Жидкая композиция с бромфенаком на водной основе, обладающая консервирующей эффективностью


 


Владельцы патента RU 2625755:

СЭНДЗЮ ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение бромфенака или его соли для повышения консервирующей эффективности жидкой композиции на водной основе, содержащей (а) бромфенак или его соль и (b) хлорид бензалкония и с) по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из неионогенного поверхностно-активного вещества и водорастворимого полимера. Также изобретение относится к способу повышения консервирующей эффективности водного раствора, описанного выше, который включает добавление к раствору бромфенака или его соли в количестве 0,1 мас./об.%. Изобретение позволяет получить композицию, обладающую повышенной консервирующей активностью, где консервант хлорид бензалкония находится в низких концентрациях. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 21 табл., 4 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к жидкой композиции с бромфенаком на водной основе, которая содержит хлорид бензалкония в низкой концентрации и обладает консервирующей эффективностью и устойчивостью. Настоящее изобретение также относится к способу получения жидкой композиции с бромфенаком на водной основе, обладающей консервирующей эффективностью, путем объединения бромфенака с водной основой, содержащей хлорид бензалкония, но не обладающей достаточной консервирующей эффективностью. Настоящее изобретение также относится к способу повышения консервирующей эффективности водного раствора.

Уровень техники

Консервант, как правило, является обязательным компонентом жидких композиций на водной основе (для многократного приема). Типичным примером такого консерванта является хлорид бензалкония. Однако частое применение глазного раствора, содержащего хлорид бензалкония, субъектами с повреждением роговицы или анормальным слезоотделением, таким как сухой кератит, вызывает побочные эффекты и поражение роговицы (непатентные литературные источники 1 и 2). Поэтому желательно, чтобы концентрация хлорида бензалкония, добавляемого в глазные растворы и т.д., была низкой. С учетом консервирующей эффективности и безопасности желаемая концентрация хлорида бензалкония, добавляемого в глазной раствор, должна находиться в пределах от 0,002% до 0,005% (непатентный литературный источник 2). Известны жидкие композиции с бромфенаком на водной основе, содержащие 0,001% или 0,005% хлорида бензалкония (патентные литературные источники 1-7). Однако консервирующая эффективность таких композиций неизвестна.

Бромфенак (2-амино-3-(4-бромбензоил)фенилуксусная кислота) является нестероидным противовоспалительным средством, консервирующая эффективность которого неизвестна.

Хлорид бензалкония является катионогенным поверхностно-активным веществом, широко применяемым в качестве консерванта для вышеуказанных местнодействующих водных жидкостей. Предпочтительная концентрация хлорида бензалкония, в частности, в глазных растворах находится в пределах от 0,002% до 0,005%, но консервирующая эффективность хлорида бензалкония может снижаться под воздействием других веществ в водной основе. Например, большое количество неионогенного поверхностно-активного вещества, добавляемого в водную жидкость, ухудшает консервирующую эффективность хлорида бензалкония (патентный литературный источник 8). Также известно, что хлорид бензалкония образует комплексы с другими веществами в водной жидкости, что ухудшает консервирующую эффективность. Например, в научной литературе отмечалось, что нестероидное противовоспалительное средство (NSAID) в сочетании с солью четвертичного аммония, такой как хлорид бензалкония, образует комплекс, вызывающий снижение консервирующей эффективности (патентные литературные источники 9 и 10).

До настоящего времени в научной литературе не была описана жидкая композиция с бромфенаком на водной основе, обладающая достаточной консервирующей эффективностью и устойчивостью, получаемая в результаты объединения бромфенака с водной основой, содержащей хлорид бензалкония, но не обладающей достаточной консервирующей эффективностью.

Список ссылочных материалов

[Патентная литература]

[Патентный источник 1] JP 10-279481 A (патент США № 5942508)

[Патентный источник 2] JP 10-279503 A (патент США № 6274592)

[Патентный источник 3] JP 2004-064828 W (заявка на патент США 2005-239895 А)

[Патентный источник 4] JP 2005-046700 W (патент США № 7829544)

[Патентный источник 5] JP 2006-049250 W (заявка на патент США 2007-021507 А)

[Патентный источник 6] патент Японии № 2683676 (патент США № 4910225)

[Патентный источник 7] CN 101313899 А

[Патентный источник 8] JP 10-109930 А

[Патентный источник 9] JP 02-286627 А (патент США № 5414011)

[Патентный источник 10] патент Японии № 2954356 (WO 96/14829)

[Непатентная литература]

[Непатентный источник 1] Ophthalmology Vol. 31 43-48, 1989 (публикация Kanehara & Co., Ltd.)

[Непатентный источник 2] Ophthalmology Vol. 33 533-538, 1991 (публикация Kanehara & Co., Ltd.)

Сущность изобретения

Техническая задача

В свете вышеуказанных проблем одним объектом настоящего изобретения является создание жидкой композиции с бромфенаком на водной основе, обладающей консервирующей эффективностью и устойчивостью, путем объединения бромфенака с водной основой, содержащей хлорид бензалкония, но не обладающей достаточной консервирующей эффективностью. Другим объектом настоящего изобретения является способ получения жидкой композиции с бромфенаком на водной основе, обладающей консервирующей эффективностью, путем объединения бромфенака с водной основой, содержащей хлорид бензалкония, но не обладающей достаточной консервирующей эффективностью. Еще одним объектом настоящего изобретения является создание способа повышения консервирующей эффективности водного раствора, предназначенного для использования в глазных растворах и т.д.

Решение технической задачи

Приняв во внимание вышеуказанные проблемы, авторы настоящего изобретения провели всестороннее исследование и обнаружили, что жидкую композицию с бромфенаком на водной основе, обладающую консервирующей эффективностью, можно получить, объединяя бромфенак-натрий с водной композицией, содержащей до 0,005% хлорида бензалкония, но не обладающей достаточной консервирующей эффективностью, которая может быть использована в качестве основы для жидкой композиции на водной основе, содержащей бромфенак-натрий. Авторы настоящего изобретения также разработали способ получения жидкой композиции с бромфенаком на водной основе, обладающей консервирующей эффективностью, который включает объединение бромфенак-натрия с вышеуказанной водной композицией, содержащей хлорид бензалкония, но не обладающей достаточной консервирующей эффективностью.

Как было указано выше, известно, что нестероидное противовоспалительное средство (NSAID) в сочетании с солью четвертичного аммония образует комплекс, вызывающий снижение консервирующей эффективности. Так как бромфенак является нестероидным противовоспалительным средством и хлорид бензалкония является солью четвертичного аммония, можно предположить, что объединение двух указанных веществ приведет к снижению консервирующей эффективности. Однако весьма неожиданно было обнаружено, что комбинация бромфенака и хлорида бензалкония, используемых в концентрациях, недостаточных для достижения консервирующей эффективности отдельно каждым указанным соединением, значительно повышает консервирующую эффективность, особенно в отношении Pseudomonas aeruginosa, то есть обеспечивает более высокую консервирующую эффективность, особенно жидкой композиции на водной основе. Полученная жидкая композиция с бромфенаком на водной основе также характеризуется великолепной устойчивостью.

Было также установлено, что жидкая композиция с бромфенаком на водной основе, обладающая консервирующей эффективностью, может быть получена путем объединения (а) бромфенака или его соли и (b) хлорида бензалкония даже при уменьшении до минимума добавляемого количества хлорида бензалкония. Таким образом может быть уменьшен побочный эффект жидкой композиции с бромфенаком на водной основе, содержащей хлорид бензалкония.

Было также установлено, что пролиферацию бактерий в водном растворе можно подавить, добавляя в раствор бромфенак или его соль. Таким образом, добавление бромфенака или его соли в водный раствор позволяет повысить консервирующую эффективность раствора, благодаря чему небольшое количество консерванта является достаточным для подавления пролиферации бактерий или подобных организмов в водном растворе, что позволяет получить безопасную водную жидкую композицию.

Авторы настоящего изобретения продолжили исследование на основании вышеуказанных открытий, в результате чего было сделано настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится к следующим объектам (1)-(17).

(1) Жидкая композиция с бромфенаком на водной основе, содержащая (а) бромфенак или его соль и (b) хлорид бензалкония, которая обладает консервирующей эффективностью при концентрации (b) хлорида бензалкония выше 0,0005% и ниже 0,005%.

(2) Жидкая композиция на водной основе по вышеуказанному абзацу (1), в которой концентрация (а) бромфенака или его соли составляет от 0,01% до 10%.

(3) Жидкая композиция на водной основе по вышеуказанному абзацу (1) или (2), в которой концентрация (b) хлорида бензалкония составляет от 0,00075% до 0,003%.

(4) Жидкая композиция на водной основе по любому из вышеуказанных абзацев (1)-(3), которая далее содержит (с) по меньшей мере одно вещество, выбираемое из группы, состоящей из неионогенного поверхностно-активного вещества и водорастворимого полимера.

(5) Жидкая композиция на водной основе по вышеуказанному абзацу (4), в которой общая концентрация (с) по меньшей мере одного вещества, выбираемого из группы, состоящей из неионогенного поверхностно-активного вещества и водорастворимого полимера, составляет от 0,0001% до 5%.

(6) Жидкая композиция на водной основе по вышеуказанному абзацу (4) или (5), в которой по меньшей мере одно вещество, выбираемое из группы, состоящей из неионогенного поверхностно-активного вещества и водорастворимого полимера, является неионогенным поверхностно-активным веществом.

(7) Жидкая композиция на водной основе по любому из вышеуказанных абзацев (4)-(6), в которой неионогенное поверхностно-активное вещество является полисорбатом 80.

(8) Жидкая композиция на водной основе по любому из вышеуказанных абзацев (4)-(7), в которой концентрация неионогенного поверхностно-активного вещества равна 0,025% или выше и ниже 0,25%.

(9) Жидкая композиция на водной основе по любому из вышеуказанных абзацев (4)-(8), в которой концентрация неионогенного поверхностно-активного вещества составляет от 0,025% до 0,15%.

(10) Жидкая композиция на водной основе по любому из вышеуказанных абзацев (4)-(8), в которой концентрация неионогенного поверхностно-активного вещества равна 0,05% или выше и ниже 0,25%.

(11) Жидкая композиция на водной основе по вышеуказанному абзацу (4) или (5), в которой по меньшей мере одно вещество, выбираемое из группы, состоящей из неионогенного поверхностно-активного вещества и водорастворимого полимера, является водорастворимым полимером.

(12) Жидкая композиция на водной основе по любому из вышеуказанных абзацев (4), (5) и (11), в которой водорастворимый полимер является по меньшей мере одним веществом, выбираемым из группы, состоящей из гидроксиэтилцеллюлозы или повидона.

(13) Жидкая композиция на водной основе по любому из вышеуказанных абзацев (4), (5), (11) и (12), в которой концентрация водорастворимого полимера составляет от 0,01% до 1,4%.

(14) Жидкая композиция на водной основе по любому из вышеуказанных абзацев (1)-(13), которая является глазным раствором, назальным раствором или ушным раствором.

(15) Способ сообщения консервирующей эффективности жидкой композиции на водной основе, содержащей бромфенак или его соль, который включает объединение бромфенака или его соли с водной основой, содержащей хлорид бензалкония, но не обладающей достаточной консервирующей эффективностью.

(16) Способ повышения консервирующей эффективности водного раствора, который включает добавление бромфенака или его соли в указанный раствор.

(17) Способ по вышеуказанному абзацу (16), в котором на повышение консервирующей эффективности указывает сокращение жизнеспособных клеток Staphylococcus aureus (S. aureus).

Настоящее изобретение также относится к следующим объектам (А1)-(А10).

(А1) Жидкая композиция с бромфенаком на водной основе, содержащая (а) бромфенак или его соль и (b) хлорид бензалкония, в которой концентрация (b) хлорида бензалкония выше 0,0005% и ниже 0,005%.

(А2) Жидкая композиция на водной основе по вышеуказанному абзацу (А1), в которой концентрация (b) хлорида бензалкония выше 0,0005% и ниже 0,002%.

(А3) Жидкая композиция на водной основе по вышеуказанному абзацу (А1) или (А2), которая обладает консервирующей эффективностью.

(А4) Жидкая композиция на водной основе по любому из вышеуказанных абзацев (А1)-(А3), в которой концентрация (а) бромфенака или его соли составляет от 0,01% до 10%.

(А5) Жидкая композиция на водной основе по любому из вышеуказанных абзацев (А1)-(А4), в которой концентрация (b) хлорида бензалкония составляет от 0,00075% до 0,0015%.

(А6) Жидкая композиция на водной основе по любому из вышеуказанных абзацев (А1)-(А5), которая далее содержит (с) по меньшей мере одно вещество, выбираемое из группы, состоящей из неионогенного поверхностно-активного вещества и водорастворимого полимера.

(А7) Жидкая композиция на водной основе по вышеуказанному пункту (А6), в которой неионогенное поверхностно-активное вещество является полисорбатом 80.

(А8) Жидкая композиция на водной основе по вышеуказанному пункту (А6) или (А7), в которой концентрация неионогенного поверхностно-активного вещества составляет от 0,001% до 5%.

(А9) Жидкая композиция на водной основе по любому из вышеуказанных абзацев (А1)-(А8), которая является глазным раствором, назальным раствором или ушным раствором.

(А10) Способ сообщения консервирующей эффективности жидкой композиции на водной основе, содержащей бромфенак или его соль, который включает объединение бромфенака или его соли с водной основой, содержащей хлорид бензалкония, но не обладающей достаточной консервирующей эффективностью.

Преимущественные эффекты изобретения

В соответствии с настоящим изобретением жидкая композиция с бромфенаком на водной основе, обладающая консервирующей эффективностью и устойчивостью, может быть получена даже при уменьшении до минимума добавляемого количества хлорида бензалкония. В соответствии с настоящим изобретением жидкая композиция с бромфенаком на водной основе, обладающая консервирующей эффективностью, может быть получена путем объединения бромфенака с водной основой, содержащей хлорид бензалкония в низкой концентрации, но не обладающей достаточной консервирующей эффективностью. Жидкая композиция с бромфенаком на водной основе обладает консервирующей эффективностью, которая соответствует требованиям параграфа <51> “Испытание антимикробной эффективности” (испытания эффективности консервантов) раздела “Микробиологические испытания” Фармакопеи США (USP) 32. Поэтому настоящее изобретение позволяет получить жидкую композицию с бромфенаком на водной основе, которая вызывает меньше побочных эффектов и является безопасной и устойчивой.

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением консервирующая эффективность водного раствора может быть повышена в результате добавления в раствор бромфенака или его соли. Поэтому в соответствии с настоящим изобретением небольшое количество консерванта является достаточным для подавления пролиферации бактерий или подобных организмов в водном растворе, благодаря чему может быть получена в высшей степени безопасная жидкая композиция на водной основе.

Описание вариантов осуществления изобретения

Определения терминов

В использованном здесь значении термин ”испытания эффективности консервантов” означает метод, описанный в пятнадцатом издании Японской Фармакопеи, за исключением особо оговоренных случаев.

В соответствии с указанным методом при использовании бактерий, таких как Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa, и грибов, таких как Candida albicans и Aspergillus brasiliensis (niger), в качестве индикаторных микроорганизмов, выполняют нижеследующие процедуры (i)-(iv).

(i) Каждый из пяти вышеуказанных штаммов, предназначенных для испытания, инокулируют на поверхности скошенной агаровой среды и предварительно культивируют. В качестве агаровой среды для предварительного культивирования используют соевую агаровую среду с казеином для бактерий и глюкозную агаровую среду Сабуро для грибов. Бактерии предварительно культивируют при 30-35°С в течение 18-24 часов, Candida albicans предварительно культивируют при 20-25°С в течение 40-48 часов и Aspergillus brasiliensis (niger) предварительно культивируют при 20-25°С в течение недели или до достижения достаточной споруляции.

(ii) Жидкую композицию на водной основе, исследуемую в виде образца, дозируют в 5 стерильных пробирок с пробками так, чтобы в каждой пробирке находилось 10 мл образца. В указанные пробирки инокулируют индикаторные микроорганизмы по пункту (i) в количестве 105-106 клеток/мл и полученные таким образом смешанные образцы хранят при 20-25°С в темноте. Индикаторные микроорганизмы не смешивают друг с другом и инокулируют отдельно в образцы.

(iii) Из смешанных образцов отбирают 1 мл пробы после хранения в течение 1 недели, 2 недель и 4 недель и разводят 9 мл физиологического раствора. Аналогичное разведение выполняют еще два или три раза и 1 мл каждого разведенного образца переносят на отдельные стерильные чашки Петри.

(iv) Затем в чашки Петри с бактериями выливают соевую агаровую среду с казеином, содержащую 0,1% лецитина и 0,7% полисорбата 80, и в чашки Петри с грибами выливают глюкозную агаровую среду Сабуро, содержащую 0,1% лецитина и 0,7% полисорбата 80. Образцы культивируют в описанных ниже условиях, подсчитывают количество образовавшихся колоний и вычисляют теоретическое количество клеток в 1 мл каждого смешанного образца.

Условия культивирования бактерий: при 30-35°С в течение примерно 3-5 дней.

Условия культивирования грибов: при 20-25°С в течение примерно 5 дней.

После выполнения процедур, описанных в пунктах (i)-(iv), образец признается “обладающим консервирующей эффективностью”, если указанный образец удовлетворяет всем нижеследующим критериям: количество жизнеспособных бактериальных клеток (Staphylococus aureus, Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa) в смешанных растворах после 14 дней хранения сократилось до 0,1% или еще больше от количества инокулированных клеток и количество жизнеспособных бактериальных клеток после 28 дней хранения осталось на том же уровне, что и после 14 дней хранения, или стало меньше; и количество всех жизнеспособных грибных клеток в смешанных растворах после 14 дней хранения и 28 дней хранения соответствует количеству инокулированных клеток или стало меньше. В тех случаях, когда любые из вышеуказанных бактерий и грибов не удовлетворяют рассмотренным выше критериям, образец признается ”не обладающим достаточной консервирующей эффективностью”.

В соответствии с параграфом <51> “Испытание антимикробной эффективности” (испытания эффективности консервантов) раздела ”Микробиологические испытания” в Фармакопее США (USP) 32 после выполнения вышеуказанных пунктов (i)-(iv) образец признается “обладающим консервирующей эффективностью”, если указанный образец удовлетворяет всем нижеследующим критериям: (1) количество всех жизнеспособных бактериальных клеток (Staphylococus aureus, Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa) в смешанных растворах после 7 дней хранения сократилось до 10% или еще больше от количества инокулированных клеток, количество всех жизнеспособных клеток после 14 дней хранения сократилось до 0,1% или еще больше от количества инокулированных клеток, и количество всех жизнеспособных клеток после 28 дней хранения осталось на том же уровне, что и после 14 дней хранения, или стало меньше, и (2) количество всех жизнеспособных грибных клеток в смешанных растворах после 7, 14 и 28 дней хранения соответствует количеству инокулированных клеток или стало меньше. В тех случаях, когда любые из вышеуказанных бактерий и грибов не удовлетворяют представленным выше критериям, образец признается ”не обладающим достаточной консервирующей эффективностью”.

Термин ”устойчивый” или “обладающий устойчивостью” означает, что консервирующая эффективность сохраняется, например, при хранении в течение по меньшей мере 1 года без изменения свойств продукта.

В соответствии с определением, использованным в настоящем описании изобретения, жидкая композиция на водной основе, обладающая консервирующей эффективностью, является композицией, которая признана ”обладающей консервирующей эффективностью” при испытании эффективности консервантов методом, описанным в Японской Фармакопее или Фармакопее США (USP). Жидкая композиция на водной основе, ”не обладающая достаточной консервирующей эффективностью”, является композицией, которая признана ”не обладающей достаточной консервирующей эффективностью” при выполнении вышеуказанных испытаний эффективности консервантов. Термин ”консервирующая эффективность” является синонимом термина ”антисептическая эффективность”, и термин ”консервант” является синонимом термина ”антисептик”.

В использованном здесь значении термин ”водная основа” означает водный раствор, полученный в результате введения одной или нескольких добавок в воду, используемую в качестве наполнителя, и термин ”водная жидкость” означает жидкость, полученную в результате введения одного или нескольких фармакологически активных ингредиентов в водную основу, за исключением особо оговоренных случаев.

В использованном здесь значении термин “низкая концентрация” означает концентрацию выше 0,0005% и ниже 0,005%, за исключением особо оговоренных случаев.

В использованном здесь значении проценты (%) означают процентное отношение массы к объему (мас./об. %) (г/100 мл), за исключением особо оговоренных случаев.

Как было описано выше, водная основа, содержащая хлорид бензалкония, эффективность которой в качестве консерванта снизилась под воздействием другого вещества и которая была признана ”не обладающей достаточной консервирующей эффективностью” при выполнении вышеуказанных испытаний эффективности консервантов, представленных в Японской Фармакопее или Фармакопее США (USP), определяется как ”водная основа, содержащая хлорид бензалкония, но не обладающая достаточной консервирующей эффективностью”.

В использованном здесь значении термин ”способ сообщения консервирующей эффективности” означает способ, который включает объединение композиции и/или основы, используемых в концентрации, недостаточной для сообщения консервирующей эффективности каждым из указанных веществ в отдельности, с образованием композиции, обладающей консервирующей эффективностью.

Настоящее изобретение относится к жидкой композиции с бромфенаком на водной основе, содержащей бромфенак и хлорид бензалкония в низкой концентрации. Жидкая композиция с бромфенаком на водной основе по настоящему изобретению обладает консервирующей эффективностью.

Жидкая композиция с бромфенаком на водной основе по настоящему изобретению, обладающая консервирующей эффективностью, является жидкой композицией на водной основе, содержащей (а) бромфенак или его соль и (b) хлорид бензалкония, при этом концентрация (b) хлорида бензалкония выше 0,0005% и ниже 0,005%.

Соль бромфенака, добавляемая в жидкую композицию на водной основе по настоящему изобретению, не имеет конкретных ограничений, если указанная соль является фармацевтически приемлемой. Примеры указанной соли включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция и соль магния, которые могут быть использованы без каких-либо ограничений, если не препятствуют достижению целей настоящего изобретения. В зависимости от условий синтеза, перекристаллизации и т.д. вышеуказанные соединения могут быть получены в форме гидрата, который может быть успешно использован в настоящем изобретении. Из солей бромфенака наиболее предпочтительной является соль натрия.

Концентрация бромфенака или его соли в жидкой композиции на водной основе по настоящему изобретению обычно равна примерно 0,001-10%, предпочтительно примерно 0,01-10%, более предпочтительно примерно 0,01-1%, еще предпочтительнее примерно 0,02-0,15% и наиболее предпочтительно примерно 0,02-0,1%.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения концентрация бромфенака или его соли предпочтительно равна 0,05-0,15%.

Бромфенак и его фармакологически приемлемая соль могут быть получены методом, описанным в патенте Японии 52-23052 A (соответствующем патенту США № 4045576), или эквивалентным методом (например, описанным в главном файле лекарственных средств Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) № 16414, или подобным методом). В зависимости от условий синтеза, перекристаллизации и т.д. бромфенак и его фармакологически приемлемую соль обычно получают в виде гидратов. Примеры гидратов включают полугидрат, моногидрат и полуторный гидрат, при этом предпочтительным является полуторный гидрат.

Обычно используемый хлорид бензалкония, имеющий общую формулу [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl, представляет собой смесь соединений, содержащих С8Н1718Н37 в качестве алкильной группы R в общей формуле, приведенной в Фармакопеях Японии, США и Европы. Ниже приведены описания хлорида бензалкония в Фармакопеях Японии, США и Европы.

Японская Фармакопея: представлен формулой C6H5CH2N(CH3)2R]Cl, в которой R означает группы С8Н1718Н37, включающие главным образом С12Н25 и С14Н29.

Фармакопея США (USP): смесь хлоридов алкилбензилдиметиламмония, представленных формулой [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl, в которой R означает смесь всех или некоторых алкильных групп, равных С8Н17 или более длинных, чем С8Н17, включающих главным образом С12Н25, С14Н29 и С16Н33.

Европейская фармакопея: смесь хлоридов алкилбензилдиметиламмония с алкильными цепями длиной С818.

В использованном здесь значении термин ”хлорид бензалкония” обычно означает вышеописанную смесь хлоридов бензалкония.

При обозначении хлорида бензалкония числом атомов углерода данное число означает длину углеродной цепи алкильной группы, обозначенной символом ”R” в вышеуказанных Фармакопеях.

Хлорид бензалкония, добавляемый к жидкой композиции на водной основе по настоящему изобретению, может быть одним из соединений, выраженных общей формулой [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl, в которой R означает С8Н1718Н37, или их смесью. Предпочтительной является смесь, представленная общей формулой, в которой R включает главным образом С12Н25 и С14Н29, и более предпочтительной является смесь, представленная общей формулой, где R означает смесь, в которой количество С12Н25 составляет примерно 80-85% и количество С12Н25 и С14Н29 вместе составляет примерно 98% или больше.

Нижний предел концентрации хлорида бензалкония в жидкой композиции на водной основе по настоящему изобретению обычно выше примерно 0,0005%, предпочтительно примерно 0,0006%, более предпочтительно примерно 0,0007%, еще предпочтительнее примерно 0,00075%, особенно предпочтительно примерно 0,0008% и наиболее предпочтительно примерно 0,001%. Верхний предел концентрации хлорида бензалкония обычно ниже примерно 0,005%, предпочтительно примерно 0,004%, более предпочтительно примерно 0,003%, еще предпочтительнее примерно 0,002%, особенно предпочтительно примерно 0,0015% и наиболее предпочтительно примерно 0,001%. Даже когда концентрация хлорида бензалкония находится в вышеуказанных пределах, такой хлорид бензалкония может быть объединен с бромфенаком или его солью с образованием жидкой композиции на водной основе, обладающей консервирующей эффективностью.

Диапазон концентраций хлорида бензалкония, смешиваемого с жидкой композицией на водной основе по настоящему изобретению, обычно выше примерно 0,0005% и ниже примерно 0,005%, предпочтительно находится в пределах от около 0,00075% до 0,003% и еще предпочтительнее от около 0,001% до 0,002%.

Жидкая композиция на водной основе по настоящему изобретению обладает консервирующей эффективностью, так как содержит (а) бромфенак или его соль и (b) хлорид бензалкония, концентрация которого (b) выше 0,0005%. Поэтому композиция по настоящему изобретению не требует использования других консервантов, помимо хлорида бензалкония. Однако указанная композиция при желании может содержать дополнительный консервант.

В качестве дополнительного консерванта одного или нескольких типов, например, могут быть использованы соль хлоргексидина, хлорид бензетония, парагидроксибензонаты, бензиловый спирт, парахлорметаксиленол, хлоркрезол, фенетиловый спирт, сорбиновая кислота или ее соль, тимерозал, хлорбутанол, борная кислота, эдетат натрия и тому подобные. Количество дополнительного консерванта не имеет конкретных ограничений при достижении эффекта настоящего изобретения и может быть определено соответствующим образом.

Жидкая композиция на водной основе по настоящему изобретению может далее содержать соединение, обладающее поверхностно-активирующим действием. Примеры соединений, обладающих поверхностно-активирующим действием, включают неионогенное поверхностно-активное вещество, водорастворимый полимер и тому подобные. Такая жидкая композиция на водной основе, содержащая по меньшей мере одно вещество, выбираемое из группы, состоящей из неионогенного поверхностно-активного вещества и водорастворимого полимера, является предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения. Наряду с прочими более предпочтительной является композиция, содержащая неионогенное поверхностно-активное вещество.

Общая концентрация неионогенного поверхностно-активного вещества и водорастворимого полимера в жидкой композиции на водной основе по настоящему изобретению обычно составляет примерно 0,0001-5%, предпочтительно примерно 0,01-3%, более предпочтительно примерно 0,01-1,4%, еще предпочтительнее от около 0,025% до менее 0,25%, особенно предпочтительно от около 0,025% до 0,15% и наиболее предпочтительно от около 0,05% до 0,15%.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения общая концентрация неионогенного поверхностно-активного вещества и водорастворимого полимера предпочтительно составляет от около 0,05% до 0,3%.

Примеры неионогенного поверхностно-активного вещества в жидкой композиции на водной основе по настоящему изобретению включают сложные эфиры жирных кислот полиоксиэтиленсорбита, касторовые масла, гидрогенизированные полиоксиэтиленом, сополимеры типа (простой полиэфир с алкиларильными группами)-спирт, сложные эфиры жирных кислот полиоксиэтилена, полиоксиэтилен/полиоксипропиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сахарозы. Предпочтительными являются сложные эфиры жирных кислот полиоксиэтиленсорбита, такие как моноолеат полиоксиэтиленсорбита, монолаурат полиоксиэтиленсорбита, монопальмитат полиоксиэтиленсорбита, моностеарат полиоксиэтиленсорбита и тристеарат полиоксиэтиленсорбита; касторовые масла, гидрогенизированные полиоксиэтиленом, такие как касторовое масло 10, гидрогенизированное полиоксиэтиленом, касторовое масло 40, гидрогенизированное полиоксиэтиленом, касторовое масло 50, гидрогенизированное полиоксиэтилом, и касторовое масло 60, гидрогенизированное полиоксиэтиленом; полимеры типа (простой полиэфир с алкиларильными группами)-спирт, такой как тилоксапол; и сложные эфиры жирных кислот полиоксиэтилена, такие как полиоксилстеарат. Наряду с прочими соединениями предпочтительными являются полисорбат 80, касторовое масло 60, гидрогенизированное полиоксиэтиленом, тилоксапол, полиоксилстеарат 40 и т.д., при этом особенно предпочтительным является полисорбат 80. Указанные неионогенные поверхностно-активные вещества могут быть использованы отдельно или в виде смеси двух или более веществ. Нижний предел концентрации неионогенного поверхностно-активного вещества в жидкой композиции на водной основе обычно равен примерно 0,001%, предпочтительно примерно 0,005%, более предпочтительно примерно 0,01%, еще предпочтительнее примерно 0,05% и особенно предпочтительно примерно 0,1%. Верхний предел концентрации неионогенного поверхностно-активного вещества обычно равен примерно 5%, предпочтительно примерно 2%, более предпочтительно примерно 1%, еще предпочтительнее примерно 0,5%, еще более предпочтительно примерно 0,4%, особенно предпочтительно примерно 0,3%, особенно предпочтительно ниже примерно 0,25%, особенно предпочтительно примерно 0,2% и наиболее предпочтительно примерно 0,15% или ниже.

Концентрация неионогенного поверхностно-активного вещества в жидкой композиции на водной основе по настоящему изобретению предпочтительно составляет примерно 0,001-5%, более предпочтительно примерно 0,01-1%, еще предпочтительнее примерно от около 0,01% до менее 0,25%, еще более предпочтительно от около 0,025% до менее 0,25%, особенно предпочтительно от около 0,025% до 0,15% и наиболее предпочтительно от около 0,1% до 0,15%.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения концентрация неионогенного поверхностно-активного вещества предпочтительно составляет от около 0,05% до менее 0,25% и особенно предпочтительно от около 0,1% до 0,2%.

Примеры водорастворимого полимера в жидкой композиции на водной основе по настоящему изобретению включают винильные полимеры, такие как повидон (поливинилпирролидон) и поливиниловый спирт; полимеры целлюлозы, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и их соли. Предпочтительными полимерами являются поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлоза, их соли и т.д. Указанные водорастворимые полимеры могут быть использованы отдельно или в виде смеси двух или более полимеров. Например, в случае винильных полимеров нижний предел концентрации обычно равен примерно 0,0001%, предпочтительно примерно 0,0005%, более предпочтительно примерно 0,001%, еще предпочтительнее примерно 0,005%, еще более предпочтительно примерно 0,01%, еще предпочтительнее примерно 0,05%, еще предпочтительнее примерно 0,1%, особенно предпочтительно примерно 0,5% и наиболее предпочтительно примерно 1%. В случае винильных полимеров верхний предел концентрации обычно равен примерно 5%, предпочтительно примерно 3%, более предпочтительно примерно 2%, еще предпочтительнее примерно 1,5%, особенно предпочтительно ниже примерно 1,5% и наиболее предпочтительно примерно 1,4%. Например, в случае полимеров целлюлозы нижний предел концентрации обычно равен примерно 0,0001%, предпочтительно примерно 0,0005%, более предпочтительно примерно 0,001%, еще предпочтительнее примерно 0,005%, еще более предпочтительно примерно 0,01%, особенно предпочтительно примерно 0,05% и наиболее предпочтительно примерно 0,1%. В случае полимеров целлюлозы верхний предел концентрации обычно равен примерно 5%, предпочтительно примерно 3%, более предпочтительно примерно 2%, еще предпочтительнее примерно 1%, еще более предпочтительно ниже примерно 0,5%, еще более предпочтительно примерно 0,3% и особенно предпочтительно примерно 0,2%.

Концентрация водорастворимого полимера в жидкой композиции на водной основе по настоящему изобретению обычно составляет примерно 0,0001-5%, предпочтительно примерно 0,01-3%, более предпочтительно от около 0,05% до менее 1,5%, еще более предпочтительно от около 0,05% до 1,4% и наиболее предпочтительно от около 0,05% до 0,3%. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения концентрация водорастворимого полимера предпочтительно составляет от около 0,01% до 1,4%. В частности, в случае винильных полимеров концентрация обычно составляет примерно 0,0001-5%, предпочтительно примерно 0,01-3%, более предпочтительно от около 0,1% до менее 1,5% и наиболее предпочтительно от около 1% до 1,4%. В случае полимеров целлюлозы концентрация обычно составляет примерно 0,0001-5%, предпочтительно примерно 0,01-3%, более предпочтительно от около 0,05% до менее 0,5% и наиболее предпочтительно от около 0,05% до 0,3%.

Жидкая композиция на водной основе по настоящему изобретению может содержать другие активные ингредиенты и/или добавки одного или нескольких типов, выбираемые в зависимости от применения или формы композиции, если указанные активные ингредиенты и/или добавки не влияют на эффект настоящего изобретения. Активные ингредиенты и/или добавки могут быть использованы отдельно или в виде смеси двух или более веществ. Соотношение смешивания дополнительного активного ингредиента или добавки можно определить соответствующим образом.

Примеры других активных ингредиентов включают противовирусное средство, антимикробное средство, противогрибковое средство, противоаллергическое средство, противовоспалительное средство, нестероидное противовоспалительное средство, антибиотик, сульфатный препарат, синтетический пенициллин, лекарственное средство от глаукомы, лекарственное средство от катаракты, миотическое средство, мидриатическое средство, местнодействующее вяжущее средство, сосудосуживающее средство, ингибитор повышения внутриглазного давления, лекарственное средство от внутриглазного давления, поверхностный анестетик, α1-блокатор, β-блокатор, β1-блокатор, ингибитор карбонат-дегидратазы, избирательно действующий Н1-блокатор для местного применения, адренокортикотропный гормон, витамин В12, коферментный витамин В2, антихолинэстеразное средство, органический иодный препарат и т.д.

Примеры добавок включают носители, обычно используемые для получения полутвердых или жидких препаратов (вода, водный растворитель, водная или масляная основа), загуститель, сахарид, поверхностно-активное вещество, консервант, бактерицидное средство или противомикробное средство, регулятор рН, тонизирующее средство, корригент или охлаждающее средство, хелатообразователь и буфер.

Значение рН жидкой композиции на водной основе по настоящему изобретению не имеет конкретных ограничений, если значение рН является приемлемым для живого организма и не влияет на действие консерванта, и обычно находится в пределах от около 3,5 до 9, предпочтительно от около 7 до 8,5.

Способ получения жидкой композиции на водной основе по настоящему изобретению не имеет конкретных ограничений, при этом композиция может быть получена путем растворения заранее определенных количеств (а) бромфенака или его соли, (b) хлорида бензалкония и при необходимости (с) по меньшей мере одного вещества, выбираемого из группы, состоящей из неионогенного поверхностно-активного вещества и водорастворимого полимера, в воде или буферном растворе. После растворения компонентов в воде значение рН раствора предпочтительно регулируют при помощи хлористоводородной кислоты, гидроксида натрия или подобного вещества для достижения вышеуказанного диапазона. Порядок и способ смешивания не имеют конкретных ограничений, и каждый компонент может быть растворен в воде или буферном растворе известным методом. Вода, используемая для получения жидкой композиции на водной основе, не имеет конкретных ограничений, если такая вода является приемлемой в медицинском, фармацевтическом или физиологическом отношении. Примеры воды включают дистиллированную воду, очищенную воду, воду для инъекций и дистиллированную воду для инъекций. Буферный раствор не имеет конкретных ограничений, и примеры буферного раствора включают фосфатный буферный раствор и цитратный буферный раствор.

Жидкая композиция на водной основе по настоящему изобретению содержит (b) хлорид бензалкония в низкой концентрации, которая выше 0,0005% и ниже 0,005%. Хотя (b) хлорид бензалкония использован в концентрации, которая сама по себе недостаточна для достижения консервирующей эффективности, жидкая композиция на водной основе обладает консервирующей эффективностью благодаря присутствию (а) бромфенака или его соли. Жидкая композиция с бромфенаком на водной основе по настоящему изобретению позволяет особенно эффективно уничтожать Pseudomonas aeruginosa. Наличие или отсутствие консервирующей эффективности жидкой композиции с бромфенаком на водной основе по настоящему изобретению может быть подтверждено в результате выполнения вышеописанных испытаний эффективности консервантов.

Жидкая композиция на водной основе по настоящему изобретению может представлять собой суспензию, эмульсию, гель и водный раствор, но предпочтительной формой является водный раствор.

Жидкая композиция на водной основе по настоящему изобретению может быть использована в виде раствора для внутреннего применения, инъекционного раствора, раствора для наружного применения, глазного раствора, отологического раствора и т.д. В качестве отологического раствора предпочтительным является назальный раствор. Жидкая композиция на водной основе по настоящему изобретению предпочтительно является глазным раствором, назальным раствором или ушным раствором. Жидкая композиция на водной основе более предпочтительно является глазным раствором. Жидкая композиция на водной основе по настоящему изобретению может быть введена в емкость для однократного применения, емкость с фильтром, емкость для многократного применения. Благодаря наличию консервирующей эффективности указанная композиция пригодна для введения в емкость для многократного применения.

Жидкая композиция на водной основе по настоящему изобретению предпочтительно предназначена для млекопитающих, таких как человек, крыса, мышь, кролик, корова, поросенок, собака и кошка.

Жидкая композиция на водной основе по настоящему изобретению, используемая, например, в качестве глазного раствора, может быть введена местно для лечения воспалительного заболевания. Указанная композиция может быть использована для лечения, например, послеоперационного воспаления, склерита, блефарита, ячменя, конъюнктивита, кератита, дакриоцистита, сухого кератита и т.д. Кроме того, указанная композиция может быть использована для лечения ретинопатии, такой как эксудативная возрастная дегенерация желтого пятна (AMD), диабетическая ретинопатия, диабетический отек желтого пятна, окклюзия центральной артерии сетчатки и окклюзия боковой артерии сетчатки. Жидкую композицию на водной основе обычно вводят в количестве примерно 1-2 капель 1-6 раз в день. Частота введения зависит от тяжести симптомов заболевания или подобных факторов.

Жидкую композицию на водной основе по настоящему изобретению, используемую в качестве назального раствора, обычно применяют для лечения, например, острого ринита, острого синусита, синусита (эмпиемы) и т.д. Жидкую композицию на водной основе по настоящему изобретению, используемую в качестве назального раствора, обычно вводят в количестве примерно 1-2 капель 1-6 раз в день.

Жидкую композицию на водной основе по настоящему изобретению, используемую в качестве ушного раствора, применяют для лечения, например, холестеатомы наружного ушного канала, острого отита наружного уха, перихондрита наружного уха, панникулита наружного уха, панникулита ушной раковины, злокачественного отита наружного уха, некротического отита наружного уха, отита наружного уха, вызванного Pseudomonas aeruginosa, диффузного отита наружного уха, другого инфекционного отита наружного уха или острого отита среднего уха. Жидкую композицию на водной основе по настоящему изобретению, используемую в качестве ушного раствора, обычно вводят в количестве примерно 1-2 капель 1-6 раз в день.

Настоящее изобретение относится к способу сообщения консервирующей эффективности жидкой композиции на водной основе, содержащей бромфенак или его соль, который включает объединение бромфенака или его соли с водной основой, содержащей хлорид бензалкония, но не обладающей достаточной консервирующей эффективностью.

Водная основа, включающая хлорид бензалкония, но не обладающая достаточной консервирующей эффективностью, обычно содержит хлорид бензалкония в концентрации выше 0,0005% и ниже 0,01% и соединение, такое как неионогенное поверхностно-активное вещество, которое ослабляет консервирующую эффективность хлорида бензалкония. В настоящем изобретении такую водную основу, которая содержит хлорид бензалкония, но не обладает достаточной консервирующей эффективностью, объединяют с бромфенаком или его солью, благодаря чему получают жидкую композицию на водной основе, содержащую бромфенак или его соль, которая обладает консервирующей эффективностью. Жидкая композиция на водной основе, полученная по настоящему изобретению, содержит бромфенак или его соль и хлорид бензалкония и обладает консервирующей эффективностью.

При объединении бромфенака или его соли с водной основой, содержащей хлорид бензалкония, но не обладающей достаточной консервирующей эффективностью, порядок и способ смешивания не имеют конкретного значения, при этом каждый компонент может быть растворен в воде или буферном растворе в соответствии с известным методом приготовления. Например, бромфенак или его соль могут быть добавлены к полученной водной основе, содержащей хлорид бензалкония, но не обладающей достаточной консервирующей эффективностью. Альтернативно к жидкой композиции на водной основе, содержащей бромфенак или его соль, может быть добавлено заранее определенное количество хлорида бензалкония. Альтернативно заранее определенные количества бромфенака или его соли и хлорида бензалкония могут быть растворены в вышеуказанной воде или буферном растворе. Водная основа, включающая хлорид бензалкония, но не обладающая достаточной консервирующей эффективностью, предпочтительно содержит вышеописанное соединение, обладающее поверхностно-активирующим действием, например, неионогенное поверхностно-активное вещество и/или водорастворимый полимер. Неионогенное поверхностно-активное вещество и водорастворимый полимер и их предпочтительные концентрации в водной основе аналогичны компонентам вышеописанной жидкой композиции на водной основе.

Соли бромфенака, применяемые при осуществлении способа по настоящему изобретению, аналогичны солям, использованным в вышеописанной жидкой композиции с бромфенаком на водной основе, и не имеют конкретных ограничений, если указанные соли являются фармацевтически приемлемыми. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция и соль магния, которые могут быть использованы соответствующим образом, если не препятствуют достижению целей настоящего изобретения. В зависимости от условий синтеза, перекристаллизации и т.д. вышеуказанные соединения могут быть получены в форме гидрата, который может быть успешно использован в настоящем изобретении. Соль натрия является предпочтительной солью бромфенака.

При осуществлении способа по настоящему изобретению бромфенак или его соль добавляют в том виде как есть в концентрации относительно конечного продукта жидкой композиции на водной основе, обычно равной примерно 0,001-10%, предпочтительно примерно 0,01-10%, более предпочтительно примерно 0,01-1%, еще предпочтительнее примерно 0,02-0,15% и наиболее предпочтительно примерно 0,02-0,1%.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения бромфенак или его соль добавляют в том виде как есть в концентрации относительно конечного продукта жидкой композиции на водной основе, обычно равной примерно 0,001-10%, предпочтительно примерно 0,01-1% и более предпочтительно примерно 0,05-0,15%.

Бромфенак и его фармакологически приемлемая соль могут быть получены вышеописанным способом. В зависимости от условий синтеза, перекристаллизации и т.д. бромфенак и его фармакологически приемлемую соль обычно получают в виде гидратов. Примеры гидратов включают полугидрат, моногидрат и полуторный гидрат, при этом предпочтительным является полуторный гидрат.

Хлорид бензалкония, используемый в способе по настоящему изобретению и в его предпочтительном варианте, аналогичен хлориду бензалкония, описанному для вышеуказанной жидкой композиции на водной основе.

Как было описано выше, обычно используемый хлорид бензалкония, выраженный общей формулой [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl, представляет собой смесь соединений, содержащих С8Н1718Н37 в качестве алкильной группы R в общей формуле, приведенной в Фармакопеях Японии, США и Европы.

Хлорид бензалкония, используемый при осуществления способа по настоящему изобретению, может быть одним из соединений, выраженных общей формулой [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl, в которой алкильная группа R представляет собой С8Н1718Н37 или их смесь. Предпочтительной является смесь, включающая в основном С12Н25 и С14Н29, более предпочтительной является смесь, включающая примерно 80-85% соединения общей формулы, в которой R означает С12Н25, и 98% или больше соединения общей формулы, в которой R означает С12Н25, и соединения, в котором R означает С14Н29.

Нижний предел концентрации хлорида бензалкония, добавляемого в жидкую композицию на водной основе при осуществлении способа по настоящему изобретению, обычно выше примерно 0,0005% и предпочтительно равен примерно 0,0006%, более предпочтительно примерно 0,0007%, еще предпочтительнее примерно 0,00075%, еще более предпочтительно примерно 0,0008% и особенно предпочтительно примерно 0,001%. Верхний предел концентрации хлорида бензалкония обычно ниже примерно 0,01% и предпочтительно равен примерно 0,005%, более предпочтительно ниже примерно 0,005%, еще предпочтительнее равен примерно 0,004%, еще более предпочтительно примерно 0,003%, еще более предпочтительно примерно 0,002%, еще более предпочтительно примерно 0,0015% и особенно предпочтительно примерно 0,001%.

Диапазон концентраций хлорида бензалкония, смешиваемого с жидкой композицией на водной основе при осуществлении способа по настоящему изобретению, обычно выше примерно 0,0005% и ниже примерно 0,005% и предпочтительно равен примерно 0,00075-0,003% и еще предпочтительнее примерно 0,001-0,002%.

В способе по настоящему изобретению могут не использоваться консерванты, отличные от хлорида бензалкония, но при желании может быть использован дополнительный консервант. В качестве дополнительного консерванта одного или нескольких типов могут быть использованы, например, соль хлоргексидина, хлорид бензетония, парагидроксибензонаты, бензиловый спирт, парахлорметаксиленол, хлоркрезол, фенетиловый спирт, сорбиновая кислота или ее соль, тимерозал, хлорбутанол, борная кислота и эдетат натрия.

В способе по настоящему изобретению жидкая композиция на водной основе может далее включать соединение, обладающее поверхностно-активирующим действием. Примеры соединения, обладающего поверхностно-активирующим действием, включают вышеописанные неионогенные поверхностно-активные вещества и водорастворимые полимеры. Предпочтительно добавляют неионогенное поверхностно-активное вещество.

Неионогенные поверхностно-активные вещества и водорастворимые полимеры, которые могут быть использованы в способе по настоящему изобретению, аналогичны веществам, использованным в вышеуказанной жидкой композиции с бромфенаком на водной основе.

Соединения, обладающие поверхностно-активирующим действием, могут быть использованы в виде комбинации двух или более типов. Концентрации добавляемого неионогенного поверхностно-актианого вещества и добавляемого водорастворимого полимера аналогичны вышеописанным.

В способе по настоящему изобретению жидкая композиция на водной основе по настоящему изобретению может содержать активные ингредиенты и/или добавки одного или нескольких типов, выбираемые в зависимости от применения или формы композиции, если такие активные ингредиенты и/или добавки не влияют на эффект настоящего изобретения. Указанные активные ингредиенты и/или добавки могут быть использованы отдельно или в виде смеси двух или более соединений. Соотношение смешивания дополнительного активного ингредиента или добавки может быть определено соответствующим образом.

Примеры других активных ингредиентов включают противовирусное средство, антимикробное средство, противогрибковое средство, противоаллергическое средство, противовоспалительное средство, нестероидное противовоспалительное средство, антибиотик, сульфатный препарат, синтетический пенициллин, лекарственное средство от глаукомы, лекарственное средство от катаракты, миотическое средство, мидриатическое средство, местнодействующее вяжущее средство, сосудосуживающее средство, ингибитор повышения внутриглазного давления, лекарственное средство от внутриглазного давления, поверхностный анестетик, α1-блокатор, β-блокатор, β1-блокатор, ингибитор карбонат-дегидратазы, избирательно действующий Н1-блокатор для местного применения, адренокортикотропный гормон, витамин В12, коферментный витамин В2, антихолинэстеразное средство, органический иодный препарат и т.д.

Примеры добавок включают носитель, обычно используемый для получения полутвердых или жидких препаратов (вода, водный растворитель, водная или масляная основа), загуститель, сахарид, поверхностно-активное вещество, консервант, бактерицидное средство или противомикробное средство, регулятор рН, тонизирующее средство, корригент или охлаждающее средство, хелатообразователь и буфер.

Значение рН жидкой композиции на водной основе, содержащей бромфенак или его соль, в способе по настоящему изобретению не имеет конкретных ограничений, если значение рН является приемлемым для живого организма и не влияет на действие консерванта, и обычно находится в пределах от около 3,5 до 9, предпочтительно от около 7 до 8,5.

В способе по настоящему изобретению жидкая композиция на водной основе, содержащая бромфенак или его соль, может иметь любую форму, такую как суспензия, эмульсия, гель и водный раствор, но предпочтительной формой является водный раствор.

В соответствии со способом по настоящему изобретению (b) хлорид бензалкония, консервирующая эффективность которого является недостаточной при отдельном использовании, объединяют с (а) бромфенаком или его солью с образованием жидкой композиции на водной основе, обладающей достаточной консервирующей эффективностью. Указанная жидкая композиция на водной основе позволяет особенно эффективно устранять Pseudomonas aeruginosa. Наличие или отсутствие консервирующей эффективности жидкой композиции на водной основе, содержащей бромфенак или его соль, может быть подтверждено выполнением вышеописанных испытаний эффективности консервантов. Другими словами, способ по настоящему изобретению позволяет существенно уменьшить количество жизнеспособных клеток Pseudomonas aeruginosa в жидкой композиции на водной основе, содержащей бромфенак или его соль. В частности, при выполнении вышеуказанных испытаний эффективности консервантов, представленных в пятнадцатом издании Японской Фармакопеи, в отношении данной композиции количество жизнеспособных бактериальных клеток Pseudomonas aeruginosa после 14 дней хранения сократилоь до 0,1% или меньше от количества инокулированных клеток и после 28 дней хранения количество жизнеспособных бактериальных клеток оставалось на таком же уровне, что и после 14 дней, или на более низком уровне. Кроме того, при испытании данной композиции методами, описанными в параграфе <51> “Испытание антимикробной эффективности” (испытания эффективности консервантов) раздела “Микробиологические испытания” Фармакопеи США (USP) 32, количество жизнеспособных бактериальных клеток после 7 дней хранения сократилось до 10% или меньше от количества инокулированных клеток, количество жизнеспособных бактериальных клеток после 14 дней хранения сократилось до 0,1% или меньше от количества инокулированных клеток и после 28 дней хранения оставалось на том же уровне, что и после 14 дней.

Таким образом, жидкая композиция на водной основе, содержащая бромфенак или его соль и хлорид бензалкония в низкой концентрации, вызывает меньше побочных эффектов и является более безопасной.

Жидкую композицию на водной основе, полученную способом по настоящему изобретению, предпочтительно применяют так же, как вышеописанную жидкую композицию с бромфенаком на водной основе, обладающую консервирующей эффективностью.

Настоящее изобретение также относится к способу повышения консервирующей эффективности водного раствора путем добавления в указанный раствор бромфенака или его соли. Примеры соли бромфенака включают соли, используемые в вышеописанной жидкой композиции на водной основе.

В использованном здесь значении термин ”повышение консервирующей эффективности” означает улучшение воздействия в отношении подавления пролиферации по меньшей мере одного вида бактерий или грибов и/или улучшение воздействия в отношении сокращения количества жизнеспособных клеток по меньшей мере одного вида бактерий или грибов.

В соответствии с настоящим изобретением консервирующую эффективность водного раствора можно повысить, добавляя к указанному раствору бромфенак или его соль, по сравнению с раствором без добавления бромфенака или его соли. Поэтому в соответствии с настоящим изобретением уменьшенное количество консерванта является достаточным для эффективного подавления пролиферации бактерий или грибов в водном растворе и для эффективного сокращения количества жизнеспособных клеток бактерий или грибов в водном растворе. Водный раствор, в котором консервирующая эффективность повышена способом по настоящему изобретению, при желании может включать компоненты, содержащиеся в вышеописанной жидкой композиции на водной основе. Способ по настоящему изобретению может быть успешно применен к водному раствору, консервирующая эффективность которого является недостаточной и не соответствует требованиям, предъявляемым к консервирующей эффективности, например, в Японской Фармакопее или Фармакопее США (USP). Кроме того, способ по настоящему изобретению может быть использован, например, в отношении водного раствора, содержащего консервант, консервирующая эффективность которого снижена под воздействием добавок, таких как неионогенное поверхностно-активное вещество или водорастворимый полимер. Примеры водного раствора, используемого при осуществлении способа по настоящему изобретению, включают водный раствор, консервирующая эффективность которого является недостаточной и не соответствует требованиям, предъявляемым к консервирующей эффективности, например, в Японской Фармакопее или Фармакопее США (USP), и более предпочтительно водный раствор, содержащий консервант, который обладает недостаточной консервирующей эффективностью. В частности, предпочтительным примером является вышеописанная водная основа, содержащая хлорид бензалокония, но не обладающая достаточной консервирующей эффективностью.

В способе по настоящему изобретению примеры бактерий включают Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa; и примеры грибов включают Candida albicans и Aspergillus brasiliensis (niger). Наряду с прочими применениями способ по настоящему изобретению может быть использован для усиления подавления пролиферации бактерий в водном растворе и/или для сокращения количества жизнеспособных клеток бактерий. В частности, важное значение имеет более высокое подавление пролиферации Staphylococcus aureus (S. aureus) и/или сокращение количества жизнеспособных клеток указанных бактерий. В предпочтительном варианте осуществления изобретения количество жизнеспособных клеток S. aureus в водном растворе сокращается в результате добавления в раствор бромфенака или его соли.

Способ по настоящему изобретению может быть успешно применен к жидкой композиции на водной основе, такой как глазной раствор, раствор для внутреннего введения, инъекционный раствор, раствор для наружного применения, ушной раствор и т.д., которая должна содержать меньшее количество консерванта и при этом должна обладать достаточной консервирующей эффективностью. Способ по настоящему изобретению особенно пригоден для получения такой жидкой композиции на водной основе как глазной раствор, который может помутнеть в зависимости от типа консерванта.

В способе по настоящему изобретению, предназначенному для повышения консервирующей эффективности, количество добавляемого бромфенака или его соли, например, предпочтительно составляет примерно 0,025% или больше от количества водного раствора. Верхний предел количества добавляемого бромфенака или его соли может быть определен в зависимости от применения водного раствора, консервирующую эффективность которого необходимо повысить, и предпочтительно составляет примерно 1%. Количество добавляемого бромфенака или его соли предпочтительно составляет примерно 0,025-1% и более предпочтительно примерно 0,05-0,2%.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение далее будет подробно проиллюстрировано примерами и испытательными примерами, которые не ограничивают объем изобретения.

Испытательный пример 1

К водным жидкостям, содержащим 0,1% бромфенак-натрия, добавляли хлорид бензалкония в концентрациях от 0,0005% до 0,005% и выполняли испытания эффективности консервантов.

1. Порядок выполнения испытания

1.1 Получение образцов по примерам 1 и 2 и сравнительным примерам 1-7

Образцы (жидкие композиции на водной основе) по примерам 1 и 2 и сравнительным примерам 1-7 были получены обычным методом в соответствии с нижеследующей таблицей 1.

Таблица 1
Качество Примеры Сравнительные примеры
1 2 1 2 3 4 5 6 7
Гидрат бромфенак-натрия - 0,1 г 0,02 г 0,1 г - - - - - 0,1 г
Полисорбат 80 Японская Фармакопея 0,15 г 0,15 г 0,15 г 0,15 г 0,15 г 0,15 г 0,15 г 0,15 г 0,15 г
Хлорид натрия Японская Фармакопея 0,9 г 0,9 г 0,9 г 0,9 г 0,9 г 0,9 г 0,9 г 0,9 г 0,9 г
Гидрат двухосновного фосфата натрия Японская Фармакопея 0,1 г 0,1 г 0,1 г 0,1 г 0,1 г 0,1 г 0,1 г 0,1 г 0,1 г
Хлорид бензалкония Японская Фармакопея 0,001 г 0,005 г - 0,001 г 0,002 г 0,003 г 0,004 г 0,005 г 0,005 г
Гидроксид натрия Специальное качество По потребности По потребности По потребности По потребности По потребности По потребности По потребности По потребности По потребности
Очищенная вода - До 100 мл До 100 мл До 100 мл До 100 мл До 100 мл До 100 мл До 100 мл До 100 мл До 100 мл
рН 8,3 8,3 8,3 8,3 8,3 8,3 8,3 8,3 8,3

В примерах 1 и 2 и сравнительных примерах 1-7 был использован гидрат бромфенак-натрия, полученный в соответствии с главным файлом лекарственных средств Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) № 16414.

Использованный хлорид бензалкония был продуктом компании NIHON PHARMACEUTICAL CO., LTD, соответствующим требованиям Японской Фармакопеи, и представлял собой смесь соединений общей формулы [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl, где R означает смесь, в которой количество С12Н25 равно 80-85% и количество С12Н25 и С14Н29 вместе взятых равно 98% или больше.

Также был использован 10% раствор хлорида бензалкония компании NIHON PHARMACEUTICAL CO., LTD, полисорбат 80 компании NOF CORPORATION, хлорид натрия компании Manac Incorporated, гидрат двухосновного фосфата натрия компании Wako Pure Chemical Industries, Ltd., и гидроксид натрия компании Nacalai Tesque, Inc.

1.2. Метод испытания

Были выполнены испытания эффективности консервантов, представленные в пятнадцатом издании Японской Фармакопеи. То есть каждый из пяти штаммов, представленных в таблице 2, инокулировали на поверхности скошенной агаровой среды и предварительно культивировали. В качестве агаровой среды для предварительного культивирования была использована соевая агаровая среда с казеином для бактерий и глюкозная агаровая среда Сабуро для грибов. Бактерии предварительно культивировали при 30-35°С в течение 18-24 часов, Candida albicans предварительно культивировали при 20-25°С в течение 40-48 часов и Aspergillus brasiliensis (niger) предварительно культивировали при 20-25°С в течение недели или до достижения достаточной споруляции. Образца, использованные в примерах 1 и 2 и сравнительных примерах 1-7, отдельно вводили в 5 стерильных пробирок с пробками так, чтобы в каждой пробирке находилось 10 мл образца. В указанные образцы инокулировали предварительно культированные индикаторные микроорганизмы, указанные в нижеследующей таблице 2, в количестве 105-106 клеток/мл и полученные таким образом смешанные образцы хранили при 20-25°С в темноте. Индикаторные микроорганизмы не смешивали друг с другом и инокулировали отдельно в образцы. Из каждого смешанного образца отбирали 1 мл через 1 неделю, 2 недели и 4 недели хранения и разводили 9 мл физиологического раствора. Указанное разведение выполняли два или три раза и 1 мл каждого разведенного образца переносили на отдельные стерильные чашки Петри. Затем в чашки Петри, содержащие бактерии, выливали соевую агаровую среду с казеином, содержащую 0,1% лецитина и 0,7% полисорбата 80, и в чашки Петри, содержащие грибы, выливали глюкозную агаровую среду Сабуро, содержащую 0,1% лецитина и 0,7% полисорбата 80. Образцы культивировали в условиях, показанных в нижеследующей таблице 2, после чего подсчитывали число образовавшихся колоний и вычисляли теоретическое количество клеток в 1 мл каждого смешанного образца.

Таблица 2
Штамм Использованная среда Условия культивирования
Staphylococcus aureus (далее определяется как S.a) АТСС 6538 ____________________
Escherichia coli (далее определяется как Е.с) АТСС 8739
____________________
Pseudomonas aeruginosa (далее определяется как Р.а) АТСС 9027
Соевая агаровая среда с казеином, содержащая 0,1% лецитина и 0,7% полисорбата 80 При 30-35°С в течение примерно 3-5 дней
Candida albicans (далее определяется как С.а) АТСС 10231
______________________
Asdpergillus brasiliensis (niger) (далее определяется как A.b) АТСС 16404
Глюкозная агаровая среда Сабуро, содержащая 0,1% лецитина и 0,7% полисорбата 80 При 20-25°С в течение примерно 5 дней

1.3. Критерии определения консервирующей эффективности

Образец признавался ”обладающим консервирующей эффективностью” в отношении определенного вида бактерий, если указанный образец удовлетворял всем нижеследующим критериям: количество жизнеспособных бактериальных клеток в смешанных растворах после 14 дней хранения сократилось до 0,1% или еще больше от количества инокулированных клеток и количество жизнеспособных бактериальных клеток после 28 дней хранения оставалось на том же уровне, что и после 14 дней хранения, или стало меньше.

Образец признавался ”обладающим консервирующей эффективностью” в отношении определенного вида грибов, если количество жизнеспособных грибных клеток в смешанных растворах после 14 дней хранения и 28 дней хранения соответствовало количеству инокулированных клеток или стало меньше.

В тех случаях, когда образец обладал консервирующей эффективностью в отношении всех индикаторных штаммов, такой образец признавался ”обладающим консервирующей эффективностью”. В тех случаях, когда количество любых бактерий и грибов не удовлетворяло вышеуказанным критериям, образец признавался ”не обладающим достаточной консервирующей эфФективностью”.

1.4. Измерение содержания хлорида бензалкония

1.4.1. Получение раствора образца и стандартного раствора

К точно отмеренному количеству образца, равному 2,5 мл, добавляли разбавитель А (смесь метанола и воды в объемном отношении 7:3) до достижения общего объема, равного 5 мл, в результате чего был получен раствор образца. Отдельно к точно отмеренному 1 мл раствора хлорида бензалкония (10 мас./об. %) добавляли разбавитель А до достижения общего объема, равного 100 мл. К точно отмеренному 1 мл разведенного раствора хлорида бензалкония добавляли разбавитель А до достижения общего объема, равного 200 мл, в результате чего был получен стандартный раствор. Раствор образца и стандартный раствор в количестве 100 мкл исследовали при помощи жидкостной хроматографии в рассмотренных ниже условиях для определения площадей пиков АТ12) и АТ14) хлорида бензалкония (С12 и С14) в растворе образца и площадей пиков AS12) и AS14) хлорида бензалкония (С12 и С14) в стандартном растворе. На основании определенных площадей пиков АТ12) и АТ14) хлорида бензалкония (С12 и С14) в растворе образца и площадей пиков AS12) и AS14) хлорида бензалкония (С12 и С14) в стандартном растворе вычисляли количество хлорида бензалкония (С12 и С14) при помощи приведенной ниже математической формулы. Хлорид банзалкония (С12) является соединением вышеуказанной общей формулы, в которой R означает С12Н25. Хлорид бензалкония (С14) является соединением вышеуказанной общей формулы, в которой R означает С14Н29.

[Математическая формула 1]

Количество хлорида бензалкония (С12 и С14) (% от введенного количества) =

1.4.2. Условия выполнения ВЭЖХ для измерения содержания хлорида бензалкония

Устройство для выполнения ВЭЖХ (компании Shimadzu)

Контроллер системы: СВМ-20А, SCL-10AVP

Насос: LC-20AD, LC-10ADVP

Встроенный аппарат для дегазации: DGU-20A3, DGU-14A

Детектор UV-VIS: SPD-20A, SPD-1oA, SPD10AVVP

Термостат колонки: СТО-20АС, СТО-10АС, CTO10ACVP

Автоматический пробоотборник: SIL-20ACHT, SIL-20AC, SIL-10ADVP

Условия выполнения ВЭЖХ

Детектор: ультрафиолетовый абсорбциометр (измеряемая длина волны: 214 нм)

Колонка: была использована коммерчески доступная колонка (компании YMC, название изделия YMC-Pack C8 OC12S05-1546WT, 4,6Ч150 мм, 5 мкм), которая представляет собой трубку из нержавеющей стали с внутренним диаметром 4,6 мм и длиной 150 мм, заполненную 5 мкм октилсилилированным силикагелем для жидкостной хроматографии.

Температура колонки: постоянная температура около 40°С

Подвижная фаза: 15,2 г триэтиламина растворяли в 900 мл воды, значение рН доводили до 2,5 при помощи фосфорной кислоты. К полученному раствору добавляли 2100 мл метанола и тщательно перемешивали. Смесь фильтровали через мембранный фильтр (компании Millipore, 0,45 мкм HVLP, 47 мм) и затем деаэрировали. Полученную смесь использовали в требуемом количестве.

Скорость потока: регулировали таким образом, чтобы время удерживания хлорида бензалкония (С12) было равно примерно 9 минутам (1,0 мл/мин).

Очиститель дозатора: смесь воды и метанола в объемном отношении 1:1

Время измерения: 25 минут

Температура охладителя образца: 20°С

1.5. Измерение содержания бромфенака

1.5.1. Получение раствора образца и стандартного раствора

К точно отмеренному количеству образца, равному 2 мл, добавляли разбавитель В (смесь 0,02 моль/л буфера, являющегося двухосновным фосфатом аммония (рН 7,3), и ацетонитрила в объемном отношении 75:25) до достижения общего объема, равного 20 мл, в результате чего был получен раствор образца. Отдельно к точно отмеренному количеству гидрата бромфенак-натрия, равному 0,02 г, добавляли разбавитель В до достижения общего объема, равного 20 мл. К точно отмеренному количеству разведенного раствора гидрата бромфенак-натрия, равному 2 мл, добавляли разбавитель В до достижения общего объема, равного 20 мл, в результате чего был получен стандартный раствор. Раствор образца и стандартный раствор каждый в количестве 10 мкл анализировали при помощи жидкостной хроматографии в описанных ниже условиях для определения площади пика АТ бромфенака в растворе образца и площадь пика AS бромфенака в стандартном растворе. На основании определенной площади пика АТ бромфенака а растворе образца и площади пика AS бромфенака в стандартном растворе вычисляли количество бромфенака при помощи приведенной ниже математической формулы.

[Математическая формула 2]

Количество гидрата бромфенак-натрия в образце (% от введенного количества) = Количество бромфенака в виде ангидрида в стандартном растворе (мг)×АТ/AS×5×(383,17/356,16)×0,1/(заданная концентрация гидрата бромфенак-натрия (%))

1.5.2. Условия выполнения ВЭЖХ для измерения содержания бромфенака

Устройство для выполнения ВЭЖХ (компании Shimadzu)

Контроллер системы: СВМ-20А, SCL-10AVP

Насос: LC-10AD

Встроенный аппарат для дегазации: DGU-12A3, DGU-20A3

Детектор UV-VIS: SPD-10A

Термостат колонки: СТО-10АС

Автоматический пробоотборник: SIL-10AC/охладитель образца

Условия выполнения ВЭЖХ

Детектор: ультрафиолетовый абсорбциометр (измеряемая длина волны: 266 нм)

Колонка: была использована коммерчески доступная колонка (компании SHISEIDO CO., LTD, название изделия CAPCELL PAKC18, SG120, 5 мкм, 4,6×250 мм, 5 мкм), которая представляет собой трубку из нержавеющей стали с внутренним диаметром 4,6 мм и длиной 250 мм, заполненную 5 мкм октадецилсилилированным силикагелем для жидкостной хроматографии.

Температура колонки: постоянная температура около 40°С

Подвижная фаза: 5,94 г двухосновного фосфата аммония растворяли в 2250 мл воды, значение рН доводили до 7,3 при помощи фосфорной кислоты. К полученному раствору добавляли 750 мл ацетонитрила и тщательно перемешивали. Смесь фильтровали через мембранный фильтр (компании Millipore, 0,45 мкм HVLP, 47 мм). Полученную смесь использовали в требуемом количестве.

Скорость потока: регулировали таким образом, чтобы время удерживания бромфенака было равно примерно 19 минутам (1,0 мл/мин).

Очиститель дозатора: смесь воды и ацетонитрила в объемном отношении 3:1

Время измерения: 22 минуты

Температура охладителя образца: комнатная температура (не контролировалась)

2. Результаты

Было подтверждено, что каждый образец содержит хлорид бензалкония и гидрат бромфенак-натрия в заданном количестве. Содержание (% от введенного количества) хлорида бензалкония и гидрата бромфенак-натрия в каждом образце показано в таблице 3.

Таблица 3
Примеры Сравнительные примеры
1 2 1 2 3 4 5 6 7
Измеренное содержание (% от заданного значения) Гидрат бромфенак-натрия 101 111 101 - - - - - 102
Хлорид бензалкония 101 102 - 101 101 99 99 98 100

Результаты испытаний эффективности консервантов представлены в таблицах 4-11. В таблицах 4-11 приведены данные количества жизнеспособных клеток (КОЕ/мл). ”*” в таблицах 5-11 означает недостаточную консервирующую эффективность в отношении исследованного штамма. Хотя в испытаниях эффективности консервантов не указано количество жизнеспособных клеток для образца по примеру 2, было установлено, что указанный образец также обладает консервирующей эффективностью как и образец по примеру 1. Результаты, приведенные в таблицах 4-11, обобщены в таблице 12. В таблице 12 ”достаточная консервирующая эффективность” обозначена символом Р (положительный результат) и ”недостаточная консервирующая эффективность” обозначена символом F (отрицательный результат). В таблица 12 приведены сводные результаты испытаний эффективности консервантов.

Таблица 4
Пример 1 (КОЕ/мл)
Индикаторный микроорганизм Количество инокулированных клеток После 7 дней хранения После 14 дней хранения После 28 дней хранения
S.a 3,8×105 1,0×101 <10 <10
E.c 5,4×105 2,7×104 2,0×101 <10
P.a 1,4×105 <10 <10 <10
C.a 1,4×105 9,6×104 3,5×103 <10
A.b 2,4×105 2,1×105 4,1×105 2,6×105

Таблица 5
Сравнительный пример 1 (КОЕ/мл)
Индикаторный микроорганизм Количество инокулированных клеток После 7 дней хранения После 14 дней хранения После 28 дней хранения
S.a 3,8×105 <10 <10 <10
E.c 5,4×105 1,4×105 1,2×104* 2,0×102
P.a 1,4×105 6,4×105 1,2×106* 2,1×106*
C.a 1,4×105 1,0×105 3,1×104 <10
A.b 2,4×1055 2,3×105 4,8×105 2,9×105

Таблица 6
Сравнительный пример 2 (КОЕ/мл)
Индикаторный микроорганизм Количество инокулированных клеток После 7 дней хранения После 14 дней хранения После 28 дней хранения
S.a 3,8×105 <10 <10 <10
E.c 5,4×105 <10 <10 <10
P.a 1,4×105 1,7×103 2,0×105* 4,7×105*
C.a 1,4×105 7,7×103 3,4×102 <10
A.b 2,4×105 1,8×105 3,8×105 3,8×105

Таблица 7
Сравнительный пример 3 (КОЕ/мл)
Индикаторный микроорганизм Количество инокулированных клеток После 7 дней хранения После 14 дней хранения После 28 дней хранения
S.a 3,8×105 <10 <10 <10
E.c 5,4×105 1,0×101 <10 <10
P.a 1,4×105 3,3×105 3,2×105* 4,7×105*
C.a 1,4×105 8,6×102 1,3×102 1,0×101
A.b 2,4×105 1,8×105 4,3×105 5,5×105*

Таблица 8
Сравнительный пример 4 (КОЕ/мл)
Индикаторный микроорганизм Количество инокулированных клеток После 7 дней хранения После 14 дней хранения После 28 дней хранения
S.a 1,2×106 1,1×104 <10 <10
E.c 3,6×106 5,0×102 <10 <10
P.a 2,5×105 1,3×106 1,1×106* 1,3×106*
C.a 1,4×105 2,0×101 2,0×101 1,0×101
A.b 5,2×105 4,1×105 5,6×104 2,0×105

Таблица 9
Сравнительный пример 5 (КОЕ/мл)
Индикаторный микроорганизм Количество инокулированных клеток После 7 дней хранения После 14 дней хранения После 28 дней хранения
S.a 1,2×106 <10 <10 <10
E.c 3,6×106 2,9×102 <10 <10
P.a 2,5×106 1,1×106 7,5×105* 2,6×106*
C.a 1,4×105 3,0×101 <10 <10
A.b 5,2×105 4,2×105 6,5×104 2,8×105

Таблица 10
Сравнительный пример 6 (КОЕ/мл)
Индикаторный микроорганизм Количество инокулированных клеток После 7 дней хранения После 14 дней хранения После 28 дней хранения
S.a 1,2×106 <10 <10 <10
E.c 3,6×106 3,0×101 <10 <10
P.a 2,5×106 1,2×106 9,9×105* 9,3×105*
C.a 1,4×105 <10 <10 2,9×102
A.b 5,2×105 4,1×105 5,1×104 1,1×105

Таблица 11
Сравнительный пример 7 (КОЕ/мл)
Индикаторный микроорганизм Количество инокулированных клеток После 7 дней хранения После 14 дней хранения После 28 дней хранения
S.a 3,8×105 <10 <10 <10
E.c 5,4×105 2,8×105 1,5×105* 1,7×104*
P.a 1,4×105 5,2×105 7,8×105* 1,6×106*
C.a 1,4×105 1,0×105 2,2×104 1,0×101
A.b 2,4×105 2,8×105 5,8×105* 2,7×105

Таблица 12
Пример 1 Пример 2 Сравн. пример 1 Сравн. пример 2 Сравн. пример 3 Сравн. пример 4 Сравн. пример 5 Сравн. пример 6 Сравн. пример 7
Консервирующая эффективность Р Р F F F F F F F

Композиции по примеру 1, в котором было использовано 0,001% хлорида бензалкония и 0,1% бромфенак-натрия, и по примеру 2, в котором было использовано 0,005% хлорида бензалкония и 0,02% бромфенак-натрия, удовлетворяли критериям консервирующей эффективности, представленным в Японской Фармакопее, и были определены как водные жидкости, обладающие консервирующей эффективностью.

Однако композиции по сравнительным примерам 2-6, которые были получены путем добавления соответственно 0,001%, 0,002%, 0,003%, 0,004% и 0,005% хлорида безалкония к водному раствору, содержащему 0,15% полисорбата 80, не удовлетворяли критериям консервирующей эффективности, представленным в Японской Фармакопее, и обладали недостаточной консервирующей эффективностью. Результаты показывают, что при объединении 0,02-0,1% бромфенака и 0,001-0,005% (недостаточное количество для достижения консервирующей эффективности) хлорида бензалкония может быть получена водная жидкость, удовлетворяющая критериям консервирующей эффективности.

В частности, причиной признания неудовлетворительной консервирующей эффективности композиций в сравнительных примерах 2-6 испытательного примера 1 было отсутствие сокращения количества жизнеспособных клеток Pseudomonas aeruginosa. Композиция по сравнительному примеру 1, которая была получена путем добавления 0,0005% хлорида бензалкония к водному раствору, содержащему 0,15% полисорбата 80 и 0,1% бромфенак-натрия, также не удовлетворяла критериям консервирующей эффективности, представленным в Японской Фармакопее, и обладала недостаточной консервирующей эффективностью. Причиной признания недостаточной консервирующей эффективности также было отсутствие сокращения количества жизнеспособных клеток Pseudomonas aeruginosa.

Хотя в данных условиях испытания водные жидкости, содержащие только 0,001% хлорида бензалкония или только 0,1% бромфенак-натрия, не сокращали количество жизнеспособных клеток Pseudomonas aeruginosa, водная жидкость, содержащая 0,001% хлорида бензалкония и 0,1% бромфенак-натрия, вызывала сокращение количества жизнеспособных клеток Pseudomonas aeruginosa до степени, удовлетворяющей критериям консервирующей эффективности, представленным в Японской Фармакопее. Эффект сокращения количества жизнеспособных клеток Pseudomonas aeruginosa до степени, удовлетворяющей критериям консервирующей эффективности, представленным в Японской Фармакопее, также достигался при добавлении 0,02% бромфенак-натрия к 0,005% хлорида бензалкония.

Кроме того, было подтверждено, что жидкая композиция на водной основе по примеру 1 удовлетворяет критериям испытания с индикаторными микроорганизмами, представленного в Фармакопее США, то есть (1) количество жизнеспособных бактериальных клеток в смешанном растворе после 7 дней хранения сокращается до 10% или менее от количества инокулированных клеток, количество жизнеспособных бактериальных клеток после 14 дней хранения сокращается до 0,1% или менее от количества инокулированных клеток и количество жизнеспособных бактериальных клеток после 28 дней хранения остается на том же уровне или находится на более низком уровне, что и после 14 дней хранения и (2) количество жизнеспособных грибных клеток в смешанном растворе после 7, 14 и 28 дней хранения соответствует количеству инокулированных клеток или находится на более низком уровне.

Результаты испытаний показывают, что жидкая композиция с бромфенаком на водной основе, обладающая консервирующей эффективностью, может быть получена путем добавления бромфенака к водной основе, содержащей хлорид бензалкония, но не обладающей достаточной консервирующей эффективностью.

Результаты испытаний также показывают, что бромфенак и хлорид бензалкония синергически повышают консервирующую эффективность водной жидкости.

Испытательный пример 2

Было исследовано влияние полисорбата 80, гидроксиэтилцеллюллозы и повидона (К-30) на консервирующую эффективность жидкости, содержащей 0,1% бромфенак-натрия и 0,001% хлорида бензалкония.

В следующих испытательных примерах и сравнительных примерах гидрат бромфенак-натрия, хлорид бензалкония и другие компоненты, использованные для получения образцов, были аналогичны компонентам, использованным в примерах 1 и 2 и сравнительных примерах 1-7.

1. Порядок выполнения испытания

1.1 Получение образцов по примерам 3-7 и сравнительным примерам 8-18

Образцы (жидкие композиции на водной основе) по примерам 3-7 и сравнительным примерам 8-18 были получены обычным методом в соответствии с нижеследующими таблицами 13, 14 и 15. Повидон представлял собой продукт японской компании BASF, соответствующий требованиям Японской Фармакопеи.

Таблица 13
Сравн. пример 8 Сравн. пример 9 Сравн. пример 10 Сравн. пример 11 Сравн. пример 12 Сравн. пример 13 Сравн. пример 14
Гидрат бромфенак-натрия - - - - - - -
Полисорбат 80 - 0,001 г 0,025 г 0,04 г 0,1 г 0,15 г 0,25 г
Хлорид натрия 0,9 г 0,9 г 0,9 г 0,9 г 0,9 г 0,9 г 0,9 г
Гидрат двухосновного
фосфата натрия
0,1 г 0,1 г 0,1 г 0,1 г 0,1 г 0,1 г 0,1 г
Хлорид бензалкония 0,001 г 0,001 г 0,001 г 0,001 г 0,001 г 0,001 г 0,001 г
Гидроксид натрия по потребности по потребности по потребности по потребности по потребности по потребности по потребности
Очищенная вода до 100 мл до 100 мл до 100 мл до 100 мл до 100 мл до 100 мл до 100 мл
рН 8,3 8,3 8,3 8,3 8,3 8,3 8,3

Таблица 14
Пример 3 Пример 4 Сравнительный пример 15
Гидрат бромфенак-натрия 0,1 г 0,1 г 0,1 г
Полисорбат 80 0,001 г 0,15 г 0,25 г
Хлорид натрия 0,9 г 0,9 г 0,9 г
Гидрат двухосновного фосфата натрия 0,1 г 0,1 г 0,1 г
Хлорид бензалкония 0,001 г 0,001 г 0,001 г
Гидроксид натрия по потребности по потребности по потребности
Очищенная вода до 100 мл до 100 мл до 100 мл
рН 8,3 8,3 8,3

Таблица 15
Сравн. пример 16 Пример 5 Пример 6 Сравн. пример 17 Сравн. пример 18 Пример 7
Гидрат бромфенак-натрия - 0,1 г 0,1 г 0,1 г - 0,1 г
Гидроксиэтил целлюлоза 0,05 г 0,05 г 0,3 г 0,5 г - -
Повидон (К30) - - - - 1,4 г 1,4 г
Полисорбат 80 - - - - - -
Хлорид натрия 0,9 г 0,9 г 0,9 г 0,9 г 0,9 г 0,9 г
Гидрат двухосновного фосфата натрия 0,1 г 0,1 г 0,1 г 0,1 г 0,1 г 0,1 г
Хлорид бензалкония 0,001 г 0,001 г 0,001 г 0,001 г 0,001 г 0,001 г
Гидроксид натрия по потребности по потребности по потребности по потребности по потребности по потребности
Очищенная вода до 100 мл до 100 мл до 100 мл до 100 мл до 100 мл до 100 мл
рН 8,3 8,3 8,3 8,3 7,4 7,5

1.2. Метод испытания

Жидкие композиции на водной основе по примерам 3-7 и сравнительным примерам 8-18 были подвергнуты испытаниям эффективности консервантов в соответствии с разделами ”1.2. Метод испытания” и ”1.3. Критерии определения консервирующей эффективности”, приведенными в испытательном примере 1.

2. Результаты

Результаты испытаний эффективности консервантов приведены в таблицах 16 и 17. В таблицах 16 и 17 ”наличие достаточной консервирующей эффективности” обозначено символом Р (положительный результат) и ”отсутствие достаточной консервирующей эффективности” обозначено символом F (отрицательный результат).

Таблица 16
Сравн.
пример 8
Сравн.
пример 9
Сравн.
пример 10
Сравн.
пример 11
Сравн.
пример 12
Сравн.
пример 13
Сравн.
пример 14
Пример 3 Пример 4 Сравн.
пример 15
Консервирующая эффективность P P F F F F F P P F

Таблица 17
Сравн.
пример 16
Пример 5 Пример 6 Сравн. пример 17 Сравн. пример 18 Пример 7
Консервирующая эффективность F P P F F P

Водные основы, содержавшие 0,001% хлорида бензалкония, получили положительные оценки при выполнении испытаний эффективности консервантов (например, сравнительный пример 8), но раствор, содержавший 0,001% хлорида бензалкония при наличии в нем 0,025% или более полисорбата 80, не удовлетворял критериям консервирующей эффективности (сравнительные примеры 10-14). Однако при добавлении 0,1% бромфенака, даже когда раствор содержал от 0,025% до менее 0,25% полисорбата 80, такая жидкая композиция удовлетворяла критериям консервирующей эффективности, представленным в Японской Фармакопее (пример 4). Результаты показывают, что даже при ухудшении консервирующей эффективности вследствие добавления полисорбата 80 к водной основе, комбинация бромфенака и хлорида бензалкония повышала консервирующую эффективность.

Водные основы, содержавшие 0,001% хлорида бензалкония, получили положительные оценки при выполнении испытаний эффективности консервантов (например, сравнительный пример 8), но раствор, содержавший 0,001% хлорида бензалкония при наличии в нем 0,05% или более гидроксиэтилцеллюлозы, не удовлетворял критериям консервирующей эффективности (сравнительный пример 16). Однако при добавлении 0,1% бромфенака, даже когда раствор содержал от 0,05% до менее 0,5% гидроксиэтилцеллюлозы, такая жидкая композиция удовлетворяла критериям консервирующей эффективности, представленным в Японской Фармакопее (примеры 5 и 6). Результаты показывают, что даже при ухудшении консервирующей эффективности вследствие добавления гидроксиэтилцеллюлозы к водной основе, комбинация бромфенака и хлорида бензалкония повышала консервирующую эффективность. Также было установлено, что при использовании водной основе с добавлением повидона (К-30) (сравнительный пример 18) комбинация бромфенака и хлорида бензалкония повышала консервирующую эффективность (пример 7).

Испытательный пример 3

Была исследована консервирующая эффективность жидких композиций с бромфенаком, содержавших 0,001% хлорида бензалкония вместе с неионогенным поверхностно-активным веществом, отличным от полисорбата 80.

1. Порядок выполнения испытания

1.1 Получение образцов по примерам 8 и 9

Образцы (жидкие композиции на водной основе) по примерам 8 и 9 и сравнительному примеру 19 были получены обычным методом в соответствии с нижеследующей таблицей 18. Гидрогенизированное полиоксиэтиленом касторовое масло 60, использованное в данном испытании, было произведено компанией Wako Pure Chemical и полиоксилстеарат 40 был продуктом компании Nihon Surfactant Kogyo, удовлетворяющим требованиям Японской Фармакопеи.

Таблица 18
Пример 8 Пример 9 Сравнительный пример 19
Гидрат бромфенак-натрия 0,1 г 0,1 г -
Касторовое масло 60, гидрогенизированное полиоксиэтиленом 0,15 г - -
Полиоксилстеарат 40 - 0,05 г 0,05 г
Хлорид натрия 0,9 г 0,9 г 0,9 г
Гидрат двухосновного фосфата натрия 0,1 г 0,1 г 0,1 г
Хлорид бензалкония 0,001 г 0,001 г 0,001 г
Гидроксид натрия по потребности по потребности по
потребности
Очищенная вода до 100 мл до 100 мл до 100 мл
рН 8,3 8,3 8,3

1.2. Метод испытания

Жидкие композиции на водной основе по примерам 8 и 9 и сравнительному примеру 19 были подвергнуты испытаниям эффективности консервантов в соответствии с разделами ”1.2. Метод испытания” и ”1.3. Критерии определения консервирующей эффективности”, приведенными в испытательном примере 1.

2. Результаты

Результаты испытаний эффективности консервантов приведены в таблице 19. В таблице 19 ”наличие достаточной консервирующей эффективности” обозначено символом Р (положительный результат) и ”отсутствие достаточной консервирующей эффективности” обозначено символом F (отрицательный результат).

Таблица 19
Пример 8 Пример 9 Сравнительный пример 19
Консервирующая эффективность Р Р F

В таблице 19 показано, что при использовании полисорбата 80 жидкая композиция с бромфенаком, содержащая 0,001% хлорида бензалкония и удовлетворяющая критериям консервирующей эффективности, может быть получена даже при использовании гидрогенизированного полиоксиэтиленом касторового масла 60 и полиоксилстеарата 40 в качестве неионогенного поверхностно-активного вещества.

Испытательный пример 4

1. Порядок выполнения испытания

1.1. Получение образцов по примерам 10-13

Жидкий концентрат, содержащий 2% (мас./об.) бромфенак-натрия, был получен в результате растворения 4 г бромфенак-натрия в физиологическом растворе до достижения общего объема, равного 200 мл, с последующей стерилизацией через 0,22 мкм фильтр. Жидкий концентрат разбавляли бульоном Мюллера-Хинтона (среда МНВ компании Difco) с образованием жидких сред, содержащих 0,0125%, 0,025%, 0,05% или 0,2% бромфенак-натрия, которые были использованы в качестве образцов соответственно по примерам 10, 11, 12 и 13. Указанные образцы были прозрачными, имели значение рН 7,2 и осмотическое давление, равное 280 мОсм (пример 10), 281 мОсм (пример 11), 284 мОсм (пример 12) и 290 мОсм (пример 13).

1.2. Метод испытания

В каждую лунку 96-луночного планшета с круглодонными лунками (компании Corning) вводили 100 мкл каждого образца и 5 мкл жидкости, содержащей бактерии Staphylococcus aureus (n = 3), и смешивали пипетированием с образованием смешанных растворов каждого образца. Каждый смешанный раствор содержал примерно 8,7×104 КОЕ/лунку Staphylococcus aureus. Смешанные растворы культивировали примерно при 35°С в течение 18-24 часов, после чего определяли пролиферацию бактерий в каждой лунке. Оценку производили на основании наличия или отсутствия бактериальных преципитатов и размера указанных преципитатов.

2. Результаты

После культивирования бактериальные преципитаты с диаметром более 1 мм были обнаружены в образце по примеру 10, содержавшем 0,0125% бромфенак-натрия, и бактериальные преципитаты с диаметром 1 мм или меньше были обнаружены в образце по примеру 11, содержавшем 0,025% бромфенак-натрия. Бактериальные преципитаты не были обнаружены в образце по примеру 12, содержавшем 0,05% бромфенак-натрия, и в образце по примеру 13, содержавшем 0,2% бромфенак-натрия. Полученные результаты показывают, что с увеличением количества добавляемого бромфенак-натрия диаметр бактериальных преципитатов уменьшается, и при более высоких концентрациях бромфенак-натрия не было обнаружено бактериальных преципитатов. Приведенные выше результаты показывают, что бромфенак может повышать консервирующую эффективность водного раствора и сокращать количество жизнеспособных клеток, в частности, Staphylococcus aureus.

Контрольные примеры 1 и 2

1. Порядок выполнения испытания

1.1. Получение образцов по контрольным примерам 1 и 2

Образцы (жидкие композиции на водной основе) по контрольным примерам 1 и 2 были получены обычным методом в соответствии с нижеследующей таблицей 20. Использованная гидроксиэтилцеллюлоза была произведена в компании Wako Pure Chemical.

Таблица 20
Контрольный пример 1 Контрольный пример 2
Гидрат бромфенак-натрия 0,1 г 0,1 г
Гидроксиэтилцеллюлоза 5 г 5 г
Полисорбат 80 2 г 2 г
Борная кислота 0,025 г 0,025 г
Бура 0,025 г 0,025 г
Хлорид бензалкония 0,001 г 0,001 г
Безводный сульфит натрия 2 г -
Гидроксид натрия по потребности по потребности
Очищенная вода до 100 мл до 100 мл
рН 8,3 8,3

1.2. Метод испытания

Жидкие композиции на водной основе по контрольным примерам 1 и 2 были подвергнуты испытаниям эффективности консервантов в соответствии с разделами ”1.2. Метод испытания” и ”1.3. Критерии определения консервирующей эффективности”, приведенными в испытательном примере 1.

2. Результаты

Результаты испытаний эффективности консервантов приведены в таблице 21. В таблице 21 ”наличие достаточной консервирующей эффективности” обозначено символом Р (положительный результат) и ”отсутствие достаточной консервирующей эффективности” обозначено символом F (отрицательный результат).

Таблица 21
Контрольный пример 1 Контрольный пример 2
Консервирующая эффективность Р F

В таблице 21 показано, что жидкая композиция на водной основе по контрольному примеру 1, содержавшая 0,1% бромфенака, 5% гидроксиэтилцеллюлозы, 2% полисорбата 80 и 2% сульфита натрия, удовлетворяли критериям консервирующей эффективности, представленным в Японской Фармакопее, и жидкая композиция на водной основе по контрольному примеру 2, содержавшая 0,1% бромфенака, 5% гидроксиэтилцеллюлозы и 2% полисорбата 80, не удовлетворяла указанным критериям. Было установлено, что консервирующая эффективность жидкой композиции на водной основе по контрольному примеру 1 обусловлена действием 2% сульфита натрия.

3. Заключение

Было установлено, что даже в том случае, когда водная основа содержит 0,001-0,005% хлорида бензалкония, при наличии полисорбата 80, гидроксиэтилцеллюлозы или повидола, превышающих определенное количество, консервирующая эффективность является недостаточной. Вывод о недостаточной консервирующей эффективности водной основы был сделан на основании результатов испытания с использованием Pseudomonas aeruginosa.

Кроме того, было установлено, что консервирующая эффективность жидкой композиции на водной основе, содержавшей 0,1% бромфенака и полисорбат 80, была также недостаточной. Вывод о недостаточной консервирующей эффективности жидкой композиции на водной основе был также сделан на основании результатов испытания для Pseudomonas aeruginosa, тех же бактерий, которые были использованы для исследования водной основы, содержавшей хлорид бензалкония/полисорбат 80.

Таким образом, были получены водные основы, содержавшие 0,001% хлорида бензалкония вместе с более высоким количеством проверхностно-активного вещества или водорастворимого полимера, такого как полисорбат 80, гидроксиэтилцеллюлоза и повидон, при этом было обнаружено, что, хотя консервирующая эффективность каждого из указанных консервантов является недостаточной, жидкая композиция на водной основе, содержащая бромфенак, хлорид бензалкония и поверхностно-активное вещество или водорастворимый полимер, обладает консервирующей эффективностью.

Также было установлено, что жидкая композиция на водной основе, содержащая бромфенак, хлорид бензалкония и поверхностно-активное вещество или водорастворимый полимер, обладает консервирующей эффективностью, соответствующей требованиям параграфа <51> “Испытание антимикробной эффективности” (испытания эффективности консервантов) раздела ”Микробиологические испытания”, приведенного в Фармакопее США (USP) 32.

Кроме того, известно, что комбинация нестероидного противовоспалительного средства (NSAID) и соли четвертичного аммония, такой как хлорид бензалкония, образует комплекс, вызывающий снижение консервирующей эффективности. Так как бромфенак является нестероидным противовоспалительным средством и хлорид бензалкония является солью четвертичного аммония, можно предположить, что комбинация двух указанных веществ вызовет снижение консервирующей эффективности. Однако весьма неожиданно комбинация бромфенака и хлорида бензалкония, используемых в концентрации, недостаточной для достижения консервирующей эффективности при отдельном применении, позволила получить жидкую композицию на водной основе, обладающую консервирующей эффективностью.

Промышленная применимость

В соответствии с настоящим изобретением может быть получена жидкая композиция с бромфенаком на водной основе, которая вызывает меньше побочных эффектов и является безопасной и устойчивой. Поэтому жидкий препарат на водной основе по настоящему изобретению может найти применение в фармацевтической области в качестве глазного раствора, назального раствора или ушного раствора.

1. Применение бромфенака или его соли для повышения консервирующей эффективности жидкой композиции на водной основе, содержащей (а) бромфенак или его соль, (b) хлорид бензалкония и (с) по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из неионогенного поверхностно-активного вещества и водорастворимого полимера, которая обладает консервирующей эффективностью, при этом концентрация (а) бромфенака или его соли равна 0,1 мас./об. %, концентрация (b) хлорида бензалкония равна 0,001-0,002 мас./об. %, концентрация неионогенного поверхностно-активного вещества равна 0,025 мас./об. % или выше и ниже 0,25 мас./об. % и концентрация водорастворимого полимера равна 0,01-1,4 мас./об. %.

2. Применение по п. 1, где по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из неионогенного поверхностно-активного вещества и водорастворимого полимера, является неионогенным поверхностно-активным веществом.

3. Применение по п. 1, где неионогенное поверхностно-активное вещество является полисорбатом 80.

4. Применение по п. 1, где концентрация неионогенного поверхностно-активного вещества равна 0,1-0,15 мас./об. %.

5. Применение по п. 1, где по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из неионогенного поверхностно-активного вещества и водорастворимого полимера, является водорастворимым полимером.

6. Применение по п. 1, где полимер является по меньшей мере одним веществом, выбираемым из группы, состоящей из гидроксиэтилцеллюлозы и повидона.

7. Применение по п. 1, где композиция является глазным раствором, назальным раствором или ушным раствором.

8. Способ повышения консервирующей эффективности водного раствора, который включает добавление к водному раствору бромфенака или его соли, где количество (а) бромфенака или его соли, добавленное к водному раствору, составляет 0,1 мас./об. %, где водный раствор представляет собой водную основу, которая содержит (b) 0,001-0,002 мас./об. % хлорида бензалкония и (с) 0,025 мас./об. % или выше и ниже 0,25 мас./об. % неионогенного поверхностно-активного вещества, но не обладает достаточной консервирующей эффективностью.

9. Способ по п. 8, в котором повышение консервирующей эффективности определяют по сокращению количества жизнеспособных клеток Pseudomonas aeruginosa.

10. Способ по п. 8, в котором неионогенное поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), где А представляет собой NRB, где RB представляет собой водород; X1 и X2 представляют собой CR2, и X3, X4, X5 и X6 представляют собой CR3 или CR4, или X1 и X2 представляют собой CR2, X3 представляет собой N, и X4, X5 и X6 представляют собой CR3; Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой CR4 или CR5, или Y2 представляет собой N, и Y1, Y3 и Y4 представляют собой CR5; с условием что не более одного из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляет собой CR4; и с условием что один из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляет собой CR4 или C-CF3, если ни один из X3, X4, X5 и X6 не представляет собой CR4; R1 представляет собой водород; каждый R2 представляет собой водород; каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, CN, галогена, C1-С6-алкила, C1-С6-галогеналкила, C1-С6-алкокси и C1-С6-галогеналкокси; R4 представляет собой С-связанное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из О и N, в качестве членов кольца, где гетероциклическое кольцо необязательно имеет 1 N-связанный заместитель R8; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С6-алкила, C1-С6-галогеналкила и С3-С7-циклоалкила; и R8 независимо от каждого случая выбран из группы, состоящей из C1-С6-алкила, C1-С6-галогеналкила и C1-С6-алкоксикарбонила.

Изобретение относится к 3-арил-4а-изопропил-4аH-хромено[6',7':4,5]фуро[3,2-с][1,2]оксазин-8-онам формулы (I) Технический результат: получены новые соединения формулы (I), обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью.

Изобретение относится к новым соединениям формулы 1, его (Е)-стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли:[Формула 1] . Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибиторной активностью в отношении Т-клеток, которые могут быть использованы для приготовления фармацевтических композиций для предотвращения или лечения заболеваний, где заболевание является реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ) после трансплантации органов или гематопоэтических стволовых клеток, множественным склерозом, ревматоидным артритом или лимфонеоплазией.

Предложены соединения 8-фторфталазин-1(2H)-онов формулы II, где один из X1, X2 и X3 представляют собой N и остальные символы имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения, или их стереоизомеры, гаутомеры и фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R1 представляет собой -гало или -CF3; R4 представляет собой -Н или -CH3; каждый из R8 и R9 независимо представляет собой -Н, -гало, -СН3 или -ОСН3, каждый гало независимо представляет собой -F, -Cl, -Br или -I; и m означает целое число 0 или 1; (1) при условии, что если R4 представляет собой -Н, то m означает 1; и (2) при условии, что если R4 представляет собой -Н и атом углерода в положении а связи а-b находится в (S)-конфигурации, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (S)-2-метильную группу, (S)-3-метильную группу или (R)-3-метильную группу; (3) при условии, что если R4 представляет собой -Н, атом углерода в положении а связи а-b находится в (S)-конфигурации, R8 представляет собой -Н и R9 представляет собой -гало, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (R)-3-метильную группу; (4) при условии, что если R4 представляет собой -Н, атом углерода в положении а связи а-b находится в (S)-конфигурации, R8 представляет собой -F и R9 представляет собой -F, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (S)-2-метильную группу или (S)-3-метильную группу; и (5) при условии, что если R4 представляет собой -СН3, каждый из атомов углерода в положениях а и с связи а-b и связи c-d находится в (S)-конфигурации, R8 представляет собой -Н, R9 представляет собой -гало, и m означает 1, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (S)-3-метильную группу или (R)-3-метильную группу.

Группа изобретений относится к медицинской технике, а именно к средствам для физиотерапии в комплекте с физиотерапевтическими жидкостями. Электромагнитный терапевтический прибор имеет каркас и лечебное ложе.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей ядро, включающее гидрокортизон и носитель, и слой полимера отсроченного высвобождения, находящийся в контакте с указанным ядром.
Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано при лечении заболеваний пародонта больных сахарным диабетом II типа. Для этого данным пациентам вводят противовоспалительный препарат.

Изобретение относится к новому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами ингибитора тирозинкиназы Брутона. Соединения могут быть использованы в качестве терапевтически активного вещества для лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния, выбранного из ревматоидного артрита и астмы.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для профилактики постторакотомического болевого синдрома (далее - ПТБС) в онкохирургии. Для этого за сутки до операции назначают перорально антиконвульсант прегабалин по 75 мг 2 раза/сутки и 75 мг за 2 часа до операции.

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована в отоларингологии для лечения нейросенсорной потери слуха (тугоухости и глухоты) различных стадий.
Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, физиотерапии, и может быть использовано при лечении пациентов с дисфункцией слуховой трубы. Выполняют катетеризацию слуховой трубы, во время которой кончик катетера вводят в устье Евстахиевой трубы.
Изобретение относится к медицине, в частности к оториноларингологии, и может быть использовано для профилактики осложнений в послеоперационном периоде при лечении больных с врожденными пороками развития наружного и среднего уха.
Изобретение относится к области медицины, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано при лечении хронического аллергического наружного отита. Способ включает применение в наружном слуховом проходе Фенистила или Псило-Бальзама на турунде 2-3 раза в день в течение 3-4 недель.
Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии. Выполняют замещение патологически измененных фрагментов слуховых косточек биоинертным трансплантатом и обкладывают основание трансплантата кусочками обогащенной тромбоцитами плазмы аутокрови больного размером 2-3 мм.

Группа изобретений касается лечения и/или профилактики вестибулярных нарушений. Предложено применение селективного антагониста H4-гистаминовых рецепторов, выбранных из группы, состоящей из 1-[(5-хлор-1H-бензимидазол-2-ил)карбонил]-4-метилпиперазина, 1-[(5-хлор-1H-индол-2-ил)карбонил]-4-метилпиперазина, 4-((3R-)-3-аминопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[6,7]циклогепта[1,2-d]пиримидин-2-иламина или цис-4-(пиперазин-1-ил)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-октагидробензофуро[2,3-h]хиназолин-2-амина для лечения и/или профилактики вестибулярных нарушений и композиция того же назначения, включающая указанные соединения.
Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано для лечения экссудативного среднего отита. Для этого осуществляют фармакопунктурное воздействие на корпоральные точки: IG4(вань-гу), IG17(тянь-жун), VB2(тин-хуэй), VB8(шуай-гу), VB10(фу-бай), VB11(тоу-цяо-инь), VB12(вань-гу), Т14(да-чжуй), Т20(бай-хуэй), Т22(синь-хуэй), GI4(хэ-гу), Е36(цзу-сань-ли), TR20(цзяо-сунь), TR21(эр-мэнь).

Группа изобретений относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и может быть использована для лечения среднего отита путем введения текучей композиции моксифлоксацина с вязкостью 100,000 спз при температуре 25°C в ухо.

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано для лечения острой и внезапной сенсоневральной тугоухости и глухоты. Для этого внутривенно вводят эуфиллин, трентал, никотиновую кислоту, аскорбиновую кислоту и витамины группы B1 и B6, внутримышечно вводят папаверин и дибазол в стандартных дозах и дополнительно назначают внутривенные инъекции томпаслина в объеме 40 мг ежедневно в течение 10 дней.
Изобретение относится к области медицины, а именно к оториноларингологии. Для определения плотности очагов отоспонгиоза проводят компьютерную томографию височных костей с денситометрией.

Изобретение относится к новым офтальмологическим композициям, в частности к офтальмологической композиции, содержащей соединение формулы (I), где значения для групп R1 и R2 приведены в формуле изобретения, и офтальмологически приемлемый носитель.
Наверх