Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства



Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства
Новые амидные производные и их использование в качестве лекарственного средства

 


Владельцы патента RU 2574409:

МИЦУБИСИ ТАНАБЕ ФАРМА КОРПОРЕЙШН (JP)

Изобретение относится к амидному производному формулы (I), обладающему свойством ингибирования продукции proMMP-9, а также к фармацевтической композиции и лекарственному средству на их основе и средству для ингибирования продукции ММР-9. В общей формуле (I) А представляет собой фенилен или 6-членный гетероарилен, представленный следующей формулой R1 представляет собой С16алкил или С36циклоалкил; R2 представляет собой С16алкил, необязательно замещенный атомом галогена, или С36циклоалкил; R3 представляет собой атом водорода или С16алкил; R4a, R4b и R4c каждый представляет собой атом водорода; W представляет собой связь, С16алкилен или С36циклоалкилиден; X представляет собой атом азота (если Y представляет собой связь, то атом азота может быть окислен с образованием N-оксида); Y представляет собой связь; m равен 1 или 2; Z1 представляет собой атом углерода или атом азота, Z2 и Z3 каждый представляет собой атом углерода; Ra и Rb образуют вместе со смежным атомом азота показанную ниже азотсодержащую циклическую группу: , или , которая необязательно замещена С16алкилом, необязательно замещенным гидроксильной группой или С16алкокси или оксо. 6 н. и 6 з.п. ф-лы, 5 табл., 843 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому амидному производному, проявляющему селективное ингибирующее действие на продукцию MMP-9, и его фармацевтическому применению.

Уровень техники

Матриксные металлопротеиназы (MMP) представляют собой группу ферментов, играющих ключевую роль в деградации соединительной ткани в живых организмах. Активность MMP регулируется каждым этапом 1) продукции латентного фермента (proMMP) путем экспрессии гена, 2) активации proMMP, 3) ингибирования активности TIMP, который представляет собой ингибитор активных ферментов. MMP включают MMP двух типов, гемостатического и индукционного, причем первый включает MMP-2 и MMP-14, а второй - множество MMP, таких как MMP-1, 3, 9, 13 и т.д. В частности, усиленная выработка или экспрессия MMP-9 была подтверждена при ревматоидном артрите, остеоартрите, рассеянном склерозе, системной красной волчанке и воспалительных заболеваниях кишечника (неспецифическом язвенном колите, болезни Крона), и было предположено участие MMP-9 в указанных патологиях [Ann. Rheum. Dis., vol. 58, page 691-697 (1999) (непатентный документ 1); J. Clin. Invest., vol. 92, page 179-185 (1993) (непатентный документ 2); Arthritis Rheum., vol. 46, page 2625-2631 (2002) (непатентный документ 3); Lancet Neurol., vol. 2, page 747-756 (2003) (непатентный документ 4); Arthritis Rheum., vol. 50, page 858-865 (2004) (непатентный документ 5); Journal of Leukocyte Biology, vol. 79, page 954-962 (2006) (непатентный документ 9)].

Кроме того, исходя из исследований на нокаутных по MMP мышах, было предположено, что MMP-9 вовлечена в образование и прогрессирование рака, и что MMP-9 играет важную роль в развитии артрита и разрушении суставов [J. Natl. Cancer Inst., vol. 94, 1134-1142 (2002) (непатентный документ 6); J. Immunol., vol. 169, 2643-2647 (2002) (непатентный документ 7)]. С другой стороны, MMP-2 обладает противовоспалительным действием, и, предположительно, механизм ее действия заключается в разрушении MCP-3, и тому подобное [Science, vol. 289, page 1202-1206 (2000) (непатентный документ 8)]. Поэтому лекарственное средство, которое не влияет на продукцию MMP-2 и селективно ингибирует продукцию MMP-9, может рассматриваться в качестве нового терапевтического средства.

В JP-A-2004-359657 (патентный документ 1) раскрыт лептомицин B, который представляет собой лекарственное средство, ингибирующее продукцию MMP-9, и его производное.

Список документов

Патентные документы

Патентный документ 1: JP-A-2004-359657

Непатентные документы

Непатентный документ 1: Ann. Rheum. Dis., vol. 58, page 691-697 (1999)

Непатентный документ 2: J. Clin. Invest., vol. 92, page 179-185 (1993)

Непатентный документ 3: Arthritis Rheum., vol. 46, page 2625-2631 (2002)

Непатентный документ 4: Lancet Neurol., vol. 2, page 747-756 (2003)

Непатентный документ 5: Arthritis Rheum., vol. 50, page 858-865 (2004)

Непатентный документ 6: J. Natl. Cancer Inst., vol. 94, page 1134-1142 (2002)

Непатентный документ 7: J. Immunol., vol. 169, page 2643-2647 (2002)

Непатентный документ 8: Science, vol. 289, page 1202-1206 (2000)

Непатентный документ 9: Journal of Leukocyte Biology, vol. 79, page 954-962 (2006)

Краткое описание сущности изобретения

Задачи, подлежащие решению настоящим изобретением

Задачей настоящего изобретения является предоставление низкомолекулярного соединения, которое ингибирует продукцию MMP индукционного типа, в частности, MMP-9, и не ингибирует продукцию MMP-2 гемостатического типа.

Средства решения задач

Принимая во внимание упомянутые выше задачи, авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования в попытке обнаружить низкомолекулярное соединение, проявляющее ингибирующее действие на продукцию MMP-9. В результате авторы обнаружили, что амидное производное согласно настоящему изобретению ингибирует продукцию MMP индукционного типа, в частности, MMP-9, и не ингибирует продукцию MMP-2 гемостатического типа, что привело к созданию настоящего изобретения.

Соответственно, настоящее изобретение описано ниже.

[1] Амидное производное, представленное следующей формулой (I):

,

где A представляет собой 5-членный гетероарилен, содержащий 1-3 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, или фенилен или 6-членный гетероарилен, представленный следующей формулой:

,

где каждый из Z4, Z5, Z6 и Z7 представляет собой атом углерода или атом азота,

причем указанный фенилен и гетероарилен необязательно замещены одним или одинаковыми или различными 2 или 3 заместителями, выбранными из атома галогена; гидроксильной группы; нитро; циано; меркапто; C16алкила, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси; C26алкенила; C26алкинила; C36циклоалкила, необязательно замещенного атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C610арила, необязательно замещенного представленным ниже заместителем B; гетероарила, содержащего 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащего 5-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B; C16алкокси, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси; C27ацилокси; C16алкилтио, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C16алкилсульфинила, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C16алкилсульфонила, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C36циклоалкилтио; C36циклоалкилсульфинила; C36циклоалкилсульфонила; амино, необязательно моно- или дизамещенного C16алкилом или C36циклоалкилом; C27ациламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C16алкилом; аминокарбонила, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C16алкилом (где C16алкил необязательно замещен атомом галогена, гидроксильной группой, циано, C16алкокси, амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, C610арилом, необязательно замещенным представленным ниже заместителем B, или гетероарилом, содержащим 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащим 5-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B), C36циклоалкилом (где C36циклоалкил необязательно замещен представленным ниже заместителем B), C27алкоксикарбонилом, C610арилом, необязательно замещенным представленным ниже заместителем B, гетероарилом, содержащим 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащим 5-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B, или неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B; C16алкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C16алкилом; C36циклоалкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C16алкилом; неароматической гетероциклической группы, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены атомом галогена, гидроксильной группой, оксо, диоксо, C16алкилом (который необязательно замещен амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой, C16алкокси, арилалкилом, где C610арильный фрагмент необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода, арилалкилокси, где C610арильный фрагмент необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода, гетероарилалкилом, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода, или гетероарилалкилокси, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода), C16алкокси (который необязательно замещен амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси) или C27ацила; карбонила, замещенного неароматической гетероциклической группой, содержащей, по меньшей мере, один атом азота и 0-3 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B (где карбонил связан с атомом азота неароматической гетероциклической группы); и R'-NH-CO-NH- (где R' представляет собой C16алкил, необязательно замещенный атомом галогена; C36циклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена; неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащую 3-7 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены атомом галогена; C610арил, необязательно замещенный представленным ниже заместителем B; или гетероарил, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B; правая связь связана с карбонилом, а левая связь связана с заместителем W);

R1 представляет собой гидроксильную группу; циано; C16алкил, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси; C26алкенил; C26алкинил; C36циклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C610арил, необязательно замещенный представленным ниже заместителем B; гетероарил, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B; C16алкокси, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси; C27алкоксикарбонил; карбокси; C16алкилтио, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C16алкилсульфинил, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C16алкилсульфонил, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; амино, необязательно моно- или дизамещенный C16алкилом или C36циклоалкилом; C27ациламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C16алкилом; C16алкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C16алкилом; или C36циклоалкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C16алкилом;

R2 представляет собой атом галогена; гидроксильную группу; нитро; циано; C16алкил, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси; C26алкенил; C26алкинил; C36циклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C610арил, необязательно замещенный представленным ниже заместителем B; гетероарил, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, который необязательно замещен представленным ниже заместителем B; C16алкилтио, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C16алкилсульфинил, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C16алкилсульфонил, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; амино, необязательно моно- или дизамещенный C16алкилом или C36циклоалкилом; C27ациламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C16алкилом; C16алкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C16алкилом; или C36циклоалкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C16алкилом;

R3 представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; нитро; циано; C16алкил, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси; C26алкенил; C26алкинил; C36циклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C16алкокси, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси; C27алкоксикарбонил; или карбокси;

R4a, R4b и R4c являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, C16алкил, оксо или C16алкокси;

W представляет собой связь, C16алкилен или C3-C6 циклоалкилиден;

X представляет собой атом углерода (каждый из R4a, R4b и R4c может быть связан с атомом углерода, но атом углерода не замещен оксо) или атом азота (если Y представляет собой связь, то атом азота может быть окислен с образованием N-оксида);

Y представляет собой связь, карбонил, C16алкилен, атом кислорода или -NH-;

m равен 1 или 2;

Z1, Z2 и Z3 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом углерода или атом азота, причем Z1, Z2 и Z3 не являются одновременно атомами азота;

Ra и Rb являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода; C16алкил, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси; C36циклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C610арил, необязательно замещенный представленным ниже заместителем B; арилалкил, где C610арильный фрагмент необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода; гетероарил, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B; гетероарилалкил, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода; формил; C27ацил; алкилкарбонил, где C16алкильный фрагмент замещен амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси; арилкарбонил, где C610арильный фрагмент замещен представленным ниже заместителем B; гетероарилкарбонил, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B; C27алкоксикарбонил; C16алкилсульфонил, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C36циклоалкилсульфонил; аминокарбонил, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C16алкилом или C36циклоалкилом; C711ариламинокарбонил, где арильный фрагмент необязательно замещен представленным ниже заместителем B; гетероариламинокарбонил, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B; аминосульфонил, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C16алкилом; или карбонил, который замещен неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 3-7 составляющих кольцо атомов, или

Ra и Rb образуют вместе со смежным атомом азота гетероарил, содержащий 1-2 атома азота и 0-1 атом, выбранный из атома кислорода и атома серы, и содержащий 5 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B или оксо; гетероарил, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и всегда один или несколько атомов азота, и содержащий 6-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B или оксо; насыщенную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и всегда один или несколько атомов азота, и содержащую 3-7 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B, или представленную ниже азотсодержащую циклическую группу:

,

где Z8 представляет собой атом углерода или атом азота, Z9 представляет собой атом азота или атом кислорода, Z10 представляет собой атом углерода, атом азота или атом кислорода, n равен 0, 1, 2 или 3, p равен 1 или 2 и q равен 1 или 2;

если A представляет собой 5-членный гетероарилен или любые два или несколько из Z4, Z5, Z6 и Z7 представляют собой атомы азота, Z2 представляет собой атом азота, и один из Z1 и Z3 представляет собой атом углерода, а другой представляет собой атом азота, или W представляет собой C16алкилен или C36циклоалкилиден, то тогда он может представлять собой представленную ниже азотсодержащую циклическую группу:

,

причем вышеупомянутая азотсодержащая циклическая группа необязательно замещена 1-6 заместителями, выбранными из атома галогена; гидроксильной группы; оксо; C16алкила, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой, C16алкокси, арилалкилокси, где C610арильный фрагмент необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода, или гетероарилалкилокси, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода; C36циклоалкила, необязательно замещенного атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C610арила, необязательно замещенного представленным ниже заместителем B; арилалкила, где C610арильный фрагмент необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода; гетероарила, содержащего 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащего 5-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B; гетероарилалкила, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода; C16алкокси, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси; C27ацила; алкилкарбонила, где C16алкильный фрагмент замещен амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси; арилкарбонила, где C610арильный фрагмент замещен представленным ниже заместителем B; C27ацилокси; C27алкоксикарбонила; карбокси; C16алкилтио, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C16алкилсульфинила, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C16алкилсульфонила, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; амино, необязательно моно- или дизамещенного C16алкилом или C36циклоалкилом; C27ациламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C16алкилом; аминокарбонила, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C16алкилом или C36циклоалкилом; C16алкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C16алкилом; C16алкила, который замещен неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, где фрагмент неароматической гетероциклической группы необязательно замещен амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена или пирролидинилалкилом, где алкильный фрагмент содержит от 1 до 6 атомов углерода; и карбонила, который замещен неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, где фрагмент неароматической гетероциклической группы необязательно замещен амино или аминокарбонилом, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой, C16алкилом, пиперидином, пиперазином или морфолином; и кроме того, атом углерода вышеупомянутой азотсодержащей циклической группы необязательно образует спиросвязь с C36циклоалканом или гетерокольцом, содержащим 1 или 2 атома, выбранных из атома азота и атома кислорода, и содержащим 3-6 составляющих кольцо атомов; и кроме того, два атома из числа атомов, составляющих вышеупомянутую азотсодержащую циклическую группу, к которым могут быть присоединены заместитель(и) двух атомов, необязательно связаны через метилен, этилен или винилен с образованием конденсированного кольца или сшитого кольца;

если формула (I) представляет собой следующее соединение:

то R1 и R2 не являются одновременно метильными группами;

заместитель B

атом галогена; гидроксильная группа; циано; C16алкил, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси; C36циклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C16алкокси, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси; амино, необязательно моно- или дизамещенный C16алкилом или C36циклоалкилом; аминокарбонил, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C16алкилом или C36циклоалкилом; или карбонил, который замещен неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов и необязательно замещенной атомом галогена, гидроксильной группой, оксо, диоксо, C16алкилом или C16алкокси;

или его фармакологически приемлемая соль.

[2] Амидное производное согласно [1], где X представляет собой атом азота или N-оксид, где атом азота окислен и Y представляет собой связь, или его фармакологически приемлемая соль.

[3] Амидное производное согласно [1] или [2], где A представляет собой 5-членный гетероарилен, содержащий 1-3 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, или фенилен или 6-членный гетероарилен, представленный следующей формулой:

,

где каждый из Z4, Z5, Z6 и Z7 представляет собой атом углерода или атом азота;

указанные фенилен и гетероарилен необязательно замещены одним или одинаковыми или разными 2 или 3 заместителями, выбранными из

атома галогена; гидроксильной группы; нитро; циано; меркапто; C16алкила, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси; C26алкенила; C26алкинила; C36циклоалкила, необязательно замещенного атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C610арила, необязательно замещенного представленным ниже заместителем B; гетероарила, содержащего 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащего 5-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B; C16алкокси, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси; C27ацилокси; C16алкилтио, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C16алкилсульфинила, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C16алкилсульфонила, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C36циклоалкилтио; C36циклоалкилсульфинила; C36циклоалкилсульфонила; амино, необязательно моно- или дизамещенного C16алкилом или C36циклоалкилом; C27ациламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C16алкилом; аминокарбонила, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C16алкилом или C36циклоалкилом; C16алкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C16алкилом; C36циклоалкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C16алкилом; неароматической гетероциклической группы, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены атомом галогена, гидроксильной группой, оксо, диоксо, C16алкилом или C1-C6 алкокси; и R'-NH-CO-NH- (где R' представляет собой C16алкил, необязательно замещенный атомом галогена; C36циклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена; неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащую 3-7 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены атомом галогена; C610арил, необязательно замещенный представленным ниже заместителем B; или гетероарил, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B; правая связь связана с карбонилом, а левая связь связана с заместителем W);

Ra и Rb являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода; C16алкил, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси; C36циклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C610арил, необязательно замещенный представленным ниже заместителем B; арилалкил, где C610арильный фрагмент необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода; гетероарил, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B; гетероарилалкил, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода; формил; C27ацил; алкилкарбонил, где C16алкильный фрагмент замещен амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси; арилкарбонил, где C610арильный фрагмент замещен представленным ниже заместителем B; гетероарилкарбонил, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B; C27алкоксикарбонил; C16алкилсульфонил, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C36циклоалкилсульфонил; аминокарбонил, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C16алкилом или C36циклоалкилом; C711ариламинокарбонил, где арильный фрагмент необязательно замещен представленным ниже заместителем B; гетероариламинокарбонил, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B; аминосульфонил, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C16алкилом; или карбонил, который замещен неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 3-7 составляющих кольцо атомов, или

Ra и Rb образуют вместе со смежным атомом азота гетероарил, содержащий 1-2 атома азота и 0-1 атом, выбранный из атома кислорода и атома серы, и содержащий 5 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B или оксо; гетероарил, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и всегда один или несколько атомов азота, и содержащий 6-10 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B или оксо; насыщенную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и всегда один или несколько атомов азота, и содержащую 3-7 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены представленным ниже заместителем B, или представленную ниже азотсодержащую циклическую группу:

,

где Z8 представляет собой атом углерода или атом азота, Z9 представляет собой атом азота или атом кислорода, Z10 представляет собой атом углерода, атом азота или атом кислорода, n равен 0, 1, 2 или 3, p равен 1 или 2 и q равен 1 или 2;

если A представляет собой 5-членный гетероарилен или любые два или несколько из Z4, Z5, Z6 и Z7 представляют собой атомы азота, Z2 представляет собой атом азота, и один из Z1 и Z3 представляет собой атом углерода, а другой представляет собой атом азота, или W представляет собой C16алкилен или C36циклоалкилиден, то тогда он может представлять собой представленную ниже азотсодержащую циклическую группу:

,

причем вышеупомянутая азотсодержащая циклическая группа необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена; гидроксильной группы; оксо; C16алкила, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой, C16алкокси, арилалкилокси, где C610арильный фрагмент необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода, или гетероарилалкилокси, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода; C36циклоалкила, необязательно замещенного атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C610арила, необязательно замещенного представленным ниже заместителем B; арилалкила, где C610арильный фрагмент необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода; гетероарила, содержащего 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащего 5-10 составляющих кольцо атомов, который необязательно замещен представленным ниже заместителем B; гетероарилалкила, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен представленным ниже заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода; C16алкокси, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси; C27ацила; алкилкарбонила, где C16алкильный фрагмент замещен амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси; арилкарбонила, где C610арильный фрагмент замещен представленным ниже заместителем B; C27ацилокси; C27алкоксикарбонила; карбокси; C16алкилтио, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C16алкилсульфинила, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; C16алкилсульфонила, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; амино, необязательно моно- или дизамещенного C16алкилом или C36циклоалкилом; C27ациламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C16алкилом; аминокарбонила, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C16алкилом или C36циклоалкилом; C16алкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C16алкилом; C16алкила, который замещен неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, где фрагмент неароматической гетероциклической группы необязательно замещен амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена или пирролидинилалкилом, и где алкильный фрагмент содержит от 1 до 6 атомов углерода; и карбонила, который замещен неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, где фрагмент неароматической гетероциклической группы необязательно замещен амино или аминокарбонилом, и где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой, C16алкилом, пиперидином, пиперазином или морфолином; и кроме того, атом углерода вышеупомянутой азотсодержащей циклической группы необязательно образует спиросвязь с C36циклоалканом или гетерокольцом, содержащим 1 или 2 атома, выбранных из атома азота и атома кислорода, и содержащим 3-6 составляющих кольцо атомов; и, кроме того, два атома из числа атомов, составляющих вышеупомянутую азотсодержащую циклическую группу, к которым могут быть присоединены заместитель(и) двух атомов, необязательно связаны через метилен, этилен или винилен с образованием конденсированного кольца или сшитого кольца;

заместитель B

атом галогена; гидроксильная группа; циано; C16алкил, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси; C36циклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино; C16алкокси, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси; амино, необязательно моно- или дизамещенный C16алкилом или C36циклоалкилом; аминокарбонил, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C16алкилом или C36циклоалкилом; или карбонил, который замещен неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов и необязательно замещенной атомом галогена, гидроксильной группой, оксо, диоксо, C16алкилом или C16алкокси;

или его фармакологически приемлемая соль.

[4] Амидное производное согласно любому из [1]-[3], где A представляет собой фенилен или 6-членный гетероарилен, или его фармакологически приемлемая соль.

[5] Амидное производное согласно любому из [1]-[4], где Ra представляет собой C27ацил; C27алкоксикарбонил; C16алкилсульфонил, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; или карбонил, который замещен неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, Rb представляет собой атом водорода; C16алкил, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси; или C36циклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино, или Ra и Rb образуют вместе со смежным атомом азота показанную ниже азотсодержащую циклическую группу:

,

где n равен 0, 1, 2 или 3, p равен 1 или 2 и q равен 1 или 2, которая необязательно замещена C16алкилом, необязательно замещенным амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси или оксо, или его фармакологически приемлемая соль.

[6] Амидное производное согласно любому из [1]-[5], где Ra и Rb образуют вместе со смежным атомом азота показанную ниже азотсодержащую циклическую группу:

,

которая необязательно замещена C16алкилом, необязательно замещенным гидроксильной группой или C16алкокси или оксо, или его фармакологически приемлемая соль.

[7] Амидное производное согласно любому из [1]-[6], где W представляет собой связь, или его фармакологически приемлемая соль.

[8] Амидное производное согласно любому из [1]-[7], где Z2 и Z3 представляют собой атомы углерода, или его фармакологически приемлемая соль.

[9] Амидное производное согласно любому из [1]-[8], где R1 представляют собой C16алкил, необязательно замещенный атомом галогена; C26алкенил; C26алкинил; или C36циклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино;

R2 представляет собой C16алкил, необязательно замещенный атомом галогена; C26алкенил; C26алкинил; или C36циклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино, и

R3 представляет собой атом водорода; атом галогена; C16алкил, необязательно замещенный атомом галогена; C26алкенил; C26алкинил; или C36циклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино, или его фармакологически приемлемая соль.

[10] Амидное производное согласно любому из [1]-[9], где R4a, R4b и R4c представляют собой атомы водорода, или его фармакологически приемлемая соль.

[11] [4-(3,5-Диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-фторфенил]метанон,

[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-метилпиридин-3-ил]метанон,

1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}имидазолидин-2-он или

1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-3,5-диметилимидазолидин-2,4-дион.

[12] Фармацевтическая композиция, содержащая амидное производное согласно любому из пунктов [1]-[11] или его фармакологически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку.

[13] Средство для ингибирования продукции MMP-9, содержащее амидное производное согласно любому из пунктов [1]-[11] или его фармакологически приемлемую соль.

[14] Лекарственное средство для профилактики и/или лечения аутоиммунного заболевания или воспалительного заболевания кишечника, содержащее амидное производное согласно любому из пунктов [1]-[11] или его фармакологически приемлемую соль.

[15] Лекарственное средство согласно пункту [14], где аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, рассеянный склероз или системную красную волчанку.

[16] Лекарственное средство согласно пункту [14], где воспалительное заболевание кишечника представляет собой болезнь Крона или неспецифический язвенный колит.

[17] Лекарственное средство для профилактики и/или лечения остеоартрита, содержащее амидное производное согласно любому из пунктов [1]-[11] или его фармакологически приемлемую соль.

Эффект настоящего изобретения

Поскольку соединение согласно настоящему изобретению селективно ингибирует продукцию MMP индукционного типа, в частности, MMP-9, и не ингибирует продукцию MMP-2 гемостатического типа, то оно применимо в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и тому подобное, воспалительных заболеваний кишечника (неспецифического язвенного колита, болезни Крона) и остеоартрита.

Описание вариантов осуществления

Соединение согласно настоящему изобретению представляет собой вышеупомянутое амидное производное, представленное формулой (I), его фармакологически приемлемую соль или его гидрат или сольват. Далее описаны значения терминов, используемых в настоящем описании, и настоящее изобретение объясняется более подробно. Объяснения последующих терминов в любом случае не ограничивают настоящее изобретение.

Атом галогена представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

C16алкил представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, и могут быть упомянуты метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 3-метилбутил, неопентил, гексил, 2-этилбутил и т.п.

C13алкил представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, и могут быть упомянуты метил, этил, пропил, изопропил и т.п.

C26алкенил представляет собой неразветвленный или разветвленный алкенил, и могут быть упомянуты винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 4-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 5-гексенил, 4-метил-3-пентенил и т.п.

C26алкинил представляет собой неразветвленный или разветвленный алкинил, и могут быть упомянуты этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п.

Примеры C36циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.

Примеры C610арила включают фенил, нафтил и т.п.

Арилалкил представляет собой вышеупомянутый C16алкил, замещенный вышеупомянутым C610арилом, и могут быть упомянуты бензил, фенэтил, фенилпропил, нафтилметил, нафтилэтил и т.п.

Гетероарил, содержащий 1-6 атомов азота, атом кислорода и атом серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, представляет собой одновалентную группу, полученную из моноциклического ароматического гетероцикла, содержащего от 1 до 3 из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, и содержащего 5 или 6 составляющих кольцо атомов, конденсированное кольцо указанного моноциклического ароматического гетероцикла и бензола и конденсированное кольцо одинаковых или различных указанных двух моноциклических ароматических гетероциклов. Конкретные примеры включают пирролил, фурил, тиенил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, фуразанил, пиридил, пиранил, тиопиранил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, тетразинил, индолил, изоиндолил, бензофурил, бензотиенил, индазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, пирролопиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиримидинил, пиразолопиримидинил, хинолил, изохинолил, хиноксалил, хиназолил и т.п.

Примеры гетероарила, содержащего 1 или 2 атома азота и 0 или 1 атом, выбранные из атома кислорода и атома серы, и содержащего 5 составляющих кольцо атомов, включают пирролил, пиразолил, имидазолил и т.п.

Гетероарилалкил представляет собой вышеупомянутый C16алкил, замещенный вышеупомянутым гетероарилом, содержащим 1-6 атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, и содержащим 5-10 составляющих кольцо атомов.

Примеры гетероарила, содержащего 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и всегда содержащего один или несколько атомов азота, и содержащего 6-10 составляющих кольцо атомов, включают индолил, изоиндолил, индазолил, бензимидазолил, пирролопиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиримидинил, пиразолопиримидинил и т.п.

Неароматическая гетероциклическая группа, содержащая 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащая 3-7 составляющих кольцо атомов, представляет собой одновалентную группу, полученную из моноциклического гетероцикла, содержащего от 1 до 4 атомов из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащего 3-7 составляющих кольцо атомов. Конкретные примеры включают азиридинил, азетидинил, оксэтил, тиэтил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепил, диазепил, оксазепил, тиазепил и т.п. Помимо указанных, также включена одновалентная группа, полученная из ароматического гетероцикла, содержащего 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащего 3-7 составляющих кольцо атомов, которые частично или полностью восстановлены, такие как пирролил, фурил, тиенил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил и т.п.

Конкретные примеры неароматической гетероциклической группы, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, которые замещены оксо или диоксо, включают 1,1-диоксоизотиазолидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоимидазолидинил, 2-оксооксазолидинил, 2,4-диоксоимидазолидинил, 1-оксоизотиазолидинил, 1-оксо-[1,2]тиазинанил, 1,1-диоксо-[1,2]тиазинанил и т.п.

Карбонил, замещенный неароматической гетероциклической группой, содержащей, по меньшей мере, один атом азота и 0-3 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, представляет собой карбонил, который замещен вышеупомянутой неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, которые содержат, по меньшей мере, один атом азота, и которые связаны с атомом азота в неароматической гетероциклической группе. Согласно настоящему описанию конкретные примеры неароматической гетероциклической группы, содержащей, по меньшей мере, один атом азота и 0-3 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, включают одновалентные группы, полученные из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, имидазолидинила, пиразолидинила, оксазолидинила, изоксазолидинила, тиазолидинила, изотиазолидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, азепила, диазепила, оксазепила, тиазепила, пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила и тиадиазолила, которые частично или полностью восстановлены, и т.п.

Насыщенная неароматическая гетероциклическая группа, содержащая 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и всегда содержащая один или несколько атомов азота, и содержащая 3-7 составляющих кольцо атомов, представляет собой вышеупомянутую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, содержащую 3-7 составляющих кольцо атомов, всегда содержащую один или несколько атомов азота в качестве составляющих кольцо атомов и не содержащую двойной связи в кольце. Ее примеры включают азиридинил, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепил, диазепил, оксазепил, тиазепил, триазолидинил, гексагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, гексагидротриазинил, гексагидротетразинил и т.п.

C16алкокси представляет собой неразветвленный или разветвленный алкокси, и включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 3-метилбутокси, неопентокси, гексилокси, 2-этилбутокси или т.п.

C27ацил представляет собой карбонил, замещенный вышеупомянутым C16алкилом, карбонил, замещенный вышеупомянутым C36циклоалкилом, или карбонил, замещенный фенилом. Его примеры включают ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, гексаноил, циклопропилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, бензоил и т.п.

Алкилкарбонил представляет собой карбонил, замещенный вышеупомянутым C16алкилом.

Арилкарбонил представляет собой карбонил, замещенный вышеупомянутым C610арилом.

Гетероарилкарбонил представляет собой карбонил, замещенный вышеупомянутым гетероарилом, содержащим 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащим 5-10 составляющих кольцо атомов.

Примеры C27ацилокси включают ацетокси, этилкарбонилокси, пропилкарбонилокси, изопропилкарбонилокси, бутилкарбонилокси, изобутилкарбонилокси, втор-бутилкарбонилокси, трет-бутилкарбонилокси, пентилкарбонилокси, неопентилкарбонилокси, гексилкарбонилокси, циклопропилкарбонилокси, циклобутилкарбонилокси, циклопентилкарбонилокси, циклогексилкарбонилокси, бензоилокси и т.п.

Примеры C27алкоксикарбонила включают группу, где вышеупомянутый C16алкокси связан с карбонилом и метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, пропоксикарбонилом, изопропоксикарбонилом, бутоксикарбонилом, изобутоксикарбонилом, втор-бутоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом, пентоксикарбонилом, 3-метилбутоксикарбонилом, неопентоксикарбонилом, гексилоксикарбонилом, 2-этилбутоксикарбонилом и т.п.

C16алкилтио представляет собой неразветвленный или разветвленный алкилтио. Его примеры включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, 3-метилбутилтио, неопентилтио, гексилтио, 2-этилбутилтио и т.п.

C16алкилсульфинил представляет собой неразветвленный или разветвленный алкилсульфинил. Его примеры включают метансульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, бутилсульфинил, пентилсульфинил, гексилсульфинил и т.п.

C16алкилсульфонил представляет собой неразветвленный или разветвленный алкилсульфонил. Его примеры включают метансульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил, пентилсульфонил, гексилсульфонил и т.п.

Примеры C36циклоалкилтио включают циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио и т.п.

Примеры C36циклоалкилсульфинила включают циклопропилсульфинил, циклобутилсульфинил, циклопентилсульфинил, циклогексилсульфинил и т.п.

Примеры C36циклоалкилсульфонила включают циклопропилсульфонил, циклобутилсульфонил, циклопентилсульфонил, циклогексилсульфонил и т.п.

C27ациламино представляет собой амино, замещенный вышеупомянутым C27ацилом. Примеры включают ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, изобутириламино, валериламино, изовалериламино, гексаноиламино, циклопропилкарбониламино, циклобутилкарбониламино, циклопентилкарбониламино, циклогексилкарбониламино, бензоиламино и т.п.

C711ариламинокарбонил представляет собой аминокарбонил, где аминовый фрагмент замещен вышеупомянутым C610арилом. Его примеры включают фениламинокарбонил, нафтиламинокарбонил и т.п.

Гетероариламинокарбонил представляет собой аминокарбонил, где аминовый фрагмент замещен вышеупомянутым гетероарилом, содержащим 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащим 5-10 составляющих кольцо атомов.

C16алкилсульфониламино представляет собой амино, монозамещенный вышеупомянутым C16алкилсульфонилом. Его примеры включают метансульфониламино, этилсульфониламино, пропилсульфониламино, бутилсульфониламино, пентилсульфониламино, гексилсульфониламино и т.п.

C36циклоалкилсульфониламино представляет собой амино, монозамещенный вышеупомянутым C36циклоалкилсульфонилом. Его примеры включают циклопропилсульфониламино, циклобутилсульфониламино, циклопентилсульфониламино, циклогексилсульфониламино и т.п.

Примеры амино, необязательно моно- или дизамещенного C16алкилом, включают амино, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино, 3-метилбутиламино, неопентиламино, гексиламино, 2-этилбутиламино, диметиламино, этилметиламино, диэтиламино, метилпропиламино, этилпропиламино, дипропиламино и т.п.

Примеры амино, необязательно моно- или дизамещенного C16алкилом или C36циклоалкилом, в дополнение к вышеупомянутому амино, необязательно моно- или дизамещенному C16алкилом, включают циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино, циклогексиламино, дициклопропиламино, метилциклопропиламино и т.п.

Аминокарбонил, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен C16алкилом или C36циклоалкилом, представляет собой карбонил, замещенный вышеупомянутым амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом или C36циклоалкилом.

C16алкилен представляет собой неразветвленный или разветвленный алкилен. Его примеры включают метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, пропилен, этилэтилен и т.п.

Примеры C36циклоалкилидена включают циклопропилиден, циклобутилиден, циклопентилиден, циклогексилиден.

Арилалкилокси представляет собой вышеупомянутый C16алкокси, замещенный вышеупомянутым C610арилом.

Гетероарилалкилокси представляет собой вышеупомянутый C16алкокси, замещенный вышеупомянутым гетероарилом, содержащим 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащим 5-10 составляющих кольцо атомов.

Диоксо означает, что два оксо связаны с одним атомом в качестве заместителей.

Согласно настоящему описанию, при употреблении термина «необязательно замещенный», число заместителей равно одному или нескольким, если не определено конкретно, и заместители могут быть одинаковыми или различными.

Далее объяснены предпочтительные варианты осуществления вышеупомянутой формулы (I).

X предпочтительно представляет собой атом азота или N-оксид, где атом азота окислен, более предпочтительно атом азота.

Y предпочтительно представляет собой связь, карбонил или атома кислорода, более предпочтительно связь.

A предпочтительно представляет собой фенилен или 6-членный гетероарилен, более предпочтительно , , , , , или , еще более предпочтительно , , , или , и особенно предпочтительно или .

Если A содержит заместитель(и), то заместитель предпочтительно представляет собой один или 2 или 3 одинаковых или различных заместителя, выбранных из

атома галогена;

гидроксильной группы;

нитро;

циано;

C16алкила, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси;

C26алкенила;

C26алкинила;

C36циклоалкила, необязательно замещенного атомом галогена, гидроксильной группой или амино;

C16алкокси, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси;

C16алкилтио, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой;

C16алкилсульфинила, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой;

C16алкилсульфонила, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой;

амино, необязательно моно- или дизамещенного C16алкилом или C36циклоалкилом;

C27ациламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C16алкилом;

аминокарбонила, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен

C16алкилом (где C16алкил замещен атомом галогена, гидроксильной группой, циано, C16алкокси, амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, C610арилом, необязательно замещенным заместителем B, или гетероарилом, содержащим 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащим 5-10 составляющих кольцо атомов, который необязательно замещен заместителем B);

C36циклоалкилом (где C36циклоалкил необязательно замещен заместителем B) или

неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, которая необязательно замещена заместителем B;

C16алкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C16алкилом;

C36циклоалкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C16алкилом;

неароматической гетероциклической группы, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены атомом галогена, гидроксильной группой, оксо, диоксо, C16алкилом (который необязательно замещен амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой, C16алкокси, арилалкилом, где C610арильный фрагмент необязательно замещен заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода, арилалкилокси, где C610арильный фрагмент необязательно замещен заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода, гетероарилалкилом, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода, или гетероарилалкилокси, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода); и

карбонила, замещенного неароматической гетероциклической группой, содержащей, по меньшей мере, один атом азота и 0-3 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены заместителем B (где карбонил связан с атомом азота на неароматической гетероциклической группе),

более предпочтительно, один или 2 или 3 одинаковых или различных заместителя, выбранных из

атома галогена;

циано;

C16алкила, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси;

C36циклоалкила, необязательно замещенного атомом галогена, гидроксильной группой или амино;

C16алкокси, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси;

C16алкилсульфонила, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой;

амино;

C27ациламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C16алкилом;

аминокарбонила, где аминовый фрагмент необязательно моно- или дизамещен

C16алкилом (который необязательно замещен атомом галогена, гидроксильной группой, циано, C16алкокси, амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, C610арилом, необязательно замещенным заместителем B, или гетероарилом, содержащим 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащим 5-10 составляющих кольцо атомов, который необязательно замещен заместителем B),

C36циклоалкилом (который необязательно замещен заместителем B) или

неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, которая необязательно замещена заместителем B;

C16алкилсульфониламино, где аминовый фрагмент необязательно замещен C16алкилом;

неароматической гетероциклической группы, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, которые необязательно замещены атомом галогена, гидроксильной группой, оксо, диоксо, C16алкилом (который необязательно замещен амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой, C16алкокси, арилалкилом, где C610арильный фрагмент необязательно замещен заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода, арилалкилокси, где C610арильный фрагмент необязательно замещен заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода, гетероарилалкилом, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода, или гетероарилалкилокси, где гетероарильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащий 5-10 составляющих кольцо атомов, необязательно замещен заместителем B, и алкильный фрагмент содержит 1-6 атомов углерода), C16алкокси (который необязательно замещен амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси) или C27ацилом; и

карбонила, замещенного неароматической гетероциклической группой, содержащей, по меньшей мере, один атом азота и 0-3 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов, который необязательно замещен заместителем B (где карбонил связан с атомом азота на неароматической гетероциклической группе).

Более предпочтительным является атом галогена; C16алкил; C16алкилсульфонил; или 1,1-диоксоизотиазолидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоимидазолидинил, 2-оксооксазолидинил или 2,4-диоксоимидазолидинил, который необязательно замещен C16алкилом, необязательно замещенным амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси, и особенно предпочтительным является атом галогена или C1-3алкил.

Если A содержит заместитель, то заместитель является упомянутым выше, и в предпочтительном варианте осуществления A является незамещенным.

Ra представляет собой C27ацил; C27алкоксикарбонил; C16алкилсульфонил, где алкильный фрагмент необязательно замещен атомом галогена или гидроксильной группой; или карбонил, который замещен неароматической гетероциклической группой, содержащей 1-4 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и содержащей 3-7 составляющих кольцо атомов; Rb представляет собой атом водорода; C16алкил, необязательно замещенный амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси; или C36циклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино; или Ra и Rb образуют вместе со смежным атомом азота представленную ниже азотсодержащую циклическую группу:

,

где n равен 0, 1, 2 или 3, p равен 1 или 2 и q равен 1 или 2, которая необязательно замещена одним или 2-6 одинаковыми или различными заместителями, более предпочтительно, одним или 2-4 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из C16алкила, необязательно замещенного амино, необязательно моно- или дизамещенным C16алкилом, атомом галогена, гидроксильной группой или C16алкокси, и оксо. Более того, Ra и Rb предпочтительно образуют вместе со смежным атомом азота следующую представленную ниже азотсодержащую циклическую группу:

которая необязательно замещена одним или 2-6 одинаковыми или различными заместителями, более предпочтительно, одним или 2-4 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из оксо и C16алкила, необязательно замещенного гидроксильной группой или C16алкокси.

W предпочтительно представляет собой связь.

Z2 и Z3 предпочтительно представляют собой атомы углерода. Кроме того, согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления из сочетания Z1, Z2 и Z3, Z1 представляет собой атом азота, а Z2 и Z3 представляют собой атомы углерода.

R1 предпочтительно представляет собой C16алкил, необязательно замещенный атомом галогена; C26алкенил; C26алкинил; или C36циклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино, более предпочтительно C16алкил необязательно замещен атомом галогена или C36циклоалкилом, необязательно замещенным атомом галогена. Более предпочтительно, R1 представляет собой C16алкил или C36циклоалкил, особенно предпочтительно C1-3алкил, наиболее предпочтительно метил.

R2 предпочтительно представляет собой C16алкил, необязательно замещенный атомом галогена; C26алкенил; C26алкинил; или C36циклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино, более предпочтительно C16алкилом, необязательно замещенным атомом галогена, или C36циклоалкилом, необязательно замещенным атомом галогена. Более предпочтительно, R2 представляет собой C16алкил или C36циклоалкил, более предпочтительно C1-3алкил или C36циклоалкил, особенно предпочтительно метил, этил или циклопропил.

R3 предпочтительно представляет собой атом водорода; атом галогена; C16алкил, необязательно замещенный атомом галогена; C26алкенил; C26алкинил; или C36циклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксильной группой или амино, и наиболее предпочтительным является атом водорода или C16алкил. Более предпочтительно, R3 представляет собой атом водорода или C13алкил, особенно предпочтительно атом водорода.

Каждый из R4a, R4b и R4c предпочтительно представляет собой атом водорода.

m предпочтительно равен 1.

Предпочтительные примеры соединения согласно настоящему изобретению включают

[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-фторфенил]метанон,

[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-метилпиридин-3-ил]метанон,

1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}имидазолидин-2-он и

1-{4-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-3,5-диметилимидазолидин-2,4-дион.

Согласно настоящему изобретению «фармакологически приемлемая соль» особо не ограничена, при условии, что она приемлема в качестве лекарственного средства, и может быть упомянута соль неорганической кислоты, соль органической кислоты, соль щелочного металла, соль щелочноземельного металла, соль неорганического основания и соль органического основания.

Согласно настоящему описанию, термин «фармацевтически приемлемый» означает нечто, являющееся, в целом, безопасным и безвредным, и возможно неподходящее с биологической точки зрения, но предпочтительное согласно другим аспектам, и включает используемое для приготовления фармацевтических композиций, применимых в качестве лекарственного средства для людей, а также в качестве лекарственного средства в ветеринарии.

Хотя соединение согласно настоящему изобретению может быть получено посредством следующих способов, способы получения не являются ограничивающими.

Соединение (I) согласно настоящему изобретению может быть получено посредством следующих способов A, B, C, D или E.

Способ A

Стадия 1

,

где P представляет собой защитную группу карбоксила, которая может быть удалена при помощи гидролиза, а значения других символов определены выше.

Посредством гидролиза соединения, представленного формулой (II), может быть получено соответствующее соединение, представленное формулой (III). Реакцию проводят с использованием основания или кислоты в подходящем растворителе при температуре от комнатной температуры до 100°C. Примеры основания включают водный раствор гидроксида натрия и т.п. Примеры кислоты включают трифторуксусную кислоту и т.п. Примеры растворителя включают метанол, этанол, 1,4-диоксан, дихлорметан, толуол и т.п.

,

где значения символов определены выше.

Путем осуществления взаимодействия соединения, представленного формулой (III), с соединением, представленным формулой (IV), может быть получено соответствующее соединение, представленное формулой (I). Реакцию проводят с использованием конденсирующего агента в подходящем растворителе при температуре от 0°C до комнатной температуры. Примеры конденсирующего агента включают гидрат хлорида 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолина (DMT-MM), гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (WSC·HCl) и т.п. Примеры растворителя включают метанол, N,N-диметилформамид, хлороформ, тетрагидрофуран и т.п. Реакция может быть промотирована путем добавления 1-гидроксибензотриазола (HOBt). Если соединение, представленное формулой (IV), образует соль с кислотой, то взаимодействие проводят путем нейтрализации добавлением основания.

Кроме того, соединение, представленное формулой (I), также может быть получено из соединения формулы (II) в реакции без выделения промежуточных продуктов путем осуществления взаимодействия соединения, полученного после гидролиза соединения формулы (II) и представленного формулой (III), с соединением, представленным формулой (IV), без выделения и очистки.

,

где значения символов определены выше.

Путем осуществления взаимодействия соединения, представленного формулой (V), с соединением, представленным формулой (IV), может быть получено соответствующее соединение, представленное формулой (I). Реакцию проводят с использованием основания в подходящем растворителе при температуре от 0°C до комнатной температуры. Примеры основания включают водный раствор гидроксида натрия, триэтиламин, N-метилморфолин и т.п. Примеры растворителя включают тетрагидрофуран, диметоксиэтан, этилацетат и т.п.

Соединение, представленное формулой (I), где W представляет собой связь, также может быть получено следующим способом.

,

где Q представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода, а значения других символов определены выше.

Путем осуществления взаимодействия соединения, представленного формулой (VI), с соединением, представленным формулой (VII), получают соответствующее соединение, представленное формулой (I). Реакцию проводят при нагревании с медным катализатором, лигандом и основанием в подходящем растворителе. Примеры медного катализатора включают йодид меди(I) и т.п. Примеры лиганда включают N,N'-диметилэтилендиамин и т.п. Примеры основания включают карбонат калия, трикалийфосфат, карбонат цезия и т.п. Примеры растворителя включают толуол, 1,4-диоксан и т.п.

Реакцию также проводят при нагревании с палладиевым катализатором, фосфиновым лигандом и основанием в подходящем растворителе. Примеры палладиевого катализатора включают ацетат палладия(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и т.п. Примеры фосфинового лиганда включают 2-дициклогексилфосфинобифенил, 2-ди-трет-бутилфосфинобифенил, 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен и т.п. Примеры основания включают трикалийфосфат, карбонат цезия и т.п. Примеры растворителя включают толуол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, трет-бутанол и т.п.

Соединение, представленное формулой (I), где NRaRb представляет собой 1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин, 1,1-диоксо-1λ6-[1,2]тиазинановое кольцо, пирролидин-2-он, пиперидин-2-он и т.п., также может быть получено следующим способом.

,

где n равен 1 или 2, V представляет собой SO2 или C(=O), а значения других символов определены выше.

Путем амидирования и циклизации соединения, представленного формулой (VIII), получают соответствующее соединение, представленное формулой (IX). Реакцию амидирования проводят с использованием соответствующего галогенангидрида и основания в подходящем растворителе при температуре от 0°C до комнатной температуры. Примеры галогенангидрида включают галогенид сульфоновой кислоты, такой как 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорид, 4-хлорбутан-1-сульфонилхлорид и т.п., галогенид карбоновой кислоты, такой как 4-хлорбутирилхлорид, 5-бромвалерилхлорид и т.п. Примеры основания включают триэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, гидрофосфат натрия и т.п. Примеры растворителя включают тетрагидрофуран, дихлорметан, дихлорэтан, диметоксиэтан и т.п. Реакцию циклизации проводят с использованием основания в подходящем растворителе при 0°C-100°C. Примеры основания включают 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия и т.п. Примеры растворителя включают N,N-диметилформамид, этилацетат, тетрагидрофуран, метанол, этанол и т.п.

Соединение, представленное формулой (I), где заместитель фениленового фрагмента в A представляет собой аминокарбонил, также может быть получено следующим способом.

,

где значения символов определены выше.

Посредством гидролиза соединения, представленного формулой (X), получают соответствующее соединение, представленное формулой (XI). Реакцию проводят в смеси неорганической кислоты и органической кислоты при -30°C-100°C. Примеры неорганической кислоты включают концентрированную серную кислоту, соляную кислоту и т.п., а примеры органической кислоты включают трифторуксусную кислоту, уксусную кислоту и т.п.

,

где значения символов определены выше.

Путем осуществления взаимодействия соединения, представленного формулой (XI), с ди-трет-бутилдикарбонатом, получают соответствующее соединение, представленное формулой (XII). Реакцию проводят при 0°C-100°C в подходящем растворителе и с использованием промотора реакции. Примеры растворителя включают ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран и т.п. Примеры ускорителя реакции включают 4-диметиламинопиридин и т.п.

,

где значения символов определены выше.

Путем осуществления взаимодействия соединения, представленного формулой (XII), с амином, представленным формулой HNRcRd, получают соответствующее соединение, представленное формулой (XIII). Реакцию проводят в подходящем растворителе при -30°C-100°C. Примеры растворителя включают ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран и т.п.

Амидное производное формулы (I), которое получают вышеупомянутым способом, может быть очищено до любой степени чистоты посредством традиционно используемого способа очистки, например, концентрирования, экстракции, хроматографии, повторного осаждения, перекристаллизации и т.п. Кроме того, при необходимости, оно может быть преобразовано в фармакологически приемлемую соль посредством обработки кислотой или основанием и т.д. в подходящем растворителе (вода, спирт, эфир и т.д.). Кроме того, полученное соединение согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемая соль могут быть преобразованы в его гидрат или сольват посредством обработки водой, содержащим воду растворителем или другим растворителем (например, спирт и т.д.).

Амидное производное и его фармакологически приемлемая соль согласно настоящему изобретению включают рацемические соединения, стереоизомеры и смесь этих соединений, и меченные изотопами и меченные радиоактивными атомами соединения. Такие изомеры могут быть выделены путем стандартной техники разделения, включая фракционную кристаллизацию и хиральную колоночную хроматографию. Кроме того, соединение согласно настоящему изобретению содержит асимметричный атом углерода. Следовательно, оно включает энантиомер и диастереомер. Смесь диастереомеров может быть разделена на отдельные диастереомеры, основываясь на их физических/химических отличиях хорошо известным в данной области техники способом, например, при помощи хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Энантиомер может быть отделен при помощи хиральной колоночной хроматографии или путем осуществления взаимодействия энантиомерного соединения с соответствующим оптически активным соединением с получением смеси диастереомеров, отделением каждого диастереомера и преобразованием каждого диастереомера в соответствующий энантиомер. Все такие изомеры, включая диастереомер, энантиомер и их смесь, являются частью соединения согласно настоящему изобретению.

Соединение согласно настоящему изобретению обладает селективным ингибирующим действием на продукцию MMP-9 и может быть применимо в качестве профилактического лекарственного средства или лекарства для терапии аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка и тому подобное, воспалительных заболеваний кишечника (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона) или остеоартрита.

В настоящем изобретении термин «профилактика» означает акт введения соединения согласно настоящему изобретению или содержащей соединение фармацевтической композиции субъекту с неразвитым заболеванием, состоянием или симптомом. Кроме того, термин «лечение» означает акт введения соединения согласно настоящему изобретению или содержащей соединение фармацевтической композиции субъекту с заболеванием, состоянием или симптомом. Таким образом, акт введения субъекту с заболеванием, состоянием или симптомом для предотвращения ухудшения симптомов, и тому подобное, и для предотвращения приступа и рецидива является вариантом осуществления «лечения».

Если соединение согласно настоящему изобретению применяется в виде лекарственного средства, то соединение согласно настоящему изобретению смешивают с фармацевтически приемлемой добавкой (вспомогательным веществом, связующим средством, разрыхлителем, корригирующим веществом, ароматизатором, эмульгатором, разбавителем, солюбилизирующим веществом и тому подобным) с получением фармацевтической композиции, которая может быть введена перорально или парентерально. Фармацевтическая композиция может быть составлена общепринятым способом.

В описании настоящего изобретения парентеральное введение включает подкожную инъекцию, внутривенную инъекцию, внутримышечную инъекцию, интраперитонеальную инъекцию, капельное или местное введение (трансдермальное введение, трансокулярное введение, транспульмонарное или бронхиальное введение, трансназальное введение, трансректальное введение, и тому подобное), и тому подобное.

Дозу соединения согласно настоящему изобретению определяют в соответствии с возрастом, массой тела, общим состоянием здоровья, полом, рационом питания, временем введения, способом введения, скоростью выведения и степенью развития заболевания, лечение которого пациенты проходят в настоящий момент, и дополнительно принимая во внимание другие факторы. Хотя суточная доза соединения согласно настоящему изобретению варьирует в зависимости от состояния и массы тела пациента, вида соединения, способа введения и тому подобного, его вводят парентерально, например, в дозе приблизительно от 0,01 до 100 мг на пациента в сутки путем подкожного, внутривенного, внутримышечного, трансдермального, трансокулярного, транспульмонарного или бронхиального, трансназального или ректального введения, или путем перорального введения в дозе приблизительно от 0,01 до 1000 мг на пациента в сутки.

Примеры

Настоящее изобретение объясняется более подробно в дальнейшем со ссылкой на подготовительные примеры, примеры и экспериментальные примеры, которые не должны истолковываться как ограничивающие.

Подготовительный пример 1: Получение (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида

Смесь (S)-2-амино-3-бензилокси-1-пропанола (5,0 г) и триэтиламина (7,9 мл) растворяли в тетрагидрофуране (40 мл), при охлаждении на льду добавляли метансульфонилхлорид (4,4 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляли хлорид натрия (3,2 г), и перемешивали смесь при 80°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Смесь полученного остатка и 1,10-фенантролина (28 мг) растворяли в тетрагидрофуране (80 мл), при -70°C добавляли диизопропиламин (3,9 мл), а затем добавляли н-бутиллитий (38 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (4,49 г).

Подготовительный пример 2: Получение (R)-3-метилизотиазолидин-1,1-диоксида

Указанное в заголовке соединение (0,27 г) получали с использованием (R)-2-амино-1-пропанола (1,50 г) и метансульфонилхлорида (3,2 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 1.

Подготовительный пример 3: Получение (R)-3-этилизотиазолидин-1,1-диоксида

Указанное в заголовке соединение (1,54 г) получали с использованием (R)-2-амино-1-бутанола (1,78 г) и метансульфонилхлорида (3,2 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 1.

Подготовительный пример 4: Получение (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида

Указанное в заголовке соединение (650 мг) получали с использованием (S)-1-амино-2-пропанола (2,0 г) и метансульфонилхлорида (4,2 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 1.

Подготовительный пример 5: Получение 5-метилизотиазолидин-1,1-диоксида

Указанное в заголовке соединение (360 мг) получали с использованием 2-аминоэтанола (2,4 г) и этансульфонилхлорида (7,8 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 1.

Подготовительный пример 6: Получение (S)-3-изопропилизотиазолидин-1,1-диоксида

Указанное в заголовке соединение (3,48 г) получали с использованием (R)-2-амино-3-метил-1-бутанола (5,0 г) и метансульфонилхлорида (7,7 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 1.

Подготовительный пример 7: Получение (R)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида

Указанное в заголовке соединение (990 мг) получали с использованием (R)-1-амино-2-пропанола (3,0 г) и метансульфонилхлорида (6,3 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 1.

Подготовительный пример 8: Получение (R)-3-изопропилизотиазолидин-1,1-диоксида

Указанное в заголовке соединение (1,55 г) получали с использованием (S)-2-амино-3-метил-1-бутанола (5,0 г) и метансульфонилхлорида (7,7 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 1.

Подготовительный пример 9: Получение 4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида

Указанное в заголовке соединение (324 мг) получали с использованием 1-амино-2-пропанола (6,0 г) и метансульфонилхлорида (12,7 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 1.

Подготовительный пример 10: Получение (R)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида

Указанное в заголовке соединение (370 мг) получали с использованием (R)-2-амино-3-бензилокси-1-пропанола (2,0 г) и метансульфонилхлорида (1,8 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 1.

Подготовительный пример 11: Получение 3,3-диметилизотиазолидин-1,1-диоксида

Указанное в заголовке соединение (130 мг) получали с использованием 2-амино-2-метил-1-пропанола (1,5 г) и метансульфонилхлорида (2,7 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 1.

Подготовительный пример 12: Получение метил-(S)-4-(3-бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-метоксибензоата

К смеси метил-4-бром-2-метоксибензоата (245 мг), (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (241 мг), описанного в подготовительном примере 1, карбоната калия (276 мг), йодида калия (166 мг) и йодида меди(I) (95 мг) добавляли толуол (3 мл) и N,N'-диметилэтилендиамин (110 мкл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (380 мг).

MS(ESI) m/z: 406 (M+H)+.

Подготовительный пример 13: Получение метил-4-бром-2-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)бензоата

Метил-2-амино-4-бромбензоат (5 г) и триэтиламин (5,73 мл) растворяли в метиленхлориде (39 мл), при охлаждении на льду добавляли 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорид (3,44 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой промывали разбавленной соляной кислотой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. К полученному остатку добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 3,9 мл) и N,N-диметилформамид (29 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали разбавленной соляной кислотой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир, и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (5,05 г).

Подготовительный пример 14: Получение метил-(S)-4-(3-бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)бензоата

Указанное в заголовке соединение (430 мг) получали с использованием метил-4-бром-2-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)бензоата (334 мг), описанного в подготовительном примере 13, и (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (241 мг), описанного в подготовительном примере 1, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 12.

MS(ESI) m/z: 495 (M+H)+.

Подготовительный пример 15: Получение 4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)бензойной кислоты

К смеси этил-4-йодбензоата (571 мг), 4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (280 мг), описанного в подготовительном примере 9, карбоната калия (572 мг) и йодида меди(I) (197 мг) добавляли толуол (6 мл) и N,N'-диметилэтилендиамин (230 мкл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 9 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением этил-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)бензоата. Полученный этил-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)бензоат растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Из реакционной смеси выпаривали растворитель, добавляли 1н соляную кислоту, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. К полученному остатку добавляли диэтиловый эфир, и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (210 мг).

MS(ESI) m/z: 256 (M+H)+.

Подготовительный пример 16: Получение 4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)бензойной кислоты

Этил-4-аминобензоат (0,92 г) и триэтиламин (1,5 мл) растворяли в дихлорметане (10 мл), при охлаждении на льду добавляли 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорид (0,9 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции, добавляли 1н соляную кислоту, и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (8 мл), добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) (1 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток (1,5 г) растворяли в этаноле (20 мл), добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия (8,4 мл), и перемешивали смесь при 60°C в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту (9,2 мл) и воду, и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (0,98 г).

MS(ESI) m/z: 242 (M+H)+.

Подготовительный пример 17: Получение метил-4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-илметил)бензоата

Гидрохлорид метил-4-аминометилбензоата (1,61 г) и триэтиламин (2,45 мл) растворяли в дихлорметане (40 мл), при охлаждении на льду добавляли 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорид (1,17 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции, растворитель выпаривали, добавляли 1н соляную кислоту, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (8 мл), добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) (1,46 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 0,5н соляную кислоту, и экстрагировали смесь этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,95 г).

MS(ESI) m/z: 270 (M+H)+.

Подготовительный пример 18: Получение 4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-илметил)бензойной кислоты

Метил-4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-илметил)бензоат (1,95 г), описанный в подготовительном примере 17, растворяли в растворе тетрагидрофурана (20 мл) и метанола (20 мл), добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия, и перемешивали смесь при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением 1н соляной кислоты, и выпаривали растворитель. К полученному остатку добавляли воду, и собирали нерастворимое вещество путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (1,62 г).

MS(ESI) m/z: 256 (M+H)+.

Подготовительный пример 19: Получение 4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-метоксибензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение (839 мг) получали с использованием метил-4-амино-2-метоксибензоата (1,01 г) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,9 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 16.

MS(ESI) m/z: 272 (M+H)+.

Подготовительный пример 20: Получение 4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-3-метилбензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение (463 мг) получали с использованием этил-4-амино-3-метилбензоата (1,0 г) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,9 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 16.

MS(ESI) m/z: 256 (M+H)+.

Подготовительный пример 21: Получение 4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-3-метоксибензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение (1,05 г) получали с использованием метил-4-амино-3-метоксибензоата (1,22 г) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (1,1 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 16.

MS(ESI) m/z: 272 (M+H)+.

Подготовительный пример 22: Получение 4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилбензойной кислоты

К 4-бром-2-метансульфонилбензойной кислоте (5 г) добавляли метанол (45 мл) и концентрированную серную кислоту (1,8 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником. После завершения реакции, растворитель выпаривали, нейтрализовали остаток добавлением 1н водного раствора гидроксида натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель с получением метил-4-бром-2-метансульфонилбензоата (3,34 г). К смеси полученного метил-4-бром-2-метансульфонилбензоата (3,34 г), аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-хлороформ (295 мг), 2-(дициклогексилфосфино)бифенила (399 мг), трикалийфосфата (3,39 г) и бензофенонимина (2,5 мл) добавляли 1,2-диметоксиэтан (25 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (26 мл), добавляли 1н соляную кислоту (100 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением гидрокарбоната натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель с получением метил-4-амино-2-метансульфонилбензоата (1,46 г). Указанное в заголовке соединение (0,53 г) получали с использованием полученного метил-4-амино-2-метансульфонилбензоата (1,46 г) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (1,03 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 16.

Подготовительный пример 23: Получение 4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение (1,09 г) получали с использованием метил-4-амино-2-фторбензоата (1,02 г) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,97 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 16.

MS(ESI) m/z: 260 (M+H)+.

Подготовительный пример 24: Получение 4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-нитробензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение (967 мг) получали с использованием метил-4-амино-2-нитробензоата (750 мг) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,61 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 16.

Подготовительный пример 25: Получение этил-6-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)никотината

Указанное в заголовке соединение (2,29 г) получали с использованием этил-6-аминоникотината (2,02 г) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (1,8 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 17.

Подготовительный пример 26: Получение 4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-3-фторбензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение (1,04 г) получали с использованием метил-4-амино-3-фторбензоата (1,12 г) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (1,06 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 16.

Подготовительный пример 27: Получение (S)-3-фенилизотиазолидин-1,1-диоксида

Указанное в заголовке соединение (391 мг) получали с использованием (R)-2-амино-2-фенилэтанола (1,37 г) и метансульфонилхлорида (1,6 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 1.

Подготовительный пример 28: Получение этил-(R)-2-метансульфонил-4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)бензоата

К смеси этил-4-бром-2-метансульфонилбензоата (13,88 г), йодида натрия (13,54 г) и йодида меди(I) (4,30 г) добавляли толуол (46 мл) и N,N'-диметилэтилендиамин (4,86 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч под струей азота. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Из органического слоя выпаривали растворитель, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением этил-4-йод-2-метансульфонилбензоата (10,32 г). К смеси полученного этил-4-йод-2-метансульфонилбензоата (3,22 г), (R)-3-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (1,23 г), описанного в подготовительном примере 2, йодида меди(I) (4,30 г), N,N'-диметилэтилендиамина (0,92 мл) и карбоната калия (2,52 г) добавляли толуол (9,2 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч под струей азота. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Из органического слоя выпаривали растворитель, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г).

MS(ESI) m/z: 362 (M+H)+.

Подготовительный пример 29: Получение 4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-метилбензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение (6,49 г) получали с использованием этил-4-амино-2-метилбензоата (5,3 г) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (4,8 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 16.

Подготовительный пример 30: Получение этил-4-(4,4-диметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)бензоата

К смеси 3-бром-2,2-диметил-1-пропанола (5 мл) и триэтиламина (15 мл) добавляли тетрагидрофуран (50 мл), по каплям при охлаждении на льду добавляли ацетилхлорид (3,8 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель с получением сложного 3-бром-2,2-диметил-1-пропилового эфира уксусной кислоты (8,37 г). К полученному сложному 3-бром-2,2-диметил-1-пропиловому эфиру уксусной кислоты (8,37 г) добавляли сульфит натрия (5,05 г) и воду (20 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляли концентрированную соляную кислоту (5,81 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, нейтрализовали добавлением 4н водного раствора гидроксида натрия (20,5 мл), и концентрировали смесь приблизительно до 10 мл. Выпавший осадок собирали путем фильтрования, и концентрировали фильтрат. К полученному остатку при охлаждении на льду добавляли пентахлорид фосфора (18,35 г), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь вливали воду со льдом, и экстрагировали смесь дихлорметаном. Из органического слоя выпаривали растворитель с получением неочищенного 3-хлор-2,2-диметилпропан-1-сульфонилхлорида (3,99 г). Указанное в заголовке соединение (127 мг) получали с использованием полученного неочищенного 3-хлор-2,2-диметилпропан-1-сульфонилхлорида (3,99 г) и этил-4-аминобензоата (3,21 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 17.

Подготовительный пример 31: Получение 4-[1-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)циклопропил]бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение (559 мг) получали с использованием метил-4-(1-аминоциклопропил)бензоата (532 мг) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,44 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 16.

Подготовительный пример 32: Получение метил-4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензоата

К смеси метил-2-бром-4-нитробензоата (2 г), оксазолидин-2-она (0,67 г), карбоната калия (2,06 г), йодида меди(I) (0,73 г) и N,N'-диметилэтилендиамина (0,83 мл) добавляли толуол (16 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением метил-4-нитро-2-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензоата (960 мг). К раствору этанола (24 мл) и воды (5 мл) добавляли хлорид аммония (0,11 г) и железо (0,79 г), и добавляли раствор полученного метил-4-нитро-2-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензоата (960 мг) в этаноле (19 мл) при перемешивании при 60°C-70°C. После завершения реакции, нерастворимое вещество собирали путем фильтрования, и концентрировали фильтрат. К полученному остатку добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Из органического слоя выпаривали растворитель с получением метил-4-амино-2-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензоата (730 мг). Указанное в заголовке соединение (495 мг) получали с использованием полученного метил-4-амино-2-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензоата (730 мг) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,49 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 17.

MS(ESI) m/z: 341 (M+H)+.

Подготовительный пример 33: Получение метил-4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бензоата

Указанное в заголовке соединение (296 мг) получали с использованием метил-2-бром-4-нитробензоата (2 г) и пирролидин-2-она (655 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 32.

MS(ESI) m/z: 339 (M+H)+.

Подготовительный пример 34: Получение 2,4-бис(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение (1,33 г) получали с использованием этил-2,4-диаминобензоата (2,21 г) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (4 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 16.

Подготовительный пример 35: Получение метил-2-циклопропил-4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)бензоата

К смеси метил-2-бром-4-нитробензоата (871 мг), дихлорида бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (136 мг), трикалийфосфата (3,98 г) и циклопропилбороновой кислоты (863 мг) добавляли толуол (10 мл) и воду (0,4 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Из органического слоя выпаривали растворитель, и очищали полученный остаток методом колоночной хроматографии (этилацетат/гексан) с получением метил-2-циклопропил-4-нитробензоата (285 мг). Полученный метил-2-циклопропил-4-нитробензоат (285 мг) растворяли в растворе этилацетата и этанола, и проводили каталитическое гидрирование с использованием палладированного угля с получением метил-4-амино-2-циклопропилбензоата (189 мг). Указанное в заголовке соединение (168 мг) получали с использованием полученного метил-4-амино-2-циклопропилбензоата (189 мг) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,156 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 17.

MS(ESI) m/z: 296 (M+H)+.

Подготовительный пример 36: Получение метил-6-амино-2-метилникотината

6-Амино-2-метилникотиновую кислоту (1,00 г) суспендировали в метаноле (15 мл), добавляли концентрированную серную кислоту (0,5 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли водный раствор гидроксида натрия, и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (0,82 г).

MS (ESI) m/z: 167 (M+H)+.

Подготовительный пример 37: Получение метил-6-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-метилникотината

Указанное в заголовке соединение (220 мг) получали с использованием метил-6-амино-2-метилникотината (170 мг), описанного в подготовительном примере 36, и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,25 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 17.

MS (ESI) m/z: 271 (M+H)+.

Подготовительный пример 38: Получение метил-4-[1-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-1-метилэтил]бензоата

Указанное в заголовке соединение (862 мг) получали с использованием метил-4-(1-амино-1-метилэтил)бензоата (570 мг) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,47 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 17.

Подготовительный пример 39: Получение 4-[1-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-1-метилэтил]бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение (671 мг) получали с использованием метил-4-[1-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-1-метилэтил]бензоата (860 мг), описанного в подготовительном примере 38, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 18.

MS (ESI) m/z: 284 (M+H)+.

Подготовительный пример 40: Получение метил-4-[2-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)этил]бензоата

Указанное в заголовке соединение (1,00 г) получали с использованием метил-4-(2-амиоэтил)бензоата (0,78 г) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,69 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 17.

Подготовительный пример 41: Получение 4-[2-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)этил]бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение (0,91 г) получали с использованием метил-4-[2-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)этил]бензоата (1,00 г), описанного в подготовительном примере 40, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 18.

MS (ESI) m/z: 270 (M+H)+.

Подготовительный пример 42: Получение метил-(R)-4-(3-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-илметил)бензоата

Под струей азота (R)-3-метилизотиазолидин-1,1-диоксид (149 мг), описанный в подготовительном примере 2, растворяли в растворе тетрагидрофурана (5 мл) и N,N-диметилформамида (4 мл), при охлаждении на льду добавляли гидрид натрия (44 мг), и перемешивали смесь при той же температуре в течение 15 мин. Затем, добавляли раствор метил-4-бромметилбензоата (229 мг) в тетрагидрофуране (5 мл), и перемешивали смесь при охлаждении на льду в течение 1,5 ч и при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 0,5н соляную кислоту, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (159 мг).

MS (ESI) m/z: 284 (M+H)+.

Подготовительный пример 43: Получение метил-(S)-4-[1-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)этил]бензоата

Указанное в заголовке соединение (0,90 г) получали с использованием метил-(S)-4-(1-амиоэтил)бензоата (0,61 г) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,54 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 17.

MS (ESI) m/z: 284 (M+H)+.

Подготовительный пример 44: Получение (S)-4-[1-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)этил]бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение (0,77 г) получали с использованием метил-(S)-4-[1-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)этил]бензоата (0,90 г), описанного в подготовительном примере 43, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 18.

MS (ESI) m/z: 270 (M+H)+.

Подготовительный пример 45: Получение метил-6-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-илметил)никотината

Указанное в заголовке соединение (429 мг) получали с использованием метил-6-бромметилникотината (500 мг) и 1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидина (290 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 42.

MS (ESI) m/z: 271 (M+H)+.

Подготовительный пример 46: Получение этил-4-(1,1-диоксо-1λ6-[1,2,5]тиадиазолидин-2-ил)бензоата

К гидрохлориду 2-хлорэтиламина (1,16 г) добавляли ацетонитрил (15 мл) и сульфурилхлорид (6,08 мл) и перемешивали смесь при 80°C в течение 8 ч. Из реакционной смеси выпаривали растворитель, и добавляли к полученному остатку тетрагидрофуран (10 мл). При охлаждении на льду по каплям добавляли раствор смеси этил-4-аминобензоата (826 мг) и триэтиламина (2,8 мл) в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом, и выпаривали растворитель. Полученный остаток растворяли в диметилсульфоксиде (15 мл), добавляли карбонат калия (1,38 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду, экстрагировали смесь этилацетатом, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (195 мг).

Подготовительный пример 47: Получение этил-4-(1,1-диоксо-1λ6-[1,2,6]тиадиазинан-2-ил)бензоата

Указанное в заголовке соединение (534 мг) получали с использованием этил-4-аминобензоата (826 мг) и гидрохлорида 3-хлорпропиламина (1,3 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 46.

MS (ESI) m/z: 285 (M+H)+.

Подготовительный пример 48: Получение этил-4-(4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)бензоата

К смеси этил-4-йодбензоата (552 мг), 4-метилпирролидин-2-она (198 мг), карбоната калия (536 мг) и йодида меди(I) (190 мг) добавляли толуол (2 мл) и N,N'-диметилэтилендиамин (215 мкл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (377 мг).

MS (ESI) m/z: 248 (M+H)+.

Подготовительный пример 49: Получение этил-4-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил)бензоата

Указанное в заголовке соединение (538 мг) получали с использованием этил-4-йодбензоата (552 мг) и 4,4-диметилпирролидин-2-она (226 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 48.

MS (ESI) m/z: 262 (M+H)+.

Подготовительный пример 50: Получение 4-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение (1,80 г) получали с использованием этил-4-йодбензоата (1,70 мл) и 5-метилпирролидин-2-она (0,98 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 15.

Подготовительный пример 51: Получение 3-(4-метоксибензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона

К смеси 5-метилимидазолидин-2,4-диона (2,00 г), 4-метоксибензилхлорида (2,85 мл) и карбоната калия (3,15 г) добавляли N,N-диметилформамид (20 мл) и йодид калия (0,29 г), и перемешивали смесь при 90°C в течение 9 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток перекристаллизовывали из этилацетата/диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (2,82 г).

MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.

Подготовительный пример 52: Получение 1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она

Под струей азота боргидрид натрия (0,65 г) суспендировали в тетрагидрофуране (25 мл), по каплям при охлаждении на льду добавляли комплекс трифторид бора/диэтиловый эфир (2,63 мл), и перемешивали смесь при той же температуре в течение 15 мин. Затем при охлаждении на льду добавляли раствор 3-(4-метоксибензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона (2,00 г), описанного в подготовительном примере 51, в тетрагидрофуране (25 мл), и перемешивали смесь при той же температуре в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси по каплям добавляли метанол и 0,5н соляную кислоту, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Из реакционной смеси выпаривали растворитель, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали 1н соляной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,16 г).

MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.

Подготовительный пример 53: Получение 3-(4-метоксибензил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона

Указанное в заголовке соединение (4,32 г) получали с использованием 5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (3,00 г) и 4-метоксибензилхлорида (3,81 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 51.

MS (ESI) m/z: 249 (M+H)+.

Подготовительный пример 54: Получение 1-(4-метоксибензил)-4,4-диметилимидазолидин-2-она

Указанное в заголовке соединение (1,02 г) получали с использованием 3-(4-метоксибензил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (2,00 г), описанного в подготовительном примере 53, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 52.

MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.

Подготовительный пример 55: Получение 3-бензоил-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она

Под струей азота 1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-он (300 мг), описанный в подготовительном примере 52, растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл), при охлаждении на льду добавляли гидрид натрия (60 мг), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем при охлаждении на льду добавляли бензоилхлорид (0,17 мл) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой, 5% водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (220 мг).

MS (ESI) m/z: 325 (M+H)+.

Подготовительный пример 56: Получение 1-бензоил-5-метилимидазолидин-2-она

3-Бензоил-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-он (220 мг), описанный в подготовительном примере 55, растворяли в трифторуксусной кислоте (2 мл), и перемешивали смесь в течение 4 ч при нагревании с обратным холодильником. Из реакционной смеси выпаривали растворитель, добавляли 5% водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали 5% водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (135 мг).

MS (ESI) m/z: 205 (M+H)+.

Подготовительный пример 57: Получение 3-бензоил-1-(4-метоксибензил)-4,4-диметилимидазолидин-2-она

Указанное в заголовке соединение (500 мг) получали с использованием 1-(4-метоксибензил)-4,4-диметилимидазолидин-2-она (500 мг), описанного в подготовительном примере 54, и бензоилхлорида (0,28 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 55.

MS (ESI) m/z: 339 (M+H)+.

Подготовительный пример 58: Получение 1-бензоил-5,5-диметилимидазолидин-2-она

3-Бензоил-1-(4-метоксибензил)-4,4-диметилимидазолидин-2-он (500 мг), описанный в подготовительном примере 57, растворяли в дихлорметане (5 мл), добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,39 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли 5% водный раствор гидрокарбоната натрия, растворитель выпаривали, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (146 мг).

MS (ESI) m/z: 219 (M+H)+.

Подготовительный пример 59: Получение метил-4-(3-ацетил-2-оксоимидазолидин-1-ил)бензоата

К смеси пара-(метоксикарбонил)фенилбороновой кислоты (2,45 г), 1-ацетилимидазолидин-2-она (870 мг) и ацетата меди(II) (1,23 г) добавляли метиленхлорид (20 мл) и триэтиламин (1,9 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и собирали нерастворимое вещество путем фильтрования. Фильтрат экстрагировали хлороформом, и выпаривали растворитель из органического слоя. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ) с получением указанного в заголовке соединения (292 мг).

Подготовительный пример 60: Получение этил-4-(2-оксотетрагидропиримидин-1-ил)бензоата

Смесь этил-4-аминобензоата (496 мг) и пиридина (60 мкл) растворяли в дихлорметане (3 мл), добавляли 1-хлор-3-изоцианатопропан (323 мкл), и перемешивали смесь при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали разбавленной соляной кислотой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (этилацетат/гексан) с получением этил-4-[3-(3-хлорпропил)уреидо]бензоата (810 мг). Полученный этил-4-[3-(3-хлорпропил)уреидо]бензоат (810 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл), при охлаждении на льду добавляли гидрид натрия (250 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду, экстрагировали смесь этилацетатом, и выпаривали растворитель из органического слоя. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир, и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (84 мг).

MS(ESI) m/z: 249 (M+H)+

Подготовительный пример 61: Получение метил-4-(2-оксооксазолидин-3-илметил)бензоата

Указанное в заголовке соединение (1,65 г) получали с использованием метил-4-бромметилбензоата (1,83 г) и оксазолидин-2-она (0,77 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 42.

MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.

Подготовительный пример 62: Получение 4-(2-оксооксазолидин-3-илметил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение (1,33 г) получали с использованием метил-4-(2-оксооксазолидин-3-илметил)бензоата (1,65 г), описанного в подготовительном примере 61, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 18.

MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.

Подготовительный пример 63: Получение метил-(R)-4-(4-метил-2-оксооксазолидин-3-илметил)бензоата

Указанное в заголовке соединение (0,81 г) получали с использованием метил-4-бромметилбензоата (1,00 г) и (R)-4-метилоксазолидин-2-она (0,49 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 42.

MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+.

Подготовительный пример 64: Получение (R)-4-(4-метил-2-оксооксазолидин-3-илметил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение (0,69 г) получали с использованием метил-(R)-4-(4-метил-2-оксооксазолидин-3-илметил)бензоата (0,81 г), описанного в подготовительном примере 63, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 18.

MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.

Подготовительный пример 65: Получение метил-(S)-4-(4-метил-2-оксооксазолидин-3-илметил)бензоата

Указанное в заголовке соединение (440 мг) получали с использованием метил-4-бромметилбензоата (500 мг) и (S)-4-метилоксазолидин-2-она (243 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 42.

MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+.

Подготовительный пример 66: Получение (S)-4-(4-метил-2-оксооксазолидин-3-илметил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение (353 мг) получали с использованием метил-(S)-4-(4-метил-2-оксооксазолидин-3-илметил)бензоата (440 мг), описанного в подготовительном примере 65, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 18.

MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.

Подготовительный пример 67: Получение метил-4-(1-этоксикарбониламиноциклопропил)бензоата

Метил-4-(1-аминоциклопропил)бензоат (1,84 г) и триэтиламин (2,82 мл) растворяли в дихлорметане (40 мл), при охлаждении на льду добавляли этилхлоркарбонат (1,01 мл), и перемешивали смесь при той же температуре в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции, растворитель выпаривали, к остатку добавляли 0,5н соляную кислоту и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,86 г).

MS (ESI) m/z: 264 (M+H)+.

Подготовительный пример 68: Получение метил-4-(1-{этоксикарбонил-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]амино}циклопропил)бензоата

Под струей азота метил-4-(1-этоксикарбониламиноциклопропил)бензоат (430 мг), описанный в подготовительном примере 67, растворяли в растворе тетрагидрофурана (10 мл) и N,N-диметилформамида (5 мл), при охлаждении на льду добавляли гидрид натрия (72 мг), и перемешивали смесь в течение 15 мин. Затем добавляли 2-(2-бромэтокси)тетрагидрофуран (0,30 мл) и йодид натрия (каталитическое количество) и перемешивали смесь при охлаждении на льду в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение ночи. Затем при охлаждении на льду добавляли гидрид натрия (72 мг) и перемешивали смесь в течение 15 мин. Добавляли 2-(2-бромэтокси)тетрагидрофуран (0,30 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (129 мг).

Подготовительный пример 69: Получение метил-4-[1-(2-оксооксазолидин-3-ил)циклопропил]бензоата

Метил-4-(1-{этоксикарбонил-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]амино}циклопропил)бензоат (128 мг), описанный в подготовительном примере 68, растворяли в метаноле (4 мл), при охлаждении на льду добавляли 5% раствор хлороводорода в метаноле и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Из реакционной смеси выпаривали растворитель, добавляли N,N-диметилформамид (4 мл) и карбонат калия (9 мг) и перемешивали смесь при 140°C в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (53 мг).

MS (ESI) m/z: 262 (M+H)+.

Подготовительный пример 70: Получение метил-4-(1-этоксикарбониламино-1-метилэтил)бензоата

К раствору метил-4-(1-амино-1-метилэтил)бензоата (410 мг) в дихлорметане (15 мл) добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (3 мл), при охлаждении на льду по каплям добавляли раствор этилхлоркарбоната (0,24 мл) в дихлорметане (5 мл), и перемешивали смесь при той же температуре в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (551 мг).

MS (ESI) m/z: 266 (M+H)+.

Подготовительный пример 71: Получение метил-4-(1-метансульфониламино-1-метилэтил)бензоата

Метил-4-(1-амино-1-метилэтил)бензоат (200 мг) и триэтиламин (0,30 мл) растворяли в дихлорметане (10 мл), при охлаждении на льду добавляли метансульфонилхлорид (88 мкл) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции, растворитель выпаривали, к остатку добавляли 0,5н соляную кислоту и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (252 мг).

Подготовительный пример 72: Получение метил-(S)-4-(1-метансульфониламиноэтил)бензоата

Указанное в заголовке соединение (0,81 г) получали с использованием метил-(S)-4-(1-амиоэтил)бензоата (0,61 г) и метансульфонилхлорида (0,29 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 71.

Подготовительный пример 73: Получение (S)-4-(1-метансульфониламиноэтил)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение (621 мг) получали с использованием метил-(S)-4-(1-метансульфониламиноэтил)бензоата (805 мг), описанного в подготовительном примере 72, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 18.

Подготовительный пример 74: Получение метил-4-бром-2-йодбензоата

К метил-2-амино-4-бромбензоату (5,75 г) добавляли охлажденную 20% серную кислоту (75 мл), небольшими порциями при охлаждении на льду добавляли нитрит натрия (2,07 г) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 40 мин. К этой реакционной смеси по каплям добавляли раствор йодида калия (8,3 г) в воде (25 мл) при охлаждении до 5°C, добавляли 20% серную кислоту (30 мл) и перемешивали смесь при 5°C в течение 2 ч. Эту реакционную смесь нейтрализовали добавлением 4н водного раствора гидроксида натрия при охлаждении на льду, добавляли 10% водный раствор сульфита натрия (45 мл) и хлорид натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали 10% водным раствором сульфита натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (7,05 г).

Подготовительный пример 75: Получение метил-4-бром-2-цианбензоата

К смеси метил-4-бром-2-йодбензоата (3,52 г), описанного в подготовительном примере 74, и цианида меди (1,16 г) добавляли N-метилпирролидон (21 мл) и перемешивали смесь при 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и водный раствор аммиака (1:1), и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и водным раствором аммиака (1:1), насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (2,39 г).

MS (ESI) m/z: 240 (M+H)+.

Подготовительный пример 76: Получение 4-бром-2-цианбензойной кислоты

Метил-4-бром-2-цианбензоат (8,53 г), описанный в подготовительном примере 75, растворяли в диметоксиэтане (140 мл), по каплям при охлаждении на льду добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (2,24 г) в воде (54 мл) и перемешивали смесь при той же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси по каплям при охлаждении на льду добавляли 1н соляную кислоту (60 мл), добавляли насыщенный солевой раствор и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (7,97 г).

MS (ESI) m/z: 226 (M+H)+

Подготовительный пример 77: Получение этил-4-(имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)бензоата

К фенолу (22,92 г) добавляли 2-хлор-3-нитропиридин (13,22 г) и йодид калия (0,42 г) и перемешивали смесь при 100°C в течение 10 мин. Добавляли этил-4-аминобензоат (13,2 г) и перемешивали смесь при 100°C-150°C в течение 6 ч. Реакционную смесь вливали в воду со льдом и добавляли 4н водный раствор гидроксида натрия (63 мл) и этилацетат (100 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования и перекристаллизовывали из этанола с получением этил-4-(3-нитропиридин-2-иламино)бензоата (15,48 г). Затем к раствору этанола (186 мл) и воды (46 мл) добавляли хлорид аммония (1,12 г) и железо (8,1 г), перемешивали смесь при 60°C-70°C, и добавляли полученный этил-4-(3-нитропиридин-2-иламино)бензоат (10,67 г). После завершения реакции, нерастворимое вещество собирали путем фильтрования, и концентрировали фильтрат. К остатку добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагировали смесь этилацетатом, и выпаривали растворитель с получением этил-4-(3-аминопиридин-2-иламино)бензоата (8,77 г). К полученному этил-4-(3-аминопиридин-2-иламино)бензоату (8,77 г) добавляли триэтилортоформиат (87 мл) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч. Из реакционной смеси выпаривали растворитель, и добавляли к остатку толуол (35 мл) и небольшое количество гидрата пара-толуолсульфоновой кислоты, и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь хлороформом. Из органического слоя выпаривали растворитель, добавляли к остатку этиловый эфир и гексан, и собирали выпавшее в осадок твердое вещество путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (7,926 г).

Подготовительный пример 78: Получение этил-6-(бензимидазол-1-ил)никотината

К смеси этил-6-хлорникотината (2,43 г), 1H-бензимидазола (1,7 г) и карбоната калия (5,43 г) добавляли N,N-диметилформамид (20 мл), и перемешивали смесь при 50°C-60°C в течение 9 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (2,28 г).

Подготовительный пример 79: Получение 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина

К смеси 2,3,5-трихлорпиридина (25 г), 1-Boc-пиперазина (28,13 г) и карбоната калия (37,86 г) добавляли N,N-диметилформамид (25 мл) и толуол (50 мл) и перемешивали смесь при 100°C. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (39,13 г). К смеси полученного сложного трет-бутилового эфира 4-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (6,35 г), ацетата палладия(II) (0,46 г), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (1,71 г), фторида калия (9,56 г) и метилбороновой кислоты (5 г) добавляли тетрагидрофуран (202 мл), и перемешивали смесь под струей азота при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (5,45 г). Полученный сложный трет-бутиловый эфир 4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (5,45 г) растворяли в хлороформе (46 мл), добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (18 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду и карбонат калия, экстрагировали смесь этилацетатом, и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г).

Подготовительный пример 80: Получение гидрохлорида 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина

К смеси сложного трет-бутилового эфира 4-(5-бром-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (25 г), метилбороновой кислоты (8,4 г), комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II)/дихлорметан (1:1, 2,9 г) и фторида калия (16 г) добавляли тетрагидрофуран (140 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (16 г). Полученный сложный трет-бутиловый эфир 4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (16 г) растворяли в хлороформе (100 мл), добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (50 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли этилацетат (200 мл), и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (10 г).

Подготовительный пример 81: Получение 1-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина

К смеси сложного трет-бутилового эфира 4-(5-бром-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (3,3 г), дихлорида бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (332 мг), трикалийфосфата (11 г) и пинаколового эфира винилбороновой кислоты (3 г) добавляли толуол (27 мл) и воду (1,4 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(3-метил-5-винилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,3 г). Полученный сложный трет-бутиловый эфир 4-(3-метил-5-винилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,3 г) растворяли в этаноле (20 мл), добавляли комплекс 5% палладированный уголь/этилендиамин (600 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 8 ч в атмосфере водорода. Смесь фильтровали через целит, и выпаривали растворитель из фильтрата с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (870 мг). Полученный сложный трет-бутиловый эфир 4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (870 мг) растворяли в хлороформе (2 мл), добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (1,5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия (7 мл), и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (441 мг).

Подготовительный пример 82: Получение гидрохлорида 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина

К смеси сложного трет-бутилового эфира 4-(5-бром-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (3,6 г), дихлорида бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (396 мг), трикалийфосфата (12 г) и циклопропилбороновой кислоты (2,1 г) добавляли толуол (30 мл) и воду (1,5 мл) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ) с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (2,2 г). Полученный сложный трет-бутиловый эфир 4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (2,2 г) растворяли в хлороформе (5 мл), добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли этилацетат (20 мл), и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г).

Подготовительный пример 83: Получение 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина

Гидрохлорид 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина, описанный в подготовительном примере 82, суспендировали в этилацетате (50 мл), при охлаждении добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и перемешивали смесь. К реакционной смеси при охлаждении добавляли хлорид натрия и воду, и дважды экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (1,43 г).

MS (ESI) m/z: 218 (M+H)+.

Подготовительный пример 84: Получение 1-(3-метил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина

Указанное в заголовке соединение (6,38 г) получали с использованием 2,3-дихлор-5-трифторметилпиридина (25 г) и 1-Boc-пиперазина (23,84 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 79.

MS (ESI) m/z: 246 (M+H)+.

Подготовительный пример 85: Получение гидрохлорида 1-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазина

К смеси 1-Boc-пиперазина (7,2 г), 2,3-дихлор-5-метилпиридина (5 г), ацетата палладия(II) (179 мг), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (499 мг) и трет-бутоксида натрия (4,1 г) добавляли толуол (30 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(3-хлор-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (9 г). К смеси полученного сложного трет-бутилового эфира 4-(3-хлор-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (9 г), дихлорида бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (1 г), трикалийфосфата (30 г) и циклопропилбороновой кислоты (5,5 г) добавляли толуол (80 мл) и воду (4 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (9 г). Полученный сложный трет-бутиловый эфир 4-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (9 г) растворяли в хлороформе (25 мл), добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (25 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли этилацетат (100 мл), и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (4,6 г).

Подготовительный пример 86: Получение 1-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазина

К гидрохлориду 1-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазина, полученному с использованием 1-Boc-пиперазина (7,2 г) и 2,3-дихлор-5-метилпиридина (5 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 85, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (1,32 г).

Подготовительный пример 87: Получение гидрохлорида 1-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазина

К смеси 2,3,5-трибромпиридина (10 г), 1-Boc-пиперазина (6 г) и карбоната калия (20 г) добавляли 2-бутанон (80 мл) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(3,5-дибромпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (13 г). К смеси полученного сложного трет-бутилового эфира 4-(3,5-дибромпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (13 г), дихлорида бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (1,3 г), трикалийфосфата (38 г) и циклопропилбороновой кислоты (8,4 г) добавляли толуол (100 мл) и воду (5 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (7 г). Полученный сложный трет-бутиловый эфир 4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (7 г) растворяли в хлороформе (25 мл), добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (25 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия (100 мл), и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток растворяли в этилацетате (50 мл), добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (8 мл), и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г).

Подготовительный пример 88: Получение 1-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазина

Промежуточный сложный трет-бутиловый эфир 4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (7,4 г), описанный в подготовительном примере 87, растворяли в хлороформе (54 мл), добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (22 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагировали смесь хлороформом, и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (4,6 г).

Подготовительный пример 89: Получение гидрохлорида 1-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина

Указанное в заголовке соединение (5,8 г) получали с использованием промежуточного сложного трет-бутилового эфира 4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (7,3 г), описанного в подготовительном примере 84, и циклопропилбороновой кислоты (4,2 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 82.

Подготовительный пример 90: Получение 1-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина

К гидрохлориду 1-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина, полученному с использованием промежуточного сложного трет-бутилового эфира 4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (5,86 г), описанного в подготовительном примере 84, и циклопропилбороновой кислоты (5 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 82, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (3,62 г).

MS (ESI) m/z: 272 (M+H)+.

Подготовительный пример 91: Получение гидрохлорида 1-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазина

К смеси 2,3,5,6-тетрахлорпиридина (10 г), 1-Boc-пиперазина (8,6 г) и карбоната калия (13 г) добавляли 2-бутанон (140 мл) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(3,5,6-трихлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (17 г). К смеси полученного сложного трет-бутилового эфира 4-(3,5,6-трихлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (17 г), ацетата палладия(II) (516 мг), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (1,9 г), фторида калия (24 г) и метилбороновой кислоты (12 г) добавляли тетрагидрофуран (140 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (14 г). Полученный сложный трет-бутиловый эфир 4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (14 г) растворяли в хлороформе (28 мл), добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (25 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли этилацетат (100 мл), и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (11 г).

Подготовительный пример 92: Получение 1-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазина

Указанное в заголовке соединение (5,10 г) получали с использованием промежуточного сложного трет-бутилового эфира 4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (7,49 г), описанного в подготовительном примере 91, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 88.

MS (ESI) m/z: 206 (M+H)+.

Подготовительный пример 93: Получение гидрохлорида 1-(2,4-диметилфенил)-[1,4]диазепана

К смеси 1-бром-2,4-диметилбензола (1,85 г), 1-Boc-[1,4]диазепана (2 г), ацетата палладия(II) (0,12 г), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (0,31 г) и трет-бутоксида натрия (1,34 г) добавляли толуол (35 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 9 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(2,4-диметилфенил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (2,16 г). Полученный сложный трет-бутиловый эфир 4-(2,4-диметилфенил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (2,16 г) растворяли в хлороформе (17 мл), добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (6,9 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Из реакционной смеси выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (1,74 г).

Подготовительный пример 94: Получение 1-(2,6-диметилпиридин-3-ил)пиперазина

К смеси 3-бром-2,6-диметилпиридина (2,0 г), 1-Boc-пиперазина (2 г), ацетата палладия(II) (0,12 г), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (0,31 г) и трет-бутоксида натрия (1,34 г) добавляли толуол (35 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 9 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(2,6-диметилпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (3,06 г). Полученный сложный трет-бутиловый эфир 4-(2,6-диметилпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (2,16 г) растворяли в хлороформе (21 мл), добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (10 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением водного раствора карбоната калия, экстрагировали смесь этилацетатом, и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (2,01 г).

Подготовительный пример 95: Получение 1-(4,6-диметилпиридин-3-ил)пиперазина

К 5-амино-2,4-диметилпиридину (883 мг) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,1 мл) и N,N-бис(2-хлорэтил)-пара-толуолсульфонамид (2,08 г) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, экстрагировали смесь хлороформом, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением 1-(4,6-диметилпиридин-3-ил)-4-(толуол-4-сульфонил)пиперазин (380 мг). Полученный 1-(4,6-диметилпиридин-3-ил)-4-(толуол-4-сульфонил)пиперазин (380 мг) растворяли в уксусной кислоте (2 мл), добавляли 40% бромистоводородную кислоту (2 мл) и перемешивали смесь при 100°C. После завершения реакции, реакционную смесь нейтрализовали добавлением водного раствора гидроксида натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Из органического слоя выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (131 мг).

Подготовительный пример 96: Получение 1-(4-метил-2-трифторметилфенил)пиперазина

Указанное в заголовке соединение (368 мг) получали с использованием 4-метил-2-трифторметилфениламин (1 г) и N,N-бис(2-хлорэтил)-пара-толуолсульфонамида (1,69 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 95.

Подготовительный пример 97: Получение метил-3-метил-4-(пиперазин-1-ил)бензоата

Указанное в заголовке соединение (1,05 г) получали с использованием метил-4-бром-3-метилбензоата (5 г) и 1-Boc-пиперазина (4,47 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 94, через получение сложного трет-бутилового эфира 4-(4-метоксикарбонил-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.

Подготовительный пример 98: Получение [3-метил-4-(пиперазин-1-ил)фенил]метанола

Промежуточный сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-метоксикарбонил-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,42 г), описанный в подготовительном примере 97, растворяли в диэтиловом эфире (18 мл), при охлаждении до -78°C добавляли 0,99M диизобутилалюминийгидрид (9 мл), и перемешивали смесь в процессе повышения температуры до комнатной температуры. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляли метанол (0,7 мл) и добавляли водный раствор (5 мл) сегнетовой соли. Осадок собирали путем фильтрования из реакционной смеси, и концентрировали фильтрат. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (этилацетат/гексан) с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(4-гидроксиметил-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (720 мг). Полученный сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-гидроксиметил-2-метилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (720 мг) растворяли в хлороформе (6 мл), добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (2,3 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали водным раствором карбоната калия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Из органического слоя выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (654 мг).

Подготовительный пример 99: Получение [5-метил-2-(пиперазин-1-ил)фенил]метанола

Указанное в заголовке соединение (810 мг) получали с использованием (2-амино-5-метилфенил)метанола (1 г) и N,N-бис(2-хлорэтил)-пара-толуолсульфонамида (2,1 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 95.

Подготовительный пример 100: Получение сложного трет-бутилового эфира 4-(2,4-дициклопропилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

Под струей азота к смеси сложного трет-бутилового эфира 4-(2,4-дихлорфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (3,31 г), ацетата палладия(II) (0,44 г), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (0,81 г), трикалийфосфата (11 г) и циклопропилбороновой кислоты (2,54 г) добавляли тетрагидрофуран (15 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,30 г).

MS (ESI) m/z: 343 (M+H)+.

Подготовительный пример 101: Получение 1-(2,4-дициклопропилфенил)пиперазина

Указанное в заголовке соединение (1,60 г) получали с использованием сложного трет-бутилового эфира 4-(2,4-дициклопропилфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (3,30 г), описанного в подготовительном примере 100, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 88.

MS (ESI) m/z: 243 (M+H)+.

Подготовительный пример 102: Получение сложного трет-бутилового эфира 4-(5-циано-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

Под струей азота сложный трет-бутиловый эфир 4-(5-бром-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (3,13 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл), добавляли цианид цинка (1,03 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,51 г) и перемешивали смесь при 120°C в течение 4 ч. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду/насыщенный водный раствор хлорида аммония/28% водный раствор аммиака (4:4:1), и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,46 г).

MS (ESI) m/z: 203 (M+H-100)+ (определен как форма с удаленной Boc-защитой).

Подготовительный пример 103: Получение 5-метил-6-(пиперазин-1-ил)никотинонитрила

Сложный трет-бутиловый эфир 4-(5-циано-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (2,45 г), описанный в подготовительном примере 102, растворяли в дихлорметане (15 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 6 ч. Из реакционной смеси выпаривали растворитель, добавляли водный раствор карбоната калия и экстрагировали смесь хлороформом. Из органического слоя выпаривали растворитель, полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на NH-силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,07 г).

MS (ESI) m/z: 203 (M+H)+.

Подготовительный пример 104: Получение гидрохлорида (3,5-диметилпиразин-2-ил)пиперазина

Под струей азота к смеси 2-хлор-3,5-диметилпиразина (2,8 г), 1-Boc-пиперазина (3,7 г), ацетата палладия(II) (225 мг), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила (953 мг) и трет-бутоксида натрия (2,7 г) добавляли толуол (40 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением сложного трет-бутилового эфира (3,5-диметилпиразин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (5 г). Полученный сложный трет-бутиловый эфир (3,5-диметилпиразин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (5 г) растворяли в хлороформе (15 мл), добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (15 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли этилацетат (100 мл), и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г).

Подготовительный пример 105: Получение сложного трет-бутилового эфира 4-(5-бром-3-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

К смеси 5-бром-2-хлорникотинонитрила (1,00 г), 1-Boc-пиперазина (0,94 г) и карбоната калия (1,27 г) добавляли толуол (4,5 мл) и N,N-диметилформамид (10 мл) и перемешивали смесь при 100°C в течение 4 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,52 г).

MS (ESI) m/z: 267 (M+H-100)+ (определен как форма с удаленной Boc-защитой).

Подготовительный пример 106: Получение сложного трет-бутилового эфира 4-(3-циано-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

Под струей азота к смеси сложного трет-бутилового эфира 4-(5-бром-3-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,52 г), описанного в подготовительном примере 105, метилбороновой кислоты (0,50 г), ацетата палладия(II) (46 мг), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (0,17 г) и фторида калия (0,96 г) добавляли тетрагидрофуран (40 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,36 г).

MS (ESI) m/z: 203 (M+H-100)+ (определен как форма с удаленной Boc-защитой).

Подготовительный пример 107: Получение 4-(3-циано-5-метилпиридин-2-ил)пиперазина

Указанное в заголовке соединение (0,89 г) получали с использованием сложного трет-бутилового эфира 4-(3-циано-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,35 г), описанного в подготовительном примере 106, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 103.

MS (ESI) m/z: 203 (M+H)+.

Подготовительный пример 108: Получение [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона

К тетрагидрофурану (60 мл) добавляли 4-йодбензоилхлорид (5 г), 1-(2,4-диметилфенил)пиперазин (3,6 г) и 1н водный раствор гидроксида натрия (20 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли этилацетат, и распределяли смесь. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (8 г).

Подготовительный пример 109: Получение (4-бром-2,6-дифторфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона

4-Бром-2,6-дифторбензойную кислоту (5 г) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазин (4 г) растворяли в растворе хлороформа (50 мл) и метанола (50 мл), добавляли 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорида гидрат (DMT-MM) (6,9 г), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Из реакционной смеси выпаривали растворитель, добавляли этилацетат, и собирали нерастворимое вещество путем фильтрования. Из полученного фильтрата выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (7 г).

Подготовительный пример 110: Получение (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (1,3 г) получали с использованием 4-бром-2-метансульфонилбензойной кислоты (1 г) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (684 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 109.

Подготовительный пример 111: Получение (4-бром-2,6-дифторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

4-Бром-2,6-дифторбензойную кислоту (2,88 г), 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин (2,32 г), описанный в подготовительном примере 79, и 1-гидроксибензотриазола моногидрат (1,64 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл), добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (2,32 г), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (4,33 г).

MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+.

Подготовительный пример 112: Получение (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (3,09 г) получали с использованием 4-бром-2-метансульфонилбензойной кислоты (2,79 г) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (1,91 г), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS (ESI) m/z: 452 (M+H)+.

Подготовительный пример 113: Получение [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона

Указанное в заголовке соединение (8 г) получали с использованием 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (3,8 г), описанного в подготовительном примере 79, и 4-йодбензоилхлорида (5,3 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 108.

Подготовительный пример 114: Получение (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

1-(3,5-Диметилпиридин-2-ил)пиперазин (2,42 г), описанный в подготовительном примере 79, растворяли в тетрагидрофуране (32 мл), добавляли 4-бром-2-фторбензоилхлорид (3,0 г) и 1н водный раствор гидроксида натрия (15 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре. Реакционную смесь при охлаждении вливали в воду, добавляли 4н водный раствор гидроксида натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, добавляли 4н водный раствор гидроксида натрия и насыщенный солевой раствор, сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (4,39 г).

MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+.

Подготовительный пример 115: Получение (6-бромпиридин-3-ил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (3,8 г) получали с использованием 6-бромникотиновой кислоты (2 г) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (1,9 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 109.

Подготовительный пример 116: Получение (4-бром-2-фторфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (9 г) получали с использованием 4-бром-2-фторбензойной кислоты (5 г) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (4,4 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 109.

Подготовительный пример 117: Получение [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона

Указанное в заголовке соединение (2,63 г) получали с использованием 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (1,42 г), описанного в подготовительном примере 83, и 4-йодбензоилхлорида (1,83 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 114.

MS (ESI) m/z: 448 (M+H)+.

Подготовительный пример 118: Получение (4-бром-2-метилфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

1-(3,5-Диметилпиридин-2-ил)пиперазин (3,8 г), описанный в подготовительном примере 79, и 4-бром-2-метилбензойную кислоту (4,3 г) растворяли в растворе хлороформа (30 мл) и метанола (30 мл), добавляли 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорида гидрат (DMT-MM) (8,8 г), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Из реакционной смеси выпаривали растворитель, добавляли этилацетат, и собирали нерастворимое вещество путем фильтрования. Из полученного фильтрата выпаривали растворитель, и очищали остаток методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (7 г).

Подготовительный пример 119: Получение (4-бром-2-хлорфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Смесь гидрохлорида 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (956 мг), описанного в подготовительном примере 80, 4-бром-2-хлорбензойной кислоты (1 г) и N-метилморфолина (465 мкл) растворяли в растворе хлороформа (6 мл) и метанола (6 мл), добавляли 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорида гидрат (DMT-MM) (1,7 г), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г).

Подготовительный пример 120: Получение (4-йодфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (8,82 г) получали с использованием 1-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазина (4,39 г), описанного в подготовительном примере 92, и 4-йодбензоилхлорида (5,98 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 108.

MS (ESI) m/z: 436 (M+H)+.

Подготовительный пример 121: Получение (4-бром-2-фторфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (4,2 г) получали с использованием 4-бром-2-фторбензоилхлорида (2,5 г) и гидрохлорида 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (2,7 г), описанного в подготовительном примере 82, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 108.

Подготовительный пример 122: Получение (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (3 г) получали с использованием 4-бром-2-метансульфонилбензойной кислоты (3,5 г) и гидрохлорида 1-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазина (3 г), описанного в подготовительном примере 91, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 119.

Подготовительный пример 123: Получение (4-бром-2-фторфенил)[4-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (4,2 г) получали с использованием 4-бром-2-фторбензоилхлорида (2,5 г) и гидрохлорида 1-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина (3,2 г), описанного в подготовительном примере 89, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 108.

Подготовительный пример 124: Получение (4-бром-2-метилфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (1,04 г) получали с использованием 4-бром-2-метилбензойной кислоты (1,00 г) и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (1,52 г), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS (ESI) m/z: 414 (M+H)+.

Подготовительный пример 125: Получение (4-бром-3-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (3,97 г) получали с использованием 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (2,87 г), описанного в подготовительном примере 79, и 4-бром-3-фторбензойной кислоты (3,29 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+.

Подготовительный пример 126: Получение (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (0,9 г) получали с использованием 4-бром-2-метансульфонилбензойной кислоты (558 мг) и гидрохлорида 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (508 мг), описанного в подготовительном примере 82, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 119.

Подготовительный пример 127: Получение (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (1,5 г) получали с использованием 6-бромникотиновой кислоты (808 мг) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (765 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 118.

Подготовительный пример 128: Получение (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (5 г) получали с использованием 4-бром-2-фторбензоилхлорида (5 г) и гидрохлорида 1-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазина (5 г), описанного в подготовительном примере 91, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 108.

Подготовительный пример 129: Получение (4-бром-2-фторфенил)[4-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (2,5 г) получали с использованием 4-бром-2-фторбензоилхлорида (2,6 г) и гидрохлорида 1-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазина (2,8 г), описанного в подготовительном примере 85, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 108.

Подготовительный пример 130: Получение (4-бром-2-метилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (8,9 г) получали с использованием 4-бром-2-метилбензойной кислоты (5 г) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (4,6 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 109.

Подготовительный пример 131: Получение (4-бром-2-хлорфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (9 г) получали с использованием 4-бром-2-хлорбензойной кислоты (5 г) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (4 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 109.

Подготовительный пример 132: Получение (4-бром-3-фторфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (7 г) получали с использованием 4-бром-3-фторбензойной кислоты (5 г) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (4 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 109.

Подготовительный пример 133: Получение [4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона

Указанное в заголовке соединение (4,72 г) получали с использованием 1-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (2,46 г), описанного в подготовительном примере 81, и 4-йодбензоилхлорида (3,36 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 108.

MS(ESI) m/z: 436 (M+H)+.

Подготовительный пример 134: Получение (5-бромпиридин-2-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (7,6 г) получали с использованием 5-бром-2-пиколиновой кислоты (5,0 г) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (4,7 г), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS(ESI) m/z: 375 (M+H)+.

Подготовительный пример 135: Получение (5-бромпиридин-2-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (1,4 г) получали с использованием 5-бром-2-пиколиновой кислоты (1,5 г) и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (1,8 г), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS(ESI) m/z: 401 (M+H)+.

Подготовительный пример 136: Получение (6-амино-2-метилпиридин-3-ил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (180 мг) получали с использованием 6-амино-2-метилникотиновой кислоты (500 мг) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (657 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 109.

MS(ESI) m/z: 325 (M+H)+.

Подготовительный пример 137: Получение (5-бромпиридин-2-ил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (9,4 г) получали с использованием 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (5 г) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (4,8 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 109.

Подготовительный пример 138: Получение (5-бромпиридин-2-ил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (170 мг) получали с использованием 5-бром-2-пиколиновой кислоты (206 мг) и 1-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (220 мг), описанного в подготовительном примере 81, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 109.

MS(ESI) m/z: 389 (M+H)+.

Подготовительный пример 139: Получение [4-(5-бром-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанона

Указанное в заголовке соединение (2,20 г) получали с использованием 6-фтор-4-метилникотиновой кислоты (1,00 г) и 1-(5-бром-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (1,65 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

Подготовительный пример 140: Получение [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанона

Указанное в заголовке соединение (2,39 г) получали с использованием [4-(5-бром-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанона (2,2 г), описанного в подготовительном примере 139, и циклопропилбороновой кислоты (721 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 100.

MS(ESI) m/z: 355 (M+H)+.

Подготовительный пример 141: Получение (6-амино-4-метилпиридин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Смесь [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанона (1,45 г), описанного в подготовительном примере 140, и 4-метоксибензиламина (1,12 г) перемешивали при 100°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (10 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,07 г).

MS(ESI) m/z: 352 (M+H)+.

Подготовительный пример 142: Получение (5-бромпиридин-2-ил)[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (798 мг) получали с использованием 5-бром-2-пиколиновой кислоты (378 мг) и 1-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазина (500 мг), описанного в подготовительном примере 88, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 109.

MS(ESI) m/z: 427 (M+H)+.

Подготовительный пример 143: Получение (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (4,1 г) получали с использованием 6-бромникотинвой кислоты (2 г) и гидрохлорида 1-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазина (3,2 г), описанного в подготовительном примере 87, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 119.

Подготовительный пример 144: Получение (6-бромпиридин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (3,4 г) получали с использованием 6-бромникотиновой кислоты (2 г) и гидрохлорида 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (2,5 г), описанного в подготовительном примере 82, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 119.

Подготовительный пример 145: Получение (6-бромпиридин-3-ил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (5 г) получали с использованием 6-бромникотиновой кислоты (2 г) и 1-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (3,1 г), описанного в подготовительном примере 81, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 109.

Подготовительный пример 146: Получение [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанона

Указанное в заголовке соединение (620 мг) получали с использованием 6-фтор-4-метилникотиновой кислоты (310 мг) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (383 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 109.

MS (ESI) m/z: 329 (M+H)+.

Подготовительный пример 147: Получение (5-бромпиридин-2-ил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (1,8 г) получали с использованием 1-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазина (1,5 г), описанного в подготовительном примере 92, и 5-бром-2-пиколиновой кислоты (1,5 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 118.

MS (ESI) m/z: 474 (M+H)+.

Подготовительный пример 148: Получение (4-амино-2-метилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона

2-Метил-4-нитробензойную кислоту (500 мг), 1-(2,4-диметилфенил)пиперазин (523 мг) и 1-гидроксибензотриазола моногидрат (373 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (13 мл), добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (531 мг), и перемешивали смесь при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](2-метил-4-нитрофенил)метанона (771 мг). Затем к смеси этанола (11 мл) и воды (3 мл) добавляли хлорид аммония (660 мг) и железо (480 мг), и при перемешивании при 60°C-70°C добавляли полученный [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](2-метил-4-нитрофенил)метанон (771 мг). После завершения реакции, нерастворимое вещество собирали путем фильтрования, и концентрировали фильтрат. К полученному остатку добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Из органического слоя выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (833 мг).

MS (ESI) m/z: 324 (M+H)+.

Подготовительный пример 149: Получение (4-амино-2-трифторметилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (850 мг) получали с использованием 4-нитро-2-трифторметилбензойной кислоты (500 мг) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (403 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 148.

Подготовительный пример 150: Получение (2,4-диаминофенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (847 мг) получали с использованием 2,4-динитробензойной кислоты (585 мг) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (523 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 148.

Подготовительный пример 151: Получение [4-амино-2-(морфолин-4-ил)фенил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона

К смеси этил-2-хлор-4-нитробензоата (1,5 г), ацетата палладия (73,3 мг), 2-(дициклогексилфосфино)бифенила (229 мг), трикалийфосфата (1,94 г) и морфолина (0,57 мл) добавляли 1,2-диметоксиэтан (23 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (этилацетат/гексан) с получением этил-2-(морфолин-4-ил)-4-нитробензоата (220 мг). Полученный этил-2-(морфолин-4-ил)-4-нитробензоат (220 мг) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазин (149 мг) растворяли в этаноле (3,5 мл), добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия (1,1 мл) и перемешивали смесь при 50°C. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту (1,1 мл), 1-(2,4-диметилфенил)пиперазин (149 мг) и 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорида гидрат (DMT-MM) (218 мг), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор, и экстрагировали смесь этилацетатом. Из органического слоя выпаривали растворитель, полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][2-(морфолин-4-ил)-4-нитрофенил]метанона (206 мг). Затем к раствору этанола (3 мл) и воды (1 мл) добавляли хлорид аммония (294 мг) и железо (211 мг), и при перемешивании при 60°C-70°C добавляли полученный [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][2-(морфолин-4-ил)-4-нитрофенил]метанон (206 мг). После завершения реакции, нерастворимое вещество собирали путем фильтрования, и концентрировали фильтрат. К полученному остатку добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Из органического слоя выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (188 мг).

Подготовительный пример 152: Получение [4-амино-2-(пирролидин-1-ил)фенил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (268 мг) получали с использованием метил-2-бром-4-нитробензоата (1,7 г), пирролидина (0,54 мл) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (999 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 151.

Подготовительный пример 153: Получение N-{5-амино-2-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]фенил}метансульфонамида

Метил-2-амино-4-нитробензоат (600 мг) и триэтиламин (2,9 мл) растворяли в тетрагидрофуране (11 мл), при охлаждении на льду добавляли метансульфонилхлорид (0,51 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. К полученному остатку добавляли метанол (18 мл) и 1н водный раствор гидроксида натрия (9,1 мл) и перемешивали смесь при 50°C-60°C. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли водный раствор гидроксида натрия, и распределяли смесь с этилацетатом. Водный слой нейтрализовали добавлением разбавленной соляной кислоты, и собирали выпавшее в осадок твердое вещество путем фильтрования с получением 2-метансульфониламино-4-нитробензойной кислоты (358 мг). N-{2-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-5-нитрофенил}метансульфонамид (330 мг) получали с использованием полученного 2-метансульфониламино-4-нитробензойной кислоты (358 мг) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (262 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111. Затем к раствору этанола (5,4 мл) и воды (1,8 мл) добавляли хлорид аммония (528 мг) и железо (379 мг), и при перемешивании при 60°C добавляли полученный N-{2-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-5-нитрофенил}метансульфонамид (267 мг). После завершения реакции, нерастворимое вещество собирали путем фильтрования, и концентрировали фильтрат. К полученному остатку добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Из органического слоя выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (268 мг).

Подготовительный пример 154: Получение [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йод-2-метилфенил)метанона

К смеси (4-бром-2-метилфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (842 мг), описанного в подготовительном примере 118, йодида натрия (650 мг) и йодида меди(I) (246 мг) добавляли толуол (2,2 мл) и N,N'-диметилэтилендиамин (1,62 мл), и перемешивали смесь под струей азота при нагревании с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Из органического слоя выпаривали растворитель, и очищали остаток методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (562 мг).

Подготовительный пример 155: Получение [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](2-фтор-4-йодфенил)метанона

Указанное в заголовке соединение (2,67 г) получали с использованием 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (1,44 г), описанного в подготовительном примере 79, и 2-фтор-4-йодбензойной кислоты (2 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS (ESI) m/z: 440 (M+H)+.

Подготовительный пример 156: Получение [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йод-2-метансульфонилфенил)метанона

Указанное в заголовке соединение (580 мг) получали с использованием (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (980 мг), описанного в подготовительном примере 112, йодида натрия (650 мг) и йодида меди(I) (205 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 154.

Подготовительный пример 157: Получение [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](4-йод-2-метансульфонилфенил)метанона

Указанное в заголовке соединение (886 мг) получали с использованием (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (979 мг), описанного в подготовительном примере 110, йодида натрия (650 мг) и йодида меди(I) (205 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 154.

Подготовительный пример 158: Получение (2,6-дифтор-4-йодфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (743 мг) получали с использованием (4-бром-2,6-дифторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (820 мг), описанного в подготовительном примере 111, йодида натрия (599 мг) и йодида меди(I) (189 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 154.

MS (ESI) m/z: 458 (M+H)+.

Подготовительный пример 159: Получение [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](3-фтор-4-йодфенил)метанона

Указанное в заголовке соединение (600 мг) получали с использованием (4-бром-3-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (760 мг), описанного в подготовительном примере 125, йодида натрия (581 мг) и йодида меди(I) (184 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 154.

Подготовительный пример 160: Получение 6-[4-(6-бромпиридин-3-карбонил)пиперазин-1-ил]-5-метилникотинонитрила

6-Бромникотиновую кислоту (500 мг), 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин (501 мг), описанный в подготовительном примере 79, 1-гидроксибензотриазола моногидрат (379 мг) и триэтиламин (0,69 мл) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (569 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 5% водный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (709 мг).

MS (ESI) m/z: 386 (M+H)+.

Подготовительный пример 161: Получение (2-фтор-4-йодфенил)[4-(3-метил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (507 мг) получали с использованием 2-фтор-4-йодбензойной кислоты (266 мг) и 1-(3-метил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина (245 мг), описанного в подготовительном примере 84, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

Подготовительный пример 162: Получение [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](6-йодпиридин-3-ил)метанона

Указанное в заголовке соединение (340,6 мг) получали с использованием (6-бромпиридин-3-ил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (487 мг), описанного в подготовительном примере 115, йодида натрия (389 мг) и йодида меди(I) (123 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 154.

Подготовительный пример 163: Получение [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](2-фтор-4-йодфенил)метанона

Указанное в заголовке соединение (668,5 мг) получали с использованием 2-фтор-4-йодбензойной кислоты (399 мг) и гидрохлорида 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (381 мг), описанного в подготовительном примере 82, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 160.

Подготовительный пример 164: Получение [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](2-фтор-4-йодфенил)метанона

Указанное в заголовке соединение (3,47 г) получали с использованием 2-фтор-4-йодбензойной кислоты (2,027 г) и 1-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазина (1,85 г), описанного в подготовительном примере 88, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

Подготовительный пример 165: Получение (4-бромфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (0,84 г) получали с использованием 4-бромбензойной кислоты (0,50 г) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (0,48 г), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS (ESI) m/z: 374 (M+H)+.

Подготовительный пример 166: Получение [4-бром-2-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Метил-4-бром-2-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)бензоат (2 г), описанный в подготовительном примере 13, растворяли в метаноле (18 мл), добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия (9 мл) и перемешивали смесь при 60-70°C. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту (9 мл), раствор 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (1,14 г), описанного в подготовительном примере 79, в метаноле (2 мл) и 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорида гидрат (DMT-MM) (1,65 г), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Из органического слоя выпаривали растворитель, и очищали остаток методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г).

MS(ESI) m/z: 493 (M+H)+.

Подготовительный пример 167: Получение (2-бром-4-хлорфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (3,58 г) получали с использованием 2-бром-4-хлорбензойной кислоты (2,09 г) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (1,7 г), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS(ESI) m/z: 408 (M+H)+.

Подготовительный пример 168: Получение 3-{5-хлор-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}оксазолидин-2-она

Указанное в заголовке соединение (1,023 г) получали с использованием (2-бром-4-хлорфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (1,79 г), описанного в подготовительном примере 167, и оксазолидин-2-она (0,381 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 48.

MS(ESI) m/z: 415 (M+H)+.

Подготовительный пример 169: Получение 1-{5-хлор-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}пирролидин-2-она

Указанное в заголовке соединение (720 мг) получали с использованием (2-бром-4-хлорфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (1,57 г), описанного в подготовительном примере 167, и пирролидин-2-она (327 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 48.

MS(ESI) m/z: 413 (M+H)+.

Подготовительный пример 170: Получение (4-бромфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (31 г) получали с использованием 4-бромбензоилхлорида (25 г) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (22 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 108.

Подготовительный пример 171: Получение (4-бром-3-хлорфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (4,1 г) получали с использованием 4-бром-3-хлорбензойной кислоты (2,4 г) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (1,9 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 109.

Подготовительный пример 172: Получение 5-бром-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила

Указанное в заголовке соединение (6,17 г) получали с использованием 4-бром-2-цианобензойной кислоты (3,84 г), описанной в подготовительном примере 76, и 1-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазина (3,66 г), описанного в подготовительном примере 92, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS (ESI) m/z: 413 (M+H)+.

Подготовительный пример 173: Получение (6-бромпиридин-3-ил)[4-(2,4,5-триметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (800 мг) получали с использованием 6-бромникотиновой кислоты (412 мг) и 1-(2,4,5-триметилфенил)пиперазина (440 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 118.

Подготовительный пример 174: Получение [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанона

Указанное в заголовке соединение (1,23 г) получали с использованием 6-фтор-4-метилникотиновой кислоты (0,60 г) и 1-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазина (0,92 г), описанного в подготовительном примере 88, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+.

Подготовительный пример 175: Получение [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанона

Указанное в заголовке соединение (870 мг) получали с использованием 6-фтор-4-метилникотиновой кислоты (500 мг) и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (607 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS (ESI) m/z: 328 (M+H)+.

Подготовительный пример 176: Получение [4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанона

Указанное в заголовке соединение (340 мг) получали с использованием 6-фтор-4-метилникотиновой кислоты (300 мг) и 1-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (389 мг), описанного в подготовительном примере 81, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS (ESI) m/z: 343 (M+H)+.

Подготовительный пример 177: Получение метил-2-бром-4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-илметил)бензоата

Указанное в заголовке соединение (312 мг) получали с использованием метил-2-бром-4-бромметилбензоата (500 мг) и изотиазолидин-1,1-диоксида (216 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 42.

MS (ESI) m/z: 348 (M+H)+.

Подготовительный пример 178: Получение [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанона

Указанное в заголовке соединение (1,23 г) получали с использованием 6-фтор-4-метилникотиновой кислоты (0,60 г) и 1-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазина (0,92 г), описанного в подготовительном примере 88, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+.

Подготовительный пример 179: Получение [4-(2,4-дициклопропилфенил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанона

Указанное в заголовке соединение (980 мг) получали с использованием 6-фтор-4-метилникотиновой кислоты (386 мг) и 1-(2,4-дициклопропилфенил)пиперазина (650 мг), описанного в подготовительном примере 101, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 118.

MS (ESI) m/z: 380 (M+H)+.

Подготовительный пример 180: Получение (6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)[4-(2,4,5-триметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (310 мг) получали с использованием 6-фтор-4-метилникотиновой кислоты (162 мг) и 1-(2,4,5-триметилфенил)пиперазина (230 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 118.

MS (ESI) m/z: 342 (M+H)+.

Подготовительный пример 181: Получение [4-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)метанона

Указанное в заголовке соединение (180 мг) получали с использованием 6-фтор-4-метилникотиновой кислоты (139 мг) и гидрохлорида 1-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазина (210 мг), описанного в подготовительном примере 85, в форме свободного основания, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 119.

MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+.

Подготовительный пример 182: Получение (6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (220 мг) получали с использованием 6-фтор-4-метилникотиновой кислоты (119 мг) и 1-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазина (170 мг), описанного в подготовительном примере 92, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 118.

MS (ESI) m/z: 343 (M+H)+.

Подготовительный пример 183: Получение [4-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](2-фтор-4-йодфенил)метанона

Указанное в заголовке соединение (627 мг) получали с использованием 2-фтор-4-йодбензойной кислоты (399 мг) и гидрохлорида 1-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазина (381 мг), описанного в подготовительном примере 85, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS (ESI) m/z: 466 (M+H)+.

Подготовительный пример 184: Получение 2-[4-(6-бромпиридин-3-карбонил)пиперазин-1-ил]-5-метилникотинонитрила

Указанное в заголовке соединение (458 мг) получали с использованием 6-бромникотиновой кислоты (303 мг) и 4-(3-циан-5-метилпиридин-2-ил)пиперазина (303 мг), описанного в подготовительном примере 107, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS (ESI) m/z: 386 (M+H)+.

Подготовительный пример 185: Получение (4-бромфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (0,70 г) получали с использованием 4-бромбензойной кислоты (0,50 г) и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (0,54 г), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS (ESI) m/z: 400 (M+H)+.

Подготовительный пример 186: Получение [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона

Указанное в заголовке соединение (9,76 г) получали с использованием 1-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазина (5,52 г), описанного в подготовительном примере 88, и 4-йодбензоилхлорида (6,35 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 114.

MS (ESI) m/z: 474 (M+H)+.

Подготовительный пример 187: Получение 5-бром-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила

Указанное в заголовке соединение (4,86 г) получали с использованием 4-бром-2-цианобензойной кислоты (3,39 г), описанной в подготовительном примере 76, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (3,01 г), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS (ESI) m/z: 399 (M+H)+.

Подготовительный пример 188: Получение 5-бром-2-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила

Указанное в заголовке соединение (2,68 г) получали с использованием 4-бром-2-цианбензойной кислоты (1,81 г), описанной в подготовительном примере 76, и 1-(2,4-диметилфенил)пиперазина (1,67 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS (ESI) m/z: 398 (M+H)+.

Подготовительный пример 189: Получение 5-бром-2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила

Указанное в заголовке соединение (3,31 г) получали с использованием 4-бром-2-цианбензойной кислоты (2,14 г), описанной в подготовительном примере 76, и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (2,16 г), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS (ESI) m/z: 425 (M+H)+.

Подготовительный пример 190: Получение (6-бромпиридин-3-ил)[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-ил]метанона

К хлороформу (150 мл) добавляли гидрохлорид (4-хлорфенил)(пиперидин-4-ил)метанона (13 г) и 1н водный раствор гидроксида натрия (50 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. Хлороформный слой распределяли, к полученному органическому слою добавляли метанол (50 мл), 6-бромникотиновую кислоту (10 г) и 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорида гидрат (DMT-MM) (16,6 г), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Из реакционной смеси выпаривали растворитель, этилацетат добавляли, и собирали нерастворимое вещество путем фильтрования. Из полученного фильтрата выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (16,4 г).

Подготовительный пример 191: Получение (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (4,8 г) получали с использованием 4-бром-2-метилсульфонилбензойной кислоты (2,8 г) и (4-хлорфенил)пиперидин-4-илметанона (2,6 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 109.

Подготовительный пример 192: Получение (6-бромпиридин-3-ил)[4-(4-циклопропилфенокси)пиперидин-1-ил]метанона

К смеси 1-Boc-4-(4-бромфенокси)пиперидина (5 г), дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (725 мг), трикалийфосфата (14,9 г) и циклопропилбороновой кислоты (1,81 г) добавляли толуол (70 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, и собирали нерастворимое вещество путем фильтрования. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(4-циклопропилфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Полученный сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-циклопропилфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты растворяли в этилацетате (3 мл), добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате (7 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и промывали смесь этилацетатом. К полученному водному слою добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель с получением 4-(4-циклопропилфенокси)пиперидина (2,49 г). Указанное в заголовке соединение (2,4 г) получали с использованием полученного 4-(4-циклопропилфенокси)пиперидина (1,4 г) и 6-бромникотиновой кислоты (1,2 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS(ESI) m/z: 401 (M+H)+.

Подготовительный пример 193: Получение (6-бромпиридин-3-ил)[4-(пара-толилокси)пиперидин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (1,5 г) получали с использованием 4-(пара-толилокси)пиперидина (765 мг) и 6-бромникотиновой кислоты (808 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 118.

Подготовительный пример 194: Получение [4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (182 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)бензойной кислоты (253 мг), описанной в подготовительном примере 16, и гидрохлорида 1-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина (453 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 119.

MS(ESI) m/z: 489 (M+H)+.

Подготовительный пример 195: Получение [4-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (340 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)бензойной кислоты (253 мг), описанной в подготовительном примере 16, и 1-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)пиперазина (229 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS(ESI) m/z: 455 (M+H)+.

Подготовительный пример 196: Получение [4-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (68 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилбензойной кислоты (319 мг), описанной в подготовительном примере 22, и 1-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)пиперазина (232 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS(ESI) m/z: 533 (M+H)+.

Подготовительный пример 197: Получение [4-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-фторфенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (508 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-фторбензойной кислоты (272 мг), описанной в подготовительном примере 23, и 1-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)пиперазина (244 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS(ESI) m/z: 473 (M+H)+.

Подготовительный пример 198: Получение [4-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-метоксифенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (507 мг) получали с использованием 4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-метоксибензойной кислоты (266 мг), описанной в подготовительном примере 19, и 1-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)пиперазина (227 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS(ESI) m/z: 485 (M+H)+.

Подготовительный пример 199: Получение метил-4-аминометил-2-фторбензоата

Гидрохлорид 4-аминометил-2-фторбензойной кислоты (500 мг) растворяли в метаноле (10 мл), добавляли концентрированную серную кислоту (6 мкл) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 9 ч. После завершения реакции, растворитель выпаривали, добавляли насыщенный водный раствор карбоната калия и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (181 мг).

Подготовительный пример 200: Получение метил-4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-илметил)-2-фторбензоата

Указанное в заголовке соединение (233 мг) получали с использованием метил-4-аминометил-2-фторбензоата (181 мг), описанного в подготовительном примере 199, и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (0,14 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 17.

MS(ESI) m/z: 288 (M+H)+.

Подготовительный пример 201: Получение (R)-3-(4-метоксибензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона

Указанное в заголовке соединение (2,95 г) получали с использованием (R)-5-метилимидазолидин-2,4-диона (2,00 г) и 4-метоксибензилхлорида (2,85 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 51.

MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.

Подготовительный пример 202: Получение (R)-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она

Указанное в заголовке соединение (0,72 г) получали с использованием (R)-3-(4-метоксибензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона (1,50 г), описанного в подготовительном примере 201, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 52.

MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.

Подготовительный пример 203: Получение (S)-3-(4-метоксибензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона

Указанное в заголовке соединение (3,13 г) получали с использованием (S)-5-метилимидазолидин-2,4-диона (2,00 г) и 4-метоксибензилхлорида (2,85 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 51.

MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.

Подготовительный пример 204: Получение (S)-1-(4-метоксибензил)-4-метилимидазолидин-2-она

Указанное в заголовке соединение (0,75 г) получали с использованием (S)-3-(4-метоксибензил)-5-метилимидазолидин-2,4-диона (1,50 г), описанного в подготовительном примере 203, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 52.

MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.

Подготовительный пример 205: Получение (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (1,03 г) получали с использованием 6-бромникотиновой кислоты (606 мг) и 1-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазина (616 мг), описанного в подготовительном примере 92, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

Подготовительный пример 206: Получение 3-бензилоксиметил-5-метилимидазолидин-2,4-диона

5-Метилимидазолидин-2,4-дион (1,00 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл), при охлаждении на льду добавляли трет-бутоксид калия (1,08 г) и бензилхлорметиловый эфир (1,32 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,98 г).

MS(ESI) m/z: 235 (M+H)+.

Подготовительный пример 207: Получение 5-этил-3-(4-метоксибензил)имидазолидин-2,4-диона

Указанное в заголовке соединение (3,08 г) получали с использованием 5-этилимидазолидин-2,4-диона (2,00 г) и 4-метоксибензилхлорида (2,54 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 51.

MS (ESI) m/z: 249 (M+H)+.

Подготовительный пример 208: Получение 4-этил-1-(4-метоксибензил)имидазолидин-2-она

Указанное в заголовке соединение (1,07 г) получали с использованием 5-этил-3-(4-метоксибензил)имидазолидин-2,4-диона (2,00 г), описанного в подготовительном примере 207, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 52.

MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.

Подготовительный пример 209: Получение 5-изопропил-3-(4-метоксибензил)имидазолидин-2,4-диона

Указанное в заголовке соединение (2,72 г) получали с использованием 5-изопропилимидазолидин-2,4-диона (2,00 г) и 4-метоксибензилхлорида (2,29 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 51.

MS (ESI) m/z: 263 (M+H)+.

Подготовительный пример 210: Получение 4-изопропил-1-(4-метоксибензил)имидазолидин-2-она

Указанное в заголовке соединение (0,93 г) получали с использованием 5-изопропил-3-(4-метоксибензил)имидазолидин-2,4-диона (2,00 г), описанного в подготовительном примере 209, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 52.

MS (ESI) m/z: 249 (M+H)+.

Подготовительный пример 211: Получение (4-бром-2-фторфенил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (1,72 г) получали с использованием 4-бром-2-фторбензойной кислоты (1,08 г) и 1-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (1,01 г), описанного в подготовительном примере 81, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS(ESI) m/z: 406 (M+H)+.

Подготовительный пример 212: Получение (4-бромфенил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (1,38 г) получали с использованием 4-бромбензойной кислоты (1,01 г) и 1-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (1,03 г), описанного в подготовительном примере 81, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS (ESI) m/z: 388 (M+H)+.

Подготовительный пример 213: Получение 3-(4-метоксибензил)имидазолидин-2,4-диона

Указанное в заголовке соединение (1,68 г) получали с использованием имидазолидин-2,4-диона (1,00 г) и 4-метоксибензилхлорида (1,63 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 51.

MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+.

Подготовительный пример 214: Получение 3-метилимидазолидин-2,4-диона

Имидазолидин-2,4-дион (1,00 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл), при охлаждении на льду добавляли трет-бутоксид калия (1,11 г) и метилйодид (0,65 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 24 ч. Из реакционной смеси в условиях пониженного давления выпаривали растворитель, добавляли этилацетат, и удаляли нерастворимое вещество путем фильтрования. Полученный маточный раствор концентрировали в условиях пониженного давления, полученный остаток суспендировали и промывали этилацетатом/диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (1,01 г).

Подготовительный пример 215: Получение 5-этил-3-метилимидазолидин-2,4-диона

Указанное в заголовке соединение (0,52 г) получали с использованием 5-этилимидазолидин-2,4-диона (1,00 г) и метилйодида (0,51 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 214.

MS (ESI) m/z: 143 (M+H)+.

Подготовительный пример 216: Получение 5-изопропил-3-метилимидазолидин-2,4-диона

Указанное в заголовке соединение (0,88 г) получали с использованием 5-изопропилимидазолидин-2,4-диона (1,00 г) и метилйодида (0,46 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 214.

MS (ESI) m/z: 157 (M+H)+.

Подготовительный пример 217: Получение 3,5-диметилимидазолидин-2,4-диона

Указанное в заголовке соединение (1,66 г, содержащее DMF) получали с использованием 5-метилимидазолидин-2,4-диона (1,00 г) и метилйодида (0,57 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 214.

Подготовительный пример 218: Получение 3,5,5-триметилимидазолидин-2,4-диона

Указанное в заголовке соединение (1,03 г) получали с использованием 5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (1,00 г) и метилйодида (0,53 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 214.

MS (ESI) m/z: 143 (M+H)+.

Подготовительный пример 219: Получение сложного [(S)-5-оксопирролидин-2-ил]метилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты

(S)-5-Гидроксиметилпирролидин-2-он (1,15 г) растворяли в дихлорметане (40 мл), при охлаждении на льду добавляли триэтиламин (1,67 мл), пара-толуолсульфонилхлорид (2,00 г) и диметиламинопиридин (0,12 г), и перемешивали смесь при комнатной температуре 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, добавляли 0,5н соляную кислоту, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали 0,5н соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (1,88 г).

MS(ESI) m/z: 270 (M+H)+.

Подготовительный пример 220: Получение (S)-5-йодметилпирролидин-2-она

Сложный [(S)-5-оксопирролидин-2-ил]метиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты (1,88 г), описанный в подготовительном примере 219, растворяли в ацетонитриле (60 мл), добавляли йодид натрия (2,09 г) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором тиосульфата натрия, водой и насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (1,12 г).

MS(ESI) m/z: 226 (M+H)+.

Подготовительный пример 221: Получение (R)-5-метилпирролидин-2-она

(S)-5-йодметилпирролидин-2-он (1,12 г), описанный в подготовительном примере 220, растворяли в этаноле (30 мл), добавляли карбонат натрия (0,53 г) и 10% палладированный уголь (0,22 г), и перемешивали смесь в течение 8 ч в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали из реакционной смеси через целит, и концентрировали полученный маточный раствор в условиях пониженного давления. К полученному остатку добавляли 5% водный раствор тиосульфата натрия и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (0,40 г).

MS(ESI) m/z: 100 (M+H)+.

Подготовительный пример 222: Получение сложного [(R)-5-оксопирролидин-2-ил]метилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение (2,61 г) получали с использованием (R)-5-гидроксиметилпирролидин-2-она (1,68 г) и пара-толуолсульфонилхлорида (2,92 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 219.

MS (ESI) m/z: 270 (M+H)+.

Подготовительный пример 223: Получение (R)-5-йодметилпирролидин-2-она

Указанное в заголовке соединение (1,30 г) получали с использованием сложного [(R)-5-оксопирролидин-2-ил]метилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (2,61 г), описанного в подготовительном примере 222, и йодида натрия (2,91 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 220.

MS (ESI) m/z: 226 (M+H)+.

Подготовительный пример 224: Получение (S)-5-метилпирролидин-2-она

Указанное в заголовке соединение (0,17 г) получали с использованием (R)-5-йодметилпирролидин-2-она (1,30 г), описанного в подготовительном примере 223, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 221.

MS (ESI) m/z: 100 (M+H)+.

Подготовительный пример 225: Получение 4-бром-2-метансульфониламинобензойной кислоты

Метил-2-амино-4-бромбензоат (1 г) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл), добавляли триэтиламин (4,2 мл) и метансульфонилхлорид (0,74 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 6 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь хлороформом. После выпаривания растворителя, к остатку добавляли метанол (20 мл) и 1н водный раствор гидроксида натрия (13 мл), и перемешивали смесь при 50-60°C. После нейтрализации 1н соляной кислотой, выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (964 мг).

Подготовительный пример 226: Получение N-{5-бром-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}метансульфонамида

Указанное в заголовке соединение (321 мг) получали с использованием 4-бром-2-метансульфониламинобензойной кислоты (964 мг), описанной в подготовительном примере 225, и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (629 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS(ESI) m/z: 467 (M+H)+.

Подготовительный пример 227: Получение N-{5-бром-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-N-метилметансульфонамида

N-{5-бром-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}метансульфонамид (634 мг), описанный в подготовительном примере 226, растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), и при охлаждении на льду добавляли гидрид натрия (65,1 мг, 60% в масле). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин добавляли метилйодид (93 мкл) и перемешивали смесь в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду при охлаждении на льду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, и очищали остаток методом колоночной хроматографии (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (670 мг).

MS(ESI) m/z: 481 (M+H)+.

Подготовительный пример 228: Получение (6-бром-4-метилпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (880 мг) получали с использованием 6-бром-4-метилникотиновой кислоты (500 мг) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (443 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS(ESI) m/z: 389 (M+H)+.

Подготовительный пример 229: Получение (5-бромпиримидин-2-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (1,08 г) получали с использованием 5-бромпиримидин-2-карбоновой кислоты (0,81 г) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (0,77 г), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS(ESI) m/z: 376 (M+H)+.

Подготовительный пример 230: Получение (6-хлорпиридазин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (1,44 г) получали с использованием 6-хлорпиридазин-3-карбоновой кислоты (1 г) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (1,2 г), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 118.

MS(ESI) m/z: 332 (M+H)+.

Подготовительный пример 231: Получение метил-2-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)пиримидин-5-карбоксилата

Метил-2-хлорпиримидин-5-карбоксилат (173 мг) и изотиазолидин-1,1-диоксид (145 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (1 мл), и при охлаждении на льду добавляли гидрид натрия (48 мг, 60% в масле). После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 ч, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Растворитель выпаривали, добавляли диизопропиловый эфир и этилацетат, и собирали выпавшее в осадок твердое вещество путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (185 мг).

MS(ESI) m/z: 258 (M+H)+.

Подготовительный пример 232: Получение (5-бромпиразин-2-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (261 мг) получали с использованием 5-бромпиразин-2-карбоновой кислоты (203 мг) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (191 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 118.

MS(ESI) m/z: 376 (M+H)+.

Подготовительный пример 233: Получение (6-хлорпиридазин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (1,46 г) получали с использованием 6-хлорпиридазин-3-карбоновой кислоты (1 г) и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (1,37 г), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 118.

MS(ESI) m/z: 358 (M+H)+.

Подготовительный пример 234: Получение 1-ацетил-3-{5-хлор-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она

К смеси (2-бром-4-хлорфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (817 мг), описанного в подготовительном примере 167, 1-ацетилимидазолидин-2-она (384 мг), трикалийфосфата (849 мг) и йодида меди(I) (191 мг) добавляли диоксан (4 мл) и N,N'-диметилэтилендиамин (215 мкл), и перемешивали смесь при 8 ч при нагревании с обратным холодильником. После охлаждения, к реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Растворитель выпаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (639 мг).

MS (ESI) m/z: 456 (M+H)+.

Подготовительный пример 235: Получение (2-бром-4-хлорфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (1,75 г) получали с использованием 2-бром-4-хлорбензойной кислоты (1 г) и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (0,92 г), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS(ESI) m/z: 434 (M+H)+.

Подготовительный пример 236: Получение 1-ацетил-3-{5-хлор-2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она

Указанное в заголовке соединение (560 мг) получали с использованием (2-бром-4-хлорфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (870 мг), описанного в подготовительном примере 235, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (384 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 234.

MS(ESI) m/z: 482 (M+H)+.

Подготовительный пример 237: Получение (2,4-дибромфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (691 мг) получали с использованием 2,4-дибромбензойной кислоты (500 мг) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (343 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 118.

MS(ESI) m/z: 452 (M+H)+.

Подготовительный пример 238: Получение [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](2,4-дибромфенил)метанона

Указанное в заголовке соединение (630 мг) получали с использованием 2,4-дибромбензойной кислоты (530 мг) и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (413 мг), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 118.

MS(ESI) m/z: 478 (M+H)+.

Подготовительный пример 239: Получение метил-4-бром-2-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)бензоата

Указанное в заголовке соединение (5,32 г) получали с использованием метил-2-амино-4-бромбензоата (5 г) и 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (3,44 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 17.

MS(ESI) m/z: 334 (M+H)+.

Подготовительный пример 240: Получение [4-бром-2-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (0,98 г) получали с использованием метил-4-бром-2-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)бензоата (1 г), описанного в подготовительном примере 239, и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (0,65 г), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 166.

MS(ESI) m/z: 519 (M+H)+.

Подготовительный пример 241: Получение 1-{5-хлор-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-метилимидазолидин-2-она

К смеси (2-бром-4-хлорфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (817 мг), описанного в подготовительном примере 167, 1-метилимидазолидин-2-она (300 мг), карбоната цезия (1,30 г) и йодида меди(I) (191 мг) добавляли 1,4-диоксан (4 мл) и N,N'-диметилэтилендиамин (0,22 мл), и перемешивали смесь в течение 8 ч при нагревании с обратным холодильником. После охлаждения, к реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Растворитель выпаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (330 мг).

MS(ESI) m/z: 428 (M+H)+.

Подготовительный пример 242: Получение 1-{5-хлор-2-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-метилимидазолидин-2-она

Указанное в заголовке соединение (250 мг) получали с использованием (2-бром-4-хлорфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (848 мг), описанного в подготовительном примере 235, и 1-метилимидазолидин-2-она (293 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 241.

MS(ESI) m/z: 454 (M+H)+.

Подготовительный пример 243: Получение (5-бромпиразин-2-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (1,3 г) получали с использованием 5-бромпиразин-2-карбоновой кислоты (1 г) и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (1,07 г), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 118.

MS(ESI) m/z: 402 (M+H)+.

Подготовительный пример 244: Получение (5-бромтиофен-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (700 мг) получали с использованием 5-бромтиофен-3-карбоновой кислоты (500 мг) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (462 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 118.

MS(ESI) m/z: 380 (M+H)+.

Подготовительный пример 245: Получение 5-бром-2-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила

Указанное в заголовке соединение (6,28 г) получали с использованием 4-бром-2-цианбензойной кислоты (3,39 г), описанной в подготовительном примере 76, и 1-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазина (4,02 г), описанного в подготовительном примере 88, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS(ESI) m/z: 451 (M+H)+.

Подготовительный пример 246: Получение 5-бром-2-[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]бензонитрила

Указанное в заголовке соединение (7,52 г) получали с использованием 4-бром-2-цианбензойной кислоты (4,55 г), описанной в подготовительном примере 76, и 1-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (4,13 г), описанного в подготовительном примере 81, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS(ESI) m/z: 413 (M+H)+.

Подготовительный пример 247: Получение (6-бром-2-метилпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (903 мг) получали с использованием 6-бром-2-метилникотиновой кислоты (986 мг) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (917 мг), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS(ESI) m/z: 389 (M+H)+.

Подготовительный пример 248: Получение (6-бром-2-метилпиридин-3-ил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (801 мг) получали с использованием 6-бром-2-метилникотиновой кислоты (745 мг) и 1-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазина (744 мг), описанного в подготовительном примере 92, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS(ESI) m/z: 403 (M+H)+.

Подготовительный пример 249: Получение (6-бром-2-метилпиридин-3-ил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (948 мг) получали с использованием 6-бром-2-метилникотиновой кислоты (864 мг) и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (913 мг), описанного в подготовительном примере 83, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS(ESI) m/z: 415 (M+H)+.

Подготовительный пример 250: Получение (6-бром-2-метилпиридин-3-ил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (664 мг) получали с использованием 6-бром-2-метилникотиновой кислоты (675 мг) и 1-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (611 мг), описанного в подготовительном примере 81, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS(ESI) m/z: 403 (M+H)+.

Подготовительный пример 251: Получение (6-бром-2-метилпиридин-3-ил)[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (695 мг) получали с использованием 6-бром-2-метилникотиновой кислоты (604 мг) и 1-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазина (816 мг), описанного в подготовительном примере 88, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS(ESI) m/z: 441 (M+H)+.

Подготовительный пример 252: Получение (4-бром-2-метоксифенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (3,81 г) получали с использованием 4-бром-2-метоксибензойной кислоты (2,31 г) и 1-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазина (1,91 г), описанного в подготовительном примере 79, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS(ESI) m/z: 404 (M+H)+.

Подготовительный пример 253: Получение (4-бром-2-метилфенил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (2,05 г) получали с использованием 4-бром-2-метилбензойной кислоты (1,42 г) и 1-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (1,23 г), описанного в подготовительном примере 81, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS(ESI) m/z: 402 (M+H)+.

Подготовительный пример 254: Получение (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (3,20 г) получали с использованием 4-бром-2-метансульфонилбензойной кислоты (2,76 г) и 1-(5-этил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазина (1,85 г), описанного в подготовительном примере 81, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS(ESI) m/z: 466 (M+H)+.

Подготовительный пример 255: Получение метил-6-(3,5-диметил-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)-2-метилникотината

Указанное в заголовке соединение (19 мг) получали с использованием метил-6-бром-2-метилникотината (96 мг) и 3,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (107 мг), описанного в подготовительном примере 217, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 48.

MS(ESI) m/z: 278 (M+H)+.

Подготовительный пример 256: Получение 1-{5-хлор-2-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-метилимидазолидин-2,4-диона

Указанное в заголовке соединение (310 мг) получали с использованием (2-бром-4-хлорфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (817 мг), описанного в подготовительном примере 167, и 3-метилимидазолидин-2,4-диона (339 мг), описанного в подготовительном примере 214, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 241.

MS(ESI) m/z: 442 (M+H)+.

Подготовительный пример 257: Получение (2-бром-4-хлорфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (1,85 г) получали с использованием 2-бром-4-хлорбензойной кислоты (1 г) и 1-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазина (0,87 г), описанного в подготовительном примере 92, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 111.

MS(ESI) m/z: 422 (M+H)+.

Подготовительный пример 258: Получение 1-ацетил-3-{5-хлор-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}имидазолидин-2-она

Указанное в заголовке соединение (579 мг) получали с использованием (2-бром-4-хлорфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (846 мг), описанного в подготовительном примере 257, и 1-ацетилимидазолидин-2-она (384 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 234.

MS(ESI) m/z: 470 (M+H)+.

Подготовительный пример 259: Получение 1-{5-хлор-2-[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-3-метилимидазолидин-2-она

Указанное в заголовке соединение (113 мг) получали с использованием (2-бром-4-хлорфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (846 мг), описанного в подготовительном примере 257, и 1-метилимидазолидин-2-она (300 мг) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в подготовительном примере 241.

MS(ESI) m/z: 442 (M+H)+.

Пример 1: Синтез (R)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(3-этил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

К смеси [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (420 мг), описанного в подготовительном примере 108, (R)-3-этилизотиазолидин-1,1-диоксида (150 мг), описанного в подготовительном примере 3, карбоната калия (276 мг) и йодида меди(I) (95 мг) добавляли толуол (3 мл) и N,N'-диметилэтилендиамин (110 мкл) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (140 мг).

MS(ESI) m/z: 442 (M+H)+.

Пример 2: Синтез (R)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(3-этил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (57 мг) получали с использованием (R)-3-этилизотиазолидин-1,1-диоксида (150 мг), описанного в подготовительном примере 3, и [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (421 мг), описанного в подготовительном примере 113, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.

MS(ESI) m/z: 443 (M+H)+.

Пример 3: Синтез (R)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(3-этил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-фторфенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (60 мг) получали с использованием (R)-3-этилизотиазолидин-1,1-диоксида (150 мг), описанного в подготовительном примере 3, и (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (439 мг), описанного в подготовительном примере 114, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.

MS(ESI) m/z: 461 (M+H)+.

Пример 4: Синтез (R)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(3-этил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона

К смеси (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (451 мг), описанного в подготовительном примере 110, (R)-3-этилизотиазолидин-1,1-диоксида (150 мг), описанного в подготовительном примере 3, карбоната калия (276 мг), йодида калия (332 мг) и йодида меди(I) (95 мг) добавляли толуол (3 мл) и N,N'-диметилэтилендиамин (110 мкл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (44 мг).

MS(ESI) m/z: 520 (M+H)+.

Пример 5: Синтез (R)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(3-этил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (194 мг) получали с использованием (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (664 мг), описанного в подготовительном примере 112, и (R)-3-этилизотиазолидин-1,1-диоксида (238 мг), описанного в подготовительном примере 3, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.

MS(ESI) m/z: 521 (M+H)+.

Пример 6: Синтез (S)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (32 мг) получали с использованием [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (130 мг), описанного в подготовительном примере 113, и (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (84 мг), описанного в подготовительном примере 4, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.

MS(ESI) m/z: 429 (M+H)+.

Пример 7: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (110 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (202 мг), описанного в подготовительном примере 4, и [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (420 мг), описанного в подготовительном примере 108, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.

MS(ESI) m/z: 428 (M+H)+.

Пример 8: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][2-метансульфонил-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (163 мг) получали с использованием (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (534 мг), описанного в подготовительном примере 110, и (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (320 мг), описанного в подготовительном примере 4, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.

MS(ESI) m/z: 506 (M+H)+.

Пример 9: Синтез (R)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(3-этил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2,6-дифторфенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (75 мг) получали с использованием (4-бром-2,6-дифторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (400 мг), описанного в подготовительном примере 111, и (R)-3-этилизотиазолидин-1,1-диоксида (150 мг), описанного в подготовительном примере 3, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.

MS(ESI) m/z: 479 (M+H)+.

Пример 10: Синтез [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][2-метансульфонил-4-(5-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (191 мг) получали с использованием 5-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (360 мг), описанного в подготовительном примере 5, и (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (803 мг), описанного в подготовительном примере 110, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.

MS(ESI) m/z: 506 (M+H)+.

Пример 11: Синтез [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона

4-(1,1-Диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилбензойную кислоту (335 мг), описанную в подготовительном примере 22, 1-(2,4-диметилфенил)пиперазин (199 мг), 1-гидроксибензотриазола моногидрат (142 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (202 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (хлороформ/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (436 мг).

MS(ESI) m/z: 492 (M+H)+.

Пример 12: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(3-изопропил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (107 мг) получали с использованием (S)-3-изопропилизотиазолидин-1,1-диоксида (320 мг), описанного в подготовительном примере 6, и [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (420 мг), описанного в подготовительном примере 108, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.

MS(ESI) m/z: 456 (M+H)+.

Пример 13: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(3-изопропил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (130 мг) получали с использованием (S)-3-изопропилизотиазолидин-1,1-диоксида (320 мг), описанного в подготовительном примере 6, и (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (451 мг), описанного в подготовительном примере 110, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.

MS(ESI) m/z: 534 (M+H)+.

Пример 14: Синтез (S)-[2,6-дифтор-4-(3-изопропил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (36 мг) получали с использованием (S)-3-изопропилизотиазолидин-1,1-диоксида (320 мг), описанного в подготовительном примере 6, и (4-бром-2,6-дифторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (410 мг), описанного в подготовительном примере 111, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.

MS(ESI) m/z: 493 (M+H)+.

Пример 15: Синтез (S)-[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-ил][6-(3-изопропил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (126 мг) получали с использованием (S)-3-изопропилизотиазолидин-1,1-диоксида (320 мг), описанного в подготовительном примере 6, и (6-бромпиридин-3-ил)[4-(4-хлорбензоил)пиперидин-1-ил]метанона (408 мг), описанного в подготовительном примере 190, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.

MS(ESI) m/z: 490 (M+H)+.

Пример 16: Синтез (R)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (39 мг) получали с использованием (R)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (203 мг), описанного в подготовительном примере 7, и [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (420 мг), описанного в подготовительном примере 108, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.

MS(ESI) m/z: 428 (M+H)+.

Пример 17: Синтез (R)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][2-метансульфонил-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (23 мг) получали с использованием (R)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (203 мг), описанного в подготовительном примере 7, и (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (451 мг), описанного в подготовительном примере 110, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.

MS(ESI) m/z: 506 (M+H)+.

Пример 18: Синтез (R)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (63 мг) получали с использованием (R)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (320 мг), описанного в подготовительном примере 7, и (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (439 мг), описанного в подготовительном примере 114, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.

MS(ESI) m/z: 447 (M+H)+.

Пример 19: Синтез (S)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(3-изопропил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (78 мг) получали с использованием (S)-3-изопропилизотиазолидин-1,1-диоксида (400 мг), описанного в подготовительном примере 6, и (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (392 мг), описанного в подготовительном примере 114, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.

MS(ESI) m/z: 475 (M+H)+.

Пример 20: Синтез (R)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(3-изопропил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (19 мг) получали с использованием (R)-3-изопропилизотиазолидин-1,1-диоксида (300 мг), описанного в подготовительном примере 8, и [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (420 мг), описанного в подготовительном примере 108, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.

MS(ESI) m/z: 456 (M+H)+.

Пример 21: Синтез (R)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(3-изопропил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (41 мг) получали с использованием (R)-3-изопропилизотиазолидин-1,1-диоксида (300 мг), описанного в подготовительном примере 8, и (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (451 мг), описанного в подготовительном примере 110, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.

MS(ESI) m/z: 534 (M+H)+.

Пример 22: Синтез (R)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(3-изопропил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (63 мг) получали с использованием (R)-3-изопропилизотиазолидин-1,1-диоксида (300 мг), описанного в подготовительном примере 8, и (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (440 мг), описанного в подготовительном примере 114, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.

MS(ESI) m/z: 475 (M+H)+.

Пример 23: Синтез (S)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(3-изопропил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (142 мг) получали с использованием (S)-3-изопропилизотиазолидин-1,1-диоксида (240 мг), описанного в подготовительном примере 6, и (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (452 мг), описанного в подготовительном примере 112, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.

MS(ESI) m/z: 535 (M+H)+.

Пример 24: Синтез (S)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(3-изопропил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (68 мг) получали с использованием (S)-3-изопропилизотиазолидин-1,1-диоксида (300 мг), описанного в подготовительном примере 6, и [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (421 мг), описанного в подготовительном примере 113, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.

MS(ESI) m/z: 457 (M+H)+.

Пример 25: Синтез (S)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (44 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (150 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (219 мг), описанного в подготовительном примере 114, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.

MS(ESI) m/z: 447 (M+H)+.

Пример 26: Синтез сульфата [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона

К раствору [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона (100 мг), описанного в примере 11, в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли серную кислоту (2 капли) и перемешивали смесь при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли этилацетат, и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (81 мг).

MS(ESI) m/z: 492 (M+H)+.

Пример 27: Синтез (S)-[4-(3-бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (950 мг) получали с использованием (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (536 мг), описанного в подготовительном примере 1, и (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (1,0 г), описанного в подготовительном примере 110, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.

MS(ESI) m/z: 612 (M+H)+.

Пример 28: Синтез гидрохлорида (S)-[4-(3-бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

(S)-[4-(3-Бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон (490 мг) получали с использованием (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (287 мг), описанного в подготовительном примере 1, и [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (500 мг), описанного в подготовительном примере 113, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1. Полученный (S)-[4-(3-бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон (490 мг) растворяли в этилацетате, добавляли 4н раствор хлороводорода в этилацетате, и собирали осадок путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (410 мг).

MS(ESI) m/z: 535 (M+H)+.

Пример 29: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона

(S)-[4-(3-Бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон (930 мг), описанный в примере 27, растворяли в этаноле (50 мл), добавляли палладированный уголь (200 мг) и 1н соляную кислоту (2 мл) и перемешивали смесь в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Нерастворимое вещество отделяли путем фильтрования из реакционной смеси, и концентрировали фильтрат. К полученному остатку добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (705 мг).

MS(ESI) m/z: 522 (M+H)+.

Пример 30: Синтез (S)-[6-(3-бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (729 мг) получали с использованием (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (536 мг), описанного в подготовительном примере 1, и (6-бромпиридин-3-ил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (831 мг), описанного в подготовительном примере 115, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.

MS(ESI) m/z: 535 (M+H)+.

Пример 31: Синтез (S)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (124 мг) получали с использованием гидрохлорида (S)-[4-(3-бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (355 мг), описанного в примере 28, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 29.

MS(ESI) m/z: 445 (M+H)+.

Пример 32: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

(S)-[4-(3-Бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон (1,05 г) получали с использованием (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (536 мг), описанного в подготовительном примере 1, и [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (933 мг), описанного в подготовительном примере 108, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1. Указанное в заголовке соединение (590 мг) получали с использованием полученного (S)-[4-(3-бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (1,05 г) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 29.

MS(ESI) m/z: 444 (M+H)+.

Пример 33: Синтез (S)-[4-(3-бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2,6-дифторфенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (760 мг) получали с использованием (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (536 мг), описанного в подготовительном примере 1, и (4-бром-2,6-дифторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (911 мг), описанного в подготовительном примере 111, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.

MS(ESI) m/z: 571 (M+H)+.

Пример 34: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][6-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (501 мг) получали с использованием (S)-[6-(3-бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (668 мг), описанного в примере 30, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 29.

MS(ESI) m/z: 445 (M+H)+.

Пример 35: Синтез (S)-[2,6-дифтор-4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (320 мг) получали с использованием (S)-[4-(3-бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2,6-дифторфенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (710 мг), описанного в примере 33, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 29.

MS(ESI) m/z: 481 (M+H)+.

Пример 36: Синтез (S)-[2,6-дифтор-4-(3-метоксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

(S)-[2,6-Дифтор-4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон (270 мг), описанный в примере 35, растворяли в тетрагидрофуране, добавляли гидрид натрия (48 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли метилтозилат (203 мг), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (5 мг).

MS(ESI) m/z: 495 (M+H)+.

Пример 37: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(3-метоксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (177 мг) получали с использованием (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона (480 мг), описанного в примере 32, и метилтозилата (0,16 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 36.

MS(ESI) m/z: 458 (M+H)+.

Пример 38: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][2-метансульфонил-4-(3-метоксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (71 мг) получали с использованием (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона (880 мг), описанного в примере 29, и метилтозилата (0,25 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 36.

MS(ESI) m/z: 536 (M+H)+.

Пример 39: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (620 мг) получали с использованием (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (536 мг), описанного в подготовительном примере 1, и (4-бром-2-фторфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (869 мг), описанного в подготовительном примере 116, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 32.

MS(ESI) m/z: 462 (M+H)+.

Пример 40: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(3-метоксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (48 мг) получали с использованием (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона (550 мг), описанного в примере 39, и метилтозилата (0,18 мл) путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 36.

MS(ESI) m/z: 476 (M+H)+.

Пример 41: Синтез (S)-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (365 мг) получали с использованием (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (393 мг), описанного в подготовительном примере 1, и [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](2-фтор-4-йодфенил)метанона (800 мг), описанного в подготовительном примере 164, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 32.

MS(ESI) m/z: 515 (M+H)+.

Пример 42: Синтез (S)-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (264 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (240 мг), описанного в подготовительном примере 4, и [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (650 мг), описанного в подготовительном примере 117, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.

MS(ESI) m/z: 455 (M+H)+.

Пример 43: Синтез (R)-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (70 мг) получали с использованием (R)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (91 мг), описанного в подготовительном примере 7, и [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (200 мг), описанного в подготовительном примере 117, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.

MS(ESI) m/z: 455 (M+H)+.

Пример 44: Синтез (S)-[4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (190 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (235 мг), описанного в подготовительном примере 4, и [4-(3,5-дициклопропилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](2-фтор-4-йодфенил)метанона (570 мг), описанного в подготовительном примере 164, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.

MS(ESI) m/z: 499 (M+H)+.

Пример 45: Синтез (S)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-метил-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (42 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (110 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (4-бром-2-метилфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (210 мг), описанного в подготовительном примере 118, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.

MS(ESI) m/z: 443 (M+H)+.

Пример 46: Синтез (S)-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-метансульфонил-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (148 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (140 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (330 мг), описанного в подготовительном примере 126, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.

MS(ESI) m/z: 533 (M+H)+.

Пример 47: Синтез (S)-[4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (108 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (90 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (4-йодфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (193 мг), описанного в подготовительном примере 120, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.

MS(ESI) m/z: 443 (M+H)+.

Пример 48: Синтез (S)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-метансульфонил-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (49 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (100 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (220 мг), описанного в подготовительном примере 112, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.

MS(ESI) m/z: 507 (M+H)+.

Пример 49: Синтез (S)-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (104 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (110 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (4-бром-2-фторфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (227 мг), описанного в подготовительном примере 121, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.

MS(ESI) m/z: 473 (M+H)+.

Пример 50: Синтез (S)-[2-метансульфонил-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (151 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (110 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (253 мг), описанного в подготовительном примере 122, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.

MS(ESI) m/z: 521 (M+H)+.

Пример 51: Синтез (S)-[4-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (164 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (110 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (4-бром-2-фторфенил)[4-(3-циклопропил-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (256 мг), описанного в подготовительном примере 123, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.

MS(ESI) m/z: 527 (M+H)+.

Пример 52: Синтез (S)-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-метил-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (150 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (110 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (4-бром-2-метилфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (225 мг), описанного в подготовительном примере 124, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.

MS(ESI) m/z: 469 (M+H)+.

Пример 53: Синтез (R)-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (144 мг) получали с использованием (R)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (180 мг), описанного в подготовительном примере 7, и (4-бром-2-фторфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (371 мг), описанного в подготовительном примере 121, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.

MS(ESI) m/z: 473 (M+H)+.

Пример 54: Синтез (S)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][3-фтор-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (38 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (119 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (4-бром-3-фторфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (230 мг), описанного в подготовительном примере 125, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.

MS(ESI) m/z: 447 (M+H)+.

Пример 55: Синтез (S)-[2-хлор-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (49 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (101 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (4-бром-2-хлорфенил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (204 мг), описанного в подготовительном примере 119, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.

MS(ESI) m/z: 463 (M+H)+.

Пример 56: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (62 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (101 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (4-бром-2-фторфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (196 мг), описанного в подготовительном примере 116, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.

MS(ESI) m/z: 446 (M+H)+.

Пример 57: Синтез (S)-[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][6-(4-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (170 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (203 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (6-бромпиридин-3-ил)[4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (375 мг), описанного в подготовительном примере 127, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.

MS(ESI) m/z: 430 (M+H)+.

Пример 58: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][6-(4-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (180 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (203 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (6-бромпиридин-3-ил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (374 мг), описанного в подготовительном примере 115, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 1.

MS(ESI) m/z: 429 (M+H)+.

Пример 59: Синтез (S)-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (49 мг) получали с использованием (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (241 мг), описанного в подготовительном примере 1, и (4-бром-2-фторфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (418 мг), описанного в подготовительном примере 121, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 32.

MS(ESI) m/z: 489 (M+H)+.

Пример 60: Синтез (S)-[2-фтор-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (112 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (152 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (4-бром-2-фторфенил)[4-(3,5,6-триметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (305 мг), описанного в подготовительном примере 128, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.

MS(ESI) m/z: 461 (M+H)+.

Пример 61: Синтез (S)-[4-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][2-фтор-4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (108 мг) получали с использованием (S)-4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (203 мг), описанного в подготовительном примере 4, и (4-бром-2-фторфенил)[4-(3-циклопропил-5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (418 мг), описанного в подготовительном примере 129, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.

MS(ESI) m/z: 473 (M+H)+.

Пример 62: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-метилфенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (662 мг) получали с использованием (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (482 мг), описанного в подготовительном примере 1, и (4-бром-2-метилфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (774 мг), описанного в подготовительном примере 130, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 32.

MS(ESI) m/z: 458 (M+H)+.

Пример 63: Синтез (S)-[2,6-дифтор-4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (498 мг) получали с использованием (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (482 мг), описанного в подготовительном примере 1, и (4-бром-2,6-дифторфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (819 мг), описанного в подготовительном примере 109, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 32.

MS(ESI) m/z: 480 (M+H)+.

Пример 64: Синтез (S)-[2-хлор-4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона

Указанное в заголовке соединение (265 мг) получали с использованием (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (586 мг), описанного в подготовительном примере 1, и (4-бром-2-хлорфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (990 мг), описанного в подготовительном примере 131, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 32.

MS(ESI) m/z: 478 (M+H)+.

Пример 65: Синтез (S)-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-метансульфонилфенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (170 мг) получали с использованием (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (241 мг), описанного в подготовительном примере 1, и (4-бром-2-метансульфонилфенил)[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанона (478 мг), описанного в подготовительном примере 126, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 32.

MS(ESI) m/z: 549 (M+H)+.

Пример 66: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][3-фтор-4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (274 мг) получали с использованием (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (1,07 г), описанного в подготовительном примере 1, и (4-бром-3-фторфенил)[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона (1,74 г), описанного в подготовительном примере 132, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 32.

MS(ESI) m/z: 462 (M+H)+.

Пример 67: Синтез (S)-[4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (178 мг) получали с использованием (S)-3-бензилоксиметилизотиазолидин-1,1-диоксида (241 мг), описанного в подготовительном примере 1, и [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (447 мг), описанного в подготовительном примере 117, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 32.

MS(ESI) m/z: 471 (M+H)+.

Пример 68: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-метоксифенил]метанона

Метил-(S)-4-(3-бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-метоксибензоат (380 мг), описанный в подготовительном примере 12, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли 1н водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли 1н соляную кислоту, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли 1-(2,4-диметилфенил)пиперазин (178 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрат (139 мг) и гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (225 мг), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением (S)-[4-(3-бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-метоксифенил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона. Указанное в заголовке соединение (209 мг) получали с использованием полученного (S)-[4-(3-бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-метоксифенил][4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]метанона, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 29.

MS(ESI) m/z: 474 (M+H)+.

Пример 69: Синтез [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (134 мг) получали с использованием 4-метилизотиазолидин-1,1-диоксида (270 мг), описанного в подготовительном примере 9, и [4-(3,5-диметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил](4-йодфенил)метанона (421 мг), описанного в подготовительном примере 113, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 4.

MS(ESI) m/z: 429 (M+H)+.

Пример 70: Синтез (S)-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил][2-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-4-(3-гидроксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

Указанное в заголовке соединение (359 мг) получали с использованием метил-(S)-4-(3-бензилоксиметил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)-2-(1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)бензоата (430 мг), описанного в подготовительном примере 14, путем осуществления взаимодействия и обработки тем же способом, что и описанный в примере 68.

MS(ESI) m/z: 563 (M+H)+.

Пример 71: Синтез [4-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил][4-(4-метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]метанона

4-(4-Метил-1,1-диоксо-1λ6-изотиазолидин-2-ил)бензойную кислоту (200 мг), описанную в подготовительном примере 15, и 1-(5-циклопропил-3-метилпиридин-2-ил)пиперазин (170 мг), описанный в подготовительном примере 83, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли моногидрат 1-гидроксибензотриазола (139 мг) и гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (225 мг), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и выпаривали растворитель. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке сое