Азоловые производные бензола

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемым солям, где R1 означает OR, NRR', который может образовывать кольцо, или SR, причем R и R' независимо означают атом водорода, линейный, циклический или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода и необязательно замещенный одной или несколькими линейными, циклическими или разветвленными алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, атомами галогена или гидроксильными группами, моноциклический или бициклический арил, содержащий 6-10 атомов углерода, необязательно замещенный одним или несколькими линейными, циклическими или разветвленными алкилами, содержащими 1-8 атомов углерода, линейными, циклическими или разветвленными алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, или атомами галогена, где выражение «NRR' образует кольцо» означает то, что R и R' соединяются, образуя пирролидин-1-ильную группу; R2 означает атом водорода или линейный, циклический или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода; X1, Х2 и Х3 независимо означают CR3 или атом азота, или же X1 означает CR3 или атом азота, а Х2 и Х3 вместе образуют бензольное кольцо, причем R3 означает атом водорода или линейный, циклический или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода. Изобретение относится также к конкретным соединениям, соответствующим формуле (I). Изобретение относится к промежуточным соединениям, представленным формулами (II) и (III), где R1, R2, X1, X2 и Х3 соответствуют значениям, приведенным для соединения формулы (I), а R4 означает защитную группу у карбоксильной группы, выбранную из метила, этила, изопропила, гептила, трет-бутила, метоксиметила, метилтиометила, метоксиэтоксиметила, метоксиэтила и бензила, и R5 означает защитную группу у фенольной гидроксильной группы, выбранную из метила, изопропила, аллила, трет-бутила, метоксиметила, метилтиометила, метоксиэтоксиметила, 1-этоксиэтила, бензила, 4-метоксибензила, ацетила, триметилсилила, трет-бутилдиметилсилила. Соединения по изобретению формулы (I) обладают ингибирующей активностью в отношении ксантиноксидазы. Технический результат – азоловые производные бензола в качестве ингибиторов ксантиноксидазы. 8 н. и 11 з.п. ф-лы, 15 табл., 58 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается новых соединений, обладающих активностью ингибиторов ксантиноксидазы, и способа их получения, а также ингибиторов ксантиноксидазы, содержащих эти соединения в качестве активного ингредиента.

В частности, настоящее изобретение касается азоловых производных бензола, применимых в качестве терапевтических средств или профилактических средств при заболеваниях, связанных с ксантиноксидазой, таких как подагра, гиперурикемия, синдром лизиса опухолей, мочекаменная болезнь, гипертензия, дислипидемия, диабет, сердечнососудистые заболевания, такие как артериосклероз или сердечная недостаточность, почечные заболевания, такие как диабетическая нефропатия, респираторные заболевания, такие как хронические обструктивные заболевания легких, воспалительные заболевания кишечника или аутоиммунные заболевания.

Уровень техники

Ксантиноксидаза - это фермент, катализирующий превращение гипоксантина в ксантин и далее в мочевую кислоту при метаболизме нуклеиновых кислот.

Ингибиторы ксантиноксидазы ингибируют синтез мочевой кислоты, уменьшая уровень мочевой кислоты в крови, который зависит от действия ксантиноксидазы. Таким образом, ингибиторы ксантиноксидазы действуют в качестве терапевтических средств при гиперурикемии и различных заболеваниях, связанных с гиперурикемией. Кроме того, существует подагрический артрит и подагрические узлы, называемые подагрой, как клинические заболевания, возникающие в результате осаждения кристаллов урата после длительной гиперурикемии. Кроме того, гиперурикемия считается важным фактором заболеваний качества жизни, связанных с ожирением, гипертензией, дислипидемией и диабетом, или метаболических синдромов, а в последнее время стало известно, что гиперурикемия является фактором риска повреждения почек, мочевых конкрементов и сердечно-сосудистых заболеваний согласно эпидемиологическим исследованиям (Guideline for the Management of Hyperuricemia and Gout, 2nd edition). Кроме того, ожидается, что ингибиторы ксантиноксидазы будут полезными для лечения заболеваний, связанных с активными формами кислорода, вследствие их ингибирующего действия на генерацию активных форм кислорода, к примеру для лечения сердечно-сосудистых заболеваний за счет улучшения функции эндотелия (Circulation 2006, 114:2508-2516).

Аллопуринол и фебуксостат применяются клинически в качестве терапевтических средств при гиперурикемии, но сообщалось, что аллопуринол имеет побочные эффекты, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, нарушения функции печени и почек.

В качестве соединений, обладающих активностью ингибиторов ксантиноксидазы, приводились, к примеру, производные 2-фенилтиазола (патентные документы 1-3).

С другой стороны, в патентных документах 4 и 5 описаны дитиазоловые производные карбоновых кислот, содержащие бензольное кольцо в центре. Кроме того, в патентных документах 6 и 7 приведены бифенилтиазоловые производные карбоновых кислот.

Патентные документы

[Патентный документ 1] International Publication No. 92/09279

[Патентный документ 2] Japanese Patent Laid-Open No. 2002-105067

[Патентный документ 3] International Publication No. 96/31211

[Патентный документ 4] International Publication No. 2011/139886

[Патентный документ 5] International Publication No. 2011/101867

[Патентный документ 6] International Publication No. 2010/018458

[Патентный документ 7] International Publication No. 2010/128163

Раскрытие изобретения

Задачи, решаемые изобретением

Предметом настоящего изобретения является получение новых соединений, обладающих активностью ингибиторов ксантиноксидазы. Также предметом настоящего изобретения является получение соединений, обладающих превосходным эффектом снижения уровня мочевой кислоты. Кроме того, предметом настоящего изобретения является получение соединений, применимых в качестве терапевтических средств или профилактических средств при заболеваниях, связанных с ксантиноксидазой, таких как подагра, гиперурикемия, синдром лизиса опухолей, мочекаменная болезнь, гипертензия, дислипидемия, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, такие как артериосклероз или сердечная недостаточность, почечные заболевания, такие как диабетическая нефропатия, респираторные заболевания, такие как хронические обструктивные заболевания легких, воспалительные заболевания кишечника или аутоиммунные заболевания.

Средства решения задач

В результате серьезных исследований по соединениям, обладающим активностью ингибиторов ксантиноксидазы, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединения, представленные следующей формулой (I):

,

которые имеют структуру бензола с 3 заместителями, а именно азоловые производные бензола, содержащие кольцо 2-тиазола в положении 1 и 1,3-азотсодержащее кольцо азола в положении 3, обладают активностью ингибиторов ксантиноксидазы, причем ингибирующее действие на ксантиноксидазу сопровождается превосходным эффектом снижения уровня мочевой кислоты, и более того, устойчивое ингибирующее действие на ксантиноксидазу способно обеспечить превосходный эффект снижения уровня мочевой кислоты на продолжительное время, и тем самым совершили настоящее изобретение. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что азоловые производные бензола могут служить отличными терапевтическими или профилактическими средствами при подагре, гиперурикемии, синдроме лизиса опухолей, мочекаменной болезни, гипертензии, дислипидемии, диабете, сердечно-сосудистых заболеваниях, таких как артериосклероз или сердечная недостаточность, почечных заболеваниях, таких как диабетическая нефропатия, респираторных заболеваниях, таких как хронические обструктивные заболевания легких, воспалительных заболеваниях кишечника или аутоиммунных заболеваниях, и тем самым совершили настоящее изобретение.

Настоящее изобретение касается соединений, представленных следующей формулой (I), либо их фармацевтически приемлемых солей:

,

где: R1 означает OR, NRR', который может образовывать кольцо, или SR, причем R и R' независимо означают атом водорода, алкил, содержащий 1-8 атомов углерода и необязательно замещенный одной или несколькими алкоксигруппами, содержавший 1-8 атомов углерода, атомами галогена или гидроксильными группами, арил, необязательно замещенный одним или несколькими алкилами, содержащими 1-8 атомов углерода, алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, или атомами галогена, либо гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими алкилами, содержащими 1-8 атомов углерода, алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, или атомами галогена;

R2 означает атом водорода или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода;

X1, X2 и X3 независимо означают CR3 или атом азота, или же X1 означает CR3 или атом азота, a X2 и X3 вместе образуют бензольное кольцо, причем R3 означает атом водорода или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода.

Кроме того, настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих соединения, представленные вышеприведенной формулой (I), либо их фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтически приемлемый носитель.

Далее, настоящее изобретение касается ингибиторов ксантиноксидазы, содержащих соединения, представленные вышеприведенной формулой (I), либо их фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента.

Кроме того, настоящее изобретение касается терапевтических средств или профилактических средств при заболеваниях, связанных с ксантиноксидазой, таких как подагра, гиперурикемия, синдром лизиса опухолей, мочекаменная болезнь, гипертензия, дислипидемия, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, такие как артериосклероз или сердечная недостаточность, почечные заболевания, такие как диабетическая нефропатия, респираторные заболевания, такие как хронические обструктивные заболевания легких, воспалительные заболевания кишечника или аутоиммунные заболевания, которые содержат соединения, представленные вышеприведенной формулой (I), либо их фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента.

Далее, настоящее изобретение касается соединений, представленных следующей формулой (II), которые могут применяться в качестве промежуточных соединений при получении соединений, представленных вышеприведенной формулой (I):

,

где: R1 означает OR, NRR', который может образовывать кольцо, или SR, причем R и R' независимо означают атом водорода, алкил, содержащий 1-8 атомов углерода и необязательно замещенный одной или несколькими алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, атомами галогена или гидроксильными группами, арил, необязательно замещенный одним или несколькими алкилами, содержащими 1-8 атомов углерода, алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, или атомами галогена, либо гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими алкилами, содержащими 1-8 атомов углерода, алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, или атомами галогена;

R2 означает атом водорода или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода;

X1, X2 и X3 независимо означают CR3 или атом азота, или же X1 означает CR3 или атом азота, а X2 и X3 вместе образуют бензольное кольцо, причем R3 означает атом водорода или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода;

R4 означает защитную группу у карбоксильной группы.

Далее, настоящее изобретение касается соединений, представленных следующей формулой (III), которые могут применяться в качестве промежуточных соединений при получении соединений, представленных вышеприведенной формулой (I):

,

где: R2 означает атом водорода или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода;

X1, X2 и X3 независимо означают CR3 или атом азота, или же X1 означает CR3 или атом азота, а X2 и X3 вместе образуют бензольное кольцо, причем R3 означает атом водорода или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода;

R4 означает защитную группу у карбоксильной группы;

R5 означает защитную группу у фенольной гидроксильной группы.

Преимущества изобретения

Настоящим изобретением предусмотрены новые соединения, обладающие высокой активностью ингибиторов ксантиноксидазы, и способы их получения. Кроме того, продукты настоящего изобретения применимы в качестве терапевтических средств или профилактических средств при заболеваниях, связанных с ксантиноксидазой, таких как подагра, гиперурикемия, синдром лизиса опухолей, мочекаменная болезнь, гипертензия, дислипидемия, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, такие как артериосклероз или сердечная недостаточность, почечные заболевания, такие как диабетическая нефропатия, респираторные заболевания, такие как хронические обструктивные заболевания легких, воспалительные заболевания кишечника или аутоиммунные заболевания.

Осуществление изобретения

Далее будут определены термины, используемые по отдельности или в сочетании в настоящем описании. Если не указано иначе, определение каждого заместителя должно быть общим для каждой позиции. Кроме того, если существуют какие-либо переменные у необязательных составных факторов произвольного составного элемента, то определение является независимым для каждого из составляющих элементов. Далее, сочетание заместителей и переменных допустимо, если только такое сочетание дает химически стабильное соединение.

Вообще "ксантиноксидаза" применяется как в широком смысле, означая ферменты, катализирующие реакции окисления гипоксантина в ксантин и далее в мочевую кислоту, так и в узком смысле, означая ксантиноксидоредуктазы типа оксидазы, которая является одним из ферментов, катализирующих эти реакции, однако в настоящем изобретении "ксантиноксидаза" собирательно означает ферменты, катализирующие реакции окисления гипоксантина в ксантин и далее в мочевую кислоту, если не указано иначе. Ксантиноксидоредуктаза, катализирующая такие реакции, бывает двух типов, т.е. типа оксидазы и типа дегидрогеназы. Оба типа входят в "ксантиноксидазы" настоящего изобретения. В выражениях "ингибирующая ксантиноксидазы активность", "ингибитор ксантиноксидазы" и т.п. "ксантиноксидаза" имеет приведенные выше значения, если не указано иначе.

В настоящем изобретении термин "атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

В настоящем изобретении термин "алкил" означает одновалентный радикал насыщенного линейного, циклического или разветвленного алифатического углеводорода. Примеры "алкилов, содержащих 1-8 атомов углерода", включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, трет-пентил, изогексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил и др. Примеры "алкилов, содержащих 1-3 атома углерода", включают метил, этил, н-пропил и изопропил.

В настоящем изобретении термин "алкоксигруппа" означает одновалентный оксирадикал насыщенного линейного, циклического или разветвленного алифатического углеводорода. Примеры "алкоксигрупп, содержащих 1-8 атомов углерода", включают радикалы метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, н-пентокси, н-гексокси, изопропокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, изопентокси, 2-метилбутокси, неопентокси, циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексокси, циклогептокси, циклопропилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси и др.

В настоящем изобретении термин "арил" означает радикал моноциклического или бициклического ароматического углеводорода, содержащего 6-10 атомов углерода. Примеры арилов включают фенил, нафтил, инденил, тетрагидронафтил, инданил, азуленил и др.

В настоящем изобретении термин "гетероарил" означает радикал моноциклического или бициклического ароматического гетероцикла, содержащего 1-5 гетероатомов из числа атома кислорода, атома серы и атома азота. Примеры гетероарилов включают пиридил, пиразил, пиримидил, фурил, тиенил, изоксазолил, изотиазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, пиранил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазинил, триазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил и др.

В настоящем изобретении термин "необязательно замещенный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода" означает такой алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями в подходящих для замещения положениях. Примеры заместителей у алкилов, содержащих 1-8 атомов углерода, включают алкоксигруппы, содержащие 1-8 атомов углерода, атомы галогенов и гидроксильные группы. Когда имеется несколько заместителей, то соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.

В настоящем изобретении термин "необязательно замещенный арил" означает такой арил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями в подходящих для замещения положениях. Примеры заместителей у арилов включают алкильные группы, содержащие 1-8 атомов углерода, алкоксигруппы, содержащие 1-8 атомов углерода, и атомы галогенов. Когда имеется несколько заместителей, то соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.

В настоящем изобретении термин "необязательно замещенный гетероарил" означает такой гетероарил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями в подходящих для замещения положениях. Примеры заместителей у гетероарилов включают алкильные группы, содержащие 1-8 атомов углерода, алкоксигруппы, содержащие 1-8 атомов углерода, и атомы галогенов. Когда имеется несколько заместителей, то соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.

В настоящем изобретении термин "защитная группа у карбоксильной группы" обозначает, к примеру, вообще защитные группы у карбоксильных групп, которые описаны в Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc., a примеры защитных групп включают метил, этил, изопропил, гептил, трет-бутил, метоксиметил, метилтиометил, метоксиэтоксиметил, метоксиэтил, бензил и др.

В настоящем изобретении термин "защитная группа у фенольной гидроксильной группы" обозначает, к примеру, вообще защитные группы у фенольных гидроксильных групп, которые описаны в Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc., а примеры защитных групп включают метил, изопропил, аллил, трет-бутил, метоксиметил, метилтиометил, метоксиэтоксиметил, 1-этоксиэтил, бензил, 4-метоксибензил, ацетил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил и др.

В вышеприведенной формуле (I) R1 означает OR, NRR', который может образовывать кольцо, или SR. При этом R и R' независимо означают атом водорода, алкил, содержащий 1-8 атомов углерода и необязательно замещенный одной или несколькими алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, атомами галогена или гидроксильными группами, арил, необязательно замещенный одним или несколькими алкилами, содержащими 1-8 атомов углерода, алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, или атомами галогена, либо гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими алкилами, содержащими 1-8 атомов углерода, алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, или атомами галогена. R1 предпочтительно означает OR. Если R1 означает OR или SR, то R предпочтительно означает алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, необязательно замещенный одной или несколькими алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, атомами галогена или гидроксильными группами, либо арил, необязательно замещенный одним или несколькими алкилами, содержащими 1-8 атомов углерода, алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, атомами галогена. Более предпочтительно R означает алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, необязательно замещенный одной или несколькими алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, или гидроксильными группами. Особенно предпочтительно R означает изопропил, изобутил или неопентил. Если R1 означает NRR', который может образовывать кольцо, выражение "NRR' образует кольцо" означает то, что R и R' соединяются, образуя насыщенное азотсодержащее кольцо. Если R1 означает NRR', который может образовывать кольцо, то предпочтительно R и R' независимо означают алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, необязательно замещенный гидроксильной группой, а более предпочтительно R и R' независимо означают метил, этил или изопропил, или же R и R' более предпочтительно соединяются вместе, образуя пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил или морфолин-1-ил.

В вышеприведенной формуле (I) R2 означает атом водорода или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода. Конкретные примеры термина "алкил, содержащий 1-8 атомов углерода" такие же, как при описанном выше определении. R2 предпочтительно означает атом водорода или алкил, содержащий 1-3 атома углерода, а конкретные примеры алкилов включают метил, этил, н-пропил и изопропил, более предпочтительно атом водорода или метил и особенно предпочтительно метил.

В вышеприведенной формуле (I) X1, X2 и X3 независимо означают CR3 или атом азота, или же X1 означает CR3 или атом азота, а X2 и X3 вместе образуют бензольное кольцо. R3 означает атом водорода или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода. Если X1 означает CR3 или атом азота, а X2 и X3 вместе образуют бензольное кольцо, то соединение может быть представлено следующей структурной формулой:

.

X1, X2 и X3 предпочтительно независимо означают CR3 или атом азота. Более предпочтительная комбинация состоит в том, что X1 означает атом азота, X2 означает CR3 или атом азота, а X3 означает CR3. В любой из этих комбинаций R3 предпочтительно означает атом водорода. Если X1 означает атом азота, X2 означает CH или атом азота, а X3 означает CH, то соединение может быть представлено следующей структурной формулой:

.

В вышеприведенной формуле (I) в тех случаях, когда R1 означает OR, NRR', который может образовывать кольцо, или SR, предпочтительная комбинация R, R', R2, X1, X2 и X3 заключается в комбинировании предпочтительных групп, описанных выше по отдельности, при этом R3 означает атом водорода или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода. В предпочтительной комбинации R, R', R2, X1, X2 и X3 более предпочтительно R3 означает атом водорода.

Более предпочтительна такая комбинация R, R', R2, X1, X2 и X3, в которой комбинируются более предпочтительные группы, при этом R3 означает атом водорода или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода. В более предпочтительной комбинации R, R', R2, X1, X2 и X3 более предпочтительно R3 означает атом водорода.

Еще более предпочтительная комбинация R, R', R2, X1, X2 и X3 заключается в том, что R означает изопропил, изобутил или неопентил, R2 - метил, X1 - атом азота, X2 означает CR3 или атом азота, а X3 означает CR3, при этом R3 означает атом водорода.

При составлении более предпочтительных комбинаций и еще более предпочтительных комбинаций R, R', R2, X1, X2 и X3 предпочтительно R1 означает OR.

Конкретные примеры предпочтительных комбинаций R, R', R2, X1, X2 и X3 в формуле (I) настоящего изобретения включают следующие комбинации 1-9:

1) R1 означает OR; R означает алкил, содержащий 1-8 атомов углерода и необязательно замещенный одной или несколькими алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, атомами галогена или гидроксильными группами, либо арил, необязательно замещенный одним или несколькими алкилами, содержащими 1-8 атомов углерода, алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, или атомами галогена; R2 означает атом водорода или алкил, содержащий 1-3 атома углерода; X1 означает атом азота; X2 означает CR3 или атом азота; X3 означает CR3; и R3 означает атом водорода;

2) R1 означает OR; R означает алкил, содержащий 1-8 атомов углерода и необязательно замещенный одной или несколькими алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, или гидроксильными группами; R2 означает атом водорода или алкил, содержащий 1-3 атома углерода; X1 означает атом азота; X2 означает CR3 или атом азота; X3 означает CR3; и R3 означает атом водорода;

3) R1 означает OR; R означает изопропил, изобутил или неопентил; R2 означает атом водорода или метил; X1 означает атом азота; X2 означает CR3 или атом азота; X3 означает CR3; и R3 означает атом водорода;

4) R1 означает SR; R означает алкил, содержащий 1-8 атомов углерода и необязательно замещенный одной или несколькими алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, атомами галогена или гидроксильными группами, либо арил, необязательно замещенный одним или несколькими алкилами, содержащими 1-8 атомов углерода, алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, или атомами галогена; R2 означает атом водорода или алкил, содержащий 1-3 атома углерода; X1 означает атом азота; X2 означает CR3 или атом азота; X3 означает CR3; и R3 означает атом водорода;

5) R1 означает SR; R означает алкил, содержащий 1-8 атомов углерода и необязательно замещенный одной или несколькими алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, или гидроксильными группами; R2 означает атом водорода или алкил, содержащий 1-3 атома углерода; X1 означает атом азота; X2 означает CR3 или атом азота; X3 означает CR3; и R3 означает атом водорода;

6) R1 означает SR; R означает изопропил, изобутил или неопентил; R2 означает атом водорода или метил; X1 означает атом азота; X2 означает CR3 или атом азота; X3 означает CR3; и R3 означает атом водорода;

7) R1 означает NRR', который может образовывать кольцо; R и R' независимо означают алкил, содержащий 1-8 атомов углерода и необязательно замещенный одной или несколькими алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, или гидроксильными группами; R2 означает атом водорода или алкил, содержащий 1-3 атома углерода; X1 означает атом азота; X2 означает CR3 или атом азота; X3 означает CR3; и R3 означает атом водорода;

8) R1 означает NRR', который может образовывать кольцо; R и R' независимо означают метил, этил или изопропил или же R и R' соединяются вместе, образуя пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил или морфолин-1-ил; R2 означает атом водорода или алкил, содержащий 1-3 атома углерода; X1 означает атом азота; X2 означает CR3 или атом азота; X3 означает CR3; и R3 означает атом водорода;

9) R1 означает NRR', который может образовывать кольцо; R и R' независимо означают метил, этил или изопропил или же R и R' соединяются вместе, образуя пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил или морфолин-1-ил; R2 означает атом водорода или метил; X1 означает атом азота; X2 означает CR3 или атом азота; X3 означает CR3; и R3 означает атом водорода.

Соединения настоящего изобретения являются соединениями, обладающими превосходной активностью ингибиторов ксантиноксидазы. Кроме того, соединения настоящего изобретения проявляют превосходный эффект снижения уровня мочевой кислоты. Более того, соединения настоящего изобретения проявляют устойчивый эффект снижения уровня мочевой кислоты на продолжительное время.

Примеры предпочтительных соединений включают следующие соединения.

Среди этих соединений предпочтительными являются соединения №№1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52 и 53, более предпочтительными - соединения №№1, 9, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52 и 53 и особенно предпочтительными - соединения №№17, 24, 25 и 26.

У соединений, представленных формулой (II), которые могут использоваться в качестве промежуточных при получении соединений настоящего изобретения, представленных формулой (I), R1, R, R', R2, X1, X2, X3 и CR3 уже определены в формуле (I). R4 означает защитную группу у карбоксильной группы. Определение защитной группы у карбоксильной группы уже описано выше и предпочтительно она представляет собой метил, этил или бензил.

Далее, у соединений, представленных формулой (III), которые могут использоваться в качестве промежуточных при получении соединений настоящего изобретения, представленных формулой (I), R2, X1, X2, X3 и CR3 уже определены в формуле (I). R4 означает защитную группу у карбоксильной группы. Определение защитной группы у карбоксильной группы уже описано выше и предпочтительно она представляет собой метил, этил или бензил. R5 означает защитную группу у фенольной гидроксильной группы. Определение защитной группы у фенольной гидроксильной группы уже описано выше и предпочтительно она представляет собой метил, метоксиметил или бензил.

Общие методы синтеза

Соединения формулы (I) и их промежуточные соединения можно синтезировать, к примеру, в соответствии с любым из методов синтеза, описанных ниже. Кроме того, в каждой из формул R1, R, R', R2, X1, X2 и X3 уже определены в формуле (I). Далее, реагенты или растворители и т.д. равно, как и условия, приведенные в химических формулах, приводятся только для примера, как описано в тексте. Каждый из заместителей может быть защищен подходящей защитной группой или деблокирован на соответствующей стадии, если это необходимо. Кроме того, в качестве защитных групп и способов удаления защитных групп можно использовать защитные группы для каждого заместителя, широко используемые в этой области, и хорошо известные методы, которые описаны, к примеру, в Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc.

Метод синтеза (A)

Синтез соединения (A-2)

(где Y1 и Y2 означают уходящие группы). Примеры уходящих групп, представленных Y1 и Y2, включают атом галогена, группы метансульфонилокси, n-толуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси и др. Реакция заключается в синтезе соединения (A-2) путем взаимодействия фенольной гидроксильной группы у соединения (A-1) с алкилирующим реагентом, содержащим уходящую группу, в присутствии основания. Примеры подходящих оснований включают неорганические соли, такие как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия, алкоксиды металлов, такие как этоксид натрия, метоксид натрия и трет-бутоксид калия, и органические амины, такие как триэтиламин, пиридин, 4-аминопиридин, N-этил-N,N-диизопропиламин (DIPEA) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (DBU). Реакция проводится путем взаимодействия соединения (A-1) с эквивалентным или слегка избыточным количеством основания в неактивном для реакции растворителе при температуре от 0°C до 140°C с последующим добавлением эквивалентного или избыточного количества алкилирующего реагента и проведения реакции обычно от 0,5 до 16 часов. Реакция предпочтительно проводится в атмосфере инертного газа типа азота. При этом растворители включают, без особых ограничений, к примеру: простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (DMSO); воду либо их смеси.

Кроме того, соединение (A-2) можно синтезировать, к примеру, в соответствии с описанным ниже методом синтеза.

Синтез соединения (A-2)

(где Y1 и Y3 означают уходящие группы). Примеры уходящих групп, представленных Y1 и Y3, включают атом галогена, группы метансульфонилокси, n-толуолсульфонилокси и трифторметансульфонилокси. Реакция заключается в синтезе соединения (A-2) путем превращения спирта в алкоксид лития, натрия или калия с помощью основания, после чего следует реакция с соединением (A-3). Примеры подходящих оснований включают неорганические соли, такие как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия, алкоксиды металлов, такие как этоксид натрия, метоксид натрия и трет-бутоксид калия, и органические амины, такие как триэтиламин, пиридин, 4-аминопиридин, N-этил-N,N-диизопропиламин (DIPEA) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (DBU). Реакция проводится путем взаимодействия эквивалентного или избыточного количества спирта с эквивалентным или слегка избыточным количеством основания при температуре от -20°C до 120°C в неактивном для реакции растворителе с последующим добавлением соединения (A-3) и проведением реакции обычно от 0,5 до 16 часов. Реакция предпочтительно проводится в атмосфере инертного газа типа азота. При этом растворители включают, без особых ограничений, к примеру: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (DMSO); либо их смеси.

Синтез соединения (A-5)

(где Y1 означает уходящую группу). Реакция заключается в синтезе соединения (A-5) по реакции замещения между соединениями (A-2) и (A-4). Примеры уходящей группы, представленной Y1, включают атом галогена, группы метансульфонилокси, n-толуолсульфонилокси и трифторметансульфонилокси. Реакция проводится путем взаимодействия соединений (A-2) и (A-4) в эквивалентном количестве или при избытке одного из соединений в присутствии основания в неактивном для реакции растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения с нагреванием обычно от 0,5 ч до 2 дней. Реакция предпочтительно проводится в атмосфере инертного газа типа азота. Примеры подходящих оснований включают неорганические соли, такие как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия, алкоксиды металлов, такие как этоксид натрия, метоксид натрия и трет-бутоксид калия, и органические амины, такие как триэтиламин, пиридин, 4-аминопиридин, N-этил-N,N-диизопропиламин (DEPEA) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (DBU). При этом растворители включают, без особых ограничений, к примеру: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (DMSO); либо их смеси.

Синтез соединения (A-6)

Реакция представляет собой реакцию превращения цианогруппы в тиоамидную группу и проводится путем взаимодействия ароматического производного цианогруппы, представленного вышеприведенной формулой (A-5), с источником серы в кислых условиях. Реакция проводится с использованием соединения (A-5) и источника серы в эквивалентном количестве или при избытке одного из соединений в присутствии кислоты в неактивном для реакции растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения с нагреванием обычно от 0,5 ч до 2 дней. Реакция предпочтительно проводится в атмосфере инертного газа типа азота. Примеры подходящих источников серы включают сероводород, тиоацетамид или тиоуксусную кислоту. Примеры подходящих кислот включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота и серная кислота, и органические кислоты, такие как уксусная кислота, либо водные растворы этих кислот. При этом растворители включают, без особых ограничений, к примеру: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (DMSO); либо их смеси.

Синтез соединения (A-8)

(где R4 означает защитную группу у карбоксильной группы, a Y4 означает уходящую группу). Примеры уходящей группы, представленной Y4, включают атом галогена, группы метансульфонилокси, n-толуолсульфонилокси и трифторметансульфонилокси. Реакция представляет собой реакцию замыкания кольца у тиазольного кольца и проводится путем взаимодействия соединений (A-6) и (A-7) в эквивалентном количестве или при избытке одного из соединений в неактивном для реакции растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения с нагреванием обычно от 0,5 ч до 2 дней. Кроме того, может добавляться эквивалентное количество или избыток основания. Реакция предпочтительно проводится в атмосфере инертного газа типа азота. При этом растворители включают, без особых ограничений, к примеру: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и бутанол; N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (DMSO); либо их смеси. Примеры подходящих оснований включают неорганические соли, такие как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия, алкоксиды металлов, такие как этоксид натрия и метоксид натрия, триэтиламин, N-этил-N,N-диизопропиламин (DIPEA) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (DBU).

Синтез соединения (A-9)

(где R4 означает защитную группу у карбоксильной группы). Способ синтеза заключается в синтезе соединения (A-9) по настоящему изобретению путем удаления защитной группы R4 у соединения (A-8) с помощью кислоты, основания и т.п. Реакция проводится путем взаимодействия соединения (A-8) с эквивалентным количеством или избытком кислоты или основания в неактивном для реакции растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения с нагреванием обычно от 0,5 ч до 2 дней. При этом растворители включают, без особых ограничений, к примеру: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и бутанол; N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (DMSO); воду; либо их смеси. Примеры кислот включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; либо растворы, полученные при разбавлении этих кислот водой или органическим растворителем. Примеры оснований включают неорганические соли, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, карбонат натрия, карбонат калия, алкоксиды металлов, такие как этоксид натрия и метоксид натрия; либо растворы, полученные при разбавлении этих оснований водой или органическим растворителем.

Синтез соединения (B-2)

(где Y2 и Y5 означают уходящие группы). Примеры уходящих групп, представленных Y2 и Y5, включают атом галогена, группы метансульфонилокси, n-толуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси и др. Реакция представляет собой способ синтеза соединения (B-2) путем взаимодействия фенольной гидроксильной группы у соединения (B-1) с алкилирующим реагентом, содержащим уходящую группу, в присутствии основания. Примеры подходящих оснований включают неорганические соли, такие как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия, алкоксиды металлов, такие как этоксид натрия, метоксид натрия и трет-бутоксид калия, или органические амины, такие как триэтиламин, пиридин, 4-аминопиридин, N-этил-N,N-диизопропиламин (DIPEA) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (DBU). Реакция проводится путем взаимодействия соединения (B-1) с эквивалентным или слегка избыточным количеством основания в неактивном для реакции растворителе при температуре от 0°C до 140°C с последующим добавлением эквивалентного или избыточного количества алкилирующего реагента и проведения реакции обычно от 0,5 до 16 часов. Реакция предпочтительно проводится в атмосфере инертного газа типа азота. При этом растворители включают, без особых ограничений, к примеру: простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (DMSO); воду; либо их смеси.

Кроме того, соединение (B-2) можно синтезировать, к примеру, в соответствии с описанным ниже методом синтеза.

Синтез соединения (B-2)

(где Y3 и Y5 означают уходящие группы). Примеры уходящих групп, представленных Y3 и Y5, включают атом галогена, группы метансульфонилокси, n-толуолсульфонилокси и трифторметансульфонилокси. Реакция представляет собой способ синтеза соединения (B-2) путем превращения спирта в соответствующее производное лития, натрия или калия с помощью основания, после чего следует реакция с соединением (B-3). Примеры подходящих оснований включают неорганические соли, такие как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия, алкоксиды металлов, такие как этоксид натрия, метоксид натрия и трет-бутоксид калия, или органические амины, такие как триэтиламин, пиридин, 4-аминопиридин, N-этил-N,N-диизопропиламин (DIPEA) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (DBU). Реакция проводится путем взаимодействия эквивалентного или избыточного количества спирта с эквивалентным или слегка избыточным количеством основания в неактивном для реакции растворителе при температуре от -20°C до 120°C с последующим добавлением соединения (B-3) и проведением реакции обычно от 0,5 до 16 часов. Реакция предпочтительно проводится в атмосфере инертного газа типа азота. При этом растворители включают, без особых ограничений, к примеру: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (DMSO); либо их смеси.

Синтез соединения (B-5)

(где R4 означает защитную группу у карбоксильной группы, a Y5 означает уходящую группу). Способ синтеза заключается в синтезе соединения (B-5) путем конденсации соединений (B-2) и (B-4). Примеры уходящей группы, представленной Y5, включают атом галогена, группы метансульфонилокси, n-толуолсульфонилокси и трифторметансульфонилокси. Реакция проводится путем взаимодействия соединений (B-2) и (B-4) в эквивалентном количестве или при избытке одного из соединений с добавлением лиганда, карбоновой кислоты и соли одновалентной или двухвалентной меди в некоторых случаях, в присутствии основания и катализатора из переходного металла, в неактивном для реакции растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения с нагреванием обычно от 0,5 ч до 2 дней. Реакция предпочтительно проводится в атмосфере инертного газа типа азота. При этом растворители включают, без особых ограничений, к примеру: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и бутанол; N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (DMSO); воду; либо их смеси. Примеры оснований включают: гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фторид калия, фторид цезия, трикалийфосфат, ацетат натрия и ацетат калия; соли металлов с алкоксидами, содержащими 1-6 атомов углерода (соли лития, натрия, калия и магния); соли металлов с алкильными анионами, содержащими 1-6 атомов углерода (соли лития, натрия, калия и магния); соли тетраалкиламмония, содержащего 1-4 атома углерода (фториды, хлориды и бромиды); диизопропилэтиламин; трибутиламин; N-метилморфолин; диазабициклоундецен; диазабициклооктан; или имидазол. Примеры катализаторов из переходных металлов включают медь, палладий, кобальт, железо, родий, рутений и иридий. Примеры лигандов включают три(трет-бутил)фосфин, три(циклогексил)фосфин, трет-бутилдициклогексилфосфин, ди(трет-бутил)циклогексилфосфин или ди(трет-бутил)метилфосфин. Примеры солей одновалентной или двухвалентной меди включают хлорид меди (I), бромид меди (I), йодид меди (I), ацетат меди (I), фторид меди (II), хлорид меди (II), бромид меди (II), йодид меди (II), ацетат меди (II), их гидраты и смеси. Примеры карбоновых кислот включают муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, н-масляную кислоту, изомасляную кислоту, пентановую кислоту, изопентановую кислоту, пивалиновую кислоту и трифторуксусную кислоту.

Синтез соединения (B-6)

(где R4 означает защитную группу у карбоксильной группы). Способ синтеза заключается в синтезе соединения (B-6) путем восстановления нитрогруппы у соединения (B-5). Реакция проводится путем взаимодействия соединения (B-5) в атмосфере газообразного водорода в присутствии катализатора из переходного металла, в неактивном для реакции растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения с нагреванием обычно от 0,5 ч до 2 дней. При этом растворители включают, без особых ограничений, к примеру: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и бутанол; N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (DMSO); этилацетат; либо их смеси. Предпочтительные примеры катализаторов из переходных металлов включают палладий на углероде, гидроксид палладия, платиновую чернь, платину на углероде, никель Raney и др.

Синтез соединения (B-9)

(где R6 означает метил или n-толил). Метод синтеза приведен в Heterocycles, vol. 48, No. 4, 1998, р. 695-702. Итак, способ синтеза заключается в синтезе соединения (B-9) путем конденсации соединений (B-7) и (B-8). Реакция проводится путем взаимодействия соединений (B-7) и (B-8) в эквивалентном количестве или при избытке одного из соединений в неактивном для реакции растворителе при температуре от 0°C до температуры кипения с нагреванием обычно от 0,5 ч до 1 дня. Реакция предпочтительно проводится в атмосфере инертного газа типа азота. При этом растворители включают, без особых ограничений, к примеру: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (DMSO); уксусную кислоту; пропионовую кислоту; либо их смеси.

Синтез соединения (B-10)

(где R4 означает защитную группу у карбоксильной группы, a R6 означает метил или n-толил). Способ синтеза заключается в синтезе 1,2,3-триазолового кольца при реакции соединения (B-6) и соединения (B-9). Реакция проводится путем взаимодействия соединения (B-6) и соединения (B-9) в эквивалентном количестве или при избытке одного из соединений в присутствии основания в неактивном для реакции растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения с нагреванием обычно от 0,5 ч до 2 дней. Реакция предпочтительно проводится в атмосфере инертного газа типа азота. Примеры подходящих оснований включают карбонаты, такие как карбонат калия, карбонат натрия и бикарбонат натрия, либо органические амины, такие как триэтиламин, пиридин, 4-аминопиридин, N-этил-N,N-диизопропиламин (DIPEA) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (DBU). Примеры подходящих растворителей для этих реакций включают толуол, бензол, пиридин, этилацетат, дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, четыреххлористый углерод, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан, N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон, диметилсульфоксид (DMSO) либо их смеси.

Синтез соединения (B-11)

(где R4 означает защитную группу у карбоксильной группы). Способ синтеза заключается в синтезе соединения (B-11) настоящего изобретения путем удаления защитной группы R4 у соединения (B-10) с помощью кислоты, основания и т.п. Реакция проводится путем взаимодействия соединения (B-10) с эквивалентным количеством или избытком кислоты или основания в неактивном для реакции растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения с нагреванием обычно от 0,5 ч до 5 дней. При этом растворители включают, без особых ограничений, к примеру: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и бутанол; N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (DMSO); воду; либо их смеси. Примеры кислот включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; либо растворы, полученные при разбавлении этих кислот водой или органическим растворителем. Примеры оснований включают неорганические соли, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, карбонат натрия, карбонат калия, алкоксиды металлов, такие как этоксид натрия и метоксид натрия; либо растворы, полученные при разбавлении этих оснований водой или органическим растворителем.

Метод синтеза (C)

Синтез соединения (C-1)

(где R4 означает защитную группу у карбоксильной группы, a R7 означает алкил типа метила или этила). Способ синтеза заключается в синтезе тетразолового кольца при реакции соединения (B-6) со сложным эфиром орто-муравьиной кислоты и азидным соединением. Реакция проводится путем взаимодействия соединения (B-6), сложного эфира орто-муравьиной кислоты и азидного соединения в эквивалентном количестве или при избытке одного из соединений в присутствии кислоты, в неактивном для реакции растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения с нагреванием обычно от 0,5 ч до 2 дней. Реакция предпочтительно проводится в атмосфере инертного газа типа азота. Примеры сложных эфиров орто-муравьиной кислоты включают триметил-орто-формиат и триэтил-орто-формиат. Кроме того, примеры азидных соединений включают азид натрия и триметилсилилазид. Примеры подходящих кислот включают органические кислоты, такие как муравьиная кислота и уксусная кислота, неорганические кислоты, такие как соляная кислота и серная кислота, или кислоты Льюиса, такие как трифлат индия, трифлат иттербия, трифлат цинка и трихлорид индия. Подходящие растворители для этих реакций включают, без особых ограничений, к примеру, бензол, толуол, дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, четыреххлористый углерод, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан, N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон, диметилсульфоксид (DMSO) либо их смеси, а также в качестве растворителя можно использовать кислоту типа уксусной кислоты.

Синтез соединения (C-2)

(где R4 означает защитную группу у карбоксильной группы). Способ синтеза заключается в синтезе соединения (C-2) настоящего изобретения путем удаления защитной группы R4 у соединения (C-1) с помощью кислоты, основания и т.п. Реакция проводится путем взаимодействия соединения (C-1) с эквивалентным количеством или избытком кислоты или основания в неактивном для реакции растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения с нагреванием обычно от 0,5 ч до 5 дней. При этом растворители включают, без особых ограничений, к примеру: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и бутанол; N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (DMSO); воду; либо их смеси. Примеры кислот включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; либо растворы, полученные при разбавлении этих кислот водой или органическим растворителем. Примеры оснований включают неорганические соли, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, карбонат натрия, карбонат калия, алкоксиды металлов, такие как этоксид натрия и метоксид натрия; либо растворы, полученные при разбавлении этих оснований водой или органическим растворителем.

Синтез соединения (C-4)

(где R4 означает защитную группу у карбоксильной группы, a R5 означает защитную группу у фенольной гидроксильной группы). Способ синтеза заключается в синтезе соединения (C-4) настоящего изобретения путем удаления защитной группы R5 у соединения (C-3) с помощью кислоты, основания и т.п. Реакция проводится путем взаимодействия соединения (C-3) с эквивалентным количеством или избытком кислоты или основания в неактивном для реакции растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения с нагреванием обычно от 0,5 ч до 5 дней. При этом растворители включают, без особых ограничений, к примеру: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и бутанол; N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (DMSO); воду; либо их смеси. Примеры кислот включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; либо растворы, полученные при разбавлении этих кислот водой или органическим растворителем. Примеры оснований включают неорганические соли, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, карбонат натрия, карбонат калия, алкоксиды металлов, такие как этоксид натрия и метоксид натрия; либо растворы, полученные при разбавлении этих оснований водой или органическим растворителем.

Кроме того, соединение (C-1) можно синтезировать, к примеру, в соответствии с описанным ниже методом синтеза.

Синтез соединения (C-1)

(где R4 означает защитную группу у карбоксильной группы). Способ синтеза заключается в синтезе соединения (C-1) посредством реакции соединения (C-4) со спиртом по реакции Мицунобу и т.п. Реакция заключается в синтезе соединения (C-1) путем взаимодействия спирта с трифенилфосфином и карбодиимидом, после чего следует реакция с соединением (C-4). Примеры подходящих карбодиимидов включают диэтилкарбамид и диизопропилкарбамид. Реакция проводится путем взаимодействия соединения (C-4) с эквивалентным или избыточным количеством спирта, трифенилфосфина и карбодиимида в неактивном для реакции растворителе при температуре от -20°C до 120°C, обычно от 0,5 до 12 часов. Реакция предпочтительно проводится в атмосфере инертного газа типа азота. При этом растворители включают, без особых ограничений, к примеру: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (DMSO); либо их смеси.

Синтез соединения (D-1)

(где R4 означает защитную группу у карбоксильной группы, a Y3 и Y5 означают уходящие группы). Примеры уходящих групп, представленных Y3 и Y5, включают атом галогена, группы метансульфонилокси, n-толуолсульфонилокси и трифторметансульфонилокси. Способ синтеза заключается в синтезе соединения (D-1) путем конденсации соединений (B-3) и (B-4). Реакция проводится путем взаимодействия соединений (B-3) и (B-4) в эквивалентном количестве или при избытке одного из соединений с добавлением лиганда, карбоновой кислоты и соли одновалентной или двухвалентной меди в некоторых случаях, в присутствии основания и катализатора из переходного металла, в неактивном для реакции растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения с нагреванием обычно от 0,5 ч до 2 дней. Реакция предпочтительно проводится в атмосфере инертного газа типа азота. При этом растворители включают, без особых ограничений, к примеру: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и бутанол; N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (DMSO); воду; либо их смеси. Примеры оснований включают: гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фторид калия, фторид цезия, трикалийфосфат, ацетат натрия и ацетат калия; соли металлов с алкоксидами, содержащими 1-6 атомов углерода (соли лития, натрия, калия и магния); соли металлов с алкильными анионами, содержащими 1-6 атомов углерода (соли лития, натрия, калия и магния); соли тетраалкиламмония, содержащего 1-4 атома углерода (фториды, хлориды и бромиды); диизопропилэтиламин; трибутиламин; N-метилморфолин; диазабициклоундецен; диазабициклооктан; или имидазол. Примеры катализаторов из переходных металлов включают медь, палладий, кобальт, железо, родий, рутений и иридий. Примеры лигандов включают три(трет-бутил)фосфин, три(циклогексил)фосфин, трет-бутилдициклогексилфосфин, ди(трет-бутил)циклогексилфосфин или ди(трет-бутил)метилфосфин. Примеры солей одновалентной или двухвалентной меди включают хлорид меди (I), бромид меди (I), йодид меди (I), ацетат меди (I), фторид меди (II), хлорид меди (II), бромид меди (II), йодид меди (II), ацетат меди (II), их гидраты и смеси. Примеры карбоновых кислот включают муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, н-масляную кислоту, изомасляную кислоту, пентановую кислоту, изопентановую кислоту, пивалиновую кислоту и трифторуксусную кислоту.

Синтез соединения (D-2)

(где R4 означает защитную группу у карбоксильной группы, a Y3 означает уходящую группу). Примеры уходящих групп, представленных Y3, включают атом галогена, группы метансульфонилокси, n-толуолсульфонилокси и трифторметансульфонилокси. Реакция заключается в синтезе соединения (D-2) путем преобразования тиола в соответствующее производное лития, натрия, калия или цезия с помощью основания, после чего следует реакция с соединением (D-1). Примеры подходящих оснований включают неорганические соли, такие как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия, алкоксиды металлов, такие как этоксид натрия, метоксид натрия и трет-бутоксид калия, и органические амины, такие как триэтиламин, пиридин, 4-аминопиридин, N-этил-N,N-диизопропиламин (DIPEA) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (DBU). Реакция проводится путем взаимодействия соединения (D-1) с эквивалентным или слегка избыточным количеством основания в неактивном для реакции растворителе при температуре от -20°C до 120°C с последующим добавлением эквивалентного или избыточного количества тиола и проведением реакции обычно от 0,5 до 12 часов. Реакция предпочтительно проводится в атмосфере инертного газа типа азота. При этом растворители включают, без особых ограничений, к примеру: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (DMSO); либо их смеси.

Синтез соединения (D-3)

(где R4 означает защитную группу у карбоксильной группы). Способ синтеза заключается в синтезе соединения (D-3) путем восстановления нитрогруппы у соединения (D-2). Реакция проводится путем взаимодействия соединения (D-2) в атмосфере газообразного водорода в присутствии катализатора из переходного металла, в неактивном для реакции растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения с нагреванием обычно от 0,5 ч до 2 дней. При этом растворители включают, без особых ограничений, к примеру: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и бутанол; этилацетат; N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (DMSO); либо их смеси. Предпочтительные примеры катализаторов из переходных металлов включают палладий на углероде, гидроксид палладия, платиновую чернь, платину на углероде, никель Raney и др.

Синтез соединения (D-4)

(где R4 означает защитную группу у карбоксильной группы, a R7 означает алкил типа метила или этила). Способ синтеза заключается в синтезе тетразолового кольца при реакции соединения (D-3) со сложным эфиром орто-муравьиной кислоты и азидным соединением. Реакция проводится путем взаимодействия соединения (D-3), сложного эфира орто-муравьиной кислоты и азидного соединения в эквивалентном количестве или при избытке одного из соединений в присутствии кислоты в неактивном для реакции растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения с нагреванием обычно от 0,5 ч до 2 дней. Реакция предпочтительно проводится в атмосфере инертного газа типа азота. Примеры сложных эфиров орто-муравьиной кислоты включают триметил-орто-формиат и триэтил-орто-формиат. Кроме того, примеры азидных соединений включают азид натрия и триметилсилилазид. Примеры подходящих кислот включают органические кислоты, такие как муравьиная кислота и уксусная кислота, неорганические кислоты, такие как соляная кислота и серная кислота, или кислоты Льюиса, такие как трифлат индия, трифлат иттербия, трифлат цинка и трихлорид индия. Растворители включают, без особых ограничений, к примеру, бензол, толуол, дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, четыреххлористый углерод, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан, N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон, диметилсульфоксид (DMSO) либо их смеси, а также в качестве растворителя можно использовать кислоту типа уксусной кислоты.

Синтез соединения (D-5)

(где R4 означает защитную группу у карбоксильной группы). Способ синтеза заключается в синтезе соединения (D-5) настоящего изобретения путем удаления защитной группы R4 у соединения (D-4) с помощью кислоты, основания и т.п. Реакция проводится путем взаимодействия соединения (D-4) с эквивалентным количеством или избытком кислоты или основания в неактивном для реакции растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения с нагреванием обычно от 0,5 ч до 5 дней. При этом растворители включают, без особых ограничений, к примеру: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и бутанол; N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (DMSO); воду; либо их смеси. Примеры кислот включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; либо растворы, полученные при разбавлении этих кислот водой или органическим растворителем. Примеры оснований включают неорганические соли, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, карбонат натрия, карбонат калия, алкоксиды металлов, такие как этоксид натрия и метоксид натрия; либо растворы, полученные при разбавлении этих оснований водой или органическим растворителем.

Метод синтеза (E)

Синтез соединения (E-2)

(где Y3 и Y5 означают уходящие группы). Примеры уходящих групп, представленных Y3 и Y5, включают атом галогена, группы метансульфонилокси, n-толуолсульфонилокси и трифторметансульфонилокси. Реакция заключается в синтезе соединения (E-2) путем превращения амина в соответствующее производное лития, натрия, калия или цезия с помощью основания, после чего следует реакция с соединением (B-3). Примеры подходящих оснований включают неорганические соли, такие как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия, алкоксиды металлов, такие как этоксид натрия, метоксид натрия и трет-бутоксид калия, и органические амины, такие как триэтиламин, пиридин, 4-аминопиридин, N-этил-N,N-диизопропиламин (DIPEA) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (DBU). Реакция проводится путем взаимодействия амина (E-1) с эквивалентным или слегка избыточным количеством основания при температуре от -20°C до 120°C в неактивном для реакции растворителе с последующим добавлением соединения (B-3) и проведением реакции обычно от 0,5 до 12 часов. Реакция предпочтительно проводится в атмосфере инертного газа типа азота. При этом растворители включают, без особых ограничений, к примеру: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (DMSO); либо их смеси.

Синтез соединения (E-3)

(где R4 означает защитную группу у карбоксильной группы, a Y5 означает уходящую группу). Способ синтеза заключается в синтезе соединения (E-3) путем конденсации соединений (E-2) и (B-4). Примеры уходящей группы, представленной Y5, включают атом галогена, группы метансульфонилокси, n-толуолсульфонилокси и трифторметансульфонилокси. Реакция проводится путем взаимодействия соединений (E-2) и (B-4) в эквивалентном количестве или при избытке одного из соединений с добавлением лиганда, карбоновой кислоты и соли одновалентной или двухвалентной меди в некоторых случаях, в присутствии основания и катализатора из переходного металла, в неактивном для реакции растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения с нагреванием обычно от 0,5 ч до 2 дней. Реакция предпочтительно проводится в атмосфере инертного газа типа азота. При этом растворители включают, без особых ограничений, к примеру: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и бутанол; N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (DMSO); воду; либо их смеси. Примеры оснований включают: гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фторид калия, фторид цезия, трикалийфосфат, ацетат натрия и ацетат калия; соли металлов с алкоксидами, содержащими 1-6 атомов углерода (соли лития, натрия, калия и магния); соли металлов с алкильными анионами, содержащими 1-6 атомов углерода (соли лития, натрия, калия и магния); соли тетраалкиламмония, содержащего 1-4 атома углерода (фториды, хлориды и бромиды); диизопропилэтиламин; трибутиламин; N-метилморфолин; диазабициклоундецен; диазабициклооктан или имидазол. Примеры катализаторов из переходных металлов включают медь, палладий, кобальт, железо, родий, рутений и иридий. Примеры лигандов включают три(трет-бутил)фосфин, три(циклогексил)фосфин, трет-бутилдициклогексилфосфин, ди(трет-бутил)циклогексилфосфин или ди(трет-бутил)метилфосфин. Примеры солей одновалентной или двухвалентной меди включают хлорид меди (I), бромид меди (I), йодид меди (I), ацетат меди (I), фторид меди (II), хлорид меди (II), бромид меди (II), йодид меди (II), ацетат меди (II), их гидраты и смеси. Примеры карбоновых кислот включают муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, н-масляную кислоту, изомасляную кислоту, пентановую кислоту, изопентановую кислоту, пивалиновую кислоту и трифторуксусную кислоту.

Синтез соединения (E-4)

(где R4 означает защитную группу у карбоксильной группы). Способ синтеза заключается в синтезе соединения (E-4) путем восстановления нитрогруппы у соединения (E-3). Реакция проводится путем взаимодействия соединения (E-3) в атмосфере газообразного водорода в присутствии катализатора из переходного металла в неактивном для реакции растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения с нагреванием обычно от 0,5 ч до 2 дней. При этом растворители включают, без особых ограничений, к примеру: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и бутанол; этилацетат; N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (DMSO); либо их смеси. Предпочтительные примеры катализаторов из переходных металлов включают палладий на углероде, гидроксид палладия, платиновую чернь, платину на углероде, никель Raney и др.

Синтез соединения (E-5)

(где R4 означает защитную группу у карбоксильной группы, a R7 означает алкил типа метила или этила). Способ синтеза заключается в синтезе тетразолового кольца при реакции соединения (E-4) со сложным эфиром орто-муравьиной кислоты и азидным соединением. Реакция проводится путем взаимодействия соединения (E-4), сложного эфира орто-муравьиной кислоты и азидного соединения в эквивалентном количестве или при избытке одного из соединений в присутствии кислоты в неактивном для реакции растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения с нагреванием обычно от 0,5 ч до 2 дней. Реакция предпочтительно проводится в атмосфере инертного газа типа азота. Примеры сложных эфиров орто-муравьиной кислоты включают триметил-орто-формиат и триэтил-орто-формиат. Кроме того, примеры азидных соединений включают азид натрия и триметилсилилазид. Примеры подходящих кислот включают органические кислоты, такие как муравьиная кислота и уксусная кислота, неорганические кислоты, такие как соляная кислота и серная кислота, или кислоты Льюиса, такие как трифлат индия, трифлат иттербия, трифлат цинка и трихлорид индия. Примеры подходящих растворителей для этих реакций включают толуол, бензол, дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, четыреххлористый углерод, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан, N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон, диметилсульфоксид (DMSO) либо их смеси, а также в качестве растворителя можно использовать кислоту типа уксусной кислоты.

Синтез соединения (E-6)

(где R4 означает защитную группу у карбоксильной группы). Способ синтеза заключается в синтезе соединения (E-6) настоящего изобретения путем удаления защитной группы R4 у соединения (E-5) с помощью кислоты, основания и т.п. Реакция проводится путем взаимодействия соединения (E-5) с эквивалентным количеством или избытком кислоты или основания в неактивном для реакции растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения с нагреванием обычно от 0,5 ч до 5 дней. При этом растворители включают, без особых ограничений, к примеру: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и бутанол; N,N-диметилформамид (DMF), N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (DMSO); воду; либо их смеси. Примеры кислот включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; либо растворы, полученные при разбавлении этих кислот водой или органическим растворителем. Примеры оснований включают неорганические соли, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, карбонат натрия, карбонат калия, алкоксиды металлов, такие как этоксид натрия и метоксид натрия; либо растворы, полученные при разбавлении этих оснований водой или органическим растворителем.

В приведенных выше способах синтеза соединения формул (A-8), (B-10), (C-1), (C-4), (D-4) и (E-5) соответствуют соединениям формулы (II), которые являются промежуточными продуктами при получении соединений, представленных формулой (I), а соединение формулы (C-3) соответствует соединению формулы (III).

При этом среди соединений, представленных формулой (I), предпочтительные соединения и их фармацевтически приемлемые соли включают, хотя и без особых ограничений, но при условии, что они являются фармацевтически приемлемыми солями, к примеру: соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и угольная кислота; соли с органическими кислотами, такими как малеиновая кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, винная кислота, молочная кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, n-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и муравьиная кислота; соли с аминокислотами, такими как глицин, лизин, аргинин, гистидин, орнитин, глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота; соли с щелочными металлами, такими как натрий, калий и литий; соли с щелочно-земельными металлами, такими как кальций и магний; соли с такими металлами, как алюминий, цинк и железо; соли с органическими производными аммония, такими как тетраметиламмоний и холин; или соли с органическими основаниями, такими как аммиак, пропандиамин, пирролидин, пиперидин, пиридин, этаноламин, N,N-диметилэтаноламин, 4-гидроксипиперидин, трет-октиламин, дибензиламин, морфолин, глюкозамин, фенилглицилалкиловые эфиры, этилендиамин, N-метилглюкамин, гуанидин, диэтиламин, триэтиламин, дициклогексиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, прокаин, диэтаноламин, N-бензилфениламин, пиперазин и трис(гидроксиметил)аминометан.

Далее, примеры соединений, представленных формулой (I), и их солей включают различные гидраты и сольваты. Растворители у сольватов включают, без особых ограничений, к примеру, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, бутанол, трет-бутанол, ацетонитрил, ацетон, метилэтилкетон, хлороформ, этилацетат, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан, бензол, толуол, DMF и DMSO.

Вышеуказанные различные фармацевтически приемлемые соли соединений, представленных формулой (I), могут быть соответствующим образом получены на основе стандартных знаний в данной области.

Примеры соединений настоящего изобретения включают стереоизомеры, рацематы и все возможные оптически активные субстанции соединений, представленных формулой (I), и их солей.

Соединения, представленные формулой (I), и их фармацевтически приемлемые соли обладают особенно хорошей ингибирующей ксантиноксидазу активностью. Вследствие их отличной ингибирующей ксантиноксидазу активности соединения, представленные формулой (I), и их фармацевтически приемлемые соли применимы в качестве ингибиторов ксантиноксидазы.

Соединения настоящего изобретения, представленные формулой (I), и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве терапевтических средств или профилактических средств для клинического применения в качестве ингибиторов ксантиноксидазы при заболеваниях, связанных с ксантиноксидазой, таких как подагра, гиперурикемия, синдром лизиса опухолей, мочекаменная болезнь, гипертензия, дислипидемия, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, такие как артериосклероз или сердечная недостаточность, почечные заболевания, такие как диабетическая нефропатия, респираторные заболевания, такие как хронические обструктивные заболевания легких, воспалительные заболевания кишечника или аутоиммунные заболевания.

Соединения, представленные вышеприведенной формулой (I), и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться для получения фармацевтических композиций в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и/или наполнителем. Фармацевтические композиции могут быть составлены в различных лекарственных формах для перорального или парентерального введения. Примеры парентерального введения включают внутривенное, подкожное, внутримышечное, чрескожное или ректальное введение.

Лекарственные формы, содержащие в качестве активного ингредиента одно или несколько соединений настоящего изобретения, представленных формулой (I), либо их фармацевтически приемлемых солей, получают, используя носители, наполнители или другие добавки, которые обычно применяются для лекарственных форм. В качестве носителей или наполнителей для фармацевтических препаратов можно использовать любые твердые и жидких формы, примеры которых включают лактозу, стеарат магния, крахмал, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, оливковое масло, кунжутное масло, масло какао, этиленгликоль и другие широко используемые вещества. Введение может осуществляться в любой форме перорального введения с помощью таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, жидкостей и т.п., парентерального введения при помощи инъекций для внутривенного или внутримышечного введения, свечей, чрескожного введения и пр.

Соединения настоящего изобретения, представленные формулой (I), либо их фармацевтически приемлемые соли обычно вводятся в дозах от 0,01 до 1000 мг один или несколько раз в день для взрослого человека. Однако дозировка варьируется в зависимости от вида болезни, способа введения или симптома, возраста, пола и веса тела пациента и т.п. Однако, поскольку дозировка варьируется в зависимости от различных условий, то в некоторых случаях может быть достаточной дозировка меньше вышеприведенной дозировки, а в других случаях может потребоваться дозировка, превышающая вышеприведенный диапазон.

ПРИМЕРЫ

Далее настоящее изобретение будет изложено на конкретных примерах. Тем не менее, настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.

Структуру новых выделенных соединений проверяли методом 1H-ЯМР и/или масс-спектрометрии на одноквадрупольном приборе, снабженном распылительным источником электронов, и другими подходящими аналитическими методами.

Для соединений, у которых измеряли спектры 1H-ЯМР (300 MHz или 400 MHz, DMSO-d6 или CDCl3), представлены химический сдвиг (δ: ppm) и константа взаимодействия (J: Hz). Результаты масс-спектроскопии представлены в виде наблюдаемого значения M++H, то есть значения молекулярной массы соединения (M) с протоном (H+). Кроме того, следующие сокращения имеют следующие значения: s = синглет, d = дублет, t = триплет, q = квартет, brs = широкий синглет, m = мультиплет соответственно.

Соединения, синтезированные в соответствии со способами из нижеследующих примеров, подвергали дальнейшему анализу методами высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) и масс-спектрометрии на времяпролетном масс-спектрометре, снабженном распылительным источником электронов.

В качестве времени удержания при HPLC приводится время удержания (единица измерения: мин) соединений при анализе методом HPLC при следующих условиях.

Условия измерения при HPLC

Измерительное устройство: Hewlett-Packard 1100 HPLC

Колонка: Imtakt Cadenza CD-C18, 100 мм×4,6 мм, 3 мкм

УФ-детектор: PDA (254 нм)

Температура колонки: 40°C

Условия градиента:

растворитель A: H2O/ацетонитрил = 95/5
0,05% TFA (трифторуксусная кислота)
растворитель B: H2O/ацетонитрил = 5/95
0,05% TFA (трифторуксусная кислота)
скорость потока: 1,0 мл/мин

Градиент:

0-1 мин: растворитель B: 2%, растворитель A: 98%
1-14 мин: растворитель B: от 2% до 100%, растворитель A: от 98% до 0%
14-17 мин: растворитель B: 100%, растворитель A: 0%
17-19 мин: растворитель B: от 100% до 2%, растворитель A: от 0% до 98%

Кроме того, результаты масс-спектрометрии представлены в виде значений "M++H" (факт. масса: т.е. наблюдаемые значения, в которых к молекулярной массе (M) соединения добавлен протон), наблюдавшихся при следующих устройствах и условиях анализа, и формул, рассчитанных по наблюдавшимся значениям "M++H", вместе с расчетными значениями "M++H" (теор. масса).

Условия измерения при TOF-MS

Масс-спектрометр: Shimadzu LCMS-IT-TOF

LC: Prominence

Колонка: Phenomenex×Synergi Hydro-RP 4,0 мм×20 мм, 2,5 мкм

УФ-детектор: PDA (254 нм)

Скорость потока: 0,6 мл/мин

Температура колонки: 40°C

Напряжение в детекторе: 1,63 кВ

Условия градиента:

растворитель A: H2O/ацетонитрил = 95/5
0,1% HCOOOH
растворитель B: H2O/ацетонитрил = 5/95
0,1% HCOOH

скорость потока: 0,5 мл/мин

Градиент:

0-0,2 мин: растворитель B: 2%, растворитель A: 98%
0,2-2,5 мин: растворитель B: от 2% до 100%, растворитель A: от 98% до 0%
2,5-3,8 мин: растворитель B: 100%, растворитель A: 0%
3,8-4,0 мин: растворитель B: от 100% до 2%, растворитель A: от 0% до 98%
4,0-5,0 мин: растворитель B: 2%, растворитель A: 98%

Контрольный пример. Синтез N'-[(1E)-2,2-дихлорэтилиден]-4-метилбензол-1-сульфонгидразина (контрольное соединение)

Готовили реакционную смесь путем растворения 1,86 г n-толуолсульфонгидразина в 4 мл пропионовой кислоты, охлаждения до 0°C и медленного по каплям добавления раствора, полученного при растворении 1,36 г дихлорацетальдегида гидрата в 8 мл пропионовой кислоты. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, а выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, промывали 10 мл толуола и высушивали, получая 1,98 г N'-[(1E)-2,2-дихлорэтилиден]-4-метилбензол-1-сульфонгидразина.

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.45 (3H, s), 6.11 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.19 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.92 (1H, s).

Пример 1. Синтез 2-[3-(1H-имидазол-1-ил)-4-(2-метилпропокси)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (соединение №1) (метод синтеза A)

(1) Готовили реакционную смесь путем суспендирования 41,1 мг 3-фтор-4-гидроксибензонитрила, 33,4 мг изобутилбромида и 62,2 карбоната калия в 1 мл диметилформамида и нагревали ее при 110°C в течение 5 часов в атмосфере азота. После добавления воды в реакционную смесь проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили и упаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт 3-фтор-4-(2-метилпропокси)бензонитрил.

(2) Готовили реакционную смесь путем добавления 15,7 мг гидрида натрия и 24,5 мг имидазола в полученный выше неочищенный продукт 3-фтор-4-(2-метилпропокси) бензонитрил и суспендирования в 1 мл диметилсульфоксид а, а затем нагревали при 110°C в течение 5 часов в атмосфере азота. После добавления воды в реакционную смесь проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили и упаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт 3-(1H-имидазол-1-ил)-4-(2-метилпропокси)бензонитрил.

ESI/MS m/e: 242.1 (M++H, C14H16N3O).

(3) Готовили реакционную смесь путем суспендирования неочищенного продукта 3-(1H-имидазол-1-ил)-4-(2-метилпропокси)бензонитрила, полученного выше, в смеси 0,2 мл уксусной кислоты и 0,5 мл тиоуксусной кислоты и нагревали при 50°C в течение 14 часов в атмосфере азота. После упаривания при пониженном давлении получали неочищенный продукт 3-(1H-имидазол-1-ил)-4-(2-метилпропокси)бензол-1-карботиоамид.

ESI/MS m/e: 276.1 (M++H, C14H18N3OS).

(4) Готовили реакционную смесь путем добавления 74,1 мг этил-2-хлорацетацетата в полученный выше неочищенный продукт 3-(1H-имидазол-1-ил)-4-(2-метилпропокси) бензол-1-карботиоамид и суспендировали ее в 1 мл этанола, а затем нагревали при 80°C в течение 5 часов в атмосфере азота. После добавления воды в реакционную смесь проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили и упаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт 2-[3-(1H-имидазол-1-ил)-4-(2-метилпропокси)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилат.

ESI/MS m/e: 386.1 (M++H, C20H24N3O3S).

(5) Готовили реакционную смесь путем растворения полученного выше неочищенного продукта 2-[3-(1H-имидазол-1-ил)-4-(2-метилпропокси)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата в 1 мл смеси тетрагидрофуран/метанол = 1/1, а затем добавляли 0,2 мл 2M водного раствора гидроксида натрия и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После добавления в реакционную смесь 0,2 мл 2М соляной кислоты с перемешиванием еще добавляли 3 мл воды и проводили экстракцию 4 мл этилацетата. Органическую фазу упаривали, а затем очищали стандартным способом, получая 2,50 мг 2-[3-(1H-имидазол-1-ил)-4-(2-метилпропокси)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты.

1H-ЯМР (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0.89 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.96-2.02 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.92 (2H, d, J=6.4 Hz), 7.13 (1H, s), 7.37 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (1H, s), 7.95-8.07 (3H, m).

Время удержания при HPLC: 8,15 мин.

Факт. масса (M++H): 358,1215; теор. масса (M++Н): 358,1220; формула (M): C18H19N3O3S.

Примеры 2-6

Соединения №№2-6 синтезировали таким же образом, как и в примере 1.

Пример 7. Синтез 2-[3-(1H-имидазол-1-ил)-4-феноксифенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (соединение №7) (метод синтеза A)

(1) Готовили реакционную смесь путем суспендирования 77,8 мг 3-хлор-4-фторбензонитрила, 51,8 мг фенола и 82,9 мг карбоната калия в 2 мл диметилсульфоксида и нагревали ее при 110°C в течение 14 ч в атмосфере азота. После этого в реакционную смесь добавляли 24,0 мг гидрида натрия и 40,8 мг имидазола и нагревали смесь при 140°C в течение 5 часов в атмосфере азота. После добавления воды в реакционную смесь проводили экстракцию этилацетатом. Органическую фазу промывали солевым раствором, а затем сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт отделяли и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая 65,2 мг 3-(1H-имидазол-1-ил)-4-феноксибензонитрила.

ESI/MS m/e: 262.2 (M++H, C16H12N3O).

(2) Готовили реакционную смесь путем суспендирования 65,2 мг 3-(1H-имидазол-1-ил)-4-феноксибензонитрила в смеси из 0,3 мл уксусной кислоты и 1,0 мл тиоуксусной кислоты и нагревали ее при 50°C в течение 14 ч в атмосфере азота. После упаривания при пониженном давлении получали неочищенный продукт 3-(1H-имидазол-1-ил)-4-феноксибензол-1-карботиоамид.

ESI/MS m/e: 296.1 (M++H, C16H14N3OS).

(3) Готовили реакционную смесь путем внесения 123,2 мг этил-2-хлорацетацетата в полученный выше неочищенный продукт 3-(1H-имидазол-1-ил)-4-феноксибензол-1-карботиоамид и суспендирования в 2 мл этанола, а затем нагревали при 80°C в течение 5 часов в атмосфере азота. После добавления воды в реакционную смесь проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт отделяли и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая 72,2 мг 2-[3-(1H-имидазол-1-ил)-4-феноксифенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата.

ESI/MS m/e: 406.1 (M++H, C22H20N3O3S).

(4) Готовили реакционную смесь путем растворения полученного выше 2-[3-(1H-имидазол-1-ил)-4-феноксифенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата в 1 мл смеси тетрагидрофуран/метанол = 1/1, а затем добавляли 0,2 мл 2М водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. После добавления в реакционную смесь 0,2 мл 2М соляной кислоты с перемешиванием еще добавляли 3 мл воды и проводили экстракцию 4 мл этил ацетата. Органическую фазу упаривали, а затем очищали стандартным способом, получая 9,0 мг 2-[3-(1H-имидазол-1-ил)-4-феноксифенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты.

1H-ЯМР (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.61 (3H, s), 7.07-7.13 (3H, m), 7.20 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.42 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.59 (2H, s), 7.74 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.86 (1H, dd, J=1.2, 8.4 Hz), 8.08 (1H, s).

Время удержания при HPLC: 7,86 мин.

Факт. масса (M++H): 378,0906; теор. масса (M++H): 378,0907; формула (M): C20H15N3O3S.

Пример 8

Соединение №8 синтезировали таким же образом, как и в примере 7.

Примеры 9-14

Соединения №№9-14 синтезировали таким же образом, как и в примере 1.

Пример 15

Соединение №15 синтезировали таким же образом, как и в примере 7.

Пример 16. Синтез 4-метил-2-[4-(пропан-2-илокси)-3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (соединение №16) (метод синтеза B)

(1) Готовили реакционную смесь путем суспендирования 2,18 г 4-бром-2-нитрофенола и 2,07 г карбоната калия в 40 мл диметилформамида и добавления 2,04 г изопропилиодида и нагревали ее с перемешиванием при 110°C в течение 14 часов в атмосфере азота. После добавления воды в реакционную смесь проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт отделяли и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая 2,08 г 4-бром-2-нитро-1-(пропан-2-илокси)бензола.

(2) Готовили суспензию путем добавления 1,05 г бикарбоната калия, 22 мг хлорида палладия (II) и 102 мг диметилсульфидного комплекса бромида меди (I) к 2,08 г полученного выше 4-бром-2-нитро-1-(пропан-2-илокси)бензола и суспендирования смеси в 15 мл толуола. После этого готовили реакционную смесь путем внесения в суспензию 1.02 г этил-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата, 46,2 мкл изомасляной кислоты и 114 мг ди-трет-бутилциклогексилфосфина и нагревали ее при 120°C в течение 14 часов в атмосфере азота. Затем реакционную смесь фильтровали через целит для удаления нерастворимого материала, а к фильтрату добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили и упаривали при пониженном давлении, после чего очищали стандартным методом, получая 1,38 г этил-4-метил-2-[3-нитро-4-(пропан-2-илокси)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоксилата.

ESI/MS m/e: 351.0 (M++H, C16H19N2O5S).

(3) Готовили реакционную смесь путем суспендирования 1,38 г этил-4-метил-2-[3-нитро-4-(пропан-2-илокси)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоксилата в 15 мл этанола и добавления в суспензию 100 мг палладия на углероде (10% масс.), а затем нагревали с перемешиванием при 50°C в течение 14 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит, а фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая 1,26 г этил-2-[3-амино-4-(пропан-2-илокси)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата.

ESI/MS m/e: 321.1 (M++H, C16H21N2O3S).

(4) Готовили раствор для реакции путем суспендирования 1,26 г этил-2-[3-амино-4-(пропан-2-илокси)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата в 10 мл метанола и добавления в суспензию 1,12 мл триэтиламина и охлаждали его до 0°C. После этого готовили реакционную смесь медленным добавлением в него раствора, полученного при растворении 1,01 г N'-[(1E)-2,2-дихлорэтилиден]-4-метилбензол-1-сульфонгидразина в 10 мл метанола, и нагревали смесь при 40°C в течение 2 часов в атмосфере азота. После добавления воды в реакционную смесь проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт отделяли и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая 501 мг этил-4-метил-2-[4-(пропан-2-илокси)-3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоксилата.

ESI/MS m/e: 373.1 (M++H, C18H21N4O3S).

(5) Готовили реакционную смесь путем растворения 501 мг этил-4-метил-2-[4-(пропан-2-илокси)-3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоксилата в 10 мл смеси тетрагидрофуран/метанол = 1/1 и добавления 1,35 мл 2М водного раствора гидроксида натрия, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После добавления в реакционную смесь 1,35 мл 2М соляной кислоты с перемешиванием еще добавляли 8 мл воды и проводили экстракцию 20 мл этилацетата. Органическую фазу упаривали, а затем очищали стандартным способом, получая 415 мг 4-метил-2-[4-(пропан-2-илокси)-3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты.

1H-ЯМР (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1.28 (6H, d, J=5.6 Hz), 2.66 (3H, s), 4.83-4.89 (1H, m), 7.46 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (1H, s), 8.06 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 8.22 (1H, dd, J=2.8 Hz), 8.52 (1H, s), 13.39 (1H, s).

Время удержания при HPLC: 9,96 мин.

Факт. масса (M++H): 345,1005; теор. масса (M++H): 345,1016; формула (M): C16H16N4O3S.

Примеры 17-21

Соединения №№17-21 синтезировали таким же образом, как и в примере 16.

Примеры 22-23

Соединения №№22 и 23 синтезировали таким же образом, как и в примере 7.

Пример 24. Синтез 4-метил-2-[4-(пропан-2-илокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (соединение №24) (метод синтеза C)

(1) Готовили суспензию путем суспендирования 1,23 г этил-2-[3-амино-4-(пропан-2-илокси)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата в 20 мл уксусной кислоты. Готовили реакционную смесь путем добавления в суспензию 478 мг азида натрия и 1,09 г триэтил-орто-формиата и нагревали при 70°C в течение 2 часов в атмосфере азота. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры в нее добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили, упаривали при пониженном давлении и очищали стандартным способом, получая 1,13 г этил-4-метил-2-[4-(пропан-2-илокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоксилата.

ESI/MS m/e: 374.1 (M++H, C17H20N5O3S).

(2) Готовили реакционную смесь путем растворения 1,13 г этил-4-метил-2-[4-(пропан-2-илокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоксилата в 15 мл смеси тетрагидрофуран/метанол = 1/1 и добавления 3,0 мл 2М водного раствора гидроксида натрия, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После добавления в реакционную смесь 3,0 мл 2М соляной кислоты с перемешиванием еще добавляли 7 мл воды и проводили экстракцию 30 мл этилацетата. Органический слой упаривали, а затем очищали стандартным способом, получая 920 мг 4-метил-2-[4-(пропан-2-илокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты.

1H-ЯМР (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1.28 (6H, d, J=6.0 Hz), 2.65 (3H, s), 4.84-4.90 (1H, m), 7.50 (1H, d, J=9.6 Hz), 8.13 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 8.27 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.79 (1H, s), 13.41 (1H, s).

Время удержания при HPLC: 9,99 мин.

Факт. масса (M++H): 346,0958; теор. масса (M++H): 346,0968; формула (M): C15H15N5O3S.

Примеры 25-30

Соединения №№25-30 синтезировали таким же образом, как и в примере 24.

Пример 29. Синтез 2-[4-(3-гидрокси-2-метилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (соединение №29) (метод синтеза C)

(1) Таким же образом, как и в примерах 16 и 24, из 4,36 г 4-бром-2-нитрофенола получали 1,97 г этил-[4-(метоксиметокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата.

ESI/MS m/e: 376.0 (M++H, C16H18N5O4S).

1H-ЯМР (400 MHz, DMCl3) δ (ppm): 1.40 (6H, d, J=7.2 Hz), 2.78 (3H, s), 3.48 (3H, s), 4.36 (2H, q, J=6.8 Hz), 5.34 (2H, s), 7.45 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 8.44 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.17 (1H, s).

(2) Готовили реакционную смесь путем растворения 1,97 г этил-[4-(метоксиметокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата в 25 мл 1,4-диоксана и добавления 5,0 мл 2М соляной кислоты, а затем нагревали с перемешиванием при 60°C в течение 8 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, получая 1,49 г этил-2-[4-гидрокси-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата.

ESI/MS m/e: 332.0 (M++H, C14H14N5O3S).

1H-ЯМР (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1.39 (6H, d, J=7.2 Hz), 2.76 (3H, s), 4.35 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.22 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.39 (1H, s), 7.90 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 8.45 (1H, d, J=2.8 Hz), 9.44 (1H, s).

(3) Готовили раствор путем растворения 13,5 мг 2-метилпропан-1,3-диола в 1 мл тетрагидрофурана и добавления в него 39,3 мг трифенилфосфина и 65 мкл 40%-ного раствора диэтилазодикарбоксилата в толуоле. После перемешивания полученного раствора при комнатной температуре в течение 30 минут готовили реакционную смесь путем добавления в него 33,1 мг этил-2-[4-гидрокси-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После добавления воды в реакционную смесь проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили и упаривали при пониженном давлении, после чего очищали стандартным способом, получая 67,7 мг этил-2-[4-(3-гидрокси-2-метилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата.

ESI/MS m/e: 404.1 (M++H, C18H22N5O4S).

(4) Готовили раствор путем растворения 34,1 мг этил-2-[4-(3-гидрокси-2-метилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата в 1,0 мл смеси тетрагидрофуран/метанол = 1/1. Готовили реакционную смесь путем добавления в него 0,2 мл 2М водного раствора гидроксида натрия и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После добавления в реакционную смесь 0,2 мл 2М соляной кислоты с перемешиванием еще добавляли 3 мл воды и проводили экстракцию 4 мл этилацетата. Органический слой упаривали, а затем очищали стандартным способом, получая 15,4 мг 2-[4-(3-гидрокси-2-метилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты.

1H-ЯМР (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0.82 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.90-1.98 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.25-3.28 (2H, m), 4.04-4.15 (2H, m), 4.62 (1H, m), 7.48 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.17 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 8.28 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.80 (1H, s), 13.37 (1H, brs).

Время удержания при HPLC: 8,23 мин.

Факт. масса (M++H): 376,1074; теор. масса (M++H): 376,1074; формула (M): C16H17N5O4S.

Пример 30. Синтез 2-[4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (соединение №30) (метод синтеза C)

(1) Готовили раствор путем растворения 33,1 мг этил-2-[4-гидрокси-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата в 1,0 мл диметилформамида. Готовили реакционную смесь путем добавления в него 20,7 мг карбоната калия и 16,2 мг 3-бром-2-метилпропена и нагревали ее с перемешиванием при 100°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем с перемешиванием добавляли 3 мл воды и 4 мл этилацетата, а органическую фазу упаривали, получая 34,1 мг этил-4-метил-2-{4-[(2-метилпропен-1-ил)окси]-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил}-1,3-тиазол-5-карбоксилата.

(2) Готовили реакционную смесь путем добавления 1,0 мл 35% водного раствора серной кислоты к 34,1 мг этил-4-метил-2-{4-[(2-метилпропен-1-ил)окси]-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил}-1,3-тиазол-5-карбоксилата, а затем нагревали с перемешиванием при 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем с перемешиванием добавляли 3 мл воды и 4 мл этилацетата, а органическую фазу упаривали и очищали стандартным способом, получая 9,9 мг этил-2-[4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата.

ESI/MS m/e: 404.1 (M++H, C18H22N5O4S).

(3) Готовили реакционную смесь путем растворения 9,9 мг этил-2-[4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата в 1,0 мл смеси тетрагидрофуран/метанол = 1/1 и добавления 0,2 мл 2М водного раствора гидроксида натрия, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После добавления в реакционную смесь 0,2 мл 2М соляной кислоты с перемешиванием еще добавляли 3 мл воды и проводили экстракцию 4 мл этилацетата. Органическую фазу упаривали и очищали стандартным способом, получая 4,8 мг 2-[4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты.

1H-ЯМР (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1.08 (6H, s), 2.66 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.80 (1H, s), 7.50 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.15 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 8.31 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.90 (1H, s), 13.44 (1H, brs).

Время удержания при HPLC: 8,29 мин.

Факт. масса (M++H): 376,1073; теор. масса (M++H): 376,1074; формула (M): C16H17N5O4S.

Примеры 31-32

Соединения №№31 и 32 синтезировали таким же образом, как и в примере 24.

Пример 33. Синтез 4-метил-2-[4-фенокси-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (соединение №33) (метод синтеза C)

(1) Готовили смесь путем добавления 2,10 г бикарбоната калия, 44 мг хлорида палладия (II) и 205 мг диметилсульфидного комплекса бромида меди (I) к 2,20 г 5-бром-2-фторнитробензола и суспендирования смеси в 15 мл толуола. После этого готовили реакционную смесь путем внесения в полученную суспензию 2,05 г этил-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата, 92,5 мкл изомасляной кислоты и 228 мг ди-трет-бутилциклогексилфосфина и нагревали ее при 120°C в течение 14 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали через целит для удаления нерастворимого материала, а к фильтрату добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт отделяли и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая 2,28 г этил-2-(4-фтор-3-нитрофенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата.

ESI/MS m/e: 311.0 (M++H, C13H12FN2O4S).

(2) Готовили реакционную смесь путем суспендирования 931 мг этил-2-(4-фтор-3-нитрофенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата, 339 мг фенола и 622 мг карбоната калия в 15 мл диметилформамида и нагревали ее с перемешиванием при 100°C в течение 14 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили и упаривали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт отделяли и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая 1,14 г этил-2-(3-нитро-4-феноксифенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата.

ESI/MS m/e: 385.0 (M++H, C19H17N2O5S).

(3) Готовили реакционную смесь путем суспендирования 1,14 г этил-2-(3-нитро-4-феноксифенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата в 15 мл этанола и добавления 100 мг палладия на углероде (10% масс.), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит, а фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая 1,05 г этил-2-(3-амино-4-феноксифенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата.

ESI/MS m/e: 355.1 (M++H, C19H19N2O3S).

(4) Таким же образом, как и в примере 24, из 1,05 г этил-2-(3-амино-4-феноксифенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата получали 458 мг 4-метил-2-[4-фенокси-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты.

1H-ЯМР (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.67 (3H, s), 7.11-7.29 (4H, m), 7.43-7.48 (2H, m), 8.15 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 8.42 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.97 (1H, s).

Время удержания при HPLC: 10,79 мин.

Факт. масса (M++H): 380,0803; теор. масса (M++H): 380,0812; формула (M): C18H13N5O3S.

Примеры 34-48

Соединения №№34-48 синтезировали таким же образом, как и в примере 33.

Пример 49. Синтез 4-метил-2-{4-[(2-метилпропил)сульфанил]-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил}-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (соединение №49) (метод синтеза D)

(1) Готовили реакционную смесь путем суспендирования 155,2 мг этил 2-[4-фтор-3-нитрофенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата и 244,4 мг карбоната цезия в 1,5 мл N,N-диметилформамида и добавления 49,6 мг 2-метилпропилттиола, а затем нагревали ее с перемешиванием при 80°C в течение 5 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 3 мл воды и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой упаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт этил-2-[4-(2-метилпропилтио)-3-нитрофенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилат.

(2) Полученный выше неочищенный продукт этил-2-[4-(2-метилпропилтио)-3-нитрофенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилат восстанавливали с помощью палладия на углероде в атмосфере водорода, получая этил-2-[3-амино-4-(2-метилпропилтио)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилат.

(3) Готовили реакционную смесь путем суспендирования полученного выше этил-2-[3-амино-4-(2-метилпропилтио)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата в 2,0 мл уксусной кислоты и добавления 65 мг азида натрия и 148 мг триэтил-орто-формиата, а затем нагревали при 70°C в течение 5 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили и упаривали при пониженном давлении, после чего очищали стандартным способом, получая 123 мг этил-4-метил-2-{4-[(2-метилпропил)сульфанил]-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил}-1,3-тиазол-5-карбоксилата.

(4) Готовили реакционную смесь путем внесения 123 мг этил-4-метил-2-{4-[(2-метилпропил)сульфанил]-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил}-1,3-тиазол-5-карбоксилата в 2 мл смеси тетрагидрофуран/метанол = 1/1 и добавления 0,5 мл 2М водного раствора гидроксида натрия, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После добавления в реакционную смесь 0,5 мл 2М соляной кислоты с перемешиванием еще добавляли 3 мл воды и проводили экстракцию этилацетатом. Органическую фазу упаривали, а затем очищали стандартным способом, получая 67,9 мг 4-метил-2-{4-[(2-метилпропил)сульфанил]-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил}-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты.

1H-ЯМР (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0.91 (6H, d, J=8.0 Hz), 1.75 (1H, septet, J=8.0 Hz), 2.66 (3H, s), 2.93 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.17-8.19 (2H, m), 9.89 (1H, s), 13.48 (1H, brs).

Время удержания при HPLC: 11,19 мин.

Факт. масса (M++H): 376,0887; теор. масса (M++H): 376,0896; формула (M): C16H17N5O2S2.

Примеры 50-51

Соединения №№50 и 51 синтезировали таким же образом, как и в примере 49.

Пример 52. Синтез 4-метил-2-[4-(N,N-диэтиламино)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (соединение №52)

(1) Готовили реакционную смесь путем суспендирования 220 мг 5-бром-2-фторнитробензола и 276 мг карбоната калия в 2 мл N,N-диметилформамида и добавления 88 мг N,N-диэтиламина, а затем нагревали ее с перемешиванием при 40°C в течение 14 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 3 мл воды и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой упаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт 5-бром-2-(N,N-диэтиламино) нитробензол.

(2) Готовили суспензию путем добавления 210,3 мг бикарбоната калия, 5,3 мг хлорида палладия (II), 49,3 мг диметилсульфидного комплекса бромида меди (I) и 21,5 мг 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила к полученному выше неочищенному 5-бром-2-(N,N-диэтиламино) нитробензолу и суспендирования смеси в 2 мл толуола. Готовили реакционную смесь путем добавления в суспензию 188,3 мг этил-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата и 10,6 мг изомасляной кислоты, а затем нагревали при 130°C в течение 13 часов в атмосфере азота. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой упаривали при пониженном давлении, а полученный неочищенный продукт отделяли и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая 256,1 мг этил-2-[4-(N,N-диэтиламино)-3-нитрофенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата.

(3) Полученный выше этил-2-[4-(N,N-диэтиламино)-3-нитрофенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилат восстанавливали с помощью палладия на углероде в атмосфере водорода, получая этил-2-[3-амино-4-(N,N-диэтиламино)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилат.

(4) Готовили реакционную смесь путем суспендирования полученного выше этил-2-[3-амино-4-(N,N-диэтиламино)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоксилата в 3,0 мл уксусной кислоты и добавления 91,6 мг азида натрия и 209,2 мг триэтил-орто-формиата, а затем нагревали при 70°C в течение 5 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили и упаривали при пониженном давлении, после чего очищали стандартным способом, получая 295,9 мг этил-2-[4-(N,N-диэтиламино)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоксилата.

(5) Готовили реакционную смесь путем растворения полученного выше этил-2-[4-(N,N-диэтиламино)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоксилата в 3 мл смеси тетрагидрофуран/метанол = 1/1 и добавления 2,0 мл 2,0 М водного раствора гидроксида натрия, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления в реакционную смесь 2,0 мл 2М соляной кислоты смесь очищали стандартным способом, получая 199,9 мг 4-метил-2-[4-(N,N-диэтиламино)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты.

1H-ЯМР (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0.85 (6H, d, J=8.0 Hz), 2.64 (3H, s), 2.80 (4H, d, J=8.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.02 (1H, d, J=4.0 Hz), 8.08 (1H, dd, J=8.0, 4.0 Hz), 9.82 (1H, s).

Время удержания при HPLC: 10,50 мин.

Факт. масса (M++H): 359,1289; теор. масса (M++H): 359,1285; формула (M): C16H18N6O2S.

Пример 53

Соединение №53 синтезировали таким же образом, как и в примере 52.

Пример 54

Измеряли ингибирующую ксантиноксидазу активность у соединений, синтезированных в соответствии с вышеприведенными примерами.

(1) Приготовление тест-соединений

Исследуемые соединения растворяли в DMSO (фирмы Sigma Co.) до получения 20 мМ растворов. Растворы доводили до оптимальной концентрации и использовали для тестирования.

(2) Метод измерения

Определение ингибирующей ксантиноксидазу активности соединений настоящего изобретения проводили методом, описанным в ссылке (Method Enzymatic Analysis, 1, 521-522, 1974), с частичной модификацией. Определение проводилось путем измерения ксантиноксидоредуктазной активности типа оксидазы. Конкретно, готовили раствор ксантина (фирмы Sigma Co.) в 10 мМ с помощью 20 мМ раствора гидроксида натрия, а затем смешивали с 100 мМ фосфатным буфером и доводили до 30 мкМ. В каждую лунку 96-луночного планшета вносили 75 мкл раствора. Исследуемые соединения, разведенные DMSO в 100 раз от конечной концентрации, вносили в каждую лунку по 1,5 мкл на лунку. После перемешивания планшета измеряли поглощение при 290 нм на считывающем устройстве Spectra Max Plus 384 (фирмы Molecular Devices, LLC). Далее готовили ксантиноксидоредуктазу типа оксидазы (из молочной пахты, фирмы Calbiochem Novabiochem Corp.) в 30,6 мЕд/мл с помощью 100 мМ фосфатного буфера и добавляли в каждую лунку по 73,5 мкл на лунку. Сразу же после смешивания измеряли изменение поглощения при 290 нм в течение 5 минут. В качестве 100% контроля использовали активность раствора фермента в DMSO без исследуемого соединения и рассчитывали степень ингибирования исследуемым соединением. Рассчитывали концентрацию исследуемого соединения, дающую 50%-ное ингибирование ксантиноксидоредуктазной активности типа оксидазы путем аппроксимации кривой доза-ответ.

Результаты представлены в следующей таблице. Обратите внимание, что символы (+, ++, +++) в таблице представляют значения ингибиторной активности, как показано ниже.

10,0 нМ≤IC50: +

5,0 нМ≤IC50<10,0 нМ: ++

1,0 нМ≤IC50<5,0 нМ: +++

Пример 55. Гипоурикемический эффект (нормальные крысы)

Проверяли гипоурикемическое действие у соединений №№17, 24, 25 и 26. Исследуемые соединения суспендировали в 0,5%-ном растворе метилцеллюлозы и вводили 8-9-недельным самцам крыс Sprague-Dawley (Charles River Japan Co.) в рот гаважем через тупую иглу. Через 2 часа после введения брали кровь из хвостовой вены и выделяли плазму. В образцах плазмы измеряли уровень мочевой кислоты уриказным методом с помощью абсорбционного спектрометра и набора для определения мочевой кислоты (L type Wako UA F фирмы Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Гипоурикемический эффект определяли в процентах по следующей формуле:

гипоурикемический эффект (%) = (уровень мочевой кислоты у контрольного животного - уровень мочевой кислоты у животного, получавшего исследуемое соединение) × 100 / уровень мочевой кислоты у контрольного животного.

Все соединения из числа соединений №№17, 24, 25 и 26 проявляли гипоурикемический эффект в 50% или больше в дозе 10 мг/кг.

Кроме того, соединения №№24, 25 и 26 проявляли гипоурикемический эффект в 50% или больше даже в дозе 1 мг/кг.

Из вышеприведенных результатов видно, что соединения настоящего изобретения обладают сильным гипоурикемическим действием.

Пример 56. Продолжительный гипоурикемический эффект (нормальные крысы)

Соединения №№17, 25 и 26 вводили в качестве исследуемых соединений самцам крыс Sprague-Dawley таким же образом, как и в примере 55. Через 24 часа после введения брали кровь из хвостовой вены и выделяли плазму. Измеряли уровень мочевой кислоты в крови уриказным методом с помощью абсорбционного спектрометра и набора для определения мочевой кислоты (L type Wako UA F фирмы Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Гипоурикемический эффект определяли в процентах по следующей формуле:

гипоурикемический эффект (%) = (уровень мочевой кислоты у контрольного животного - уровень мочевой кислоты у животного, получавшего исследуемое соединение) × 100 / уровень мочевой кислоты у контрольного животного.

Все соединения из числа соединений №№17, 25 и 26 проявляли гипоурикемический эффект в 50% или больше через 24 часа после введения в дозе 10 мг/кг.

Кроме того, соединения №№25 и 26 проявляли гипоурикемический эффект в 40% или больше через 24 часа после введения даже в дозе 3 мг/кг.

Из вышеприведенных результатов видно, что соединения настоящего изобретения обладают продолжительным гипоурикемическим действием в течение длительного времени.

Пример 57. Гипоурикемический эффект (гиперурикемические беспородные собаки)

Проверяли гипоурикемическое действие у соединения №25 на беспородных собаках с гиперурикемией, индуцированной оксоновой кислотой. Исследуемое соединение суспендировали в 0,5%-ном растворе метилцеллюлозы и вводили беспородным собакам (Kitayama labes) в рот гаважем. Оксонат калия (50 мг/кг) вводили подкожно до и через 4 часа после введения соединения. Через 8 часов после введения брали кровь из головной вены и выделяли плазму. В образцах плазмы измеряли уровень мочевой кислоты методом LC-MS/MS и определяли гипоурикемический эффект в процентах по следующей формуле:

гипоурикемический эффект (%) = (уровень мочевой кислоты у контрольного животного - уровень мочевой кислоты у животного, получавшего исследуемое соединение) × 100 / уровень мочевой кислоты у контрольного животного.

Соединение №25 проявляло гипоурикемический эффект в 50% или больше в дозе 10 мг/кг.

Из вышеприведенных результатов видно, что соединения настоящего изобретения обладают сильным гипоурикемическим действием на беспородных собаках.

Пример 58. Продолжительный ингибиторный эффект на ксантиноксидазу в тканях и плазме

В отношении "ксантиноксидаз" в настоящем изобретении, применительно к данному примеру, среди активностей, катализирующих окислительные реакции, следует различать те, которые катализируются ксантиноксидоредуктазами исключительно типа оксидазы, и те, которые катализируются ксантиноксидоредуктазами типа оксидазы и дегидрогеназы одновременно. Первые обозначаются как "активность XO", а последние - как "активность XOR". В выражениях "активность XO в ткани", "активность XO в плазме", "ингибирование активности XO в ткани", "ингибирование активности XOR в ткани" и т.п. термины "активность XO" и "активность XOR" имеют именно те значения, что приведены выше. Ткани включают в себя печень, почки, жировую ткань, кишечник и сосуды. Кроме того, принимается, что степень ингибирования активности XO и ингибирования активности XOR в одном и том же образце будут близкими, что соответствует приведенным ниже результатам.

Проверяли ингибирующее действие на активность XO в тканях, активность XOR в тканях и активность XO в плазме у соединений №№17, 25 и 26. Исследуемые соединения суспендировали в 0,5%-ном растворе метилцеллюлозы и вводили 7-9-недельным самцам крыс Sprague-Dawley (Japan Charles River Co.) в рот гаважем через тупую иглу. Через 24 или 27 часов после введения брали кровь из брюшной вены и образцы тканей. Образцы плазмы получали центрифугированием.

Активность XO в тканях, активность XOR в тканях и активность XO в плазме измеряли птериновым методом, в котором используется то, что при реакции окисления птерина ксантиноксидоредуктазами каждого типа образуется флуоресцентный изоксантоптерин. Вкратце, замороженные ткани гомогенизировали в калий-фосфатном буфере pH 7,4, содержащем 1 мМ этилендиаминтетруксусную кислоту (EDTA) и ингибиторы протеаз, так, чтобы получить следующие концентрации тканей (печень: 25 мг/мл, почки: 25 мг/мл, кишечник: 5 мг/мл, жировая ткань: 5 мг/мл, сосуды: 30 мг/мл). После этого гомогенаты центрифугировали при 12000 об/мин 15 мин при 4°C. При измерении активности XO супернатанты из тканей и плазму соответственно инкубировали с 50 мкМ раствором птерина при 37°C. При измерении активности XOR супернатанты гомогенатов тканей инкубировали с 50 мкМ раствором птерина и 50 мкМ раствором метиленового синего при 37°C. В качестве контроля таким же образом с раствором птерина инкубировали и ксантиноксидоредуктазу типа оксидазы (из молочной пахты, фирмы Calbiochem Novabiochem Corp.). Активность XO и активность XOR в образцах определяли по интенсивности флуоресценции, которую нормировали по значениям интенсивности в контроле и приводили к концентрации белка.

Степень ингибирования активности XO и ингибирования активности XOR определяли в процентах по следующей формуле:

степень ингибирования активности XO или XOR (%) = (активность XO или XOR у контрольного животного - активность XO или XOR у животного, получавшего исследуемое соединение) × 100 / активность XO или XOR у контрольного животного.

Активности XO в печени и почках и активность XO в плазме через 27 часов после введения соединений 17, 25 и 26 представлены в приведенной ниже таблице.

Активности XOR в кишечнике, жировой ткани и сосудах через 24 часа после введения соединения 25 представлены в приведенной ниже таблице.

Все соединения из числа соединений №№17, 25 и 26 ингибировали активность ХО в печени через 27 часов после введения препарата на 80% или больше по сравнению с контрольными животными в дозе 10 мг/кг.

Все соединения из числа соединений №№17, 25 и 26 ингибировали активность ХО в почках через 27 часов после введения препарата на 70% или больше по сравнению с контрольными животными в дозе 10 мг/кг.

Все соединения из числа соединений №№17, 25 и 26 ингибировали активность ХО в плазме через 27 часов после введения препарата на 40% или больше по сравнению с контрольными животными в дозе 10 мг/кг.

Кроме того, соединение №25 в дозе 10 мг/кг ингибировало активность XOR в кишечнике через 24 часа после введения препарата на 80% или больше по сравнению с контрольными животными.

Соединение №25 в дозе 10 мг/кг ингибировало активность XOR в жировой ткани через 24 часа после введения препарата на 60% или больше по сравнению с контрольными животными.

Соединение №25 в дозе 10 мг/кг ингибировало активность XOR в сосудах через 24 часа после введения препарата на 40% или больше по сравнению с контрольными животными.

Соединение №25 в дозе 10 мг/кг ингибировало активность XOR и активность XO соответственно в печени через 24 часа после введения препарата на 80% или больше по сравнению с контрольными животными.

Соединение №25 в дозе 10 мг/кг ингибировало активность XOR и активность XO соответственно в почках через 24 часа после введения препарата на 70% или больше по сравнению с контрольными животными.

Более того, все соединения из числа соединений №№17, 25 и 26 ингибировали активность XO в печени через 27 часов после введения препарата на 80% или больше по сравнению с контрольными животными даже в дозе 1 мг/кг.

Все соединения из числа соединений №№17, 25 и 26 ингибировали активность XO в почках через 27 часов после введения препарата на 60% или больше по сравнению с контрольными животными даже в дозе 1 мг/кг.

Все соединения из числа соединений №№17,25 и 26 ингибировали активность XO в плазме через 27 часов после введения препарата на 25% или больше по сравнению с контрольными животными даже в дозе 1 мг/кг.

Кроме того, соединение №25 ингибировало активность XOR в кишечнике через 24 часа после введения препарата на 60% или больше по сравнению с контрольными животными в дозе 1 мг/кг.

Соединение №25 ингибировало активность XOR в жировой ткани через 24 часа после введения препарата на 30% или больше по сравнению с контрольными животными в дозе 1 мг/кг.

Соединение №25 ингибировало активность XOR в сосудах через 24 часа после введения препарата на 25% или больше по сравнению с контрольными животными в дозе 1 мг/кг.

Соединение №25 ингибировало активность XOR и активность XO соответственно в печени через 24 часа после введения препарата на 80% или больше по сравнению с контрольными животными в дозе 1 мг/кг.

Соединение №25 ингибировало активность XOR и активность XO соответственно в почках через 24 часа после введения препарата на 60% или больше по сравнению с контрольными животными в дозе 1 мг/кг.

Из приведенных выше результатов видно, что соединения настоящего изобретения обладают продолжительным ингибирующим действием на активность XO или XOR.

Промышленное применение

Соединения настоящего изобретения, представленные формулой (I), и их фармацевтически приемлемые соли обладают ингибирующей ксантиноксидазу активностью и могут применяться в качестве терапевтических средств или профилактических средств при заболеваниях, связанных с ксантиноксидазой, таких как подагра, гиперурикемия, синдром лизиса опухолей, мочекаменная болезнь, гипертензия, дислипидемия, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, такие как артериосклероз или сердечная недостаточность, почечные заболевания, такие как диабетическая нефропатия, респираторные заболевания, такие как хронические обструктивные заболевания легких, воспалительные заболевания кишечника или аутоиммунные заболевания, для клинического применения в качестве ингибиторов ксантиноксидазы.

1. Соединение, представленное формулой (I), либо его фармацевтически приемлемая соль:

где R1 означает OR, NRR', который может образовывать кольцо, или SR, причем R и R' независимо означают атом водорода, линейный, циклический или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода и необязательно замещенный одной или несколькими линейными, циклическими или разветвленными алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, атомами галогена или гидроксильными группами, моноциклический или бициклический арил, содержащий 6-10 атомов углерода, необязательно замещенный одним или несколькими линейными, циклическими или разветвленными алкилами, содержащими 1-8 атомов углерода, линейными, циклическими или разветвленными алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, или атомами галогена, где выражение «NRR' образует кольцо» означает то, что R и R' соединяются, образуя пирролидин-1-ильную группу;

R2 означает атом водорода или линейный, циклический или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода;

X1, Х2 и Х3 независимо означают CR3 или атом азота, или же X1 означает CR3 или атом азота, а Х2 и Х3 вместе образуют бензольное кольцо, причем R3 означает атом водорода или линейный, циклический или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода.

2. Соединение по п. 1 либо его фармацевтически приемлемая соль, где R1 означает OR.

3. Соединение по п. 1 либо его фармацевтически приемлемая соль, где R1 означает SR.

4. Соединение по п. 1 либо его фармацевтически приемлемая соль, где R1 означает NRR', который может образовывать кольцо.

5. Соединение по любому из пп. 1-4 либо его фармацевтически приемлемая соль, где R и R' независимо означают линейный, циклический или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода и необязательно замещенный одной или несколькими линейными, циклическими или разветвленными алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, атомами галогена или гидроксильными группами, либо арил, необязательно замещенный одним или несколькими линейными, циклическими или разветвленными алкилами, содержащими 1-8 атомов углерода, линейными, циклическими или разветвленными алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, или атомами галогена.

6. Соединение по п. 5 либо его фармацевтически приемлемая соль, где R и R' независимо означают линейный, циклический или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода и необязательно замещенный одной или несколькими линейными, циклическими или разветвленными алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, атомами галогена или гидроксильными группами.

7. Соединение по п. 6 либо его фармацевтически приемлемая соль, где R1 означает OR или SR, a R - изопропил, изобутил или неопентил.

8. Соединение по любому из пп. 1-4 либо его фармацевтически приемлемая соль, где R2 означает атом водорода или линейный, циклический или разветвленный алкил, содержащий 1-3 атома углерода.

9. Соединение по п. 8 либо его фармацевтически приемлемая соль, где R2 означает метил.

10. Соединение по любому из пп. 1-4 либо его фармацевтически приемлемая соль, где X1, Х2 и Х3 независимо означают CR3 или атом азота.

11. Соединение по п. 10 либо его фармацевтически приемлемая соль, где X1 означает атом азота, Х2 - CR3 или атом азота, а Х3 означает CR3.

12. Соединение по любому из пп. 1-4 либо его фармацевтически приемлемая соль, где R3 означает атом водорода.

13. Соединение, выбранное из числа следующих соединений 1-53 или его фармацевтически приемлемая соль, где:

(1) 2-[3-(1Н-имидазол-1-ил)-4-(2-метилпропокси)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(2) 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(3) 2-[4-(циклобутилметокси)-3-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(4) 2-[4-(циклопентилметокси)-3-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(5) 2-[4-(циклопентилокси)-3-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(6) 2-[4-(циклогексилокси)-3-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(7) 2-[3-(1Н-имидазол-1-ил)-4-феноксифенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(8) 2-[4-(2-фторфенокси)-3-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(9) 4-метил-2-[3-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-4-(2-метилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(10) 4-метил-2-[3-(5-метил-1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)-4-(2-метилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(11) 2-[3-(1Н-1,3-бензодиазол-1-ил)-4-(2-метилпропокси)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(12) 4-метил-2-[3-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-4-(2-метилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(13) 4-метил-2-[4-(2-метилпропокси)-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(14) 4-метил-2-[3-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-4-(2-метилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(15) 4-метил-2-[4-фенокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(16) 4-метил-2-[4-(пропан-2-илокси)-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(17) 4-метил-2-[4-(2-метилпропокси)-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(18) 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(19) 2-[4-(циклобутилметокси)-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(20) 2-[4-(пропан-2-илокси)-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(21) 2-[4-(2-метилпропокси)-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(22) 4-метил-2-[4-фенокси-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(23) 2-[4-(2-фторфенокси)-3-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(24) 4-метил-2-[4-(пропан-2-илокси)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(25) 4-метил-2-[4-(2-метилпропокси)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(26) 2-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(27) 2-[4-(циклобутилметокси)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(28) 2-[4-(циклопентилокси)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(29) 2-[4-(3-гидрокси-2-метилпропокси)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(30) 2-[4-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(31) 2-[4-(пропан-2-илокси)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(32) 2-[4-(2-метилпропокси)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(33) 4-метил-2-[4-фенокси-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(34) 2-[4-(2-фторфенокси)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(35) 2-[4-(2-метоксифенокси)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(36) 2-[4-(2,6-дифторфенокси)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(37) 2-[4-(3-фторфенокси)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(38) 2-[4-(3-метилфенокси)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(39) 2-[4-(2-хлорфенокси)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(40) 2-[4-(4-фтор-3-метилфенокси)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(41) 2-[4-(4-фтор-2-метилфенокси)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(42) 2-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(43) 2-[4-(2-фтор-6-метоксифенокси)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(44) 2-[4-(2-метилфенокси)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(45) 2-[4-(4-метилфенокси)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(46) 2-[4-(3-фтор-5-метилфенокси)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(47) 2-[4-(2,5-дифторфенокси)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(48) 2-[4-(2-фтор-5-метилфенокси)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(49) 4-метил-2-{4-[(2-метилпропил)сульфанил]-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил}-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(50) 4-метил-2-[4-(пропан-2-илсульфанил)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(51) 4-метил-2-{4-[(4-метилфенил)сульфанил]-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил}-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(52) 2-[4-(N,N-диэтиламино)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

(53) 4-метил-2-[4-(пирролидин-1-ил)-3-(1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении ксантиноксидазы, содержащая соединение по любому из пп. 1-13 либо его фармацевтически приемлемую соль в дозе от 0,01 до 1000 мг и фармацевтически приемлемый носитель.

15. Ингибитор ксантиноксидазы, включающий соединение по любому из пп. 1-13 либо его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

16. Терапевтическое средство или профилактическое средство, содержащее соединение по любому из пп. 1-13 либо его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента при подагре, гиперурикемии, синдроме лизиса опухолей, мочекаменной болезни, гипертензии, дислипидемии, диабете, сердечно-сосудистых заболеваниях, почечных заболеваниях, респираторных заболеваниях, воспалительных заболеваниях кишечника или аутоиммунных заболеваниях.

17. Терапевтическое средство или профилактическое средство от подагры или гиперурикемии, содержащее соединение по любому из пп. 1-13 либо его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

18. Соединение, представленное формулой (II):

где R1 означает OR, NRR', который может образовывать кольцо, или SR, причем R и R' независимо означают атом водорода, линейный, циклический или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода и необязательно замещенный одной или несколькими линейными, циклическими или разветвленными алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, атомами галогена или гидроксильными группами, моноциклический или бициклический арил, содержащий 6-10 атомов углерода, необязательно замещенный одним или несколькими линейными, циклическими или разветвленными алкилами, содержащими 1-8 атомов углерода, линейными, циклическими или разветвленными алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, или атомами галогена, где выражение «NRR' образует кольцо» означает то, что R и R' соединяются, образуя пирролидин-1-ильную группу;

R2 означает атом водорода или линейный, циклический или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода;

X1, Х2 и Х3 независимо означают CR3 или атом азота, или же X1 означает CR3 или атом азота, а Х2 и Х3 вместе образуют бензольное кольцо, причем R3 означает атом водорода или линейный, циклический или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода; и

R4 означает защитную группу у карбоксильной группы, выбираемую из числа следующих: метил, этил, изопропил, гептил, трет-бутил, метоксиметил, метилтиометил, метоксиэтоксиметил, метоксиэтил, бензил.

19. Соединение, представленное формулой (III):

где R2 означает атом водорода или линейный, циклический или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода;

X1, Х2 и Х3 независимо означают CR3 или атом азота, или же X1 означает CR3 или атом азота, а Х2 и Х3 вместе образуют бензольное кольцо, причем R3 означает атом водорода или линейный, циклический или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода;

R4 означает защитную группу у карбоксильной группы, выбираемую из числа следующих: метил, этил, изопропил, гептил, трет-бутил, метоксиметил, метилтиометил, метоксиэтоксиметил, метоксиэтил, бензил; и

R5 означает защитную группу у фенольной гидроксильной группы, выбираемую из числа следующих: метил, изопропил, аллил, трет-бутил, метоксиметил, метилтиометил, метоксиэтоксиметил, 1-этоксиэтил, бензил, 4-метоксибензил, ацетил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к 2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновым кислотам, представленным общей формулой I, где R1 представляет собой -OR2, -SR3, -NR4R5, где R2 представляет собой арильный фрагмент, замещенный в различных положениях галогенами, оксиалкильными группами; R3 представляет собой конденсированные гетероциклические системы, выбранные из группы бензотиазолов; -NR4R5 представляет собой замещенные или незамещенные гетероциклические системы, в которых атом азота включен в насыщенный гетероцикл, выбранные из группы: 3,4-дигидрохинолинов-2(Н), пиразолов, замещенных метилом и нитрогруппой.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 - это водород или (С1-С10)алкильная группа; R2 - это Н, галоген, СООН, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный группой -NR10R11, ОН или (С1-С4)алкокси, необязательно замещенным ОН; (С1-С6)алкокси, необязательно замещенный ОН, (С1-С4)алкокси или группой -NR12R13; группа -OR14, где R14 означает 5- или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 атома азота; группа -CONR15R16, где R15 и R16 каждый независимо друг от друга означает Н или (С1-С4)алкил, необязательно замещенный (С1-С4)алкокси или 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбираемых из О и N; группа -NR17R18, где R17 означает Н или (С1-С4)алкил и R18 означает Н, (C1-С4)алкил, необязательно замещенный (С1-С4)алкокси, или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбираемых из О, S и N; группа -NR19COR20, где R19 означает Н и R20 означает (С1-С4)алкил, необязательно замещенный амино, (С1-С4)алкиламино или ди(С1-С4)алкиламино или 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 атома азота, указанный гетероциклоалкил является необязательно замещенным 1-3 (С1-С4)алкилами; или 5- или 6-членный гетероциклоалкил или гетероарил, содержащий 1 или 2 атома азота, указанный гетероциклоалкил или гетероарил является необязательно замещенным оксогруппой; R3 - это водород, галоген, циано, (С1-С10)алкильная группа или (С1-С10)алкокси группа, CF3; Q представляет собой О или S; W представляет собой N или CR21; X представляет собой N или CR25, где R25 - это Н; CN; (С1-С4)алкил; или группу -СОО(С1-С4)алкил; и А означает 5- или 6-членный гетероциклоалкил или гетероарил, содержащий 1-3 атома азота, указанный гетероциклоалкил или гетероарил является необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбираемыми из оксогруппы; галогена; (С1-С4)алкила, необязательно замещенного амино, (С1-С4)алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино или 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 атома азота.

Изобретение относиться к соединению N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-2-метоксифенил)нафтален-2-ил)метансульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного средства для ингибирования репликации вируса гепатита С (HCV), а также к лекарственному средству, содержащему терапевтически эффективное количество указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным хинолина общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам или N-оксидам, где m = 0 и 1; R1 независимо выбран из группы, состоящей из хлора, фтора и брома; R2b и R2c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C3 алкила, фторированного C1-С3алкила, циано и N(CH3)2; X выбран из группы, состоящей из n выбран из группы, состоящей из 0 и 1; R3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-С3 алкила, фторированного C1-С3 алкила, циано, C1-С3алкокси и NR4R4′, где R4 и R4′ независимо выбраны из группы, состоящей из C1-С3 алкила; и А выбран из группы, состоящей из .

Изобретение относится области органической химии, а именно к производным 4-пиридинона формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет собой водород, В(ОН)2, галоген, C(O)NH(CH2)nC(O)N(R3)2; X представляет собой водород или галоген; Y представляет собой фенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензпиперидинил, хинолил, индолил, индазолил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами Ra, при условии, что Y представляет собой фенил, то по меньшей мере один из указанного Ra выбирают из OCF3, О(СН2)nC3-6циклоалкила, NR2C(O)R2, C(O)R2, N(R2)2, (СН2)nC(О)OR2, OR2, (CH2)nгетероциклила, NH(СН2)nгетероциклила, (СН2)nC6-10арила, О(СН2)nC6-10арила или О(СН2)nгетероциклила, где указанные гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами Rb; R1 представляет собой водород, NR2R3, Si(CH3)3, (CH2)nC6-10арил, С2алкенил или С1-4алкил, причем указанные алкил и алкенил необязательно замещены 1-3 группами из галогена, ОН, С1-6алкила, O-С1-6алкила, NR2R3, SOR2, NHSO2R2, CF3, С6-10арила, гетероциклила, -С≡С-С6-10арила, C(O)NR2R3, причем указанные арил и гетероциклил необязательно замещены 1-2 группами Ra; R2 и R3 независимо представляют собой Н, С1-6алкил, (СН2)nгетероциклил, (СН2)nC6-10арил, причем указанный арил необязательно замещен группой Ra; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное кольцо, которое содержит кислород; Ra представляет С1-6алкил, галоген, CF3, OCF3, С3-6циклоалкил, O(СН2)nC3-6циклоалкил, NR2C(O)R2, C(O)R2, CN, N(R2)2, (CH2)nC(O)OR2, OR2, (CH2)nгетероциклил, NH(CH2)nгетероциклил, (CH2)nC6-10арил, О(CH2)nC6-10арил или О(CH2)nгетероциклил, причем указанные гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами Rb; Rb представляет С1-6алкил, галоген, CHF2, оксо (=O), N(R2)2, CH2OH, S(O)2NR2R3, (СН2)nC6-10арил, (СН2)nгетероциклил, NH(СН2)nгетероциклил, OR2, С3-6циклоалкил, CF3 или CN; и n равно 0-3; и где гетероцикл представляет собой ароматическое или насыщенное, или частично насыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее 5-10 атомов, среди которых 1-4 атома являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы.

Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам S-нитрозоглутатионредуктазы (GSNOR) формулы I, , в которой X выбран из группы, включающей О и S; Y выбран из группы, включающей О и S; Z выбран из группы, включающей Z1, Z2, Z3 и Z4, где Z1 обозначает , Z2 обозначает , Z3 обозначает и Z4 обозначает при условии, что Z обозначает только Z4, когда по меньшей мере один из X или Y обозначает S; R1 выбран из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С1-С6)галогеналкил; R2 выбран из группы, включающей водород, галоген; R3 выбран из группы, включающей водород, галоген; R4 выбран из группы, включающей тетразол, оксадиазолон, тиадиазолон, метилсульфонилкарбамоил и N-гидроксикарбамоил; и R5 выбран из группы, включающей карбоксигруппу, тетразол, или его фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы GSNOR, и их применению. 6 н.

Изобретение относится к амидному производному формулы (I), обладающему свойством ингибирования продукции proMMP-9, а также к фармацевтической композиции и лекарственному средству на их основе и средству для ингибирования продукции ММР-9.

Изобретение относится к производным 1,2,4-триазолона и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают антагонистической активностью в отношении рецептора V1b аргинина-вазопрессина.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 5-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-хинолина (1), заключающемуся во взаимодействии 5-аминохинолина и 1-окса-3,6-дитиациклогептана в среде этанол-хлороформ (1:1, объемные) в присутствии катализатора Sm(NO3)3·6Н2O при мольном соотношении 5-аминохинолин : 1-окса-3,6-дитиациклогептан : Sm(NO3)3·6H2O = 1:1:(0.03-0.07) при комнатной температуре (~20°C) и атмосферном давлении в течение 2.5-3.5 ч.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где А является тиазолилом, оксазолилом, тиенилом, фурилом, имидазолилом, пиразолилом или оксадиазолилом (структуры которых приведены в п.1 формулы изобретения), R1 представляет собой C1-6алкил; R2 представляет собой (i) фенил, замещенный галогеном; C1-6алкилом, необязательно замещенным морфолином или C1-6диалкиламино; C1-6алкокси, необязательно замещенным галогеном; или гетероциклилом, где гетероциклильный заместитель выбран из морфолина; пиразолила, необязательно замещенного C1-6алкилом; пиперидинила; пирролидинила; оксадиазолила, замещенного C1-6алкилом; фурила, замещенного C1-6алкилом; диоксидоизотиазолидинила; триазолила; тетразолила, замещенного C1-6алкилом, тиадиазолила, замещенного C1-6алкилом; тиазолила, замещенного C1-6алкилом; пиридила; или пиразинила; (ii) замещенный или незамещенный гетероциклил, выбранный из хинолинила; пиридила, замещенного C1-6алкокси или морфолинилом; или бензо [d] [1, 2, 3] триазолила, замещенного C1-6алкилом; R3 представляет собой фенил, замещенный 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена; C1-6алкила; C1-6алкокси, необязательно замещенного галогеном; гидроксигруппой; циано; или -C(=O)ORa, где Ra представляет собой фенил; R4 представляет собой водород, C1-6алкил или C1-6галогеналкил.

Вакцина // 2640258
Группа изобретений относится к области биотехнологии. Представлена вакцина для снижения уровня холестерина, включающая два фрагмента пропротеинконвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9), соединенных с фармацевтически приемлемым носителем, в которой указанные два фрагмента представляют собой: PEEDGTRFHRQA и SIPWNLERITP; EEDGTRFHRQASK и SIPWNLERITP; EEDGTRFHRQASK и SIPWNLERIT; или EEDGTRFHRQAS и SIPWNLERIT.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к твердым фармацевтическим композициям с немедленным высвобождением для перорального применения и их применению для лечения или предотвращения сердечно-сосудистого заболевания, метаболического синдрома, воспалительного заболевания, болезни Альцгеймера, диабета или ракового заболевания, а также к способам лечения или предотвращения указанных заболеваний.

Настоящее изобретение относится к энантиомеру [-] формулы: [-]NaOOC-HOCH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)1-(CH2)6-CH3, а также к фармацевтической композиции для лечения патологии, вызванной аномально низким уровнем сфингомиелина, и/или аномально низким уровнем глиофибриллярного кислого белка (ГФКБ), и/или аномально высоким уровнем дигидрофолатредуктазы (ДГФР), содержащей терапевтически эффективное количество энантиомера следующей формулы: [-]HOOC-HOCH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)1-(CH2)6-CH3 и/или по меньшей мере одной из его фармацевтически приемлемых солей и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится к области медицины и фармакологии, в частности к области средств растительного происхождения с широким спектром фармакологического действия, и раскрывает средство, обладающее гиполипидемическим, гепатозащитным и антиоксидантным действием.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, а также к лекарственному средству или фармацевтической композиции, которая содержит данное соединение в качестве действующего вещества, обладающего ингибирующим эффектом в отношении ксантиноксидазы.

Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболевания, связанного с 15-липоксигеназой, содержащая терапевтически эффективное количество соединения 3-[4-(3.4-диметоксифенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-1-фенилпропилового эфира (R)-карбаминовой кислоты.

Группа изобретений относится к медицине и касается пищевой композиции, содержащей бактериальную композицию. Композиция содержит по меньшей мере один бактериальный штамм, принадлежащий к виду Bifidobacterium bifidum, выбранный из группы, состоящей из бактериального штамма В.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой способ лечения смешанной дислипидемии у субъекта, получающего лечение статинами, причем указанный способ включает введение субъекту 4 капсул в день, где каждая капсула содержит 900 мг, 925 мг, 950 мг, 975 мг или 1 г этил-ЕРА для снижения уровня триглицеридов натощак и LDL-C у субъекта относительно субъектов, имеющих смешанную дислипидемию, которые получают статины без этил-ЕРА.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и касается профилактики дислипидемии. Для этого ежедневно перорально вводят пищевые добавки «Маристим» и «Фуколам-С».
Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии, и может быть использовано для профилактики жировой эмболии у пострадавших с политравмой длинных трубчатых костей.

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу (IVa): или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер. В формуле (IVa): (i) R1 и R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 3-20-членный гетероциклил и R4 представляет собой водород; или (ii) R3 и R4 вместе образуют двойную связь и вместе с R1 и атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 5-20-членный гетероарил; R2 представляет собой водород, C1-6алкил или отсутствует; R5 представляет собой водород; R6 и R7 представляют собой водород; m равно 0; n равно 1; и где гетероциклил или гетероарил могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из C1-6алкила.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой, или его фармацевтически приемлемым солям, где R1 означает OR, NRR, который может образовывать кольцо, или SR, причем R и R независимо означают атом водорода, линейный, циклический или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода и необязательно замещенный одной или несколькими линейными, циклическими или разветвленными алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, атомами галогена или гидроксильными группами, моноциклический или бициклический арил, содержащий 6-10 атомов углерода, необязательно замещенный одним или несколькими линейными, циклическими или разветвленными алкилами, содержащими 1-8 атомов углерода, линейными, циклическими или разветвленными алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, или атомами галогена, где выражение «NRR образует кольцо» означает то, что R и R соединяются, образуя пирролидин-1-ильную группу; R2 означает атом водорода или линейный, циклический или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода; X1, Х2 и Х3 независимо означают CR3 или атом азота, или же X1 означает CR3 или атом азота, а Х2 и Х3 вместе образуют бензольное кольцо, причем R3 означает атом водорода или линейный, циклический или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода. Изобретение относится также к конкретным соединениям, соответствующим формуле. Изобретение относится к промежуточным соединениям, представленным формулами и, где R1, R2, X1, X2 и Х3 соответствуют значениям, приведенным для соединения формулы, а R4 означает защитную группу у карбоксильной группы, выбранную из метила, этила, изопропила, гептила, трет-бутила, метоксиметила, метилтиометила, метоксиэтоксиметила, метоксиэтила и бензила, и R5 означает защитную группу у фенольной гидроксильной группы, выбранную из метила, изопропила, аллила, трет-бутила, метоксиметила, метилтиометила, метоксиэтоксиметила, 1-этоксиэтила, бензила, 4-метоксибензила, ацетила, триметилсилила, трет-бутилдиметилсилила. Соединения по изобретению формулы обладают ингибирующей активностью в отношении ксантиноксидазы. Технический результат – азоловые производные бензола в качестве ингибиторов ксантиноксидазы. 8 н. и 11 з.п. ф-лы, 15 табл., 58 пр.

Наверх