Кристаллические формы комплексов, полезные в качестве ингибиторов sglt2, и способы их получения

Изобретение относится к кристаллической форме комплекса (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-иклопропоксиэтокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, бис(L-пролин), характеризующаяся паттерном дифракции рентгеновских лучей на порошке, включающим пики при 4,08, 17,19 и 21,12 градусов 2θ (±0.05 градусов 2θ), где указанный паттерн дифракции рентгеновских лучей на порошке получают с применением излучения CuK_α1. Предоставленный комплекс обладает ингибиторным действием на зависимый от натрия транспортер SGLT. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 ил., 7 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение касается кристаллических форм комплексов, обладающих ингибиторным действием на зависимый от натрия транспортер SGLT2, и способов их получения.

Уровень техники

Согласно Всемирной организации здравоохранения примерно 150 миллионов человек во всем мире имеют сахарный диабет. Существуют две принципиальные формы диабета: диабет типа 1, при котором поджелудочная железа перестает продуцировать инсулин, и диабет типа 2, при котором организм перестает отвечать соответствующим образом на продуцируемый инсулин (устойчивость к инсулину). Составляя примерно 90% всех случаев диабета, диабет типа 2 на настоящее время является наиболее распространенным. В обоих случаях диабета отсутствие действия инсулина или правильного ответа на инсулин приводит к повышенным уровням глюкозы в плазме (гипергликемия). Серьезные осложнения, связанные с диабетом, включают ретинопатию (ведущую к нарушению зрения или слепоте), сердечно-сосудистые заболевания, нефропатию, нейропатию, язвы и диабетическое заболевание ног.

Индивидуумы с диабетом типа 1 постоянно нуждаются в инсулиновой терапии. Хотя во многих случаях с диабетом типа 2 можно справиться с помощью диеты и упражнений, лекарственное вмешательство также часто оказывается необходимым. Помимо инсулина, который необходим примерно одной трети пациентов с диабетом типа 2, современная противодиабетическая терапия включает бигуаниды (которые приводят к уменьшению продукции глюкозы в печени и повышению чувствительности к инсулину), сульфонилмочевины и меглитиниды (которые стимулируют продукцию инсулина), ингибиторы α-глюкозидазы (которые замедляют абсорбцию крахмала и продукцию глюкозы) и тиазолидиндионы (которые повышают чувствительность к инсулину). Эти лекарства часто применяются в комбинации и даже тогда они не могут обеспечить адекватный гликемический контроль или могут приводить к нежелательным побочным эффектам. Такие побочные эффекты включают ацидоз молочной кислоты (бигуаниды), гипогликемию (сульфонилмочевины) и эдему и повышение веса (тиазолидиндионы). Поэтому имеется большая потребность в новых антидиабетических агентах, предоставляющих улучшенный гликемический контроль и не вызывающих эти отрицательные эффекты.

Соединения, ингибирующие SGLT, конкретно SGLT2, в настоящее время проходят клиническую оценку для применения в качестве лекарств от диабета. Соединения, описанные ранее как применимые для ингибирования SGLT, включают производные С-гликозида (например, описанные в патентах и заявках US №6414126, US 20040138439, US 20050209166, US 20050233988, WO 2005085237, US 7094763, US 20060009400, US 20060019948, US 20060035841, US 20060122126, US 20060234953, WO 2006108842, US 20070049537 и WO 2007136116), производные О-гликозида (например, описанные в патентах US №6683056, US 20050187168, US 20060166899, US 20060234954, US 20060247179 и US 20070185197), производные спирокетальгликозида (описанные в WO 2006080421), производные циклогексана (например, описанные в WO 2006011469) и производные тиоглюкопиранозида (например, как описано, в US 20050209309 и WO 2006073197). В дополнение к этим агентам, описанным в указанных ссылках, необходимы новые способы их синтеза, которые могут дать улучшенные выходы и предоставить соединения в кристаллической форме. Неожиданно, настоящее изобретение обращается к этим потребностям.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение предоставляет способы получения соединений, обладающих ингибиторным действием на зависимый от натрия переносчик глюкозы SGLT. Изобретение также предоставляет кристаллические формы соединений и дополнительно описывает фармацевтические композиции, интермедиаты синтеза и способы применения соединений независимо или в комбинации с другими терапевтическими агентами для лечения заболеваний и состояний, на которые оказывает действие ингибирование SGLT.

Краткое описание фигур

Фигура 1 представляет основной способ синтеза по схеме I для получения соединений согласно изобретению.

Фигура 2 представляет образец дифракции рентгеновских лучей на порошке для комплекса по примеру 5F изобретения.

Фигура 3 представляет спектр, полученный с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии для комплекса из примера 6 изобретения.

Осуществление изобретения

Определения

Как применяется здесь, термин «гало» означает одновалентный радикал галогена или атом, выбранный из фтора, хлора, брома или йода. Предпочтительные галогруппы представляют собой фтор, хлор и бром.

Как применяется здесь, термин «соответствующий заместитель» означает химически или фармацевтически приемлемую группу, т.е. звено, которое не мешает заметным образом получению или не оказывает негативного действия на эффективность соединения согласно изобретению. Такие соответствующие заместители могут быть выбраны специалистом в данной области техники рутинным образом. Соответствующие заместители обычно можно выбирать из групп, включающих гало, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкенил, C₁-С₆галоалкил, C₁-С₆алкокси, С₁-С₆галоалкокси, С₁-С₆алкинил, С₃-C₈циклоалкенил, (С₃-C₈циклоалкил)С₁-С₆алкил, (С₃-C₈циклоалкил)С₂-С₆алкенил, (С₃-C₈циклоалкил)С₁-С₆алкокси, С₃-С₇гетероциклоалкил, (С₃-С₇гетероциклоалкил)С₁-С₆алкил, (С₃-С₇гетероциклоалкил)С₂-С₆алкенил, (С₃-С₇гетероциклоалкил)С₁-Салкокси, гидрокси, карбокси, оксо, сульфанил, C₁-С₆алкилсульфанил, арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, аралкил, гетероаралкил, аралкокси, гетероаралкокси, нитро, циано, амино, C₁-С₆алкиламино, ди-(С₁-С₆алкил)амино, карбамоил, (C₁-С₆алкил)карбонил, (С₁-С₆алкокси)карбонил, (C₁-С₆алкил)аминокарбонил, ди-(С₁-С₆алкил)аминокарбонил, арилкарбонил, арилоксикарбонил, (C₁-С₆алкил)сульфонил и арилсульфонил. Группы, перечисленные выше как соответствующие заместители, являются, как определено здесь и далее, за исключением того, что соответствующий заместитель не может быть дополнительно замещен при необходимости.

Как применяется здесь, если не указано другое, термин «алкил» сам по себе или в сочетании означает одновалентный насыщенный алифатический углеводородный радикал с указанным числом атомов углерода. Радикал может быть линейным или разветвленным и, когда указано, при необходимости замещенным 1-3 соответствующими заместителями, как определено выше. Иллюстративные примеры алкильных групп включают, не ограничиваясь этим, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, изопропил, изобутил, изопентил, амил, втор-бутил, трет-бутил, трет-пентил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-додецил, н-тетрадецил, н-гексадецил, н-октадецил, н-эйкозил и т.п. Предпочтительные группы алкила включают метил, этил, н-пропил и изопропил. Предпочтительные возможные соответствующие заместители включают гало, метокси, этокси, циано, нитро и амино.

Как применяется здесь, если не указано другое, термин «алкенил» сам по себе или в сочетании относится к одновалентному алифатическому углеводородному радикалу с указанным числом атомов углерода и по меньшей мере одной двойной связью между атомами углерода. Радикал может быть линейным или разветвленным, в форме Е или Z, и, когда указано, при необходимости замещенным 1-3 соответствующими заместителями, как определено выше. Иллюстративные примеры групп алкенила включают, не ограничиваясь этим, винил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутенил, 2-метил-1-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 4-метил-2-пентенил, 1,3-пентадиенил, 2,4-пентадиенил, 1,3-бутадиенил и т.п. Предпочтительные группы алкенила включают винил, 1-пропенил и 2-пропенил. Предпочтительные возможные соответствующие заместители включают гало, метокси, этокси, циано, нитро и амино.

Как применяется здесь, если не указано другое, термин «алкинил» сам по себе или в сочетании относится к одновалентному алифатическому углеводородному радикалу с указанным числом атомов углерода и по меньшей мере одной тройной связью между атомами углерода. Радикал может быть линейным или разветвленным и, когда указано, при необходимости замещенным 1-3 соответствующими заместителями, как определено выше. Иллюстративные примеры групп алкинила включают, не ограничиваясь этим, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-метил-1-пентинил, 3-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил и т.п. Предпочтительные группы алкинила включают этинил, 1-пропинил и 2-пропинил. Предпочтительные возможные соответствующие заместители включают гало, метокси, этокси, циано, нитро и амино.

Как применяется здесь, если не указано другое, термин «циклоалкил» сам по себе или в сочетании относится к одновалентному алициклическому насыщенному углеводородному радикалу, включающему три или более атома углерода, образующие углеводородное кольцо, и, когда указано, при необходимости замещенному 1-3 соответствующими заместителями, как определено выше. Иллюстративные примеры групп циклоалкила включают, не ограничиваясь этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и т.п. Предпочтительные возможные соответствующие заместители включают гало, метил, этил, метокси, этокси, циано, нитро и амино.

Как применяется здесь, если не указано другое, термин «циклоалкенил» сам по себе или в сочетании относится к одновалентному алициклическому углеводородному радикалу, включающему три или более атома углерода, образующие углеводородное кольцо, и по меньшей мере одну двойную связь меду атомами углерода, и, когда указано, при необходимости замещенному 1-3 соответствующими заместителями, как определено выше. Иллюстративные примеры групп циклоалкенила включают, не ограничиваясь этим, циклопентенил, циклогексенил и т.п. Предпочтительные возможные соответствующие заместители включают гало, метил, этил, метокси, этокси, циано, нитро и амино.

Как применяется здесь, если не указано другое, термины «алкилен», «алкенилен», «циклоалкилен» и «циклоалкенилен» относятся к двухвалентному углеводородному радикалу, образованному путем удаления атома водорода из радикала алкила, алкенила, циклоалкила или циклоалкенила, соответственно, согласно вышеприведенному определению этих терминов.

Как применяется здесь, термин «(С₃-С₁₀циклоалкилен)(С₁-С₆алкилен)» относится к двухвалентному углеводородному радикалу, образованному путем образования связи между радикалом С₃-С₁₀циклоалкилена и радикалом C₁-С₆алкилена, согласно вышеприведенному определению этих терминов.

Как применяется здесь, если не указано другое, термин «арил» сам по себе или в сочетании относится к одновалентному ароматическому углеводородному радикалу, включающему от 6 до 10 атомов углерода, образующих карбоциклическое кольцо, и, когда указано, при необходимости замещенному 1-3 соответствующими заместителями, как определено выше. Иллюстративные примеры групп арила включают, не ограничиваясь этим, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и т.п. Предпочтительные группы арила представляют собой фенил и нафтил, при необходимости замещенные одним или двумя одинаковыми или разными соответствующими заместителями, выбранными из гало, циано, C₁-С₃алкила, С₃-С₆циклоалкила, дифторметила, трифторметила, С₁-С₃алкокси, дифторметокси и трифторметокси.

Как применяется здесь, если не указано другое, термин «гетероциклоалкил» сам по себе или в сочетании относится к группе циклоалкила, как определено выше, в которой один или более атом углерода в кольце заменен гетероатомом, выбранным из N, S и О. Иллюстративные примеры групп гетероциклоалкила включают, не ограничиваясь этим, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперазинил, тетрагидропиранил, и т.п.

Как применяется здесь, если не указано другое, термин «гетероарил» сам по себе или в сочетании относится к одновалентному ароматическому гетероциклическому радикалу, включающему от 2 до 9 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, образующему 5-10-членное моноциклическое или конденсированное бициклическое кольцо, и, когда указано, при необходимости замещенному 1-3 соответствующими заместителями, как определено выше. Иллюстративные примеры групп гетероарила включают, не ограничиваясь этим, пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, хоноксалинил, хиназолинил, бензотриазинил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридины, бензотиаксолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, изотиазолил, пиразолил, индазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил, фурил, тиенил и т.п. 5-6-членные моноциклические гетероарильные кольца включают: пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, изотиазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил, фурил, тиенил и т.п. 8-10-членные бициклические кольца гетероарила, включающие от 1 до 4 гетероатомов, включают: хинолинил, изохинолинил, хоноксалинил, хиназолинил, бензотриазинил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридинил, бензотиаксолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, индазолил, и т.п. Предпочтительные возможные соответствующие замещения включают один или два одинаковых или разных заместителя, выбранных из гало, циано, С₁-С₃алкила, С₃-С₆циклоалкила, дифторметила, трифторметила, С₁-С₃алкокси, дифторметокси и трифторметокси.

Как применяется здесь, если не указано другое, термины «алкокси» и «алкилокси» сами по себе или в сочетании относятся к алифатическому радикалу вида алкил-O-, где алкил, как определено выше. Иллюстративные примеры групп алкокси включают, не ограничиваясь этим, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, третичный бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, третичный пентокси, гексокси, изогексокси, гептокси, октокси и т.п. Предпочтительные группы алкокси включают метокси и этокси.

Как применяется здесь, если не указано другое, термин «галоалкил» относится к радикалу алкила, как описано выше, замещенному одним или более галогенами. Иллюстративные примеры групп галоалкила включают, не ограничиваясь этим, хлорметил, дихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трихлорэтил и т.п.

Как применяется здесь, если не указано другое, термин «галоалкокси» относится к радикалу алкокси, как описано выше, замещенному одним или более галогенами. Иллюстративные примеры групп галоалкокси включают, не ограничиваясь этим, трифторметокси, дифторметокси и т.п.

Как применяется здесь, если не указано другое, термин «аралкил» относится к радикалу алкила, включающему от 1 до 6 атомов углерода, как описано выше, замещенному группой арила, как описано выше.

Как применяется здесь, если не указано другое, термин «гетероаралкил» относится к радикалу алкила, включающему от 1 до 6 атомов углерода, как описано выше, замещенному группой гетероарила, как описано выше.

Как применяется здесь, если не указано другое, термин «аралкокси» относится к радикалу алкокси, включающему от 1 до 6 атомов углерода, как описано выше, замещенному группой арила, как описано выше.

Как применяется здесь, если не указано другое, термин «гетероаралкокси» относится к радикалу алкокси, включающему от 1 до 6 атомов углерода, как описано выше, замещенному группой гетероарила, как описано выше.

Как применяется здесь, если не указано другое, термин «карбамоил» относится к одновалентному радикалу вида -C(O)NH(R), где R представляет собой водород, С₂-С₆алкил, С₃-С₆алкенил, С₃-С₆циклоалкил или арил согласно вышеприведенному определению этих терминов.

Как применяется здесь, если не указано другое, термины «ди-(С₁-С₃алкил)амино» и «ди-(С₁-С₆алкил)амино» сами по себе или в сочетании означают группу амино, замещенную двумя группами, независимо выбранными из C₁-С₃алкила или C₁-С₆алкила, соответственно.

Как применяется здесь, термин «лечение» относится к задержке наступления, замедлению или обращению прогресса, или облегчению или предотвращению заболевания или состояния, к которому термин приложим, или одного или более симптома такого заболевания или состояния.

Как применяется здесь, термин «введение» означает оральное (пероральное) введение, введение в виде суппозитория, топикальный контакт, внутривенное, внутрибрюшинное, внутримышечное, внутрираневое, интраназальное или подкожное введение субъекту, или имплантацию приспособления для замедленного высвобождения, например, миниосмотического насоса. Введение может осуществляться любым путем, включая парентеральное и трансмукозальное (например, оральное, назальное, вагинальное, ректальное или трансдермальное). Парентеральное введение включает, например, внутривенное, внутримышечное, внутриартериолярное, внутрикожное, подкожное, интраперитонеальное, интравентрикулярное и внутричерепное. Другие способы доставки включают, не ограничиваясь этим, применение липосомальных составов, внутривенную инфузию, трансдермальные пластыри (накладки) и т.п.

Как применяется здесь, термин «пролекарство» относится к соединению предшественника, которое после введения высвобождает биологически активное соединение in vivo с участием определенных химических или физиологических процессов, например, пролекарство по достижении физиологического рН или ферментативным путем превращается в биологически активное соединение. Пролекарство само по себе может как обладать, так и не обладать необходимой биологической активностью.

Как применяется здесь, термин «соединение» относится к молекуле, полученной любым способом, включая, не ограничиваясь этим, синтез in vitro или образование in situ или in vivo.

Термины «контролируемое высвобождение», «продолжительное высвобождение», «длительное высвобождение» и «рассчитанное по времени высвобождение» предназначены для взаимозаменяемого употребления в отношении любого содержащего лекарство состава, в котором высвобождение лекарства не происходит немедленно, т.е. при «контролируемом высвобождении» оральное введение состава не приводит к немедленному высвобождению лекарства в пул абсорбции. Термины применяются взаимозаменяемо с термином «не немедленное высвобождение» по определению Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003). Как обсуждается здесь, немедленное и не немедленное высвобождение можно определить кинетически с помощью следующего уравнения:

«Пул абсорбции» представляет раствор лекарства, введенного в конкретный участок абсорбции, и k_r, k_a и k_e представляют собой константы первого порядка для (1) высвобождения лекарства из состава, (2) абсорбции и (3) разрушения, соответственно. В случае лекарственной формы с немедленным высвобождением константа скорости высвобождения лекарства k_r значительно больше константы скорости абсорбции k_a. Для составов с контролируемым высвобождением верно обратное, т.е. k_r<<k_a, так что скорость высвобождения лекарства из лекарственной формы является лимитирующей стадией доставки лекарства к области мишени.

Термины «продолжительное высвобождение» и «длительное высвобождение» применяются в своем общепринятом значении в отношении лекарственных составов, предоставляющий постепенное высвобождение лекарства в течение продолжительного периода времени, например 12 часов или более, и предпочтительно, хотя не обязательно, приводящих к практически постоянному уровню лекарства в крови в течение длительного периода времени.

Как применяется здесь, термин «отложенное высвобождение» относится к фармацевтическому препарату, который минует желудок в неизменном виде и растворяется в малом кишечнике.

Основное

Настоящее изобретение предоставляет способы получения промежуточных комплексов, которые легко превращаются в соединения, обладающие ингибирующим действием на зависимый от натрия переносчик глюкозы SGLT, предпочтительно SGLT2. В отдельных случаях сами комплексы активны как ингибиторы SGLT2. Отдельные соединения согласно настоящему изобретению также обладают ингибирующим действием на зависимый от натрия переносчик глюкозы SGLT1. Благодаря своей способности ингибировать SGLT соединения согласно настоящему изобретению применимы для лечения и/или предотвращения любого и всех состояний и заболеваний, на которые действует ингибирование активности SGLT2. Поэтому промежуточные комплексы и соединения, полученные по данным способам, подходят для предотвращения и лечения заболеваний и состояний, конкретно, метаболических нарушений, включая, но не ограничиваясь этим, сахарный диабет типа 1 и типа 2, гипергликемию, осложнения при диабете (например, ретинопатию, нефропатию (например, прогрессирующую болезнь почек), нейропатию, язвы, микро- и макроангиопатии и диабетическую болезнь ног), инсулиновую устойчивость, метаболический синдром (синдром X), гиперинсулинемию, гипертензию, гиперурицемию, ожирение, отек, дислипидемию, хроническую сердечную недостаточность, атеросклероз и родственные заболевания.

Способы согласно настоящему изобретению особенно полезны, поскольку они представляют эффективный процесс получения ингибиторов SGLT2. В противоположность способам, описанным в US 2004/0138439, способы согласно настоящему изобретению включают восстановление интермедиата с последующим образованием комплекса с аминокислотой, где комплекс представляет собой твердое, обычно кристаллическое вещество и может быть получен в большом количестве без промежуточных стадий введения и снятия защиты групп. В результате удаления стадий введения и снятия защиты конечный продукт можно получать с более высоким выходом и в отсутствие примесей растворителя (например, пиридина), которые трудно удалять известными способами. Дополнительно, отсутствуют примеси, образующиеся при неполном снятии защиты (например, моноацетилированный интермедиат), которые бывает сложно удалять или избегать. В общем, настоящие способы предоставляют преимущества в виде повышенного выхода, скорости и пониженной себестоимости (благодаря уменьшению числа стадий) и пониженного потребления растворителей и дополнительно сводят к минимуму загрязнения от захваченного растворителя и интермедиатов. Дополнительно, получение комплекса формулы I можно проводить без очистки соединения формулы II.

Настоящее изобретение также предоставляет кристаллические формы комплексов с аминокислотой исходных ингибиторов SGLT2.

Настоящее изобретение дополнительно предоставляет фармацевтические композиции, включающие эффективное количество соединения или смеси соединений согласно настоящему изобретению, или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение дополнительно предоставляет интермедиаты синтеза и способы получения соединений согласно настоящему изобретению.

Настоящее изобретение также предоставляет способы применения соединений согласно настоящему изобретению, независимо или в комбинации с другими терапевтическими агентами, для лечения заболеваний и состояний, на которые может действовать ингибирование SGLT.

Настоящее изобретение также предоставляет способы применения соединений согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения заболеваний и состояний, на которые может действовать ингибирование SGLT.

Соединения и препаративные способы

В одном аспекте настоящее изобретение предоставляет способы получения комплекса формулы I:

где n представляет собой 1 или 2;

каждое из колец, обозначенных A или B, независимо представляет собой ароматическое или гетероароматическое кольцо или систему конденсированных колец, выбранные из группы, состоящей из бензола, нафталина, пиразола, оксазола, оксадиазола, имидазола, тиазола, тиадиазола, триазола, тиофена, фурана, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразина, бензотриазола, бензимидазола, индола, индазола, триазолопиридина, триазолопиримидина, пурина, хинолина, изохинолина, циннолина, фталазина, хиназолина, хиноксалина, 1,5-нафтиридина, 1,6-нафтиридина, бензотиофена, бензофурана и бензотиазола;

R¹, R² и R³ каждый независимо представляют собой члены, выбранные из группы, состоящей из водорода, гало, гидрокси, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₅-С₁₀циклоалкенила, C₁-С₆алкилокси, С₃-С₁₀циклоалкилокси, циано и нитро, где группы алкила и циклоалкила или их части при необходимости замещены одной или несколькими группами фтора, или когда R¹ и R² связаны с двумя смежными атомами углерода, то R¹ и R² при необходимости соединены вместе с образованием мостика С₃-С₅алкилена, С₃-С₅алкенилена или бутадиенилена, который при необходимости частично или полностью фторирован и который при необходимости замещен одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из хлора, гидрокси, С₁-С₃алкокси и С₁-С₃алкила, и где одна или две метиленовые группы при необходимости заменены независимо друг от друга на О, S, СО, SO, SO₂ или NR^b, и где одна или две группы метина при необходимости заменены на N; или при необходимости один или более из R¹, R² и R³ отсутствует;

R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из водорода, гало, циано, нитро, гидрокси, C₁-С₆алкила, С₃-С₁-С₁₀циклоалкила, С₁-С₃алкилокси и С₃-С₁₀циклоалкилокси, где группы алкила и циклоалкила или их части при необходимости замещены одной или несколькими группами фтора, или когда R⁴ и R⁵ связаны с двумя смежными атомами углерода, R⁴ и R⁵ при необходимости соединены вместе с образованием мостика С₃-С₅алкилена, С₃-С₅алкенилена или бутадиенилена, который при необходимости частично или полностью фторирован и который при необходимости замещен одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из хлора, гидрокси, С₁-С₃алкокси и С₁-С₃алкила, и где одна или две метиленовые группы при необходимости заменены независимо друг от друга на О, S, СО, SO, SO₂ или NR^b, и где одна или две группы метина при необходимости заменены на N; или при необходимости один или более из R⁴, R⁵ и R⁶ отсутствует;

при необходимости, один из R и R представляет собой -V-W-X-Y,

где V выбран из группы, состоящей из кислорода, серы, SO, SO₂ и одинарной связи;

W выбран из группы, состоящей из C₁-С₆ алкилена, С₂-С₆ алкенилена, С₂-С₆алкинилена, С₃-С₁₀циклоалкилена, С₅-С₁₀циклоалкенилена и (С₃-С₁₀циклоалкилен)(С₁-С₆алкилена), где С₃-С₁₀циклоалкилен связан с V и C₁-С₆ алкилен связан с X, и где группы или части алкилена, алкенилена, алкинилена, циклоалкилена и циклоалкенилена при необходимости частично или полностью фторированы и при необходимости замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей хлор, гидрокси, С₁-С₃алкил, С₁-С₃алкокси, С₃-С₆циклоалкил, С₃-С₆циклоалкилокси, С₅-С₁₀циклоалкенил и С₅-С₁₀циклоалкенилокси, и в группах или частях циклоалкилена и циклоалкенилена одна или две группы метилена при необходимости заменены независимо друг от друга на О, S, СО, SO, SO₂ или NR^b, и одна или две группы метина при необходимости заменены на N;

X выбран из группы, состоящей из одинарной связи, кислорода, серы, NR^a, SO и SO₂;

Y выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆алкила, C₁-С₆галоалкила, С₁-С₆гидроксиалкила, С₁-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₅-С₁₀циклоалкенила, (С₃-С₁₀циклоалкил)С₁-С₄алкила, (С₅-С₁₀циклоалкенил)С₁-С₃алкила, (С₃-С₁₀циклоалкил)С₂-С₄алкенила, С₃-С₆циклоалкилиденметила, (С₅-С₁₀циклоалкенил)С₂-С₄алкенила, (С₁-С₄алкилокси)С₁-С₃алкила, (С₂-С₄алкенилокси)С₁С₃алкила, (С₃-С₁₀циклоалкилокси)С₁-С₃алкила, (С₅-С₁₀циклоалкенилокси)С₁-С₃алкила, (амино)С₁-С₃алкила, (С₁-С₄алкиламино)С₁-С₃ алкила, ди-(С₁-С₃ алкиламино)С₁-С₃алкила, (C₁-С₆алкил)карбонил(С₁-С₃)алкила, (С₂-С₆алкенил)карбонил(С₁-С₃)алкила, (С₂-С₆алкинил)карбонил(С₁-С₃)алкила, (арилкарбонил)С₁-С₃алкила, (гетероарилкарбонил)С₁-С₃алкила, (C₁-С₆алкилсульфонил)С₁-С₃алкила, (С₂-С₆алкенилсульфонил)С₁-С₃алкила, (С₂-С₆ алкинилсульфонил)С₁-С₃алкила, (арилсульфонил)С₁-С₃алкила, (гетероарилсульфонил)С₁-С₃алкила, (C₁-С₆алкил)аминокарбонил(C₁-С₃)алкила, (С₂-С₆алкениламинокарбонил(С₁-C₃)алкила, (С₂-С₆алкиниламинокарбонил(С₁-С₃)алкила, (ариламинокарбонил)С₁-С₃алкила, (гетероариламинокарбонил)С₁-С₃ алкила, (С₁-С₆ алкил)карбонила, (С₂-С₆ алкенил)карбонила, (С₂-С₆алкинил)карбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, (C₁-С₆алкил)сульфонила, (С₂-С₆алкенил)сульфонила, (С₂-С₆алкинил)сульфонила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, C₁-С₆алкилсульфинила, арилсульфинила, гетероарилсульфинила, (C₁-С₆алкил)аминокарбонила, (С₂-С₆алкенил)аминокарбонила, (С₂-С₆алкинил)аминокарбонила, ариламинокарбонила, гетероариламинокарбонила, (C₁-С₆алкилсульфинил)С₁С₃алкила, (арилсульфинил)С₁-С₃алкила, (гетероарилсульфинил)С₁-С₃алкила, где группы или части алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила и циклоалкенила при необходимости частично или полностью фторированы и при необходимости замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей хлор, гидрокси, С₁-С₃алкил, С₁-С₃алкокси, С₃-С₆циклоалкил, С₃-С₆циклоалкилокси, С₅-С₁₀циклоалкенил, С₅-С₁₀циклоалкенилокси, и NR^bR^C, и в группах или частях циклоалкила и циклоалкенила одна или две группы метилена при необходимости заменены независимо друг от друга на О, S, СО, SO, SO₂ или NR^b, и одна или две группы метина при необходимости заменены на N, где гетероцикл, образованный путем указанных возможных замен, отличен от гетероарила;

Z выбран из группы, состоящей из кислорода; серы; SO; SO₂; 1,1-циклопропилена; карбонила; и метилен при необходимости замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гало, гидрокси, C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, С₃-С₆циклоалкила и С₃-С₆циклоалкилокси;

R^a независимо выбран из группы, состоящей из Н, C₁-С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила и (С₁-С₄алкил)карбонила, где группы или части алкила и циклоалкила при необходимости частично или полностью фторированы;

каждый R^b независимо выбран из группы, состоящей из Н, С₁-С₄алкила и (С₁-С₄алкил)карбонила, где группы или части алкила при необходимости частично или полностью фторированы;

каждый R^c независимо выбран из группы, состоящей из Н, С₁-С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, CHR^dR^e, SO₂R^d, C(O)OR^d и C(O)NR^dR^e, где группы алкила и циклоалкила при необходимости частично или полностью фторированы; и

R^d и R^e каждый независимо представляет Н или C₁-С₆алкил, где группы алкила при необходимости частично или полностью фторированы;

и их фармацевтически приемлемые соли;

включающий:

(а) реакцию соединения формулы II

с восстанавливающим агентом в присутствии активирующей группы с образованием соединения формулы III

и

(б) контактирование указанного соединения формулы III с аминокислотой с образованием указанного комплекса формулы I;

где этапы (а) и (б) проводят без очистки указанного соединения формулы III и где этапы (а) и (б) проводят последовательно без промежуточных этапов введения и снятия защиты.

Примененный выше и далее стиль изображения, при котором связь заместителя у фенильной группы показана черной, заканчивающейся вблизи центра фенильного кольца, означает, если не оговорено другое, что этот заместитель может быть связан по любому положению фенильной группы, несущему атом водорода.

Настоящее изобретение включает все таутомеры и стереоизомеры соединений формулы I, II и III в смеси или в чистом или практически чистом виде. Соединения согласно настоящему изобретению могут иметь центры асимметрии у атомов углерода, и поэтому соединения формулы I могут существовать в виде диастереомеров или энантиомеров, или их смеси. Все конформационные изомеры (например, цис и трансизомеры) и все оптические изомеры (например, энантиомеры и диастереомеры), рацемические смеси, смеси диастереомеров и другие смеси таких изомеров, а также сольваты, гидраты, изоформы, полиморфы и таутомеры охвачены областью притязаний настоящего изобретения. Соединения, полученные согласно настоящему изобретению, можно получать с применением диастереомеров, энантиомеров или рацемических смесей в качестве исходных материалов. Дополнительно, диастереомерные и энантиомерные продукты можно разделять хроматографически, путем дробной кристаллизации или другими способами, известными специалисту в данной области техники.

Настоящее изобретение также предоставляет способы получения пролекарств соединений формулы I. Пролекарства соединений согласно изобретению включают, не ограничиваясь этим, карбоксилатные сложные эфиры, карбонатные сложные эфиры, семисложные эфиры, фосфорные сложные эфиры, нитро-эфиры, сульфатные сложные эфиры, сульфоксиды, амиды, карбаматы, азо-соединения, фосфамиды, гликозиды, эфиры, ацетали и кетали. Сложные эфиры и карбонаты пролекарств можно получать, например, путем реакции одной или более гидроксильной группы соединения формулы I с ацилирующими реагентами, замещенными алкилом, алкокси или арилом, по способам, известным специалистам в данной области техники, для получения метилкарбонатов, ацетатов, бензоатов, пивалатов и т.п. Иллюстративные примеры сложных эфиров пролекарств соединений согласно настоящему изобретению включают, не ограничиваясь этим, соединения формулы I, имеющие звено карбоксила, где свободный водород заменен на С₁-С₄алкил, С₁-С₇алканоилоксиметил, 1-((С₁-С₅)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((С₁-С₅)алканоилокси)-этил, С₁-С₅алкоксикарбонилоксиметил, 1-((C₁-С₅)алкоксикарбонилокси)этил, 1-метил-1-((C₁-С₅)алкоксикарбонилокси)этил, N-((С₁-С₅)алкоксикарбонил)аминометил, 1-(N-((С₁-С₅)алкоксикарбонил)амино)этил, 3-фталидил, 4-кротонолактонил, γ-бутиролактон-4-ил, ди-N,N-[(С₁-С₂)алкиламино(С₂-С₃)алкил (например, β-диметиламиноэтил), карбамоил-(С₁-С₂)алкил, N,N-ди(C₁-С₂)алкилкарбамоил-(С₁-С₂)алкил и пиперидино-, пирролидино- или морфолино(С₂-С₃)алкил. Олигопептидные модификации и биодеградируемые полимерные производные (как описано, например, в Int. J. Pharm. 115, 61-67, 1995) охвачены областью притязаний изобретения. Способы выбора и получения соответствующих пролекарств предоставлены, например, в следующих источниках: Т. Higuchi and V. Stella, «Prodrugs as Novel Delivery Systems», Vol.14, ACS Symposium Series, 1975; H. Bundgaard, «Design of Progdrugs», Elsevier, 1985; and «Bioreversible Carriers in Drug Design», ed. Edward Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

Способ согласно настоящему изобретению основан на неожиданном открытии, что аминокислотные комплексы формулы I можно получать и выделять, обычно, в виде кристаллического твердого вещества без стадий введения и удаления защиты после восстановления соединения формулы II до соединения формулы III. Дополнительно, способ можно применять для неочищенных реакционных смесей, где соединения формулы III обрабатывают аминокислотой с образованием необходимого комплекса без очистки соединения формулы III.

Согласно способам изобретения, соединения формулы II могут служить в качестве исходного материала и могут быть получены по способам, известным специалистам в данной области техники (см, например, US 2008/0004336, WO 2008/002824, US 2006/0258749, US 2005/0209166, US 2004/0138439, US 2003/0064935, US №12/060767 и US 2009/0118201), и как описано в примерах ниже. Предпочтительно, соединения формулы II предоставляются в виде твердых веществ, хотя маслянистые вещества и растворы соединений также пригодны.

На этапе (а), соединения формулы II реагируют с восстановительным агентом в присутствии активирующей группы с образованием соединений формулы III. Обычно, восстановительный агент представляет собой силановый восстановительный агент, более конкретно, алкилсилилгидрид, например триэтилсилан или триизопропилсилан. Реакцию обычно проводят в присутствии активирующего агента, например кислоты Льюиса, где BF₃⋅Et₂O (этерат трифторбора) предпочтителен.

Специалист в данной области техники поймет, что можно применять разные условия для восстановления соединений формулы II до соединений формулы III. Обычно, реакции проводят в совместимых апротонных растворителях, таких как дихлорметан, ацетонитрил, дихлорэтан, хлороформ и толуол, а также в смесях растворителей. В отдельных предпочтительных осуществлениях исходный материал (соединения формулы II) в растворителе охлаждают до 0°C или ниже и к исходному материалу постепенно добавляют восстановительный агент и активирующий агент. Восстановительный агент и активирующий агент добавляют в избытке (от 1,1 эквивалента до примерно 6 эквивалентов относительно количества соединения формулы II), обычно, избыток составляет 20%, 40%, 80%, 100%, 200%, 300% или 400% или более. Реакционную смесь можно перемешивать при охлаждении или можно постепенно нагревать (обычно, до комнатной температуры) и проводить мониторинг, пока не перестанет наблюдаться уменьшение исходного вещества.

Когда реакция практически завершена, избыток восстанавливающего агента устраняют (гасят) путем осторожного добавления, например, бикарбоната натрия. Агент для гашения можно добавлять в виде твердого вещества, хотя обычно применяют водные растворы агента (бикарбоната натрия). Обычные способы (выпаривание растворителя, экстракция/фракционирование органическими растворителями, промывка, сушка) обычно применяют для получения неочищенного продукта формулы III, который можно превратить в комплекс формулы I без дополнительных способов очистки (например, хроматографии, перекристаллизации).

Затем на стадии (б) соединение формулы III приводят в контакт с аминокислотой в количестве, достаточном для образования комплекса формулы I. Согласно настоящему изобретению применимы различные аминокислоты, включая, например, природные аминокислоты, предпочтительно, хиральные формы природных аминокислот. В отдельных осуществлениях, аминокислоту выбирают из D-пролина, L-пролина, D-фенилаланина, L-фенилаланина, D-аспартамина и L-аспартамина. Количество аминокислоты, применяемое для образования комплекса, зависит от соотношения аминокислоты и соединения в искомом комплексе. Обычно, применяют небольшой избыток аминокислоты. Например, для получения комплексов формулы I, где n равно 2, применяют примерно от 2,0 до 3,0 эквивалентов аминокислоты (относительно соединения формулы III). Предпочтительно, применяют примерно от 2,0 до 2,5 эквивалентов аминокислоты. Стадию (б) обычно проводят в растворителе или в смеси растворителей. Одна из соответствующих смесей растворителей включает этанол и воду с добавлением гексана или гептана.

Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I и их пролекарства. Кислоты, которые можно применять для получения фармацевтически приемлемых солей дополнительных кислот основных соединений согласно изобретению, представляют собой те, которые образуют нетоксичные соли дополнительных кислот, например соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы (такие соли, как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (1,1'-метилен-бис-2-гидрокси-3-нафтоат)). Основания, которые можно применять в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей кислых соединений согласно настоящему изобретению, представляют собой те, которые образуют нетоксичные основные соли соединений, включая, но не ограничиваясь этим, полученные из фармакологически приемлемых катионов, таких как катионы щелочных металлов (например, калия, лития и натрия) и катионы щелочноземельных металлов (например, кальция и магния), дополнительные соли аммония или водорастворимых аминов, например N-метилглюкамина (меглюмина) и низшего алканоламмония, и другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов (таких как метиламин, этиламин, пропиламин, диметиламин, триэтаноламин, диэтиламин, трет-бутиламин, трет-октиламин, триметиламин, триэтиламин, этилендиамин, гидроксиэтиламин, морфолин, пиперазин, дегидроабиэтиламин, лизин и гуанидин).

Настоящее изобретение также включает соединения формулы I, меченые изотопами, где один или более атом заменен одним или более атомом с определенной атомной массой или массовым числом. Примеры изотопов, которые можно включать в соединения согласно изобретению, включают, не ограничиваясь этим, изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора, серы и хлора (например, ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ¹⁸F, ³⁵S и ³⁶Cl). Меченые изотопами соединения формулы I и их пролекарства, а также меченые изотопами фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I и их пролекарств охвачены областью притязаний настоящего изобретения. Меченые изотопами соединения согласно настоящему изобретению применимы в анализе распределения в тканях соединений и их пролекарств и метаболитов; предпочтительные изотопы для такого анализа включают ³Н и ¹⁴С. Дополнительно, при определенных обстоятельствах замены более тяжелыми изотопами, например дейтерием (²Н), могут придать повышенную метаболическую стабильность, что предоставляет терапевтические преимущества, такие как увеличение времени жизни in vivo или снижение необходимых дозировок. Меченые изотопами соединения согласно изобретению и их пролекарства можно, в основном, получать по способам, описанным здесь, применяя меченые изотопами реагенты вместо реагентов без изотопной метки.

В предпочтительных осуществлениях один из R³ и R⁶ представляет собой -V-W-X-Y, где V представляет кислород, серу или одинарную связь. В особенно предпочтительных осуществлениях один из R и R представляет собой -V-W-X-Y, где V представляет кислород или одинарную связь.

В предпочтительных осуществлениях один из R³ и R⁶ представляет собой -V-W-X-Y, где W представляет C₁-С₆алкилен, С₂-С₆алкенилен, С₂-С₆алкинилен, С₃-С₁₀ циклоалкилен, или (С₃-С₁₀циклоалкилен)(С₁-С₆алкилен). В особенно предпочтительных осуществлениях один из R³ и R⁶ представляет собой -V-W-X-Y, где W представляет C₁-С₆алкилен, С₂-С₆алкенилен, С₂-С₆алкинилен или С₃-С₁₀циклоалкилен. В каждой из этих групп осуществлений группы или части алкилена, алкенилена, алкинилена, циклоалкилена и циклоалкенилена при необходимости могут быть частично или полностью фторированы и при необходимости замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей хлор, гидрокси, С₁-С₃алкил, С₁-С₃алкокси, С₃-С₆циклоалкил, С₃-С₆циклоалкилокси, С₅-С₁₀циклоалкенил и С₅-С₁₀циклоалкенилокси, и в группах или частях циклоалкилена и циклоалкенилена одна или две группы метилена при необходимости заменены независимо друг от друга на O, S, СО, SO, SO₂ или NR^b, и одна или две группы метина при необходимости заменены на N.

В предпочтительных осуществлениях один из R³ и R⁶ представляет собой -V- W-X-Y, где X представляет кислород, серу, одинарную связь или NR^a.

В предпочтительных осуществлениях один из R³ и R⁶ представляет собой -V-W-X-Y, где Y представляет водород, C₁-C₆алкил, C₁-C₆галоалкил, C₁-C₆гидроксиалкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, (С₃-С₁₀циклоалкил)С₁-С₄алкил, (С₁-С₄алкилокси)С₁-С₃алкил, (С₃-С₁₀циклоалкилокси)С₁-С₃алкил, (амино)С₁-С₃алкил, (С₁-С₄алкиламино)С₁-С₃алкил, (С₁-С₆алкил)карбонил, (С₂-С₆алкенил)карбонил, (С₂-С₆алкинил)карбонил, (C₁-C₆алкил)сульфонил, (С_rС₆алкенил)сульфонил или (С₂-С₆алкинил)сульфонил, где группы или части алкила, алкенила, алкинил и циклоалкила при необходимости могут быть частично или полностью фторированы и замещены одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, независимо выбранными из хлора, гидрокси, С₁-С₃алкила, С₁-С₃алкокси и С₃-С₆циклоалкила, и в группах или частях циклоалкила одна или две группы метилена при необходимости заменены независимо друг от друга на О, S, СО, SO, SO₂ или NR^b, и одна или две группы метина при необходимости заменены на N. В особенно предпочтительных осуществлениях один из R³ и R⁶ представляет собой -V-W-X-Y, где Y представляет водород, С₁-С₆алкил, С₁-С₆галоалкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил или (С₁-С₄алкилокси)С₁-С₃алкил.

В предпочтительных осуществлениях один из R³ и R⁶ представляет собой -V-W-X-Y, и Z представляет кислород, серу или метилен, при необходимости замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из гало, гидрокси, C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, С₃-С₆циклоалкила и С₃-С₆циклоалкилокси. В особенно предпочтительных осуществлениях Z представляет метилен.

В предпочтительных осуществлениях R¹, R² и R³ каждый независимо представляет водород, гало, гидрокси, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, C₁-С₆алкилокси или циано. В особенно предпочтительных осуществлениях R¹, R² и R³ каждый независимо представляет водород, гало или С₁-С₆ алкил. В наиболее предпочтительных осуществлениях, R¹ представляет водород, гало или C₁-С₆ алкил и оба R² и R³ представляют водород.

В предпочтительных осуществлениях R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет водород, гало, гидрокси, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, C₁-С₆алкилокси или циано. В особенно предпочтительных осуществлениях R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет водород, гало или С₁-С₆алкил. В наиболее предпочтительных осуществлениях, оба R⁴ и R⁵ представляют водород.

Формула IA представляет другие предпочтительные осуществления:

где R¹ представляет водород, гало или C₁-С₆алкил; V представляет кислород или одинарную связь; W представляет C₁-С₆алкилен, C₂-C₆алкенилен, С₂-С₆алкинилен, С₃-С₁₀циклоалкилен или (С₃-С₁₀циклоалкилен)(С₁-С₆алкилен); X представляет кислород, одинарную связь или NR^a; и Y представляет водород, С₁-С₆алкил, С₁-С₆галоалкил, C₁-C₆гидроксиалкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, (С₃-С₁₀циклоалкил)С₁-С₄алкил, (С₁-С₄алкилокси)С₁-С₃алкил, (С₃-С₁₀циклоалкилокси)С₁-С₃алкил, (амино)С₁-С₃алкил, (С₁-С₄алкиламино)С₁-С₃алкил, (C₁-C₆алкил)карбонил, (С₂-С₆алкенил)карбонил, (С₂-С₆алкинил)карбонил, (C₁-C₆алкил)сульфонил, (С₂-С₆алкенил)сульфонил или (С₂-С₆алкинил)сульфонил, где группы или части алкила, алкенила, алкинила и циклоалкила при необходимости могут быть частично или полностью фторированы и могут быть замещены одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из хлора, гидрокси, C₁-C₃алкила, С₁-С₃алкокси и С₃-С₆циклоалкила, и в группах или частях циклоалкила одна или две группы метилена при необходимости заменены независимо друг от друга на О, S, СО, SO, SO₂ или NR^b и одна или две группы метина при необходимости заменены на N.

В другом аспекте, настоящее изобретение включает соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и/или меченые изотопами соединения, где группы или части алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероарила при необходимости замещен 1-3 соответствующими заместителями, как определено выше.

В дополнение к вышеописанным процессам и способам далее в экспериментальном разделе, описывающем рабочие примеры, приведены более детальные конкретные примеры. Специалист в данной области техники может легко получить соединения формулы I со следующим основным способам получения или с применением модификаций.

Специалисты в данной области техники поймут, что соединения согласно изобретению с каждой описанной функциональной группой обычно получают с применением небольших изменений нижеперечисленных основных способов. В рамках области притязаний каждого способа применяют функциональные группы, соответствующие условиям реакции. Функциональные группы, которые могут мешать протеканию отдельных реакций, при необходимости присутствуют в защищенной форме и удаление защитных групп проводится на соответствующих стадиях по способам, хорошо известным специалистам в данной области техники.

В отдельных случаях соединения согласно изобретению можно получать из других соединений согласно изобретению путем усложнения, трансформации, обмена и т.п. имеющихся функциональных групп. Такое усложнение включает, не ограничиваясь этим, гидролиз, восстановление, окисление, алкилирование, ацилирование, эстерификацию, амидирование и дегидрирование. Такие трансформации могут в отдельных случаях нуждаться в применении защитных групп по способам, раскрытым в Т.W. Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups in OrganiCSynthesis; Wiley: New York, (1999), включенном сюда посредством ссылки. Такие реакции можно проводить после синтеза необходимого соединения или в другой момент на пути синтеза, что понятно специалисту в данной области техники.

В другом аспекте, настоящее изобретение предоставляет интермедиты синтеза, применимые для получения соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей и пролекарств согласно основным способам получения, описанным ниже, и другим способам, известным специалисту в данной области техники.

Когда следующие сокращения и акронимы применяются в данном раскрытии, они имеют следующие значения: АС₂О, уксусный ангидрид; AcOEt, этилацетат; АсОН, уксусная кислота; AIBN, азобис(изобутиронитрил); AlBr₃, бромид алюминия; AlCl₃, хлорид алюминия; BBr₃, трибромид бора; BF3⋅Et₂O, этерат трифторида бора; ВТЕАС, хлорид бензилтриэтиламмония; n-BuLi, н-бутиллитий; s-BuLi, s-бутиллитий; t-BuLi, t-бутиллитий; t-BuOK, трет-бутоксид калия; CaCl₂, хлорид кальция; calc, расчетный; CCl₄, четыреххлористый углерод; CD₃OD, метанол-d₄; CDCl₃, хлороформ-d; CF₃SO₃H, трифторметансульфоновая кислота; CH₂Cl₂, метиленхлорид; CH₂I₂, метилениодид; CH₃CN, ацетонитрил; (COCl)₂, оксалилхлорид; Cs₂CO₃, карбонат цезия; DAST, трифторид (диэтил амино) серы; DCM, дихлорметан; DMAP, 4-диметиламинопиридин; DMEM, Dulbecco's Modified Eagle Medium; DMF, N,N-диметилформамид; DMP, периодинан Десс-Мартина; DMSO, диметилсульфоксид; ЕА, этилацетат; EDCI, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида; например, эквиваленты; Et, этил; Et₃N, триэтиламин; Et₃⋅SiH, триэтилсилан; Et₃SiO, триэтилсилилокси; EtOAc, этилацетат; EtOH, этанол; FBS, сыворотка теленка; FSO₂CF₂CO₂H, 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)уксусная кислота; час, часы; Н₂, газ водород; H₂SO₄, серная кислота; Hepes, 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота; ¹Н NMR, протонный ядерный магнитный резонанс; HOBt, 1-гидроксибензотриазол; HPLC, жидкостная хроматография высокого разрешения; K₂CO₃, карбонат калия; K₂CrO₇, бихромат калия; KN(TMS)₂, бис(триметилсилил)амид калия; KОН, гидроокись калия; LC-ESI-MS, жидкостная хроматография и масс-спектрометрия с ионизацией в электроспрее; LC-MS, жидкостная хроматография-масс-спектрометрия; Lg, отходящая группа; LiOH.H₂O, моногидрат гидроокиси лития; Me, метил; MeCN, ацетонитрил; МеОН, метанол; MeSO₃Н, метансульфоновая кислота; Mg, магний; MgCl₂, хлорид магния; мин, минута; MS ESI, масс-спектрометрия с ионизацией в электроспрее; MsOH, метансульфоновая кислота; NaBH₃CN, цианоборгидрид натрия; NaH, гидрид натрия; NaHCO₃, бикарбонат натрия; NaHSO₃, бисульфит натрия; NaOAc, ацетат натрия; NaOH, гидроокись натрия; Na₂SO₄, сульфат натрия; NBS, N-бромсукцинимид; NCS, N-хлорсукцинимид; NH₄Cl, хлорид аммония; NIS, N-йодсукцинимид; O₃, озон; Pd/C, палладий на углероде; PdCl₂, хлорид палладия(II); РЕ, петролейный эфир; Ph, фенил; Ph₃PCH₃I (или Ph₃PMeI), иодид метилтрифенилфосфония; POCl₃, оксихлорид фосфора; PPh₃, трифенилфосфин; R_f, фактор (коэффициент) удержания; SnBu₃, трибутилолово; SOCl₂, тионилхлорид; TBAI, иодид тетрабутиламмония; TFA, трифторуксусная кислота; THF, тетрагидрофуран; TLC, тонкослойная хроматография; TMS, триметилсилил; TMSCN, триметилсилилцианид; Tris, трисгидроксиметиламинометан (или 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол); TsCl, толуолсульфонилхлорид; TsOH, толуолсульфоновая кислота; ZnEt₂, диэтилцинк.

Элемент дейтерий представлен буквой «D» в химических структурах и формулах и показан прописной «d» в химических названиях согласно системе Ботона (Boughton).

Основной способ синтеза по схеме I

Соединения согласно изобретению формулы 12 можно просто получать по последовательности реакций, как показано на схеме I (фигура 1). Кислоту 1, которую можно купить или получить по обычным способам, известным специалистам в данной области техники, превращают в хлорид кислоты 2 с помощью такого агента, как оксалилхлорид, SOCl₂, POCl₃ или т.п. Интермедиат 2 приводят в реакцию с алкоксибензолом 3 при содействии кислоты Льюиса, например AlCl₃ или AlBr₃, для получения кетона 4. Кето-группу интермедиата 4 восстанавливают до метилена с помощью восстановительного агента, например Et₃SiH в присутствии кислоты Льюиса, например BF₃, Et₂O или TFA, и обработки кислотой Льюиса, например BBr₃ для получения фенола 5. Интермедиат 6 можно получать путем конденсации с электрофильным реагентом, например Lg-W-X-Y, где Lg означает соответствующую отходящую группу, в присутствии основания, например K₂CO₃, CS₂CO₃, NaOH или т.п.

Альтернативно, кислоту 1 можно превращать в амид Вейнреба 7 или другие эквивалентные амиды путем конденсации с NHMe(OMe) или другими эквивалентными аминами. Интермедиат 4 можно затем получать путем обработки полученного амида 7 интермедиатом 8, несущим сопряженный с металлом реагент, например реагент Гриньяра.

Альтернативно, интермедиат 6 можно также получать путем конденсации амида 7 с реактивом Гриньяра 9 с последующим восстановлением группы кетона продукта 10 с помощью Et₃SiH в присутствии кислоты Льюиса, например BF₃.Et₂О или TFA.

Интермедиат 6 конденсируют с кетоном 11 (где R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой -OTMS) после обработки активирующим реагентом, например n-BuLi или t-BuOK, для получения соединения общей формулы II, которое можно затем восстановить с помощью алкилсилана или другого восстановителя в присутствии кислоты, например TFA, MeSO₃H или BF₃.Et₂O, с образованием соединения формулы III (e.g. 12, где R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой -OH).

Фармацевтические композиции и способы применения

Настоящее изобретение дополнительно предоставляет фармацевтическую композицию, включающую эффективное количество соединения или смесь соединений формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель.

Соединение согласно настоящему изобретению можно включать в различные составы для терапевтического введения. Более конкретно, соединение согласно настоящему изобретению можно включать в фармацевтические композиции вместе или отдельно путем объединения с соответствующими фармацевтически приемлемыми носителями или разжижителями и можно получать в виде препаратов в твердой, полужидкой, жидкой или газообразной форме, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, драже, гели, густые составы, мази, растворы, суппозитории, инъекции, составы для ингаляции и аэрозоли. По существу, введение соединения согласно настоящему изобретению можно проводить различными путями, включая оральное, буккальное, парентеральное, внутривенное, интрадермальное (например, подкожное, внутримышечное), трансдермальное etc., введение. Дополнительно соединение можно вводить локальным, а не системным способом, например, в виде депо или состава с продолжительным высвобождением.

Соответствующие составы для применения согласно настоящему изобретению приведены в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003), включенном в описание посредством ссылки. Фармацевтические композиции, описанные здесь, можно получать по способам, известным специалистам в данной области техники, например, с помощью обычного смешивания, растворения, гранулирования, получения драже, растирания в порошок, эмульгирования, заключения в капсулы, заключения в оболочку и лиофилизации. Следующие способы и вспомогательные вещества приведены просто для примера, а не с целью ограничения.

В одном предпочтительном осуществлении, соединение согласно настоящему изобретению получают в составе для доставки с замедленным высвобождением, контролируемым высвобождением, продолжительным высвобождением, рассчитанным по времени высвобождением и отложенным высвобождением, например, в полупроницаемых матрицах из твердого гидрофобного полимера, содержащих терапевтический агент. Имеются различные типы материалов для замедленного высвобождения, что хорошо известно специалисту в данной области техники. Современные составы для продолжительного высвобождения включают таблетки, покрытые пленкой, системы из большого числа частиц или осадочные, матрицы с применением гидрофильных или липофильных материалов и таблетки на основе воска с порообразующими вспомогательными веществами (см., например, Huang, et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29:79 (2003); Pearnchob, et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29:925 (2003); Maggi, et al. Eur. J. Pharm. Biopharm. 55:99 (2003); Khanvilkar, et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 228:601 (2002); and Schmidt, et al., Int. J. Pharm. 216:9 (2001)). Система для замедленно высвобождения может в зависимости от дизайна высвобождать соединения в течение часов или дней, например в течение 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 часов или более. Обычно составы для продолжительного высвобождения можно получать с применением природных или синтетических полимеров, например полимерных винилпирролидонов, таких как поливинилпирролидон (PVP); карбоксивинильных гидрофильных полимеров, гидрофобных и/или гидрофильных гидроколлоидов, таких как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, и карбоксиполиметилена.

Составы с отложенным или продолженным высвобождением можно также получать с применением природных ингредиентов, таких как минералы, включая двуокись титана, двуокись кремния, окись цинка и глинозем (см. US Pat. No.6,638,521, включенный сюда посредством ссылки). Иллюстративные составы для длительного высвобождения, которые можно применять для доставки соединения согласно настоящему изобретению, включают описанные в патентах US №№6635680, 6624200, 6613361, 6613358, 6596308, 6589563, 6562375, 6548084, 6541020, 6537579, 6528080 и 6524621, каждый из которых таким образом включен в описание посредством ссылки. Особенно предпочтительные составы с контролируемым высвобождением включают описанные в патентах US №№6607751, 6599529, 6569463, 6565883, 6482440, 6403597, 6319919, 6150354, 6080736, 5672356, 5472704, 5445829, 5312817 и 5296483, каждый из которых таким образом включен в описание посредством ссылки. Специалисты в данной области техники легко найдут соответствующие/применимые составы с продолжительным высвобождением.

Для орального введения соединение согласно настоящему изобретению можно включать в составы путем комбинирования с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными в данной области техники. Такие носители позволяют включать соединения в таблетки, пилюли, драже, капсулы, эмульсии, липофильные и гидрофильные суспензии, жидкости, гели, сиропы, густые составы, суспензии и т.п., для орального приема пациентом, которого следует лечить. Фармацевтические препараты для орального применения можно получать путем смешивания соединений с твердыми вспомогательными веществами, при необходимости растирания полученной смеси и получения гранул из смеси после добавления соответствующих дополнительных веществ при необходимости для получения сердцевины таблеток или драже. Соответствующие вспомогательные вещества представляют собой, конкретно, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая смола, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и/или поливинилпирролидон (PVP). При необходимости можно добавлять дезинтегрирующие агенты, такие как поперечносшитый поливинилпирролидон, агар или алгиновая кислота или ее соль, например алгинат натрия.

Фармацевтические препараты, которые можно применять орально, включают составные капсулы из желатина, а также мягкие запаянные капсулы из желатина с пластификатором, таким как глицерин или сорбит. Капсулы из двух половинок могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующим веществом, таким как крахмалы, и/или лубрикантами, такими как тальк или стеарат магния и при необходимости стабилизаторы. В мягких капсулах активные соединения можно растворять или суспендировать в соответствующей жидкости, такой как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Дополнительно можно добавлять стабилизаторы. Все составы для орального введения должны быть в лекарственной форме, соответствующей такому введению.

Сердцевина (ядро) драже окружена соответствующим покрытием. Для этой цели можно применять концентрированные растворы сахаров, которые при необходимости могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбополовый гель, полиэтиленгликоль и/или двуокись титана, глазури и соответствующие органические растворители или смеси растворителей. В оболочки таблеток или драже можно добавлять красители или пигменты для идентификации или для характеристики разных комбинаций доз активного соединения.

Соединения можно включать в составы для парентерального введения путем инъекции, например путем болюсной инъекции или продолжительной инфузии. Для инъекции соединение можно включать в состав препаратов путем растворения, суспендирования или эмульгирования в водном или неводном растворителе, таком как растительные или сходные с ними масла, синтетические глицериды алифатических кислот, сложные эфиры высших алифатических кислот или пропиленгликоль; и при необходимости с известными вспомогательными веществами, такими как солюбилизаторы, изотонические агенты, суспендирующие агенты, эмульгаторы, стабилизаторы и консерванты. Предпочтительно, соединение согласно изобретению можно включать в водные растворы, предпочтительно вместе с физиологически совместимыми буферными растворами, такими как раствор Хэнкса, раствор Рингенра или физиологический солевой раствор. Составы для инъекций можно получать в единичной лекарственной форме, такой как ампулы, или в контейнерах на несколько доз с добавлением консерванта. Композиции могут также принимать форму суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях и могут содержать дополнительные агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты.

Фармацевтические составы для парентерального введения включают водные растворы активного соединения в водорастворимой форме. Дополнительно, суспензии активных соединений можно получать в виде соответствующих масляных суспензий для инъекции. Соответствующие липофильные растворители или носители включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекции могут содержать вещества, повышающие вязкость суспензии, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, сорбит или декстран. При необходимости суспензия может также содержать соответствующие стабилизаторы или агенты, повышающие растворимость соединений для получения высококонцентрированных растворов. Альтернативно, активный ингредиент может быть в виде порошка для смешивания перед употреблением с соответствующим носителем, например стерильной апирогенной водой.

Системное введение может также быть трансмукозальным или трансдермальным. Для трансмукозального или трансдермального введения в состав вводят вещества, способные проникать через барьер проницаемости. Для топивального введения агенты вводят в состав мазей, кремов, притираний, порошков и гелей. В одном осуществлении агентом для трансдермальной доставки может быть DMSO. Системы для трансдермальной доставки могут включать, например, пластыри. Для трансмукозального введения в состав вводят вещества, способные проникать через барьер проницаемости. Такие проникающие вещества известны в данной области техники. Иллюстративные примеры составов для трансдермальной доставки, применимых для настоящего изобретения, включают описанные в патентах US №№6589549, 6544548, 6517864, 6512010, 6465006, 6379696, 6312717 и 6310177, каждый из которых таким образом включен в описание посредством ссылки.

Для буккального введения композиции могут быть в форме таблеток или пастилок, полученных обычным способом.

В дополнение к составам, описанным выше, соединение согласно настоящему изобретению также может быть в составе депонированных препаратов. Такие составы долгого действия можно вводить путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно), или путем внутримышечной инъекции. Так, например, соединения можно готовить в составе с соответствующими полимерными гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или в виде малорастворимых производных, например в виде малорастворимой соли.

Фармацевтические композиции также включают соответствующие носители или наполнители для твердой или гелевой фазы. Примеры таких носителей или вспомогательных веществ включают, не ограничиваясь этим, карбонат кальция, фосфат кальция, разные сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, например полиэтиленгликоли.

Фармацевтические композиции, соответствующие применению согласно настоящему изобретению, включают композиции, где активные ингредиенты содержатся в терапевтически эффективном количестве. Настоящее изобретение также охватывает фармацевтические композиции, включающие соединения формулы I в смеси с эффективным количеством других терапевтических агентов в качестве комбинационных партнеров, конкретно тех, которые применяются для лечения заболеваний или состояний, на которые может оказывать воздействие ингибирование SGLT, таких как агенты против диабета, агенты, понижающие/модулирующие липиды, агенты для лечения осложнений при диабете, агенты против ожирения, антигипертензивные агенты, антигиперурицемические агенты и агенты для лечения хронической сердечной недостаточности, атеросклероза или родственных нарушений. Эффективное количество соединения и/или комбинационного партнера, конечно, будет зависеть от субъекта, которого лечат, серьезности состояния и способа введения. Определение эффективного количества находится в пределах компетенции специалистов в данной области техники, особенно в свете детального раскрытия, приведенного здесь. Обычно эффективное количество соединения определяют путем введения вначале низкой дозы или небольшого количества и постепенного увеличения вводимой дозы или доз до появления необходимого терапевтического эффекта у субъекта на излечении при минимальных или при отсутствии токсических побочных эффектов. Применимые способы определения необходимой дозы и режима введения доз для введения согласно настоящему изобретению описаны, например, в Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11^th Ed., Brunton, Laзо and Parker, Eds., McGraw-Hill (2006), и в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003), оба из которых включены в описание посредством ссылки.

Настоящее изобретение дополнительно предоставляет способы применения соединений формулы I для предотвращения и лечения заболевания. В одном осуществлении изобретение предоставляет способ лечения сахарного диабета типа 1 и типа 2, гипергликемии, осложнений при диабете (таких как ретинопатия, нефропатия, нейропатия, язвы, микро- и макроангиопатии, подагра и диабетическая болезнь ног), инсулиновой устойчивости, метаболического синдрома (синдром X), гиперинсулинемии, гипертензии, гиперурицемии, ожирения, отека, дислипидемии, хронической сердечной недостаточности, атеросклероза и родственных заболеваний, который включает введение эффективного количества соединения или смеси соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств субъекту, который в этом нуждается. В другом осуществлении изобретение предоставляет способ применения соединения или смеси соединений формулы I, или их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств для получения лекарственного средства для лечения сахарного диабета типа 1 и типа 2, гипергликемии, осложнений при диабете, инсулиновой устойчивости, метаболического синдрома, гиперинсулинемии, гипертензии, гиперурицемии, ожирения, отека, дислипидемии, хронической сердечной недостаточности, атеросклероза и родственных заболеваний.

Настоящее изобретение также охватывает применение соединений формулы I, или их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств в комбинации с другими терапевтическими агентами, конкретно такими, которые применяют для лечения вышеуказанных состояний и заболеваний, такими как агенты против диабета, агенты, понижающие/модулирующие липиды, агенты для лечения осложнений при диабете, агенты против ожирения, антигипертензивные агенты, антигиперурицемические агенты и агенты для лечения хронической сердечной недостаточности, атеросклероза или родственных нарушений. Специалисты в данной области техники поймут, что другие терапевтические агенты, описанные ниже, могут иметь множественное терапевтическое применение и перечисление агента в какой-либо конкретной категории не следует понимать в плане ограничения его применения в комбинационной терапии с соединениями согласно настоящему изобретению.

Примеры агентов против диабета, соответствующих применению в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, включают инсулин и миметики инсулина, сульфонилмочевины (например, ацетогексамид, карбутамид, хлорпропамид, глибенкламид, глиборнурид, гликлазид, глимепирид, глипизад, глюхидон, глизоксепид, глибурид, глюкопирамид, толазамид, толцикламид, толбутамид и т.п.), усилители секреции инсулина (например, JTT -608, глибузол и т.п.), бигуаниды (например, метформин, буформин, фенформин и т.п.), комбинации сульфонилмочевины/бигуанида (например, глибурид/метформин и т.п.), меглитиниды (например, репаглинид, натеглинид, митиглинид и т.п.), тиазолидинедионы (например, розиглитазон, пиоглитазон, изаглитазон, нетоглитазон, ривоглитазон, балаглитазон, дарглитазон, CLX-0921 и т.п.), комбинации тиазолидинедион/бигуанид (например, пиоглитазон/метформин и т.п.), оксадиазолидинедионы (например, YM440 и т.п.), агонисты рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR)-γ (например, фарглитазар, метаглидазен, МВХ-2044, GI 262570, GW1929, GW7845 и т.п.), двойные агонисты PPAR-a/y (например, мураглитазар, навеглитазар, тезаглитазар, пелиглитазар, JTT-501, GW-409544, GW-501516 и т.п.), пан-агонисты PPAR-α/γ/5 (например, PLX204, GlaxoSmithKline 625019, GlaxoSmithKline 677954 и т.п.), агонисты ретиноидного рецептора X (например, ALRT-268, AGN-4204, МХ-6054, AGN-194204, LG-100754, бексаротен и т.п.), ингибиторы α-глюкозидазы (например, акарбоз, миглитол и т.п.), стимуляторы тирозин киназы рецептора инсулина (например, TER-17411, L-783281, KRX-613 и т.п.), ингибиторы трипептидилпептидазы II (например, UCL-1397 и т.п.), ингибиторы дипептидилпептидазы IV (например, ситаглиптин, вилдаглиптин, денаглиптин, саксаглиптин, NVP-DPP728, Р93/01, Р32/98, FE 99901, TS-021, TSL-225, GRC8200, соединения, описанные в US №№6869947, 6727261, 6710040, 6432969, 6172081, 6011155 и т.п.), белки ингибиторы тирозинфосфатазы-1В (например, KR61639, IDD-3, РТР-3848, РТР-112, ОС-86839, PNU-177496, соединения, описанные в Vats, R.K., et al., Current Science, Vol.88, No.2, 25 Jan. 2005, pp. 241-249, и т.п.), ингибиторы гликогенфосфорилазы (например, N,N-4201, СР-368296 и т.п.), ингибиторы глкюкозо-6-фосфатазы, фруктозо-1,6-дифосфатазы (например, CS-917, МВ05032 и т.п.), ингибиторы пируватдегидрогеназы (например, AZD-7545 и т.п.), производные имидазолина (например, BL11282 и т.п.), ингибиторы глюконеогенеза в печени (например, FR-225659 и т.п.), D-хироинозит, ингибиторы киназы-3 гликогенсинтазы (например, соединения, описанные в Vats, R.K., et al., Current Science, Vol.88, No.2, 25 Jan. 2005, pp. 241-249, и т.п.), миметики инкретина (например, экзенатид и т.п.), антагонисты рецептора глюкагона (например, BAY-27-9955, N,N-2501, NNC-92-1687 и т.п.), глюкагоноподобный пептид-1(GLP-1), аналоги GLP (например, лираглютид, CJC-1131, AVE-0100 и т.п.), агонисты рецептора GLP-1 (например, AZM-134, LY-315902, Glaxo SmithKline 716155 и т.п.), амилин, аналоги и агонисты амилина (например, прамлинтид и т.п.), ингибиторы белка, связывающего жирные кислоты (аР2) (например, соединения по US №№6984645, 6919323, 6670380, 6649622, 6548529 и т.п.), агонисты β-3 адренергического рецептора (например, солабегрон, CL-316243, L-771047, FR-149175 и т.п.), и другие усилители чувствительности к инсулину (например, регликсан, ONO-5816, МВХ-102, CRE-1625, FK-614, CLX-0901, CRE-1633, N,N-2344, ВМ-13125, ВМ-501050, HQL-975, CLX-0900, МВХ-668, МВХ-675, S-15261, GW-544, AZ-242, LY-510929, AR-Н049020, GW-501516 и т.п.).

Примеры агентов для лечения осложнений при диабете, соответствующие применению в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, включают ингибиторы альдозоредуктазы (например, эпалрестат, имирестат, толрестат, миналрестат, поналрестат, зополрестат, фидарестат, аскорбилгаломенат, ADN-138, BAL-AR18, ZD-5522, ADN-311, GP-1447, IDD-598, ризарестат, зенарестат, метосорбинил, AL-1567, М-16209, TAT, AD-5467, AS-3201, NZ-314, SG-210, JTT-811, линдолрестат, сорбинил и т.п.), ингибиторы образования конечных продуктов гликозилирования (AGE) (например, пиридоксамин, ОРВ-9195, ALT-946, ALT-711, пимадегин и т.п.), разрушители AGE (например, ALT-711 и т.п.), сулодексид, 5-гидрокси-1-метилгидантоин, инсулиноподобный ростовой фактор-I, тромбоцитарный ростовой фактор, аналоги тромбоцитарного ростового фактора, эпидермальный ростовой фактор, фактор роста нервной ткани, уридин, ингибиторы протеинкиназы C (например, рубоксистаурин, мидостаурин и т.п.), агонисты натриевого канала (например, мексилетин, окскарбазепин и т.п.), ингибиторы ядерного фактора-κВ (NF-κВ) (например, декслипотам и т.п.), ингибиторы пероксидазы липидов (например, тириазад месилат и т.п.), ингибиторы N-ацетилированной-α-связанной-ацидодипептидазы (например, GPI-5232, GPI-5693 и т.п.) и производные карнитина (например, карнитин, левацекамин, левокарнитин, ST-261 и т.п.).

Примеры противогиперурицемических агентов, соответствующих применению в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, включают ингибиторы синтеза мочевой кислоты (например, аллопуринол, оксипуринол и т.п.), урикозурические агенты (например, пробенецид, сульфинпиразон, бензбромарон и т.п.) и защелачиватели мочи (например, карбонат натрия однозамещенный, цитрат калия, цитрат натрия и т.п.).

Примеры агентов, понижающих/модулирующих уровень липидов, соответствующих применению в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, включают ингибиторы гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (например, ацитемат, аторвастатин, бервастатин, карвастатин, церивастатин, колестолон, крилвастатин, далвастатин, флувастатин, гленвастатин, ловастатин, мевастатин, нисвастатин, питавастатин, правастатин, ритонавир, розувастатин, саквинавир, симвастатин, висастатин, SC-45355, SQ-33600, СР-83101, ВВ-476, L-669262, S-2468, DMP-565, U-20685, BMS-180431, BMY-21950, соединения по US Ms 5753675, 5691322, 5506219, 4686237, 4647576, 4613610, 4499289 и т.п.), производные фибриновой кислоты (например, гемфиброзил, фенофибрат, безафибрат, беклобрат, бинифибрат, ципрофибрат, клинофибрат, клофибрат, этофибрат, никофибрат, пирифибрат, ронифибрат, симфибрат, теофибрат, AHL-157 и т.п.), агонисты PPAR-a (например, GlaxoSmithKline 590735 и т.п.), агонисты PPAR-5 (например, GlaxoSmithKline 501516 и т.п.), ингибиторы ацил-КоА:холестеролацилтрансферазы (например, авасимиб, эфлусимиб, эфлусимиб, лецимибид, NTE-122, МСС-147, PD-132301-2, СI-1011, DUP-129, U-73482, U-76807, TS-962, RP-70676, Р-06139, СР-113818, RP-73163, FR-129169, FY-038, ЕАВ-309, KY-455, LS-3115, FR-145237, Т-2591, J-104127, R-755, FCE-27677, FCE-28654, YIC-C8 -434, CI-976, RP-64477, F-1394, CS-505, CL-283546, YM-17E, 447С88, YM-750, Е-5324, KW-3033, HL-004 и т.п.), пробукол, агонисты рецептора тиреоидного гормона (например, лиотиронин, левотироксин, КВ-2611, GC-1 и т.п.), ингибиторы абсорбции холестерина (например, эзетимиб, SCH48461 и т.п.), ингибиторы связанной с липопретеином фосфолипазы А2 (например, рилапладиб, дарапладиб и т.п.), ингибиторы микросомального переноса триглицеридов (СР-346086, BMS-201038, соединения по US №№5595872; 5739135; 5712279; 5760246; 5827875; 5885983; 5962440; 6197798; 6617325; 6821967; 6878707 и т.п.), активаторы рецептора липидов низкой плотности (например, LY295427, MD-700 и т.п.), ингибиторы липоксигеназы (например, соединения по WO 97/12615, WO 97/12613, WO 96/38144 и т.п.), ингибиторы карнитин/пальмитоилтрансферазы (например, этомоксир и т.п.), ингибиторы синтазы сквалена (например, YM-53601, ТАК-475, SDZ-268-198, BMS-188494, А-87049, RPR-101821, ZD-9720, RPR-107393, ER-27856, соединения по US №№5712396; 4924024; 4871721 и т.п.), производные никотиновой кислоты (например, аципимокс, никотиновая кислота, рикотинамид, никомол, ницеритрол, никорандил и т.п.), секвестранты желчных кислот, например колестипол, холестирамин, колестилан, колесевелам, GT-102-279 и т.п.), ингибиторы ко-транспортера натрий/желчная кислота (например, 264W94, S-8921, SD-5613 и т.п.) и ингибиторы переносчика эфира холестерина (например, торцетрапиб, JTT-705, PNU-107368E, SC-795, СР-529414 и т.п.).

Примеры агентов против ожирения, соответствующих применению в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, включают ингибиторы поглощения серотонина-норэпинефрина (например, сибутрамин, милнаципран, миртазапин, венлафаксин, дулоксетин, десвенлафазин и т.п.), ингибиторы поглощения норэпинефрина-допамина (например, радафаксин, бупропион, аминптин и т.п.), избирательные ингибиторы поглощения серотонина (например, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин и т.п.), избирательные ингибиторы поглощения норэпинефрина (например, ребоксетин, атомоксетин и т.п.), стимуляторы высвобождения норэпинефрина (например, ролипрам, YM-992 и т.п.), анорексанты (например, амфетамин, метамфетамин, декстроамфетамин, фентермин, бензфетамин, фендиметразин, фенметразин, диэтилпропион, мазиндол, фенфлурамин, дескфенфлурамин, фенилпропаноламин и т.п.), агонисты допамина (например, ER-230, допрексин, бромкриптин месилат и т.п.), агонисты Н₃-гистамина (например, импентамин, тиоперамид, ципроксифан, клобенпропит, GT-2331, GT-2394, А-331440, и т.п.), агонисты рецептора 5-НТ2С (например, 1-(m-хлорфенил)пиперазин (m-СРР), миртазапин, APD-356 (лоркасерин), SCA-136 (вабикасерин), ORG-12962, ORG-37684, ORG-36262, ORG-8484, Ro-60-175, Ro-60-0332, VER-3323, VER-5593, VER-5384, VER-8775, LY-448100, WAY-161503, WAY-470, WAY-163909, MK-212, BVT.933, YM-348, IL-639, IK-264, ATH-88651, ATHX-105 и т.п. (см., например, Nilsson В.M., J. Med. Chem. 2006, 49:4023-4034)), агонисты β3-адренергического рецептора (например, L-796568, CGP 12177, BRL-28410, SR-58611A, ICI-198157, ZD-2079, BMS-194449, BRL-37344, СР-331679, СР-331648, СР-114271, L-750355, BMS-187413, SR-59062A, BMS-210285, LY-377604, SWR-0342SA, AZ-40140, SB-226552, D-7114, BRL-35135, FR-149175, BRL-26830A, CL-316243, AJ-9677, GW-427353, N-5984, GW-2696 и т.п.), агонисты холецистокинина (например, SR-146131, SSR-125180, ВР-3.200, А-71623, А-71378, FPL-15849, GI-248573, GW-7178, GI-181771, GW-7854, GW-5823, и т.п.), комбинации антидепрессант/ингибитор ацетилхолинэстеразы (например, венлафаксин/ривастигмин, сертралин/галантамин и т.п.), ингибиторы липазы (например, орлистат, ATL-962 и т.п.), противоэпилептические агенты (например, топирамат, зонисамид и т.п.), лептин, аналоги лептина и агонисты рецептора лептина (например, LY-355101 и т.п.), антагонисты и модуляторы рецептора нейропептида Y (NPY) (например, SR-120819-A, PD-160170, NGD-95-1, BIBP-3226, 1229-U-91, CGP-71683, BIBO-3304, СР-671906-01, J-115814 и т.п.), цилиарный нейротрофический фактор (например, аксокин и т.п.), агонисты β-рецептора тиреоидного гормона (например, КВ-141, GC-1, GC-24, GB98/284425 и т.п.), антагонисты каннабиноидного рецептора СВ1 (например, римонабант и т.п.), антагонисты рецептора меланин-концентрирующего гормона (например, GlaxoSmithKline 856464, SNAP-7941, Т-226296 и т.п.) и избирательные антагонисты мускаринового рецептора М₁ (например, телензепин, пирензепин и т.п.).

Примеры антигипертензивных агентов и агентов для лечения хронической сердечной недостаточности, атеросклероза или родственных заболеваний, соответствующих применению в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, включают бимокломол, ингибиторы фермента, превращающего ангиотензин (например, каптоприл, эналаприл, фосиноприл, лизиноприл, периндоприл, хинаприл, рамипри и т.п.), ингибиторы нейтральной эндопептидазы (например, тиорфан, омаратрилат, MDL-100240, фасидотрил, сампатрилат, GW-660511, миксанприл, SA-7060, Е-4030, SLV-306, экадотрил и т.п.), антагонисты рецептора ангиотензина II (например, кандесартанцилексетил, эпросартан, ирбесартан, лосартан, олмесартан медоксомил, телмисартан, валсартан, тазосартан, энолтазосартан и т.п.), ингибиторы эндотелин-превращающего фермента (например, CGS 35066, CGS 26303, CGS-31447, SM-19712 и т.п.), антагонисты рецептора эндотелина (например, траклеер, ситакссентан, амбрисентан, L-749805, ТВС-3214, BMS-182874, BQ-610, ТА-0201, SB-215355, PD-180988, BMS-193884, дарусентан, ТВС-3711, босентан, тезосентан, J-104132, YM-598, S-0139, SB-234551, RPR-118031А, ATZ-1993, Ro-61-1790, АВТ-546, энласентан, BMS-207940 и т.п.), диуретические агенты (например, гидрохлортиазид, бендрофлуметиазид, трихлорметиазид, индапамид, метолазон, фуросемид, буметанид, торсемид, хлорталидон, метолазон, циклопентиазид, гидрофлуметиазид, трипамид, мефрусид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутизид, метиклотиазид, азосемид, этакриновая кислота, торасемид, пиретанид, метикран, канреноат калия, спиронолактон, триамтерен, аминофиллин, циклетанин, LLU-альфа, PNU-80873A, изосорбид, D-маннит, D-сорбит, фруктоза, глицерин, ацетазоламид, метазоламид, FR-179544, ОРС-31260, ликсиваптан, кониваптан и т.п.), антагонисты кальциевого канала (например, амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, исрадипин, никардипен, нимодипин, верапамил, S-верапамил, аранидипин, эфонидипин, барнидипин, бенидипин, манидипин, цилнидипин, низолдипин, нитрендипин, нифедипин, нилвадипин, фелодипин, пранидипин, лерканидипин, исрадипин, элгодипин, азелнидипин, лацидипин, ватанидипин, лемилдипин, дилтиазем, клентиазем, фазудил, бепридил, галлопамил и т.п.), антигипертензивные вазодилятаторы (например, индапамид, тодралазин, гидралазин, кадралазин, будралазин и т.п.), β-блокаторы (например, ацетобутолол, бизопролол, эсмолол, пропанолол, атенолол, лабеталол, карведилол, метопролол и т.п.), симпатические блокаторы (например, амосулалол, теразонин, буназонин, празонин, доксазонин, пропранолол, атенолол, метопролол, карведиол, нипрадилол, целипролол, небиволол, бетаксолол, пиндолол, тертатолол, бенавтолол, тимолол, картеолол, бизопролол, бопиндолол, нипрадилол, пенбутолол, ацебутолол, тилизолол, надолол, урапидил, индорамин и т.п.), агонисты α-2-адренорецептора (например, клонидин, метилдопа, CHF-1035, гуанабенз ацетат, гуанфасин, моксонидин, лофексидин, талипексол и т.п.), антигипертензивные агенты центрального действия (например, резерпин и т.п.), ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, вафранин, дикумарол, фенпрокумон, аценокумарол, анизиндион, фениндион, ксимелагатран и т.п.), и противотромбоцитарные агенты (например, аспирин, клопидогрель, тиклодипин, дипиридамол, цилостазол, этиликозапента, сарпогрелат, дилазеп, трапидил, берапрост и т.п.).

Дополнительно, в другом аспекте, изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую эффективные количества соединения или смеси соединений формулы I, или их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств, и по меньшей мере один член, выбранный из группы терапевтических агентов, перечисленных выше, в качестве комбинационного партнера и фармацевтически приемлемый носитель.

Лечение согласно настоящему изобретению можно проводить профилактически для предотвращения или задержки наступления болезни или состояния (например, гипергликемии), или терапевтически для достижения необходимого действия (например, необходимого уровня глюкозы в крови) в течение продолжительного периода времени.

Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить субъекту, например пациенту человеку, домашнему животному, такому как кошка или собака, независимо или вместе с комбинационным партнером, в форме их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств или в форме фармацевтической композиции, где соединения и/или комбинационные партнеры в терапевтически эффективном количестве смешаны с соответствующими носителями или вспомогательными веществами. В результате, соединение или смесь соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств и дополнительного агента, с которым их следует комбинировать, может присутствовать в одном составе, например капсуле или таблетке, или в двух различных составах, которые могут быть одинаковыми или разными, например в форме набора, включающего выбранное количество доз каждого агента.

Соответствующая дозировка соединения варьирует согласно выбранному пути введение и составу с композицией среди других факторов, например ответа пациента. Дозировка может быть увеличена или уменьшена со временем по потребности индивидуального пациента. Пациенту исходно могут давать малую дозу, которую затем повышают до эффективной дозы, переносимой пациентом. Обычно, применимые дозировки для взрослых могут быть от 1 до 2000 мг, предпочтительно, от 1 до 200 мг при оральном введении, и от 0,1 до 100 мг, предпочтительно, от 1 до 30 мг при внутривенном введении, в каждом случае введение проводят от 1 до 4 раз в день. Когда соединение согласно изобретению вводят в комбинации с другим терапевтическим агентом, применимые дозировки комбинационного партнера могут составлять от 20% до 100% от обычно рекомендуемой дозы.

Размеры доз и интервалы можно подбирать индивидуально для получения уровней активных соединений в плазме, достаточных для поддержания необходимого терапевтического действия. Предпочтительно, терапевтически эффективные уровни в плазме достигаются путем введения одной ежедневной дозы, но эффективные схемы введения множественных ежедневных доз включены в изобретение. В случае локального введения или избирательного поглощения эффективные локальные концентрации лекарства могут быть не связанными с концентрациями в плазме. Специалист в данной области техники может оптимизировать терапевтически эффективные локальные дозы без чрезмерного экспериментирования.

Все публикации и патентные заявки, процитированные в этом описании, включены сюда посредством ссылки, как если бы каждая индивидуальная публикация или патентная заявка была специфично и индивидуально отмечена как включенная посредством ссылки. Любое разногласие между любой ссылкой и данным описанием следует решать в пользу последней. Сходным образом, любое разногласие между известными в данной области техники определением слова или фразы и определением слова или фразы, предоставленными в данном описании, следует решать в пользу последней. Хотя вышеописанное изобретение описано в отдельных деталях с помощью иллюстративных примеров с целью облегчения понимания, в свете описания данного изобретения каждому специалисту в данной области техники будет понятно, что можно делать определенные изменения и модификации, не выходя за область притязаний приложенной формулы изобретения. Изобретение далее описано более детально с помощью конкретных примеров.

Примеры

Нижеследующие примеры предлагаются с иллюстративными целями и не предназначены для ограничения изобретения никоим образом. Специалисты в данной области техники легко узнают те некритические параметры, которые можно изменять или модифицировать с получением практически таких же результатов.

Названия соединений, приведенные в нижеследующих примерах, получены на основании структур с помощью алгоритма CambridgeSoft Struct=Name в составе программы ChemDraw Ultra version 10.0. Если не указано другое, структуры соединений, синтезированных в примерах ниже, подтверждены следующими способами.

(1) С помощью газовой хроматографии-масс-спектрометрии с ионизацией в электроспрее (MS ESI), что проводят с помощью масс-спектрометра Agilent 5973N, снабженного газовым хроматографом Agilent 6890 с колонкой НР-5 MS (покрытие 0,25 мкм; 30 м × 0,25 мм). Источник ионов поддерживают при 230°C и спектры сканируют от 25-500 amu при скорости 3,09 сек на скан.

(2) С помощью жидкостной хроматографии при высоком давлении с масс-спектрометрией (LC-MS), которую проводят с помощью системы Finnigan Surveyor HPLC, снабженной четырехходовым насосом, детектором для разных длин волн, установленным на 254 нм, колонкой ХВ-С18 (4,6 × 50 мм, 5 мкм) и ионной ловушкой масс-спектрометра с ионизацией в электроспрее. Спектры сканируют от 80-2000 amu с применением различного времени ионизации в соответствии с количеством ионов в источнике. Элюенты следующие: B - ацетонитрил и D - вода. Применяют градиентную элюцию от 10% до 90% В в течение 8 мин при скорости тока 1,0 мл/мин, где под конец держат 90% В в течение 7 мин. Общее время прохода 15 мин.

(3) Обычную одномерную ЯМР (NMR) спектроскопию проводят при 400 МГц или 300 МГц с помощью спектрометра Varian Mercury-Plus. Образцы растворяют в дейтерированных растворителях, полученных от Qingdao Tenglong Weibo Technology Co., Ltd., и переносят в ампулы 5 мм ID NMR. Спектры регистрируют при 293 K. Химические сдвиги записывают в шкале ч./млн. и относят к соответствующим сигналам растворителей, например, 2,49 ч./млн. для DMSO-d6, 1,93 ч./млн. для CD₃CN, 3,30 ч./млн. для CD₃OD, 5,32 ч./млн. для CD₂Cl₂ и 7,26 ч./млн. для CDCl₃ для ¹H spectra.

Пример 1

Получение комплекса (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, бис(L-пролин) (1D)

Пример 1А

Получение (5-бром-2-хлорфенил)(4-этоксифенил)метанона

N,N-Диметилформамид (9 мл) добавляют к суспензии 5-бром-2-хлорбензойной кислоты (1500 г, 6,41 моль) и оксалилхлорида (975 г, 7,69 моль) в пятилитровой 4-горлой колбе, содержащей дихлорметан (2.8 л) при комнатной температуре. Как только интенсивное выделение газа прекращается, реакционную смесь перемешивают в течение 10 час при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом с получением желтого остатка. Остаток растворяют в дихлорметане (1,2 л) в 5-тилитровой 4-горлой колбе, снабженной внутренним термометром и обратным холодильником. Смесь при перемешивании охлаждают до -3°C и добавляют фенетол (799 г, 6,54 моль). К вышеуказанному раствору добавляют хлорид алюминия (III) (973 г, 6,54 моль) через воронку для добавления сухих веществ в течение 1 часа, поддерживая температуру внутри ниже 4°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 2 час при 5-10°C. Реакционную смесь вливают в лед (10 кг). Смесь дополнительно перемешивают при 4°C в течение 1 часа, разводят водой (3 л), переносят в делительную воронку на 50 л, экстрагируют дихлорметаном (10 л × 2). Объединенные органические слои промывают 1 н. HCl (7,5 л × 2), водой (10 л), 1 н. гидроокисью натрия (7,5 л × 2), насыщенным раствором хлористого натрия (10 л × 2), сушат над сульфатом натрия (1000 г) и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из абсолютного этанола (3,5 л) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (1,450 кг, выход 67%, чистота по HPLC>99%). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.77 (d, J=9 Hz, 2H), 7.49^~7.53 (m, 1H), 7.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J=9 Hz, 1H), 6.90 (d, J=9 Hz, 2H), 4.10 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H).

Пример 1B

Получение 4-бром-1-хлор-2-(4-этоксибензил)бензола

К перемешиваемому раствору соединения по примеру 1А (1,440 кг, 4,26 моль) в безводном THF (7,2 л) в атмосфере азота добавляют боргидрид натрия (161 г, 4,26 моль) в одну порцию при 10-15°C. После перемешивания в течение 30 мин смесь охлаждают до -5-0°C и к реакционной смеси осторожно порциями добавляют хлорид алюминия (III) (1136 г, 8,52 моль) в течение 2 час. Реакционную смесь перемешивают при 0-5°C в течение 3 час после добавления. Реакционную смесь держат с обратным холодильником (65-70°C) в течение 15 час. Реакционную смесь концентрируют и по каплям медленно добавляют воду (5 кг) в течение 3-4 час в атмосфере азота, так чтобы температура внутри не превосходила 40°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 час при 0-5°C. Осадок отделяют фильтрованием и промывают водой (1,5 л). Неочищенный продукт затем растворяют в 7,2 л абсолютного этанола при 50-55°C. Раствор медленно охлаждают до 25°C в течение 3 час и при 10-15°C в течение 10 час, и при 0-5°C в течение 2 час. Густую массу фильтруют и твердое вещество промывают охлажденным этанолом (500 мл) и сушат под вакуумом при 35°C с получением неочищенного продукта. Этот продукт перекристаллизовывают из абсолютного этанола (5 л) еще раз и сушат под вакуумом при 35°C с получением искомого продукта (1,310 кг, выход 94%; чистота по HPLC>99%). ¹Н NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.2^~7.29 (m, 3Н), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 2H,), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 2H,), 3.99^~4.07 (m, 4H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H).

Пример 1С

Получение (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(гидроксиметил)-2-метокситетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола

К раствору соединения по примеру 1В (200 г, 0,614 моль) в безводной смеси толуол/THF (1,2 л, 2:l(v/v)) по каплям добавляют n-BuLi (2,5 М в гексане, 295 мл) при -65°C. Реакционную смесь перемешивают при -65°C в течение 30 мин. Затем смесь переносят с помощью канюли в раствор (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-трис(триметилсилилокси)-6-((триметилсилилокси)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-она) (373 г, 0,798 моль) в толуоле (1,2 л) при -65°C. Смесь перемешивают при -65°C до потребления исходного материала (2 часа). Реакционную смесь гасят соляной кислотой (36-38%, 113 мл, 1,35 моль) в метаноле (800 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным бикарбонатом натрия до рН 7,5 и органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×3,0 л). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлористого натрия (2×2,0 л), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток растворяют в горячем толуоле (600 мл) и вливают в n-гексан (2.0 л) при интенсивном перемешивании. После перемешивания в течение 1 часа смесь фильтруют и фильтр сушат под вакуумом с получением искомого продукта в виде белого твердого вещества. Это твердое вещество применяют без дополнительной очистки на следующей стадии. MS ESI (m/z) 439[М+1]⁺.

Пример 1D

Получение комплекса (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, бис(L-пролин)

Соединение по примеру 1С (282 г, 0,643 моль) растворяют в безводной смеси ацетонитрил/дихлорметан (3,4 л, 1:1 (v/v)) при -45°C, к раствору при перемешивании добавляют триэтилсилан (299 г, 2,57 моль) с последующим добавлением этерата трифторбора (245 мл, 1,93 моль). После добавления смесь перемешивают в течение еще 2 час при -10°C. Реакционную смесь гасят насыщенным водным бикарбонатом до рН 7,5. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и остатки экстрагируют этилацетатом (2×3,0 л). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлористого натрия (2×2,0 л), сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением неочищенного продукта в виде белого твердого вещества (250 г). Чистота (HPLC): 82,8% (УФ).

В 5-тилитровую 4-горлую колбу помещают вышеописанный неочищенный продукт (203 г, 82% чистоты), затем L-пролин (114 г, 0,995 моль), этанол (1,46 л) и воду (162 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин при быстром механическом перемешивании. n-Гексан (200 мл) по каплям добавляют к этому раствору.

После завершения добавления реакционную смесь медленно охлаждают до комнатной температуры и затем до -5°C. После перемешивания в течение 3 час при -5°C смесь фильтруют и фильтр промывают холодной смесью этанол/вода (90:10 (v/v), 2×100 мл) и n-гексаном (2×500 мл) и сушат под вакуумом при 65°C с получением искомого продукта в виде белого твердого вещества (186 г). Часть неочищенного продукта (140 г) растворяют в смеси этанол/вода (90:10 (v/v), 700 мл) при 75°C при механическом перемешивании. После просветления раствора его медленно охлаждают до комнатной температуры и перемешивают еще 5 час. Смесь фильтруют и фильтр промывают холодным этанолом (2×50 мл), н-гексаном (2×100 мл), сушат под вакуумом при 65°C для получения необходимого продукта в виде белого твердого вещества (130 г, выход 66%). Чистота (HPLC) 99,5% (УФ). ¹Н NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ 7.34^~7.25 (m, 3Н), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.10 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.06^~3.95 (m, 6H), 3.88^~3.85 (m, 1H), 3.72^~3.68 (m, 1H), 3.47^~3.37 (m, 5H), 3.32-3.20 (m, 3H), 2.33~2.26 (m, 2H), 2.16^~2.08 (m, 2H), 2.01^~1.95 (m, 4H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS ESI (m/z): 409 [M+l]⁺.

Пример 2

Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола

Суспензию соединения по примеру 1D (23,0 г, 45,6 ммоль) в этилацетате (230 мл) и воде (230 мл) нагревают до 80°C до просветления раствора. Раствор немедленно переносят в делительную воронку. Слой этилацетата отделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества (14 г, выход 95%). Чистота (HPLC), 99,1% (УФ); ¹Н NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ 7.34^~7.25 (m, 3Н), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2Н), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.10 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.06^~3.95 (m, 4H), 3.88^~3.85 (m, 1H), 3.69^~3.65 (m, 1H), 3.47^~3.37 (m, 3H), 3.27 (m, 1H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS ESI (m/z): 409 [M+1]⁺.

Пример 3

Получение комплекса (3B) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4хлop-3-(4-метоксибензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, бис(L-пролин)

Пример 3А

Получение (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-метоксибензил)фенил)-6-(гидроксиметил)-2-метокситетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола

Холодный (-78°C) раствор n-BuLi (124 мл, 2,5 М в гексане, 0,310 моль) по каплям добавляют в атмосфере аргона к раствору 4-бром-1-хлор-2-(4-метоксибензил)бензола (80 г, 0,258 моль) в сухом THF/толуоле (1:2 (v/v), 480 мл), охлажденном до -78°C, с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже -70°C. После добавления смесь перемешивают в течение 40 мин перед перенесением с помощью канюли в перемешиваемый раствор (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-трис(триметилсилилокси)-6-((триметилсилилокси)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-она (157 г, 0,335 моль) в толуоле (480 мл), предварительно охлажденный до -78°C, с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру внутри ниже -70°C. Смесь перемешивают в течение 3 час при -78°C до потребления исходного материала и медленно гасят соляной кислотой (36-38%, 47,3 мл, 0,567 моль) в метаноле (320 мл), поддерживая температуру внутри ниже -45°C. Реакционную смесь постепенно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до рН 7,5. Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×1,0 л). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлористого натрия (2×1,0 л), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток сушат под вакуумом при 40°C с получением неочищенного продукта в виде грязно-белого твердого вещества (111 г), которое применяют на следующей стадии без дополнительной очистки. Чистота (HPLC) 66% (УФ); MS ESI (m/z) 425[M+1]⁺.

Пример 3В

Получение комплекса (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-xлop-3-(4-метоксибензил)фeнил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, бис(L-пролин)

При перемешивании к раствору соединения по примеру 3А (111 г, 0,262 моль) в безводной смеси ацетонитрил/дихлорметан (1:1(v/v), 1,32 л) добавляют триэтилсилан (122 г, 1,05 моль) при -45°C и затем этерат трифторбора (100 мл, 0,785 моль). Смесь перемешивают при - 10°C в течение 2 час. Реакционную смесь гасят с помощью водного раствора насыщенного бикарбоната до рН 7,5. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и остаток экстрагируют этилацетатом (2×1,0 л). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлористого натрия (2×1,0 л), сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением неочищенного продукта в виде белого твердого вещества (110 г). Чистота (LC-MS) 2,6 мин, 76,5% (УФ).

Суспензию вышеуказанного неочищенного продукта (110 г, чистота 76,5%) и L-пролина (64,2 г, 0,558 моль) в этаноле (836 мл) и воде (44 мл) в 5-тилитровой 4-горлой колбе держат с обратным холодильником в течение 30 мин при быстром механическом перемешивании, куда по каплям добавляют n-гексан (1,2 л). После добавления раствор медленно охлаждают до комнатной температуры и затем охлаждают до 5°C. После перемешивания в течение 3 час при 5°C смесь фильтруют и фильтр промывают н-гексаном (2×300 мл), сушат под вакуумом при 65°C с получением комплекса в виде белого твердого вещества (110 г). Неочищенный продукт перекристаллизовывают снова из 95% этанола (330 мл) по тому же способу, как описано в примере 1С, с получением искомого продукта (75 г, выход 52,5%). Чистота (HPLC) 99,5% (УФ); ¹Н NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ 7.34^~7.25 (m, 3Н), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2Н), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.10 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.05^~3.97 (m, 4H), 3.88 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3Н), 3.73^~3.69 (m, 1H), 3.49^~3.37 (m, 5H), 3.32^~3.21(m, 3Н), 2.36^~2.27 (m, 2H), 2.17^~2.08 (m, 2H), 2.01^~1.95 (m, 4H); MS ESI (m/z): 395 [M+1]⁺.

Пример 4

Получение комплекса (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-циклопропилбензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, бис(L-пролин)

Пример 4А

Получение (2,2-дибромциклопропил)бензола

В однолитровую 3-горлую колбу по каплям добавляют бромоформ (312 г, 1,23 моль) за 120 мин к перемешиваемому раствору стирола (100 г, 0,96 моль), бензилтриэтилхлорида аммония (7 г, 0,031 моль) и порошкообразной гидроокиси калия (80,6 г, 1,44 моль) в дихлорметане (480 мл) при 40°C. Смесь перемешивают при 25°C в течение 20 час. Реакционную смесь фильтруют через короткий столб кремнезема и фильтрат концентрируют. Темный остаток перегоняют при 80°C при пониженном давлении (примерно 50 Па) с получением искомого продукта в виде бледно-желтой жидкости (233 г, выход 88%, чистота 98% по HPLC(УФ)). ¹Н NMR (CDCl₃, 400 MHz): 5 7.38^~7.42 (m, 3Н), 7.29^~7.31 (m, 2Н), 2.98^~3.03 (m, 1H), 2.15^~2.20 (m, 1H), 2.04^~2.08 (m, 1Н).

Пример 4В

Получение (5-бром-2-хлорфенил)(4-(2,2-дибромциклопропил)фенил)метанона

DMF (0,5 мл) добавляют при перемешивании к раствору 5-бром-2-хлорбензойной кислоты (60 г, 0,255 моль) и оксалилхлорида (38,7 г, 0,305 моль) в дихлорметане (240 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 час перед концентрированием до светло-желтой маслянистой жидкости. К смеси этой маслянистой жидкости и соединения по примеру 4А (63 г, 0,228 моль) в дихлорметане (300 мл), охлажденной до 0°C, добавляют трихлорид алюминия (43,2 г, 0,324 моль) порциями в течение примерно 1 часа. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 час. Воду (150 мл) добавляют для гашения реакционной смеси. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (600 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (2×300 мл), насыщенным раствором хлористого натрия (300 мл), сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют с получением искомого продукта в виде желтой маслянистой жидкости (104 г, выход 92,9%), которую применяют прямо на следующей стадии. ¹Н NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.70~7.95 (m, 2Н), 7.45^~7.53 (m, 2Н), 7.19^~7.37 (т, 3Н), 2.98^~3.03 (m, 1Н), 2.15^~2.20 (m, 1H), 2.04^~2.08 (m, 1H).

Пример 4С

Получение 4-бром-1-хлор-2-(4-(2,2-дибромциклопропил)бензил)бензола

Трифторметансульфоновую кислоту (0,5 г, 0,0033 моль) медленно добавляют при перемешивании к раствору соединения по примеру 4В (104 г, 0,211 моль) и триэтилсилана (66,8 г, 0,574 моль) в трифторуксусной кислоте (300 мл), охлажденной до 30°C на водяной бане. Реакционную смесь держат с обратным холодильником. Через 0,5 часа водяную баню заменяют на масляную. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 час. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь оставляют при перемешивании еще на 1 час. Твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают гексаном (100 мл) и сушат под вакуумом при 30°C для получения искомого продукта в виде бледно-серого твердого вещества (86,4 г, выход 85%) ¹Н NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.2^~87.34 (m, 3Н), 7.18^~7.25 (m, 4Н), 4.08 (s, 1H), 2.93^~2.98 (m, 1Н), 2.13-^~2.17 (m, 1Н), 2.00^~2.03 (m, 1Н).

Пример 4D

Получение 4-бром-1-хлор-2-(4-циклопропилбензил)бензола

Порошок цинка (4,8 г, 0,073 моль) и хлорид аммония (5,3 г, 0,1 моль) добавляют при перемешивании к раствору соединения по примеру 4С (4,79 г, 0,01 моль) в этаноле (20 мл). Смесь нагревают до 70°C в течение 20 час. Реакционную смесь фильтруют, твердое вещество промывают этилацетатом (30 мл). Фильтрат концентрируют с получением светло-желтого маслянистого вещества. Остаток растворяют в этилацетате (30 мл), который промывают водой (15 мл), насыщенным раствором хлористого натрия (15 мл) и концентрируют с получением светло-желтого маслянистого вещества (3,0 г). Маслянистое вещество в метаноле (50 мл) и гексане (5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь охлаждают до -30°C, осадки отделяют фильтрованием и твердое вещество сушат при пониженном давлении с получением искомого продукта в виде белого твердого вещества (1,2 г, выход 32,5%, чистота 92,0% по LC-MS). ¹Н ЯМР (400 MHz, CDCl₃) δ 7.47-7.44 (m, 1H, 7.24^~7.21 (m, 2Н), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.99^~1.92 (m, 1H, 1.04^~1.00 (m, 2H), 0.78^~0.74 (m, 2H).

Пример 4E

Получение (3R,4S,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-циклопропилбензил)фенил)-6-(гидроксиметил)-2-метокситетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола

Холодный раствор n-BuLi (2,5 M в гексане, 163 мл, 0,408 моль), предварительно охлажденный до -78°C, добавляют по каплям в атмосфере аргона при перемешивании к раствору 4-бром-1-хлор-2-((4-циклопропилфенил)метил)бензола (100 г, 0,340 моль) в безводной смеси THF/толуол (1:2 (v/v), 660 мл) при -78°C с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру внутри ниже -70°C. Смесь затем перемешивают еще в течение 40 мин после добавления. Реакционную смесь переносят с помощью канюли при перемешивании в раствор (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-трис-(триметилсилилокси)-6-((триметилсилилокси)метил)-тетрагидропиран-2-она (206 г, 0,442 моль) в толуоле (660 мл) при -78°C с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру внутри ниже -70°C. Реакционную смесь затем перемешивают при -78°C в течение 3 час до исчезновения исходных материалов перед медленным добавлением раствора соляной кислоты (36-38%, 62,3 мл, 0,747 моль) в метаноле (440 мл), так чтобы температура реакции не превосходила -45°C. Реакционную смесь постепенно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь нейтрализуют водным раствором насыщенного бикарбоната натрия до рН 7,5. Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×1,2 л). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлористого натрия (2×1,0 л), сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Затем остаток растворяют в горячем толуоле (200 мл), куда вливают n-гексан (2,0 л) при быстром перемешивании. Смесь перемешивают еще в течение 1 часа и фильтруют. Твердое вещество сушат под вакуумом с получением неочищенного продукта, который можно применять на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 4F

Получение комплекса (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-циклопропилбензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, бис(L-пролин)

При перемешивании к раствору соединения согласно примеру 4А (118 г, 0,270 моль) в безводной смеси ацетонитрил/дихлорметан (1:1 (v/v), 1,42 л) добавляют триэтилсилан (126 г, 1,08 моль) при -45°C с последующим добавлением этерата трифторбора (103 мл, 0,812 моль). Смесь перемешивают при -10°C в течение 2 час до добавления водного раствора насыщенного бикарбоната до достижения рН 7,5. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и остаток экстрагируют этилацетатом (2×1,5 л). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлористого натрия (2×1,0 л), сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением неочищенного продукта в виде белого твердого вещества. Суспензию вышеуказанного неочищенного продукта (105 г) и L-пролина (59,5 г, 0,517 моль) в этаноле (798 мл) и воде (42 мл) в 5-литровой 4-горлой колбе держат с обратным холодильником 30 мин при быстром механическом перемешивании. К вышеуказанному горячему раствору по каплям добавляют n-гептан (1,05 л). После добавления смесь медленно охлаждают до комнатной температуры и перемешивают еще 5 час. Реакционную смесь фильтруют и фильтр промывают n-гептаном (2×300 мл) и сушат под вакуумом при 55°C для получения неочищенного комплекса в виде белого твердого вещества. Этот образец перемешивают в 95% этаноле (354 мл) и нагревают при 75°C до образования прозрачного раствора, к которому по каплям добавляют n-гептан (590 мл). Смесь медленно охлаждают до комнатной температуры и перемешивание продолжают еще 5 час. Реакционную смесь фильтруют и фильтр промывают n-гептаном (2×200 мл) и сушат под вакуумом при 65°C с получением комплекса в виде белого твердого вещества (105 г). Это твердое вещество можно перекристаллизовывать из 95% этанола по тому же способу, как описано в примере 1, с получением чистого искомого продукта.

Пример 5

Получение комплекса (5F) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-xлор-3-(4-(2-циклопропоксиэтокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, бис(L-пролин)

Пример 5А

Получение 2-циклопропоксиэтанола

К суспензии порошка Mg (86,7 г, 3,6 моль) и йода (кат.) в безводном THF (0,7 л) медленно добавляют 1,2-дибромэтан (460 г, 2,4 моль) в безводном THF (2 л) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру внутри между 40-55°C. После добавления по каплям добавляют раствор 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолана (100 г, 0,56 моль) в безводном THF (750 мл). Реакционную смесь держат при 40-55°C в течение 16 час и реакцию гасят добавлением водного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением указанного продукта (27 г) в виде желтой маслянистой жидкости, которую применяют прямо без дополнительной очистки.

Пример 5В

Получение 2-циклопропоксиэтил-4-метилбензолсульфоната

При перемешивании к раствору гидроокиси натрия (32 г, 0,8 моль) в воде (180 мл) и THF (180 мл) добавляют соединение по примеру 5А (27 г, 0,26 моль) при температуре от -5 до 0°C. Затем по каплям добавляют раствор р-толуолсульфонилхлорида (52 г, 0,27 моль) в THF (360 мл). Реакционную смесь держат при температуре от -5 до 0°C в течение 16 час. Реакционную смесь затем держат при комнатной температуре 30 мин. Органический слой отделяют и водные слои экстрагируют этилацетатом (2×1,0 л). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над Na₂SО₄ и концентрируют для получения неочищенного продукта в виде желтой маслянистой жидкости (53,3 г). Его применяют прямо без дополнительной очистки.

Пример 5С

Получение 4-(5-бром-2-хлорбензил)фенола

При перемешивании к раствору соединения по примеру 1В (747 г, 2,31 моль) в дихлорметане медленно добавляют трибромид бора (1,15 кг, 4,62 моль) при -78°C. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Когда реакция завершается согласно измерению по TLC, реакционную смесь гасят водой. Смесь экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водным раствором насыщенного бикарбоната натрия, водой, насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (460 г, выход 68%). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.23^~7.29 (m, 3Н), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2Н), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.01(s, 1H, 4.00 (s, 2H).

Пример 5D

Получение 4-бром-1-хлор-2-(4-(2-циклопропоксиэтокси)бензил)бензола

Смесь соединения по примеру 5С (56,7 г, 210 ммоль) и CS₂CO₃ (135 г, 420 ммоль) в DMF (350 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 час. Добавляют соединение по примеру 5В (53,3 г, 210 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем разводят водой (3 л) и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с элюцией смесью петролейный эфир:этилацетат (10:1) с получением указанного соединения в виде жидкости (51 г, выход 64%). ¹Н NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.22^~7.29 (m, 3Н), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2Н), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.86 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.38-3.32 (m, 1H, 0.62-0.66 (m, 2H), 0.49-0.52 (m, 2H).

Пример 5E

Получение (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-циклопропоксиэтокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)-2-метокситетрагидро-2Н-пиран-3, 4,5-триола

При перемешивании к раствору соединения по примеру 5D (213 г) в безводной смеси THF/толуол (1:2 (v/v), 1.7 л) в атмосфере аргона добавляют по каплям n-BuLi (2,5 М гексан, 245,9 мл) при -60±5°C. Смесь перемешивают в течение 30 мин перед перенесением при перемешивании к раствору 2,3,4,6-тетра-β-триметилсилил-β-D-глюколактона (310,5 г) в толуоле (1,6 л) при -60±5°C. Реакционную смесь постоянно перемешивают при -60±5°C в течение 1 часа до добавления водного раствора насыщенного хлорида аммония (1,5 л). Затем смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют этилацетатом (3×500 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлористого натрия (1 л), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Остаток растворяют в метаноле (450 мл) и добавляют метансульфоновую кислоту (9,2 мл) при 0°C. Раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 час. Реакционную смесь гасят водным раствором бикарбоната натрия (50 г) и водой (500 мл) и добавляют дополнительную воду (900 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3×1,0 л). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над Na₂SO₄, концентрируют и применяют прямо на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 5F

Получение комплекса (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2- циклопропоксиэтокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, бис(L-пролин)

При перемешивании к раствору соединения по примеру 5Е в CH₂Cl₂/CH₃CN (650 мл:650 мл) при -5°C добавляют триэтилсилан (28,2 мл, 563 ммоль) с последующим добавлением BF₃Еt₂O (52,3 мл, 418,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 час, оставляя постепенно нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасят водным раствором насыщенного бикарбоната натрия до рН 8,0. Летучие органические вещества удаляют под вакуумом. Остаток разделяют на фазы с применением этиладетата (2,25 л) и воды (2,25 л). Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением неочищенного продукта (230 г, чистота 82,3%). Этот продукт и L-пролин (113,7 г) в EtOH/Н₂O (15:1 v/v, 2,09 л) перемешивают при 80°C в течение 1 часа до получения прозрачного раствора. Гексан (3,0 л) по каплям добавляют в этот горячий раствор в течение 50 мин, при этом температуру поддерживают примерно при 60°C. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают EtOH/H₂O (15:1 (v/v), 2×300 мл), гексаном (2×900 мл), и сушат при 45°C под вакуумом 10 час с получением чистого указанного соединения в виде белого твердого вещества (209 г). Чистота (HPLC) 99,2% (УФ). ¹Н NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ 7.25^~7.34 (m, 3Н), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.03^~4.11 (m, 5H), 3.96^~4.00 (m, 2H), 3.83^~3.90 (m, 3H), 3.68^~3.72 (m, 1H, 3.36^~3.46 (m, 6H), 3.21^~3.30 (m, 3H), 2.26^~2.34 (m, 2H), 2.08^~2.17 (m, 2H), 1.94^~2.02 (m, 4H), 0.56^~0.57 (m, 2H), 0.52^~0.53 (m, 2H).

Пример 6

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-циклопропоксиэтокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол

Соединение по примеру 5F (40 г, чистота 99,8%) в воде (400 мл) перемешивают и нагревают до 60°C в течение 1 часа. Этилацетат (1,0 л) по каплям добавляют при 60°C в течение 1 часа. Смесь перемешивают в течение еще 1 часа. После охлаждения органический слой отделяют, промывают водой (3×), сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением указанного соединения в виде стекловидного твердого вещества (24,0 г, чистота 99,8%). ¹Н NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ 7.25^~7.34 (m, 3Н), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 2Н), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.03-4.11 (m, 5H), 3.83-3.90 (m, 3H), 3.68-3.72 (m, 1H, 3.36-3.46 (m, 4H), 3.21-3.30 (m, 3H), 0.56-0.57 (m, 2H), 0.52-0.53 (m, 2H).

Пример 7

Кристаллический комплекс (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2- циклопропоксиэтокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, бис(L-пролин) (см. пример 5F) анализируют с помощью дифракции рентгеновских лучей на порошке с применением излучения CuK_α1. Дифракционный образец показан на фигуре 2 и суммирован в таблице 1 (перечислены только пики до 30° в 2θ). Точку плавления комплекса определяют с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) как 151±1°C (оценивают по температуре наступления; нагрев от 50°C до 200°C при 10°C/мин). Спектр DSC показан на фигуре 3.

1. Кристаллическая форма комплекса (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-циклопропоксиэтокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, бис(L-пролин), характеризующаяся паттерном дифракции рентгеновских лучей на порошке, включающим пики при 4,08, 17,19 и 21,12 градусов 2θ (±0.05 градусов 2θ), где указанный паттерн дифракции рентгеновских лучей на порошке получают с применением излучения CuK_α1.

2. Кристаллическая форма по п.1, характеризующаяся паттерном дифракции рентгеновских лучей на порошке, включающим пики при 4,08, 6,04, 17,19, 19,86 и 21,12 градусов 2θ (±0,05 градусов 2θ).

3. Кристаллическая форма по п.1, характеризующаяся паттерном дифракции рентгеновских лучей на порошке, включающим пики при 4,08, 6,04, 14,23, 16,45, 17,19, 17,89, 19,86, 20,61 и 21,12 градусов 2θ (±0,05 градусов 2θ).

4. Кристаллическая форма по п.1, характеризующаяся паттерном дифракции рентгеновских лучей на порошке, включающим пики при 4,08, 6,04, 7,50, 9,88, 12,31, 14,23, 16,45, 17,19, 17,89, 18,47, 18,97, 19,86, 20,61 и 21,12 градусов 2θ (±0,05 градусов 2θ).

5. Кристаллическая форма комплекса (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-циклопропоксиэтокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, бис(L-пролин), характеризующаяся точкой плавления примерно 151°С±1°C, как определено с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии с нагревом от 50°C до 200°C при скорости 10°C/мин.

6. Кристаллическая форма комплекса (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-циклопропоксиэтокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, бис(L-пролин), характеризующаяся паттерном дифракции рентгеновских лучей на порошке, приведенном на фиг. 2.

7. Кристаллическая форма комплекса (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-циклопропоксиэтокси)бензил)фенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, бис(L-пролин), характеризующаяся паттерном дифракции рентгеновских лучей на порошке, включающим пики при 4,08, 17,19 и 21,12 градусов 2θ (±0.05 градусов 2θ), где указанный паттерн дифракции рентгеновских лучей на порошке, отраженном в табл. 1: