Комплекс ацетата цинка с 3-гидроксипиридином, обладающий антигипоксической активностью в условиях острой экзогенной гипоксии



Комплекс ацетата цинка с 3-гидроксипиридином, обладающий антигипоксической активностью в условиях острой экзогенной гипоксии
Комплекс ацетата цинка с 3-гидроксипиридином, обладающий антигипоксической активностью в условиях острой экзогенной гипоксии
Комплекс ацетата цинка с 3-гидроксипиридином, обладающий антигипоксической активностью в условиях острой экзогенной гипоксии
Комплекс ацетата цинка с 3-гидроксипиридином, обладающий антигипоксической активностью в условиях острой экзогенной гипоксии
Комплекс ацетата цинка с 3-гидроксипиридином, обладающий антигипоксической активностью в условиях острой экзогенной гипоксии

Владельцы патента RU 2631496:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) (RU)
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук (RU)

Изобретение относится к комплексу ацетата цинка с 3-гидроксипиридином формулы:

Предложенный металлокомплекс обладает антигипоксической активностью в условиях острой экзогенной гипоксии (гипобарической гипоксии и гипоксии с гиперкапнией). 1 табл.

 

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и клинической фармакологии, и касается поиска и разработки новых высокоэффективных химических соединений, обладающих выраженной антигипоксической активностью при острой гипоксии разного генеза.

Поддержание дееспособности человека на достаточно высоком уровне в условиях острой гипоксии возможно с помощью специальных фармакологических средств, названных антигипоксантами. Однако их арсенал невелик, широта и степень проявления лечебных доз небольшие, положительный эффект проявляется не при всех видах гипоксии, некоторые препараты этой группы лекарственных средств оказывают нежелательные побочные действия, что ограничивает возможность применения. Поэтому разработка средств для профилактики и лечения гипоксических состояний является актуальной задачей современной экспериментальной и клинической фармакологии.

Известны металлокомплексы цинка с производными 1-алкенилимидазола (Трофимов Б.А., Самойлов Н.Н., Бабаниязов Х.Х., Станкевич В.К., Нечипоренко СП. и соавт. Производные 1-алкенилимидазола. Патент на изобретение №2397175, 2010; Лебедева С.А., Бабаниязова З.Х., Радионов И.А., Скальный А.А. Металлокомплексы цинка и кобальта в восстановительном лечении гипоксических состояний // Вестник восстановительной медицины. -2013. - №2 - С. 67-69; Шахмарданова С.А., Галенко-Ярошевский П.А. Металлокомплексные производные 1-алкенилимидазола. Антигипоксические свойства, механизмы действия, перспективы клинического применения. - Краснодар: Просвещение-Юг, 2015. - 267 с.), алленилимидазола (Стратиенко Е.Н., Богус С.К., Катунина Н.П. и соавт. Изучение антигипоксической активности новых металлокомплексных соединений производных алкенилимидазола // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - Т. 113, №8. - С. 76-78), аллилимидазола (Трофимов Б.А., Бабаниязов Х.Х., Станкевич В.К., Нечипоренко С.П., Бабаниязова З.Х. и соавт.Производные 1-аллилимидазола. Патент на изобретение №2430090, 2011; Лебедева С.А., Бабаниязова З.Х., Нечипоренко С.П., Паршина Л.Н. Изучение противогипоксической активности соединений цинка и кобальта с производными аллилимидазола // Микроэлементы в медицине. - 2010. - Т. 11, №1. - С. 31-34), обладающие антигипоксическими свойствами при острой гипоксии разного генеза.

Задача изобретения - новый металлокомплекс ацетата цинка с 3-гидроксипиридином, обладающий антигипоксическими свойствами при различных видах острой экзогенной гипоксии.

Поставленная задача достигается путем синтеза нового металлокомплекса ацетата цинка с 3-гидроксипиридином и изучения его биологической активности в экспериментальных фармакологических исследованиях на животных.

Данное соединение, не описанное ранее в технической и патентной литературе, синтезировано в лаборатории академика Б.А. Трофимова Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН и имеет следующую формулу:

Ниже приведен синтез нового производного 3-гидроксипиридина и результаты исследования его фармакологической активности.

Синтез комплекса на основе 3-гидроксипиридина

Бис(3-гидроксипиридин)цинкдиацетат (шифр БИС-3)

Получен при комнатной температуре добавлением ацетата цинка к раствору 3-гидроксипиридина [Zn(OAc)2 : 3-гидроксипиридин = 1 : 2.0-2.2] в смеси ацетона и эфира (4:1).

К раствору 1.1 г (10.6 ммоль) 3-гидроксипиридина в 40 мл смеси ацетон: диэтиловый эфир (4:1) добавляли в течение 20 мин при перемешивании небольшими порциями при комнатной температуре 0.97 г (5.3 ммоль) ацетата цинка. Через 2 суток осадок отфильтровали, промыли эфиром, сушили 5-6 ч в вакууме (5 мм) при комнатной температуре. Получили 1.8 г (91.4%) бис(3-гидроксипиридин)цинкдиацетата, белого аморфного продукта с т. пл. 112-114°C. Полученный бис(3-гидроксипиридин)цинкдиацетат растворим в воде, спирте, ДМСО, не растворим в эфире, ацетоне, плохо растворим в хлороформе.

Спектр ЯМР 1Н (ДМСО, δ, м.д.): 10.21 с (1Н, ОН), 8.10 д (1Н, Н2), 7.97 д (1Н, Н6), 7.24 м (1Н, Н5), 7.18 м (1H, H4), 1.83 с (3Н, Me). Спектр ЯМР 13С (ДМСО, δ, м.д.): 176.58 (СОО), 155.38 (С3), 139.26 (С6), 138.32 (С2), 124.68 (С5), 123.70 (С4), 22.40 (Me); ИК спектр, ν, см-1: 424, 452, 501 сл, 551, 618, 651, 685, 702, 817, 851, 864, 908, 944, 1027, 1055, 1111, 1134, 1190, 1237 с, 1253, 1296, 1346 сл, 1386, 1419, 1483 с, 1549, 1586, 1622, 2591, 2653, 2717, 2934, 3034, 3069. Найдено, %: С 44.83; Н 4.16; N 7.33; Zn 17.57. C14H16N2O6Zn. Вычислено, %: С 45.00; Н 4.32; N 7.50; Zn 17.50.

Изучение биологической активности комплекса 3-гидроксипиридина

Исследование проведено на 888 белых нелинейных половозрелых мышах-самцах массой 18-23 г в соответствии со статьей 11-й Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), правилами лабораторной практики (Приказ Минздравсоцразвития РФ от 23.08.2010 г. №708н). Содержание, питание, уход за животными и выведение их из эксперимента осуществляли согласно требованиям ГОСТ Р от 02.12.2009 53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики (GLP)» (Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях / под ред. Н.Н. Каркищенко, С.В. Грачева. - М.: Профиль-2С. - 2010. - 358 с.). Животных доставляли из «Центрального питомника лабораторных животных РАМН» (Московская обл., п. Андреевка) и содержали на стандартной диете в условиях свободного доступа к водопроводной очищенной воде. Эксперименты проводили после 20-дневной адаптации в виварии. Животных содержали в соответствии с нормами группового размещения в вентилируемых клетках при температуре 18-20°C и относительной влажности воздуха 60-70% в условиях естественно-искусственного 12-часового цикла освещения.

Методики исследования

Использовали адекватные методы экспериментальной острой гипоксии. Острую токсичность определяли вычислением ЛД16, ЛД50, ЛД84 с использованием принятой методики (Арзамасцев Е.В., Гуськова Т.А., Березовская И.В., Любимов Б.И. и др. Методические указания по изучению общетоксического действия фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - 2-е изд., перераб. и доп. - М., 2005. - С. 41-54) и согласно классификации химических веществ (Березовская И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - Т. 37, №3. - С. 32-34).

Антигипоксическую активность соединений оценивали на 4-х моделях острой гипоксии (Медицинские рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых в качестве антигипоксических средств / Под ред. Л.Д. Лукьяновой. - М., 1990. - 18 с.). Острую гипобарическую гипоксию (ОГБГ) моделировали в электровакуумной печи путем «поднятия» животных на «высоту» 10 тысяч метров над уровнем моря со скоростью 50 м/с.

Учитывали продолжительность жизни мышей в течение 20-минутного пребывания на заданной высоте. Острую гипоксию с гиперкапнией (ОГсГк) вызывали помещением животного в аптечный шланглас объемом 250 мл с притертой пробкой. Острую гемическую гипоксию (ОГеГ) моделировали подкожным введением мышам летальной дозы натрия нитрита (400 мг/кг), а острую гистоксическую гипоксию (ОГтГ) - подкожным введением 0,2% раствора натрия нитропруссида в дозе 20 мг/кг. На всех моделях гипоксии регистрировали продолжительность жизни животных в минутах.

В качестве препаратов сравнения были взяты химически чистые субстанции этомерзола и нооглютила, а также лекарственные формы мексидола (ООО «НПК «Фармасофт», Россия) и гипоксена (ЗАО «Корпорация Олифен», Россия).

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно (в/б) в дозах от не вызывающих эффекта до оказывающих токсическое действие за 1 час до воздействия гипоксии. Лекарственные средства сравнения вводили тем же путем в дозах, которые по данным литературы, проявляют эффект при той или иной патологии (Шахмарданова С.А., Галенко-Ярошевский П.А. Металлокомплексные производные 1-алкенилимидазола. Антигипоксические свойства, механизмы действия, перспективы клинического применения. -Краснодар: изд-во Просвещение-Юг, 2015. - 267 с.). Животные контрольных групп тем же путем и в тот же срок получали равный объем дистиллированной воды. В каждой серии опытов была контрольная и подопытная группа из 10 животных примерно одинаковой массы.

Результаты опытов обрабатывали методом вариационной статистики с помощью компьютерной программы Microsoft Excel ХР в среде Windows ХР и STATISTICA 6,0. Нормальность выборок проверяли по критерию Шапиро-Уилка. Так как выборки имели близкое к нормальному распределение, значимость различий между экспериментальными группами определяли с помощью одномерного дисперсионного анализа с дальнейшей обработкой методом множественных сравнений Стьюдента с поправкой Бонферрони.

Результаты исследования

Оценка острой токсичности показала, что исследованный металлокомплекс ацетата цинка с 3-гидроксипиридином относится к классу умеренно токсических соединений. ЛД16, ЛД50, ЛД50 для мышей-самцов при в/б введении составили 115, 137, 159 мг/кг.

Установлено, что антигипоксический эффект исследуемого соединения и препаратов сравнения зависел от дозы химического соединения и модели гипоксии (табл. 1).

Антигипоксическое действие комплекса на основе 3-гидроксипиридина БИС-3 проявлялось на 2-х моделях острой гипоксии (ОГБГ и ОГсГк) в диапазоне доз 25-100 мг/кг на 27-167%. Установлено, что БИС-3 оказывал выраженное защитное действие в условиях ОГБГ в дозах 25, 50 и 100 мг/кг, введение которых увеличивало время жизни мышей на 135, 167 и 112% соответственно по сравнению с контрольными группами животных. В условиях ОГсГк БИС-3 статистически значимо увеличивал продолжительность жизни мышей в дозах 25, 50 и 100 мг/кг на 27, 30 и 84% соответственно по сравнению с контрольными значениями. В условиях ОГеГ и ОГтГ введение БИС-3 в дозах 25 и 50 мг/кг не изменяло продолжительность жизни мышей.

Установлено, что в условиях ОГБГ этомерзол в дозе 100 мг/кг значимо увеличивал время жизни подопытных мышей на 57% по сравнению с контрольной группой. Дозы 25 и 50 мг/кг не оказывали антигипоксического действия. Мексидол в дозах 25, 50, 100 мг/кг не проявлял антигипоксических свойств. Нооглютил оказывал защитное действие в дозах 25, 50 и 100 мг/кг, введение которых увеличивало время жизни подопытных мышей на 74, 34, 37% по сравнению с контрольными животными (р<0,05). Введение гипоксена в дозах 50, 100, 150 мг/кг повышало выживаемость мышей на 144, 151 и 167% по сравнению с контрольными показателями (р<0,05). В дозе 25 мг/кг препарат был неэффективен.

В условиях ОГсГк этомерзол и мексидол увеличивали продолжительность жизни мышей только в дозе 100 мг/кг. Положительный эффект превышал контрольные значения на 32 и 23%, соответственно (р<0,05). Нооглютил был эффективен в 3-х дозах, равных 25, 50, 100 мг/кг. При их введении время жизни мышей значимо увеличивалось на 19, 26, 38% соответственно. Гипоксен в дозах 100 и 150 мг/кг увеличивал время жизни подопытных животных на 26 и 29% соответственно по сравнению с контрольными животными (р<0,05).

При введении этомерзола в дозах 25 и 50 мг/кг продолжительность жизни опытных мышей в условиях ОГеГ значимо увеличивалась на 25 и 43% соответственно по сравнению с контрольными показателями. В дозе 100 мг/кг препарат антигипоксических свойств не проявлял. Мексидол в дозе 100 мг/кг увеличивал время жизни подопытных мышей на 14% по сравнению с контрольными животными (р<0,05). При введении нооглютила в дозах 25, 50 и 100 мг/кг время жизни подопытных мышей значимо увеличивалось соответственно на 16, 30 и 23%. Гипоксен в дозах 100 и 150 мг/кг повышал выживаемость мышей в условиях ОГеГ на 12 и 21% соответственно (р<0,05).

Установлено, что в условиях ОГтГ этомерзол был эффективен в дозе 25 мг/кг на 14%, а мексидол в дозах 25, 50 и 100 мг/кг не оказывал существенного влияния на продолжительность жизни мышей. В тех же условиях опыта нооглютил оказывал защитный эффект в дозе 100 мг/кг, при введении которой продолжительность жизни опытных животных была больше контрольных показателей на 20% (р<0,05). Препарат гипоксен оказывал антигипоксическое действие в дозах 50, 100 и 150 мг/кг, значимо увеличивая время жизни подопытных мышей на 43, 89 и 19% соответственно по сравнению с контрольными животными.

Таким образом, результаты проведенных опытов позволяют заключить, что комплекс ацетата цинка с 3-гидроксипиридином является умеренно токсичным и оказывает выраженное защитное действие на 2-х моделях острой экзогенной гипоксии (ОГБГ и ОГсГк). Противогипоксический эффект этого соединения по широте действующих доз и степени выраженности в условиях экзогенной гипоксии (ОГБГ и ОГсГк) превосходит таковой у этомерзола и мексидола и сопоставим с действием нооглютила и гипоксена.

Комплекс ацетата цинка с 3-гидроксипиридином формулы:

обладающий антигипоксической активностью в условиях острой экзогенной гипоксии.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения пористых координационных полимеров структуры MOF-177. Способ включает смешение соли - ацетата цинка и 1,3,5-трифенилбензол-p,p',p''-трикарбоновой кислоты, взятых в массовом соотношении 2,5-4,5:1, в присутствии растворителя, в количестве, достаточном для полного растворения реагентов, последующее нагреванием полученной реакционной смеси под воздействием СВЧ-излучения и выделение целевого продукта.
Группа изобретений относится к композиции для ухода за полостью рта, включающей смесь оксида цинка и триметилглицина (TMG), где TMG включен в состав композиции в форме гидрогалогенида, и оксид цинка и TMG образуют растворимые комплексы, выбранные из цинк-TMG-гидрогалогенидных комплексов, цинк-гидрогалогенидных комплексов и смесей, где гидрогалогенид выбирают из гидрофторида, гидрохлорида и гидробромида, а также к способу лечения или ослабления эрозии зубной эмали, способу уменьшения биопленки и налета бактериального происхождения, способу уменьшения гингивита, способу подавления разрушения зубов и формирования полостей, способу ослабления гиперчувствительности дентина, включающим нанесение на зубы такой композиции, применению оксида цинка совместно с TMG в форме гидрогалогенида в производстве композиции для ухода за полостью рта.

Изобретение относится к новым комплексам лантанидов с органическими лигандами, которые могут быть использованы в органических светоизлучающих диодах. Описываются 9-антраценаты лантанидов формулы M(ant)3, где М - лантан и лантаниды, кроме прометия Pm и церия Ce, проявляющие люминесцентные свойства.

Изобретение относится к способу получения цинкорганических реагентов. Способ включает взаимодействие (А) по меньшей мере одного магнийорганического комплекса с (В) по меньшей мере одним координирующимся соединением в комбинации с ионами цинка и ионами лития и галогенидными ионами, причем указанные галогенидные ионы выбраны из хлорида, бромида и йодида.

Изобретение относится к способу получения никотината цинка гидрата путем электролиза водно-органического раствора никотиновой кислоты с цинковыми электродами при постоянном токе, включающему отделение полученного осадка, промывку осадка и его сушку.

Изобретение относится к комплексам бис-[2-(N-тозиламинобензилиден)-2'-иминоалкилпиридинато]цинка(II) общей формулы I или хлоро-[2-N-тозиламинобензилиден)-2'-иминоалкилпиридинато]цинка(II) общей формулы II где n=1 или 2.

Настоящее изобретение относится к борированным производным фторированных бактериохлоринов и их металлокомплексов. Соединения имеют общую формулу I в которой М=2Н, X=Cs (Ia), M=Cu, X=Cs (Iб), М=Zn, X=Cs (Iв), М=Ni, X=Cs (Iг), M=Pd, X=Cs (Iд), M=2H, X=Na (Ie), M=Cu, X=Na (Iж), М=Zn, X=Na (Iз), М=Ni, X=Na (Iи), М=Pd, X=Na (Iк).

Изобретение относится к цинк-лизиновому комплексу, имеющему формулу [Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl-. Также предложены композиция средства личной гигиены, композиция по уходу за полостью рта, способ уменьшения потоотделения и запаха тела, способ уничтожения бактерий, способ получения цинк-лизинового комплекса и его применение.

Настоящее изобретение относится к нанонитям альфа-формы фталоцианина цинка (ZnPc HH), обладающим повышенными растворимостью в воде и диспергируемостью в воде, к композиту нанонити альфа-формы фталоцианина цинка/фенотиазина, к способу их получения и к содержащему их фотосенсибилизатору или к содержащей их фармацевтической композиции для предупреждения или лечения раковых заболеваний.

Изобретение относится к новым соединениям металлохелатовбидентатных азометиновых лигандов 2-N-тозиламинобензальдегида и 2-гидроксибензальдегида и аралкиламинов, а именно к бис-[2-(N-тозиламинобензилиден)-3′,4′-диметоксифенилэтилиминату]цинка(II) и бис-[2-(гидроксибензилиден)-3′,4-диметоксифенилэтилиминату]цинка(II) формулы I: где Х=NTs (а), Х=O (б), Ts=-SO2-C6H4-CH3-п.

Изобретение относится к арил-замещенным карбоксамидным производным формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где в формуле (I) R представляет собой водород; R1 независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (5) -On-гетероциклической группы, выбранной из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила и оксетанила; n имеет значение 0 или 1, когда n имеет значение 0, вместо On присутствует химическая связь; р имеет значение 1 или 2; когда р имеет значение два, R1 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга; R2 представляет собой C1-6 алкил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7; или R2 вместе с R1 образует С3-С6 циклоалкил; X представляет собой 1,2-С3 циклоалкилен; W, Y и Z независимо выбраны из атома азота и атома углерода; по меньшей мере, один из W, Y и Z представляет собой азот и W, Y и Z, в одно и то же время, не являются углеродом; R3, R4, R5 и R6 являются такими, как указано в формуле изобретения; Ar означает арил, который представляет собой моно- или би-карбоциклическое или моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из О, N и S, включая фенил, фурил, оксазолил, тиазолил, имидозолил, пиридил, пиперидинил, пиримидинил, изооксазолил, триазолил, тетрагидронафтил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензоимидазолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, пиразоло [1,5-а] пиридил, тиено [3,2-b] пирролил, где арил необязательно замещен 1-3 заместителями, указанными в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым фениламидным или пиридиламидным производным формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где A1 является CR12 или N; A2 является CR13 или N; R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена и C1-7-алкоксигруппы; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, аминогруппы и C1-7-алкилсульфанила; R3 выбран из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C3-7-циклоалкила, пятичленного гетероарила и фенила; R4 выбран из метила и этила; или R3 и R4 вместе представляют собой -X-(CR14R15)n- и образуют часть кольца, где X выбран из -CR16R17-, O, S, C=O; R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из водорода или C1-7-алкила; R16 и R17 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкоксикарбонила, гетероциклила, замещенного двумя группами, выбранными из галогена, или R16 и R17 вместе с атомом C, к которому они присоединены, образуют =CH2 группу; или X выбран из группы NR18; R14 и R15 являются водородом; R18 выбран из водорода, C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, гетероциклила, гетероарил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкилкарбонилокси-C1-7-алкила, фенила, где фенил является незамещенным, фенилкарбонила, где фенил замещен C1-7-алкоксикарбонилом, и фенилсульфонила, где фенил замещен карбоксил-C1-7-алкилом, или R18 и R14 вместе представляют собой -(CH2)3- и образуют часть кольца, или R18 вместе с парой R14 и R15 представляют собой -CH=CH-CH= и образуют часть кольца; и n имеет значение 1, 2 или 3; B1 представляет собой N или CR19 и B2 представляет собой N или CR20, при условии, что не больше чем один из B1 и B2 представляет собой N; и R19 и R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галоген-C1-7-алкила; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и цианогруппы; и один-три, или, когда R4 представляет собой метил или этил, два из остатков R7, R8, R9, R10 и R11 выбраны из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-C3-7-алкинила, карбоксил-C1-7-алкила, карбоксил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкинила, C1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкиламинокарбонила, карбоксил-C1-7-алкиламинокарбонил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкил-(C1-7-алкиламино)-карбонил-C1-7-алкила, фенил-карбонила, где фенил является незамещенным, фенил-C1-7-алкила, где фенил замещен 1-2 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила, фенил-C2-7-алкинила, где фенил замещен 2 группами, выбранными из галогена, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, и пирролидинилкарбонил-C1-7-алкила, где пирролидинил замещен карбоксилом, и остальные R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород; где термин ″гетероарил″ обозначает ароматическое 5-членное кольцо, включающее один или два атома, выбранных из азота или кислорода, термин ″гетероциклил″ обозначает насыщенное 4-членное кольцо, которое может включать один атом, выбранный из азота или кислорода.

Изобретение относится к новому соединению формулы [I] или к его фармакологически приемлемой соли, где A представляет собой необязательно замещенный алкил, где заместитель представляет собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из арила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси и алканоила; циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила и галогена; гидрокси; алкокси; галогена; аминогруппы и оксо; необязательно замещенную карбоциклическую группу, выбранную из моно- и бициклической группы, где конденсированы ароматическое кольцо и циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную 5- или 6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, полностью насыщенную, каждая из которых содержит 1 гетероатом, выбранный из азота и кислорода, где заместитель необязательно замещенного арила, необязательно замещенной карбоциклической группы и необязательно замещенной гетероциклической группы для A представляет собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из алкила, необязательно замещенного гидрокси, алкокси, циклоалкилом или галогеном; циклоалкила, необязательно замещенного алкилом или алкокси; алкокси, необязательно замещенного галогеном; галогена; гидрокси; оксо; гетероцикла; алкилсульфонила; и моно- или диалкилкарбамоила, необязательно замещенный амино, где заместитель представляет собой одинаковые или различные 1 или 2 алкила или арила, или необязательно замещенный карбамоил, где заместитель представляет собой одинаковые или различные 1 или 2 алкила, необязательно замещенные арилом, X представляет собой необязательно замещенный метилен или -O-, где заместитель необязательно замещенного метилена для X представляет собой алкокси или гидрокси, Q представляет собой N или C-R4, L1 представляет собой одинарную связь, метилен, -CH=CH-, -O-, -CO-, -NR11-, -NR11CO-, -CONR11- или -CH2NR11-, L2 представляет собой одинарную связь, -CR6R7- или двухвалентную 5- или 6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, полностью насыщенную, каждая из которых содержит 1 гетероатом, выбранный из азота и кислорода, R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил или галоген, R3 и R4 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил, алкокси, циано или галоген, R1 и R3 необязательно соединены, образуя 5- или 6-членный циклоалкан, или 5- или 6-членный алифатический гетероцикл, содержащий атом кислорода, R5 представляет собой карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу или биоизостерную группу карбоксильной группы, R6 и R7 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил, или R6 и R7 соединены, образуя циклоалкан, R8 представляет собой гидрокси, алканоиламино или алкилсульфониламино, R9 и R10 представляют собой водород или галоген, и R11 представляет собой водород или алкил.

Изобретение относится к стабильной жидкой фармацевтической композиции, включающей 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцинат в количестве 0,1-50 мас.%, вспомогательные вещества в количестве 0,01-50 мас.% и воду.

Изобретение относится к новому соединению - комплексу 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцинат формулы: Кроме того, изобретение относится к стабильным кристаллическим формам комплекса 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцината, а также к способам получения данных комплексов.

Изобретение относится к соли 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с никотиновой кислотой, к способу ее получения, а также к способу коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете с экзогенной гиперхолестеринемией и морфофункциональных нарушений в головном мозге при острой ишемии.

Изобретение относится к стабильной устойчивой при хранении кристаллической формы сукцината 2-этил-6-метил -3-оксипиридина и к способу ее получения. .

Изобретение относится к новому соединению ацетилсалицилату 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина формулы I: обладающий антигипоксическим действием, а также к способу его получения, который включает взаимодействие эквимолярных количеств ацетилсалициловой кислоты и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина в условиях механохимического воздействия в присутствии инертного смачивателя.

Изобретение относится к соединениям с общими формулами I, III, IV и V , , , , значения радикалов, такие, как представлено в формуле изобретения. .

Изобретение относится к области медицины, а именно к сердечно-сосудистой хирургии. Выполняют интубацию трахеи, проводят искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) и ультрагемофильтрацию во время искусственного кровообращения.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2016-09-30 2017-09-28T10:02:22
Наверх