Способ прогноза развития синдрома гиперстимуляции яичников при применении вспомогательных репродуктивных технологий



 


Владельцы патента RU 2612839:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НИИ ОММ" Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, гинекологии и эндокринологии. Проводят клиническое обследование пациентки, включающее измерение окружности талии. Проводят иммунологическое исследование крови с определением антимюллерового гормона, пролактина, тиреотропного гормона, антител к тиреоидной пероксидазе методом иммуноферментного анализа. Вычисляют прогностический индекс Z по формуле. При Z более 0 прогнозируют высокую вероятность развития синдрома гиперстимуляции яичников. При Z менее 0 судят об отсутствии данной вероятности. Если Z равен 0, то исследование повторяют через 1 месяц. Способ позволяет провести прогнозирование развития синдрома гиперстимуляции яичников при применении вспомогательных репродуктивных технологий за счет оценки наиболее информативных предикторов. 2 пр.

 

Область применения: медицина, а именно акушерство-гинекология, эндокринология.

Уровень техники

С внедрением в клиническую практику центров вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) криоконсервации гамет и эмбрионов частота такого грозного осложнения стимуляции суперовуляции, как синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ), значительно снизилась. Однако криоконсервация гамет и эмбрионов и перенос эмбрионов в следующем цикле обусловливают высокую стоимость процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), а в некоторых случаях повышают перинатальные риски [1; 2].

При переносе эмбрионов в текущих циклах частота развития СГЯ достигает от 0,5% до 8-14%, из них СГЯ тяжелой степени - 0,008-10% [3; 4]. Группу высокого риска по развитию СГЯ представляют молодые женщины с эндокринными и метаболическими нарушениями, некоторые из которых, например синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и дефицит массы тела, уже ранее описаны как предикторы развития данного осложнения при стимуляции суперовуляции [5].

Аналоги. Существуют единичные исследования, в которых пытались при применении ЭКО прогнозировать ответ яичников на стимуляцию суперовуляции. При этом известно, что высокий ответ яичников, то есть созревание более 15 ооцитов, является фактором риска развития СГЯ. В исследовании Broekmans F. J. et al., 2014 г. [6] для прогноза высокого и низкого ответа яичников в контролируемых протоколах ЭКО были представлены простые многомерные модели, включающие такие параметры, как возраст, количество антральных фолликулов и уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ).

Прототипом является способ, описанный Hamdine О. et al. в 2015 г. [7], в котором, для прогнозирования ответа яичников, использовались многомерные модели, включающие антимюллеровый гормон (АМГ), возраст, индекс массы тела (ИМТ), курение.

Однако отсутствие исходных предикторов в случаях развития тяжелого течения СГЯ и, напротив, невыраженная клиническая картина у пациенток группы высокого риска по известным ранее прогностическим параметрам, диктовали необходимость изучения дополнительных информативных признаков и разработки многофакторной прогностической модели.

Сущность изобретения.

Цель изобретения заключается в разработке эффективного способа прогноза СГЯ при помощи интегральной математической модели, позволяющего предусмотреть развитие данного осложнения при применении ВРТ.

Способ осуществляют следующим образом: при подготовке женщин к процедуре стимуляции суперовуляции в программе ЭКО: при клиническом обследовании определяют окружность талии (ОТ). На 3-5 день менструального цикла проводят забор крови в объеме 5-10 мл в сухую центрифужную пробирку без наполнителя или с активатором свертывания. Методом иммуноферментного анализа определяют АМГ и пролактин; тиреотропный гормон (ТТГ) и антитела к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО).

На основании математической обработки результатов исследования методом бинарного логистического регрессионного анализа сформирован способ прогноза развития СГЯ при применении ВРТ, который заключается в определении прогностического индекса Z по формуле:

Z=-14,19+0,10*ОТ+0,60*ТТГ+2,41*АТ-ТПО+3,18*АМГ+0,003*ПРОЛ,

где

- -14,19 – константа;

- 0,60; 0,10; 2,41; 3,18; 0,003 - коэффициенты регрессии;

- ОТ - окружность талии в сантиметрах (см);

- ТТГ - тиреотропный гормон, мЕд/л;

- АТ-ТПО - антитела к тиреоидной пероксидазе, мЕд/мл. В формулу вводится значение 0 - при уровне АТ-ТПО <30 мЕд/мл и значение 1 - при уровне АТ-ТПО >30 мЕд/мл.

- АМГ - антимюллеровый гормон, нг/мл. В формулу вводится значение 0 - при уровне АМГ <2,5 нг/мл, и значение 1 - при уровне АМГ >2,5 нг/мл.

- ПРОЛ - пролактин, мЕд/л. При получении результата исследования пролактина в альтернативных единицах измерения (нг/мл) данный показатель необходимо умножить на 21.

При Z>0 прогнозируют высокую вероятность развития СГЯ, а при Z<0 судят об отсутствии данной вероятности. При Z=0 исследование повторяют через 1 месяц.

Специфичность предлагаемого способа составляет 94,5%. Чувствительность - 83,3%. Эффективность способа - 91,4%.

Клинический пример №1

Пациентка К., 32-х лет, обратилась в ЗАО «Центр семейной медицины» г. Екатеринбурга в 2015 г. по поводу бесплодия. Из анамнеза: 2 беременности, которые закончились: 1 - медицинским абортом, 2 - регрессом беременности в малом сроке. В течение 3-х лет беременность не наступает.

Наряду с клиническим осмотром и определением ИМТ и обязательным исследованием уровня пролактина, ТТГ, что регламентировано медицинским стандартом (Приказ МЗ РФ №107 от 30 августа 2012 г. «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению»), для прогноза развития СГЯ женщине было проведено дополнительное обследование: определение объема талии (ОТ), анализ уровня АТ-ТПО, АМГ.

В результате клинического исследования выявлено: ИМТ - 31,4 кг/м2, ОТ - 100 см; гиперстеническое телосложение, распределение подкожно-жировой клетчатки имело равномерный характер, с незначительным превалированием в верхней половине туловища (лицо, шея, плечевой пояс, область талии), клинические признаки гиперандрогении отсутствовали; щитовидная железа при пальпации неоднородная, плотная; органы дыхания и желудочно-кишечного тракта - без патологии; артериальное давление (АД) составило 130/85 мм рт.ст. При лабораторном обследовании: ОГТТ - глюкоза до нагрузки - 3,5 ммоль/л и после нагрузки составила 5,5; при этом индекс НОМА составил 2,8, что свидетельствовало о наличии инсулинорезистентности у женщины; ТТГ - 2,1 мЕд/л, пролактин - 421,8 мЕд/л, АМГ-13,4 нг/мл, АТ-ТПО - 230 мЕд/мл. Ультразвуковое исследование щитовидной железы подтвердило наличие аутоиммунного тиреоидита (АИТ), объем железы составил 10 см3.

По УЗИ органов малого таза выявлены мультифолликулярные яичники.

При лабораторном анализе спермы мужа патологии не выявлено.

В результате обследования у пациентки диагностировано бесплодие вторичное, связанное с отсутствием овуляции и рекомендовано лечение с применением ВРТ со стимуляцией суперовуляции по короткому протоколу с антагонистами ГнРГ и проведением ЭКО.

Риск развития СГЯ при стимуляции суперовуляции был рассчитан при помощи интегральной математической модели: Z=-14,19+0,10*100+0,60*2,1+2,41*1+3,18*1+0,003*421,8. Для данной пациентки Z=3,92. То есть при стимуляции суперовуляции существует вероятность развития СГЯ.

Учитывая отсутствие абсолютных противопоказаний для проведения ЭКО в соответствии с Приказом МЗ РФ 107 от 30 августа 2012 г. «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению», женщине тем не менее проведена стимуляция суперовуляции, по короткому протоколу с антагонистами ГнРГ (цетрореликс), триггер овуляции прегнил 1000 мг. Получено 15 фолликулов. На 2-е сутки после введения прегнила развился СГЯ средней степени тяжести, сопровождавшийся вздутием и тянущими болями внизу живота, наличием свободной жидкости в брюшной полости (по данным УЗИ), нарастанием уровня эстрадиола (5300 пг/мл). Диагноз СГЯ средней тяжести потребовал отмены переноса эмбрионов в данном цикле и их криоконсервацию и госпитализацию пациентки в круглосуточный стационар.

Клинический пример №2

Пациентка Д., 33-х лет, обратилась в ЗАО « Центр семейной медицины» г. Екатеринбурга в 2015 г. по поводу бесплодия. Из анамнеза: Беременностей не было, без контрацепции в течение 10 лет. Женщина наблюдается эндокринологом с 2013 года с диагнозом: гипотиреоз и принимает левотироксин в дозе 50 мкг/сут.

Наряду с клиническим осмотром и определением ИМТ и обязательным исследованием уровня пролактина, ТТГ, что регламентировано медицинским стандартом (Приказ МЗ РФ №107 от 30 августа 2012 г. «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению»), для прогноза развития СГЯ женщине было проведено дополнительное обследование: определение объема талии (ОТ), анализ уровня АТ-ТПО, АМГ.

При клиническом обследовании выявлено: ИМТ 20 кг/м2, ОТ - 64 см. При пальпации щитовидная железа не увеличена (0 степень), обычной плотности. Органы дыхания, кровообращения, желудочно-кишечного тракта - без патологии. При лабораторном обследовании выявлено: ТТГ - 3,4 мЕд/л, АМГ - 1,6 нг/мл, пролактин 16 нг/мл, что соответствует 336 мЕд/л, АТ-ТПО - 47,9 мЕд/мл.

По данным УЗИ органов малого таза: Тело матки, размеры: 49,4*49,6*41,7 см; форма - обычная; границы четкие; структура миометрия - множественные гиперэхогенные включения; эндометрий - 12,2 мм; соответствует фазе отторжения. Яичники, размеры: правый яичник - 37,0*21,7*29,7 см; левый яичник - 20,0*10,4*14,8 см; структура правого яичника - фолликулов №3, размером до 9 мм, структура левого яичника - фолликулы отстутствуют. Заключение: Аденомиоз. Неполное отторжение эндометрия.

Показатели спермограммы супруга в пределах нормы.

С учетом клинико-лабораторных и инструментальных данных у пациентки диагностировано бесплодие первичное, связанное с эндометриозом и отсутствием овуляции и рекомендовано лечение бесплодия с применением стимуляции суперовуляции по короткому протоколу с антагонистами ГнРГ и проведением ЭКО.

Перед протоколом стимуляции суперовуляции наряду с клиническим осмотром и определением ИМТ и обязательным исследованием уровня пролактина, ТТГ, для прогноза развития СГЯ женщине было проведено дополнительное обследование: определение объема талии (ОТ), АТ-ТПО (так как ранее не был определен, несмотря на установленный гипотиреоз) и АМГ.

Риск развития СГЯ при стимуляции суперовуляции был рассчитан при помощи интегральной математической модели: Z=-14,19+0,10*64+0,60*3,4+2,41*1+3,18*0+0,003*336. Для данной пациентки Z=-2,332. То есть при стимуляции суперовуляции вероятность развития СГЯ низкая.

Женщине проведена стимуляция суперовуляции, по короткому протоколу с антагонистами ГнРГ (цетрореликс), триггер овуляции - прегнил в дозе 1000 мг. Получено 10 фолликулов. На 5-у сутки был осуществлен перенос 2-х эмбрионов на стадии бластоцисты. Биохимическая беременность подтверждена при помощи положительного теста на хорионический гонадотропин (ХГ), 7-е сутки менструального цикла.

Таким образом, клинические примеры подтверждают высокую эффективность данного способа прогнозирования СГЯ.

Источники литературы

1. Sazonova A., Thurin-Kjellberg A. Obstetric outcome in singletons after in vitro fertilization with cryopreserved/thawed embryos / A. Sazonova, et al. // Human reproduction. - 2012. - C. des036.

2. Shapiro В. S., Daneshmand S.T., Garner F.C., Aguirre M.. Clinical rationale for cryopreservation of entire embryo cohorts in lieu of fresh transfer / B.S. Shapiro et al. // Fertility and sterility. - 2014. - T. 102. - №. 1. - C. 3-9.

3. Smith V., Osianlis Т., Vollenhoven B. Prevention of Ovarian Hyperstimulation Syndrome: A Review / V. Smith et al. // Obstetrics and Gynecology International. - 2015. - T. 2015.

4. Краснопольская K.B., Назаренко T.A.. Клинические аспекты лечения бесплодия в браке/ К.В. Краснопольская, Т.А. Назаренко // М.: ГЭОТАР - Медиа. - 2013. - 376 с.

5. Klaus F., Ezcurra D. Predicting and preventing ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): the need for individualized not standardized treatment / F. Klaus, D. Ezcurra, // Predicting Reproductive Biology and Endocrinology. - 2012. - Vol. 10. - P. 32.

6. Broekmans F. J., Verweij P.J.M., Eijkemans M.J.C.. Prognostic models for high and low ovarian responses in controlled ovarian stimulation using a GnRH antagonist protocol / F.J. Broekmans et al. // Human Reproduction. - 2014. - T. 29. - №. 8. - C. 1688-1697.

7. Hamdine O., Eijkemans M.J.C., Lentjes E.W.G. Ovarian response prediction in GnRH antagonist treatment for IVF using hormone / O. Hamdine et al. // Human Reproduction. - 2015. - T. 30. - №. 1. - C. 170-178.

Способ прогноза развития синдрома гиперстимуляции яичников при применении вспомогательных репродуктивных технологий на основании клинического обследования пациентки, отличающийся тем, что обследование включает измерение окружности талии, а также иммунологическое исследование крови с определением антимюллерового гормона, пролактина, тиреотропного гормона, антител к тиреоидной пероксидазе методом иммуноферментного анализа и вычисляют прогностический индекс Z по формуле:

Z=-14,19+0,10*ОТ+0,60*ТТГ+2,41*АТ-ТПО+3,18*АМГ+0,003*ПРОЛ,

где Const=-14,19;

ОТ - окружность талии в сантиметрах (см);

ТТГ - тиреотропный гормон (мЕд/л);

АТ-ТПО - антитела к тиреоидной пероксидазе (мЕд/мл), если уровень АТ-ТПО<30 мЕд/мл, в формулу вводится значение 0, а при уровне АТ-ТПО>30 мЕд/мл в формулу вводят значение 1;

АМГ - антимюллеровый гормон (нг/мл), при уровне АМГ<2,5 нг/мл в формулу вводят значение 0, при уровне АМГ>2,5 нг/мл вводят значение 1;

ПРОЛ - пролактин (мЕд/л), если результат измерения пролактина получен в альтернативных единицах измерения (нг/мл), этот показатель умножают на 21,

и при Z более 0 прогнозируют высокую вероятность развития синдрома гиперстимуляции яичников, при Z менее 0 судят об отсутствии данной вероятности, если Z равен 0, то исследование повторяют через 1 месяц.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для диагностики скрытого эндометрита у свиноматок. В цервикально-маточной слизи свиноматок через две недели после опороса определяют показатель активности фермента гамма-глутамилтрансферазы и при выявлении показателя ее активности, составляющего 60 Е/л и более, диагностируют скрытый эндометрит.

Изобретение относится к области медицины, в частности к стоматологии, и предназначено для получения точных количественных данных о видовом составе микроорганизмов пародонтальных карманов.

Изобретение относится к медицине, а именно к лабораторной диагностике, и может быть использовано для оценки угрозы для формирования органов плода при повышении содержания 17-гидроксипрогестерона при обострении цитомегаловирусной инфекции на третьем триместре гестации.

Изобретение относится к медицине, а именно к диагностике, и может быть использовано для оценки угрозы формирования гемической анемии у беременных, перенесших обострение цитомегаловирусной инфекции на третьем триместре гестации.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для автоматизированного анализа клеток крови посредством описания лейкоцитов на основе оптических особенностей структуры ядер.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в спорте и восстановительной практике. Мощность нагрузки определяют как момент аэробно-анаэробного перехода при выполнении теста с линейно возрастающей мощностью нагрузки.

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и может быть использовано для прогнозирования риска развития сахарного диабета 2 типа. Определяют клинико-анамнестические данные: ИМТ, ОТ, АГ, наличие сахарного диабета у близких родственников.

Изобретение касается способа моделирования патологических процессов образования минеральных фаз при патогенной кальцификации коллагеновых и мышечных тканей. Сущность способа заключается в том, что получают минеральные фазы, составляющие основу неорганической компоненты кальцификатов сердечных клапанов человека, в искусственно созданной, приближенной к физиологической среде модельной системе.

Изобретение относится к медицине, а именно к диагностике, и может быть использовано для диагностики перипротезной инфекции суставов. Для этого извлеченные имплантаты интенсивно взбалтывают в рабочем растворе для получения бактериальной взвеси в течение 30 секунд с последующей ультразвуковой обработкой в течение 5 минут, дополнительно интенсивно взбалтывают в течение 30 секунд с последующим высеванием полученной смывной жидкости для посева на питательные среды в соответствии с известными микробиологическими методиками, ежедневно визуально наблюдают за посевами на наличие роста микроорганизмов (аэробы и анаэробы) с дальнейшей идентификацией и определением чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратами, при этом в качестве рабочего раствора для получения смывной жидкости для посева используют 0,9% раствор NaCl, а визуальное наблюдение за посевами проводят до 14 дней.

Изобретение относится к медицине, а именно к способу определения состояния в образце крови. Способ определения состояния в образце крови, включающий в себя: обеспечение образца центрифугированной крови, разделенной на слои плазмы и эритроцитарной массы; обеспечение измерительного зонда, имеющего насос для аспирации и дозирования; введение измерительного зонда в образец крови вертикально в контейнер с образцами сквозь плазму вниз до расстояния нескольких миллиметров от дна контейнера; измерение давления между образцом и насосом в ходе аспирации или дозирования образца; сравнение измеренного давления с эталонным значением; и подачу сигнала о наличии или отсутствии состояния, где состояние представляет собой состояние ошибки, и, если измеренное значение давления не соответствует эталонному значению, подается сигнал об ошибке, и где состояние ошибки возникает в результате неполного центрифугирования, и где эталонное значение выбрано из группы, состоящей из профиля давления, предварительно выбранного диапазона давлений или наклона предварительно выбранного участка профиля давления.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для выбора метода оперативного вмешательства. Отбирают пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, заболеваниями дыхательной системы, старше 65 лет, с индексом массы тела более 30 кг/м2, SAPS>4.

Изобретение относится к медицине, а именно кардиологии и функциональной диагностике. Собирают данные пациента: пол, возраст, индекс массы тела.

Изобретение относится к медицине, а именно к спортивной медицине, и может быть использовано для определения биологического возраста человека, резервов его здоровья, количественной оценки эффективности оздоровительно-тренировочных и реабилитационных программ в практике врачебного контроля за занимающимися спортом, оздоровительной физической культурой и лечебной физкультурой с целью оценки эффективности процессов оздоровления и омоложения организма.
Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано для диагностики глоссита, обусловленного поражением вирусом Эпштейна-Барр. Проводят сбор жалоб пациента.
Изобретение относится к медицине, а именно к оторинолярингологии и онкологии. Выполняют ангиографическое исследование непосредственно в рентгеноперационной, перед процедурой введения препарата платины.

Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии и кардиологии. Определяют возраст пациента, объемы правого и левого предсердий в процентах от индивидуально прогнозируемой нормы, фракцию выброса левого желудочка, выявленные посредством эхокардиографического исследования (ЭхоКГ), а также среднесуточную и максимальную частоту сердечных сокращений по данным суточного мониторирования ЭКГ.

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и может быть использовано для прогнозирования риска развития сахарного диабета 2 типа. Определяют клинико-анамнестические данные: ИМТ, ОТ, АГ, наличие сахарного диабета у близких родственников.

Изобретение относится к области медицины, в частности к кардиологии. Определяют наличие инфаркта миокарда и частоту сердечных сокращений, определяют систолическое артериальное давление, скорость клубочковой фильтрации, рассчитанную методом MDRD, фракцию выброса левого желудочка и систолическую линейную скорость периферического кровообращения по кривой средней скорости.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для стратификации риска возникновения фибрилляции предсердий у больных с кардиоваскулярной патологией после реконструктивных кардиохирургических операций.
Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии. Динамический диапазон слуха определяют путем регистрации коротколатентных слуховых потенциалов последовательно.

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, кардиологии и токсикологии, и может быть использовано для диагностики морфофункциональных нарушений миокарда у детей старше 5 лет с бронхолегочными заболеваниями, ассоциированными с воздействием бензола, толуола, фенола, формальдегида. Определяют в пробе крови ребенка концентрации бензола, толуола, фенола и формальдегида. При превышении ее выше фоновой осуществляют определение функциональных и лабораторных показателей. В качестве функциональных показателей определяют: электрофизиологическую функцию миокарда, вариабельность сердечного ритма, сократительную функцию сердца и внутрисердечную гемодинамику, функции клапанного аппарата сердца. В качестве лабораторных показателей определяют: уровень лейкоцитов, антиоксидантной активности АОА, малонового диальдегида МДА, высокочувствительного С-реактивного белка и аполипротеины. При наличии синусовой брадикардии/тахикардии, эйтоническом исходном вегетативном тонусе, сопровождающемся преобладанием активности парасимпатического отдела автономной нервной системы, асимпатикотонической/гиперсимпатикотонической реактивности, наличии повышения систолического давления в легочной артерии, преходящей диастолической дисфункции правого желудочка, а также при превышении уровня лейкоцитов на 20% и более, МДА - в 1,3 раза и более, высокочувствительного С-реактивного белка - в 1,8 раза и более, снижения АОА в 1,2 раза и более и при повышении относительно возрастной физиологической нормы Аполипротеина А1 и снижения коэффициента «Аполипротеин В/Аполипротеин А1» диагностируют морфофункциональные нарушения миокарда у детей старше 5 лет с бронхолегочными заболеваниями, ассоциированными с воздействием бензола, толуола, фенола и формальдегида. Способ позволяет достоверно и информативно провести диагностику морфофункциональных нарушений миокарда, своевременно провести терапию и предупредить развитие осложнений за счет оценки наиболее значимых функциональных и лабораторных показателей. 12 табл., 1 пр.
Наверх