Анальгезирующее средство



Анальгезирующее средство
Анальгезирующее средство
Анальгезирующее средство
Анальгезирующее средство
Анальгезирующее средство
Анальгезирующее средство
Анальгезирующее средство
Анальгезирующее средство
Анальгезирующее средство
Анальгезирующее средство
Анальгезирующее средство
Анальгезирующее средство
Анальгезирующее средство

 


Владельцы патента RU 2634618:

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский национальный исследовательский политехнический университет" (RU)

Изобретение относится к анальгезирующему средству, действующим веществом в котором могут являться индивидуальные замещенные хинолин-4(1H)-оны общей формулы 1, их соли или композиции на их основе и которое может найти применение для лечения людей и животных в качестве обезболивающего средства, где R1 = фенил, незамещенный или замещенный одним заместителем, выбранным из алкила (С1-С4), алкокси (ОС1-ОС4), галогена; фенил, замещенный двумя заместителями, выбранными из метила, этила, метокси, этокси или галогена; нафтил незамещенный, тиенил, незамещенный или замещенным одним заместителем, выбранным из метила или галогена; фурил незамещенный, С4-алкил, ОМе; R2+R3 = =O, =NOMe, R4 = H, СООМе, СООН; R5 = Н, Me; R6 = Н, Me, ОМе, Et, галоген; R7 = Н, галоген, CN; R8 = Н, алкил (С1-С4), галоген, CN. Технический результат: расширение арсенала средств обезболивающего назначения. 2 табл., 7 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, ветеринарии, фармации и фармакологии, а именно к анальгезирующему средству, действующим веществом в котором могут являться индивидуальные замещенные хинолин-4(1Н)-оны общей формулы 1, их соли или композиции на их основе и которое может найти применение для лечения людей и животных в качестве обезболивающего средства

,

где R1 = фенил, незамещенный или замещенный одним заместителем, выбранным из алкила (С1-С4), алкокси (ОС1-ОС4), галогена; фенил, замещенный двумя заместителями, выбранными из метила, этила, метокси, этокси или галогена; нафтил незамещенный, тиенил, незамещенный или замещенным одним заместителем, выбранным из метила или галогена; фурил незамещенный, С4-алкил, ОМе;

R2+R3 = =O, С = =NOMe,

R4 = Н, СООМе, СООН;

R5 = Н, Me, R6 = Н, Me, ОМе, Et, галоген,

R7 = Н, галоген, CN,

R8 = Н, алкил (С1-С4), галоген, CN.

Технический результат: получены соединения, в том числе не описанные ранее, обладающие анальгетической активностью в тесте "горячая пластинка", что предполагает возможность их использования в медицине в качестве анальгезирующего средства.

Чувство боли сопровождает различные ситуации, связанные с повреждением или дисфункцией тканей, такие как острые и хронические заболевания, травмы, операции и др. (ноцицептивная боль) или с дисфункцией соматосенсорной системы (нейропатическая боль). Для купирования ноцицептивной боли чаще всего используются две группы препаратов: 1) ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и 2) наркотические анальгетики. Обе группы препаратов имеют различные побочные эффекты. Прием опиоидных анальгетиков может сопровождаться возникновением физической и психологической зависимости [S.E. Reisman. Nature (2011), 458-459]. Применение НПВС в значительной степени лимитируется их негативным влиянием на слизистую желудочно-кишечного тракта (прободение, ульцерогенность, кровотечения), нарушениями свертываемости крови, почечной недостаточностью при длительном приеме и осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы [A. Cicconetti, A. Bartoli, F. Ripari, A. Ripari. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod (2004), 97(2), 139-146; А.Н. Миронов Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.]. Побочные эффекты и недостаточная эффективность существующих ненаркотических обезболивающих препаратов стимулируют поиск новых соединений, обладающих анальгетической активностью.

В литературе имеются сведения о синтезе, физико-химических, спектральных характеристиках некоторых из соединений, представленных общей формулой 1, а также их биологической активности. Так, описан синтез, физико-химические и спектральные характеристики ряда соединений, заявляемых в данном патенте [А.А. Ботева, О.П. Красных, М.В. Томилов, М.И. Вахрин, Е.Б. Бабушкина, Т.Ф. Одегова. Башкирский химический журнал (2007), т. 14, №3, 32-37; А.А. Ботева, О.П. Красных, И.В. Фефилова, Е.Б. Бабушкина, П.А. Слепухин. Известия Академии наук. Серия химическая (2014), №3, 731-738; Ботева А.А. дис. … канд. фарм. наук. Пер. гос. фарм. академия, Пермь, 2008], описана их противомикробная активность [А.А. Ботева, О.П. Красных, М.В. Томилов, М.И. Вахрин, Е.Б. Бабушкина, Т.Ф. Одегова. Башкирский химический журнал (2007), т. 14, №3, 32-37; Ботева А.А. дис. … канд. фарм. наук. Пер. гос. фарм. академия, Пермь, 2008] и противотуберкулезная [патент РФ 2457208 С2, 2012; Ботева А.А. дис. … канд. фарм. наук. Пер. гос. фарм. академия, Пермь, 2008].

Однако сведения об анальгетической активности какого-либо из соединений, описанных формулой 1, в литературе отсутствуют, что не позволяет говорить о возможности получения на их основе лекарственного средства с анальгезирующими свойствами.

Центральным структурным фрагментом в соединениях общей формулы 1, применение которых является объектом данного изобретения, выступает 4-хинолоновый фрагмент, содержащий заместители в положениях 2 и 3 4-хинолоновой системы и не содержащий заместителя у атома азота. Соединения общей формулы 1 отличаются по структуре от класса известных препаратов - антибактериальных фторхинолонов.

Известны соединения, содержащие 4-хинолоновый фрагмент, обладающие подтвержденной экспериментально анальгетической активностью, или такие, для которых можно предположить анальгетическое действие вследствие литературных данных по модулированию такими соединениями работы соответствующих биологических мишеней.

Глутаматные рецепторы NMDA подтипа - это лиганд-управляемые ионные каналы, встроенные в клеточную мембрану нейронов. Антагонисты NMDA рецепторов показали активность в купировании нейропатической и воспалительной боли. Среди соединений, содержащих 4-хинолоновый фрагмент, найдены замещенные 2-(пиперидин-1-карбонил)хинолин-4(1H)-оны 2, которые проявили антагонистическую активность в отношении NMDA с IC50 1,9-28,0 нмоль/дм3 концентрации в тестах на клетках [патент WO 2006010967]:

Эффективность в качестве обезболивающих средств для восьми соединений была подтверждена in vivo (формалиновый тест на мышах). Было установлено, что соединения 2 эффективны во вторую фазу ответа на введение формалина (20-25 минут после химической индукции боли). ED50 при пероральном введении варьирует в интервале от 0,46 мг/кг до более 20 мг/кг.

Соединения 2 отличаются от соединений, описываемых формулой 1, тем, что не имеют заместителя в положении 3.

Известно, что агонисты мускариновых M1 рецепторов способны производить анальгетический эффект в случае болевых синдромов различного происхождения, включая термическую, воспалительную и нейропатическую виды боли. N-замещенные 4-хинолоны 3 являются аллостерическими позитивными модуляторами мускариновых M1 рецепторов, что было подтверждено в опытах на клетках, экспрессирующих ацетилхолиновые M1 или другие мускариновые рецепторы. Было установлено, что ЕС50 соединений 3 в отношении M1 субтипа составляет 0,389-4,200 мкмоль/дм3 [патент WO 2007100366]:

Соединения 3 отличаются от соединений, описываемых формулой 1, тем, что не имеют заместителя в положении 2 и имеют заместитель в положении 1. Кроме того, анальгетическая активность соединений 3 не подтверждена в опытах in vivo.

Каннабиноидная система играет важную роль в модулировании боли. Селективные активаторы каннабиноидных рецепторов 2 типа (СВ2) проявляют анальгетическое действие в моделях боли, ассоциированной с воспалением, повреждением нерва, ростом опухоли и др. без значительного влияния на функции ЦНС, в большей степени ассоциированные с модулированием каннабиноидных рецепторов 1 типа.

Найдено, что 4-хинолон-3-карбоксамиды 4 являются селективными модуляторами каннабиноидных рецепторов 2 типа. Изучение соотношения «структура-активность» для класса и дальнейшая структурная модификация привели к обнаружению производного, обладающего наивысшей афинностью и селективностью как лиганда СВ2 рецепторов (R1 = н-пентил, R2 = адамантил, R3 = Н, R4 = ОМе), для которого СВ1, Ki > 10,000 нмоль; СВ2, Ki = 0.6 нмоль). [S. Pasquini, L. Botta, Т. Semeraro, С. Mugnaini, A. Ligresti, Е. Palazzo, S. Maione, V. Di Marzo, F. Corelli J. Med. Chem. (2008), 51, 5075-5084; S. Pasquini, M. De Rosa, V. Pedani, C. Mugnaini, F. Guida, L. Luongo, M. De Chiaro, S. Maione, S. Dragoni, M. Frosini, A. Ligresti, V. Di Marzo, F. Corelli J. Med. Chem. (2011), 54, 5444-5453; P.G. Baraldi, G. Saponaro, A.R. Moorman, R. Romagnoli, D. Preti, S. Baraldi, E. Ruggiero, K. Varani, M. Targa, F. Vincenzi, P.A. Borea, M.A. Tabrizi. J. Med. Chem. (2012), 55, 6608-6623.]

Соединение 4, где R1 = н-пентил, R2 = адамантил, R3 = H, R4 = OMe, было изучено in vivo в формалиновом тесте на мышах и в дозе 6 мг/кг достоверно снизило вызванную формалином ноцицептивную реакцию в семи контрольных точках из девяти в интервале 20-60 минут после введения химического индуктора боли, действуя как обратный агонист [S. Pasquini, М. De Rosa, V. Pedani, С. Mugnaini, F. Guida, L. Luongo, M. De Chiaro, S. Maione, S. Dragoni, M. Frosini, A. Ligresti, V. Di Marzo, F. Corelli J. Med. Chem. (2011), 54, 5444-5453].

Соединения 4 отличаются от соединений, описываемых формулой 1, тем, что не имеют заместителя в положении 2 и имеют заместитель в положении 1.

Наиболее близким к заявляемому техническому решению по сущности и по достигаемым результатам является следующий аналог: 7-хлор-4-гидрокси-2-(2-пиридилэтил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазино[4,5-b]хинолин-1,10-дионметилсульфонат 5, проявляющий анальгетическую активность [патент WO 2002026740].

Описанный аналог принят за прототип изобретения.

Для 7-хлор-4-гидрокси-2-(2-пиридилэтил)-1,2,5,10-тетрагидро-пиридазино[4,5-b]хинолин-1,10-дионметилсульфоната 5 было установлено его воздействие на NMDA рецепторы в опытах in vitro [D.G. Brown, R.A. Urbanek, Т.M. Bare, F.M. McLaren, C.L. Horchler, M. Murphy, G.B. Steelman, J.R. Empfield, J.M. Forst, K.J. Herzog, W. Xiao, M.C. Dyroff, C.-M. C. Lee, S. Trivedi, K.L. Neilson, R.A. Keith, Bioorg. Med. Chem. Lett. (2003), 13, 3553-3556; Патент ЕР 0736531 A1]. При этом левовращающий энантиомер связывается с глициновым сайтом рецептора с гораздо большей афинностью, чем правовращающий изомер (190 nM и 3200 nM соответственно). Авторы предполагают, что не только метилсульфонаты, но и этилсульфонаты, бензилсульфонаты, п-толуолсульфонаты, а также тартраты, цитраты, хлориды, малонаты и т.п., также будут проявлять анальгетическую активность [патент WO 2002026740].

Анальгезирующая активность для метилсульфоната 5 (левовращающего изомера и для рацемата) подтверждена в опытах in vivo в формалиновом тесте. Установлено, что левовращающий изомер снижает болевую чувствительность в первой фазе на 50% в дозе 173 мг/кг (3,7 ммоль/кг), а во второй фазе в дозе 65 мг/кг (1,4 ммоль/кг). В этой же фазе болевая чувствительность снижается на 68% в дозе 200 мг/кг (4,3 ммоль/кг). Для рацемата болевая чувствительность в дозе 200 мг/кг снижается на 83% в первой фазе и на 72% во второй [патент WO 2002026740].

Основные недостатки прототипа:

1. Первая группа недостатков следует из факта, что заявленная молекула может иметь два оптически активных изомера, при этом существенную анальгетическую активность проявляет только один оптический изомер. Данные по активности правовращающего изомера in vivo не приводятся.

При приеме лекарственной формы, содержащей рацемическую смесь, пациенту придется принимать оба изомера. Зачастую это является достаточно большой проблемой, поскольку, например, известно, что неактивный энантиомер может образовывать в организме токсичный метаболит. В других случаях неактивный изомер может замедлять или изменять метаболизм активного изомера. Энантиомеры могут проявлять разные виды биологической активности. [R. Silverman, Elsevier, AcademicPress, 2004, 617р.]

Разработка лекарственной формы, содержащей только биологически наиболее активный оптический изомер, включает стадии разделения изомеров и очистки одного из них, разработки соответствующего аналитического метода контроля качества, что в целом значительно увеличивает стоимость работ по внедрению препарата и, как следствие, конечного продукта.

2. Вторым существенным недостатком прототипа является отсутствие данных по токсичности соединения 5. В литературе имеются сведения, что вещества, выраженно блокирующие активность NMDA рецепторов, могут обладать нежелательными побочными действиями, такими как галлюцинации, предобморочное состояние, усталость, головокружения и т.п. Многие препараты, являющиеся антагонистами NMDA рецепторов и создававшиеся для лечения нейродегенеративных заболеваний, были сняты с разработки в стадии клинических испытаний из-за большого количества побочных эффектов [D. Jamero, A. Borghol, N. Vo, F. Hawawini, USPharmacist http://www.medscape.com/viewarticle/744071_3; R. Sacco, J. DeRosa, E. Haley, B. Levin, P. Ordronneau, S. Phillips, T. Rundek, R. Snipes, J. Thompson. Glycine antagonist in neuroprotection for patients with acute stroke: GAIN Americas: a randomized controlled trial. JAMA 28: 1719-1728, 2001]. Вследствие этого отсутствие данных о токсичности не позволяет сделать выводы о степени безопасности соединения 5 и его аналогов и, следовательно, перспективности в качестве анальгезирующих средств.

Технической задачей предлагаемого изобретения является расширение арсенала анальгезирующих средств, поиск на основе структуры N-незамещенного 4-хинолона нового средства, обладающего анальгетической активностью, имеющего низкую токсичность и сравнимого по анальгетическим свойствам с применяющимися в медицинской практике препаратами.

Поставленная задача решается использованием химических соединений формулы 1, проявляющих выраженную анальгетическую активность и обладающих низкой токсичностью.

Получение соединений 1 реализуется известной реакцией термолиза метиловых эфиров 1-арил-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоновых кислот [А.А. Ботева, О.П. Красных, И.В. Фефилова, Е.Б. Бабушкина, П.А. Слепухин. Известия Академии наук. Серия химическая, (2014), №3, 731-738; K. Mohri, A. Kanie, Y. Horiguchi, K. Isobe, Heterocycles, (1999), 51, 10, 2377-2384].

Достоинствами изобретения являются:

1. Отсутствие требования существования действующего компонента в виде чистого оптически активного изомера, чем устраняется пункт 1 из списка недостатков прототипа.

2. Высокая анальгетическая активность: в дозе 0,05 ммоль/кг удлинение латентного периода реакции на ноцицептивную стимуляцию достигает 130% по сравнению с контролем (пример 1, таблица 1).

3. Низкая токсичность веществ: LD50 находится в интервале от 500 мг/кг до более 2000 мг/кг (пример 2, таблица 2). Этим достоинством устраняется пункт 2 из списка недостатков прототипа, связанный с отсутствием данных по токсичности. При этом токсичность заявляемых соединений значительно ниже, чем у применяемого в медицине диклофенака натрия (пример 2, таблица 2).

4. Отработанная схема получения веществ, высокие выходы, т.е. легкая синтетическая доступность веществ формулы 1.

Физико-химические константы и спектральные данные репрезентативных представителей соединений структуры 1 приведены в примерах 3-7.

Биологическая активность соединений 1 изучалась путем оценки острой токсичности и определения анальгетической активности в тесте «горячая пластинка» по стандартным методикам [А.Н. Миронов. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.].

Тест "горячая пластинка" проводили на установке Hotplate 60200 series (TSE Systems, Germany). Вещество вводили аутбредным крысам линии Sprague Dawley массой 180-350 г внутрибрюшинно в виде суспензии в 2% крахмальной слизи в дозе 0.05 ммоль/кг. Контрольная группа животных получала только крахмальную слизь. Препарат сравнения (диклофенак) вводили в эквимолярной дозе. Через 1 час животное помещали на электрически нагретую до 50°С пластинку с плексигласовым цилиндром (диаметром 19 см и высотой 30 см). Регистрировали время ответа на ноцицептивную стимуляцию (облизывание или потряхивание лапой, прыжки), при этом, независимо от ответа, максимальное время, которое животное проводило на пластинке, было 30 секунд - для предотвращения непреднамеренного нарушения кожных покровов экспериментальных животных [Европейская Конвенция о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях. ETS N 123. Страсбург, 18.03.1986 г. / European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and other Scientific Purposes. ETS 123. Strasbourg, 18.03.1986)].

Анальгетическую активность (АА) выражали как увеличение (в процентах) времени ответа на ноцицептивную стимуляцию у группы животных, получивших вещество, по сравнению с контрольной группой животных и рассчитывали по формуле:

AA,%=(tв-tk)/tk,

где

tв - время ответа на ноцицептивную стимуляцию у группы животных, получивших вещество,

tk - время ответа на ноцицептивную стимуляцию у контрольной группы животных, получивших 2% крахмальную слизь.

Полученные результаты обрабатывали с использованием программы GraphPadPrism 6 методом «Multiple t tests». Результаты исследования представлены в таблице 1.

Исследование острой токсичности проводили на аутбредных белых мышах линии CD-1 массой 27-38 грамм. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в 2% крахмальной слизи. После введения исследуемых веществ оценивали выживаемость животных в группах при постоянном мониторинге в течение 24 часов и последующем общем наблюдении в течение 14 дней. Установлено, что LD50 заявляемых веществ формулы 1 лежит в интервале от 500 до более 2000 мг/кг (таблица 2).

Соединения относятся к 4 классу токсичности, т.е. являются малотоксичными [К.К. Сидоров. Токсикология новых промышленных веществ. Москва, (1973), вып. 13, с. 47-51]. LD50 препарата сравнения диклофенака натрия при внутрибрюшинном введении мышам составляет 42-132 мг/кг [В.Э. Колла, Б.Я. Сыропятов. М.: "Медицина", 1998. - 263 с.].

Анальгезирующее средство может быть изготовлено из одного представителя соединений, описанных формулой 1, из комбинации двух и более, из простых производных на их основе, таких как соли, которые при применении внутрь будут разлагаться с образованием соединений 1, а также из композиций, содержащих соединения структуры 1 с добавлением любых других компонентов, используемых в качестве вспомогательных веществ.

Фармацевтическая композиция может предназначаться для различных форм введения, в том числе перорального и парентерального применения, но не ограничиваясь ими. Например, композиции для перорального применения могут быть представлены в том числе таблетками, капсулами, саше, содержащими определенное количество активного соединения. Также композиция может быть представлена как порошок, гранулы, раствор, водная и неводная суспензия и эмульсия.

Композиции для перорального применения могут быть приготовлены любым из известных способов и могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными вспомогательными веществами, такими как наполнители, связывающие, разрыхляющие, антифрикционные вещества, пленкообразователи, корригенты запаха, вкуса и цвета, пролонгаторы, вещества для создания гидрофобного слоя, пластификаторы и растворители.

Для таблеток этим вспомогательным веществам могут относиться наполнители, такие как крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза, магния карбонат основной, магния оксид, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, каолин, целлюлоза микрокристалическая, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, кальция карбонат, кальция фосфат, глицин, декстрин, амилопектин, сорбит, маннит, пектин и др; связывающие вещества, такие как вода, спирт этиловый, крахмальный клейстер, сахарный сироп, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, альгиновая кислота, натрия альгинат, желатин, растворы карбоксиметилцеллюлозы, окси-этилметилцеллюлозы, оксипропил-метилцеллюлозы, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и др; разрыхлители - крахмал, пектин, желатин, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, амило-пектин, агар-агар, альгиновая кислота, калия или натрия альгинат, смесь натрия карбоната с лимонной или винной кислотой, твин-80, сахар, глюкоза, аэросил и др.

Композиция для орального применения может быть представлена мягкими или твердыми желатиновыми капсулами, где активное вещество смешано с наполнителями, например, такими как кальция карбонат, крахмал, кальция фосфат, каолин, либо водой, растительными и вазелиновым маслами соответственно, но не ограничиваясь ими.

Другие фармацевтические композиции для перорального применения включают водные суспензии, где активное вещество находится в смеси с инертными вспомогательными веществами, пригодными для приготовления водной суспензии. Масляная же суспензия может быть приготовлена суспендированием активного вещества в растительном масле, например подсолнечном, арахисовом, кокосовом, оливковом, либо в минеральном, таком как вазелиновое масло, и содержать дополнительные вспомогательные вещества, также композиции могут представлять собой эмульсии, содержащие вспомогательные вещества, в том числе красители и подсластители.

Фармацевтическая композиция может представлять собой стерильную водную или масляную суспензию для инъекций либо порошок для экстемпорального приготовления стерильного раствора или суспензии, пригодной для инъекционного введения.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть представлена формой для местного применения, например мазь, крем, аэрозоль, присыпка, лосьон или тому подобное, а также любые трансдермальные формы. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть в форме, подходящей для ректального применения, и приготовлена с использованием какао-масла, парафина, гидрогенизированных жиров, желатина, глицерина, полиэтиленоксидов и других веществ, использующихся для приготовления суппозиториев.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

ПРИМЕР 1

Анальгетическая активность (АА) замещенных хинолин-4(1Н)-онов общей формулы 1 в дозе 0,05 ммоль/кг

* - р<0,05

** - р<0,1

z - тестировали в дозе 0,03 ммоль/кг.

ПРИМЕР 2

Токсичность замещенных хинолин-4(1Н)-онов общей формулы 1

ПРИМЕР 3

Метил 3-бензоил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоксилат (соединение 1)

Метил 3-бензоил-4,5-диоксо-1-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилат выдерживали в абсолютном бифенилоксиде (или даутерме А) в температурном интервале 190-210°С в течение 10-40 мин (мониторинг реакции проводили по ТСХ). Выпавший при охлаждении осадок промыли петролейным эфиром (70-100°С), перекристаллизовали из диоксана. [А.А. Ботева, О.П. Красных, И.В. Фефилова, Е.Б. Бабушкина, П.А. Слепухин. Известия Академии наук. Серия химическая, 2014, №3, С. 731-738.] Выход 75%, Тпл. = 234-236°С (с разл.) (1,4-диоксан). ИК-спектр, ν/см-1: 1741 (COO); 1673 (Bz); 1618 (С(4)=О). Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 3.75 (с, 3Н, ОМе), 7.45 (д.д.д, J=8.1, 6.9, 1.1 Гц, 1Н, 4'-Н), 7.47-7.50 (м, 2Н, 3'-Н, 5'-Н), 7.59-7.64 (м, 1Н, 6-Н), 7.77-7.81 (м, 1Н, 7-Н), 7.81-7.85 (м, 2Н, 2'-Н, 6'-Н), 8.00 (д, J=8.0 Гц, 1H, 8-Н), 8.07 (д.д, J=8.1, 1.5 Гц, 1Н, 5-Н), 12.40 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР13С (125 MHz, DMCO-d6): 53.40(ОМе); 119.57, 122.69, 124.62, 124.67, 125.53, 128.48, 128.54, 132.90, 133.08, 135.83, 137.19, 139.35; 161.92 (СОО); 175.71 (С(4)); 193.90 (COPh).

ПРИМЕР 4

Метил 3-бензоил-4-оксо-8-этил-1,4-дигидрохинолин-2-карбоксилат (соединение 10)

Получали аналогично. Выход 59%. Т.пл. 170-172° (с разл.) (ацетонитрил). ИК-спектр, ν/см-1: 3368 (NH); 1740 (COO); 1680 (Bz); 1620 С(4)=О, 1600 (С=С). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1.45 (т, J=7.5 Гц, 3Н, Me), 2.96 (к, J=7.6 Гц, 2Н, СН2), 3.77 (с, 3Н, ОМе), 7.36 (д.д, J=8.2, 7.2 Гц, 1Н, 4'-Н), 7.42-7.46 (м, 2Н, 3'-Н, 5'-Н), 7.53-7.59 (м, 2Н, 6-Н, 7-Н), 7.91-7.93 (м, 2Н, 2'-Н, 6'-Н), 8.21 (д, J=8.4 Гц, 1Н, 5-Н), 9.09 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР13С (125 MHz, DMCO-d6): 13.9 (Me), 22.72 (СН2), 53.32 (ОМе), 120.9, 122.9, 124.8, 126.0, 128.5 (С-2', С-6'), 128.8 (С-3', С-5'), 132.3, 133.0, 136.8, 137.27, 139.1, 162.4 (СОО), 175.6 (С-4), 194.0 (COPh). Найдено (%): С, 71.61; Н, 5.07; N, 4.18. C20H17NO4. Вычислено (%): С, 71.63; Н, 5.11; N, 4.18.

ПРИМЕР 5

Метил 3-бензоил-4-оксо-6-фтор-1,4-дигидрохинолин-2-карбоксилат (соединение 14)

Получали аналогично. Выход 64%. Т.пл. 241.4-242.5°С (с разл.) (ацетонитрил). ИК-спектр, ν/см-1: 3355 (NH); 1744 (COO); 1680 (Bz); 1584 (C(4)=O, C=C). Спектр ЯМР 1H (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 3.75 (с, 3Н, ОМе), 7.43-7.52 (м, 2Н, 3'-Н, 5'-Н), 7.55-7.70 (м, 1H, 4'-Н), 7.69-7.81 (м, 2Н, 6-Н, 7-Н), 7.78-7.86 (м, 2Н, 2'-Н, 6'-Н), 8.09 (д.д, J=9.1, 4.6 Гц, 1Н, 5-Н), 12.57 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР13С (125 MHz, DMCO-d6): 53.47 (ОМе), 108.65, 108.83, 121.83, 122.07, 122.27, 122.64, 122.70, 126.78, 126.83, 127.96, 128.52 (С-2', С-6'), 128.58 (С-3', С-5'), 128.95, 132.19, 132.99, 135.95, 158.12, 160.07, 161.84 (СОО), 174.96 (С-4), 193.71 (COPh). Найдено (%): С, 66.46; Н, 3.65; N, 4.37; F, 5.73. C18H12FNO4. Вычислено (%): С, 66.46; Н, 3.72; N, 4.31, F, 5.84.

ПРИМЕР 6

Метил 3-тиеноил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоксилат (соединение 26)

К 2.50 г (8.7 ммоль) метил (Z)-4-оксо-2-(фениламино)-4-(2-тиенил)-2-бутеноату в 15 мл абсолютного хлороформа добавили 785 мкл оксалилхлорида. Кипятили 3 ч с обратным холодильником, защищая от влаги атмосферы (мониторинг по ТСХ). Отогнали хлороформ, предварительно добавив в колбу 6 мл даутерма А. Выдерживали при температуре 200-210°С 15 минут. Выпавший при охлаждении осадок промыли горячим петролейным эфиром, перекристаллизовали из диоксана 2 раза. Выход 18%. Т.пл. 228.2-228.9°С (с разл.). ИК-спектр, ν/см-1: 1755 (СОО); 1675 (Bz); 1625 (С(4)=O, С=С). Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 3.78 (с, 3Н, ОМе), 7.15 (д.д, 1Н, J=4.8, 3.8 Гц, 4'-Н), 7.43-7.46 (м, 1Н, 8-Н), 7.57 (д.д, 1Н, J=3.8, 1.1 Гц, 3'-Н), 7.79 (д.д.д, 1Н, J=8.5, 7.1, 1.4 Гц, 6-Н), 7.99-8.01 (м, 2Н, 5'-Н, 7-Н), 8.10 (м, 1Н, 5-Н), 12.37 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР13С (125 MHz, DMCO-d6): 185.72 (СО), 175.40 (С-4), 161.82 (СОО), 144.59, 139.27, 135.80, 134.48, 134.06, 133.09, 128.40, 125.69, 124.79, 124.68, 122.29, 119.61, 53.46 (ОМе). Найдено (%): С, 61.26; Н, 3.54; N, 4.45; S, 10.00. C16H11NO4S. Вычислено (%): С, 61.33; Н, 3.54; N, 4.47, S, 10.23.

ПРИМЕР 7

3-Бензоил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоновая кислота (соединение 2)

1.3 ммоль метил 3-бензоил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилата 1 в 1.5 мл 20% раствора гидроксида натрия в смеси вода-метанол 1:1 нагревали до кипения. После охлаждения раствор нейтрализовали серной кислотой (1:4). Выпавший осадок отфильтровали, промыли водой, сушили. [А.А. Ботева, О.П. Красных, М.В. Томилов, М.И. Вахрин, Е.Б. Бабушкина, Т.Ф. Одегова. Башкирский химический журнал. 2007, т. 14, №3, с. 32-37.] Выход 93%, Т.пл. 163-164°С (с разл.). ИК-спектр, ν/см-1: 3444, 3346, 3257 (NH); 1726 (СОО); 1664 (Bz); 1608 (С(4)=O, 1600 С=С). Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 7.40-7.45 (м, 1Н, 4'-Н), 7.46-7.49 (м, 2Н, 3'-Н, 5'-Н), 7.58-7.61 (м, 1H, 6-Н), 7.77 (д.д.д, J=8.5, 7.2, 1.4 Гц, 1Н, 7-Н), 7.79-7.83 (м, 2Н, 2'-Н, 6'-Н), 8.02 (д, 1Н, J=8.5 Гц, 8-Н), 8.05 (д.д, J=8.0, 1.0 Гц, 5-Н), 12.25 (с, 1Н, NH).

Применение замещенных хинолин-4(1H)-онов общей формулы 1

,

где R1 = фенил, незамещенный или замещенный одним заместителем, выбранным из алкила (С1-С4), алкокси (ОС1-ОС4), галогена; фенил, замещенный двумя заместителями, выбранными из метила, этила, метокси, этокси или галогена; нафтил незамещенный, тиенил, незамещенный или замещенным одним заместителем, выбранным из метила или галогена; фурил незамещенный, С4-алкил, ОМе;

R2+R3 = =O, =NOMe,

R4 = H, СООМе, СООН;

R5 = Н, Me,

R6 = Н, Me, ОМе, Et, галоген,

R7 = Н, галоген, CN,

R8 = Н, алкил (С1-С4), галоген, CN,

их солей и композиций на их основе в качестве анальгезирующего средства.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическому производному или его фармацевтически приемлемой соли, общей формулы [1], где кольцо А представляет собой группу, представленную общими формулами [2], [3] или [4], где X1 представляет собой NH, N-C1-6алкил или О; А1 представляет собой водород; А2 представляет собой i) водород; ii) галоген; iii) C1-6алкил, необязательно замещенный от одной до трех групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, карбамоила, моно(C1-6алкил)аминокарбонила, ди(C1-6алкил)аминокарбонила, насыщенного циклического аминокарбонила, где "насыщенная циклическая аминогруппа" части "насыщенного циклического аминокарбонила" представляет собой 1-пирролидинил, C1-6алкокси и C1-6алкокси-C1-6алкокси; iv) С3-6циклоалкил, необязательно замещенный C1-6алкилом, необязательно замещенным от одного до трех галогенами; vi) 4-5 членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота или кислорода в цикле, необязательно замещенную C1-6алкилом, (C1-6алкилокси)карбонилом, (C1-6алкил)карбонилом или оксо; vii) C1-6алкилтио; viii) C1-6алкилсульфонил; ix) C1-6алкилсульфинил; x) группу –NR3R4, где R3 и R4 представляют собой одинаковые или различные группы, выбранные из а) водорода, b) необязательно замещенного C1-6алкила, или c) С3-6циклоалкила; или xi) насыщенного циклического амино, где "насыщенный циклический амино" представляет собой пиперидино, 1-пиперазинил или 4-морфолино, необязательно замещенного C1-6алкилом, амино, моно(C1-6алкил)амино, ди(C1-6алкил)амино, C1-6алкокси или гидроксилом; R1 представляет собой фенил, бензил, нафтил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкилметил, гетероарил, где гетероарил представляет собой бензотиадиазолил, бензотиазолил, индолил, 1,1-диоксобензотиофенил, хинолил или 1,3-бензоксазол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил, 2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил или C1-6алкил, где указанный фенил, бензил, циклоалкил, циклоалкилметил и гетероарил необязательно замещены; R2 представляет собой фенил или пиридил, где указанный фенил и пиридил необязательно замещены.

Изобретение относится к соединению общей формулы [1]-(1): где R2a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена; аминогруппы; C1-6 алкиламиногруппы, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, ди(C1-6 алкил)аминогруппу, которая может быть замещенной одним или несколькими гидроксигруппой, C1-6 алкиламиногруппой и ди(C1-6 алкил)аминогруппой, или морфолинильную или пиперазинильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C1-6 алкильной группы и гидрокси-C1-6 алкильной группы, R4a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими фенильными группами, R17a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы и C1-6 алкоксигруппы, при условии, что R17a вместе с R4a, атомом азота к которому присоединен R4a, и атомом углерода, к которому присоединен R17a, могут образовывать дивалентную азотсодержащую азетидиндиильную, пирролидиндиильную, пиперидиндиильную или азепандиильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена, гидроксильной группы, C1-3 алкильной группы или C1-6 алкоксигруппы; R17b и R18b являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена, гидроксильной группы и C1-6 алкоксигруппы, при условии, что R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать С(=O), или R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать тетрагидропирандиильную группу; R9a представляет собой C1-6 алкоксигруппу, пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, пиразолильную, триазолильную или морфолинильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена и C1-3 алкильной группы, или N(R15)(R16), где R15 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, и R16 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, С3-6 циклоалкильной группы, фенильной группы, которая может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена, C1-6 алкоксигруппы, ди(С1-6 алкил)аминогруппы, и морфолинильной, тетрагидропиранильной или тиофенильной группы, С3-8 циклоалкильную группу, фенильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, C1-6 алкильнойгруппы, C1-6 алкокси группы, или пиридинильную или хинолильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими C1-6 алкоксигруппами, или R15 и R16 могут образовывать циклическую аминогруппу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и C1-3 алкильной группы, R12a представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из гидроксильной группы, ди(С1-6 алкил)аминогруппы или пиридильной, морфолинильной или пирролидинильной группы, фенильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена; циано группы; аминогруппы, которая может быть защищенной ацильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкильной группы и С3-8 циклоалкильной группы; C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и триазолильной группы; C1-6 алкоксигруппы, которая может быть замещенной атомом галогена; или пиразолильной, триазолильной или тиазолильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкильной группы и цианогруппы, или пиридильную, изохинолинильную, фталазинильную, изоксазолильную, изотиазолильную, тиадиазолильную, индазолильную, бензотиазолильную, хинолильную, бензоксазолильную или пиразолопиридинильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими C1-6 алкоксигруппами, C1-6 алкокси группы, C1-6 алкиламиногруппы, C1-6 алкоксикарбонильной группы или морфолинильной группы; Х2а представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из оксогруппы и C1-6 алкильной группы, дивалентную С2-6 алициклическую углеводородную группу или дивалентную ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной атомом галогена, и C1-6 алкоксигруппы, и Х3а представляет собой С2-6 алкиниленовую группу или N(R22)-С(=O), где R22 представляет собой атом водорода.

Изобретение относится к соединениям формулы (I): где X1 представляет собой N или CR11; Х2 представляет собой N или CR13; Z представляет собой NR7R8 или CR7R8R14; каждый из R1, R5, R9 и R10 независимо представляет собой Н или C1-С6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и гидроксила; каждый из R2, R3 и R4 независимо представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или C1-С3алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, и Т1 представляет собой Н, галоген, гидроксил или RS1, где RS1 представляет собой C1-С3алкил, С3-С8циклоалкил и RS1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и гидроксила; R6 представляет собой С6-С10арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или C1-С3алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, и Т2 представляет собой Н, галоген, -NRaRb или RS2, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или RS3, каждый из RS2 и RS3 независимо представляет собой C1-С6алкил, или 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, или Ra и Rb образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее гетероатом N и дополнительно содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из N или О; R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь или С1-С4алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, и Т4 представляет собой Н или RS4, где каждый RS4 представляет собой C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий один гетероатом, выбранный из О или N, и каждый из RS4 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь и Т5 представляет собой Н, галоген, C1-С6алкил, амино или моно -C1-С6алкиламино; каждый из R8, R11, R12 и R13 независимо представляет собой Н, галоген, гидроксил или RS6, где RS6 представляет собой C1-С6алкил или С3-С8циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома; или R7 и R8 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, или R7 и R8 образуют вместе с атомом С, к которому они присоединены, 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов; и R14 отсутствует или представляет собой Н или C1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном, или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к этиловому эфиру 2-(((Z)-амино((Z)-2,4-диоксо-5-(2-оксо-2-фенилэтилиден)пирролидин-3-илиден)метил)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофенкарбоновой кислоты формулы: ,обладающему анальгетической активностью.

Изобретение относится к новым четвертичным аммонийным солям производных 2-аминотиофен-3-карбоновых кислот, обладающих противотуберкулезной активностью, общей формулы I и формулы II: где X отсутствует или представляет собой -СН2-, -(СН2)2-, СН3СН-, -N(R4)-; R1 представляет собой CN, C(O)OR5, C(O)NHR6; R4 представляет собой алифатические насыщенные, неразветвленные или разветвленные С1-С5 углеводороды, бензил; R5 представляет собой алифатические насыщенные, неразветвленные или разветвленные C1-С5 углеводороды; R6 представляет собой Н, алифатические насыщенные, неразветвленные или разветвленные C1-С5 углеводороды, циклические углеводороды С3-С7.

Изобретение относится к соединениям формулы (Ie) или его фармацевтически приемлемым солям: где Z представляет собой NR7R8 или S(O)aR7, где а имеет значение 0; R1 представляет собой Н или C1-С6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила, C1-С6 алкоксила; каждый из R2 и R4, независимо, представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или С1-С3 алкильный линкер, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и гидроксила, и Т1 представляет собой Н, С1-С3 алкил; R3 представляет собой Н или галоген; R5 представляет собой Н или C1-C6 алкил; R6 представляет собой Н, галоген, -C(O)NRaRb или RS2, где RS2 представляет собой C1-С6 алкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий от 0 до 3 гетероатомов в кольце, выбранных из О, N или S, и где каждый из Ra и Rb, независимо, представляет собой Н, C1-С6 алкил или Ra и Rb вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О, N или S; R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь или С1-С4 алкильный линкер и Т4 представляет собой Н, C1-С6 алкил, С3-С8 циклоалкил, С(О)-C1-С6алкил или 4-14-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из О, N или S, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь, С(О), C(O)NRk, NRkC(O) или С1-С3 алкильный линкер, где Rk представляет собой Н или C1-С6 алкил, и Т5 представляет собой Н, C1-С6 алкил; R8 представляет собой Н, C1-С6 алкил, необязательно замещенный галогеном или C1-С6 алкоксилом, С2-С6 алкенил, С3-С8 циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из О, N или S; или R7 и R8 вместе с N атомом, с которым они связаны, образуют 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из О, S или N, и 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое образуют R7 и R8, необязательно замещен одним или несколькими -Q6-Т6, где Q6 представляет собой связь или С1-С3 алкильный линкер и Т6 представляет собой Н, галоген, C1-С6 алкил; и R12 представляет собой галоген, C1-C6 алкоксил, С2-С6 алкенил или C1-С6 алкил, необязательно замещенный галогеном.

Изобретение относится к соединениям Формулы I: в которой: Y1 представляет собой связь и Y2 представляет собой -N(R6)-; L1 и L2 каждый представляет собой связь; X1 представляет собой =N- или =C(R2)-; X2 представляет собой =N- или =C(R3)-; R1 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -CN, -C(O)N(R7)-R8, -C(O)-O-R9, метила, -ОМе, -OCF3, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила; R2, R3 и R5 представляют собой водород; R6 представляет собой водород; R7 представляет собой водород и R8 выбран из водорода, необязательно замещенного С1-С4 алкила, необязательно замещенного С3-С6 циклоалкила или необязательно замещенного фенила; либо R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероциклоамино, который представляет собой необязательно замещенный пирролидин, необязательно замещенный пиперидин, необязательно замещенный морфолин или необязательно замещенный пиперазин; R9 выбран из водорода, необязательно замещенного С1-С4 алкила, необязательно замещенного С3-С6 циклоалкила или необязательно замещенного фенила; А выбран из группы, состоящей из -C(O)-N(R7)-R8 или -C(O)-O-R9, или А представляет собой R12 и R13 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN, -ОН, -C(O)-O-R19, необязательно замещенного С1-С4 алкила, необязательно замещенного С3-С6 циклоалкила, необязательно замещенного С1-С4 алкокси, С1-С4 галоалкила, С1-С4 галоалкокси, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила, R19 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С1-С4 алкила, С1-С4 галоалкила, необязательно замещенного С3-С6 циклоалкила и необязательно замещенного фенила; и R15 представляет собой водород или С1-С4 алкил; где замещенная группа замещена -СО2Н, нитрилом, гидроксилом, С1-С4 алкилом, C1-С4 алкокси, фенилом, С3-С6 циклоалкилом или диС1-С4 алкиламином, которые модулируют активность TNAP.

Изобретение относится к новому соединению - (5-бром-2-гидроксифенил)метилиденгидразиду 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]уксусной кислоты формулы I. Соединение обладает антиоксидантной активностью и обладает стимулирующей защитной активностью фагоцитов.

Изобретение относится к новому терапевтическому средству для лечения болезни Альцгеймера. В частности, изобретение относится к соединению, представленному следующей общей формулой (I): [в которой Ar1 обозначает 2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил и т.д.

Изобретение относится к новым соединениям формулы 1, его (Е)-стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли:[Формула 1] . Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибиторной активностью в отношении Т-клеток, которые могут быть использованы для приготовления фармацевтических композиций для предотвращения или лечения заболеваний, где заболевание является реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ) после трансплантации органов или гематопоэтических стволовых клеток, множественным склерозом, ревматоидным артритом или лимфонеоплазией.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному аминометилхинолона формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой -С(=O)А, -С(=O)ОА, -C(=O)NHA, -C(=N-C≡N)A, -C(=N-C≡N)NHA или A; А представляет собой С1-6-алкил, фенил, низший циклоалкил, адамантил, гетероциклоалкил, выбранный из бензодиоксина, пирролидина, пиперидина, морфолина или пиперазина, гетероарил, выбранный из пиридина, пиразола, тиазола, триазола или пиримидина или бициклический гетероарил, выбранный из хинолина, хиназолина, индола, бензотиазола, бензоимидазола или имидазопиридина, возможно замещенный одним или двумя А1; каждый А1 независимо представляет собой А2 или А3; каждый А2 независимо представляет собой галогено или оксо; каждый А3 независимо представляет собой С1-6-алкил, С1-6-алкокси, фенил, бензил, гетероциклоалкил, выбранный из морфолина, пиперидина, диазепана, пирролидина, азепана или пиперазина, бициклический гетероциклоалкил, выбранный из бензодиоксола или диазобициклогептана, гетероарил, выбранный из оксазола, триазола, пиразола, имидазола, тиадиазола, оксадиазола, тиазола или тетразола, амино, С1-6-алкиламино, C1-6-диалкиламино, амидо, группу С1-6-алкилового сложного эфира, сульфонил, сульфонамидо, -С(=O) или -С(=O)O, возможно замещенные одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогено, гидрокси, С1-6-алкил, С1-6-алкокси, фенил, гидрокси-циклоалкил, где циклоалкил представляет собой адамантил, амино, С1-6-алкиламино, С1-6-диалкиламино, трет-бутилового сложного эфира карбаминовой кислоты, (С1-6-алкил)-сульфонил-пиперидинил или гидрокси-(С1-6-алкил); R' представляет собой Н или метил; X представляет собой СХ'; X' представляет собой Н или галогено; X1 представляет собой Н, 2-оксазолил, диметиламидо или группу С1-6-алкилового сложного эфира; Y представляет собой СН или N; и Y1 представляет собой Н, галогено, С1-6-алкокси или галогено-(С1-6-алкил).

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, которые обладают агонистической активностью в отношении протеинтирозинфосфатазы-1, содержащей домен гомологии-2 Src (SHP-1).

Изобретение относится к соединению формулы I и его фармацевтически приемлемым солям , где R представляет собой водород, РО(ОН)2, Р(=O)(O-(С1-С6)алкиленфенил)2 или Р(=O)(ОМ)2; W представляет собой 2-галогенофенил, 3-галогенофенил или 4-галогенофенил; R5 представляет собой (С1-С6)алкокси, гидроксил или OR8; R6 представляет собой гидроксил или (С1-С6)алкокси; R7 представляет собой водород, гидроксил или O-(С1-С6)алкиленфенил; R8 представляет собой РО(ОН)2, Р(=O)(O-(С1-С6)алкиленфенил)2 или Р(=O)(ОМ)2, и М представляет собой моновалентный ион металла; или где R представляет собой водород, РО(ОН)2, Р(=O)(O-(С1-С6)алкиленфенил)2 или Р(=O)(ОМ)2; W представляет собой 2-галогенофенил, 3-галогенофенил или 4-галогенофенил; R5 представляет собой водород, (С1-С6)алкокси, гидроксил или OR8; R6 представляет собой (С1-С6)алкокси; R7 представляет собой гидроксил или O-(С1-С6)алкиленфенил; R8 представляет собой РО(ОН)2, Р(=O)(O-(С1-С6)алкиленфенил)2 или Р(=O)(ОМ)2, и М представляет собой моновалентный ион металла.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым хинолил-содержащим соединениям гидроксамовой кислоты общей формулы (I), где каждый из V1 и V2 независимо представляет собой галоген; один из R и R′ представляет собой группу Q, содержащую гидроксамовую кислоту, а другой представляет собой метокси, где группа Q, содержащая гидроксамовую кислоту, представлена формулой ; А представляет собой О; L представляет собой С1-6алкил; J представляет собой NH, пиперидинил, или J отсутствует; X отсутствует; Y представляет собой С1-6алкил, или Y отсутствует.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединения формулы 1, включающему конденсацию карбоновой кислоты формулы 2 с анилином формулы 3 в присутствии ТЗР®, где каждый R2 и R4 независимо представляет собой C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, и каждый C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью независимо и необязательно замещен -OR′; каждый R5 представляет собой ОС(О)OR′ или R4 и R5, взятые вместе, образуют группу ; y представляет собой 0; каждый R′ представляет собой C1-4 алкильную группу, необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из оксо и -O-C1-4-алкильной группы.

Изобретение относится к соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой COOH или CH2OH. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I, способу модулирования активности CFTR в биологическом образце, основанному на использовании соединения формулы I, способу лечения, основанному на использовании соединения формулы I, набору на основе соединения формулы I.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новому соединению формулы (I), где Y и Z, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из: a) фенила, в случае необходимости замещенного 1 или 2 R6; b) пиридина, имидазола, тиазола, фурана, триазола, хинолина или имидазопиридина, в случае необходимости замещенного 1 R6; и c) заместителя, независимо выбранного из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила или пиперидина; R1, R2 и R3, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и галогена; A и B, каждый независимо, выбраны из водорода, OH и C1-C6алкила; RA и RB независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила и C3-C8циклоалкила; или RA и RB вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероцикл, в случае необходимости имеющий дополнительно один гетероатом или функциональную гетерогруппу, выбранные из группы, состоящей из -O-, -NH, -N(C1-C6-алкила)- и -NCO(C1-C6-алкила)-, и 6-членный гетероцикл может быть дополнительно замещен одной или двумя C1-C6алкильными группами; R4 и R5, каждый, обозначают водород; и каждый R6 выбран из Br, Cl, F, I, C1-C6алкила, пирролидина, в случае необходимости замещенного одним C1-C6алкилом, C1-C6алкокси, галоген-C1-C6алкила, гидрокси-C1-C6алкилена, -(NRARB)C1-C6алкилена и (NRARB)карбонила; или к его индивидуальному изомеру, стереоизомеру или энантиомеру, или их смеси, в случае необходимости фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к производным нафталинкарбоксамида общей формулы I, которые обладают свойствами ингибиторов протеинкиназы или гистондеацетилазы.

Изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле (I), в которой R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения. Соединения по настоящему изобретению являются обратимыми и селективными ингибиторами метионинаминопептидазы типа 2 (MetAP2).
Наверх