Средство для ингибирования фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека



Средство для ингибирования фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека
Средство для ингибирования фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека
Средство для ингибирования фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека
Средство для ингибирования фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека
Средство для ингибирования фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека
Средство для ингибирования фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека
Средство для ингибирования фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека
Средство для ингибирования фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека
Средство для ингибирования фермента тирозил-днк-фосфодиэстеразы 1 человека

 


Владельцы патента RU 2605329:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) (RU)

Изобретение относится к молекулярной биологии, биохимии, биотехнологии и химико-фармацевтической промышленности, и представляет собой средство, являющееся одним из енаминовых производных усниновой кислоты общей формулы I;

где R - ароматический заместитель, который содержит галогеновые или гидрокси- и трет-бутильные заместители, присоединенный к атому азота непосредственно или через этильный или пропильный линкер, проявляющее ингибирующее действие в отношении фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека. Изобретение обеспечивает повышение ингибирующего действия на фермент тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1 человека (Tdp1) и расширение арсенала ингибиторов данного фермента. 1 ил., 1 табл., 13 пр

 

Изобретение относится к молекулярной биологии, биохимии и биотехнологии, конкретно к соединениям, представляющим собой енаминовые производные усниновой кислоты, общей формулы I:

где R - ароматический заместитель, присоединенный к атому азота непосредственно или через этильный или пропильный линкер, содержащий галогеновые или гидрокси- и трет-бутильные заместители, у которых выявлена биологическая активность, заключающаяся в способности ингибировать действие фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека (Tdp1).

В последние годы ведутся активные поиски ингибиторов фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 (Tdp1), который рассматривается как перспективная фермент-мишень для создания лекарственных препаратов для лечения онкологических и нейродегенеративных заболеваний [1].

Tdp1 относится к классу фосфодиэстераз - ферментов, расщепляющих фосфодиэфирные связи [2]. Природный мутант этого фермента SCAN1 вызывает тяжелое нейродегенеративное заболевание - синдром спиноцеребеллярной атаксии и нейропатии [3].

Tdp1 играет важную роль в удалении повреждений ДНК, создаваемых топоизомеразой 1 (Top1), ее ингибитором камптотецином и антираковыми препаратами. Нормальный ферментативный цикл топоизомеразы 1 включает обратимую реакцию трансэтерификации. Остаток тирозина-723 активного центра фермента образует переходный ковалентный комплекс с 3′-фосфатом основания ДНК. При этом образуется одноцепочечный разрыв, который позволяет «разрезанной» цепи вращаться вокруг интактной, снимая локальное напряжение в спирали. Затем целостность ДНК восстанавливается за счет обратной реакции [4]. В нормальных условиях скорость реакции лигирования значительно выше, чем скорость расщепления, но в ряде случаев переходные комплексы оказываются стабильными. В частности, ингибиторы Top1, такие как камптотецин и его производные, применяющиеся в клинике, существенно замедляют скорость обратной реакции [4]. Невозможность восстановить структуру ДНК приводит к образованию одноцепочечных разрывов, которые могут превратиться в более токсичные двухцепочечные. Помимо ингибиторов, ряд повреждений ДНК вблизи от места присоединения Top1 также могут блокировать реакцию лигирования.

Tdp1 расщепляет 3′-диэфирную связь между остатком тирозина и 3′-концом ДНК, а также удаляет другие повреждения с 3′-конца ДНК [5, 6]. При этом на 3′-конце ДНК остается фосфат, на 5′-конце - гидроксильный остаток. Такая структура является субстратом для фермента полинуклеотидкиназа-3′-фосфатаза (PNKP), которая восстанавливает традиционную для эксцизионной репарации (ЭРО) конфигурацию 3′-ОН, 5′-фосфат [7]. В результате, Tdp1 противостоит ингибиторам Top1, которые являются достаточно эффективными антираковыми препаратами (см. обзоры [8, 9]). Предполагается, что именно Tdp1 ответственна за лекарственную устойчивость некоторых видов рака [4, 10]. Эта гипотеза подтверждается рядом исследований: мыши, нокаутные по Tdp1, и человеческие клеточные линии, имеющие мутацию SCAN1, гиперчувствительны к камптотецину [11-14]. И, наоборот, в клетках с повышенным уровнем экспрессии Tdp1 камптотецин и этопозид вызывают меньше повреждений ДНК [15, 16]. Таким образом, сочетание препаратов, воздействующих на Top1 и Tdp1, может существенно повысить эффективность химиотерапии.

В литературе описано немного ингибиторов Tdp1, и они обладают мягким ингибирующим действием (в диапазоне 100-10 мкМ) [4, 17, 18].

Известно также, что подавление активности Tdp1 делает опухолевые клетки гиперчувствтительными к противораковому препарату темозоломиду (метилирование пуринов) [19], метилметансульфонату (образование апуриновых/апиримидиновых сайтов), блеомицину (одноцепочечные/двухцепочечные разрывы с 3′-фосфогликолятами), перекиси водорода и ионизирующему излучению (разрывы и др. виды повреждений) [20]. Это предполагает участие Tdp1 в различных путях репарации ДНК.

Таким образом, ингибиторы Tdp1 могут увеличить цитотоксичность камптотецинов. Терапевтическим эффектом таких веществ может быть селективное увеличение активности ингибиторов Top1 в опухолях с нарушениями в процессах репарации ДНК и контроля клеточного цикла.

Наиболее ближайшим к заявляемому средству - прототипом, является фурамидин, представляющий собой гетероциклический диамидин [17] общей формулы II:

Недостатком известного средства являются низкие ингибиторные характеристики (IC50 для одноцепочечной ДНК составляет порядка 100 мкМ).

Задачей изобретения является создание более эффективного и специфичного ингибитора Tdp1 на основе природных полифенольных соединений.

Поставленная задача решается предлагаемым средством, представляющим собой одно из енаминовых производных усниновой кислоты, общей формулы (I) с повышенными ингибирующими характеристиками в отношении Tdp1 (IC50 для одноцепочечной ДНК 0.16÷1.9 мкМ).

Технический результат: повышение ингибирующего действия на фермент Tdp1 и расширение арсенала ингибиторов данного фермента.

Предлагаемые соединения могут быть синтезированы в соответствии со схемой, приведенной на фиг. 1.

Енаминовые производные усниновой кислоты (таблица, соединения Ia-Ih) получают путем взаимодействия (+)- или (-)-усниновых кислот с соответствующими анилинами или аминами по методике [21]. Структура и чистота полученных соединений подтверждена данными ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии и ВЭЖХ.

В качестве исходных веществ для синтеза были взяты (+)- и (-)-усниновые кислоты III (2,6-диацетил-3,7,9-тригидрокси-8,9b-диметил-9bH-дибензофуран-1-она), выделенные по методике [22]. (+)-Усниновую кислоту (+)-III {[α]20D +478 (с 0.1; CHCl3)} выделяли из смеси лишайников рода Usnea, (-)-усниновую кислоту (-)-III {[α]20D -458 (с 0.1; CHCl3)} выделяли из лишайника Cladonia Stellaris.

Усниновая кислота (III) является уникальным и доступным отечественным растительным метаболитом.

Из лишайников различных видов в достаточных количествах выделяют оптически активную усниновую кислоту с противоположными по знаку углами вращения и высокой оптической чистотой. Оба энантиомера обладают целым спектром биоактивных свойств. Наиболее широко изучены антибактериальные, инсектицидные и фунгицидные свойства усниновой кислоты, но известны также данные об активности усниновых кислот и их производных в отношении репарационного фермента ПАРП1 [23]. Соединения (+)-Ia, (+)-Id, (+)-Ie, (+)-Ig и (+)-1h были описаны в этой работе, они обладают ингибирующей активностью по отношению к ПАРП1 в миллимолярных концентрациях. Соединения (+)-Ib, (+)-Ic, (+)-Id, (+)-Ie, (+)-If были описаны в работе [24], они обладают незначительной противовирусной активностью в отношении вируса гриппа A(H1N1)2009.

Соединения общей формулы I, после проведения углубленных фармакологических исследований, могут использоваться для дальнейшей разработки новых низкотоксичных высокоэффективных противораковых средств.

Ниже приводятся конкретные примеры реализации заявляемого технического решения.

Пример 1. Синтез (2S,4Е)-10-ацетил-4-[1-(фениламино)этилиден]-11,13-дигидрокси-2,12-диметил-8-оксатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),6,10,12-тетраен-3,5-дион ((-)-Ia)

К 1 ммоль (-)-усниновой кислоты (III) добавляют 1.1 ммоль анилина и растворяют смесь в 12 мл этилового спирта. Смесь кипятят на водяной бане 3 часа, охлаждают, добавляют 10 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок хроматографируют на колонке с силикагелем (фракции 60-200 мкм фирмы Merck). Элюент хлороформ с градиентом метанола от 0 до 5%. В результате получают соединение (-)-Ia с выходом 92%. Все физико-химические характеристики совпадают с литературными [23].

Пример 2. Синтез (2R,4Е)-10-ацетил-4-[1-(фениламино)этилиден]-11,13-дигидрокси-2,12-диметил-8-оксатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),6,10,12-тетраен-3,5-дион (соединение (+)-Ia)

К 1 ммоль (+)-усниновой кислоты (III) добавляют 1.1 ммоль анилина и растворяют смесь в 12 мл этилового спирта. Смесь кипятят на водяной бане 3 часа, охлаждают, добавляют 10 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок хроматографируют на колонке с силикагелем (фракции 60-200 мкм фирмы Merck). Элюент хлороформ с градиентом метанола от 0 до 5%. В результате получают соединение (+)-Ia с выходом 92%. Все физико-химические характеристики совпадают с литературными [23].

Пример 3. Синтез (2S,4Е)-10-ацетил-4-{1-[(4-фторфенил)амино]этилиден}-11,13-дигидрокси-2,12-диметил-8-оксатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),6,10,12-тетраен-3,5-дион ((-)-Ib)

К 1 ммоль (-)-усниновой кислоты (III) добавляют 1.1 ммоль пара-фторанилина и растворяют смесь в 12 мл этилового спирта. Смесь кипятят на водяной бане 3 часа, охлаждают, добавляют 10 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок хроматографируют на колонке с силикагелем (фракции 60-200 мкм фирмы Merck). Элюент хлороформ с градиентом метанола от 0 до 5%.

В результате получают соединение (-)-Ib с выходом 70%. Все физико-химические характеристики совпадают с литературными [24].

Пример 4. Синтез (2R,4Е)-10-ацетил-4-{1-[(4-фторфенил)амино]этилиден}-11,13-дигидрокси-2,12-диметил-8-оксатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),6,10,12-тетраен-3,5-дион ((+)-Ib).

К 1 ммоль (+)-усниновой кислоты (III) добавляют 1.1 ммоль пара-фторанилина и растворяют смесь в 12 мл этилового спирта. Смесь кипятят на водяной бане 3 часа, охлаждают, добавляют 10 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок хроматографируют на колонке с силикагелем (фракции 60-200 мкм фирмы Merck). Элюент хлороформ с градиентом метанола от 0 до 5%.

В результате получают соединение (+)-Ib с выходом 70%. Все физико-химические характеристики совпадают с литературными [24].

Пример 5. Синтез (2S,4Е)-10-ацетил-4-{1-[(3-фторфенил)амино]этилиден}-11,13-дигидрокси-2,12-диметил-8-оксатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),6,10,12-тетраен-3,5-дион ((-)-Ic).

К 1 ммоль (-)-усниновой кислоты (III) добавляют 1.1 ммоль мета-фторанилина и растворяют смесь в 12 мл этилового спирта. Смесь кипятят на водяной бане 3 часа, охлаждают, добавляют 10 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок хроматографируют на колонке с силикагелем (фракции 60-200 мкм фирмы Merck). Элюент хлороформ с градиентом метанола от 0 до 5%.

В результате получают соединение (-)-Ic с выходом 75%. Все физико-химические характеристики совпадают с литературными [24].

Пример 6. Синтез (2S,4Е)-10-ацетил-4-{1-[(4-хлорфенил)амино]этилиден}-11,13-дигидрокси-2,12-диметил-8-оксатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),6,10,12-тетраен-3,5-дион ((-)-Id).

К 1 ммоль (-)-усниновой кислоты (III) добавляют 1.1 ммоль пара-хлоранилина и растворяют смесь в 12 мл этилового спирта. Смесь кипятят на водяной бане 3 часа, охлаждают, добавляют 10 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок хроматографируют на колонке с силикагелем (фракции 60-200 мкм фирмы Merck). Элюент хлороформ с градиентом метанола от 0 до 5%.

В результате получают соединение (-)-Id с выходом 87%. Все физико-химические характеристики совпадают с литературными [21].

Пример 7. Синтез (2R,4Е)-10-ацетил-4-{1-[(4-хлорфенил)амино]этилиден}-11,13-дигидрокси-2,12-диметил-8-оксатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),6,10,12-тетраен-3,5-дион ((+)-Id).

К 1 ммоль (+)-усниновой кислоты (III) добавляют 1.1 ммоль пара-хлоранилина и растворяют смесь в 12 мл этилового спирта. Смесь кипятят на водяной бане 3 часа, охлаждают, добавляют 10 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок хроматографируют на колонке с силикагелем (фракции 60-200 мкм фирмы Merck). Элюент хлороформ с градиентом метанола от 0 до 5%.

В результате получают соединение (+)-Id с выходом 87%. Все физико-химические характеристики совпадают с литературными [21].

Пример 8. Синтез (2S,4Е)-10-ацетил-4-{1-[(4-бромфенил)амино]этилиден}-11,13-дигидрокси-2,12-диметил-8-оксатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),6,10,12-тетраен-3,5-дион ((-)-Ie).

К 1 ммоль (-)-усниновой кислоты (III) добавляют 1.1 ммоль пара-броманилина и растворяют смесь в 12 мл этилового спирта. Смесь кипятят на водяной бане 3 часа, охлаждают, добавляют 10 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок хроматографируют на колонке с силикагелем (фракции 60-200 мкм фирмы Merck). Элюент хлороформ с градиентом метанола от 0 до 5%.

В результате получают соединение (-)-Ie с выходом 87%. Все физико-химические характеристики совпадают с литературными [21].

Пример 9. Синтез (2R,4Е)-10-ацетил-4-{1-[(4-бромфенил)амино]этилиден}-11,13-дигидрокси-2,12-диметил-8-оксатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),6,10,12-тетраен-3,5-дион ((+)-Ie).

К 1 ммоль (+)-усниновой кислоты (III) добавляют 1.1 ммоль пара-броманилина и растворяют смесь в 12 мл этилового спирта. Смесь кипятят на водяной бане 3 часа, охлаждают, добавляют 10 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок хроматографируют на колонке с силикагелем (фракции 60-200 мкм фирмы Merck). Элюент хлороформ с градиентом метанола от 0 до 5%.

В результате получают соединение (+)-Ie с выходом 87%. Все физико-химические характеристики совпадают с литературными [21].

Пример 10. Синтез (2R,4Е)-10-ацетил-4-{1-[(3-бромфенил)амино]этилиден}-11,13-дигидрокси-2,12-диметил-8-оксатрицикло[7.4.0.02,7]тридека-1(9),6,10,12-тетраен-3,5-дион ((+)-If).

К 1 ммоль (+)-усниновой кислоты (III) добавляют 1.1 ммоль мета-броманилина и растворяют смесь в 12 мл этилового спирта. Смесь кипятят на водяной бане 3 часа, охлаждают, добавляют 10 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок хроматографируют на колонке с силикагелем (фракции 60-200 мкм фирмы Merck). Элюент хлороформ с градиентом метанола от 0 до 5%.

В результате получают соединение (+)-If с выходом 87%. Все физико-химические характеристики совпадают с литературными [24].

Пример 11. Синтез (E)-6-ацетил-2-(1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилэтиламино)этилиден)-7,9-дигидрокси-8,9b-диметилдибензо[b,d]фуран-1,3(2Н,9bH)-дион (соединение (+)-Ig).

К 1 ммоль (+)-усниновой кислоты (III) добавляют 1.1 ммоль 4-(3-аминоэтил)-2,6-ди-трет-бутилфенола и растворяют смесь в 12 мл этилового спирта. Смесь кипятят на водяной бане 3 часа, охлаждают, добавляют 10 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок хроматографируют на колонке с силикагелем (фракции 60-200 мкм фирмы Merck). Элюент хлороформ с градиентом метанола от 0 до 5%.

В результате получают соединение (+)-Ig с выходом 93%. Все физико-химические характеристики совпадают с литературными [21].

Пример 12. Синтез (E)-6-ацетил-2-(1-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил-пропиламино)этилиден)-7,9-дигидрокси-8,9b-диметилдибензо[b,d]фуран-1,3(2Н,9bH)-дион (соединение (+)-Ih).

К 1 ммоль (+)-усниновой кислоты (III) добавляют 1.1 4-(3-аминопропил)-2,6-ди-трет-бутилфенола и растворяют смесь в 12 мл этилового спирта. Смесь кипятят на водяной бане 3 часа, охлаждают, добавляют 10 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок хроматографируют на колонке с силикагелем (фракции 60-200 мкм фирмы Merck). Элюент хлороформ с градиентом метанола от 0 до 5%.

В результате получают соединение (+)-Ih с выходом 91%. Все физико-химические характеристики совпадают с литературными [21].

Пример 13. Исследование влияния предлагаемых соединений на активность Tdp1.

Рекомбинантная тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1 человека (КФ 3.1.4.) была экспрессирована в системе Escherichia coli (плазмида рЕТ 16B-Tdp1 предоставлена доктором Кальдекотт К.У., Университет Сассекса, Великобритания) и выделена, как описано [2, 25].

В качестве тест-системы для определения ингибирующих свойств исследуемых соединений использована реакция удаления тушителя флуоресценции Black Hole Quencher 1 (BHQ1) с 3′-конца олигонуклеотида, катализируемая Tdp1. На 5′-конце олигонуклеотида находится (5,6)-FAM - флуорофор, интенсивность флуоресценции которого возрастает при удалении тушителя. Для измерения флуоресценции использовался флуориметр POLARstar OPTIMA производства BMG LABTECH.

Реакционные смеси объемом 200 мкл содержали буфер (50 мМ Tris-HCl, рН 8,0; 50 мМ NaCl; 7 мМ меркаптоэтанол), 50 нМ олигонуклеотид и различные концентрации ингибиторов. Реакция запускалась добавлением Tdp1 до конечной концентрации 1,3 нМ. Измерения проводились в линейном диапазоне зависимости от скорости реакции от времени (до 8 минут) через каждые 55 секунд. Влияние предлагаемых соединений оценивали по величине IC50 (концентрация ингибитора, при которой активность фермента снижена наполовину). Обсчет значений IC50 проводили с помощью программы MARS Data Analisys 2.0 (BMG LABTECH).

Влияние исследуемых соединений на активность Tdp1 представлено в таблице. Из таблицы видно, что величины IC50 для предлагаемых соединений составляют 0,16 - 1,9, что в 600-50 раз ниже, чем у соединения-прототипа.

Таким образом, предложено средство, представляющее собой одно из известных енаминовых производных усниновой кислоты общей формулы (I), где R - ароматический заместитель, присоединенный к атому азота непосредственно (соединения 1a - 1f) или через этильный (1g) или пропильный (1h) линкер, содержащий галогеновые (соединения 1b - 1f) или гидрокси- и трет-бутильные заместители (соединения 1g и 1h), у которых выявлена биологическая активность, заключающаяся в способности ингибировать действие фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека (Tdp1).

Предлагаемые соединения оказывают специфическое ингибирующее действие на фермент тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1 человека (Tdp1) и, являясь эффективными соединениями, расширяют арсенал ингибиторов данного фермента и могут быть использованы для разработки лекарственных препаратов, применимых в клинической медицине.

Источники информации

1. Cortes Ledesma F, et al., Nature, 2009, 461, 674-678.

2. Interthal H, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2001, 98, 12009-12014.

3. Rass U, et al., Cell., 2007, 130, 991-1004.

4. Dexheimer TS, et al., Anticancer Agents Med Chem. 2008, 8, 381-389.

5. Ben Hassine S, et al., The EMBO Journal, 2009, 28, 632-640.

6. Povirk LF. ISRN Mol. Biol., 2012, 1-16.

7. Vance JR, Wilson TE. J. Biol. Chem., 2001, 276, 15073-15081.

8. Pommier Y. Nat. Rev. Cancer, 2006, 6, 789-802.

9. Pommier Y, et al. Chem Biol., 2010, 17, 421-433.

10. Beretta GL, et al., Curr. Med. Chem. 2010, 17, 1500-1508.

11. El-Khamisy SF, et al., DNA Repair (Amst)., 2009, 8 760-766.

12. Das BB, et al., The EMBO Journal., 2009, 28, 3667-3680.

13. Katyal S, et al., EMBO J., 2007, 26, 4720-4731.

14. Hirano R, et al., EMBO J., 2007, 26, 4732-4743.

15. Barthelmes HU, et al., J Biol Chem. 2004, 279, 55618-25565.

16. Nivens MC, et al., Cancer Chemother Pharmacol., 2004, 53, 107-115.

17. Antony, S et al., Nucleic Acids Res. 2007, 35, 4474-4484.

18. Nguyen TX, et al., J. Med. Chem., 2012, 55, 4457-4478.

19. Alagoz M, et al., Nucleic Acids Res., 2013, [Epub ahead of print].

20. Murai J, et al, J Biol Chem. 2012, 287, 12848-12857.

21. А.А. Тазетдинова и др. Химия природных соединений, №.6, с. 672, 2009

22. Патент RU 2317076 С1, оп. 20.02.2008,. Бюл. №5

23. Zakharenko A, et al., Med. Chem. 2012, 8, 883-893.

24. Sokolov DN, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 7060.

25. Lebedeva NA, et al., FEBS Lett., 2011, 585, 683-686.

Средство, представляющее собой одно из енаминовых производных усниновой кислоты общей формулы I:

где R - ароматический заместитель, который содержит галогеновые или гидрокси- и трет-бутильные заместители, присоединенный к атому азота непосредственно или через этильный или пропильный линкер, проявляющее ингибирующее действие в отношении фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области биохимии. Предложена фракция ДНК-гидролизующих секреторных иммуноглобулинов класса A (sIgA), имеющая молекулярную массу 380 кДа, обладающая избирательной апоптотической активностью по отношению к раковым клеткам человека, выделенная из молока здоровых доноров аффинной хроматографией на протеин-А-сефарозе, затем ионообменной хроматографией на ДЭАЭ-целлюлозе, далее аффинной хроматографией на ДНК-целлюлозе.

Группа изобретений относится к медицине. Описаны производные децитабина с более высокими химической стабильностью и сроком годности, обладающие аналогичной физиологической активностью.

Группа изобретений относится к фармацевтической области и касается медицинского продукта, содержащего комбинацию N-ацетил-L-цистеина, селена в форме селенометионина и мелатонина.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к онкологии, и предназначена для повышения выживаемости без прогрессирования болезни у пациента, страдающего метастатическим раком ободочной и прямой кишок.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I, где R представляет собой C6-C10 арил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, или его фармацевтические приемлемые соли.

Изобретение относится к конъюгату двойного действия формулы I, в котором доцетаксел связан с производным мурамилдипептида, что обеспечивает достижение противоопухолевого и противометастатического эффекта.

Изобретение относится к биохимии. Описаны каркасы, которые содержат тяжелые цепи, являющиеся асимметричными в различных доменах (например, СН2 и СН3), для того, чтобы достичь селективности между различными Fc рецепторами, участвующими в модуляции эффекторной функции, селективности более высокой, чем селективность, достигаемая при использовании натуральной гомодимерной (симметричной) Fc молекулы, и повышенной устойчивости и чистоты полученных в результате вариантных Fc гетеродимеров.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении злокачественных новообразований. Способ включает проведение химиотерапии и подкожное введение Эноксапарина натрия.

Данное изобретение относится к области иммунологии. Предложены антитело и его антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются с CD70 человека, охарактеризованные аминокислотными последовательностями CDR вариабельных доменов тяжелой и легкой цепи.

Настоящее изобретение относится к соединениям пиразина , используемым в качестве ингибиторов протеинкиназы ATR, к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по данному изобретению, и применению соединений по данному изобретению для повышения чувствительности клеток к ДНК-повреждающим средствам и в качестве радиосенсибилизирующего вещества и химиосенсибилизирующего средства.

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и предназначено для лечения рака. N-гидрокси-4-{2-[3-(N,N-диметиламинометил)бензофуран-2-илкарбониламино] этокси}бензамид формулы (I): или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, отдельно или в сочетании с хирургическим вмешательством, химиотерапией, гормональной терапией или лучевой терапией вводят в течение 4 дней подряд, за которыми следуют 3 дня подряд без всякого применения указанного соединения, при этом химиотерапия не представляет собой FOLFOX.

Изобретение относится к новым производным 1′,2′,3′-триметоксибензо[5′,6′:5,4]-1Н-6,7-дигидроциклогепта[3,2-f]бензофурана, представленным общей формулой, где R - заместитель, R=СН2ОН, СН(СН3)ОН, СН2СН2ОН, СН2ОАс; X - функциональная группа, X=О, ОН, а также к применению этих соединений в качестве активного компонента противоопухолевого лекарственного средства для лечения онкологических заболеваний.

Изобретение относится к новому соединению формулы I, а именно (S)-(-)-3-(3′-гидрокси)-бутилфталиду и сложному эфиру, образованному из соединения формулы I и кислоты, которая представляет собой фармацевтически приемлемую неорганическую или органическую кислоту.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается линейных гетаренантрацендионов, содержащих в положениях 4, 11 аминоалкиламиногруппы и в положении 2 алкилкарбоксамидную группу с терминальной гуанидиногруппой, обладающих высокой селективностью связывания с G-квадруплексными структурами нуклеиновых кислот, пригодных для блокирования опухолевого роста и соответствующих формуле: где X - означает независимо гетероатом (выбранный из О, S) или NH-группу; Y - означает гетероатом (О, S), СН2-группу или простую углерод-углеродную связь; m - означает независимо число 2 или 3, равное количеству атомов углерода алкиленового спейсера.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрилу. Также изобретение относится к лекарственному средству, ингибитору ALK и фармацевтической композиции на основе указанного соединения.

Изобретение относится к применению бутилиденфталида для ингибирования аутофагии двигательных нейронов, особенно для отсрочки начала дегенеративных заболеваний двигательного нейрона.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения усниновой кислоты из сухих талломов лишайников Cladonia stellaris. Способ заключается в том, что проводят предэкстракционную механохимическую обработку сырья в присутствии сильной щелочи для перевода усниновой кислоты в растворимую в водно-спиртовых смесях форму уснината натрия, затем проводят экстракцию 50%-ной водно-этанольной смесью, полученный экстракт центрифугируют, надосадочную жидкость фильтруют, затем проводят повторную экстракцию 50% этанолом, после чего полученные экстракты объединяют и переводят уснинат натрия обратно в форму усниновой кислоты путем доведения pH-среды раствора до определенного значения, затем водно-этанольную смесь отгоняют, в полученном водном концентрате выпадает осадок, который отделяют центрифугированием и проводят высушивание осадка на воздухе до порошкообразного состояния с практическим выходом усниновой кислоты до 93-98% от содержания ее в исходном сырье.

Изобретение относится к новым производным инданона, формулы I, где радикалы A1-A4, D, E, X и G1-G4 имеют значения, указанные в описании, их фармацевтически приемлемым солям или энантиомерам, а также к способам их получения и фармацевтической композиция для профилактики или лечения вирусного заболевания, содержащая эти соединения в качестве активного ингредиента.

Изобретение относится к полиморфам, а именно полиморфу 2-ацетил-4Н,9Н-нафто [2,3-b]фуран-4,9-диона,характеризующемуся дифракционной рентгенограммой, по существу сходной с приведенной на фиг.2, и полиморфу 2-ацетил-4Н,9Н-нафто[2,3-b]фуран-4,9-диона, характеризующемуся дифракционной рентгенограммой, по существу сходной с приведенной на фиг.3, нафтофурановым соединениям в форме частиц, фармацевтическим композициям для лечения рака, содержащим одно или несколько нафтофурановых соединений, очищенным композициям для лечения рака, содержащим одно или несколько указанных нафтофурановых полиморфов в форме частиц, способам получения этих нафтофурановых полиморфов, способу лечения рака нуждающихся в этом субъектов и способу продления выживаемости без прогрессирования (PFS) у пациента с раком с использованием указанных нафтофурановых соединений.
Изобретение относится к медицине, а именно к сердечно-сосудистой хирургии, и может быть использовано для профилактики рецидивов фибрилляции предсердий после кардиохирургических операций.

Группа изобретений относится к медицине. Описана композиция покрытия для элюирующих лекарственное средство медицинских устройств, которая содержит нерастворимое в воде лекарственное средство и по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из сложноэфирных соединений аминокислот, которые имеют индекс гидрофобности боковой цепи аминокислоты, равный нулю или меньше нуля, а также их солей.
Наверх