Кристаллическая γ-модификация n-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси] фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе



Кристаллическая γ-модификация n-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси] фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая γ-модификация n-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси] фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая γ-модификация n-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси] фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая γ-модификация n-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси] фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая γ-модификация n-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси] фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая γ-модификация n-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси] фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая γ-модификация n-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси] фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
Кристаллическая γ-модификация n-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси] фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе

 


Владельцы патента RU 2603943:

Индивидуальный предприниматель Михайлов Олег Ростиславович (RU)

Изобретение относится к новой кристаллической безводной модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата (лапатиниб дитозилат моногидрат), а именно γ-модификации, характеризующаяся определенным набором дифракционных максимумов (d, Å) и их интенсивностью (Iотн, %) и определенными тепловыми эффектами и их температурами на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, а также к способу ее получения и применению в составе фармацевтической композиции в качестве обратимого селективного ингибитора внутриклеточной тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста для лечения распространенного и/или метастатического рака молочной железы. Технический результат - повышенная биологическая активность. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 5 ил., 3 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата [лапатиниб (международное непатентованное название) дитозилат моногидрат], названной авторами γ-модификацией, способа ее получения и фармацевтической композиции на ее основе, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине в качестве обратимого селективного ингибитора внутриклеточной тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста для лечения распространенного и/или метастатического рака молочной железы.

Известны производные 4-хиназолинамина и их фармацевтически приемлемые соли в качестве обратимого селективного ингибитора внутриклеточной тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции для лечения распространенного и/или метастатического рака молочной железы (EP 002455 B1 от 25.04.2002 г; WO 1999/035146 A1 от 15.07.1999 г.; WO 2012/083440 A1 от 28.06.2012 г.; CN 103896889 A от 2.07.2014 г. и др.).

Однако в данных патентах синтезируемые вещества не охарактеризованы на предмет их принадлежности к той или иной полиморфной модификации.

Известны кристаллические и аморфные модификации свободного основания N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина и их сольваты, а также соли лапатиниба основания с различными кислотами, модификации этих солей, их сольваты и гидраты, включая различные полиморфные формы лапатиниба дитозилата и их смеси (WO 2009/079547 А1 от 25.06.2009 г.; WO 2009/140144 А1 от 19.11.2009 г.; WO 2011/130831 А1 от 27.10.2011 г.; US 8993579 В2 от 31.03.2015 г.; WO 2009/079541 А1 от 25.06.2009 г.; CN 103896926 A от 2.07.2014 г.; WO 2009/137714 А2 от 12.11.2009 г.; WO 2012/007984 А2 от 15.01.2009 г.; WO 2010/027848 А2 от 11.03.2010 г.; WO 2011/116634 A1 от 29.09.2011 г.; US 2011/0071169 A1 24.03.2011 г. и др.).

Однако все эти формы отличаются от заявляемой новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата химическим составом - отсутствием в химической формуле молекул 4-метилбензолсульфоната или наличием анионов других кислот, наличием сольватных молекул или отсутствием молекулы воды в лапатинибе дитозилате.

Наиболее близкими к заявляемой новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата являются кристаллические полиморфные модификации лапатиниба дитозилата моногидрата: Форма «А» и «просто» лапатиниб дитозилат моногидрат (US 2011/0071169 A1 от 24.03.2011 г.; WO 2002/002552 A1 от 10.01.2002 г.).

Известные кристаллические модификации лапатиниба дитозилата моногидрата характеризуются физико-химическими методами анализа, такими как: ядерным магнитным резонансом (ЯМР) - совокупностью химических сдвигов (м.д.), высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) - временами удерживания (мин) и чистотой исследуемого вещества (%), методом рентгенофазового анализа (РФА) - наборами углов (2θ, град), межплоскостных расстояний (d, Å) и их интенсивностью (I, имп./мин; Iотн = Ii/Imax × 100, %) или непосредственно рентгенограммами (получение дифрактограмм авторы вышеприведенных патентов проводили на Cu Kα-излучении), термоаналитическими исследованиями (температурами тепловых эффектов) и другими.

Сходство заявляемой новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата с известными кристаллическими модификациями лапатиниба дитозилата моногидрата заключается в идентичности их химических составов.

Отличие заявляемой новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метан-сульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата от известных кристаллических модификаций лапатиниба дитозилата моногидрата заключается в различии их дифрактограмм рентгенофазового анализа (РФА): определенного набора углов 2θ (град) - межплоскостных расстояний (d, Å), и их интенсивностью (Iотн = Ii/Imax×100, %), а также кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК): тепловыми эффектами и их температурами.

Известные кристаллические модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата представляют собой порошки от светло-желтого до желтого цвета, без запаха, растворимые в диметилсульфоксиде, практически нерастворимые в воде, умеренно растворимые в метаноле и этаноле.

Рассмотренные выше модификации лапатиниба дитозилата получают из различных исходных компонентов или одну из другой в растворах, варьируя тип растворителей, условия приготовления растворов, а также условий выделения из органических растворителей или их смесей различными методами, такими как кристаллизацией из растворов с последующим фильтрованием, промыванием, сушкой на воздухе, вакуумной сушкой, распылительной сушкой или сублимационной сушкой (US 8952154 B2 от 10.02.2015 г.; WO 2002/002552 А1 от 10.01.2002 г.; CN 103923070 A от 16.07.2014 г.; WO 2009/137714 А2 от 12.11.2009 г.; WO 2009/079547 А1 от 25.06.2009 г.; CN 101575319 A от 11.11.2009 г.; WO 2010/061400 А1 от 3.06.2010 г.; WO 2010/017387 А1 от 11.02.2010 г.; WO 2010/027848 А1 от 11.03.2010 г.; CN 103896889 A от 2.07.2014 г.; WO 2011/116634 А1 от 29.09.2011 г.; WO 2009/079541 А1 от 25.06.2009 г.; US 9024023 В2 от 5.05.2015 г.; WO 2014/170910 А1 от 23.10.2014 г. и др.).

Наиболее близким по технической сущности является способ получения аморфной модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолин амина бис (4-метилбензолсульфоната), заключающийся в том, что лапатиниб дитозилат растворяют в водно-органическом растворителе в соотношении 1:1 при нагревании при 40-50°C, охлаждают жидким азотом до полного замораживания и полученный замороженный материал в колбе лиофилизируют (подвергают сублимационной сушке) «при примерно 0,01 мм рт.ст. в течение приблизительно 36 часов». Продукт дополнительно сушат под вакуумом при 30-40°C в течение 24 часов. К сожалению, скорости замораживания раствора и температур сублимационной сушки (на конденсаторе и на продукте) авторы патента не указали (US 2011/0071169 A1 от 24.09.2011 г.).

Отличие способа получения заявляемой новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолин-амина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата от способов получения известных кристаллических и аморфных форм лапатиниба дитозилата состоит в том, что раствор лапатиниба дитозилата в органическом растворителе при 25-80°C, смешивают с водой в соотношении 1:2-1:10, выдерживают в течение 24-48 часов, замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.

Отличие заявляемой фармацевтической композиции в качестве ингибитора тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста для лечения онкологических заболеваний на основе N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназо-линамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата от известной композиции (Регистр Лекарственных Средств России - Инструкция применения препарата Тайверб®; Тайкерб®/TYVERB®; TYKERB®) состоит в том, что в качестве действующего вещества используют терапевтически эффективное количество новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата (лапатиниба дитозилата моногидрата).

Целью изобретения является получение новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, разработка способа ее получения и применение ее в фармацевтической композиции в качестве обратимого селективного ингибитора внутриклеточной тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста для лечения распространенного и/или метастатического рака молочной железы.

Поставленная цель достигнута настоящим изобретением, а именно получением новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн = Ii/Imax × 100, %): 23,582-28,86%; 21,202-41,87%; 17,229-48,77%; 15,263-31,07%; 12,256-33,70%; 11,228-22,04%; 10,482-20,69%; 8,918-25,37%; 7,900-15,91%; 7,512-17,87%; 7,013-24,08%; 6,023-29,27%; 5,943-28,08%; 5,663-33,35%; 5,495-36,52%; 5,064-62,38%; 4,798-70,30%; 4,485-100,00%; 4,122-74,31%; 4,073-68,77%; 3,843-76,59%; 3,754-72,59%; 3,592-38,46%; 3,429-40,69%; 3,348-42,65%; 3,242-27,84%; 3,183-27,57%; 3,074-35,23%; 2,945-20,34%; 2,878-19,91%; 2,839-22,12%; 2,780-19,83%; 2,755-19,40%; 2,644-17,63%; 2,598-18,22%; 2,497-15,40%; 2,478-15,83%; 2,429-15,58%; 2,406-15,40%; 2,360-18,65%; 2,308-13,71%; 2,254-13,54%; 2,213-13,44%; 2,118-15,16% и двумя эндотермическими эффектами на кривой ДСК, равными: (68,38±0,4) Дж/г при температуре (66,2±0,5)°C и (68,51±0,4) Дж/г при температуре (209,8±0,5)°C.

Поставленная цель достигнута также разработкой способа получения новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, который состоит в том, что раствор лапатиниба дитозилата в органическом растворителе при 25-80°C смешивают с водой в соотношении 1:2-1:10, выдерживают в течение 24-48 часов, замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.

Кроме того, поставленная цель достигнута применением новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата для приготовления фармацевтической композиции в качестве обратимого селективного ингибитора внутриклеточной тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста для лечения распространенного и/или метастатического рака молочной железы. Указанная композиция содержит γ-модификацию лапатиниба дитозилата моногидрата в терапевтически эффективном количестве и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.

Из патентной и научно-технической литературы не известна кристаллическая γ-модификация N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, способ ее получения и применение ее в фармацевтической композиции в качестве обратимого селективного ингибитора внутриклеточной тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста для лечения распространенного и/или метастатического рака молочной железы.

Авторами обнаружена новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, характеризующаяся определенным набором дифракционных максимумов (d, Å) и их интенсивностью (Iотн, %) и определенными тепловыми эффектами и их температурами на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве обратимого селективного ингибитора внутриклеточной тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста для лечения распространенного и/или метастатического рака молочной железы.

Заявляемая новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата представляет собой легкий, пушистый порошок от светло-желтого до желтого цвета, без запаха, растворимый в диметилсульфоксиде, практически нерастворимый в воде, умеренно растворимый в метаноле и этаноле.

Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены следующие таблицы и рисунки:

Таблица 1. Углы 2θ, град, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (Iотн, %) известных модификаций лапатиниба дитозилата моногидрата по литературным данным.

Таблица 2. Углы 2θ, град, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (Iотн, %) известной кристаллической модификации лапатиниба дитозилата моногидрата, которую использовали в качестве исходного вещества.

Таблица 3. Углы 2θ, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (Iотн, %) новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата.

Рис. 1. ЯМР 1H - спектр известной кристаллической модификации лапатиниба дитозилата моногидрата, которую использовали в качестве исходного вещества.

Рис. 2. ЯМР 1H - спектр новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата.

Рис. 3. Дифрактограмма известной кристаллической модификации лапатиниба дитозилата моногидрата, которую использовали в качестве исходного вещества.

Рис. 4. Типичная дифрактограмма новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата.

Рис. 5. Типичная кривая дифференциальной сканирующей калориметрии новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата.

Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа.

Первоначально методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР 1H) определения количества воды методом Карла Фишера и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) была установлена идентичность химических формул известной кристаллической модификации лапатиниба дитозилата моногидрата, которую использовали в качестве исходного вещества, и новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата.

Определение химических сдвигов исходного лапатиниба дитозилата моногидрата и полученного из него вещества было проведено в его насыщенном растворе в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-D6) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы "VARIAN" (США). Полученные данные приведены на Рис. 1 и 2, соответственно. Сравнение результатов, представленных на Рис. 1 (известная кристаллическая модификация лапатиниба дитозилата моногидрата), с данными, приведенными на Рис. 2 (новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата) показывает, что ЯМР - 1H - спектры исходного и полученного из него вещества практически идентичны, т.е. полученное вещество является N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата.

Результаты определения количества воды методом К. Фишера в полученном веществе на установке "Mettler Toledo С 20 Coulometric KF Titrator" показали, что полученная кристаллическая γ-модификация лапатиниба дитозилата моногидрата содержит (1,94±0,1) мас. % H2O. Это значение отвечает, в пределах ошибки определения, наличию одной молекулы воды в химической формуле исследуемого соединения. Отметим, что количество воды в известной кристаллической модификации лапатиниба дитозилата моногидрата равно (1,93±0,1) мас. %, что также соответствует, в пределах ошибки определения, одной молекуле воды в химической формуле исходного вещества.

Хроматографическую подвижность известной кристаллической модификации лапатиниба дитозилата моногидрата, которую использовали в качестве исходного вещества, и полученной из нее новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата определяли методом ВЭЖХ на хроматографе Shimadzu LC-20А с детектором SPD-M20A и с колонкой длиной 150 мм, диаметром 4,6 мм, сорбентом Grace Apollo C18 "Agilent" (США) с детектированием при длине волны 247 нм. В качестве подвижной фазы B использовали ацетонитрил (100%), а подвижной фазы A - фосфатный буферный раствор с pH=3, температура колонки была равна 42°C, а скорость потока - 1 мл/мин. Объем испытуемой пробы составил 5 мкл с концентрацией 0,5 мг/мл. Оказалось, что хроматограммы известной кристаллической модификации лапатиниба дитозилата моногидрата, которую использовали в качестве исходного вещества, и новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата содержат по одному пику основного компонента с характерными временами удерживания 9,157 мин и 8,953 мин соответственно. Эти величины времен удерживания, в пределах ошибки определения, практически одинаковы. Чистота исследованных образцов, определенных методом ВЭЖХ, составили 98,73% (исходное вещество) и 98,72% (новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация лапатиниба дитозилата моногидрата).

Проведенные методом ВЭЖХ эксперименты свидетельствуют о том, что при получении новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата из исходного вещества - известной кристаллической модификации лапатиниба дитозилата моногидрата, разложения исходного вещества не происходит.

Таким образом, экспериментальные результаты ядерного магнитного резонанса (ЯМР-1H) определения количества воды методом Карла Фишера и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамином бис (4-метилбензолсульфонатом) моногидратом.

Для подтверждения того, что полученное вещество является новой, не известной ранее кристаллической γ-модификацией N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, были проведены рентгенофазовый анализ (РФА) и термоаналитические исследования.

Рентгенофазовый анализ (РФА) известной кристаллической модификации лапатиниба дитозилата моногидрата, которую использовали в качестве исходного вещества и полученного из нее вещества проводили на дифрактометре Rigaku D/MAX-2500 (Rigaku, Япония) на CuKα излучении (λ=1,54056 ). Полученные данные РФА для лапатиниба дитозилата моногидрата, который использовали в качестве исходного вещества, приведены в табл. 2 и на Рис. 3. Сравнение результатов РФА, представленных в табл. 2 и в табл. 1 (литературные данные), однозначно свидетельствует о том, что в качестве исходного вещества была использована известная кристаллическая модификация лапатиниба дитозилата моногидрата - «просто» лапатиниб дитозилат моногидрат. Результаты рентгенофазового анализа порошка, полученного из известной кристаллической модификации лапатиниба дитозилата моногидрата, представлены в табл. 3 и на Рис. 4. Сравнение полученных данных, представленных в табл. 3, табл. 2 и табл. 1, а также на Рис. 3, Рис. 4, и на рисунках, приведенных в литературных источниках (US 2011/0071169 А1 от 24.03.2011 г.; WO 2002/002552 А1 от 10.01.2002 г. и др.), свидетельствует о том, что полученный порошок лапатиниба дитозилата моногидрата является новой, не известной ранее кристаллической γ-модификацией N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата.

Таким образом, экспериментальные результаты рентгенофазового анализа однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой, не известной ранее кристаллической γ-модификацией N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата. Она характеризуется отличной от других кристаллических модификаций лапатиниба дитозилата моногидрата совокупностью межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн, %): 23,582-28,86%; 21,202-41,87%; 17,229-48,77%; 15,263-31,07%; 12,256-33,70%; 11,228-22,04%; 10,482-2θ,69%; 8,918-25,37%; 7,900-15,91%; 7,512-17,87%; 7,013-24,08%; 6,023-29,27%; 5,943-28,08%; 5,663-33,35%; 5,495-36,52%; 5,064-62,38%; 4,798-70,30%; 4,485-100,00%; 4,122-74,31%; 4,073-68,77%; 3,843-76,59%; 3,754-72,59%; 3,592-38,46%; 3,429-40,69%; 3,348-42,65%; 3,242-27,84%; 3,183-27,57%; 3,074-35,23%; 2,945-20,34%; 2,878-19,91%; 2,839-22,12%; 2,780-19,83%; 2,755-19,40%; 2,644-17,63%; 2,598-18,22%; 2,497-15,40%; 2,478-15,83%; 2,429-15,58%; 2,406-15,40%; 2,360-18,65%; 2,308-13,71%; 2,254-13,54%; 2,213-13,44%; 2,118-15,16%.

Термоаналитические исследования проводили на термоанализаторе STA 449 C Jupiter (NETZSCH) в токе аргона при повышении температуры 10 град/мин. В качестве держателей образцов использовали алюминиевые кюветы. Навеска пробы составляла 5,2 мг. Полученные данные приведены на Рис. 5. Видно, что на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации] N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата присутствуют два эндотермических эффекта: при температуре (66,2±0,5)°C равный (68,38±0,4) Дж/г и при температуре (209,8±0,5)°C равный (68,51±0,4) Дж/г. Отметим, что на кривой ДСК известной из литературных источников кристаллической Формы «А» лапатиниба дитозилата моногидрата присутствуют: экзотермический пик при 137-142°C (обычно 139°C) и эндотермический пик при 251-255°C (обычно 253°C) (US 20110071169 A1 от 24.03.2011 г.). Аналогичных термоаналитических исследований для «просто» лапатиниба дитозилата моногидрата в имеющихся у авторов литературных источниках не обнаружено. Имеются только результаты определения температуры плавления в капилляре по методикам, представленным в ГФ XII, т. 1, с. 4. Температура плавления по ОФС 42-0034-07(Общей Фармакопейной Статье) для «просто» лапатиниба дитозилата моногидрата равна 240-252°C.

Таким образом, проведенные термоаналитические эксперименты показали, что новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензол-сульфоната) моногидрата характеризуется, отличными от других модификаций лапатиниба дитозилата моногидрата двумя эндотермическими эффектами на кривой ДСК, равными: (68,38±0,4) Дж/г при температуре (66,2±0,5)°C и (68,51±0,4) Дж/г при температуре (2θ9,8±0,5)°C.

Приведенные экспериментальные данные рентгенофазового анализа и термоаналитических исследований однозначно свидетельствуют о том, что полученная новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата характеризуется отличной от других кристаллических модификаций лапатиниба дитозилата моногидрата совокупностью межплоскостных расстояний и соответствующих им интенсивностей и определенными тепловыми эффектами и их температурами на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии.

Способ получения новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата заключается в том, что раствор лапатиниба дитозилата в органическом растворителе при 25-80°C смешивают с водой в соотношении 1:2-1:10, выдерживают в течение 24-48 часов, замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.

Отличие способа получения заявляемой новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолин-амина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата от способа получения известных кристаллических форм лапатиниба дитозилата моногидрата состоит в том, что раствор лапатиниба дитозилата в органическом растворителе при 25-80°C, смешивают с водой в соотношении 1:2-1:10, выдерживают в течение 24-48 часов, замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.

Предложенный способ получения, заключающийся в том, что раствор лапатиниба дитозилата в органическом растворителе при 25-80°C смешивают с водой в соотношении 1:2-1:10, выдерживают в течение 24-48 часов, замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке, позволяет получить новую, не известную ранее кристаллическую γ-модификацию N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолин-амина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата.

Уменьшение температуры раствора лапатиниба дитозилата в органическом растворителе ниже 25°C нецелесообразно, поскольку требует дополнительных затрат энергии на охлаждение системы.

Увеличение температуры раствора лапатиниба дитозилата в органическом растворителе выше 80°C также нецелесообразно из-за необходимости применения специального оборудования.

Смешивание органического раствора лапатиниба дитозилата в органическом растворителе с водой в соотношении менее 1:2 приводит к тому, что в этих условиях образуется одна из известных модификаций лапатиниба дитозилата моногидрата. Получить новую, не известную ранее кристаллическую γ-модификацию N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата в чистом виде не удается.

Смешивание органического раствора лапатиниба дитозилата в органическом растворителе с водой в соотношении более 1:10 не приводит к увеличению выхода целевого продукта - новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата - и лишь удорожает производство.

Выдерживание смеси органического раствора лапатиниба дитозилата в органическом растворителе с водой необходимо, по нашему мнению, для образования неких зародышей новой фазы лапатиниба дитозилата моногидрата.

Выдерживание смеси органического раствора лапатиниба дитозилата в органическом растворителе с водой в соотношении 1:2-1:10 менее 24 часов приводит к тому, что в этих условиях образуется одна из известных модификаций лапатиниба дитозилата моногидрата. Получить новую, не известную ранее кристаллическую γ-модификацию N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата в чистом виде не удается.

Выдерживании смеси органического раствора лапатиниба дитозилата в органическом растворителе с водой в соотношении 1:2-1:10 более 48 часов не приводит к увеличению выхода целевого продукта - новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата - и лишь удорожает производство.

Уменьшение скорости замораживания ниже 60 град/мин приводит к тому, что скорость криокристаллизации раствора лапатиниба дитозилата уменьшается и приближается к равновесному процессу. Это приводит к получению уже известных модификаций. Получить новую, не известную ранее кристаллическую γ-модификацию N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолин-амина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата в чистом виде не удается. Отметим, что известный способ замораживания смеси, содержащий лапатиниб дитозилата моногидрата (US 2011/0071169 A1 от 24.09.2011 г.) предполагает замораживание жидким азотом в толстостенной колбе до твердого состояния. В этих условиях, как правило, реализуется скорость замораживания не выше 50 град/мин.

Сублимационная сушка замороженного раствора лапатиниба дитозилата моногидрата необходима для получения собственно сухого порошка новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата. Предпочтительным режимом сублимационной сушки является процесс, который проводят при температурах: на конденсаторе -43°C…-56°C; на продукте -196…+50°C и остаточном давлении в камере (9-3)×10-2 Topp в течение 22-26 ч.

Уменьшение времени сублимационной сушки меньше 22 ч приводит к получению невысохшего продукта: «порошок лапатиниба дитозилата моногидрата - его замороженный раствор». Система при комнатной температуре плавится, порошок частично растворяется, перекристаллизовывается, образуя известные модификации. Новую, не известной ранее кристаллическую γ-модификацию N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата в чистом виде получить не удается.

Увеличение времени сублимационной сушки нецелесообразно, так как не приводит к увеличению выхода целевого продукта - новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата - и лишь удорожает производство.

Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1. 40 мл 5,00 мас. % раствора лапатиниба дитозилата в органическом растворителе - диметилсульфоксиде (ДМСО), приготовленного из известной кристаллической модификации лапатиниба дитозилата моногидрата, и диметилсульфоксида марки «ХЧ» ТУ 6-09-3818-77 производства «ООО НПП Викинг, РФ», при 80°C смешивают с 400 мл дистиллированной воды (соотношение 1:10), выдерживают 48 часов и замораживают со скоростью 60 град/мин вливанием сразу всего объема раствора в предварительно наполненный жидким азотом (Ткип=-196°C), но не охлажденный предварительно поддон из нержавеющей стали. Замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -43°C…-48°C; на продукте -196°C…+50°C и остаточном давлении в камере (8-6)·10-2 Topp в течение 22 ч. Выход продукта сублимационной сушки - легкого пушистого порошка светло-желтого цвета составил 1,96 г (98,0 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на Рис. 4, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, представленными в табл. 3. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичной кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на Рис. 5 и совпадающей, в пределах ошибки определения, с соответствующими значениями для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата. Кривая ДСК характеризуется двумя эндотермическими эффектами, равными: (68,35±0,4) Дж/г при температуре (66,4±0,5)°C и (68,54±0,4) Дж/г при температуре (209,6±0,5)°C. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации лапатиниба дитозилата моногидрата составляет 98,68%.

Пример 2. 100 мл 2,35 мас. % раствора лапатиниба дитозилата в органическом растворителе - метаноле, приготовленного из известной кристаллической модификации лапатиниба дитозилата моногидрата, и метилового спирта марки «ХЧ» ГОСТ 2222-95 фирмы «ООО Вектон-М, РФ», при 50°C смешивают с 400 мл дистиллированной воды (соотношение 1: 4), выдерживают 24 часа и замораживают со скоростью (2-3)×10-2 град/мин вливанием раствора небольшими порциями в предварительно охлажденный и наполненный жидким азотом (Ткип=-196°C) поддон из нержавеющей стали. Замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -52°C…56°C; на продукте -196°C…+30°C и остаточном давлении в камере (9-5)·10-2 Topp в течение 26 ч. Выход продукта сублимационной сушки - легкого, пушистого порошка желтого цвета составил 2,17 г (92,3 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на Рис. 4, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, представленными в табл. 3. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичной кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на Рис. 5 и совпадающей с соответствующими значениями, в пределах ошибки определения, для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-xnop-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата. Кривая ДСК характеризуется двумя эндотермическими эффектами, равными: (68,41±0,4) Дж/г при температуре (66,1±0,5)°C и (68,49±0,4) Дж/г при температуре (209,9±0,5)°C. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации лапатиниба дитозилата моногидрата составляет 98,72%.

Пример 3. 90 мл 3,20 мас. % раствора лапатиниба дитозилата в органическом растворителе - ацетонитриле, приготовленного из известной кристаллической модификации лапатиниба дитозилата моногидрата и ацетонитрила марки «ХЧ» ТУ 6-094326-76 фирмы «ООО Компонент - Реактив, РФ», при 25°C смешивают с 180 мл дистиллированной воды (соотношение 1:2), выдерживают 32 часа и замораживают со скоростью примерно 103 град/мин распылением раствора пневматической форсункой при избыточном давлении 0,7 кг/см2 в реактор, наполненный жидким азотом (Ткип=-196°C). Замороженный раствор в виде микрогранул переносят в поддон из нержавеющей стали и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -48°C…-54°C; на продукте -196°C…+40°C, и остаточном давлении в камере (6-3)·10-2 Topp в течение 24 ч. Выход продукта сублимационной сушки - легкого, пушистого порошка светло-желтого цвета составил 2,75 г (95,5 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на Рис. 4, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, представленными в табл. 3. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичной кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на Рис. 5 и совпадающей с соответствующими значениями, в пределах ошибки определения, для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата. Кривая ДСК характеризуется двумя эндотермическими эффектами, равными: (68,38±0,4) Дж/г при температуре (66,2±0,5)°C и (68,51±0,4) Дж/г при температуре (209,8±0,5)°C. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации лапатиниба дитозилата моногидрата составляет 98,76%.

Пример 4. Фармацевтическая композиция. Для приготовления 9,00 г известной композиции, включающей в качестве действующего вещества кристаллическую модификацию лапатиниба дитозилата моногидрата и вспомогательные вещества в соотношении (мас. %):

Активное вещество
в пересчете на лапатиниб основание 33,56
Целлюлоза микрокристаллическая 51,95
Повидон K30 7,85
Карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) 5,44
Магний стеарат 1,20

4,05 г порошка новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата (2,50 г в пересчете на лапатиниб основание) смешивают в течение 10 минут в керамической ступке с вспомогательными веществами: 3,87 г микрокристаллической целлюлозы (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,58 г повидона K30 (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,41 г карбоксиметилкрахмала натрия (тип А) (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,09 г магния стеарата (по ТУ 6-09-16-1533-90). Полученную смесь подвергали физико-химическим и биологическим методам анализа. По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, представленными в табл. 3.

Аналогичным способом и идентичным по составу была приготовлена композиция на основе известной кристаллической модификации лапатиниба дитозилата моногидрата, которую использовали в качестве исходного вещества. По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающими с соответствующими значениями для известной модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, представленными в табл. 2.

Биологические эксперименты проводили на кроликах-самцах массой 2,0-2,5 кг. Для получения надежных результатов в параллельных сериях опытов использовали не менее пяти кроликов. Определение времени появления лапатиниба основания в крови проводили методом in vivo при пероральном введении композиции с последующим забором плазмы из ушной раковины. Во всех случаях количество вводимого в животное действующего вещества составляло 8,20 мг смеси (3,69 мг лапатиниба дитозилата моногидрата или 2,28 мг лапатиниба основания). Оказалось, что для композиции, содержащей новую, не известную ранее кристаллическую γ-модификацию N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата в крови кроликов равно 15±3 мин, а для известной композиции, содержащей в качестве действующего вещества известную кристаллическую модификацию лапатиниба дитозилата моногидрата, - 24±3 мин.

Таким образом, авторами обнаружена новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве обратимого селективного ингибитора внутриклеточной тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста для лечения распространенного и/или метастатического рака молочной железы.

Полученная новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата характеризуется отличным от известных кристаллических модификаций лапатиниба дитозилата моногидрата набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн, %): 23,582-28,86%; 21,202-41,87%; 17,229-48,77%; 15,263-31,07%; 12,256-33,70%; 11,228-22,04%; 10,482-20,69%; 8,918-25,37%; 7,900-15,91%; 7,512-17,87%; 7,013-24,08%; 6,023-29,27%; 5,943-28,08%; 5,663-33,35%; 5,495-36,52%; 5,064-62,38%; 4,798-70,30%; 4,485-100,00%; 4,122-74,31%; 4,073-68,77%; 3,843-76,59%; 3,754-72,59%; 3,592-38,46%; 3,429-40,69%; 3,348-42,65%; 3,242-27,84%; 3,183-27,57%; 3,074-35,23%; 2,945-20,34%; 2,878-19,91%; 2,839-22,12%; 2,780-19,83%; 2,755-19,40%; 2,644-17,63%; 2,598-18,22%; 2,497-15,40%; 2,478-15,83%; 2,429-15,58%; 2,406-15,40%; 2,360-18,65%; 2,308-13,71%; 2,254-13,54%; 2,213-13,44%; 2,118-15,16%, и двумя эндотермическими эффектами на кривой ДСК, равными: (68,38±0,4) Дж/г при температуре (66,2±0,5)°C и (68,51±0,4) Дж/г при температуре (209,8±0,5)°C.

Кроме того, новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата отличается повышенной биологической активностью в составе фармацевтической композиции по сравнению с действием известной кристаллической модификации лапатиниба дитозилата моногидрата, которую использовали в качестве исходного вещества.

Из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что заявляемая новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата, способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве обратимого селективного ингибитора внутриклеточной тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста для лечения распространенного и/или метастатического рака молочной железы являются новыми и удовлетворяют критериям «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».

1. Кристаллическая γ-модификация N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис(4-метилбензолсульфоната)моногидрата, характеризующаяся следующим набором межплоскостных расстояний (d, ) и соответствующих им интенсивностей (Iотн, %): 23,582 - 28,86%; 21,202 - 41,87%; 17,229 - 48,77%; 15,263 - 31,07%; 12,256 - 33,70%; 11,228 - 22,04%; 10,482 - 20,69%; 8,918 - 25,37%; 7,900 - 15,91%; 7,512 - 17,87%; 7,013 - 24,08%; 6,023 - 29,27%; 5,943 - 28,08%; 5,663 - 33,35%; 5,495 - 36,52%; 5,064 - 62,38%; 4,798 - 70,30%; 4,485 - 100,00%; 4,122 - 74,31%; 4,073 - 68,77%; 3,843 - 76,59%; 3,754 - 72,59%; 3,592 - 38,46%; 3,429 - 40,69%; 3,348 - 42,65%; 3,242 - 27,84%; 3,183 - 27,57%; 3,074 - 35,23%; 2,945 - 20,34%; 2,878 - 19,91%; 2,839 - 22,12%; 2,780 - 19,83%; 2,755 - 19,40%; 2,644 - 17,63%; 2,598 - 18,22%; 2,497 - 15,40%; 2,478 - 15,83%; 2,429 - 15,58%; 2,406 - 15,40%; 2,360 - 18,65%; 2,308 - 13,71%; 2,254 - 13,54%; 2,213 - 13,44%; 2,118 - 15,16% и двумя эндотермическими эффектами на кривой ДСК, равными: (68,38±0,4) Дж/г при температуре (66,2±0,5)°С и (68,51±0,4) Дж/г при температуре (209,8±0,5)°С.

2. Способ получения кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис(4-метилбензолсульфоната)моногидрата по п. 1, характеризующийся тем, что раствор лапатиниба дитозилата в органическом растворителе при 25-80°С смешивают с водой в соотношении 1:2-1:10, выдерживают в течение 24-48 часов, замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.

3. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что сублимационную сушку замороженного раствора лапатиниба дитозилата моногидрата проводят при температурах: на конденсаторе (-43…-56)°С; на продукте (-196…+50)°С и остаточном давлении в камере (9-3)×10-2 Торр в течение 22-26 ч.

4. Применение кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3 фторбензил)окси]фенил}-6-[5({[2(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис(4-метилбензолсульфоната)монгидрата по п. 1 в качестве обратимого селективного ингибитора внутриклеточной тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста для лечения распространенного и/или метастатического рака молочной железы в составе композиции, содержащей терапевтически эффективное количество кристаллической γ-модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис(4-метилбензолсульфоната)моногидрата по п. 1 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы где B1 представляет собой CR7 или N; B2 представляет собой CR8 или N; R1 выбран из группы, состоящей из фенила, который является незамещенным или замещен одной, двумя или тремя группами; гетероарила, представляющего собой 5-6-членное кольцо, которое может включать один или два атома азота, который является незамещенным или замещен; 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ила, и пиперидинила, замещенного С1-7-алкильными группами в количестве от одной до четырех; R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-7-алкила, атома галогена, циано, С1-7-алкокси, амино, С1-7-алкиламино, С1-7-алкокси-С1-7-алкил-(С1-7-алкил)амино, и гетероарила; R2a выбран из группы, состоящей из атома водорода, метила и атома галогена; R3 выбран из группы, состоящей из С1-7-алкила, галоген-С1-7-алкила, гидрокси-С1-7-алкила, С1-7-алкокси-С1-7-алкила, С1-7-алкилкарбонил-С1-7-алкила, карбоксил-С1-7-алкила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкила, циано-С1-7-алкила, аминокарбонил-С1-7 _алкила, С1-7-алкиламинокарбонил-С1-7-алкила, ди-С1-7-алкиламинокарбонил-С1-7-алкила, С1-7-алкилсульфонил-С1-7-алкила, С3-7-циклоалкила, С3-7-циклоалкил-С1-7-алкила, незамещенного гетероциклила, гетероциклил-С1-7-алкила, причем гетероциклил является незамещенным или замещен одной или двумя группами, выбранными из С1-7-алкила, и представляет собой 4-6-членное кольцо, которое может включать один атом кислорода, гетероарил-С1-7-алкила, причем гетероарил является незамещенным или замещен одной или двумя группами, выбранными из С1-7-алкила, и фенил-С1-7-алкоксикарбониламино-С1-7-алкила; R4 выбран из группы, состоящей из атома водорода и атома галогена; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С1-7-алкила, С1-7-циклоалкила, атома галогена, галоген-С1-7-алкила, галоген-С1-7-алкокси, гидрокси, гидрокси-С1-7-алкила, С1-7-алкокси, циано, карбоксила, С1-7-алкоксикарбонила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкила, гидрокси-С1-7-алкокси, С1-7-алкокси-С1-7-алкокси, С1-7-алкилсульфанила, гидрокси-С1-7-алкилсульфанила, С1-7-алкокси-С1-7-алкилсульфанила, С1-7-алкилсульфонила, гидрокси-С1-7-алкилсульфонила, С1-7-алкокси-С1-7-алкилсульфонила, карбоксил-С1-7-алкилсульфанила, карбоксил-С1-7-алкилсульфонила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкилсульфанила, С1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкилсульфонила, С1-7-алкоксикарбониламино-С1-7-алкилсульфанила,карбоксил-С1-7-алкил-аминокарбонил-С1-7-алкилсульфанила,карбоксил-С1-7-алкил-аминокарбонил-С1-7 алкилсульфонила, гетероциклилсульфанила, причем является незамещенным или замещен С1-7-алкоксикарбонилом, гетероциклилсульфонила, причем и R8 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-7-алкила, атома галогена, галоген-С1-7-алкила и С1-7-алкокси; а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для ингибирования или антагонизма TrkA киназы, содержащей терапевтически эффективное количество соединения структурной формулы (VIa.11) или его фармацевтически приемлемую соль или эфир и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель где nn представляет собой 0; А64 представляет собой O; А65 представляет собой N; А66 представляет собой NR73; Y представляет собой O; R72 представляет собой необязательно замещенный С2-С6 алкил или необязательно замещенный С6-С10 арил; где замещающая группа выбрана из -ORb и -C(O)ORb, где каждый Rb независимо представляет собой водород или С1-С6 алкил; и R73 представляет собой С3-С6 циклоалкил.

Изобретение относится к пиразольному соединению, имеющему приведенную ниже формулу (1), где R1 представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 алкил, замещенный группой R17, C1-C6 галогеналкил, фенил, фенил, замещенный a количеством заместителей R11, или т.п., R2 представляет собой атом водорода, C1-C6 алкил, фенил или фенил, необязательно замещенный e количеством заместителей R21, или т.п., R3 представляет собой атом водорода или т.п., X представляет собой простую связь или -(CR6R7)n-, каждый из R4 и R5 независимо представляет собой C1-C6 алкил или т.п., R6 и R7 представляют собой атомы водорода или C1-C6 алкил, R8 представляет собой фенил, фенил, необязательно замещенный k количеством заместителей R81, или т.п., таутомеру такого соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединениям Формулы I или его пестицидно приемлемым солям. Соединения Формулы I могут быть полезны для борьбы с паразитарными нематодами растений.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным 2-оксо- и 2-тиоксодигидрохинолин-3-карбоксамидам формулы (I) в виде свободных соединений, или в виде солей физиологически приемлемых кислот или оснований, где X означает О или S, R1 представляет собой C1-7-алифатический остаток, незамещенный; или арил, выбранный из фенила, незамещенного или монозамещенного, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает F, Cl, Br; R2 представляет собой CF3; C1-4-алифатический остаток или O-C1-4-алифатический остаток, где C1-4 алифатический остаток в каждом случае является незамещенным; R3, R4, R5 и R6 каждый независимо друг от друга представляют собой Н; F; Cl; Br; CN; CF3; OCF3; при условии, что, по меньшей мере один из R3, R4, R5 и R6 не представляет собой Н; R7 представляет собой C1-7-алифатический остаток, незамещенный или моно- или дизамещенный; или 6-членный гетероциклоалифатический остаток, выбранный из тетрагидропирана; где "алифатический остаток" может в каждом случае быть разветвленными или неразветвленными, насыщенными; где "моно- или дизамещенный" в отношении "алифатического остатка" относится, в отношении соответствующих остатков или групп, к замещению одного или двух атомов водорода, каждого независимо друг от друга, по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, которая включает ОН, O-C1-4-алифатический остаток, COOH или С(=O)-O-C1-4-алифатический остаток.

Изобретение относится к новым производным инданона, формулы I, где радикалы A1-A4, D, E, X и G1-G4 имеют значения, указанные в описании, их фармацевтически приемлемым солям или энантиомерам, а также к способам их получения и фармацевтической композиция для профилактики или лечения вирусного заболевания, содержащая эти соединения в качестве активного ингредиента.

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям в ряду 2-арил-4,4-дифенил-3,4-дигидрохиназолинов формулы 1a-с, защищающим проростки подсолнечника от отрицательного действия гербицида гормонального действия 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты, и может быть использовано в качестве антидота при выращивании подсолнечника.

Изобретение относится к 2-[3-(5-нитрофуран-2-ил)-1-фенил-1H-1,2,4-триазол-5-ил]гексановой кислоте формулы I и способу её получения. Технический результат: получено новое гетероциклическое соединение формулы I, которое может быть использовано в медицине в качестве антимикробного средства.

Изобретение относится к соединениям формулы (VIII) и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают антагонистическим эффектом в отношении P2X3 и/или P2X2/3 рецептора. В формуле (VIII) Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой атом кислорода или атом серы; кольцо D представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или пиридазиновое кольцо; кольцо В представляет собой 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с 1-3 атомами азота, 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним атомом азота и одним атомом кислорода, одним атомом серы, одним атомом азота и одним атомом серы, одним атомом кислорода, двумя атомами азота, одним атомом кислорода и двумя атомами азота, одним атомом серы и двумя атомами азота, четырьмя атомами азота или тремя атомами азота, или незамещенное 9-членное конденсированное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним атомом азота и одним атомом кислорода или двумя атомами азота.

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1 и R2 независимо представляют атом водорода, C1-С6алкилсульфонильную группу, включающую циклопропилсульфонильную группу, или C1-С6алкокси-C1-С6алкилсульфонильную группу, а А - выбран из группы включающей: тиазолильную группу, 1,2,4-тиадиазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, пиразинильную группу, изооксазолильную группу, бензотиазолильную группу и тиазоло[5,4-b]пиридильную группу, и А - может быть монозамещена заместителем, выбранным из группы, включающей атом галогена; C1-С6алкильные группы, необязательно замещенные атомом галогена или гидроксильной группой; C1-С6алкоксильные группы, необязательно замещенные атомом галогена или гидроксильной группой; C1-С3алкокси-C1-С2алкоксильные группы; C1-С3алкоксикарбонил-C1-С2алкоксильные группы; C1-С6алкилсульфанильные группы; C1-С6амино-алкилсульфанильную группу, необязательно замещенную C1-С3алкильной группой; C1-С6алкилсульфанил-C1-С6алкоксильные группы; фенильную группу; 1,3-диоксолан, замещенный двумя C1-С6алкильными группами; пиперазинсульфонил замещен метильной группой; 1,3-диоксоланметил, замещенный двумя метильными группами; пиперазинметил, замещенный метильной группой; тетрагидропиранилокси-C1-С3алкокси группу; аминосульфонильные группы, необязательно замещенные C1-С3алкильной группой; C1-С6 гидроксиалкилсульфанильные группы; -(О)(СН2)С(O)O-C1-С6алкильную группу; -C(O)O-C1-С6 алкильную группу; а также группы, представленные общей формулой -(СН2)mP(O)R4R5 (где R4 и R5 независимо представляют собой C1-С3алкоксильную группу; m - целое число от 0 до 1).

Настоящее изобретение относится к стабильной пероральной фармацевтической композиции таксоида для введения млекопитающим, содержащей: таксоид, выбранный из паклитаксела или доцетаксела или их фармацевтически приемлемых солей; солюбилизатор, выбранный из диэтиленгликоля моноэтилового эфира (Transcutol HP) и гликофурола; стабилизирующий агент, выбранный из пиперина, привитого сополимера поливинилкапролактам - поливинилацетат - полиэтиленгликоля (Soluplus), поливинилпирролидона и гидроксипропилметилцеллюлозы; поверхностно-активное вещество, выбранное из каприл/капроил макрогол глицеридов, альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцината, полисорбата и ПЭГ гидрогенизированного касторового масла и их комбинаций; растворитель, выбранный из пропиленгликоля и этилового спирта и их комбинаций; и масло, выбранное из 1) триглицеридов жирных кислот со средней длиной цепи, таких как фракционированное кокосовое масло, триглицериды каприловой/каприновой кислот, 2) сложных эфиров жирных кислот и моновалентных алканолов, выбранных из изопропилмиристата, изопропилпальмитата, этиллинолеата и этилолеата, и 3) сложных эфиров двух жирных кислот и пропиленгликоля, выбранных из пропиленгликоль дикаприлата, пропиленгликоль дилаурата; где массовое соотношение солюбилизатор:таксоид и стабилизирующий агент:таксоид варьируется от 3 до 12,5 и от 0,5 до 3,3 соответственно.

Настоящее изобретение относится к соединению и его фармацевтически или косметически приемлемым солям, применимым в качестве ингибитора натрий-зависимого котранспортера глюкозы, антиоксиданта и для депигментации кожи в медицине и косметологии, следующей формулы (I): а также к способам его получения и композициям на его основе, где n, m и р представляют собой независимо друг от друга 0 или 1, R представляет собой СН2ОН или CH2OR11, R1 и R2 представляют собой ОН или OR15, R3 представляет собой ОН или OR18, R4 представляет собой атом водорода, когда n=1, или атом водорода, атом галогена или группу ОН, когда n=0; X1 представляет собой атом водорода, атом галогена, группу ОН, (С1-С6)-алкил или OR24; U, V и W представляют собой фенил, пиразолил, N-(С1-С6)алкил-пиразолил или тиенил, необязательно замещенные одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, ОН, (С1-С6)-алкила и OR24; R11, R15 и R18 представляют собой арил-(С1-С6)-алкил и R24 представляет собой (С1-С6)-алкил или арил-(С1-С6)-алкил.

Изобретение относится к области биохимии. Представлены варианты моноклонального антитела против CD52 человека.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к антителу, которое специфически связывается с белком CAPRIN-1. Также раскрыты моноклональное антитело, которое обладает иммунологической реактивностью по отношению к белку CAPRIN-1, антитела, которые специфически связываются с белком CAPRIN-1, лекарственное средство, содержащее указанные антитела, для лечения или профилактики CAPRIN-1 экспрессирующего рака.

Группа изобретений относится к медицине и предназначена для лечения гиперпролиферативных заболеваний и повышения биодоступности препарата для лечения гиперпролиферативного заболевания.

Настоящее изобретение относится к биохимии, в частности к циклическому пептиду, обладающему антинеопластической и антиангиогенной активностями, имеющему одну из SEQ ID NO:1-76.

Изобретение относится к диэтил (3,5-бис(арилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(арил)метилфосфонатам, которые могут найти применение в медицине, общей формулы 1: в которой R1=Н, F, ОМе; R2=Н, F. Предложены новые диэтил (3,5-бис(арилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(арил)метилфосфонаты с антипролиферативными свойствами и низкой острой токсичностью для лечения онкологических заболеваний, включая рабдомиосаркому, карциному кишечника, аденокарциному молочной железы.

Изобретение относится к области фармацевтической химии и раскрывает две кристаллические формы хидамида, а именно, кристаллическую форму А хидамида и кристаллическую форму B хидамида, а также способ получения кристаллических форм А и В хидамида, их применение и фармацевтическую композицию на их основе.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к сульфату 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида и его кристаллическим формам. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе α-формы, β-формы или γ-формы сульфата 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамида.

Данное изобретение относится к области иммунологии. Представлены моноклональное антитело и его фрагмент, которые связываются с K11-связанным полиубиквитином, охарактеризованные аминокислотными последовательностями гипервариабельных участков (HVR).

Настоящее изобретение относится в основном к областям молекулярной биологии и медицины. В частности, изобретение относится к комбинированной терапии патологических состояний, таких как рак.
Наверх