воплощении, фармацевтическую композицию вводят субъекту один раз в неделю. В другом воплощении, фармацевтическую композицию вводят субъекту один раз каждые трое суток. В другом воплощении, фармацевтическую композицию вводят субъекту один раз в сутки. В одном воплощении, когда фармацевтическая композиция представляет собой таблетку согласно таблице 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 или 17, дозирование осуществляют один раз в сутки.

Тесты

Тесты в отношении определения и измерения корректирующих ΔF508-CFTR свойств соединений

Оптические методы определения мембранного потенциала для тестирования модулирующих ΔF508-CFTR свойств соединений.

Оптический анализ мембранного потенциала при использовании вольт-чувствительных FRET сенсоров, описанный Gonzalez и Tsien (см.: Gonzalez J.E. and Tsien R.Y. «Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells», Biophys. J., 69(4), 1272-1289 (1995), и Gonzalez J.E. and Tsien R.Y. «Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer», Chem. Biol., 4(4), 269-277 (1997)), в комбинации с аппаратурой для определения изменений флуоресценции, такой как считывающее устройство для исследования зависимости потенциал/ион (VIPR) (см.: Gonzalez J.E., Oades K. et al., «Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets», Drug Discov. Today, 4(9), 431-439 (1999)).

Эти, чувствительные к потенциалу, тесты основаны на изменении переноса резонансной энергии флуоресценции (FRET) между растворимым в мембране, чувствительным к потенциалу красящим веществом, DiSBAC2(3), и флуоресцентным фосфолипидом, CC2-DMPE, который присоединен к наружному листочку плазматической мембраны и действует как донор FRET. Изменения в мембранном потенциале (Vm) являются причиной перераспределения отрицательно заряженного DiSBAC2(3) по плазматической мембране и, соответственно, изменяется перенос количества энергии от СС2-DMPE. Изменения в флуоресцентной эмиссии контролировали, используя устройство VIPRTM II, которое представляет собой интегрируемый жидкостной манипулятор, и флуоресцентный детектор, предназначенный для проводимых, базирующихся на клетке, скринингов при использовании 96- или 384-луночных титрационных микропланшетов.

1. Идентификация корректирующих соединений

Для идентификации малых молекул, которые корректируют дефект трафика, ассоциированный с ΔF508-CFTR, разработан тест-планшет для единичного добавления HTS. Клетки инкубировали в не содержащей сыворотки среде в течение 16 часов при температуре 37оС в присутствии или в отсутствие (отрицательный контроль) тестируемого соединения. В качестве положительного контроля, клетки, пассированные на 384-луночных планшетах, инкубировали в течение 16 часов при температуре 27°С для «корректирования температуры» ΔF508-CFTR. Клетки затем промывали 3 раза с помощью раствора Кребса-Рингера и нагружали чувствительными к потенциалу красящими веществами. Для активирования ΔF508-CFTR, в каждую лунку добавляли 10 мкМ форсколина и потенциатор CFTR, генистеин, (20 мкМ) вместе с не содержащей ионов Cl- средой. Добавление не содержащей ионов Cl- среды промотировало отток ионов Cl- в ответ на активирование ΔF508-CFTR и полученную в результате деполяризацию мембраны оптически контролировали, используя основанные на FRET чувствительные к потенциалу красящие вещества.

2. Идентификация соединений-потенциаторов

Для идентификации потенциаторов ΔF508-CFTR разработан тест-планшет для двойного добавления HTS. Во время первого добавления, в каждую лунку добавляли не содержащую ионов Cl- среду с или без тестируемого соединения. Спустя 22 секунды, осуществляли второе добавление не содержащей ионов Cl- среды, включающей 2-10 мкМ форсколина, для активирования ΔF508-CFTR. Концентрация внеклеточных ионов Cl- после обоих добавлений составляла 28 мМ, которая промотировала отток ионов Cl- в ответ на активирование ΔF508-CFTR, и полученную в результате деполяризацию мембраны оптически контролировали, используя основанные на FRET чувствительные к потенциалу красящие вещества.

3. Растворы

Раствор электролита № 1: (в мМ) 160 NaCl, 4,5 KCl, 2 CaCl2, 1 MgCl2, 10 HEPES, значение рН=7,4, установленное с помощью NaOH.

Не содержащий ионов хлора раствор электролита: хлориды в растворе электролита № 1 заменяли глюконатами.

СС2-DMPE: получали в виде 10 мМ исходного раствора в ДМСО и хранили при температуре -20°С.

DiSBAC2(3): получали в виде 10 мМ исходного раствора в ДМСО и хранили при температуре -20°С.

4. Клеточная культура

NIH3T3-Мышиные фибробласты, стабильно экспрессирующие ΔF508-CFTR, использовали для оптических определений мембранного потенциала. Клетки сохраняли при температуре 37°С, в присутствии 5% СО2 и при 90% влажности, в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла, дополненной с помощью 2 мМ глутамина, 10% фетальной бычьей сыворотки, 1×NEAA, β-ME, 1×пенициллина/стрептомицина и 25 мМ HEPES, на матрасах для культивирования площадью 175 см2. Для всех оптических тестов, клетки высевали по 30000/лунка на покрытые матригелем 384-луночные планшеты и культивировали в течение 2 часов при температуре 37°С, перед культивированием при температуре 27°С в течение 24 часов, для теста в отношении потенциатора. Для тестов в отношении корректирования, клетки культивировали при температуре 27°С или 37°С с или без соединений в течение 16-24 часов.

Электрофизиологические тесты для тестирования модулирующих ΔF508-CFTR свойств соединений

1. Тест при использовании камеры Юссинга

Эксперименты при использовании камеры Юссинга осуществляли при использовании поляризованных эпителиальных клеток, экспрессирующих ΔF508-CFTR, для дальнейшего охарактеризовывания модуляторов ΔF508-CFTR, идентифицированных в оптических тестах. FRTΔF508-CFTR-Эпителиальные клетки, культивированные на вставках клеточной культуры Costar Snapwell, помещали в камеру Юссинга (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA) и монослои непрерывно подвергали короткому замыканию, используя вольт-кламп-систему (Department of Bioengineering, University of Iowa, IA, и Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA). Трансэпителиальное сопротивление измеряли путем приложения импульса 2 мВ. При этих условиях, FRT-эпителии демонстрировали сопротивления 4 КОм/см2 или больше. Растворы сохраняли при температуре 27°С и барботировали воздух. Электродный потенциал смещения и жидкостное сопротивление корректировали, используя не содержащую клетки вставку. При этих условиях, ток отражает поток ионов Cl- через ΔF508-CFTR, экспрессируемый в апикальной мембране. ISC получали в цифровом выражении, используя интерфейс МР100А-СЕ и программное обеспечение AcqKnowledge (версия 3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA).

2. Идентификация корректирующих соединений

Согласно типичному протоколу, использовали градиент концентрации ионов Cl- от базолатеральной до апикальной мембраны. Для установления этого градиента использовали 1н раствор Рингера в базолатеральной мембране, в то время как апикальный NaCl заменяли эквимолярным количеством глюконата натрия (титровали до рН=7,4 с помощью NaOH) для получения большого градиента концентрации ионов Cl- через эпителий. Все эксперименты осуществляли с интактными монослоями. Для полного активирования ΔF508-CFTR применяли форсколин (10 мкМ) и PDE-ингибитор, IBMX, (100 мкМ) с последующим добавлением CFTR-потенциатора, генистеина, (50 мкМ).

Как наблюдали в случае других типов клеток, инкубация при низких температурах FRT-клеток, стабильно экспрессирующих ΔF508-CFTR, повышает функциональную плотность CFTR в плазматической мембране. Для определения активности корректирующих соединений, клетки инкубировали с 10 мкМ тестируемого соединения в течение 24 часов при температуре 37оС и затем промывали 3 раза до регистрации. Опосредуемый цАМФ и генистеином ISC в обработанных соединением клетках нормировали к полученным при 27°С и 37°С контролям и выражали в виде активности в процентах. Прединкубация клеток с корректирующим соединением значительно увеличивает опосредуемый цАМФ и генистеином ISC по сравнению с контролями, получаемыми при температуре 37°С.

3. Идентификация соединений-потенциаторов

Согласно типичному протоколу, использовали градиент концентрации ионов Cl- от базолатеральной до апикальной мембраны. Для установления этого градиента использовали 1н раствор Рингера в базолатеральной мембране и пермеабилизировали нистатином (360 мкг/мл), в то время как апикальный NaCl заменяли эквимолярным количеством глюконата натрия (титровали до рН=7,4 с помощью раствора NaOH) для получения большого градиента концентрации ионов Cl- через эпителий. Все эксперименты осуществляли в течение 30 минут после пермеабилизации нистатина. Форсколин (10 мкМ) и все тестируемые соединения добавляли в обе области вставок клеточной культуры. Эффективность предполагаемых потенциаторов ΔF508-CFTR сравнивали с эффективностью известного потенциатора, генистеина.

4. Растворы

Базолатеральный раствор (в мМ): NaCl (135), CaCl2 (1,2), MgCl2 (1,2), K2HPO4 (2,4), KH2PO4 (0,6), N-2-гидроксиэтил-пиперазин-N'-2-этансульфоновая кислота (HEPES) (10) и декстроза (10). Раствор титровали до рН=7,4 с помощью NaOH.

Апикальный раствор (в мМ): такой же, как базолатеральный раствор с NaCl, замененным глюконатом натрия (135).

5. Клеточная культура

Эпителиальные клетки крысы Фишера (FRT), экспрессирующие ΔF508-CFTR(FRTΔF508-CFTR), использовали для экспериментов при применении камеры Юссинга в отношении предполагаемых модуляторов ΔF508-CFTR, идентифицированных в оптических тестах авторов данной заявки. Клетки культивировали на вставках клеточной культуры Costar Snapwell и культивировали в течение пяти суток при температуре 37°С и в присутствии 5% СО2 на модифицированной по способу Куна среде Хэма F-12, дополненной с помощью 5% фетальной телячьей сыворотки, 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг стрептомицина. До использования для охарактеризовывания потенциаторной активности соединений, клетки инкубировали при температуре 27°С в течение 16-48 часов до корректирования в отношении ΔF508-CFTR. Для определения активности корректирующих соединений, клетки инкубировали при температуре 27°С или 37°С с или без соединений в течение 24 часов.

6. Регистрации цельной клетки

Макроскопический ток ΔF508-CFTR (IΔF508) в случае корректированных в отношении температуры и тестируемого соединения NIH3T3-клеток, стабильно экспрессирующих ΔF508-CFTR, контролировали, используя перфорированный пэтч, путем регистрации цельной клетки. Вкратце, регистрации вольт-кламп IΔF508 осуществляли при комнатной температуре, используя усилитель пэтч-кламп Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). Все регистрации получали при частоте дискретизации 10 кГц и низкочастотной фильтрации при 1 кГц. Пипетки имели сопротивление 5-6 МОм, когда заполняли внутриклеточным раствором. При этих условиях регистрации, рассчитанный потенциал реверсии для ионов Cl- (ECl-) при комнатной температуре составлял -28 мВ. Все регистрирующие устройства имели сопротивление изолирующего слоя более 20 ГОм и последовательное сопротивление менее 15 МОм. Формирование импульсов, сбор данных и анализ осуществляли, используя персональный компьютер, снабженный интерфейсом цифровых данных Digidata 1320 A/D, в сочетании с фиксатором Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). Электролит содержал менее 250 мкл солевого раствора и его подвергали непрерывно перфузии со скоростью 2 мл/мин., используя систему перфузии в гравитационном режиме.

7. Идентификация корректирующих соединений

Для определения активности корректирующих соединений в отношении увеличения плотности функционального ΔF508-CFTR в плазматической мембране, авторы настоящей заявки использовали вышеописанные способы регистрации перфорированного пэтч для измерения плотности тока с последующей обработкой в течение 24 часов корректирующими соединениями. Для полного активирования ΔF508-CFTR, к клеткам добавляли 10 мкМ форсколина и 20 мкМ генистеина. При указанных авторами настоящей заявки условиях регистрации, плотность тока после инкубации в течение 24 часов при температуре 27°С составляла выше, чем плотность тока, наблюдаемая после инкубации в течение 24 часов при температуре 37°С. Эти результаты совпадают с известными воздействиями инкубации при низкой температуре на плотность ΔF508-CFTR в плазматической мембране. Для определения воздействий корректирующих соединений на плотность CFTR-тока, клетки инкубировали с 10 мкМ тестируемого соединения в течение 24 часов при температуре 37°С и плотность тока сравнивали с полученными при температурах 27°С и 37°С контролями (% активности). До регистрации, клетки промывали 3 раза с помощью внеклеточной среды для регистрации в целях удаления какого-либо остатка тестируемого соединения. Предварительная инкубация с 10 мкМ корректирующих соединений значительно повышала зависимый от цАМФ и генистеина ток по сравнению с полученными при температуре 37°С контролями.

8. Идентификация соединений-потенциаторов

Способность потенциаторов ΔF508-CFTR увеличивать макроскопический ток ΔF508-CFTR Cl- (IΔF508) в NIH3T3-клетках, стабильно экспрессирующих ΔF508-CFTR, также исследовали, используя способы регистрации перфорированного пэтч. Потенциаторы, идентифицированные в случае оптических тестов, вызывали зависимое от дозы увеличение IΔF508 с подобной потенцией и эффективностью, наблюдаемой в оптических тестах. Во всех исследованных клетках, потенциал реверсии до и во время применения потенциатора составлял около -30 мВ, который представляет собой рассчитанный ECl- (-28 мВ).

9. Растворы

Внутриклеточный раствор (в мМ): аспартат цезия (90), CsCl (50), MgCl2 (1), HEPES (10) и 240 мкг/мл амфотерицина-В (рН доводили до 7,35 с помощью CsOH).

Внеклеточный раствор (в мМ): N-метил-D-глюкамин(NMDG)-Cl (150), MgCl2 (2), CaCl2 (2), HEPES (10) (рН доводили до 7,35 с помощью HCl).

10. Клеточная культура

NIH3T3-Мышиные фибробласты, стабильно экспрессирующие ΔF508-CFTR, использовали для регистраций цельных клеток. Клетки сохраняли при температуре 37°С, в присутствии 5% СО2 и при 90% влажности, в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла, дополненной с помощью 2 мМ глутамина, 10% фетальной бычьей сыворотки, 1×NEAA, β-ME, 1×пенициллина/стрептомицина и 25 мМ HEPES, на матрасах для культивирования площадью 175 см2. Для регистраций цельной клетки, 2500-5000 клеток высевали на покрытые поли-L-лизином стеклянные покровные стекла и культивировали в течение 24-48 часов при температуре 27°С до использования для теста в отношении активности потенциаторов; и инкубировали с или без корректирующего соединения при температуре 37°С для определения активности корректоров.

11. Регистрации отдельного канала

Активности отдельного канала в случае корректированного в отношении температуры ΔF508-CFTR, стабильно экспрессируемого в NIH3T3-клетках, и активности соединений-потенциаторов наблюдали, используя вырезанный с внутренней стороны мембранный пэтч. Вкратце, регистрации вольт-кламп активного отдельного канала осуществляли при комнатной температуре при использовании усилителя пэтч-кламп Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). Все регистрации получали при частоте дискретизации 10 кГц и низкочастотной фильтрации при 400 Гц. Пэтч-пипетки изготовляли из стекла Corning Kovar Sealing № 7052 (World Precision Instruments Inc., Sarasota, FL) и они имели сопротивление 5-8 МОм, когда наполняли внеклеточным раствором. ΔF508-CFTR активировали после вырезания путем добавления 1 мМ Mg-АТФ и 75 нМ цАМФ-зависимой протеинкиназы, каталитической субъединицы (РКА; Promega Corp., Madison, WI). После стабилизации активности канала, пэтч подвергали перфузии, используя систему микроперфузии в гравитационном режиме. Приток располагали рядом с пэтчем, приходя в результате к полному обмену раствора в течение 1-2 секунд. Для сохранения активности ΔF508-CFTR во время быстрой перфузии, к раствору электролита добавляли неспецифический фосфатазный ингибитор F (10 мМ NaF). При этих условиях регистрации, активность канала оставалась постоянной на всем протяжении пэтч-регистрации (вплоть до 60 минут). Токи, продуцируемые положительным зарядом, движущиеся от внутриклеточного к внеклеточному растворам (анионы движутся в противоположном направлении), оказались положительными токами. Потенциал пипетки (Vp) сохраняли при 80 мВ.

Активность канала анализировали из мембранных пэтчей, содержащих ≤2 активных каналов. Максимальное число одновременных открытий определяли по числу активных каналов в ходе эксперимента. Для определения амплитуды тока отдельного канала, данные, зарегистрированные за 120 секунд активности ΔF508-CFTR, независимо отбирали при 100 Гц и затем использовали для конструкции гистограмм амплитуды по всем точкам, то есть, строили графики при использовании мультигауссовых функций, используя программное обеспечение Bio-Patch Analysis (Bio-Logic Comp., Франция). Полный микроскопический ток и открытую вероятность (Ро) определяли, исходя из 120 секунд активности канала. Ро определяли, используя программное обеспечение Bio-Patch или из соотношения Ро=I/i(N), где I = средний ток, i = амплитуда тока отдельного канала и N = число активных каналов в пэтче.

12. Растворы

Внеклеточный раствор (в мМ): NMDG (150), аспарагиновая кислота (150), CaCl2 (5), MgCl2 (2) и HEPES (10) (рН доводили до 7,35 с помощью Трис-основания).

Внутриклеточный раствор (в мМ): NMDG-Cl (150), MgCl2 (2), EGTA (5), TES (10) и Трис-основание (14) (рН доводили до 7,35 с помощью HCl).

13. Клеточная культура

NIH3T3-Мышиные фибробласты, стабильно экспрессирующие ΔF508-CFTR, использовали для регистраций пэтч-кламп вырезанной мембраны. Клетки сохраняли при температуре 37°С, в присутствии 5% СО2 и при 90% влажности, в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла, дополненной с помощью 2 мМ глутамина, 10% фетальной бычьей сыворотки, 1×NEAA, β-ME, 1×пенициллина/стрептомицина и 25 мМ HEPES, на матрасах для культивирования площадью 175 см2. Для регистраций отдельного канала, 2500-5000 клеток высевали на покрытые поли-L-лизином стеклянные предметные стекла и культивировали в течение 24-48 часов при температуре 27°С, перед использованием.

Используя вышеописанные процедуры, определяли активность, то есть, ЕС50, Соединения 1 и представляли в таблице 18.

Таблица 18
Бины IC50/ЕС50: +++<=2,0<++<=5,0<+
Бины % активности: +<=25,0<++<=100,0<+++
Соединение № Биннетированная ЕС50 Биннетированная максимальная эффективность
1 +++ +++

Другие воплощения

Все публикации и патенты, упоминаемые в настоящем раскрытии, включены в данный контекст путем ссылки в таком же объеме, как если бы каждая индивидуальная публикация или заявка на патент была бы конкретно и индивидуально указана включенной путем ссылки. Подразумевают, что, если значение терминов в любом(ой) из патентов или публикаций, включенных путем ссылки, противоречит значению терминов, используемых в настоящем раскрытии, значение терминов в настоящем раскрытии должно быть проверено. Кроме того, в предшествующем обсуждении раскрываются и описываются только примерные воплощения настоящего изобретения. Квалифицированному специалисту в данной области легко понятно из такого обсуждения и из сопровождающих фигур и формулы изобретения, что здесь могут быть осуществлены различные изменения, модификации и вариации без отклонения от сущности и объема изобретения, как определено в следующей формуле изобретения.

1. Таблетка для перорального введения для лечения CFTR-опосредованного заболевания, включающая:
а) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту (Соединение 1 форма I), где Соединение 1 формы I характеризуется одним или более пиками при 15,2-15,6 градусов, 16,1-16,5 градусов и 14,3-14,7 градусов согласно порошковой рентгенограмме, используя Cu-K-альфа излучение, и где количество Соединения 1 формы I в таблетке составляет по меньшей мере 60 мас.% в пересчете на массу таблетки;
b) наполнитель;
c) разбавитель;
d) дезинтегрирующий агент;
e) поверхностно-активное вещество;
f) смазочное вещество и
g) по меньшей мере одно связующее вещество и придающее скользкость вещество.

2. Таблетка по п. 1, где форма I Соединения 1 присутствует в таблетке в количестве в диапазоне от примерно 25 мг до примерно 250 мг.

3. Таблетка по п. 1, где наполнитель выбирают из группы, состоящей из целлюлозы, модифицированной целлюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, ацетата целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, двухосновного фосфата кальция, сахарозы, лактозы, кукурузного крахмала, картофельного крахмала и любой их комбинации.

4. Таблетка по п. 3, где наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу (МСС).

5. Таблетка по п. 1, где разбавитель выбирают из группы, состоящей из лактозы, маннита, сорбита, целлюлозы, фосфата кальция, крахмала, сахара или любой их комбинации.

6. Таблетка по п. 5, где разбавитель представляет собой маннит и присутствует в таблетке в количестве в диапазоне от примерно 1 мас.% до примерно 30 мас.% в пересчете на массу таблетки.

7. Таблетка по п. 1, где дезинтегрирующий агент выбирают из группы, состоящей из агар-агара, альгинов, карбоната кальция, карбоксиметилцеллюлозы, целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, глин, натрийкроскармеллозы, кросповидона, камедей, алюмосиликата магния, метилцеллюлозы, калийполакрилина, альгината натрия, натрийкрахмалгликолята, кукурузного крахмала, картофельного крахмала, крахмала из тапиоки и любой их комбинации.

8. Таблетка по п. 7, где дезинтегрирующий агент представляет собой натрийкроскармеллозу и присутствует в таблетке в концентрации 5 мас.% или меньше в пересчете на массу таблетки.

9. Таблетка по п. 1, где поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, стеарилфумарата натрия, полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеата и любой их комбинации.

10. Таблетка по п. 9, где поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия и находится в концентрации примерно 5 мас.% или меньше в пересчете на массу таблетки.

11. Таблетка по п. 1, где придающее скользкость вещество выбирают из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния, талька, кукурузного крахмала и их комбинации.

12. Таблетка по п. 11, где придающее скользкость вещество представляет собой коллоидный диоксид кремния и находится в концентрации 5 мас.% или менее в пересчете на массу таблетки.

13. Таблетка по п. 1, где связующее вещество выбирают из группы, состоящей из поливинилпирролидона, двухосновного фосфата кальция, сахарозы, кукурузного крахмала, модифицированной целлюлозы и любой их комбинации.

14. Таблетка по п. 13, где связующее вещество представляет собой поливинилпирролидон и находится в концентрации менее чем 10 мас.% в пересчете на массу таблетки.

15. Таблетка по п. 1, где смазочное вещество выбирают из группы, состоящей из стеарата магния, стеарата кальция, стеарата цинка, стеарата натрия, стеариновой кислоты, стеарата алюминия, лейцина, глицерилбегената, гидрогенизированного растительного масла и любой их комбинации.

16. Таблетка по п. 15, где смазочное вещество представляет собой стеарат магния и находится в концентрации менее чем 5 мас.% в пересчете на массу таблетки.

17. Таблетка по п. 1, где таблетка, далее, содержит краситель.

18. Таблетка для лечения CFTR-опосредованного заболевания следующего состава:

19. Фармацевтическая композиция для лечения CFTR-опосредованного заболевания, пригодная для перорального введения, включающая:
а) 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту (Соединение 1 форма I), где Соединение 1 формы I характеризуется одним или более пиками при 15,2-15,6 градусов, 16,1-16,5 градусов и 14,3-14,7 градусов согласно порошковой рентгенограмме, используя Cu-K-альфа излучение, в количестве по меньшей мере 60 мас.% в пересчете на массу композиции;
b) наполнитель, состоящий из микрокристаллической целлюлозы, в количестве по меньшей мере 20 мас.% в пересчете на массу композиции;
с) дезинтегрирующий агент, состоящий из натрийкроскармеллозы, в количестве в диапазоне от примерно 1 мас.% до примерно 5 мас.% по весу от данной композиции;
d) поверхностно-активное вещество, состоящее из лаурилсульфата натрия, в количестве в диапазоне от примерно 2 мас.% до примерно 0,3 мас.% в пересчете на массу композиции;
e) разбавитель, состоящий из маннита, в количестве в диапазоне от примерно 1 мас.% до примерно 30 мас.% в пересчете на массу композиции;
f) смазочное вещество, состоящее из стеарата магния, в количестве в диапазоне от примерно 0,3 мас.% до примерно 5 мас.% в пересчете на массу композиции и
g) по меньшей мере одно связующее вещество, состоящее из поливинилпирролидона, в количестве в диапазоне от примерно 0,1 мас.% до примерно 5 мас.% в пересчете на массу композиции и придающее скользкость вещество, состоящее из коллоидного диоксида кремния, в количестве в диапазоне от примерно 0,05 мас.% до примерно 2 мас.% в пересчете на массу композиции.

20. Фармацевтическая композиция по п. 19, дополнительно включающая примерно 0,4 мас.% красителя в пересчете на массу композиции.

21. Фармацевтическая композиция по п. 19, где фармацевтическая композиция состоит из множества гранул.

22. Фармацевтическая композиция по п. 21, где множество гранул имеют небольшой или средний диаметр частицы в диапазоне от 100 мкм до примерно 2 мм.

23. Фармацевтическая композиция по п. 22, где фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.

24. Фармацевтическая композиция по п. 23, где таблетка включает покрытие.

25. Фармацевтическая композиция по п. 19, где фармацевтическая композиция включает, далее, по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент.

26. Фармацевтическая композиция по п. 25, где по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент представляет собой N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид.

27. Фармацевтическая композиция по п. 25, где по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент представляет собой модулятор CFTR.

28. Фармацевтическая композиция по п. 27, где модулятор CFTR представляет собой потенциатор CFTR.

29. Фармацевтическая таблетка для лечения CFTR-опосредованного заболевания, включающая:
a) по меньшей мере 60 мас.% формы I Соединения 1 по п. 1;
b) примерно 20 мас.% микрокристаллической целлюлозы в пересчете на массу композиции;
c) примерно 13 мас.% маннита в пересчете на массу композиции;
d) примерно 2 мас.% натрийкроскармеллозы в пересчете на массу композиции;
e) примерно 4 мас.% поливинилпирролидона в пересчете на массу композиции;
f) примерно 1 мас.% лаурилсульфата натрия в пересчете на массу композиции и
g) примерно 0,5 мас.% стеарата магния в пересчете на массу композиции.

30. Фармацевтическая таблетка для лечения CFTR-опосредованного заболевания, включающая:
a) примерно 70 мас.% формы I Соединения 1 по п. 1;
b) примерно 12 мас.% микрокристаллической целлюлозы в пересчете на массу композиции;
c) примерно 11 мас.% маннита в пересчете на массу композиции;
d) примерно 2 мас.% натрийкроскармеллозы в пересчете на массу композиции;
е) примерно 4 мас.% поливинилпирролидона в пересчете на массу композиции;
f) примерно 1 мас.% лаурилсульфата натрия в пересчете на массу композиции и
g) примерно 0,5 мас.% стеарата магния в пересчете на массу композиции.

31. Фармацевтическая таблетка по пп. 29-30, где форма I Соединения 1 имеет размер частицы, составляющий 0,1-50 мкм.

32. Фармацевтическая таблетка по пп. 29-30, где форма I Соединения 1 имеет размер частицы, составляющий 0,1-20 мкм.

33. Фармацевтическая таблетка по пп. 29-30, где форма I Соединения 1 имеет размер частицы, составляющий 0,1-10 мкм.

34. Фармацевтическая таблетка по пп. 29-30, где форма I Соединения 1 имеет размер частицы, составляющий 1,0-5 мкм.

35. Фармацевтическая таблетка по пп. 29-30, где форма I Соединения 1 имеет размер частицы D50, составляющий 2,0 мкм.

36. Таблетка по пп. 1-18, где форма I Соединения 1 имеет размер частицы, составляющий 0,1-50 мкм.

37. Таблетка по пп. 1-18, где форма I Соединения 1 имеет размер частицы, составляющий 0,1-20 мкм.

38. Таблетка по пп. 1-18, где форма I Соединения 1 имеет размер частицы, составляющий 0,1-10 мкм.

39. Таблетка по пп. 1-18, где форма I Соединения 1 имеет размер частицы, составляющий 1,0-5 мкм.

40. Таблетка по пп. 1-18, где форма I Соединения 1 имеет размер частицы D50, составляющий 2,0 мкм.

41. Фармацевтическая композиция по пп. 19-28, где форма I Соединения 1 имеет размер частицы, составляющий 0,1-50 мкм.

42. Фармацевтическая композиция по пп. 19-28, где форма I Соединения 1 имеет размер частицы, составляющий 0,1-20 мкм.

43. Фармацевтическая композиция по пп. 19-28, где форма I Соединения 1 имеет размер частицы, составляющий 0,1-10 мкм.

44. Фармацевтическая композиция по пп. 19-28, где форма I Соединения 1 имеет размер частицы, составляющий 1,0-5 мкм.

45. Фармацевтическая композиция по пп. 19-28, где форма I Соединения 1 имеет размер частицы D50, составляющий 2,0 мкм.

46. Способ получения фармацевтической композиции по пп. 19-28, 41-45, включающий стадии: объединение терапевтически эффективного количества 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-циклопропан-карбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты (форма I Соединения 1) по п. 1 и по меньшей мере одного гранулированного эксципиента, выбираемого из связующего вещества; придающего скользкость вещества; поверхностно-активного вещества; смазочного вещества; дезинтегрирующего агента; наполнителя; разбавителя и их комбинаций для составления смеси; перемешивание смеси и уплотнение смеси до получения фармацевтической композиции.

47. Способ по п. 46, где фармацевтическая композиция включает множество гранул.

48. Способ по п. 46, где уплотнение смеси включает уплотнение смеси в валковом уплотнителе с образованием прессованных полос из смеси и измельчение полос из смеси до получения множества гранул.

49. Способ по п. 47, включающий, далее, прессование множества гранул по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом с получением таблетки.

50. Способ по п. 49, где по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент выбирают из стеарата магния, натрийкроскармеллозы и их комбинаций.

51. Способ по п. 50, где множество гранул прессуют до получения таблетки, имеющей твердость по меньшей мере 5 kP.

52. Способ по п. 46, где стадия уплотнения смеси до получения фармацевтической композиции, далее, включает высушивание смеси.

53. Способ по п. 46, где перемешивание смеси включает перемешивание смеси до смеси, являющейся, по существу, гомогенной.

54. Способ по п. 46, где множество гранул получают посредством комбинирования формы I Соединения 1 с жидкостью для гранулирования, включающей поверхностно-активное вещество и связующее вещество.

55. Способ по п. 54, где поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия.

56. Способ лечения или уменьшения тяжести заболевания, опосредованного CFTR, у субъекта, включающий введение субъекту таблетки, фармацевтической композиции или стандартной лекарственной формы по любому одному из пп. 1-45, где заболевание представляет собой муковисцидоз, эмфизему, COPD или остеопороз.

57. Способ по п. 56, где заболевание представляет собой муковисцидоз.

58. Способ по п. 56, где вышеуказанный пациент имеет трансмембранный регулятор муковисцидоза (CFTR) с мутацией ΔF508.

59. Способ по п. 56, где вышеуказанный пациент имеет трансмембранный регулятор муковисцидоза (CFTR) с мутацией R117H.

60. Способ по п. 56, где вышеуказанный пациент имеет трансмембранный регулятор муковисцидоза (CFTR) с мутацией G551D.

61. Способ по п. 56, где способ включает введение дополнительного терапевтического агента.

62. Способ по п. 61, где дополнительный терапевтический агент представляет собой N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид.

63. Способ по любому из пп. 56-62, где таблетка вводится пациенту орально по меньшей мере один раз в день и где таблетка включает:
a) около 25-200 мг Соединения 1 формы I;
b) наполнитель;
c) разбавитель;
d) дезинтегрирующий агент;
e) поверхностно-активное вещество;
f) по меньшей мере одно связующее вещество и придающее скользкость вещество и
g) смазочное вещество.

64. Способ по п. 63, где таблетка включает около 25 мг Соединения 1 формы I.

65. Способ по п. 63, где таблетка включает около 75 мг Соединения 1 формы I.

66. Способ по п. 63, где таблетка включает около 100 мг Соединения 1 формы I.

67. Способ по п. 63, где таблетка включает около 150 мг Соединения 1 формы I.

68. Способ по п. 63, где таблетка включает около 200 мг Соединения 1 формы I.

69. Способ по любому из пп. 56-62, где таблетка вводится пациенту орально дважды в день и где таблетка включает:
a) около 25-200 мг Соединения 1 формы I;
b) наполнитель;
c) разбавитель;
d) дезинтегрирующий агент;
е) поверхностно-активное вещество;
f) по меньшей мере одно связующее вещество и придающее скользкость вещество и
g) смазочное вещество.

70. Способ по п. 69, где таблетка включает около 25 мг Соединения 1 формы I.

71. Способ по п. 69, где таблетка включает около 50 мг Соединения 1 формы I.

72. Способ по п. 69, где таблетка включает около 75 мг Соединения 1 формы I.

73. Способ по п. 69, где таблетка включает около 100 мг Соединения 1 формы I.

74. Способ по п. 69, где таблетка включает около 150 мг Соединения 1 формы I.

75. Способ по п. 69, где таблетка включает около 200 мг Соединения 1 формы I.

76. Способ по любому из пп. 56-62, где таблетка вводится пациенту орально один раз каждые 12 ч и где таблетка включает:
a) около 25-200 мг Соединения 1 формы I;
b) наполнитель;
c) разбавитель;
d) дезинтегрирующий агент;
e) поверхностно-активное вещество;
f) по меньшей мере одно связующее вещество и придающее скользкость вещество и
g) смазочное вещество.

77. Способ по п. 76, где таблетка включает около 25 мг соединения 1 формы I.

78. Способ по п. 76, где таблетка включает около 50 мг Соединения 1 формы I.

79. Способ по п. 76, где таблетка включает около 75 мг Соединения 1 формы I.

80. Способ по п. 76, где таблетка включает около 100 мг Соединения 1 формы I.

81. Способ по п. 76, где таблетка включает около 150 мг Соединения 1 формы I.

82. Способ по п. 76, где таблетка включает около 200 мг Соединения 1 формы I.

83. Набор для лечения CFTR-опосредованного заболевания, включающий таблетку, фармацевтическую композицию или стандартную лекарственную форму по любому одному из пп. 1-46 и инструкции по их использованию.

84. Набор по п. 83, где форма I Соединения 1 находится в виде таблетки, фармацевтической композиции или стандартной лекарственной формы в количестве в диапазоне от 25 мг до примерно 200 мг.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрилу. Также изобретение относится к лекарственному средству, ингибитору ALK и фармацевтической композиции на основе указанного соединения.

Настоящее изобретение относится к новым производным 2-арилбензофуран-7-формамида общей формулы I, где R1 и R2 каждый независимо друг от друга представляет собой водород, прямой или разветвленный С1-С4-алкил, С3-С4-циклоалкил или замещенный 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий кислород или азот; или R1 и R2 вместе с N образуют незамещенный или замещенный насыщенный 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, где гетероатом представляет собой О, N и S, заместитель представляет собой метил на N; R3 представляет собой атом водорода или атом хлора; R4 представляет собой атом водорода или атом фтора; X представляет собой СН, CF или N; и Y представляет собой СН, CF или N, или его фармакологически или физиологически приемлемой соли, а также к способу его получения и применению при получении противоопухолевых и противовоспалительных лекарственных средств.

Изобретение относится к по существу твердой форме 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты (форме А сольвата соединения 1 и форме А соли HCl соединения 1), фармацевтическим композициям на их основе и способам лечения с ними.

Изобретение относится к арил-замещенным карбоксамидным производным формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где в формуле (I) R представляет собой водород; R1 независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (5) -On-гетероциклической группы, выбранной из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила и оксетанила; n имеет значение 0 или 1, когда n имеет значение 0, вместо On присутствует химическая связь; р имеет значение 1 или 2; когда р имеет значение два, R1 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга; R2 представляет собой C1-6 алкил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7; или R2 вместе с R1 образует С3-С6 циклоалкил; X представляет собой 1,2-С3 циклоалкилен; W, Y и Z независимо выбраны из атома азота и атома углерода; по меньшей мере, один из W, Y и Z представляет собой азот и W, Y и Z, в одно и то же время, не являются углеродом; R3, R4, R5 и R6 являются такими, как указано в формуле изобретения; Ar означает арил, который представляет собой моно- или би-карбоциклическое или моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из О, N и S, включая фенил, фурил, оксазолил, тиазолил, имидозолил, пиридил, пиперидинил, пиримидинил, изооксазолил, триазолил, тетрагидронафтил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензоимидазолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, пиразоло [1,5-а] пиридил, тиено [3,2-b] пирролил, где арил необязательно замещен 1-3 заместителями, указанными в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым производным инданона, формулы I, где радикалы A1-A4, D, E, X и G1-G4 имеют значения, указанные в описании, их фармацевтически приемлемым солям или энантиомерам, а также к способам их получения и фармацевтической композиция для профилактики или лечения вирусного заболевания, содержащая эти соединения в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение относится к твердым формам (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида (соединение 1) по существу в кристаллической форме (форма A), где форма А характеризуется одним или более пиками при 19,3-19,7 градусах, 21,5-21,9 градусах и 16,9-17,3 градусах в рентгеновской порошковой дифрактометрии, полученной с применением Сu К альфа излучения, или аморфной форме, которая находится в форме высушенной распыленной дисперсии, их фармацевтическим композициям, а также к способам лечения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному имидазола общей формулы (I), или к его фармакологически приемлемой соли, где А представляет собой группу: , где * представляет собой положение для замещения; R1, R2 и R3, каждый представляет собой атом водорода; R4 представляет собой атом водорода или группу пролекарства; и Y представляет собой группу: -CH2-CHR5-CH2-NHR6 (где R5 представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу, и R6 представляет собой атом водорода или группу пролекарства), -O-CHR7-CH2-NHR8 (где R7 представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу, и R8 представляет собой атом водорода) или (где R9 представляет собой атом водорода, и * представляет собой положение для замещения); где группа пролекарства, представленная R4, представляет собой [(изопропоксикарбонил)окси]этильную группу или С1-С6алкильную группу, которая замещена одной фенильной группой; и где группа пролекарства, представленная R6, представляет собой С1-С6алканоильную группу, которая замещена одной или двумя одинаковыми или различными группами, выбранными из аминогруппы и фенильной группы; (С1-С6алкокси)карбонильной группы, которая замещена одной группой, выбранной из С2-С6алканоилокси группы и (С3-С6циклоалкил)карбонилокси группы; или 1,3-диоксол-метоксикарбонильной группы, которая замещена двумя разными группами, выбранными из оксогруппы и С1-С6алкильной группы.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где А1 и R1, R2, R3, R4 и R5 определены в формуле изобретения, которые являются предпочтительными ингибиторами цистеинпротеазы катепсина, в частности цистеинпротеазы катепсина S или L, что делает их полезными в качестве лекарственных средств, особенно для лечения диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания или диабетической нефропатии.

Изобретение относится к соединениям формулы V или Va и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают ингибирующим действием в отношении STS и/или ароматазы.

Изобретение относится к 3-ациламинопиридин-2(1H)-ону и его новым производным, которые могут являться потенциальными лекарственными препаратами для лечения диабета II типа. где X - -(СН2)n-n=0-2, -СН(ОСН3)-, -СН=СН-; Y - 1-адамантил, 4-изопропилфенил, 3-(метоксиметил)-4-метоксифенил, 3-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)метил-4-метоксифенил, 4-(дифторметокси)фенил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 3,5-диметил-4-нитро-1H-пиразол-1-ил, 3-трифторметил-1H-пиразол-1-ил, 1-этил-3-трифторметил-1H-пиразол-5-ил, 1-бензил-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил; Z - 4-пиридил, бром.
Группа изобретений относится к галеновой композиции, подходящей для введения животному, отличному от человека, содержащей по меньшей мере следующие три компонента: одно или более активных веществ; вещество, ускоряющее дезинтеграцию, представляющее собой лигносульфонат в виде водорастворимого порошка; вещество, замедляющее дезинтеграцию, представляющее собой жир, твердый при комнатной температуре, при этом вещество для ускорения дезинтеграции и вещество для замедления дезинтеграции введены в композицию для образования матрицы с контролируемым высвобождением активного вещества или веществ.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для лечения кишечных инфекций и состояний, вызванных дисбактериозом (варианты). Средство в жидком виде состоит из Lactobacillus acidophilus штамм 100 АШ 1×109-1×1010 КОЕ/г и питательной среды для культивирования лактобактерий при определенном соотношении компонентов.

Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей деферазирокс. Способ включает стадии получения дисперсии деферазирокса с по меньшей мере одним эксципиентом в воде, гомогенизирования деферазирокса и по меньшей мере одного эксципиента до получения гомогенной дисперсии деферазирокса и измельчения указанной гомогенной дисперсии до получения взвеси со средним размером частиц менее или равным 2000 нм.

Изобретение относится к твердой лекарственной форме седативного и снотворного действия. Указанная лекарственная форма представляет собой таблетку или капсулу, которая содержит гидроксизин в количестве от 3,33 до 4,5 мас.%, этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты в количестве от 5,47 до 7 мас.%, масло мяты или его смесь с маслом хмеля в количестве от 0,39 до 0,48 мас.%, β-циклодекстрин в количестве от 37 до 50 мас.% и вспомогательные вещества, включая связанную воду.

Изобретение относится к лекарственной дозированной форме для введения один раз в сутки, которая содержит 6'-фтор-(N-метил- или N,N-диметил)-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,b]индол]-4-амин или его физиологически приемлемую соль и анионное поверхностно-активное вещество с показателем HLB по меньшей мере 10.

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей 4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид, его соль или его сольват в качестве активного фармацевтического ингредиента и фумаровую кислоту в качестве кислотной добавки.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству растительного происхождения, обладающему седативным действием. Средство седативного действия на основе сухого экстракта пустырника в виде порошка выполнено в виде таблеток и включает микрокристаллическую целлюлозу, лактозы моногидрат, поливинилпирролидон, стеарат кальция или магния, тальк, карбоксиметилкрахмал натрия (примогель), взятые в определенном количестве, при этом таблетки покрыты оболочкой.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности. Фармацевтическая композиция в виде таблетированной формы, характеризующейся тем, что она имеет покрытие, включающее сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) и триэтилцитрат, нанесенное на ядро, состоящее из внутренней фазы, содержащей кветиапина фумарат или кветиапин, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), лактозу безводную, кристаллическую мальтозу, и внешней фазы, содержащей тальк и магния стеарат.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой вагинальную шипучую композицию в твердой форме, содержащую лимонную кислоту, или яблочную кислоту, или винную кислоту, или фумаровую кислоту, или молочную кислоту, или их смеси, соль карбонатного и/или бикарбонатного аниона, где указанная соль присутствует в количестве, составляющем от 1 до 15% по массе относительно общей массы композиции, смесь, содержащую микрокристаллическую целлюлозу и арабиногалактан, в соотношении от 1:1 до 3:1, и по меньшей мере один пробиотический бактериальный штамм, обладающий способностью уменьшать и/или элиминировать присутствие патогенных агентов, выбранных из группы, включающей: Candida albicans, Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida krusei, Candida tropicalis, Gardnerella vaginalis, Trichomonas vaginalis, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Herpex simplex и Haemophilus ducreyi, где пробиотический бактериальный штамм принадлежит к по меньшей мере одному виду, выбранному из группы, состоящей из: Lactobacillus plantarum, Lactobacillus pentosus, Lactobacillus casei, Lactobacillus casei ssp.paracasei, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus delbrueckii ssp.bulgahcus, Lactobacillus delbrueckii ssp.delbrueckii, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus reuteri, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium animalis ssp.lactis, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium pseudocatenulatum, Bifidobacterium eatenulatum или Bifidobacterium infantis и где указанная композиция предназначена для применения для лечения вагинита, вагиноза, кандидоза, гонореи, герпеса и мягкого шанкра.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, выполненную в форме таблетки, полученной методом прямого прессования.

Изобретение относится к области биохимии. Предложен способ получения композиции вещества, содержащей образец живых клеток в грануле.
Наверх