Производные пиразолотриазина в качестве селективных ингибиторов циклин-зависимых киназ

Изобретение относится к соединению общей формулы (I)

в которой R1 представляет собой H или -CH3; R2 представляет собой -R8, -Q-R8, -R9, -Q-(CH2)n-R9, -(CH2)n-R9, -(CH2)m-NH-(CH2)n-R9, -CO-NH-(CH2)n-R9, -CO-NR10-(CH2)n-R9, -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8, -(Q)b-(CH2)m-(G1)d-(CH2)e-R8, -Q-R10; R3 представляет собой i) -OH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OR11, -CO-O-R11, -NR11-CO-OR12, -NHR11, -NR11R12, -CONR11R12, -O-CO-NR11R12, -O-CO-OR11, -CH3, -NR11-CO-NR12R13, -SO2NR11R12, -N=S(=O)R11R12, -SR11, -S(=O)R11, -NR11-S(=O)R12, -O-S(=O)R11, -SO2-R11, -NR11-SO2-R12, -O-SO2-R11, -SO(=NR11)-R12, -O-CO-R11, -NR11-CO-Rl2, -CF3; ii) неразветвленный или разветвленный С18-алкил, С38-циклоалкил; iii) 4-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом N, 5-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом N, 6-членный гетероциклил, содержащий один-два гетероатома N, O, 6-членный циклоалкенил, 6-членный арил, 5-членный гетероарил, содержащий один-четыре гетероатома N, S, O, 6-членный гетероарил, содержащий один гетероатом N, где все вышеуказанные циклические системы могут быть замещены 1-2 заместителями, выбранными из Z1 и Z2; Z1 и Z2, если они присоединены к одному и тому же атому углерода, могут вместе представлять собой атом =О, который образует карбонильную группу с атомом углерода, к которому присоединены Z1 и Z2; R3 вместе с R4 могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое 5-, 6- или 7-членное кольцо с двумя атомами углерода бензольного кольца, к которым присоединены R3 и R4, и указанное 5-, 6- или 7-членное кольцо может быть частично насыщенным или ненасыщенным и может быть замещено 1 заместителем, выбранным из Z1; R4-R7 независимо друг от друга представляют собой -H, -F, -Cl, -CH3; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение относится также к применению соединения для получения фармацевтической композиции и к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей CDK7 активностью. Технический результат: получены новые соединения общей формулы (I), обладающие ингибирующей CDK7 активностью. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 7 табл.

 

Настоящее изобретение относится к производным пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазина и/или их фармацевтически приемлемым солям, применению этих производных в качестве фармацевтически активных агентов, особенно для профилактики и/или лечения клеточно-пролиферативных заболеваний, воспалительных и иммунологических заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и инфекционных заболеваний. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно из производных пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазина и/или его фармацевтически приемлемых солей.

Члены семейства циклин-зависимых киназ (CDK), которые индуцируют прохождение клеточного цикла, рассматриваются как аттрактивные терапевтические мишени, особенно для рака. Члены семейства CDK, которые регулируют другие процессы, такие как транскрипцию и РНК-процессинг, до сих пор привлекали меньше внимание, хотя появляется экспериментальное доказательство их участия в различных патологических процессах. CDK-активирующая киназа или комплекс САК состоит из CDK7, циклина Н и МАТ1. В качестве части САК CDK7 фосфорилирует другие CDK, существенную стадию их активации. Следовательно, CDK7 требуется для развития клеточного цикла, это позволяет предположить, что CDK7 является мишенью для терапии рака. В качестве киназной субъединицы TFIIH CDK7 применяет участие в основной транскрипции фосфорилированием карбоксиконцевого домена самой большой субъединицы РНК-полимеразы II. CDK1, в качестве главного регулятора транскрипции, является терапевтической мишенью для лечения заболеваний, подобных воспалению, вирусной репликации, такой как ВИЧ, EBV и HCV, рака и сердечной гипертрофии.

Экспрессия гена ВИЧ-1 регулируется вирусным белком-трансактиватором (Tat), который индуцирует транскрипционное удлинение длинного тандемного повтора ВИЧ-1. Эта индукция требует гиперфосфорилирования С-концевых повторов домена РНК-полимеразы II. Для достижения такого гиперфосфорилирования Tat стимулирует CTD-киназы, ассоциированные с основными факторами транскрипции комплекса промоторов, особенно TFIIH-ассоциированных CDK7. (Nekhai et al.; Biochem. J. (2002) 364, 649-657). Кроме того, авторы патента США 615968 описывают, что Tat связывается с CDK7 и что такое взаимодействие повышает способность САК фосфорилировать CTD. Авторы патента 615968 далее обнаруживают, что транскрипционная активация посредством Tat зависит от киназной активности CDK07. Кроме того, Young Kyeung Kim и его коллеги делают вывод, что рекрутинг и активация TFIIH представляет собой скорость-ограничивающую стадию выхода ВИЧ из скрытого состояния (Young Kyeung Kim, EMBO I (2006) 25, 3596-3604).

Уровни CDK7 и CDK9, а также других компонентов комплексов киназ, МАТ-1/циклин Н позитивно регулируются во время инфицирования человека цитомегаловирусом. Кроме того, имеется повышение активностей киназ CDK7 and CDK9 (Tamrakar et al., Journal of Virology, 2005, 79; 15477-15493).

Мишенью многих антивирусных лекарственных средств являются вирусные белки. Эти лекарственные средства имеют недостаток, заключающийся в том, что у вирусов часто развивается резистентность к этим лекарственным средствам. Антивирусные лекарственные средства, нацеленные на клеточные белки, которые играют важную роль в вирусных процессах, подобно CDK7, могут устранять этот недостаток. Эти лекарственные средства дополнительно могут быть эффективными при лечении некоторых неродственных вирусных заболеваний, и их действия могут быть дополнительными для действия традиционных антивирусных агентов. Ингибиторы CDK7, которые имеют свою двойную функцию CDK7-активирующей киназы и регуляции транскрипции, являются очень эффективными при лечении некоторых вирусных заболеваний.

Задачей настоящего изобретения является предоставление соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, которые можно применять в качестве фармацевтически активных агентов, особенно для профилактики и/или лечения клеточно-пролиферативных заболеваний, воспалительных заболеваний, иммунологических заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и инфекционных заболеваний, а также композиций, содержащих по меньшей мере одно из этих соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей в качестве фармацевтически активного ингредиента.

Данная задача разрешается соединениями и/или их фармацевтически приемлемыми солями по независимому пункту 1, соединениями настоящего изобретения, применяемыми в качестве фармацевтически активных агентов, применением соединений настоящего изобретения для получения фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения инфекционных заболеваний, включающих оппортунистические заболевания, иммунологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, клеточно-пролиферативных заболеваний, воспаления, эректильной дисфункции и “удара” по независимому пункту 6, применением соединений в соответствии с настоящим изобретением в качестве ингибиторов протеинкиназы CDK7.

Дополнительные благоприятные отличительные признаки, аспекты и детали изобретения очевидны из независимых пунктов формулы изобретения, описания, примеров и чертежей.

Производные пиразолотриазина в соответствии с настоящим изобретением характеризуются общей формулой (I)

в которой

R1 представляет собой H или -CH3;

R2 представляет собой -R8, -Q-R8, -R9, -Q-(CH2)n-R9, -(CH2)n-R9, -(CH2)n-NH-R8, -(CH2)m-NH-(CH2)n-R9, -CO-NH-(CH2)n-NH2, -CO-NH-(CH2)n-R9, -CO-R9, -SO-R9, -(CH2)n-NR10-R8, -(CH2)m-NR10-(CH2)n-R9, -CO-NR10-(CH2)n-R9, -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8, -(Q)b-(CH2)m-(G1)d-(CH2)e-R8, -(Q)b-(CH2)m-(G1)d-(CH2)n-R9, -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9, -Q-R10, -Q-CH(COOR10)-R8, -Q-CH(R10)-R8, -(CH2)n-OH, -CHO, -OH;

R3 представляет собой -OH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OR11, -R11, -CO-O-R11, -NR11-CO-OR12, -NHR11, -NR11R12, -CONR11R12, -O-CO-NR11R12, -O-CO-OR11, -CH3, -NR11-CO-NR12R13, -SO2NR11R12, -C(=NR11)-NR12R13, -C(R12)=NR11, -N=CR11R12, -N=S(=O)R11R12, -CR11R12R13, -CR11=CR12R13, -C≡CR11, -NR11-C(=NR12)-NR13R14, -SR11, -S(=O)R11, -NR11-S(=O)R12, -O-S(=O)R11, -SO2-R11, -NR11-SO2-R12, -O-SO2-R11, -SO(=NR11)-R12, -CO-R11, -O-CO-R11, -NR11-CO-R12, -CH2F, -CHF2, -CF3, 3-членный гетероциклил, 4-членный гетероциклил, 5-членный гетероциклил, 6-членный гетероциклил, мононенасыщенный 4-членный гетероциклил, мононенасыщенный 5-членный гетероциклил, мононенасыщенный 6-членный гетероциклил, 3-членный карбоциклил, 4-членный карбоциклил, 5-членный карбоциклил, 6-членный карбоциклил, 6-членный арил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил и

где все вышеуказанные циклические системы могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 и Z4;

Z1 и Z2, если они присоединены к одному и тому же атому углерода, могут вместе представлять собой атом =О, который образует карбонильную группу с атомом углерода, к которому присоединены Z1 и Z2;

R3 вместе с R4 могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо с двумя атомами углерода бензольного кольца, к которым присоединены R3 и R4, и это 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо может быть частично насыщенным или ненасыщенным и может быть замещено 1-4 заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 и Z4;

Z1 и Z2, если они присоединены к одному и тому же атому углерода, могут вместе представлять собой атом =О, который образует карбонильную группу с атомом углерода, к которому присоединены Z1 и Z2;

R4-R7 независимо друг от друга представляют собой -H, -F, -Cl, -CH3;

R8 представляет собой -(CH2)р-NH2, -(CH2)P-N(R16R17), карбоциклил, гетероциклил, спирокарбоциклил, спирогетероциклил, где указанные выше карбоциклильный, гетероциклильный, спирокарбоциклильный и спирогетероциклильный остатки соединены через атом углерода кольца и могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7;

Z5 и Z6, если они присоединены к одному и тому же атому углерода, могут вместе представлять собой атом =О, который образует карбонильную группу с атомом углерода, к которому присоединены Z5 и Z6;

R9 представляет собой -R8, азотсодержащий гетероциклил, азотсодержащий спироциклил, где вышеуказанные азотсодержащий гетероциклильный и азотсодержащий спироциклильный остатки соединены через атом азота кольца и могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7;

Z5 и Z6, если они присоединены к одному и тому же атому углерода, могут вместе представлять собой атом =О, который образует карбонильную группу с атомом углерода, к которому присоединены Z5 и Z6;

R11, R12, R13, R14 и R15 независимо друг от друга представляют собой -Н, неразветвленный или разветвленный С18-алкил, С38-циклоалкил, С19-гетероциклил, неразветвленный или разветвленный С28-алкенил, неразветвленный или разветвленный С28-алкинил, С614-арил, С110-гетероарил,

где указанные выше остатки могут быть замещены 1-5 заместителями, выбранными из Z8, Z9, Z10, Z11 и Z12;

R11 вместе с R12 могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое 4-, 5- или 6-членное кольцо и это 4-, 5- или 6-членное кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным и может быть замещено 1-8 заместителями, выбранными из Z8, Z9, Z10, Z11, Z12, Z13, Z14 и Z15;

Z8 и Z9, если они присоединены к одному и тому же атому углерода, могут вместе представлять собой атом =О, который образует карбонильную группу с атомом углерода, к которому присоединены Z8 и Z9;

R10, R16 и R17 представляют собой независимо друг от друга -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, цикло-C7H13, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C2H4-OCF3, -C3H6-OCF3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -C2H4-OC2H5, -C3H6-OC2H5;

Q, G1, G2 независимо друг от друга представляют собой -O-, -S-, -NR15-, -SO-, -NR15-SO-, -SO-NR15-, -SO2-, -O-SO2-, -SO2-O-, -SO2-NR15-, -NR15-SO2-, -O-CO-, -O-CO-O-, -CO-, -CO-NR15-, -NR15-CO-, -NR15-CO-NR15-, -NR15-CO-O-, -O-CO-NR15-, -CO-O-, -(CH2)m-NR15-, мостиковый карбоциклил, мостиковый гетероциклил, мостиковый спирокарбоциклил, мостиковый спирогетероциклил;

Z1-Z15 независимо друг от друга представляют собой , цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, цикло-C7H13, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-цикло-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -CH2-OCH3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -CH2-OC2H5, -C2H4-OC2H5, -C3H6-OC2H5, -CH2-OC3H7, -C2H4-OC3H7, -C3H6-OC3H7, -CH2-O-цикло-C3H5, -C2H4-O-цикло-C3H5, -C3H6-O-цикло-C3H5, -CH2-OCH(CH3)2, -C2H4-OCH(CH3)2, -C3H6-OCH(CH3)2, -CH2-OC(CH3)3, -C2H4-OC(CH3)3, -C3H6-OC(CH3)3, -CH2-OC4H9, -C2H4-OC4H9, -C3H6-OC4H9, -CH2-OPh, -C2H4-OPh, -C3H6-OPh, -CH2-OCH2-Ph, -C2H4-OCH2-Ph, -C3H6-OCH2-Ph, -SH, -SCH3, -SC2H5, -SC3H7, -S-цикло-C3H5, -SCH(CH3)2, -SC(CH3)3, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-цикло-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-цикло-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-цикло-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-цикло-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(цикло-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-цикло-C3H5, -NHCO-CH(CH3)2, -NHCO-C(CH3)3, -NHCO-OCH3, -NHCO-OC2H5, -NHCO-OC3H7,-NHCO-O-цикло-C3H5, -NHCO-OCH(CH3)2, -NHCO-OC(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-цикло-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(цикло-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-цикло-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-цикло-C3H5, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-цикло-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NH-цикло-C3H5, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2NHC(CH3)3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -SO2N(цикло-C3H5)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -SO2N[C(CH3)3]2, -O-S(=O)CH3, -O-S(=O)C2H5, -O-S(=O)C3H7, -O-S(=O)-цикло-C3H5, -O-S(=O)CH(CH3)2, -O-S(=O)C(CH3)3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)C2H5, -S(=O)(=NH)C3H7, -S(=O)(=NH)-цикло-C3H5, -S(=O)(=NH)CH(CH3)2, -S(=O)(=NH)C(CH3)3, -NH-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -NH-SO2-цикло-C3H5, -NH-SO2-CH(CH3)2, -NH-SO2-C(CH3)3, -O-SO2-CH3, -O-SO2-C2H5, -O-SO2-C3H7, -O-SO2-цикло-C3H5, -O-SO2-CH(CH3)2, -O-SO2-C(CH3)3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -CH2OCF3, -C2H4-OCF3, -C3H6-OCF3, -OC2F5, -CH2-OC2F5, -C2H4-OC2F5, -C3H6-OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-цикло-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO-NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-NH-цикло-C3H5, -NH-CO-N(цикло-C3H5)2, -NH-CO-N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-NHCH3, -NH-C(=NH)-NHC2H5, -NH-C(=NH)-NHC3H7, -O-CO-NH-цикло-C3H5, -NH-C(=NH)-NH-цикло-C3H5, -NH-C(=NH)-NH[CH(CH3)2], -O-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-C(=NH)-NH[C(CH3)3], -NH-C(=NH)-N(CH3)2, -NH-C(=NH)-N(C2H5)2, -NH-C(=NH)-N(C3H7)2, -NH-C(=NH)-N(цикло-C3H5)2, -O-CO-NHC3H7, -NH-C(=NH)-N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2, -O-CO-NH2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NH[C(CH3)3], -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-N(C3H7)2, -O-CO-N(цикло-C3H5)2, -O-CO-N[CH(CH3)2]2, -O-CO-N[C(CH3)3]2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-цикло-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, О-CO-OC(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, цикло-C8H15, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -CPh3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH=CH-CH=CH-CH3, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, -C3H6-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C[C(CH3)3]=CH2, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -C3H6-C≡C-CH3, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-CH3, -C2H4-CH(CH3)-C≡CH, -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C3H6-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -C≡C-C3H7, -CH(CH3)-C≡CH, -C4H8-C≡CH, -C2H4-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-C3H7, -C≡C-C4H9, -C≡C-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3, -C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH(CH3)2, -C≡C-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C≡C-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -CH2-CH(C2H5)-C≡CH, -C(CH3)2-CH2-C≡CH, -CH2-C(CH3)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH(C3H7)-C≡CH, -CH2-CH(C≡CH)2, -C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-C≡C-CH3, -CH(C≡CH)2, -C2H4-C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-CH2-C≡CH, -C≡C-C2H4-C≡CH, -C≡C-C(CH3)3, -C≡C-CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-C2H5;

a, c, e, g независимо друг от друга выбраны из чисел 0, 1, 2, 3;

b, d, f независимо друг от друга равны 0 или 1;

n равно целому числу, выбранному из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8,

m равно целому числу, выбранному из 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,

p равно целому числу, выбранному из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

и энантиомерами, стереоизомерными формами, смесями энантиомеров, диастереомерами, смесями диастереомеров, гидратами, сольватами и формами солей с кислотами, таутомерами и рацематами указанных выше соединений и их фармацевтически приемлемыми солями.

Пролекарства соединений формулы (I) также находятся в объеме данного изобретения. Эти производные сами обладают слабой фармакологической активностью или не обладают фармакологической активностью. Применяемый в контексте термин “пролекарство” описывает предшественник активного ингредиента согласно общей формуле (I), где указанный предшественник содержит группы, которые могут отщепляться в физиологических условиях, так что образуется активный агент формулы (I). Информацию по применению пролекарств можно найти, например, в "Pro-drugs as Novel Drug Delivery Systems" by T. Higuchi and W. Stella, ACS Symposium Series Vol. 14, 1975 (ISBN13: 9780841202917).

Специалист в данной области может синтезировать пролекарства, например, замещением функциональной группы в соединениях согласно формуле (I) определенными фрагментами. Примеры пролекарств соединения согласно формуле (I), содержащих функциональную первичную или вторичную аминогруппу, включают в себя, но не ограничиваются соединениями, подобными амидам, карбаматам или их алкилпроизводными. Больше информации по применению пролекарств для аминов можно найти, например, в Molecules 2008, 13, 519-547 (A.L. Simplicio et al.) или "Prodrugs of Amines" by J. P. Krise and R. Oliyai (Biotechnology: Pharmaceutical Aspects, 2007, Volume V, Part III, 801-831).

Термин таутомер определяется как органическое соединение, которое преобразуется посредством химической реакции, названной таутомеризацией. Таутомеризацию можно катализировать, предпочтительно основаниями или кислотами или другими подходящими соединениями.

Предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой

R3 представляет собой -OH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OR11, -CO-O-R11, -NR11-CO-OR12, -NHR11, -NR11R12, -CONR11R12, -O-CO-NR11R12, -O-CO-OR11, -CH3, -NR11-CO-NR12R13, -SO2NR11R12, -C(=NR11)-NR12R13, -C(R12)=NR11, -N=CR11R12, -N=S(=O)R11R12, -CR11R12R13, -CR11=CR12R13, -C≡CR11, -NR11-C(=NR12)-NR13R14, -SR11, -S(=O)R11, -NR11-S(=O)R12, -O-S(=O)R11, -SO2-R11, -NR11-SO2-R12, -O-SO2-R11, -SO(=NR11)-R12, -CO-R11, -O-CO-R11, -NR11-CO-R12, -CH2F, -CHF2, -CF3, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, имидазолил, фурил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, тиенил, дигидротиенил, тетрагидротиенил, 1,3-оксазолил, дигидро-1,3-оксазолил, 1,3-оксазолидинил, изоксазолил, дигидроизоксазолил, изоксазолидинил, пирролил, дигидропирролил, пирролидинил, имидазолил, дигидроимидазолил, имидазолидинил, триазолил, дигидротриазолил, триазолидинил, пиразолил, дигидропиразолил, пиразолидинил, оксадиазолил, дигидрооксадиазолил, оксадиазолидинил, тиадиазолил, дигидротиадиазолил, тиадиазолидинил, 1,3-тиазолил, дигидро-1,3-тиазолил, 1,3-тиазолидинил, изотиазолил, дигидроизотиазолил, изотиазолидинил, тетразолил, дигидротетразолил, тетразолидинил, азиридинил, азиренил, оксиранил, тиранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, циклопентанонил, циклогексанонил, пирролидинонил, пирролидиндионил, пиперидинонил, пиперидиндионил, 1-оксид тиопиранила, 1,1-диоксид тиопиранила, дигидро-1-оксид тиопиранила, дигидро-1,1-диоксид тиопиранила, тетрагидро-1-оксид тиопиранила, тетрагидро-1,1-диоксид тиопиранила, морфолинил, тиоморфолинил, 1,2-диоксанил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,2-диоксоланил, 1,3-диоксоланил, 1,4-диоксоланил, пиперазинил, 2-оксоазетидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксооксазолидинил, 2-оксоимидазолидинил, 2-оксо-1,3-оксазинанил или 2-оксотетрагидропиримидинил, где указанные циклические системы могут быть замещены одним-четырьмя заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 и Z4;

R8 представляет собой 4-членный гетероциклил, 5-членный гетероциклил, 6-членный гетероциклил, 4-членный карбоциклил, 5-членный карбоциклил, 6-членный карбоциклил, азаспиро[3,3]гептил, азаспиро[3,4]октил, азаспиро[3,5]нонил, азаспиро[3,6]децил, азаспиро[4,4]нонил, азаспиро[4,5]децил, азаспиро[4,6]ундецил, азаспиро[5,5]ундецил, азаспиро[5,6]додецил, азаспиро[6,6]тридецил, диазаспиро[3,3]гептил, диазаспиро[3,4]октил, диазаспиро[3,5]нонил, диазаспиро[3,6]децил, диазаспиро[4,4]нонил, диазаспиро[4,5]децил, диазаспиро[4,6]ундецил, диазаспиро[5,5]ундецил, диазаспиро[5,6]додецил, диазаспиро[6,6]тридецил, триазаспиро[3,5]нонил, триазаспиро[3,6]децил, триазаспиро[4,5]децил, триазаспиро[4,6]ундецил, триазаспиро[5,5]ундецил, триазаспиро[5,6]додецил, триазаспиро[6,6]тридецил, оксазаспиро[3,3]гептил, оксазаспиро[3,4]октил, оксазаспиро[3,5]нонил, оксазаспиро[3,6]децил, оксазаспиро[4,4]нонил, оксазаспиро[4,5]децил, оксазаспиро[4,6]ундецил, оксазаспиро[5,5]ундецил, оксазаспиро[5,6]додецил, оксазаспиро[6,6]тридецил, оксадиазаспиро[3,5]нонил, оксадиазаспиро[3,6]децил, оксадиазаспиро[4,5]децил, оксадиазаспиро[4,6]ундецил, оксадиазаспиро[5,5]ундецил, оксадиазаспиро[5,6]додецил или оксадиазаспиро[6,6]тридецил, причем указанные выше карбоциклильные, гетероциклильные остатки, азоспиро-, диазаспиро-, триазаспиро-, оксазаспиро-, оксадиазаспироостатки соединены через атом углерода кольца и указанные выше карбоциклильные, гетероциклильные остатки, азаспиро-, диазаспиро-, триазаспиро-, оксазаспиро-, оксадиазаспироостатки замещены одним-тремя заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7;

Z5 и Z6, если они присоединены к одному и тому же атому углерода, могут вместе представлять собой атом =О, который образует карбонильную группу с атомом углерода, к которому присоединены Z5 и Z6;

R9 представляет собой 4-членный азотсодержащий гетероциклил, 5-членный азотсодержащий гетероциклил, 6-членный азотсодержащий гетероциклил, 5-членный, содержащий два атома азота гетероциклил, 6-членный, содержащий два атома азота гетероциклил, спиро[2,3]гетерогексил, спиро[2,4]гетерогептил, спиро[2,5]гетерооктил, спиро[2,7]гетерононил, спиро[3,3]гетерогептил, спиро[3,4]гетерооктил, спиро[3,5]гетерононил, спиро[3,6]гетеродецил, спиро[4,4]гетерононил, спиро[4,5]гетеродецил, спиро[4,6]гетероундецил, спиро[5,5]гетероундецил, спиро[5,6]гетерододецил или спиро[6,6]гетеротридецил, где указанные выше азотсодержащий гетероциклил и содержащий два атома азота гетероциклил и спироостатки соединены через атом азота кольца и где азотсодержащий гетероциклил и содержащий два атома азота гетероциклил и спироостатки замещены одним-тремя заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7;

Z5 и Z6, если они присоединены к одному и тому же атому углерода, могут вместе представлять собой атом =О, который образует карбонильную группу с атомом углерода, к которому присоединены Z5 и Z6; и

остатки R1, R2, R4-R7, R10-R17, a, b, c, d, e, f, g, m, n, p, Q, G1, G2 и Z1-Z15 имеют значения, как определено в контексте.

Следующими предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются такие соединения, у которых

R2 представляет собой -R8, -Q-R8, -R9, -Q-(CH2)n-R8, -Q-(CH2)n-R9, -(CH2)n-R9, -(CH2)n-NH-R8, -(CH2)m-NH-(CH2)n-R9, -CO-NH-(CH2)n-NH2, -CO-NH-(CH2)n-R9, -CO-NR10-(CH2)n-R9, -CO-R9, -SO-R9, -Q-R10, -(CH2)n-NR10-R8, -(CH2)m-NR10-(CH2)n-R9, -(Q)b-(CH2)m-(G1)d-(CH2)e-R8, -(Q)b-(CH2)m-(G1)d-(CH2)n-R9, -Q-CH(COOR10)-R8 или -Q-CH(R10)-R8,

Q представляет собой -O-, -S-, -NR15-, -SO-, -SO2-, -(CH2)m-NR15-, мостиковый карбоциклил, мостиковый гетероциклил, мостиковый спирокарбоциклил или мостиковый спирогетероциклил;

R4-R7 независимо друг от друга представляют собой -H или -F и

и остатки R1, R3, R8-R17, a, b, c, d, e, f, g, m, n, p, G1, G2 и Z1-Z15 имеют значения, как определено в контексте.

Неожиданно было обнаружено, что заместитель R3, являющийся остатком, отличным от атома водорода, является важным для достижения требуемой активности и селективности соединений общей формулы (I). Следовательно, возможность, что заместитель R3 представляет собой атом водорода, исключена из объема настоящего изобретения. Другие заместители R4-R7 могут быть атомами водорода или любыми другими заместителями, указанными в контексте для этих групп. Кроме того, значения R1 ограничены атомом водорода или метилом для достижения лучших неожиданных действий соединений настоящего изобретения.

Более того, особенно благоприятно, если R1 представляет собой водород.

R2 предпочтительно представляет собой остаток, содержащий группу, способную образовывать водородные мостики, такую как -NH2, или вторичную или третичную аминогруппу [такую как -NH-(связанный через атом углерода заместитель), -N(связанный через атом углерода заместитель 1)( связанный через атом углерода заместитель 2), -NH-(связанный через атом серы заместитель) или -N(связанный через атом серы заместитель 1)(связанный через атом углерода заместитель 2)], где связанные через атом углерода или серы заместители являются С18-алкиламинами, остатками карбоциклил, гетероциклил, азотсодержащий гетероциклил, спирокарбоциклил, спирогетероциклил, С18-алкил, С38-циклоалкил, С18-фторалкил, С614-арил, C7-C20-алкиларил, С820-алкениларил, C2-C8-алкенил, C2-C8-алкинил, C2-C8-алкоксиалкил, CO-С18алкил, SO218-алкил, SO-С18-алкил и C2-C8-фторалкоксиалкил, как определено в контексте для заместителей R8, R9, R10 и R15. Кроме того, группа, которая способна образовывать водородные связи, предпочтительно связывается через линкер с циклической системой пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазина. Далее, группа, которая способна образовывать водородные мостики, может быть также частью кольца, предпочтительно азотсодержащего гетероциклического кольца (азотсодержащего =гетероциклила), такой как атом азота в пиперидиниле, пиперазиниле, гексагидропиримидиниле, морфолиниле, гексагидропиридазиниле, пирролидиниле, пиразолидиниле, имидазолидиниле, 1,3-оксазолидиниле, изоксазолидиниле или может быть частью спироостатка, предпочтительно азотсодержащего спироостатка (азотсодержащего =спироциклила), такой как атом азота в азаспиро-, диазаспиро-, триазаспиро-, оксазаспиро- или оксадиазаспироостатках. Кроме того, группа, которая способна образовывать водородные мостики, особенно в случае, когда она является аминогруппой, дополнительно предпочтительно присоединена к карбоциклическому или гетероциклическому кольцу. Примерами таких остатков являются аминоциклогексил, аминоциклопентил, аминоциклобутил, аминопиперидинил или аминоспироостаток, аминоазаспироостаток, аминодиазаспироостаток, аминотриазаспироостаток, аминооксазаспироостаток или аминооксадиазаспироостаток.

Таким образом, R2 предпочтительно представляет собой -Q-R8, -R9, -Q-(CH2)n-R9, -(CH2)n-R9, -(CH2)n-NH-R8, -(CH2)n-NH-(CH2)m-R9, -CO-NH-R8, -CO-R9, -(CH2)n-NR15-R8, -(CH2)n-NR15-(CH2)m-R9, -CO-NR15-R8, -CO-NR15-(CH2)n-N(R16)(R17) или -CO-NR15-(CH2)n-R9, и более предпочтительно, R2 представляет собой -Q-R8, -R9, -Q-(CH2)n-R9, -(CH2)n-R9, -(CH2)n-NH-R8, -(CH2)n-NH-(CH2)m-R9, -CO-NH-R8, -CO-R9, -(CH2)n-NR15-R8 или -(CH2)n-NR15-(CH2)m-R9, и наиболее предпочтительно, R2 представляет собой -Q-R8, -R9, -Q-(CH2)n-R9, -(CH2)n-R9, -(CH2)n-NH-R8, -(CH2)n-NH-(CH2)m-R9 или -CO-NH-R8, где

n равно целому числу, выбранному из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8,

m равно целому числу, выбранному из 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

Q предпочтительно представляет собой -O-, -S-, -NR15-, -SO-, -NR15-SO-, -SO-NR15-, -SO2-, -O-SO2-, -SO2-O-, -SO2-NR15-, -NR15-SO2-, -O-CO-, -O-CO-O-, -CO-, -CO-NR15-, -NR15-CO-, -NR15-CO-NR15-, -NR15-CO-O-, -O-CO-NR15-, -CO-O-, -(CH2)m-NR15-, мостиковый карбоциклил, мостиковый гетероциклил, мостиковый спирокарбоциклил, мостиковый спирогетероциклил;

n равно целому числу, выбранному из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8,

m равно целому числу, выбранному из 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

Более предпочтительно, Q представляет собой -O-, -S-, -NR15-, -SO-, -SO2-, -O-CO-, -CO-, -CO-NR15-, -NR15-CO-, -CO-O-, -(CH2)m-NR15-, еще более предпочтительно, Q представляет собой -O-, -S-, -NR15-, -SO-, -SO2-, -(CH2)m-NR15- и наиболее предпочтительно, Q представляет собой -O-, -NH-, -SO-, -CO-NR15- или -(CH2)m-NR15-.

Заместитель -Q-R10 предпочтительно представляет собой -S-R10. Более предпочтительно, -R10 в -S-R10 выбран из -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, цикло-C7H13, -С4Н9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -C2H4-CH=CH2 или -CH2-CH=CH-CH3.

В одном варианте осуществления соединений настоящего изобретения R2 представляет собой связывающий фрагмент -(CH2)а-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8 или -(CH2)а-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9, где R8 и R9 имеют значения, указанные в контексте, Q имеет значения, описанные в контексте, и G1 и G2 представляют собой независимо друг от друга:

бифункциональное карбоциклическое или гетероциклическое 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, где термин "бифункциональное" относится к тому факту, что это кольцо находится в цепи или углеродной цепи и, следовательно, связано через два атома кольца и, таким образом, является "диильным" остатком. Предпочтительными остатками для Q, G1 и/или G2 и особенно для G1 и/или G2 являются:

пиперидиндиил, пиперазиндиил, пиримидиндиил, морфолиндиил, пирролидиндиил, пиразолидинил и еще более предпочтительно, по меньшей мере G1 или G2 представляет собой независимо одну из следующих связывающих структур, где линии не являются метильными группами и обозначают связи

a, c, e, g независимо друг от друга выбраны из цифр 0, 1, 2, 3,

b, d, f независимо друг от друга выбраны из 0 или 1,

n равно целому числу, выбранному из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8,

m равно целому числу, выбранному из 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,

p равно целому числу, выбранному из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

R3 представляет собой -OH, -NH2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OR11, -CO-O-R11, -NR11-CO-OR12, -NHR11, -NR11R12, -CONR11R12, -O-CO-NR11R12, -O-CO-OR11, -NR11-CO-NR12R13, -SO2NR11R12, -C(=NR11)-NR12R13, -C(R12)=NR11, -N=CR11R12, -CR11R12R13, -CR11=CR12R13, -C≡CR11, -NR11-C(=NR12)-NR13R14, -SR11, -S(=O)R11, -N=S(=O)R11R12, -NR11-S(=O)R12, -O-S(=O)R11, -SO2-R11, -NR11-SO2-R12, -O-SO2-R11, -SO(=NR11)-R12, -CO-R11, -O-CO-R11, -NR11-CO-R12, 3-членный гетероциклил, 4-членный гетероциклил, 5-членный гетероциклил, 6-членный гетероциклил, мононенасыщенный 4-членный гетероциклил, мононенасыщенный 5-членный гетероциклил, мононенасыщенный 6-членный гетероциклил, 3-членный карбоциклил, 4-членный карбоциклил, 5-членный карбоциклил, 6-членный карбоциклил, 6-членный арил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил, и

где все из указанных выше циклических систем могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 и Z4, где Z1 и Z2, если они присоединены к одному и тому же атому углерода, могут вместе представлять собой атом =О, который образует карбонильную группу с атомом углерода, к которому присоединены Z1 и Z2. Это означает, что указанные выше циклические системы могут содержать карбонильную группу в циклической системе, то есть когда Z1 и Z2 присоединены к одному и тому же атому углерода кольца и образуют вместе атом кислорода (=O), помимо двух дополнительных заместителей Z3 и Z4, которые не указываются как образующие вместе карбонильную группу. Такое же определение применяют, когда Z5 и Z6 или когда Z8 и Z9 могут вместе образовывать карбонильную группу.

Остаток R3 предпочтительно представляет собой независимо от каждого другого -OR11, -F, -Cl, пиридил, пиримидинил, пиразинил, лпиридазинил, триазинил, имидазолил, фурил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, тиенил, дигидротиенил, тетрагидротиенил, 1,3-оксазолил, дигидро-1,3-оксазолил, 1,3-оксазолидинил, изоксазолил, дигидроизоксазолил, изоксазолидинил, пирролил, дигидропирролил, пирролидинил, имидазолил, дигидроимидазолил, имидазолидинил, триазолил, дигидротриазолил, триазолидинил, пиразолил, дигидропиразолил, пиразолидинил, оксадиазолил, дигидрооксадиазолил, оксадиазолидинил, тиадиазолил, дигидротиадиазолил, тиадиазолидинил, 1,3-тиазолил, дигидро-1,3-тиазолил, 1,3-тиазолидинил, изотиазолил, дигидроизотиазолил, изотиазолидинил, тетразолил, дигидротетразолил, тетразолидинил, азиридинил, азиренил, оксиранил, тиранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, циклопентанонил, циклогексанонил, пирролидинонил, пирролидиндионил, пиперидинонил, пиперидинил, 1-оксид тиопиранила, 1,1-диоксид тиопиранила, дигидро-1-оксид тиопиранила, дигидро-1,1-диоксид тиопиранила, тетрагидро-1-оксид тиопиранила, тетрагидро-1,1-диоксид тиопиранила, морфолинил, тиоморфолинил, 1,2-диоксанил, 1,3-диоксанип, 1,4-диоксанил, 1,2-диоксоланил, 1,3-диоксоланил, 1,4-диоксоланил, пиперазинил, 2-оксоазетидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксооксазолидинил, 2-оксоимидазолидинил, 2-оксо-1,3-оксазинанил или 2-оксотетрагидропиримидинил, где указанные выше циклические системы могут быть замещены одним-четырьмя заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 и Z4. Более предпочтительно, указанные выше циклические системы могут быть замещены одним-тремя заместителями, выбранными из Z1, Z2 и Z3, и наиболее предпочтительно, указанные выше циклические системы могут быть замещены одним или двумя заместителями, выбранными из Z1 и Z2.

OR11 предпочтительно выбран из -OCH3, -OC2H5 и -OCF3.

Следующие предпочтительные заместители R3 представляют собой следующие азотсодержащие гетероароматические остатки:

и

Кроме того, возможно также, что заместители R11 и R12 не являются отдельными заместителями и что R11 вместе с R12 могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, предпочтительно 4-, 5- или 6-членное кольцо, более предпочтительно 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, и что 4-, 5- или 6-членное кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным и может быть замещено 1-8 заместителями, выбранными из Z8, Z9, Z10, Z11, Z12, Z13, Z14 и Z15, где Z8 и Z9, если они присоединены к одному и тому же атому углерода, могут вместе представлять собой атом =О, который образует карбонильную группу с атомом углерода, к которому присоединены Z8 и Z9. Это означает, что указанные выше циклические системы могут содержать в своей системе карбонильную группу, то есть Z8 и Z9 присоединены к одному и тому же атому углерода и вместе образуют атом кислорода (=O), помимо шести дополнительных заместителей Z10, Z11, Z12, Z13, Z14 и Z15, которые не указываются вместе в качестве карбонильной группы.

В частности, в одном предпочтительном варианте осуществления заместители R11 и R12 присоединены к разным атомам углерода и R3 представляет собой один из остатков -C(R12)=NR11, -CR11=CR12R13, -NR11-S(=O)R12, -NR11-SO2-R12, -SO(=NR11)-R12 или -NR11-CO-R12,

заместители R11 и R12 могут быть соединены вместе и представляют собой один из следующих циклических фрагментов:

-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CZ8=CZ9-CZ10=CZ11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-CZ14Z15-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12=CZ13-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11-CZ12Z13-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CZ8Z9-O-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-O-CZ12Z13-, -CZ8Z9-O-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CZ8=CZ9-O-CZ10Z11-, -CZ8Z9-O-CZ10=CZ11-, -O-CZ8Z9-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-O-, -O-CZ8=CZ9-, -CZ8=CZ9-O-, -O-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-O-, -O-CZ8=CZ9-CZ10Z11-, -O-CZ8Z9-CZ10=CZ11-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11-O-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-O-, -CO-CZ8Z9-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CO-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CO-, -CO-CZ8=CZ9-, -CZ8=CZ9-CO-, -CO-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CZ8Z9-CO-CZ10Z11-CZ12Z13-, CZ8Z9-CZ10Z11-CO-CZ12Z13-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-CO-, -CO-CZ8=CZ9-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CO-CZ10=CZ11-, -CZ8=CZ9-CO-CZ10Z11-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-CO-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11-CO-, -CO-O-CZ8Z9-, -CZ8Z9-CO-O-, -CO-O-CZ8Z9-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CO-O-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CO-O-, -CO-O-CZ8=CZ9-, -CZ8=CZ9-CO-O-, -O-CO-CZ8Z9-, -CZ8Z9-O-CO-, -O-CO-CZ8Z9-CZ10Z11-, -CZ8Z9-O-CO-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-O-CO-, -O-CO-CZ8=CZ9-, -CZ8=CZ9-O-CO-, -CO-NR14-CZ9Z10-, -CO-CZ8Z9-NR14-, -CO-N=CZ8-, -CO-CZ8=N-, -CO-NZ8-CZ9Z10-CZ11Z12-, -CO-CZ8Z9-NR14-CZ11Z12-, -CO-CZ8Z9-CZ10Z11-NR14-, -CO-NR14-CZ9=CZ10-, -CO-CZ8=CZ9-NR14-, -CO-N=CZ8-CZ9Z10-, -CO-CZ8=N-CZ9Z10-, -CO-CZ8Z9-N=CZ10-, -CO-CZ8Z9-CZ10=N-, -NR14-CO-CZ9Z10-, -NR14-CZ9Z10-CO-, -N=CZ8-CO-, -NR14-CO-CZ9Z10- CZ11Z12-, -NR14-CZ9Z10-CO-CZ11Z12-, -NR14-CZ9Z10-CZ11Z12-CO-, -NR14-CO-CZ9=CZ10-, -NR14-CZ9=CZ10-CO-, -N=CZ8-CO-CZ9Z10-, -N=CZ8-CZ10Z11-CO-, -NR14-CO-O-CZ9Z10-, -NR14-CZ9Z10-CO-O-, -CO-O-NR14-CZ9Z10-, -N=CZ8-CO-O-, -CO-O-N=CZ8-, -NR14-O-CO-CZ9Z10-, -NR14-CZ9Z10-О-CO-, -О-СО-NR14-CZ9Z10-, -NR14-O-CZ9Z10-CO-, -N=CZ8-O-CO-, -O-CO-N=CZ8-, -NR14-CZ9Z10-CZ11Z12-, -CZ8Z9-NR14-CZ11Z12-, -CZ8Z9-CZ10Z11-NR14-, -NR14-CZ9=CZ10-, -CZ8=CZ9-NR14-, -N=CZ8-CZ9Z10-, -CZ8Z9-N=CZ10-, -CZ8Z9-CZ10=N-, -NR14-CZ9=CZ10-, -CZ8=CZ9-NR14-, -NR14-CZ9Z10-CZ11Z12-CZ13Z14-, -CZ8Z9-NR14-CZ11Z12-CZ13Ζ14-, -CZ8Z9-CZ10Z11-NR14-CZ13Z14-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-NR14-, -NR14-CZ9=CZ10-CZ11Z12-, -CZ8Z9-NR14-CZ11=CZ12-, -CZ8=CZ9-NR14-CZ11Z12-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-NR14-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11Z12-NR14-, -N=CZ8-CZ9Z10-CZ11Z12-, -CZ8Z9-N=CZ10-CZ11Z12-, -CZ8Z9-CZ10Z11-N=CZ12-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12=N-, -CZ8=N-CZ9=CZ10-, -CZ8=CZ9-N=CZ10-, -CZ8=CZ9-CZ10=N-, -NR13-CO-NR14-, -NR13-CO-NR14-CZ10Z11-, -CZ8Z9-NR13-CO-NR14-, -NR14-CO-N=CZ9-, -CZ8=N-CO-NR14-, -NR13-CZ9Z10-CO-NR14-, -NR13-CO-CZ9Z10-NR14-, -N=CZ8-CO-NR14-, -O-CO-NR14-, -CO-O-NR14-, -NR14-O-CO-, NR14-CO-O-, -CO-NR14-O-, -O-CO-NR14-CZ9Z10-, -O-CO-CZ8Z9-NR14-, -CO-O-NR14-CZ9Z10-, -CO-O-CZ8Z9-NR14-, -CZ8Z9-NR14-O-CO-, -CZ8Z9-NR14-CO-O-, -NH-C(=NR13)-NR14- или -О-СО-N=CZ8-.

Кроме того, в другом предпочтительном варианте осуществления, в котором заместители R11 и R12 присоединены к разным атомам и R3 представляет собой один из заместителей -NR11-CO-OR12, -NR11-CO-NR12R13, -C(=NR11)-NR12R13 или -NR11-C(=NR12)-NR13R14, R11 и R12 могут соединяться вместе и представлять собой один из следующих циклических фрагментов:

-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-, -CZ8=CZ9-, -CZ8Z9-O-CZ10Z11-, -O-CZ8Z9-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-O-, -O-CZ8=CZ9-, -CZ8=CZ9-O-, -O-CZ8Z9-, -CZ8Z9-O-, -CO-CZ8Z9-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CO-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CO-, -CO-CZ8=CZ9-, -CZ8=CZ9-CO-, -CO-CZ8Z9-, -CZ8Z9-CO-, -CO-O-CZ8Z9-, -CZ8Z9-CO-O-, -CO-O-, -O-CO-CZ8Z9-, -CZ8Z9-O-CO-, -O-CO-, -CO-NR14-CZ9Z10-, -CO-CZ8Z9-NR14-, -CO-N=CZ8-, -CO-CZ8=N-, -CO-NR14-, -NR14-CO-CZ9Z10-, -NR14-CZ9Z10-CO-, -N=CZ8-CO-, -NR14-CO-, -NR14-CZ9Z10-CZ11Z12-, -CZ8Z9-NR14-CZ11Z12-, -CZ8Z9-CZ10Z11-NR14-, -NR14-CZ9=CZ10-, -CZ8=CZ9-NR14-, -N=CZ8-CZ9Z10-, -CZ8Z9-N=CZ10-, -CZ8Z9-CZ10=N-, -NR14-CZ9=CZ10-, -CZ8=CZ9-NR14-, -NR14-CZ9Z10-, -CZ8Z9-NR14-, -N=CZ8-, -NR14-CO-NR14-, -O-CO-NR14-, -NR14-CO-O- или -NH-C(=NR14)-NR14-.

Конкретно в одном предпочтительном варианте осуществления, в котором заместители R11 и R12 присоединены к одному и тому же атому водорода и R3 представляет собой один из остатков -NR11R12, -CONR11R12, -O-CO-NR11R12, -SO2NR11R12, -N=CR11R12, -N=S(=O)R11R12, -CR11R12R13, заместители R11 и R12 могут быть соединены вместе и представлять собой один из следующих циклических фрагментов:

-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CZ8=CZ9-CZ10=CZ11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-CZ14Z15-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12=CZ13-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11-CZ12Z13-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CZ8Z9-O-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-O-CZ12Z13-, -CZ8Z9-O-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CZ8=CZ9-O-CZ10Z11-, -CZ8Z9-O-CZ10=CZ11-, -O-CZ8Z9-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-O-, -O-CZ8=CZ9-, -CZ8=CZ9-O-, -O-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-O-, -O-CZ8=CZ9-CZ10Z11-, -O-CZ8Z9-CZ10=CZ11-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11-O-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-O-, -CO-CZ8Z9-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CO-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CO-, -CO-CZ8=CZ9-, -CZ8=CZ9-CO-, -CO-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CZ8Z9-CO-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CO-CZ12Z13-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-CO-, -CO-CZ8=CZ9-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CO-CZ10=CZ11-, -CZ8=CZ9-CO-CZ10Z11-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-CO-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11-CO-, -CO-O-CZ8Z9-, -CZ8Z9-CO-O-, -CO-O-CZ8Z9-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CO-O-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CO-O-, -CO-O-CZ8=CZ9-, -CZ8=CZ9-CO-O-, -O-CO-CZ8Z9-, -CZ8Z9-O-CO-, -O-CO-CZ8Z9-CZ10Z11-, -CZ8Z9-O-CO-CZ10Z11-, -CZ8Z9-CZ10Z11-O-CO-, -O-CO-CZ8=CZ9-, -CZ8=CZ9-O-CO-, -CO-NR14-CZ9Z10-, -CO-CZ8Z9-NR14-, -CO-N=CZ8-, -CO-CZ8=N-, -CO-NZ8-CZ9Z10-CZ11Z12-, -CO-CZ8Z9-NR14-CZ11Z12-, -CO-CZ8Z9-CZ10Z11-NR14-, -CO-NR14-CZ9=CZ10-, -CO-CZ8=CZ9-NR14-, -CO-N=CZ8-CZ9Z10-, -CO-CZ8=N-CZ9Z10-, -CO-CZ8Z9-N=CZ10-, -CO-CZ8Z9-CZ10=N-, -NR14-CO-CZ9Z10-, -NR14-CZ9Z10-CO-, -N=CZ8-CO-, -NR14-CO-CZ9Z10-CZ11Z12-, -NR14-CZ9Z10-CO-CZ11Z12-, -NR14-CZ9Z10-CZ11Z12-CO-, -NR14-CO-CZ9=CZ10-, -NR14-CZ9=CZ10-CO-, -N=CZ8-CO-CZ9Z10-, -N=CZ8-CZ10Z11-CO-, -NR14-CO-O-CZ9Z10-, -NR14-CZ9Z10-CO-O-, -CO-O-NR14-CZ9Z10-, -N=CZ8-CO-O-, -CO-O-N=CZ8-, -NR14-O-CO-CZ9Z10-, -NR14-CZ9Z10-O-CO-, -O-CO-NR14-CZ9Z10-, -NR14-O-CZ9Z10-CO-, -N=CZ8-O-CO-, -O-CO-N=CZ8-, -NR14-CZ9Z10-CZ11Z12-, -CZ8Z9-NR14-CZ11Z12-, -CZ8Z9-CZ10Z11-NR14-, -NR14-CZ9=CZ10-, -CZ8=CZ9-NR14-, -N=CZ8-CZ9Z10-, -CZ8Z9-N=CZ10-, -CZ8Z9-CZ10=N-, -NR14-CZ9=CZ10-, -CZ8=CZ9-NR14-, -NR14-CZ9Z10-CZ11Z12-CZ13Z14-, CZ8Z9-NR14-CZ11Z12-CZ13Ζ14-, -CZ8Z9-CZ10Z11-NR14-CZ13Z14-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-NR14-, -NR14-CZ9=CZ10-CZ11Z12-, -CZ8Z9-NR14-CZ11=CZ12-, -CZ8=CZ9-NR14-CZ11Z12-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-NR14-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11Z12-NR14-, -N=CZ8-CZ9Z10-CZ11Z12-, -CZ8Z9-N=CZ10-CZ11Z12-, -CZ8Z9-CZ10Z11-N=CZ12-, CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12=N-, -CZ8=N-CZ9=CZ10-, -CZ8=CZ9-N=CZ10-, -CZ8=CZ9-CZ10=N-, -NR13-CO-NR14-, -NR13-CO-NR14-CZ10Z11-, -CZ8Z9-NR13-CO-NR14-, -NR14-CO-N=CZ9-, -CZ8=N-CO-NR14-, -NR13-CZ9Z10-CO-NR14-, NR13-CO-CZ9Z10-NR14-, -N=CZ8-CO-NR14-, -O-CO-NR14-, -CO-O-NR14-, -NR14-O-CO-, -NR14-CO-O-, -CO-NR14-O-, -O-CO-NR14-CZ9Z10-, -O-CO-CZ8Z8-NR14-, -CO-О-NR14-CZ9Z10-, -CO-O-CZ8Z9-NR14-, -CZ8Z9-NR14-O-CO-, -CZ8Z9-NR14-CO-О-, -NH-C(=NR13)-NR14-, -O-CO-N=CZ8-, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CH2-CZ8=CZ9-CZ10=CZ11-, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-CZ14Z15, -CH2-CZ8Z9-CZ10=CZ11-, -CH2-CZ8=CZ9-CZ10CZ11-, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12=CZ13-, -CH2-CZ8Z9-CZ10=CZ11-CZ12Z13-, -CH2-CZ8=Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CH2-CZ8Z9-O-CZ10Z11, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-O-CZ12Z13-, -CH2-CZ8Z9-O-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CH2-CZ8=CZ9-O-CZ10Z11-, -CH2-CZ8Z9-O-CZ10=CZ11-, -CH2-O-CZ8Z9-CZ10Z11-, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-O-, -CH2-O-CZ8=CZ9-, -CH2-CZ8=CZ9-O-, -CH2-O-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-O-, -CH2-O-CZ8=CZ9-CZ10Z11, -CH2-O-CZ8Z9-CZ10=CZ11-, -CH2-CZ8Z9-CZ10=CZ11-O-, -CH2-CZ8=CZ9-CZ10Z11-O-, -CH2-CO-CZ8Z9-CZ10Z11-, -CH2-CZ8Z9-CO-CZ10Z11-, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-CO-, -CH2-CO-CZ8=CZ9-, -CH2-CZ8=CZ9-CO-, -CH2-CO-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12C13-, -CH2-CZ8Z9-CO-CZ10Z11-CZ12C13-, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-CO-CZ12C13-, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12C13-CO-, -CH2-CO-CZ8=CZ9-CZ10Z11-, -CH2-CZ8Z9-CO-CZ10=CZ11-, -CH2-CZ8=CZ9-CO-CZ10Z11-, -CH2-CZ8=CZ9-CZ10Z11-CO-, -CH2-CZ8Z9-CZ10=CZ11-CO-, -CH2-CO-O-CZ8Z9-, -CH2-CZ8Z9-CO-O-, -CH2-CO-O-CZ8Z9-CZ10Z11-, -CH2-CZ8Z9-CO-O-CZ10Z11-, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-CO-O-, -CH2-CO-O-CZ8=CZ9-, -CH2-CZ8=CZ9-CO-O, -CH2-O-CO-CZ8Z9-, -CH2-Z8Z9-O-CO-, -CH2-O-CO-CZ8Z9-CZ10Z11-, -CH2-CZ8Z9-O-CO-CZ10Z11-, -CH2-CO-N=CZ8-, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-O-CO-, -CH2-O-CO-CZ8=CZ9-, -CH2-CZ8=CZ9-O-CO-, -CH2-CO-NR14-CZ9Z10-, -CH2-CO-CZ8Z9-NR14-, -CH2-CO-CZ8=N-, -CH2-CO-NZ8-CZ9Z10-CZ11Z12-, -CH2-CO-CZ8Z9-NR14-CZ11Z12-, -CH2-CO-CZ8Z9-CZ10Z11-NR14-, -CH2-CO-NR14-CZ9=CZ10-, -CH2-NR14-CO-CZ9=CZ10-, -CH2-NR14-CZ9=CZ10-CO-, -CH2-CO-CZ8=CZ9-NR14-, -CH2-CO-N=CZ8-CZ9Z10-, -CH2-CO-CZ8=N-CZ9Z10-, -CH2-CO-CZ8Z9-N=CZ10-, -CH2-CO-CZ8Z9-CZ10=N-, -CH2-NR14-CO-CZ9Z10-, -CH2-NR14-CZ9Z10-CO-, -CH2-N=CZ8-CO-, -CH2-NR14-CO-CZ9Z10-CZ11Z12-, -CH2-NR14-CZ9Z10-CO-CZ11Z12-, -CH2-NR14-CZ9Z10-CZ11Z12-CO-, -CH2-N=CZ8-CO-CZ9Z10-, -CH2-N=CZ8-CZ10Z11-CO-, -CH2-NR14-CO-O-CZ9Z10-, -CH2-NR14-CZ9Z10-CO-O-, -CH2-CO-O-NR14-CZ9Z10-, -CH2-N=CZ8-CO-O-, -CH2-CO-O-N=CZ8-, -CH2-NR14-O-CO-CZ9Z10-, -CH2-NR14-CZ9Z10-O-CO-, -CH2-O-CO-NR14-CZ9Z10-, -CH2-NR14-O-CZ9Z10-CO-, -CH2-N=CZ8-O-CO-, -CH2-O-CO-N=CZ8-, -CH2-NR14-CZ9Z10-CZ11Z12-, -CH2-CZ8Z9-NR14-CZ11Z12-, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-NR14-, -CH2-NR14-CZ9=CZ10-, -CH2-CZ8=CZ9-NR14-, -CH2-N=CZ8-CZ9Z10-, -CH2-CZ8Z9-N=CZ10-, -CH2-CZ8Z9-CZ10=N-, -CH2-NR14-CZ9=CZ10-, -CH2-CZ8=CZ9-NR14-, -CH2-NR14-CZ9Z10-CZ11Z12-CZ13Z14-, -CH2-CZ8Z9-NR14-CZ11Z12-CZ13Z14-, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-NR14-CZ13Z14-, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-NR14-, -CH2-NR14-CZ9=CZ10-CZ11Z12-, -CH2-CZ8Z9-NR14-CZ11=CZ12-, -CH2-CZ8=CZ9-NR14-CZ11Z12-, -CH2-CZ8=CZ9-CZ10Z11-NR14-, -CH2-CZ8Z9-CZ10=CZ11Z12-NR14-, -CH2-N=CZ8-CZ9Z10-CZ11Z12-, -CH2-CZ8Z9-N=CZ10-CZ11Z12-, -CH2-N=CZ8-CO-NR14-, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-N=CZ12-, -CH2-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12=N-, -CH2-CZ8=N-CZ9=CZ10-, -CH2-CZ8=CZ9-N=CZ10-, -CH2-CZ8=CZ9-CZ10=N-, -CH2-NR13-CO-NR14-, -CH2-NR13-CO-NR14-CZ10Z11-, -CH2-CZ8Z9-NR13-CO-NR14-, -CH2-NR14-CO-N=CZ9-, -CH2-CZ8=N-CO-NR14-, -CH2-NR13-CZ9Z10-CO-NR14-, -CH2-O-CO-NR14-, -CH2-NR13-CO-CZ9Z10-NR14-, -CH2-CO-O-NR14-, -CH2-NR14-O-CO-, -CH2-NR14-CO-O-, -CH2-CO-NR14-O-, -CH2-O-CO-NR14-CZ9Z10-, -CH2-O-CO-CZ8Z9-NR14-, -CH2-CO-O-NR14-CZ9Z10-, -CH2-CO-O-CZ8Z9-NR14-, -CH2-CZ8Z9-NR14-O-CO-, -CH2-CZ8Z9-NR14-CO-O-, -CH2-NH-C(=NR13)-NR14-, -CH2-O-CO-N=CZ8-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-CH2-, -CZ8=CZ9-CZ10=CZ11-CH2-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-CZ14Z15-CH2-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11-CH2-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-CH2-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12=CZ13-CH2-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11-CZ12Z13-CH2-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-CZ12Z13-CH2-, -CZ8Z9-O-CZ10Z11-CH2-, -CZ8Z9-CZ10Z11-O-CZ12Z13-CH2-, -CZ8Z9-O-CZ10Z11-CZ12Z13-CH2-, -CZ8=CZ9-O-CH2-, -CZ8=CZ9-O-CZ10Z11-CH2-, -CZ8Z9-O-CZ10=CZ11-CH2-, -O-CZ8Z9-CZ10Z11-CH2-, -CZ8Z9-CZ10Z11-O-CH2-, -O-CZ8=CZ9-CH2-, -O-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-CH2-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-O-CH2-, -O-CZ8=CZ9-CZ10Z11-CH2-, -O-CZ8Z9-CZ10=CZ11-CH2-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11-O-CH2-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CO-CH2-, -CO-CZ8=CZ9-CH2-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-O-CH2-, -CO-CZ8Z9-CZ10Z11-CH2-, -CZ8Z9-CO-CZ10Z11-CH2-, -CZ8=CZ9-CO-CH2-, -CO-CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-CH2-, -CZ8Z9-CO-CZ10Z11-CZ12Z13-CH2-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CO-CZ12Z13-CH2-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-CO-CH2-, -CO-CZ8=CZ9-CZ10Z11-CH2-, -CZ8Z9-CO-CZ10=CZ11-CH2-, -CZ8=CZ9-CO-CZ10Z11-CH2-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-CO-CH2-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11-CO-CH2-, -CO-O-CZ8Z9-CH2-, -CZ8Z9-CO-O-CH2-, -CO-O-CZ8Z9-CZ10Z11-CH2-, -CZ8Z9-CO-O-CZ10Z11-CH2, -CZ8Z9-O-CO-CH2-, -O-CO-CZ8Z9-CZ10Z11-CH2-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CO-O-CH2-, -CO-O-CZ8=CZ9-CH2-, -CZ8=CZ9-CO-O-CH2-, -O-CO-CZ8Z9-CH2-, -CZ8Z9-O-CO-CZ10Z11-CH2-, -CZ8Z9-CZ10Z11-O-CO-CH2-, -O-CO-CZ8=CZ9-CH2-, -CZ8=CZ9-O-CO-CH2-, -CO-NR14-CZ9Z10-CH2-, -CO-CZ8Z9-NR14-CH2-, -CO-N=CZ8-CH2-, -CO-CZ8=N-CH2-, -CO-NZ8-CZ9Z10-CZ11Z12-CH2-, -CO-CZ8Z9-NR14-CZ11Z12-CH2-, -CO-CZ8Z9-CZ10Z11-NR14-CH2-, -NR14-CZ9Z10-CO-CZ11Z12-CH2-, -CO-NR14-CZ9=CZ10-CH2-, -CO-CZ8=CZ9-NR14-CH2-, -CO-N=CZ8-CZ9Z10-CH2-, -CO-CZ8=N-CZ9Z10-CH2-, -CO-CZ8Z9-N=CZ10-CH2-, -CO-CZ8Z9-CZ10=N-CH2-, -NR14-CO-CZ9Z10-CH2-, -NR14-CZ9Z10-CO-CH2-, -N=CZ8-CO-CH2-, -NR14-CO-CZ9Z10-CZ11Z12-CH2-, -NR14-CZ9Z10-CZ11Z12-CO-CH2-, -NR14-CO-CZ9=CZ10-CH2-, -NR14-CZ9=CZ10-CO-CH2-, -N=CZ8-CO-CZ9Z10-CH2-, -N=CZ8-CZ10Z11-CO-CH2-, -NR14-CO-O-CZ9Z10-CH2-, -NR14-CZ9Z10-CO-O-CH2-, -CO-O-NR14-CZ9Z10-CH2-, -N=CZ8-CO-O-CH2-, -CO-O-N=CZ8-CH2-, -NR14-O-CO-CZ9Z10-CH2-, -NR14-CZ9Z10-O-CO-CH2-, -CZ8=CZ9-NR14-CH2-, -NR14-CZ9Z10-CZ11Z12-CZ13Z14-CH2-, -O-CO-NR14-CZ9Z10-CH2-, -NR14-O-CZ9Z10-CO-CH2-, -N=CZ8-O-CO-CH2-, -O-CO-N=CZ8-CH2-, -NR14-CZ9Z10-CZ11Z12-CH2-, -CZ8Z9-NR14-CZ11Z12-CH2-, -CZ8Z9-CZ10Z11-NR14-CH2-, -NR14-CZ9=CZ10-CH2-, -CZ8=CZ9-NR14-CH2-, -N=CZ8-CZ9Z10-CH2-, -CZ8Z9-N=CZ10-CH2-, -CZ8Z9-CZ10=N-CH2-, -NR14-CZ9=CZ10-CH2-, -CZ8Z9-NR14-CZ11Z12-CZ13Z14-CH2-, -CZ8Z9-CZ10Z11-NR14-CZ13Z14-CH2-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12Z13-NR14-CH2-, -NR14-CZ9=CZ10-CZ11Z12-CH2-, -CZ8Z9-NR14-CZ11=CZ12-CH2-, -CZ8=CZ9-NR14-CZ11Z12-CH2-, -CZ8=CZ9-CZ10Z11-NR14-CH2-, -CZ8Z9-CZ10=CZ11Z12-NR14-CH2-, -N=CZ8-CZ9Z10-CZ11Z12-CH2-, -CZ8Z9-N=CZ10-CZ11Z12-CH2-, -CZ8Z9-CZ10Z11-N=CZ12-CH2-, -NR13-CO-CZ9Z10-NR14-CH2-, -CZ8Z9-CZ10Z11-CZ12=N-CH2-, -CZ8=N-CZ9=CZ10-CH2-, -CZ8=CZ9-N=CZ10-CH2-, -CZ8=CZ9-CZ10=N-CH2-, -NR13-CO-NR14-CH2-, -NR14-CO-O-CH2-, -NR13-CO-NR14-CZ10Z11-CH2-, -CZ8Z9-NR13-CO-NR14-CH2-, -NR14-CO-N=CZ9-CH2-, -CZ8=N-CO-NR14-CH2-, -NR13-CZ9Z10-CO-NR14-CH2-, -N=CZ8-CO-NR14-CH2-, -O-CO-NR14-CH2, -CO-O-NR14-CH2-, -NR14-O-CO-CH2-, -CO-NR14-O-CH2, -O-CO-NR14-CZ9Z10-CH2-, -O-CO-CZ8Z9-NR14-CH2-, -CO-O-NR14-CZ9Z10-CH2-, -CO-O-CZ8Z9-NR14-CH2-, -CZ8Z9-NR14-O-CO-CH2-, -CZ8Z9-NR14-CO-O-CH2-, -NH-C(=NR13)-NR14-CH2- или -O-CO-N=CZ8-CH2-.

Если R11 и R12 соединяются вместе, они образуют циклическую систему и особенно четырехчленную, пятичленную или шестичленную циклическую систему вместе с атомами, к которым они присоединены. Предпочтительными циклическими системами являются пятичленные циклокарбаматы, пятичленные циклические мочевины, пятичленные циклические гуанидины, шестичленные циклокарбаматы, шестичленные циклические мочевины, шестичленные циклические гуанидины, пирролидоны, пиридоны, пиперидиноны, имидазолы, имидазолины, пирролины, имидазолидин-2-оны.

R3 вместе с R4 могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо с двумя атомами углерода бензольного кольца, к которым присоединены R3 и R4, и это 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо может быть частично насыщенным или ненасыщенным и может быть замещено 1-4 заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 и Z4. Z1 и Z2, если они присоединены к одному и тому же атому углерода, могут вместе представлять собой атом =О и образовывать карбонильную группу с атомом углерода, к которому присоединены Z1 и Z2, так что такое кольцо имеет одну карбонильную группу и может содержать один или два дополнительных остатка, которые вместе не образуют карбонильную группу.

Применяемый в контексте термин частично насыщенный означает, что циклическая система, дополнительно образованная соединением R3 с R4, когда они взяты отдельно, уже имеет одну двойную связь, присутствующую в фенильном кольце, к которому присоединены R3 и R4. Таким образом, поскольку R3 и R4 присоединены к фенильному кольцу, двойная связь существует между двумя атомами углерода, к которым соответственно присоединены R3 и R4. Поэтому специалисту в данной области будет понятно, что циклическая система, образованная, когда R3 и R4 соединяются друг с другом, не может быть насыщенной циклической системой, но является частично насыщенной циклической системой, когда остаток вводит по меньшей мере один насыщенный атом или две последующие насыщенные связи.

R10, R16 и R17 предпочтительно выбраны из следующей группы заместителей: -H, СН3, -С2Н5, -C3H7, CF3, цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-С5Н9, цикло-С6Н11, цикло-С7Н13, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -C(CH3)=CH-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C2H4-OCF3, -C3H6-OCF3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -CH2-OC2H5, -C3H6-OC2H5 и также предпочтительно из следующей группы заместителей: -C2H5, цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, -C3H7, -CF3, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -C(CH3)=CH-CH3, -CH2-C≡CH, и более предпочтительно из следующей группы заместителей: -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -C(CH3)=CH-CH3, -CH2-C≡CH и еще более предпочтительно из следующей группы заместителей: -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, -C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -C(CH3)=CH-CH3, и даже еще более предпочтительно из следующей группы заместителей: -C2H5, -CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, -C(CH3)2-C2H5, и наиболее предпочтительно из следующей группы заместителей: CH(CH3)2, цикло-C4H7, цикло-C5H9.

R4-R7 представляют собой независимо друг от друга -H, -F, -Cl, -CH3; предпочтительно -H или -F.

R8 предпочтительно представляет собой -(CH2)р-NH2, -(CH2)P-N(R16R17), C3-C8-циклоалкил, C7-C16-спироалкил, C1-C9-гетероциклил, C5-C14-спирогетероциклил, где указанные выше остатки связаны через атом углерода кольца и могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7;

R8 более предпочтительно представляет собой C3-C8-циклоалкил, замещенный C3-C8-циклоалкил, C7-C16-спироалкил, замещенный C7-C16-спироалкил, C1-C9-гетероциклил, замещенный C1-C9-гетероциклил, C5-C14-спирогетероциклил, замещенный C5-C14-спирогетероциклил, причем указанные выше замещенные остатки связаны через атом углерода кольца и могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7,

R8 наиболее предпочтительно представляет собой пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиранил, пирролидинил, иминопропиленил, пиридил или циклогексил, причем указанные выше замещенные остатки связаны через атом углерода кольца и могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7.

R9 предпочтительно представляет собой -R8, азотсодержащий C1-C9-гетероциклил, азотсодержащий C5-C14-спирогетероциклил, причем указанные выше азотсодержащий гетероциклильный и азотсодержащий спироциклильный остатки связаны через атом азота кольца и могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7.

R9 более предпочтительно представляет собой азотсодержащий C1-C9-гетероциклил, замещенный азотсодержащий C1-C9-гетероциклил, азотсодержащий C5-C14-спирогетероциклил, замещенный азотсодержащий C5-C14-спирогетероциклил, причем указанные выше азотсодержащий гетероциклильный и азотсодержащий спироциклильный остатки связаны через атом азота кольца и могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7.

R9 наиболее предпочтительно представляет собой пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пирролидинил или иминопропиленил, причем указанные выше азотсодержащий гетероциклильный и азотсодержащий спироциклильный остатки связаны через атом азота кольца и могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R2 представляет собой -Q-(CH2)n-R8, -(CH2)m-NH-(CH2)n-R8, -(CH2)m-NH-(CH2)n-R9, -Q-(CH2)n-R8, -(CH2)n-R8, -CO-NH-(CH2)n-R8, -(CH2)m-NR10-(CH2)n-R8, -CO-NR10-(CH2)n-R8, -R8, -Q-R8, -R9, -Q-(CH2)n-R9, -(CH2)n-R9, -(CH2)n-NH-R8, -(CH2)m-NH-(CH2)n-R9, -CO-NH-(CH2)n-NH2, -CO-NH-(CH2)n-R9, -CO-R9, -SO-R9, -(CH2)n-NR10-R8, -(CH2)m-NR10-(CH2)n-R9, -CO-NR10-(CH2)n-R9, -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8, (CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9; и более предпочтительно R2 представляет собой -Q-(CH2)n-R8, -(CH2)m-NH-(CH2)n-R8, -(CH2)m-NH-(CH2)n-R8, -Q-(CH2)n-R8, -(CH2)n-R8, -CO-NH-(CH2)n-R8, -(CH2)m-NR10-(CH2)n-R8, -CO-NR10-(CH2)n-R8, -R8, -Q-R8, -R9, -Q-(CH2)n-R9, -(CH2)n-R9, -(CH2)n-NH-R8, -(CH2)m-NH-(CH2)n-R9, -CO-NH-(CH2)n-NH2, -CO-NH-(CH2)n-R9, -CO-R9, -SO-R9, -(CH2)n-NR10-R8, -(CH2)m-NR10-(CH2)n-R9, -CO-NR10-(CH2)n-R9. Особенно в случае, когда R9 не включает в себя заместитель R8.

R11, R12, R13, R14 и R15 представляют собой независимо друг от друга -H, неразветвленный или разветвленный C1-C8-алкил, C3-C8-циклоалкил, C1-C9-гетероциклил, неразветвленный или разветвленный C2-C8-алкенил, неразветвленный или разветвленный C2-C8-алкинил, C6-C14-арил, C1-C10-гетероарил, причем указанные выше остатки могут быть замещены 1-5 заместителями, выбранными из Z8, Z9, Z10, Z11 и Z12.

R11, R12, R13, R14 и R15 предпочтительно представляют собой независимо друг от друга -H, метил, изопропил или пирролидинил.

Применяемый в контексте термин неразветвленный С18-алкил относится к -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, причем эти остатки могут быть замещены 1-5 заместителями, выбранными из Z8, Z9, Z10, Z11 и Z12. Однако, специалисту в данной области ясно, что термин "может быть замещен" относится к замене атома водорода одним из заместителей Z8, Z9, Z10, Z11 или Z12. Кроме того, специалисту в данной области ясно, что только те атомы водорода, которые присутствуют в остатке, могут быть заменены заместителями Z8, Z9, Z10, Z11 и Z12. Таким образом, поскольку метильная группа имеет только три атома водорода, только три атома водорода могут быть заменены тремя заместителями, выбранными из Z8, Z9, Z10, Z11 и Z12. Для определений, применяемых в контексте, алкиларильная группа -CH2-Ph (бензильная группа) и группа -CH2-CH2-Ph должны подпадать под определение "неразветвленный C1-C8-алкил".

Термин "замещенный", применяемый в контексте, дополнительно означает, что замещенный остаток, подобный "замещенному неразветвленному C1-C8-алкилу" определенно имеет по меньшей мере один заместитель (по меньшей мере один заместитель Z), тогда как остаток без термина "замещенный", подобный "неразветвленному C1-C8-алкилу", может иметь по меньшей мере один заместитель. Следовательно, если термин "замещенный" не применяют по отношению к остатку, это не означает, что этот остаток является незамещенным.

Примерами предпочтительных замещенных неразветвленных C1-C8-алкильных остатков являются -CH2-OH, -CH2-O-CH3, -CH2-OCF3, -CF3, -CH2Cl, -CH2CH2Cl, -CH2CH2-OCF3 и -CH2-Ph.

Применяемый в контексте термин разветвленный C1-C8-алкил или предпочтительно разветвленный C3-C8-алкил относится к -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -C4H8-CH(CH3)2, -C3H6-CH(CH3)-C2H5, -C3H6-CH(CH3)-C2H5, -C2H4-CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C4H9, -CH(CH3)-C5H11, -CH(C2H5)-C4H9, -C2H4-CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(C2H5)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(C2H5)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(C2H5)-C2H5, -CH(C2H5)-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)-C3H7, -C2H4-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-CH(C2H5)-CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -C2H4-C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)(C2H5)2, -CH2-C(CH3)2-C3H7, -CH2-C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)(C2H5)-C3H7, -C(CH3)2-C4H9, -CH2-C(CH3)2-CH(CH3)2, -C(CH3)(C2H5)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-CH2-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C(CH3)3, -C(CH3)2-CH(CH3)-C2H5, -C3H6-C(CH3)3, -C2H4-C(CH3)2-C2H5, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)3, -CH(C2H5)-C(CH3)3, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)2-C2H5, -C5H10-CH(CH3)2, -C4H8-C(CH3)3, -C4H8-CH(CH3)-C2H5, -C4H8-CH(CH3)-C2H5, -C3H6-C(CH3)2-C2H5, -C3H6-CH(C2H5)-C2H5, -C3H8-CH(CH3)-C3H7, -C2H4-C(CH3)2-C3H7, -C2H4-CH(C2H5)-C3H7, -C2H4-CH(CH3)-C4H9, -CH2-C(CH3)2-C4H9, -CH2-CH(C2H5)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C5H11-, -C(CH3)2-C5H11, -CH(CH3)-C6H13, -CH(C3H7)-C4H9, -CH(C2H5)-C5H11, -CH2-C(CH3)(C2H5)-C3H7, -C2H4-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH(C2H5)-CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)-C2H4-CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)-CH2-C(CH3)3, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)(C2H5)-CH2-CH(CH3)2, -CH(C3H7)-CH2-CH(CH3)2, -CH(C2H5)-C2H4-CH(CH3)2, -CH(C2H5)-CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)-CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-C2H4-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H4-CH(CH3)2, -CH(C2H5)-C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C3H6-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)2-CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)2-C2H5, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-C3H7, -C2H4-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)2-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(C2H5)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)2-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(C2H5)2, -C3H6-CH(CH3)-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-CH(C2H5)-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C(CH3)3, -C2H4-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -C3H6-C(CH3)2-C2H5, -C2H4-C(CH3)2-C3H7, -CH2-C(CH3)(C2H5)2, -C2H4-C(C2H5)3, -C2H4-C(CH3)2-C3H7, -CH2-C(CH3)2-C4H9, -C(C2H5)2-C3H7, -C(CH3)(C3H7)-C3H7, -C(CH3)(C2H5)-C4H9, -C(CH3)(-C2H5)-C4H9, -C(CH3)2-C5H11, -C2H4-C(CH3)2-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C(CH3)3, -C(C2H5)2-CH(CH3)2, -C(CH3)(C3H7)-CH(CH3)2, -C(CH3)(C2H5)-C(CH3)3, -CH2-C(CH3)2-CH2-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H4-CH(CH3)2, -C(CH3)2-CH2-C(CH3)3, -CH2-C(CH3)2-C(CH3)3, -C4H8-C(CH3)3, -C3H6-C(CH3)2-C2H5, -C2H4-C(CH3)2-C3H7, -C2H4-CH(CH3)-C(CH3)3, -CH2-C(CH3)2-C(CH3)3, где эти остатки могут быть замещены 1-5 заместителями, выбранными из Z8, Z9, Z10, Z11 и Z12. Однако, специалисту в данной области ясно, что термин "может быть замещен" относится к замене атома водорода одним из заместителей Z8, Z9, Z10, Z11 или Z12. Число атомов углерода C1-C8 относится только к атомам углерода алкильного остатка и не включает в себя атомы углерода заместителей от Z8 до Z12.

Примерами предпочтительных замещенных разветвленных C1-C8-алкильных или предпочтительно разветвленных C3-C8-алкильных остатков являются -CH(CH2Cl)2, -CH(CH3)-C2H4-OCF3, -C(CH3)2-CF3, -COCH3(CH3)2-, -CHCH3Cl, -CH2-CHCH3NH2, -CClCH3-C2H5, -C(CH3)2OH, -CClCH3-C3H7, -CH2-C(OH)(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CHCH3Cl, -C(CH3)2-C2H4NH2, -CH2-C(CH3)2OH, -CNH2(C2H5)2, -C2H4-COH(CH3)2, -C3H6-COH(CH3)2.

Как указано выше, термин "замещенный" в "замещенном разветвленном C3-C8-алкиле" означает, что определенно присутствует по меньшей мере один заместитель, тогда как термин “разветвленный С38-алкил” означает только, что углеродная цепь является разветвленной, но не включает в себя дополнительные заместители. Следовательно, выше указывается, что "разветвленные C3-C8-алкильные" остатки могут быть замещены 1-5 заместителями, выбранными Z8, Z9, Z10, Z11 и Z12. Таким образом, например, "замещенные разветвленные C3-C8-алкильные" остатки являются подгруппой "разветвленных C3-C8-алкильных" остатков. То же самое применяют для других остатков, которые указываются с термином "замещенный" и без термина "замещенный".

В данном контексте термин C3-C8-циклоалкил относится к цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, цикло-C7H13 и цикло-C8H15, причем эти остатки могут быть замещены 1-5 заместителями, выбранными из Z8, Z9, Z10, Z11 и Z12. Однако, специалисту в данной области ясно, что термин "может быть замещен" относится к замене атома водорода одним из заместителей Z8, Z9, Z10, Z11 и Z12. Число атомов углерода C3-C8 относится только к атомам углерода циклоалкильного остатка и не включает в себя атомы углерода заместителей от Z8 до Z12.

Примерами предпочтительных замещенных С38-циклоалкильных остатков являются

В данном контексте термин "неразветвленный или разветвленный C2-C8-алкенил" относится к -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=СН2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, -C3H6-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)2-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -С(C2H5)=C(CH3)2, -C[C(CH3)3]=CH2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH=CH2, -C5H10-CH=CH2, -C4H8_CH=CH-CH3, -C3H6-CH=CH-C2H5, -C2H4-CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-C4H9, -C4H8-C(CH3)=CH2, -C3H6-CH(CH3)-CH=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-C2H4-CH-CH2, -C3H6-CH-C(CH3)2, -C3H6-C(CH3)-CH-CH3, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-CH(CH3)2, -C2H4-CH=C(CH3)-C2H5, -C2H4-C(CH3)=CH-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -СН2-СН=С(СН3)-С3Н7, -СН2-С(СН3)=СН-С3Н7, -C2H4-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -C2H4-C(CH3)2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -C2H4-C(CH3)=C(CH3)2, -CH2-CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH2-CH=CH-C(CH3)3, -CH2-C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -CH2-C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -C2H4-C(C3H7)=CH2, -C2H4-C(C2H5)=CH-CH3, -CH2-CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -CH2-C(C4H9)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH-CH3, -CH2-C(C2H5)=CH-C2H5, -CH2-C(C2H5)=C(CH3)2, -СН2-С[С(СН3)3]=СН2, -СН2-С[СН(СН3)(С2Н5)]=СН2, -СН2-С[СН2-СН(СН3)2]=СН2, -С3Н6-СН=СН-СН=СН2, -C2H4-CH=CH-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=CH-C2H4-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH=CH-C2H5, -C2H4-CH=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)-CH=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -CH2-C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -CH2-CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH=CH2, -C6H12-CH=CH2, -C5H10-CH=CH-CH3, -C4H8-CH=CH-C2H5, -C3H6-CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-C4H9, -C5H10-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH(CH3)-CH=CH2, -C3H6-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -C2H4-CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C4H8-CH=C(CH3)2, -C4H8-C(CH3)=CH-CH3, -C3H6-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -C2H4-CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -C3H6-CH=CH-CH(CH3)2, -С3Н6-СН=С(СН3)-С2Н5, -C3H6-C(CH3)=CH-C2H5, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -C2H4-CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -C2H4-СН=СН-СН(СН3)-С2Н5, -C2H4-CH=C(CH3)-C3H7, -C2H4-C(CH3)=CH-C3H7, -C3H6-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -С3Н6-С(СН3)2-СН=СН2, -C2H4-C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -C3H6-C(CH3)=C(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C2H4-C(CH3)2-CH=CH-CH3, -C2H4-CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -C2H4-CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C2H4-С(CH3)=C(CH3)-C2H5, -C2H4-CH=CH-C(CH3)3, -C2H4-C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -C2H4-CH(CH3)C(C2H5)=CH2, -C3H6-C(C3H7)=CH2, -C3H6-C(C2H5)=CH-CH3, -C2H4-CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C2H4-C(C4H9)=CH2, -C2H4-C(C3H7)=CH-СН3, C2H4-C(C2H5)=CH-С2Н5, -С2Н4-С(С2Н5)=С(CH3)2, -C2H4-C[C(CH3)3]=CH2, -C2H4-C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C2H4-C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C4H8-CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH2-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-C2H4-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-CH=CH-C2H5, -C3H6-CH=CH-C(CH3)=CH2, -C3H6-CH=C(CH3)-CH=CH2, -C3H6-C(CH3)=CH-CH=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH2-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH=CH-CH(CH3)-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)-CH2-CH=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH2-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=C(CH3)2, -C2H4-CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -C2H4-CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -C2H4-C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=C(CH3)-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH-C(CH3)=CH2, -C2H4-C(CH3)=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-Ph и -C2H4-CH=CH-CH=CH-CH=CH2,

причем эти остатки могут быть замещены 1-5 заместителями, выбранными из Z8, Z9, Z10, Z11 и Z12. Однако, специалисту в данной области ясно, что термин "может быть замещен" относится к замене атома водорода одним из заместителей Z8, Z9, Z10, Z11 и Z12. Кроме того, специалисту в данной области ясно, что только те атомы водорода, которые присутствуют в остатке, могут быть заменены заместителями Z8, Z9, Z10, Z11 и Z12. Таким образом, поскольку винильная группа имеет только три атома водорода, только три атома водорода могут быть заменены тремя заместителями, выбранными из Z8, Z9, Z10, Z11 и Z12. Число атомов углерода C2-C8 относится только к атомам углерода алкенильного остатка и не включает в себя атомы углерода заместителей от Z8 до Z12. Для определений, применяемых в контексте, группа -CH=CH-Ph должна подпадать под определение термина "неразветвленный или разветвленный C2-C8-алкенил".

Предпочтительными алкенильными остатками являются -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3. Особенно предпочтительными являются -CH=CH2, -CH2-CH=CH2 и -CH=CH-CH3.

Примерами предпочтительных замещенных неразветвленных или разветвленных С28-алкенильных остатков являются -CF=CF2, -CCl=Cl2, -CH=CH-OH, -CH=CH-NH2, -CH=CH-Cl, -CH=CH-CF3, -C(CH3)=CH-NH2, -C(CH3)=CH-OH, -C(CH3)=CH-CF3, -C(CH3)=CH-Cl, -CH2-CH=CF2, -CF2-CH=CH2, -CH(OH)-CH=CH2, -CH(NH2)-CH=CH2, -CHCl-CH=CH2, -CH(CF3)-CH=CH2, -CH=CCl-CH3, -CH=C(OH)-CH3, -CH=C(NH2)-CH3, -CH=C(CF3)-CH3, -C(OH)=CH-CH3, -CCl=CH-CH3, -C(NH2)=CH-CH3, -C(CF3)=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-OH, -C2H4-CH=CH-NH2, -C2H4-CH=CHCl, -C2H4-CH=CH-CF3, -C2H4-C(OH)=CH2, -C2H4-CCl=CH2, -C2H4-C(NH2)=CH2 -C2H4-C(CF3)=CH2, -C2H4-CH=CF2, -C2H4-CF=CF2, -C2H4-CCl=CH2, -C2H4-CCl=CCl2, -CH2-COH=CH-CH3, -CH2-CCl=CH-CH3, -CH2-C(NH2)=CH-CH3, -CH2-C(CF3)=CH-CH3, -CH2-CH=C(OH)-CH3, -CH2-CH=CCl-CH3, -CH2-CH=C(NH2)-CH3 и -CH2-CH=C(CF3)-CH3.

Применяемый в контексте термин “неразветвленный или разветвленный C2-C8-алкинил" относится к -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -C≡C-C3H7, -CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-CH3, -C4H8-C≡CH, -C3H6-C≡C-CH3, -C2H4-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-C3H7, -C≡C-C4H9, -C2H4-CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH(CH3)2, -C≡C-CH(CH3)-C2H5, -C≡C-CH2-CH(CH3)2, -C≡C-C(CH3)3, -C3H6-C≡CH, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -CH2-CH(C2H5)-C≡CH, -C(CH3)2-CH2-C≡CH, -CH2-C(CH3)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH(C3H7)-C≡CH, -C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-C≡C-CH3, -CH(C≡CH)2, -C2H4-C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-CH2-C≡CH, -C≡C-C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-C2H5, -C≡C-CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-C≡CH, -CH(C≡CH)-CH2-C≡CH, -C(C≡CH)2-CH3, -CH2-CH(C≡CH)2, -CH(C≡CH)-C≡C-CH3, -C5H10-C≡CH, -C4H8-C≡C-CH3, -C3H6-C≡C-C2H5, -C2H4-C≡C-C3H7, -CH2-C≡C-C4H9, -C3H6-CH(CH3)-C≡CH, -C2H4-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -C2H4-CH(CH3)-C≡C-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH2-CH(CH3)-C≡C-C2H5, -C2H4-C≡C-CH(CH3)2, -CH2-C≡C-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C≡C-CH2-CH(CH3)2, -CH2-C≡C-C(CH3)3, -CH2-CH(C2H5)-C≡C-CH3, -CH2-C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH2-CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -C2H4-CH(C2H5)-C≡CH, -CH2-C(CH3)2-CH2-C≡CH, -C2H4-C(CH3)2-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(C3H7)-C≡CH, -CH2-C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -C3H6-C≡C-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH2-C≡CH, -CH2-C≡C-C2H4-C≡CH, -C2H4-C≡C-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-CH2-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH(CH3)-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-C≡CH, -CH2-CH(C≡CH)-CH2-C≡CH, -CH2-C(C≡CH)2-CH3, -C2H4-CH(C≡CH)2, -CH2-CH(C≡CH)-C≡C-CH3, -C6H12-C≡CH, -C5H10-C≡C-CH3, -C4H8-C≡C-C2H5, -C3H6-C≡C-C3H7, -C2H4-C≡C-C4H9, -C4H8-CH(CH3)-C≡CH, -C3H6-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -C2H4-CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -C3H6-CH(CH3)-C≡C-CH3, -C2H4-CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -C2H4-CH(CH3)-C≡C-C2H5, -C3H6-C≡C-CH(CH3)2, -C2H4-C≡C-CH(CH3)-C2H5, -C2H4-C≡C-CH2-CH(CH3)2, -C2H4-C≡C-C(CH3)3, -C2H4-CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C2H4-C(CH3)2-C≡C-CH3, -C2H4-CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -C3H6-CH(C2H5)-C≡CH, -C2H4-C(CH3)2-CH2-C≡CH, -C3H6-C(CH3)2-C≡CH, -C2H4-CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -C2H4-CH(C3H7)-C≡CH, -C2H4-C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -C4H8-C≡C-C≡CH, -C3H6-C≡C-CH2-C≡CH, -C2H4-C≡C-C2H4-C≡CH, -C3H6-C≡C-C≡C-CH3, -C2H4-C≡C-CH2-C≡C-CH3, -C2H4-C≡C-C≡С-C2H5, -C2H4-C≡C-CH(CH3)-C≡CH, -C≡C-Ph, -C2H4-CH(CH3)-C≡C-C≡CH, -C2H4-CH(C≡CH)-CH2-C≡CH, -C2H4-C(C≡CH)2-CH3, -C3H6-CH(C≡CH)2, -C2H4-CH(C≡CH)-C≡C-CH3, причем эти остатки могут быть замещены 1-5 заместителями, выбранными из Z8, Z9, Z10, Z11 и Z12. Однако, специалисту в данной области ясно, что термин “может быть замешен” относится к замене атома водорода одним из заместителей Z8, Z9, Z10, Z11 и Z12. Кроме того, специалисту в данной области ясно, что только те атомы водорода, которые присутствуют в остатке, могут быть заменены заместителями Z8, Z9, Z10, Z11 и Z12. Таким образом, поскольку ацетиленовая группа имеет только один атом водорода, только один атом водорода может быть заменен заместителем, выбранным из Z8, Z9, Z10, Z11 и Z12. Число атомов углерода С28 относится только к атомам углерода алкинильного остатка и не включает в себя атомы углерода заместителей от Z8 до Z12. Для определений, применяемых в контексте, группа -CH≡C-Ph должна подпадать под определение термина "неразветвленный или разветвленный C2-C8-алкинил".

Предпочтительными алкинилами являются -С≡CH, -C≡C-CH3.

Примерами предпочтительных замещенных неразветвленных или разветвленных C2-C8-алкинильных остатков являются -C≡C-OH, -C≡C-Cl, -C≡C-NH2, -C≡C-CF3, -C≡C-CH2Cl, -C≡C-CHCl2, -C≡C-CCl3, -C≡C-CF3, -CH2-C≡C-CO-CH3.

В данном контексте термин "С1-C9-гетероциклил" включает в себя насыщенные или частично ненасыщенные гетероциклические остатки с 1-9 атомами углерода кольца, но не ароматические остатки, и включает в себя также бициклические насыщенные или частично ненасыщенные остатки с 1-9 атомами углерода кольца, но предпочтительно не полностью ароматические остатки, которые являются ароматическими во всей бициклической системе, но могут содержать частично ароматические циклические системы, у которых одно кольцо бициклической системы колец является ароматическим. Предпочтительно “С19-гетероциклил” относится к остаткам

причем эти остатки могут быть замещены 1-5 заместителями, выбранными из Z8, Z9, Z10, Z11 и Z12. Однако, специалисту в данной области ясно, что термин "может быть замещен" относится к замене атома водорода одним из заместителей Z8, Z9, Z10, Z11 и Z12. Кроме того, специалисту в данной области ясно, что только те атомы водорода, которые присутствуют в остатке, могут быть заменены заместителями Z8, Z9, Z10, Z11 и Z12. Таким образом, поскольку оксирановая группа (называемая также группой оксида этилена) имеет только три атома водорода, только три атома водорода могут быть заменены тремя заместителями, выбранными из Z8, Z9, Z10, Z11 и Z12. Число атомов углерода C1-C9 относится только к атомам углерода системы гетероциклического кольца (гетероциклила) и не включает в себя атомы углерода заместителей от Z8 до Z12.

Термин “гетероциклил”, применяемый в контексте, относится к C1-C9-гетероциклилу, 3-членному гетероциклилу, 4-членному гетероциклилу, 5-членному гетероциклилу, 6-членному гетероциклилу, мононенасыщенному 4-членному гетероциклилу, мононенасыщенному 5-членному гетероциклилу и мононенасыщенному 6-членному гетероциклилу.

Примерами предпочтительных замещенных C1-C9-гетероциклильных остатков являются

В данном контексте термин “С110-гетероарил” относится к ароматическим остаткам с одним или несколькими гетероатомами, такими как О, S, N, и особенно N, и предпочтительно относится к остаткам

причем эти остатки могут быть замещены 1-5 заместителями, выбранными из Z8, Z9, Z10, Z11 и Z12. Однако, специалисту в данной области ясно, что термин "может быть замещен" относится к замене атома водорода одним из заместителей Z8, Z9, Z10, Z11 и Z12. Кроме того, специалисту в данной области ясно, что только те атомы водорода, которые присутствуют в остатке, могут быть заменены заместителями Z8, Z9, Z10, Z11 и Z12. Таким образом, поскольку оксадиазольная группа имеет только один атом водорода, только один атом водорода может быть заменен одним заместителем, выбранным из Z8, Z9, Z10, Z11 или Z12. Число атомов углерода С110 относится только к атомам углерода гетероароматической циклической системы (гетероарила) и не включает в себя атомы углерода заместителей от Z8 до Z12.

Примерами предпочтительных замещенных C1-C10-гетероарильных остатков являются

В данном контексте термин "C6-C14-арил" относится к ароматическим остаткам или более конкретно к ароматическим карбоциклическим остаткам с одним, двумя или тремя ароматическими кольцами и предпочтительно относится к фенилу и нафтилу, причем эти фенильные и нафтильные остатки могут быть замещены 1-5 заместителями, выбранными из Z8, Z9, Z10, Z11 и Z12. Однако, специалисту в данной области ясно, что термин “может быть замещен” относится к замене атома водорода одним из заместителей Z8, Z9, Z10, Z11 и Z12. Число атомов углерода С614 относится только к атомам углерода ароматической циклической системы (арила) и не включает в себя атомы углерода заместителей от Z8 до Z12.

Примерами предпочтительных C614-арильных групп и замещенных C6-C14-арильных остатков являются

В данном контексте термин "C7-C16-спироалкил" относится к спирокарбоциклическим остаткам, причем эти спирокарбоциклические остатки могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7. Однако, специалисту в данной области ясно, что термин "может быть замещен" относится к замене атома водорода одним из заместителей Z5, Z6 и Z7. Возможно также, что два заместителя из Z5, Z6 и Z7 вместе представляют собой атом кислорода и образуют вместе с атомом углерода спироалкильного остатка, к которому они оба присоединены, карбонильный фрагмент. Число атомов углерода C7-C16 относится только к атомам углерода спироциклической системы и не включает в себя атомы углерода заместителей. Таким образом, спиро[4,5]децильный остаток считается C10-спироалкилом, независимо от того, имеет ли этот спироостаток пять пентильных заместителей.

Примерами предпочтительных C7-C16-спироалкильных групп и замещенных C7-C16-спироалкильных групп являются

предпочтительными заместителями Z5, Z6 и Z7 являются -СН3, -С2Н5, -С3Н7, -СН(СН3)2, -ОН, -ОСН3, -ОС2Н5, -ОС3Н7, -NH2, -N(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCHF2, -OCF3.

Применяемый в данном контексте термин "C5-C14-спирогетероциклил" относится к спироостаткам с одним, двумя или тремя гетероатомами, такими как O, S, N в спироциклической системе, причем эти спирогетероциклические остатки могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7. Однако, специалисту в данной области ясно, что термин "может быть замещен" относится к замене атома водорода одним из заместителей Z5, Z6 и Z7. Число атомов углерода C5-C14 относится только к атомам углерода спироциклической системы и не включает в себя атомы углерода заместителей. Таким образом, азаспиро[4,5]децильный остаток считается C9-спироалкилом, независимо от того, имеет ли этот азаспиро[4,5]децильный остаток пять изопропильных заместителей.

Примерами предпочтительных C5-C14-спирогетероциклильных групп и замещенных C5-C14-спирогетероциклильных групп являются

где Y и X независимо друг от друга представляют собой -O-, -NH-, -NR11-, -SO- или -SO2-, предпочтительно -NH- и -NR11-, и Z5 и Z6 независимо друг от друга представляют собой -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -NH2, -N(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCHF2 или -OCF3.

Применяемый в данном контексте термин "3-членный гетероциклил" относится к замещенной или незамещенной циклической системе из трех атомов, включающих в себя по меньшей мере один гетероатом, такой как O, S, SO, SO2, N, NO, причем эти 3-членные гетероциклические остатки могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 и Z4. Однако, специалисту в данной области ясно, что термин "может быть замещен" относится к замене атома водорода одним из заместителей Z1, Z2, Z3 и Z4. Кроме того, специалисту в данной области ясно, что только те атомы водорода, которые присутствуют в 3-членной гетероциклической группе, могут быть заменены заместителями Z1, Z2, Z3 и Z4. Таким образом, поскольку диазиреновая группа имеет только один атом водорода, только один атом водорода может быть заменен одним заместителем, выбранным из Z1, Z2, Z3 и Z4. Возможно также, что два из заместителей Z1, Z2, Z3 и Z4 вместе представляют собой атом кислорода и образуют вместе с атомом углерода гетероциклического кольца, к которому они оба присоединены, карбонильный фрагмент или сульфоксидный фрагмент вместе с атомом серы кольца, к которому они присоединены, или оба заместителя Z представляют собой атом кислорода и образуют сульфоновый фрагмент вместе с атомом серы кольца, к которому они присоединены. Если 3-членный гетероциклический остаток содержит атом азота, который замещен одним из заместителей Z1, Z2, Z3 и Z4, указанный заместитель Z представляет собой R11. Если 3-членный гетероциклический остаток содержит два атома азота, оба из которых замещены одним из заместителей Z1, Z2, Z3 и Z4, первый заместитель Z представляет собой R11 и второй заместитель Z представляет собой R12.

Примерами предпочтительных 3-членных гетероциклических групп и замещенных 3-членных гетероциклических групп являются

Группы от Z1 до Z4 независимо друг от друга предпочтительно представляют собой -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -NH2, -N(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCHF2 или -OCF3.

R11 предпочтительно представляет собой -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, цикло-C7H13, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -С6Η13, -C7H15, -C8H17, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -CH2-OCF3, -C2H4-OCF3, -C3H6-OCF3, -CH2OCH3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -CH2-OC2H5, -C2H4-OC2H5 или -C3H6-OC2H5.

Применяемый в контексте для заместителя R3 термин "4-членный гетероциклил" относится к замещенной или незамещенной циклической системе из четырех атомов, включающих в себя по меньшей мере один гетероатом, такой как О, S, SO, SO2, N, NO, причем эти 4-членные гетероциклические остатки могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 и Z4. Возможно также, что два заместителя из Z1, Z2, Z3 и Z4 вместе представляют собой атом кислорода и образуют вместе с атомом углерода гетероциклического кольца, к которому они оба присоединены, карбонильный фрагмент или сульфоксидный фрагмент вместе с атомом серы кольца, к которому они присоединены, или оба заместителя Z представляют собой атом кислорода и образуют вместе с атомом серы кольца, к которому они присоединены, сульфоновый фрагмент. Если 4-членный гетероциклический остаток содержит атом азота, который замещен одним из заместителей Z1, Z2, Z3 и Z4, указанный заместитель Z представляет собой R11. Если 4-членный гетероциклический остаток содержит два атома азота, оба из которых замещены одним из заместителей Z1, Z2, Z3 и Z4, первый заместитель Z представляет собой R11 и второй заместитель Z представляет собой R12. Такое же определение применяют для заместителя R8 с одним только отличием, что необязательными заместителями 4-членного гетероциклического остатка являются заместители от Z5 до Z7 вместо заместителей от Z1 до Z4. Таким образом для R8 необязательный заместитель Z1 заменяется на Z5, Z2 заменяется на Z6, Z3 заменяется на Z7 и Z4 представляет собой водород.

Примерами предпочтительных 4-членных гетероциклических групп и замещенных 4-членных гетероциклических групп для R3 являются

Заместители от Z1 до Z4 независимо друг от друга предпочтительно представляют собой -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -NH2, -N(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCHF2 или -OCF3.

Предпочтительными заместителями для R11 являются -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, цикло-С7Н13, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -CH2-OCF3, -C2H4-OCF3, -C3H6-OCF3, -CH2-OCH3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -CH2-OC2H5, -C2H4-OC2H5 и -C3H6-OC2H5.

Предпочтительными 4-членными гетероциклильными группами являются и

Применяемый в контексте термин "5-членный гетероциклил" относится к замещенной или незамещенной циклической системе из пяти атомов, включающих в себя по меньшей мере один гетероатом, такой как O, S, SO, SO2, N, NO, причем эти 5-членные гетероциклические остатки могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 и Z4. Возможно также, что два заместителя из Z1, Z2, Z3 и Z4 вместе представляют собой атом кислорода и образуют вместе с атомом углерода гетероциклического кольца, к которому они оба присоединены, карбонильный фрагмент или сульфоксидный фрагмент вместе с атомом серы кольца, к которому они присоединены, или оба заместителя Z представляет собой атом кислорода и образуют сульфоновый фрагмент вместе с атомом серы кольца, к которому они присоединены. Если 5-членный гетероциклический остаток содержит атом азота, который замещен одним из заместителей Z1, Z2, Z3 и Z4, указанный заместитель Z представляет собой R11. Если 5-членный гетероциклический остаток содержит два атома азота, оба из которых замещены одним из заместителей Z1, Z2, Z3 и Z4, первый заместитель Z представляет собой R11 и второй заместитель Z представляет собой R12. Такое же определение применяют для заместителя R8 с одним только отличием, что необязательные заместители 5-членного гетероциклического остатка представляют собой заместители от Z5 до Z7 вместо заместителей от Z1 до Z4. Таким образом, для R8 необязательный заместитель Z1 заменен на Z5, Z2 заменен на Z6, Z3 заменен Z7 и Z4 представляет собой водород.

Примерами предпочтительных 5-членных гетероциклических групп и замещенных 5-членных гетероциклических групп для R3 являются

где указанные выше 5-членные гетероциклические группы могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 и Z4.

Применяемый в контексте термин "6-членный гетероциклил" относится к замещенной или незамещенной циклической системе из шести атомов, включающих в себя по меньшей мере один гетероатом, такой как O, S, SO, SO2, N, NO, причем эти 6-членные гетероциклические остатки могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 и Z4. Возможно также, что два из заместителей Z1, Z2, Z3 и Z4 вместе представляют собой атом кислорода и образуют вместе с атомом углерода гетероциклического кольца, к которому они оба присоединены, карбонильный фрагмент или сульфоксидный фрагмент вместе с атомом серы кольца, к которому они присоединены, или оба заместителя Z представляет собой атом кислорода и образуют сульфоновый фрагмент вместе с атомом серы кольца, к которому они присоединены. Если 6-членный гетероциклический остаток содержит атом азота, который замещен одним из заместителей из Z1, Z2, Z3 и Z4, указанный заместитель Z представляет собой R11. Если 6-членный гетероциклический остаток содержит два атома азота, оба из которых замещены одним из заместителей Z1, Z2, Z3 и Z4, первый заместитель Z представляет собой R11 и второй заместитель Z представляет собой R12. Такое же определение применяют для заместителя R8 с одним только отличием, что необязательные заместители 6-членного гетероциклического остатка представляют собой заместители от Z5 до Z7 вместо заместителей от Z1 до Z4. Таким образом, для R8 необязательный заместитель Z1 заменен на Z5, Z2 заменен на Z6, Z3 заменен Z7 и Z4 представляет собой водород.

Примерами предпочтительных 6-членных гетероциклических групп и замещенных 6-членных гетероциклических групп для R3 являются

где указанные выше 6-членные гетероциклические группы могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 и Z4. Предпочтительные остатки для заместителей от Z1 до Z4 описаны выше.

Применяемый в контексте термин "мононенасыщенный 4-членный гетероциклил" относится к замещенной или незамещенной циклической системе из четырех атомов, включающих в себя по меньшей мере один гетероатом, такой как O, S, SO, SO2, N, NO, и одной двойной связи, причем эти мононенасыщенные 4-членные гетероциклические остатки могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 и Z4. Однако, специалисту в данной области ясно, что термин “может быть замещен” относится к замене атома водорода одним из заместителей Z1, Z2, Z3 и Z4. Кроме того, специалисту в данной области ясно, что только те атомы водорода, которые присутствуют в мононенасыщенном 4-членном гетероциклическом остатке, могут быть заменены на заместители Z1, Z2, Z3 и Z4. Возможно также, что два из заместителей Z1, Z2, Z3 и Z4 вместе представляют собой атом кислорода и образуют вместе с атомом углерода гетероциклического кольца, к которому они оба присоединены, карбонильный фрагмент или сульфоксидный фрагмент вместе с атомом серы кольца, к которому они присоединены, или оба заместителя Z представляет собой атом кислорода и образуют сульфоновый фрагмент вместе с атомом серы кольца, к которому они присоединены. Если мононенасыщенный 4-членный гетероциклический остаток содержит атом азота, который замещен одним из заместителей из Z1, Z2, Z3 и Z4, указанный заместитель Z представляет собой R11. Если мононенасыщенный 4-членный гетероциклический остаток содержит два атома азота, оба из которых замещены одним из заместителей Z1, Z2, Z3 и Z4, первый заместитель Z представляет собой R11 и второй заместитель Z представляет собой R12.

Примерами предпочтительных мононенасыщенных 4-членных гетероциклических групп и замещенных 4-членных гетероциклических групп для R3 являются

Заместители от Z1 до Z4 предпочтительно представляют собой независимо друг от друга -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -NH2, -N(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCHF2 или -OCF3. Предпочтительными заместителями для R11 являются -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, цикло-C7H13, -С4Н9, CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -С6Η13, -C7H15, -C8H17, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -CH2-OCF3, -C2H4-OCF3, -C3H6-OCF3, -CH2-OCH3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -CH2-OC2H5, -C2H4-OC2H5 и -C3H6-OC2H5.

Применяемый в контексте термин "мононенасыщенный 5-членный гетероциклил" относится к замещенной или незамещенной циклической системе из пяти атомов, включающих в себя по меньшей мере один гетероатом, такой как O, S, SO, SO2, N, NO, и одной двойной связи, причем эти мононенасыщенные 5-членные гетероциклические остатки могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 и Z4. Возможно также, что два из заместителей Z1, Z2, Z3 и Z4 вместе представляют собой атом кислорода и образуют вместе с атомом углерода гетероциклического кольца, к которому они оба присоединены, карбонильный фрагмент или сульфоксидный фрагмент вместе с атомом серы кольца, к которому они присоединены, или оба заместителя Z представляет собой атом кислорода и образуют сульфоновый фрагмент вместе с атомом серы кольца, к которому они присоединены. Если мононенасыщенный 5-членный гетероциклический остаток содержит атом азота, который замещен одним из заместителей Z1, Z2, Z3 и Z4, указанный заместитель Z представляет собой R11. Если мононенасыщенный 5-членный гетероциклический остаток содержит два атома азота, оба из которых замещены одним из заместителей Z1, Z2, Z3 и Z4, первый заместитель Z представляет собой R11 и второй заместитель Z представляет собой R12.

Примерами предпочтительных мононенасыщенных 5-членных гетероциклических групп и замещенных 5-членных гетероциклических групп для R3 являются

где указанные выше мононенасыщенные 5-членные гетероциклические группы могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 и Z4.

Группы от Z1 до Z4 независимо друг от друга предпочтительно представляют собой -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -NH2, -N(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCHF2 и -OCF3.

Применяемый в контексте термин "мононенасыщенный 6-членный гетероциклил" относится к замещенной или незамещенной циклической системе из шести атомов, включающих в себя по меньшей мере один гетероатом, такой как O, S, SO, SO2, N, NO, и одной двойной связи, причем эти мононенасыщенные 6-членные гетероциклические остатки могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 и Z4. Возможно также, что два из заместителей Z1, Z2, Z3 и Z4 вместе представляют собой атом кислорода и образуют вместе с атомом углерода гетероциклического кольца, к которому они оба присоединены, карбонильный фрагмент или сульфоксидный фрагмент вместе с атомом серы кольца, к которому они присоединены, или оба заместителя Z представляют собой атом кислорода и образуют сульфоновый фрагмент вместе с атомом серы кольца, к которому они присоединены. Если мононенасыщенный 6-членный гетероциклический остаток содержит атом азота, который замещен одним из заместителей из Z1, Z2, Z3 и Z4, указанный заместитель Z представляет собой R11. Если мононенасыщенный 6-членный гетероциклический остаток содержит два атома азота, оба из которых замещены одним из заместителей Z1, Z2, Z3 и Z4, первый заместитель Z представляет собой R11 и второй заместитель Z представляет собой R12.

Примерами предпочтительных мононенасыщенных 6-членных гетероциклических групп и замещенных 6-членных гетероциклических групп для R3 являются

причем указанные выше мононенасыщенные 6-членные гетероциклические группы могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 и Z4.

Заместители от Z1 до Z4 независимо друг от друга предпочтительно представляют собой -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -NH2, -N(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCHF2 или -OCF3. Предпочтительными заместителями для R11 являются -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, цикло-С7Н13, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -CH2-OCF3, -C2H4-OCF3, -C3H6-OCF3, -CH2-ОСН3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -CH2-OC2H5, -C2H4-OC2H5 и -C3H6-OC2H5.

Термин "карбоциклил", применяемый в контексте, относится к С38-циклоалкилу, 3-членному карбоциклилу, 4-членному карбоциклилу, 5-членному карбоциклилу и 6-членному карбоциклилу.

Применяемый в контексте для заместителя R3 термин "3-членный карбоциклил" относится к остатку

Применяемый в контексте для заместителя R3 термин "4-членный карбоциклил" относится к остатку

Такое же определение применяют для заместителя R8, только с отличием, что необязательными заместителями 4-членного карбоциклического остатка являются заместители от Z5 до Z7 вместо заместителей от Z1 до Z4. Таким образом, для R8 необязательный заместитель Z1 заменяется на Z5, Z2 заменяется на Z6, Z3 заменяется на Z7 и Z4 представляет собой атом водорода.

Применяемый в контексте для заместителя R3 термин "5-членный карбоциклил" относится к остатку

Такое же определение применяют для заместителя R8, только с отличием, что необязательными заместителями 5-членного карбоциклического остатка являются заместители от Z5 до Z7 вместо заместителей от Z1 до Z4. Таким образом, для R8 необязательный заместитель Z1 заменяется на Z5, Z2 заменяется на Z6, Z3 заменяется на Z7 и Z4 представляет собой атом водорода.

Применяемый в контексте для заместителя R3 термин "6-членный карбоциклил" относится к остатку

Такое же определение применяют для заместителя R8, только с одним отличием, что необязательными заместителями 6-членного карбоциклического остатка являются заместители от Z5 до Z7 вместо заместителей от Z1 до Z4. Таким образом, для R8 необязательный заместитель Z1 заменяется на Z5, Z2 заменяется на Z6, Z3 заменяется на Z7 и Z4 представляет собой атом водорода.

Применяемый в контексте “6-членный арил” относится к фенилу, замещенному фенилу, а также бензоконденсированным остаткам, у которых неароматическое кольцо конденсировано с бензольным кольцом, таким как бензодиоксол:

причем вышеуказанные 6-членные арильные группы могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 и Z4.

Применяемый в контексте термин “нафтил” относится к остаткам

Применяемый в контексте термин "5-членный гетероарил" относится к замещенной или незамещенной ароматической циклической системе из пяти атомов, включающих в себя по меньшей мере один гетероатом, такой как O, S, SO, SO2, N, NO, причем эти ароматические 5-членные гетероциклические остатки могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 и Z4. Однако, специалисту в данной области ясно, что термин “может быть замещен” относится к замене атома водорода одним из заместителей Z1, Z2, Z3 и Z4. Кроме того, специалисту в данной области ясно, что только те атомы водорода, которые присутствуют в ароматической 5-членной гетероциклической группе, могут быть заменены заместителями Z1, Z2, Z3 и Z4. Таким образом, поскольку тетразольная группа имеет только один атом водорода, только один атом водорода может быть заменен одним заместителем, выбранным из Z1, Z2, Z3 и Z4. Если ароматический 5-членный гетероциклический остаток содержит атом азота, который замещен одним из заместителей Z1, Z2, Z3 и Z4, указанный заместитель Z представляет собой R11.

Примерами предпочтительных ароматических 5-членных гетероциклических групп и замещенных 5-членных ароматических гетероциклических групп являются

причем вышеуказанные 5-членные гетероарильные группы могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 and Z4.

Заместители от Z1 до Z4 независимо друг от друга предпочтительно представляют собой -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -NH2, -N(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCHF2 или -OCF3.

Применяемый в контексте термин "6-членный гетероарил" относится к замещенной или незамещенной ароматической циклической системе из шести атомов, включающих в себя по меньшей мере один гетероатом, такой как O, S, SO, SO2, N, NO, причем эти ароматические 6-членные гетероциклические остатки могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 и Z4. Однако, специалисту в данной области ясно, что термин “может быть замещен” относится к замене атома водорода одним из заместителей Z1, Z2, Z3 и Z4. Кроме того, специалисту в данной области ясно, что только те атомы водорода, которые присутствуют в ароматической 6-членной гетероциклической группе, могут быть заменены заместителями Z1, Z2, Z3 и Z4. Таким образом, поскольку триазиновая группа имеет только два атома водорода, только два атома водорода могут быть заменены двумя заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 и Z4.

Примерами предпочтительных ароматических 6-членных гетероциклических групп и замещенных ароматических 6-членных гетероциклических групп являются

причем вышеуказанные 6-членные гетероарильные группы могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 и Z4.

Возможно также, что R3 и R4 не являются отдельными заместителями и что R3 вместе с R4 могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо с двумя атомами углерода бензольного кольца, к которому присоединены R3 и R4, и что 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо может быть ароматическим или неароматическим и может быть замещено 1-4 заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 и Z4.

Термин “карбоциклическое 4-членное кольцо” применяют в качестве синонима для термина “4-членный карбоциклил". В случае, когда R11 и R12 вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой "карбоциклическое 4-членное кольцо", необязательные заместители от Z1 до Z4 заменены необязательными заместителями от Z8 до Z13.

Термин “карбоциклическое 5-членное кольцо” применяют в качестве синонима для термина “5-членный карбоциклил". В случае, когда R11 и R12 вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой "карбоциклическое 5-членное кольцо", необязательные заместители от Z1 до Z4 заменены необязательными заместителями от Z8 до Z15.

Термин “карбоциклическое 6-членное кольцо” применяют в качестве синонима для термина “6-членный карбоциклил". В случае, когда R11 и R12 вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой "карбоциклическое 6-членное кольцо", необязательные заместители от Z1 до Z4 заменены необязательными заместителями от Z8 до Z15.

Термин “карбоциклическое 7-членное кольцо” применяют в качестве синонима для термина “7-членный карбоциклил".

Термин “гетероциклическое 4-членное кольцо” применяют в качестве синонима для термина “4-членный гетероциклил". В случае, когда R11 и R12 вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой "гетероциклическое 4-членное кольцо", необязательные заместители от Z1 до Z4 заменены необязательными заместителями от Z8 до Z13.

Термин “гетероциклическое 5-членное кольцо” применяют в качестве синонима для термина “5-членный гетероциклил". В случае, когда R11 и R12 вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой "гетероциклическое 5-членное кольцо", необязательные заместители от Z1 до Z4 заменены необязательными заместителями от Z8 до Z15.

Термин “гетероциклическое 6-членное кольцо” применяют в качестве синонима для термина “6-членный гетероциклил". В случае, когда R11 и R12 вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой "гетероциклическое 6-членное кольцо", необязательные заместители от Z1 до Z4 заменены необязательными заместителями от Z8 до Z15.

Термин “гетероциклическое 7-членное кольцо” применяют в качестве синонима для термина “7-членный гетероциклил".

Таким образом, если R3 и R4 вместе с двумя атомами углерода фенильной группы, к которым они присоединены, образуют конденсированную циклическую систему, так что фрагмент

представляет собой бициклический фрагмент, причем следующие фрагменты колец являются предпочтительными:

причем вышеуказанные 5-членные или 6-членные фрагменты или вышеуказанные фрагменты колец, состоящие из 3 или 4 атомов фрагментов колец, могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 и Z4. Однако, специалисту в данной области ясно, что термин "может быть замещен", относится к замене атома водорода одним из заместителей Z1, Z2, Z3 или Z4. Кроме того, специалисту в данной области ясно, что только те атомы водорода, которые присутствуют в вышеуказанных карбоциклических или гетероциклических 4-, 5-, 6-или 7-членных кольцах или в вышеуказанных фрагментах колец могут быть заменены заместителями Z1, Z2, Z3 и Z4. Таким образом, поскольку фрагмент кольца =N-O-N= не имеет атомов водорода, не может быть замещения у этого 3-атомного фрагмента кольца.

Таким образом, предпочтительно, чтобы фенильная группа вместе с R3 и R4 образовывала следующие бициклические системы, которые могут быть дополнительно замещены 1-4 заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 и Z4, у кольца, образованного R3 и R4, а также R5, R6 и R7 у фенильной группы, которая является бензогруппой в бициклическом кольце: 1H-индолил, 2H-изоиндолил, 1-бензотиофенил, 1-бензофуранил, 2-бензофуранил, 2-бензотиофенил, 1H-индазолил, 1Н-бензимидазолил, 1,3-бензоксазолил, 1,3-бензотиазолил, 1,2-бензизоксазолил, 2,1-бензизоксазолил, 2,1,3-бензоксадиазолил, 1,2-бензизотиазолил, 2,1-бензизотиазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, 2H-индазолил, 1H-1,2,3-бензотриазолил, 1,2,3-бензоксадиазолил, 1,2,3-бензотиадиазолил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, индолинил, изоиндолинил, 2,3-дигидро-1-бензофуранил, 2,3-дигидро-1-бензотиофенил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрофталазинил и 3,4-дигидрохиназолин-2(1H)-онил.

Применяемый в контексте термин “карбоциклил” относится предпочтительно к C3-C8-циклоалкилу, описываемому выше. Кроме того, карбоциклические остатки могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7. Таким образом, вышеуказанные C3-C8-циклоалкильные остатки являются примерами карбоциклических остатков, которые могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7. Кроме того, специалисту в данной области ясно, что термин "может быть замещен" относится к замене атома водорода одним из заместителей Z5, Z6 и Z7. Кроме того, специалисту в данной области ясно, что только те атомы водорода, которые присутствуют в карбоциклической группе, могут быть заменены заместителями Z5, Z6 и Z7. Кроме того, применяемый в контексте термин "карбоциклил" относится к карбоциклическим остаткам с 3-8 атомами углерода кольца, которые могут быть также частично ненасыщенными, но не ароматическими. Таким образом, термин “карбоциклил” относится, например, к циклогексадиенилу (-С6Н7), но не фенилу (-С6Н5).

Примерами предпочтительных карбоциклических остатков являются:

причем эти остатки могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7.

Заместители Z5, Z6 и Z7 независимо друг от друга предпочтительно представляют собой -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -NH2, -N(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCHF2 или -OCF3.

Примерами предпочтительных замещенных карбоциклических остатков являются

Термин “мостиковый карбоциклил” относится к карбоциклильному остатку, описываемому в контексте, который дополнительно связан со вторым заместителем, независимо от любого необязательного замещения заместителями Z1, Z2, Z3 или Z4. Таким образом, в “мостиковом карбоциклиле" два атома водорода заменены остатками, превращающими “мостиковый карбоциклил” в диильный фрагмент. Кроме того, “мостиковый карбоциклил" связывает два разных остатка с двумя разными атомами углерода, тем самым препятствуя образованию модели замещения, в которой два остатка связаны с одним и тем же атомом углерода. “Мостиковый карбоциклил” может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из ,Z1, Z2, Z3 или Z4. Специалисту в данной области ясно, что термин "может быть замещен” относится к замене атома водорода одним из заместителей Z1, Z2, Z3 и Z4. Кроме того, специалисту в данной области ясно, что термин “может быть замещен” относится к замене атома водорода одним из заместителей Z1, Z2, Z3 и Z4. Кроме того, специалисту в данной области ясно, что только те атомы водорода, которые присутствуют в группе "мостиковый карбоциклил", могут быть заменены заместителями Z1, Z2, Z3 и Z4.

Специалисту в данной области будет понятно, что когда R2 представляет собой -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8 и, например, Q представляет собой "мостиковый карбоциклил" (b=1), этот "мостиковый карбоциклил" присоединяется к первой части R2, например, -CH2- в случае, когда a=1, и второй части R2, например, -CH2-R8 в случае, когда c=1 и d, e, f и g равны 0. Таким образом, "мостиковый карбоциклил" присоединяется к двум разным остаткам, что превращает его в диильный остаток.

Применяемый в контексте термин "гетероциклил" предпочтительно относится к С1-C9-гетероциклилу, описываемому выше. Кроме того, гетероциклильные остатки могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7. Таким образом, вышеуказанные C1-C9-гетероциклильные остатки являются, например, гетероциклильными остатками, которые могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7. Число атомов углерода от 1 до 9 (C1-C9) относится к числу атомов углерода кольца и не включают в себя никакие атомы углерода, вероятно присутствующие в заместителях от Z2 до Z7.

Применяемый в контексте термин "азотсодержащий C1-C9-гетероциклил" относится к циклическим заместителям с 1-9 атомами углерода и по меньшей мере одним атомом азота и необязательно дополнительными гетероатомами, такими как N, S, O, S=O, SO2, в кольце и предпочтительно относится к С1-C9-гетероциклильным остаткам, описываемым выше, у которых один гетероатом является атомом азота. Азотсодержащий C1-C9-гетероциклильный остаток связан через по меньшей мере один атом азота кольца с остальной частью молекулы. Кроме того, азотсодержащий C1-C9-гетероциклильный остаток может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7.

Термин “мостиковый гетероциклил" относится к гетероциклильному остатку, описываемому выше, который дополнительно связан со вторым заместителем, независимо от любого необязательного замещения заместителями Z1, Z2, Z3 и Z4. Таким образом, в "мостиковом гетероциклиле" два атома водорода заменены остатками, превращающими “мостиковый гетероциклил" в диильный фрагмент. Кроме того, “мостиковый гетероциклил" связывает два разных остатка с двумя разными атомами гетероциклильного скелета, тем самым предотвращая образование модели замещения, у которой два остатка связаны с одним и тем же атомом. “Мостиковый гетероциклил" может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 или Z4. Специалисту в данной области ясно, что термин "может быть замещен" относится к замене атома водорода одним из заместителей Z1, Z2, Z3 и Z4. Кроме того, специалисту в данной области ясно, что термин "может быть замещен" относится к замене атома водорода одним из заместителей Z1, Z2, Z3 и Z4. Кроме того, специалисту в данной области ясно, что только те атомы водорода, которые присутствуют в группе “мостиковый гетероциклил" могут быть заменены заместителями Z1, Z2, Z3 и Z4.

Специалисту в данной области будет понятно, что, когда R2 представляет собой -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8 и, например, G1 представляет собой “мостиковый гетероциклил" (d=1), этот “мостиковый гетероциклил" присоединен к первому остатку R2, например, -C3H6- в случае, когда a=3 и b=c=0, и второму остатку R2, например -CH2-O-CH2-R8, в случае, когда e=f=g=1 и G2=-O-. Таким образом, “мостиковый гетероциклил" присоединен к двум разным остаткам, что делает его диильным остатком.

Применяемый в контексте термин "спирокарбоциклил" относится также к C7-C16-спироалкильным остаткам, описываемым выше, но не ограничивается этими C7-C16-спироалкильными остатками. Кроме того, спирокарбоциклильные остатки могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7. Таким образом, вышеуказанные C7-C16-спироалкильные остатки являются примерами спирокарбоциклильных остатков, которые могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7. Однако, специалисту в данной области ясно, что термин "может быть замещен" относится к замене атома водорода одним из заместителей Z5, Z6 и Z7. Возможно также, что два из заместителей Z5, Z6 и Z7 вместе представляют собой атом кислорода и образуют вместе с атомом углерода спирокарбоциклильного остатка, к которому они оба присоединены, карбонильный фрагмент. Число атомов углерода С716 относится только к атомам углерода спироостатка (спироалкила) и не включает в себя атомы углерода заместителей от Z5 до Z7.

R8 предпочтительно представляет собой следующие спирокарбоциклильные остатки: спиро[2,3]гексил, спиро[2,4]гептил, спиро[2,5]октил, спиро[2,7]нонил, спиро[3,3]гептил, спиро[3,4]октил, спиро[3,5]нонил, спиро[3,6]децил, спиро[4,4]нонил, спиро[4,5]децил, спиро[4,6]ундецил, спиро[5,5]ундецил, спиро[5,6]додецил, спиро[6,6]тридецил, причем вышеуказанные спирокарбоциклильные остатки могут быть замещены заместителями от одного до трех, выбранными из Z5, Z6 и Z7.

Термин “мостиковый спирокарбоциклил" относится к спирокарбоциклильному остатку, описываемому выше, который дополнительно связан со вторым заместителем, независимо от любого необязательного замещения заместителями Z1, Z2, Z3 и Z4. Таким образом, в “мостиковом спирокарбоциклиле" два атома водорода заменены остатками, превращающими “мостиковый спирокарбоциклил" в диильный фрагмент. Кроме того, “мостиковый спирокарбоциклил" связывает два разных остатка с двумя разными атомами спирокарбоциклильного скелета, тем самым предотвращая образование модели замещения, у которой два остатка связаны с одним и тем же атомом. “Мостиковый спирокарбоциклил" может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 и Z4. Специалисту в данной области ясно, что термин "может быть замещен" относится к замене атома водорода одним из заместителей Z1, Z2, Z3 и Z4. Кроме того, специалисту в данной области ясно, что термин "может быть замещен" относится к замене атома водорода одним из заместителей Z1, Z2, Z3 и Z4. Кроме того, специалисту в данной области ясно, что только те атомы водорода, которые присутствуют в “мостиковом спирокарбоциклиле", могут быть заменены заместителями Z1, Z2, Z3 и Z4. Специалисту в данной области будет понятно, что, когда R2 представляет собой -(CH2)а-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8 и, например, G2 представляет собой “мостиковый спирокарбоциклил" (f=1), этот “мостиковый спирокарбоциклил" присоединен к первой части R2, например -CH2-CO-C2H4-, в случае, когда a=b=c=e=1, d=0, Q=-CO-, и второму остатку R2, например, -C2H4-R8, в случае, когда g=2. Таким образом, “мостиковый спирокарбоциклил" присоединяется к двум разным остаткам, что превращает его в диильный остаток.

Применяемый в контексте термин "спирогетероциклил" относится к С5-C14/N0-N2/O0-O2/S0-S1-спирогетероциклильным остаткам, содержащим или включающим в себя C5-C14-спирогетероциклильные остатки, описываемые выше. Кроме того, С5-C14/N0-N2/O0-O2/S0-S1-спирогетероциклильные остатки или С514-спирогетероциклильные остатки могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7. Таким образом, вышеуказанные C5-C14-спирогетерогетероциклильные остатки являются примерами для С5-C14/N0-N2/O0-O2/S0-S1-спирогетероциклильных остатков, которые могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7. Однако, специалисту в данной области ясно, что термин "может быть замещен" относится к замене атома водорода одним из заместителей Z5, Z6 и Z7. Возможно также, что два заместителя из Z5, Z6 и Z7 вместе представляют собой атом кислорода и образуют вместе с атомом углерода спирогетероциклильного остатка, к которому они оба присоединены, карбонильный фрагмент. Кроме того, С5-C14/N0-N2/O0-O2/S0-S1-спирогетероциклильные остатки характеризуются тем, что спирогетероциклильный остаток связан через атом углерода спироциклической системы, а не через гетероатом, т.е. атом азота спироциклической системы. Если спирогетероциклильный остаток содержит атом азота, который замещен одним из Z5, Z6 и Z7, указанный заместитель Z представляет собой R12. Таким образом, обозначение “Ν1” относится к группе спироциклической системы. Если спирогетероциклильный остаток содержит два атома азота, оба из которых замещены одним из заместителей Z5, Z6 и Z7, первый заместитель Z представляет собой R11 и второй заместитель Z представляет собой R12. Таким образом, обозначение “Ν2” относится к группам и спироциклической системы. Обозначение "S1" относится к группе -S- или - SO-, или -SO2- спироциклической системы. Обозначение "S0" означает, что сера не присутствует в спироциклическом остатке. Обозначение “O1” относится к группе -О- и обозначение “O2” означает две группы -О-, которые не связаны непосредственно друг с другом, тогда как “O0” означает, что кислород не присутствует в спироциклической системе. Таким образом, С5-C14/N0-N2/O0-O2/S0-S1-спирогетероциклильные остатки могут содержать вплоть до двух атомов азота и вплоть до двух атомов кислорода и один атом серы, хотя всего не более чем 3 гетероатома должны присутствовать в спироциклической системе. Кроме того, предпочтительно, чтобы гетероатомы в спироциклической системе не связывались непосредственно друг с другом. Числа атомов "C5-C14/N0-N2/O0-O2/S0-S1" не включают в себя атомы C, N, O и/или S заместителей от Z5 до Z7.

Предпочтительным является присутствие одного атома азота или двух атомов азота, или одного атома серы или одного сульфоксидного фрагмента, или одного сульфонового фрагмента, или одного атома кислорода, или двух атомов кислорода, или одного атома кислорода и одного атома азота в спироциклической системе.

Применяемый в контексте термин "азотсодержащий C5-C14-спирогетероциклил" относится к спирозаместителям с 5-14 атомами углерода и по меньшей мере одним атомом азота и необязательно дополнительными гетероатомами, такими как N, S, O, S=O, SO2 в спироцикле и предпочтительно относится к C5-C14-спирогетероциклильным остаткам, описанным выше, где одним гетероатомом является атом азота. Азотсодержащий C5-C14-спирогетероциклильный остаток связан через по меньшей мере один атом азота спироцикла с остальной частью молекулы. Кроме того, азотсодержащий C5-C14-спирогетероциклильный остаток может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7.

Термин “мостиковый спирогетероциклил" относится к спирогетероциклильному остатку, описываемому выше, который дополнительно связан со вторым заместителем, независимо от любого необязательного замещения заместителями Z1, Z2, Z3 и Z4. Таким образом, в „мостиковом спирогетероциклиле" два атома водорода заменены остатками, превращающими „мостиковый спирогетероциклил" в диильный фрагмент. Кроме того „мостиковый спирогетероциклил" связывает два разных остатка с двумя разными атомами спирогетероциклильного скелета, тем самым предотвращая образование модели замещения, в которой два остатка связываются с одним и тем же атомом. “Мостиковый спирогетероциклил" может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из Z1, Z2, Z3 и Z4. Специалисту в данной области ясно, что термин “может быть замещен” относится к замене атома водорода одним из заместителей Z1, Z2, Z3 и Z4. Далее, специалисту в данной области ясно, что термин “может быть замещен” относится к замене атома водорода одним из заместителей Z1, Z2, Z3 и Z4. Кроме того, специалисту в данной области ясно, что только те атомы водорода, которые присутствуют в „мостиковой спирогетероциклильной" группе, могут быть заменены заместителями Z1, Z2, Z3 и Z4.

Специалисту в данной области будет понятно, что, когда R2 представляет собой -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9 и, например, G1 представляет собой “мостиковый спирогетероциклил" (d=1), этот „мостиковый спирогетероциклил" присоединен к первой части R2, например, -NR15-CH2- в случае, когда a=0, b=c=1 , Q=-NR15-, и второй части R2, например, -C4H8-R9 в случае, когда f=0 и e=3. Таким образом, „мостиковый спирогетероциклил" присоединяется к двум разным остаткам, что превращает его в диильный остаток.

R8 предпочтительно представляет собой следующие спирогетероциклильные или C5-C14/N0-N2/O0-O2/S0-S1-спирогетероциклильные остатки: спиро[2,3]гетерогексил, спиро[2,4]гетерогептил, спиро[2,5]гетерооктил, спиро[2,7]гетерононил, спиро[3,3]гетерогептил, спиро[3,4]гетерооктил, спиро[3,5]гетерононил, спиро[3,6]гетеродецил, спиро[4,4]гетерононил, спиро[4,5]гетеродецил, спиро[4,6]гетероундецил, спиро[5,5]гетероундецил, спиро[5,6]гетерододецил, спиро[6,6]гетеротридецил, где вышеуказанные спирогетероциклильные или C5-C14/N0-N2/O0-O2/S0-S1-спирогетероциклильные остатки связаны через атом углерода кольца с остальной частью молекулы и где вышеуказанные спирогетероциклильные или C5-C14/N0-N2/O0-O2/S0-S1-спирогетероциклильные остатки необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7. Гетероатом в вышеуказанных спирогетероциклильных или C5-C14/N0-N2/O0-O2/S0-S1-спирогетероциклильных остатках предпочтительно выбран из -O-, -NH-, -NR11-, -SO- и -SO2-.

Более предпочтительно, R8 предпочтительно представляет собой следующие спирогетероциклильные или C5-C14/N0-N2/O0-O2/S0-S1-спирогетероциклильные остатки: азаспиро[3,3]гептил, азаспиро[3,4]октил, азаспиро[3,5]нонил, азаспиро[3,6]децил, азаспиро[4,4]нонил, азаспиро[4,5]децил, азаспиро[4,6]ундецил, азаспиро[5,5]ундецил, азаспиро[5,6]додецил, азаспиро[6,6]тридецил, диазаспиро[3,3]гептил, диазаспиро[3,4]октил, диазаспиро[3,5]нонил, диазаспиро[3,6]децил, диазаспиро[4,4]нонил, диазаспиро[4,5]децил, диазаспиро[4,6]ундецил, диазаспиро[5,5]ундецил, диазаспиро[5,6]додецил, диазаспиро[6,6]тридецил, триазаспиро[3,5]нонил, триазаспиро[3,6]децил, триазаспиро[4,5]децил, триазаспиро[4,6]ундецил, триазаспиро[5,5]ундецил, триазаспиро[5,6]додецил, триазаспиро[6,6]тридецил, оксазаспиро[3,3]гептил, оксазаспиро[3,4]октил, оксазаспиро[3,5]нонил, оксазаспиро[3,6]децил, оксазаспиро[4,4]нонил, оксазаспиро[4,5]децил, оксазаспиро[4,6]ундецил, оксазаспиро[5,5]ундецил, оксазаспиро[5,6]додецил, оксазаспиро[6,6]тридецил, оксадиазаспиро[3,5]нонил, оксадиазаспиро[3,6]децил, оксадиазаспиро[4,5]децил, оксадиазаспиро[4,6]ундецил, оксадиазаспиро[5,5]ундецил, оксадиазаспиро[5,6]додецил, оксадиазаспиро[6,6]тридецил, где вышеуказанные спирогетероциклильные или C5-C14/N0-N2/O0-O2/S0-S1-спирогетероциклильные остатки связаны через атом углерода кольца с остальной частью молекулы и где вышеуказанные спирогетероциклильные или C5-C14/N0-N2/O0-O2/S0-S1-спирогетероциклильные остатки необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7.

Кроме того, R8 более предпочтительно представляет собой следующие остатки: -(CH2)р-NH2, -(CH2)P-NR16R17, замещенный или незамещенный 4-членный карбоциклил, замещенный или незамещенный 5-членный карбоциклил, замещенный или незамещенный 6-членный карбоциклил, 4-членный гетероциклил, 5-членный гетероциклил, 6-членный гетероциклил, замещенный 4-членный гетероциклил, замещенный 5-членный гетероциклил, замещенный 6- членный гетероциклил, азотсодержащий 4-членный гетероциклил, азотсодержащий 5-членный гетероциклил, азотсодержащий 6-членный гетероциклил, замещенный азотсодержащий 4-членный гетероциклил, замещенный азотсодержащий 5-членный гетероциклил, замещенный азотсодержащий 6-членный гетероциклил, спиро[2,3]гетерогексил, спиро[2,4]гетерогептил, спиро[2,5]гетерооктил, спиро[2,7]гетерононил, спиро[3,3]гетерогептил, спиро[3,4]гетерооктил, спиро[3,5]гетерононил, спиро[3,6]гетеродецил, спиро[4,4]гетерононил, спиро[4,5]гетеродецил, спиро[4,6]гетероундецил, спиро[5,5]гетероундецил, спиро[5,6]гетерододецил, спиро[6,6]гетеротридецил, замещенный спиро[2,3]гетерогексил, замещенный спиро[2,4]гетерогептил, замещенный спиро[2,5]гетерооктил, замещенный спиро[2,7]гетерононил, замещенный спиро[3,3]гетерогептил, замещенный спиро[3,4]гетерооктил, замещенный спиро[3,5]гетерононил, замещенный спиро[3,6]гетеродецил, замещенный спиро[4,4]гетерононил, замещенный спиро[4,5]гетеродецил, замещенный спиро[4,6]гетероундецил, замещенный спиро[5,5]гетероундецил, замещенный спиро[5,6]гетерододецил, замещенный спиро[6,6]гетеротридецил, азаспиро[3,3]гептил, азаспиро[3,4]октил, азаспиро[3,5]нонил, азаспиро[3,6]децил, азаспиро[4,4]нонил, азаспиро[4,5]децил, азаспиро[4,6]ундецил, азаспиро[5,5]ундецил, азаспиро[5,6]додецил, азаспиро[6,6]тридецил, замещенный азаспиро[3,3]гептил, замещенный азаспиро[3,4]октил, замещенный азаспиро[3,5]нонил, замещенный азаспиро[3,6]децил, замещенный азаспиро[4,4]нонил, замещенный азаспиро[4,5]децил, замещенный азаспиро[4,6]ундецил, замещенный азаспиро[5,5]ундецил, замещенный азаспиро[5,6]додецил, замещенный азаспиро[6,6]тридецил, диазаспиро[3,3]гептил, диазаспиро[3,4]октил, диазаспиро[3,5]нонил, диазаспиро[3,6]децил, диазаспиро[4,4]нонил, диазаспиро[4,5]децил, диазаспиро[4,6]ундецил, диазаспиро[5,5]ундецил, диазаспиро[5,6]додецил, диазаспиро[6,6]тридецил,

замещенный диазаспиро[3,3]гептил, замещенный диазаспиро[3,4]октил, замещенный диазаспиро[3,5]нонил, замещенный диазаспиро[3,6]децил, замещенный диазаспиро[4,4]нонил, замещенный диазаспиро[4,5]децил, замещенный диазаспиро[4,6]ундецил, замещенный диазаспиро[5,5]ундецил, замещенный диазаспиро[5,6]додецил, замещенный диазаспиро[6,6]тридецил,

триазаспиро[3,5]нонил, триазаспиро[3,6]децил, триазаспиро[4,5]децил, триазаспиро[4,6]ундецил, триазаспиро[5,5]ундецил, триазаспиро[5,6]додецил, триазаспиро[6,6]тридецил, замещенный триазаспиро[3,5]нонил, замещенный триазаспиро[3,6]децил, замещенный триазаспиро[4,5]децил, замещенный триазаспиро[4,6]ундецил, замещенный триазаспиро[5,5]ундецил, замещенный триазаспиро[5,6]додецил или замещенный триазаспиро[6,6]тридецил, оксазаспиро[3,3]гептил, оксазаспиро[3,4]октил, оксазаспиро[3,5]нонил, оксазаспиро[3,6]децил, оксазаспиро[4,4]нонил, оксазаспиро[4,5]децил, оксазаспиро[4,6]ундецил, оксазаспиро[5,5]ундецил, оксазаспиро[5,6]додецил, оксазаспиро[6,6]тридецил, замещенный оксазаспиро[3,3]гептил, замещенный оксазаспиро[3,4]октил, замещенный оксазаспиро[3,5]нонил, замещенный оксазаспиро[3,6]децил, замещенный оксазаспиро[4,4]нонил, замещенный оксазаспиро[4,5]децил, замещенный оксазаспиро[4,6]ундецил, замещенный оксазаспиро[5,5]ундецил, замещенный оксазаспиро[5,6]додецил, замещенный оксазаспиро[6,6]тридецил, оксадиазаспиро[3,5]нонил, оксадиазаспиро[3,6]децил, оксадиазаспиро[4,5]децил, оксадиазаспиро[4,6]ундецил, оксадиазаспиро[5,5]ундецил, оксадиазаспиро[5,6]додецил, оксадиазаспиро[6,6]тридецил, замещенный оксадиазаспиро[3,5]нонил, замещенный оксадиазаспиро[3,6]децил, замещенный оксадиазаспиро[4,5]децил, замещенный оксадиазаспиро[4,6]ундецил, замещенный оксадиазаспиро[5,5]ундецил, замещенный оксадиазаспиро[5,6]додецил или замещенный оксадиазаспиро[6,6]тридецил, где указанные выше замещенные или незамещенные спирогетероциклильные или C5-C14/N0-N2/O0-O2/S0-S1-спирогетероциклильные остатки связаны через атом углерода кольца с остальной частью молекулы и где указанные выше замещенные или незамещенные спирогетероциклильные или C5-C14/N0-N2/O0-O2/S0-S1-спирогетероциклильные остатки необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7. Гетероатом в вышеуказанных замещенных или незамещенных спирогетероциклильных или C5-C14/N0-N2/O0-O2/S0-S1-спирогетероциклильных остатках предпочтительно выбран из -O-, -NH-, -NR11-, -SO- и -SO2-.

Z5, Z6 и Z7 независимо друг от друга предпочтительно представляют собой -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -NH2, -N(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCHF2 или -OCF3. Предпочтительными заместителями для R11 являются -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, цикло-C7H13, -С4Н9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -С6Η13, -C7H15, -C8H17, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -CH2-OCF3, -C2H4-OCF3, -C3H6-OCF3, -CH2-OCH3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -CH2-OC2H5, -C2H4-OC2H5 и -C3H6-OC2H5.

Термин "азотсодержащий 4-членный гетероциклил" относится к указываемому выше “4-членному гетероциклильному" остатку, у которого по меньшей мере один гетероатом представляет собой атом азота и остаток связывается через по меньшей мере один атом азота кольца с остальной частью молекулы и у которого Z1 заменен на Z5, Z2 заменен на Z6, Z3 заменен на Z7 и Z4 представляет собой водород.

Термин "азотсодержащий 5-членный гетероциклил" относится к указываемому выше 5-членному гетероциклильному" остатку, у которого по меньшей мере один гетероатом представляет собой атом азота и остаток связывается через по меньшей мере один атом азота с остальной частью молекулы и у которого Z1 заменен на Z5, Z2 заменен на Z6, Z3 заменен на Z7 и Z4 представляет собой водород.

Термин "азотсодержащий 6-членный гетероциклил" относится к указываемому выше 6-членному гетероциклильному" остатку, у которого по меньшей мере один гетероатом представляет собой атом азота и остаток связывается через по меньшей мере один атом азота с остальной частью молекулы, и у которого Z1 заменен на Z5, Z2 заменен на Z6, Z3 заменен на Z7 и Z4 представляет собой водород.

Еще более предпочтительно, R8 представляет собой следующие остатки: -(СΗ2)р-ΝΗ2, -(CH2)P-N(R16R17),

где Y представляет собой -O- -NH-, -NR11-, -SO- или -SO2-, предпочтительно -NH- или -NR11-, и где заместители Z5, Z6 и Z7 имеют значения, как определено в контексте.

Применяемый в контексте термин "азотсодержащий спироциклил" относится к азотсодержащим С5-C14/N1-N3-спироциклильным остаткам, содержащим или включающим в себя С514-спирогетероциклильные остатки, описываемые выше, у которых гетероатомом является атом азота, т.е. Y представляет NH или NR11. Термин "C5-C14/N1-N3" означает, что спироциклическая система состоит из 5-14 атомов углерода и 1-3 атомов азота. Кроме того, азотсодержащие спироциклильные остатки могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7. Однако, специалисту в данной области ясно, что термин “может быть замещен” относится к замене атома водорода одним из заместителей Z5, Z6 и Z7. Возможно также, что два из заместителей Z5, Z6 Z7 вместе представляют собой атом кислорода и образуют вместе с атомом углерода азотсодержащего спироциклильного остатка, к которому они оба присоединены, карбонильный фрагмент. Кроме того, азотсодержащие С5-C14/N1-N3-спироциклильные остатки характеризуются тем, что азотсодержащий спироциклильный остаток связан через атом азота спироциклической системы, но не через атом углерода спироциклической системы. Это означает в отношении к вышеуказанному С5-C14-спирогетероциклильному остатку, что гетероатом Y представляет собой атом азота и что этот C5-C14-спирогетероциклильный остаток связан с остальной частью молекулы через атом азота (который представляет собой Y). Если азотсодержащий C5-C14/N1-N3-спироциклильный остаток содержит второй атом азота, который замещен одним из заместителей Z5, Z6 и Z7, указанный заместитель Z представляет собой R12. Таким образом, обозначение "N2" относится к первому атому азота, через который связан азотсодержащий спироциклильный остаток, и группе спироциклической системы. Если азотсодержащий спироциклильный остаток содержит третий атом азота и оба атома азота замещены одним заместителем из Z5, Z6 и Z7, то первый заместитель Z у второго атома азота представляет собой R12 и второй заместитель Z у третьего атома азота представляет собой R11. Таким образом, обозначение “N3” относится к первому атому азота, через который связывается азотсодержащий спироциклильный остаток, и группам и спироциклической системы. Таким образом, азотсодержащий C5-C14/N1-N3-спироциклильный остаток может содержать один, два или три атома азота в спироциклической системе. Число атомов "C5-C14/N1-N2" не включает в себя атомы С и N заместителей от Z5 до Z7.

Применяемый в контексте термин "азотсодержащий гетероциклил" относится к азотсодержащим C5-C14/N1-N3/O0-O2/S0-S1-гетероциклильным остаткам, содержащим или включающим в себя C5-C14-спирогетероциклильные остатки, описываемые выше, у которых гетероатом представляет собой атом азота, т.е. Y представляет собой NH или NR11. Термин "C5-C14/N1-N3/O0-O2/S0-S1" означает, что спироциклическая система состоит из 5-14 атомов углерода и 1-3 атомов азота, 0-2 атомов кислорода и 0 или 1 атома серы. Кроме того, азотсодержащие гетероциклильные остатки могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7. Однако, специалисту в данной области ясно, что термин “может быть замещен” относится к замене атома водорода одним из заместителей Z5, Z6 и Z7. Возможно также, что два из заместителей Z5, Z6 и Z7 вместе представляют собой атом кислорода и образуют вместе с атомом углерода азотсодержащего гетероциклильного остатка, к которому они оба присоединены, карбонильный фрагмент. Кроме того, азотсодержащие C5-C14/N1-N3/O0-O2/S0-S1-гетероциклильные остатки характеризуются тем, что азотсодержащий гетероциклильный остаток связан через атом азота спироциклической системы, а не через атом углерода спироциклической системы. Это означает в отношении указанного выше C5-C14-спирогетероциклильного остатка, что гетероатом Y представляет собой атом азота и что этот C5-C14-спирогетероциклильный остаток связан с остальной частью молекулы через этот атом азота (который обозначен как Y). Если азотсодержащий C5-C14/N1-N3/O02/S0-S1-гетероциклильный остаток содержит второй атом азота, который замещен одним из заместителей Z5, Z6 и Z7, то указанный заместитель Z представляет собой R12. Таким образом, обозначение "N2" относится к первому атому азота, через который связывается азотсодержащий гетероциклильный остаток, и к группе спироциклической системы. Если азотсодержащий гетероциклильный остаток содержит третий атом азота и оба атома азота замещены одним из заместителей Z5, Z6 и Z7, первый заместитель Z у второго атома азота представляет R12 и второй заместитель Z у третьего атома азота представляет собой R11. Таким образом, обозначение "N3" относится к первому атому азота, через который связывается азотсодержащий гетероциклильный остаток, и к группам и спироциклической системы. Обозначение "S1" относится к группе -S- или -SO-, или -SO2- спироциклической системы. Обозначение "S0" означает, что в азотсодержащем гетероциклильном остатке не присутствует сера. Обозначение "O1" относится к группе -O- и обозначение "O2" относится к двум группам -О-, которые не связаны непосредственно друг с другом, тогда как "O0" означает, что в спироциклической системе не присутствует кислород. Таким образом, азотсодержащий C5-C14/N1-N3/O02/S0-S1-гетероциклильный остаток может содержать всего 6 гетероатомов, тогда как в спироциклической системе должно присутствовать всего не более чем 3 гетероатома. Кроме того, предпочтительно, чтобы гетероатомы в спироциклической системе не были связаны друг с другом непосредственно. Число атомов “C5-C14/N1-N3/O02/S0-S1” не включает в себя атомы C, O, S и N заместителей от Z5 до Z7.

Предпочтительным является присутствие одного атома азота или двух атомов азота, или одного атома азота и одного атома серы, или одного атома азота и одного сульфоксидного фрагмента, или одного атома азота и одного сульфонового фрагмента, или одного атома азота и одного атома кислорода, или одного атома азота и двух атомов кислорода, или одного атома кислорода и двух атомов азота в спироциклической системе.

R9 предпочтительно представляет собой следующие азотсодержащие спироциклильные, азотсодержащие гетероциклильные, азотсодержащие С514/N1-N3-спирогетероциклильные или азотсодержащие С514/N1-N302/S0-S1-гетероциклильные остатки: азотсодержащий 4-членный гетероциклил, азотсодержащий 5-членный гетероциклил, азотсодержащий 6-членный гетероциклил, содержащий два атома азота 5-членный гетероциклил, содержащий два атома азота 6-членный гетероциклил, спиро[2,3]гетерогексил, спиро[2,4]гетерогептил, спиро[2,5]гетерооктил, спиро[2,7]гетерононил, спиро[3,3]гетерогептил, спиро[3,4]гетерооктил, спиро[3,5]гетерононил, спиро[3,6]гетеродецил, спиро[4,4]гетерононил, спиро[4,5]гетеродецил, спиро[4,6]гетероундецил, спиро[5,5]гетероундецил, спиро[5,6]гетерододецил, спиро[6,6]гетеротридецил, где вышеуказанные азотсодержащие спироциклильные, азотсодержащие гетероциклильные, азотсодержащие C5-C14/N1-N3-спироциклильные или азотсодержащие C5-C14/N1-N3/O1-O2/S0-S1-гетероциклильные остатки связаны через атом азота кольца с остальной частью молекулы и где вышеуказанные азотсодержащие спироциклильные, азотсодержащие гетероциклильные, азотсодержащие C5-C14/N1-N3-спироциклильные или азотсодержащие C5-C14/N1-N3/O0-O2/S0-S1-гетероциклильные остатки необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7.

Термин "5-членный содержащий два атома азота гетероциклил" относится к указываемому выше "5-членному гетероциклильному” остатку, у которого два гетероатома являются атомами азота и остаток связан через атом азота кольца с остальной частью молекулы и у которого Z1 заменен на Z5, Z2 заменен на Z6, Z3 заменен на Z7 и Z4 представляет собой водород. Термин содержащий два атома азота "6-членный гетероциклил" относится к указываемому выше "6-членному гетероциклильному" остатку, у которого два гетероатома являются атомами азота и остаток связан через атом азота кольца с остальной частью молекулы и у которого Z1 заменен на Z5, Z2 заменен на Z6, Z3 заменен на Z7 и Z4 представляет собой водород.

Кроме того, вышеуказанные азотсодержащие спироциклильные, азотсодержащие гетероциклильные, азотсодержащие C5-C14/N1-N3-спироциклильные или азотсодержащие C5-C14/N1-N3/O1-O2/S0-S1-гетероциклильные остатки содержат по меньшей мере один атом азота, через который эти остатки связываются с остальной частью молекулы, и могут содержать один или два дополнительных остатка, выбранных из атома кислорода (-O-), сульфоксида (-SO-), сульфона (-SO2-), карбонила (-CO-) и атома азота (-NR11-).

Предпочтительные заместители Z5, Z6 и Z7 представляют собой независимо друг от друга -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCHF2 или -OCF3. R11 и R12, если они присутствуют, предпочтительно выбраны из -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, CH2F, -CHF2, -CF3, цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, цикло-C7H13, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -CH2-OCF3, -C2H4-OCF3, -C3H6-OCF3, -CH2-OCH3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -CH2-OC2H5, -C2H4-OC2H5, -C3H6-OC2H5.

Более предпочтительно, R9 представляет собой следующие азотсодержащие спироциклильные, азотсодержащие гетероциклильные, азотсодержащие C5-C14/N1-N3-спироциклильные или азотсодержащие C5-C14/N1-N3/O1-O2/S0-S1-гетероциклильные остатки: азотсодержащий 4-членный гетероциклил, связанный через атом азота с остальной частью молекулы, азотсодержащий 5-членный гетероциклил, связанный через атом азота с остальной частью молекулы, азотсодержащий 6-членный гетероциклил, связанный через атом азота, замещенный азотсодержащий 4-членный гетероциклил, связанный через атом азота, замещенный азотсодержащий 5-членный гетероциклил, связанный через атом азота, замещенный азотсодержащий 6-членный гетероциклил, связанный через атом азота, содержащий два атома азота 5-членный гетероциклил, связанный через атом азота, содержащий два атома азота 6-членный гетероциклил, связанный через атом азота, замещенный содержащий два атома азота 5-членный гетероциклил, связанный через атом азота, замещенный содержащий два атома азота 6-членный гетероциклил, связанный через атом азота с остальной частью молекулы, причем вышеуказанные азотсодержащие спироциклильные, азотсодержащие гетероциклильные, азотсодержащие C5-C14/N1-N3-гетероциклильные или азотсодержащие C5-C14/N1-N3/O1-O2/S0-S1-гетероциклильные остатки необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7.

Еще более предпочтительно R9 представляет собой следующие азотсодержащие спироциклильные, азотсодержащие гетероциклильные, азотсодержащие C5-C14/N1-N3-спироциклильные или азотсодержащие C5-C14/N1-N3/O1-O2/S0-S1-гетероциклильные остатки: азаспиро[3,3]гептил, связанный через атом азота, азаспиро[3,4]октил, связанный через атом азота, азаспиро[3,5]нонил, связанный через атом азота, азаспиро[3,6]децил, связанный через атом азота, азаспиро[4,4]нонил, связанный через атом азота, азаспиро[4,5]децил, связанный через атом азота, азаспиро[4,6]ундецил, связанный через атом азота, азаспиро[5,5]ундецил, связанный через атом азота, азаспиро[5,6]додецил, связанный через атом азота, азаспиро[6,6]тридецил, связанный через атом азота, замещенный азаспиро[3,3]гептил, связанный через атом азота, замещенный азаспиро[3,4]октил, связанный через атом азота, замещенный азаспиро[3,5]нонил, связанный через атом азота, замещенный азаспиро[3,6]децил, связанный через атом азота, замещенный азаспиро[4,4]нонил, связанный через атом азота, замещенный азаспиро[4,5]децил, связанный через атом азота, замещенный азаспиро[4,6]ундецил, связанный через атом азота, замещенный азаспиро[5,5]ундецил, связанный через атом азота, замещенный азаспиро[5,6]додецил, связанный через атом азота, замещенный азаспиро[6,6]тридецил, связанный через атом азота, диазаспиро[3,3]гептил, связанный через атом азота, диазаспиро[3,4]октил, связанный через атом азота, диазаспиро[3,5]нонил, связанный через атом азота, диазаспиро[3,6]децил, связанный через атом азота, диазаспиро[4,4]нонил, связанный через атом азота, диазаспиро[4,5]децил, связанный через атом азота, диазаспиро[4,6]ундецил, связанный через атом азота, диазаспиро[5,5]ундецил, связанный через атом азота, диазаспиро[5,6]додецил, связанный через атом азота, диазаспиро[6,6]тридецил, связанный через атом азота, замещенный диазаспиро[3,3]гептил, связанный через атом азота, замещенный диазаспиро[3,4]октил, связанный через атом азота, замещенный диазаспиро[3,5]нонил, связанный через атом азота, замещенный диазаспиро[3,6]децил, связанный через атом азота, замещенный диазаспиро[4,4]нонил, связанный через атом азота, замещенный диазаспиро[4,5]децил, связанный через атом азота, замещенный диазаспиро[4,6]ундецил, связанный через атом азота, замещенный диазаспиро[5,5]ундецил, связанный через атом азота, замещенный диазаспиро[5,6]додецил, связанный через атом азота, замещенный диазаспиро[6,6]тридецил, связанный через атом азота, триазаспиро[3,5]нонил, связанный через атом азота, триазаспиро[3,6]децил, связанный через атом азота, триазаспиро[4,5]децил, связанный через атом азота, триазаспиро[4,6]ундецил, связанный через атом азота, триазаспиро[5,5]ундецил, связанный через атом азота, триазаспиро[5,6]додецил, связанный через атом азота, триазаспиро[6,6]тридецил, связанный через атом азота,

замещенный триазаспиро[3,5]нонил, связанный через атом азота, замещенный триазаспиро[3,6]децил, связанный через атом азота, замещенный триазаспиро[4,5]децил, связанный через атом азота, замещенный триазаспиро[4,6]ундецил, связанный через атом азота, замещенный триазаспиро[5,5]ундецил, связанный через атом азота, замещенный триазаспиро[5,6]додецил, связанный через атом азота, замещенный триазаспиро[6,6]тридецил, связанный через атом азота, оксазаспиро[3,3]гептил, связанный через атом азота, оксазаспиро[3,4]октил, связанный через атом азота, оксазаспиро[3,5]нонил, связанный через атом азота, оксазаспиро[3,6]децил, связанный через атом азота, оксазаспиро[4,4]нонил, связанный через атом азота, оксазаспиро[4,5]децил, связанный через атом азота, оксазаспиро[4,6]ундецил, связанный через атом азота, оксазаспиро[5,5]ундецил, связанный через атом азота, оксазаспиро[5,6]додецил, связанный через атом азота, оксазаспиро[6,6]тридецил, связанный через атом азота, замещенный оксазаспиро[3,3]гептил, связанный через атом азота, замещенный оксазаспиро[3,4]октил, связанный через атом азота, замещенный оксазаспиро[3,5]нонил, связанный через атом азота, замещенный оксазаспиро[3,6]децил, связанный через атом азота, замещенный оксазаспиро[4,4]нонил, связанный через атом азота, замещенный оксазаспиро[4,5]децил, связанный через атом азота, замещенный оксазаспиро[4,6]ундецил, связанный через атом азота, замещенный оксазаспиро[5,5]ундецил, связанный через атом азота, замещенный оксазаспиро[5,6]додецил, связанный через атом азота, замещенный оксазаспиро[6,6]тридецил, связанный через атом азота, оксадиазаспиро[3,5]нонил, связанный через атом азота, оксадиазаспиро[3,6]децил, связанный через атом азота, оксадиазаспиро[4,5]децил, связанный через атом азота, оксадиазаспиро[4,6]ундецил, связанный через атом азота, оксадиазаспиро[5,5]ундецил, связанный через атом азота, оксадиазаспиро[5,6]додецил, связанный через атом азота, оксадиазаспиро[6,6]тридецил, связанный через атом азота, замещенный оксадиазаспиро[3,5]нонил, связанный через атом азота, замещенный оксадиазаспиро[3,6]децил, связанный через атом азота, замещенный оксадиазаспиро[4,5]децил, связанный через атом азота, замещенный оксадиазаспиро[4,6]ундецил, замещенный оксадиазаспиро[5,5]ундецил, связанный через атом азота, замещенный оксадиазаспиро[5,6]додецил, связанный через атом азота, замещенный оксадиазаспиро[6,6]тридецил, связанный через атом азота, причем вышеуказанные замещенные азотсодержащие спироциклильные, замещенные азотсодержащие гетероциклильные, замещенные азотсодержащие C5-C14/N1-N3-спироциклильные или замещенные азотсодержащие C5-C14/N1-N3/O0-O2/S0-S1-гетероциклильные остатки необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из Z5, Z6 и Z7. Кроме того, вышеуказанные замещенные или незамещенные азотсодержащие спироциклильные, замещенные или незамещенные азотсодержащие гетероциклильные, замещенные или незамещенные азотсодержащие C5-C14/N1-N3-спироциклильные или замещенные или незамещенные азотсодержащие C5-C14/N1-N3/O02/S0-S1-гетероциклильные остатки содержат по меньшей мере один атом азота, через который эти остатки связаны с остальной частью молекулы, и могут содержать один или два дополнительных фрагмента, выбранных из атома кислорода, сульфоксида (-SO-), сульфона (-SO2-), карбонила (-CO-) и атома азота (-NR12-).

Еще более предпочтительно, R9 представляет собой следующий азотсодержащий спироциклильный, азотсодержащий гетероциклильный, азотсодержащий C5-C14/N1-N3-спироциклильный или азотсодержащий C5-C14/N1-N30-O2/S0-S1-гетероциклильный остаток:

где Y представляет собой -O-, -NH-, -NR11-, -SO- или -SO2-, предпочтительно -NH- или -NR11-, и где заместители Z5, Z6 и Z7 имеют значения, как определено выше.

Z5, Z6 и Z7 предпочтительно представляют собой независимо друг от друга -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCHF2 или -OCF3, более предпочтительно -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2.

R11 и R12, если они присутствуют, предпочтительно выбраны из -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, цикло-C7H13, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -С6Η13, -C7H15, -C8H17, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -CH2-OCF3, -C2H4-OCF3, -C3H6-OCF3, -CH2-OCH3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -CH2-OC2H5, -C2H4-OC2H5, -C3H6-OC2H5.

В следующем аспекте настоящего изобретения новые соединения согласно общей формуле (I) представляют собой хиральные соединения. Новые соединения согласно общей формуле (I) представляют собой рацемат или S- или R-энантиомер, или смесь изомеров.

Еще в одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение согласно общей формуле (I) выбрано из группы соединений, указанных в следующей таблице 1.

Таблица 1
Соединение Название
(VII-01) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-4-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-02) (R)-N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пирролидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-03) (R)-N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-04) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-азаспиро[3.3]гептан-6-илокси)-8-изопропилпиразоло[1,5-a]1,3,5]триазин-4-амин
(VII-05) 2-(1-окса-8-азаспиро[4,5]декан-3-илокси)-N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопопилпиразоло[1,5-a]1,3,5]триазин-4-амин
(VII-06) N-(1-(2-(1H-пиразол-1-ил)фенил)этил)-8-изопропил-2-((R)-пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VII-07) (R)-N-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-08) (R)-N-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-8-изопропил-2-(пирролидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-09) N-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-8-изопропил-2-(пиперидин-4-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-10) 8-изопропил-N-((S)-1-(2-метоксифенил)этил)-2-((R)-пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-11) 8-изопропил-N-((S)-1-(2-метоксифенил)этил-2-((R)-пирролидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-12) (R)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)-N-(2-(тиофен-2-ил)бензил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-13) (R)-8-изопропил-2-(пирролидин-3-илокси)-N-(2-(тиофен-2-ил)бензил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-14) 8-изопропил-2-(пиперидин-4-илокси)-N-(2-(тиофен-2-ил)бензил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-15) (S)-8-изопропил-N-(1-(2-метоксифенил)этил)-2-(пиперидин-4-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-16) (R)-N-(2-изопропоксибензил)-8-изопропил-2-(пирролидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-17) N-(2-изопропоксибензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-4-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-18) (R)-N-(2-изопропоксибензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VII-19) N-(2-(1H-имидазол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-4-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-20) (R)-N-(2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-21) (R)-N-(2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пирролидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-22) N-(2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-4-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-23) (R)-8-изопропил-N-(2-(2-метил-1H-имидазол-1-илl)бензил)-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-24) 8-изопропил-N-(2-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)бензил)-2-(пиперидин-4-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-25) (R)-8-изопропил-N-(2-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)бензил)-2-(пирролидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-26) (R)-N-(2-(1H-имидазол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-27) (R)-N-(2-(1H-имидазол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пирролидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-28) N-((S)-1-(2-хлорфенил)этил)-8-изопропил-2-((R)-пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-29) (R)-8-изопропил-N-(2-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)бензил)-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VII-30) 1-оксид (R)-5-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)хинолина
(VII-31) (R)-8-изопропил-N-(изохинолин-8-илметил)-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-32) 2-оксид (R)-8-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)изохинолина
(VII-33) (R)-8-изопропил-N-((1-метил-1H-индазол-4-ил)метил)-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-34) (R)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)-N-(2-(пиридин-2-ил)бензил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-35) (R)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)-N-(хинолин-8-илметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-36) (R)-N-((1H-индазол-4-ил)метил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-37) (R)-8-изопропил-N-(2-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)бензил)-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-38) (R)-2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)-N,N-диметилбензолсульфонамид
(VII-39) (R)-1-(2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)пирролидин-2-он
(VII-40) (R)-1-(2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)азетидин-2-он
(VII-41) (R)-N-(5-фтор-2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VII-42) (R)-N-(3-фтор-2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-43) (R)-N-(4-фтор-2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-44) (R)-N-(2-фтор-6-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-45) 8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(2-(пиридин-3-ил)бензил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-46) (R)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)-N-(2-(пиридин-3-ил)бензил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-47) 8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(2-феноксибензил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-48) (R)-8-изопропил-N-(2-феноксибензил)-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-49) (R)-8-изопропил-N-(2-(оксазол-2-ил)бензил)-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-50) (R)-N-(2-(фуран-2-ил)бензил-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-51) (R)-N-(2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)ацетамид
(VII-52) (R)-N-(2-(4-хлор-1H-пиразол-1-илбензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-53) 8-изопропил-N-(2-метилбензил)-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VII-54) N-(2-(диметиламино)бензил)-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-55) 2-(((8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)бензонитрил
(VII-56) N-(2-фторбензил)-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-57) N-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-58) 8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(2-(трифторметил)бензил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-59) N-(2-(1H-имидазол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-60) 8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(2-морфолинобензил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-61) 8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(нафталин-1-илметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-62) N-(2-хлор-6-метилбензил)-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-63) N-(2,6-дихлорбензил)-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-64) N-(2,6-дифторбензил)-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-65) 8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(2-(тиофен-2-ил)бензил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VII-66) N-(2-изопропоксибензил)-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-67) (S)-8-изопропил-N-(1-(2-метоксифенил)этил)-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-68) N-(2-хлорбензил)-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-69) (S)-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(1-(нафталин-1-ил)этил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-70) N-(2-этоксибензил)-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-71) 8-изопропил-N-(2-метоксибензил)-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-72) N-(2-(дифторметокси)бензил)-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-73) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-74) N-(2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-75) 8-изопропил-N-(2-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)бензил)-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-76) N-(2-(дифторметокси)бензил)-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-77) метил-2-(((2-(2-(диметиламино)этокси)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)бензоат

(VII-78) 2-((6-аминоспиро[3.3]гептан-2-ил)окси)-8-изопропил-N-(хинолин-5-илметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-79) 8-изопропил-2-(2-(пиперидин-4-ил)этокси)-N-(хинолин-5-илметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-80) N-(2-аминобензил)-2-(азетидин-3-илметокси)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-89) трет-бутил-(2-(((8-изопропил-2-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)карбамат
(VII-90) N-(2-(((2-(2-(2-(диметиламино)этокси)этокси)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)метансульфонамид
(VII-91) N-(2-(((2-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)этокси)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)метансульфонамид
(VIII-01) N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-N2-(пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2,4-диамин
(VIII-02) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-03) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-04) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(1,6-диазаспиро[3.5]нонан-1-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-05) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(2,6-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VIII-06) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(2,6-диазаспиро[4.5]декан-2-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-07) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-08) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(1,6-диазаспиро[3.3]гептан-1-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-09) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-10) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(2,6-диазаспиро[3.3]гепан-2-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-11) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-12) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-13) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(1,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-14) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(2,8-диазаспиро[5.5]ундекан-2-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-15) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(1,8-диазаспиро[5.5]ундекан-8-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-16) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VIII-17) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(1,7-диазаспиро[4.4]нонан-7-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-18) 8-изопропил-N-(2-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)бензил)-2-(1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-19) 8-изопропил-N-(2-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)бензил)-2-(1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-20) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(1,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-21) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(2,9-диазаспиро[5.5]ундекан-2-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-22) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(1,8-диазаспиро[4.5]декан-1-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-23) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(1,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-24) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-25) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(4-(метиламино)пиперидин-1-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-26) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-27) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(2,7-диазаспиро[4.5]декан-2-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VIII-28) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-31) 8-изопропил-N4-((S)-1-(2-метоксифенил)этил)-N2-((R)-пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин
(VIII-32) (R)-N4-(2-изопропоксибензил)-8-изопропил-N2-(пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин
(VIII-33) (R)-N4-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензил)-8-изопропил-N2-(пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин
(VIII-34) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(1,7-диазаспиро[3.5]нонан-1-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-35) 2-(((8-изопропил-2-(1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)-N,N-диметилбензолсульфонамид
(VIII-36) N-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-илметил)-8-изопропил-2-(1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-37) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(2,8-диазаспиро[4.5]декан-2-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-38) 1-(2-(((8-изопропил-2-(1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)пирролидин-2-он
(Х-1) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-4-илсульфинил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(Х-2) 8-изопропил-2-(пиперидин-4-илсульфинил)-N-(2-(тиофен-2-ил)бензил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(Х-3) N-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-8-изопропил-2-(пиперидин-4-илсульфинил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(Х-4) N-(2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-4-илсульфинил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(Х-5) 8-изопропил-N-(2-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)бензил)-2-(пиперидин-4-илсульфинил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(XII-1) 4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропил-N-(пиперидин-4-илметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-карбоксамид
(XII-2) 4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-N-(азетидин-3-илметил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-карбоксамид
(XII-3) 4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропил-N-(пирролидин-3-илметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-карбоксамид
(XII-4) 4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропил-N-(пиперидин-3-илметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-карбоксамид
(XII-5) 4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-N-(4-аминобутил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-карбоксамид

(R)-N-(4-хлор-2-метилбензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(R)-N-(2-бромбензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(R)-8-изопропил-N-(2-(морфолиносульфонил)бензил)-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(R)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)-N-(2-(пиридин-2-илокси)бензил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(R)-N-(2-циклобутоксибензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(R)-2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)бензамид

(R)-N-(2-(циклопентилокси)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(R)-N-(2,4-дихлорбензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

8-изопропил-N-(4-метил-2-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)бензил)-2-((R)-пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(R)-1-(2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)бензил)пирролидин-2-он

N-(2-(((8-изопропил-2-(метилсульфонил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)метансульфонамид

4-(бензилокси)-8-изопропил-2-(метилсульфонил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин

N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-((1R,5S)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-6-илокси)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

2-((1,4-оксазепан-6-ил)окси)-N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

2-(1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-3-илокси)-N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-((1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(R)-N-(2-(циклопентилтио)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(R)-8-изопропил-N-(2-(метилтио)бензил)-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(R)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)-N-((2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(R)-N-((3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепин-6-ил)метил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(R)-N-(2-изобутокси-4-метилбензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(R)-1-этил-3-(2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)мочевина

(R)-1-бензил-3-(2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)мочевина

(R)-1-циклогексил-3-(2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)мочевина

(R)-1-(2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)-3-фенилмочевина

(R)-1-(2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)-3-пропилмочевина

N-(бут-3-ин-2-ил)-2-(((8-изопропил-2-((R)-пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)бензамид

(R)-2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)-N-метилбензамид

(R)-8-изопропил-N-(2-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)бензил)-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(R)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)-N-(2-(пирролидин-1-илсульфонил)бензил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(R)-N-изопропил-2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)бензолсульфонамид

(R)-2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)-N-метилбензолсульфонамид

(R)-N-(2,3-дихлорбензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(R)-N-(4-хлор-2-(трифторметил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-илокси)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

N-(2-иодбензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

N-(2-(((8-изопропил-2-((R)-пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

(R)-изобутил-(2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)карбамат

(R)-N-(2-((1H-пиразол-1-ил)метил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(R)-N-(2,5-дихлорбензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(R)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)-N-(2-(пирролидин-1-ил)бензил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(R)-8-изопропил-N-(2-(пиперидин-1-ил)бензил)-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

азетидин-3-ил-(2-((4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)окси)этил)(метил)карбамат

N-(2-((4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)окси)этил)-3-(диметиламино)-N-метилпропан-1-сульфонамид

N-(2-((4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)окси)этил)-N-метилпиперидин-4-сульфонамид

2-((4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)окси)этилазетидин-3-илкарбамат

2-((4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)окси)-N-(пирролидин-3-ил)этансульфонамид

N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-азаспиро[3.3]гептан-5-илокси)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-((4-аминоциклогексил)окси)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(R)-N-(2-циклобутилбензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(R)-N-(2-циклопентилбензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

N-(2-циклопропилбензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(R)-N-(2-циклогексилбензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(R)-2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенилацетат

(R)-2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенилэтилкарбамат

(R)-2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенилметансульфонат

2-(((8-изопропил-2-((R)-пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил-2-метилпропан-2-сульфинат

(R)-изобутил-(2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)карбонат

(R)-2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенол

(R)-8-изопропил-N-(2-(метилсульфонил)бензил)-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

8-изопропил-N-(2-(метилсульфинил)бензил)-2-((R)-пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

N-(2-(циклопентилсульфинил)бензил)-8-изопропил-2-((R)-пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N2-(3-аминопропил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин

N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-N2-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин

N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)азетидин-1-ил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-N2-метил-N2-(2-морфолиноэтил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин

N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-N2-(пирролидин-3-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин

N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-N2-(3-морфолинопропил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин

N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-N2-метил-N2-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин

N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-N2-(2-морфолиноэтил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин

1-(1-(4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)азетидин-3-ил)пирролидин-2-он

N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N2-(2-(2-аминоэтокси)этил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин

N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-N2-метил-N2-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин

N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1H)-ил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N2-(2-аминоэтил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин

N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-N2-(пирролидин-3-илметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин

N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(3-аминопиперидин-1-ил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(3-аминопирролидин-1-ил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

метил-2-((4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)амино)-3-аминопропаноат

N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N2-(2-амино-1-фенилэтил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин

N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N2-(азетидин-3-илметил)-8-изопропил-N2-метилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин

N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-N2-метил-N2-(2-морфолиноэтил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин

N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(4-аминопиперидин-1-ил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N2-(4-аминоциклогексил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин

N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-((R)-((R)-пиперидин-3-ил)сульфинил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-4-илсульфонил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(R)-N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илтио)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-4-илтио)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метанон

4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропил-N-метил-N-(2-морфолиноэтил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-карбоксамид

4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропил-N-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-карбоксамид

(4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)(пиперазин-1-ил)метанон

4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-N-(3-аминопропил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-карбоксамид

(4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)(4-аминопиперидин-1-ил)метанон

N1-((4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)метил)этан-1,2-диамин

N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(((3-морфолинопропил)амино)метил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-((метил-(2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)метил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)метил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(((2-морфолиноэтил)амино)метил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-((метил-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)амино)метил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-((3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)азетидин-1-ил)метил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

1-(1-((4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)метил)азетидин-3-ил)пирролидин-2-он

N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-((4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-((пирролидин-3-иламино)метил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперазин-1-илметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(((азетидин-3-илметил)(метил)амино)метил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

N-(2-(2-(((4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)метил)амино)этокси)этил)-2-(пирролидин-1-ил)ацетамид

N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-((4-аминопиперидин-1-ил)метил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

1-метилпирролидин-3-ил-4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-карбоксилат

8-изопропил-N-(2-(S-метилсульфонимидоил)бензил)-2-((R)-пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ол

N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-бром-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

трет-бутил-2-(1H-пиразол-1-ил)бензил-(2-бром-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)карбамат

N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-N2-метил-N2-(2-морфолиноэтил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин

N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(4-аминопиперидин-1-ил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N2-(4-аминоциклогексил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин

N-(2-(2-((4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)амино)этокси)этил)-2-(пирролидин-1-ил)ацетамид

N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-N2-(2-(пиперазин-1-ил)этил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин

N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(азетидин-3-илокси)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

Соединения настоящего изобретения могут образовывать соли с органическими или неорганическими кислотами или основаниями. Примерами подходящих кислот для образования таких кислотно-аддитивных солей являются хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, салициловая кислота, п-аминосалициловая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, сульфоновая кислота, фосфорная кислота, перхлорная кислота, азотная кислота, муравьиная кислота, пропионовая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, винная кислота, гидроксималеиновая кислота, пировиноградная кислота, фенилуксусная кислота, бензойная кислота, п-аминобензойная кислота, п-гидроксибензойная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, азотистая кислота, гидроксиэтансульфоновая кислота, этиленсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, нафтилсульфоновая кислота, сульфаниловая кислота, камфорасульфоновая кислота, хинная кислота, миндальная кислота, о-метилминдальная кислота, гидробензолсульфоновая кислота, пикриновая кислота, адипиновая кислота, d-о-толилвинная кислота, тартроновая кислота, (о-, м-, п-)толуиловая кислота, нафтиламинсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота и другие минеральные или карбоновые кислоты, хорошо известные специалисту в данной области. Соли получают контактированием формы свободного основания с достаточным количеством требуемой для получения соли кислоты общепринятым способом.

В случае, когда соединения изобретения содержат кислотные группы, соли можно также получать с неорганическими или органическими основаниями. Примерами подходящих неорганических или органических оснований являются, например, NaOH, KOH, NH4OH, гидроксид тетраалкиламмония, лизин или аргинин и тому подобное. Соли можно получить общепринятым образом с применением способов, хорошо известных в данной области, например, обработкой раствора соединения общей формулы (I) раствором кислоты, выбранной из группы, указанной выше.

Синтез соединений

Пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазины настоящего изобретения можно получить способами, известному специалисту в данной области. Синтез предпочтительно проводят согласно общим синтетическим последовательностям, показанным на схемах 3 и 4. Они позволяют специалисту в данной области вводить в промежуточный продукт (IV) любой подходящий амин R2-NH2, который является коммерчески доступным или его можно синтезировать согласно литературным процедурам или аналогичным им процедурам. Кроме того, после введения метилсульфоксидной уходящей группы окислением атома серы в соединениях (V), таким образом образованная метилсульфоксидная группа обеспечивает основу для реакции со многими классами С-, S-, N- или О-нуклеофилов, которые являются доступными либо коммерческими, либо синтетическими способами. Таким образом, синтетический подход согласно схемам 3 и 4 делает возможным синтез любых пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазинов, описанных в настоящем изобретении. Однако специалист в данной области может также получать эти соединения по другим синтетическим последовательностям.

В нижеследующих схемах применяемые аббревиатуры имеют следующие значения: DCM (дихлорметан); DIPEA (N-этил-N,N-диизопропиламин); ДМФА (диметилформамид); ДМСО (диметилсульфоксид); EtOAc (этилацетат); EtOH (этанол); mCPBA (3-хлорпербензойная кислота); MeOH (метанол); MeCN (ацетонитрил); TFA (трифторуксусная кислота), PhNEt2 (диметилфениламин), Boc (трет-бутилоксикарбонил), Ph (фенил), Ts (тозилат, п-толуолсульфонильная группа), Mes (мезилат, метансульфонильная группа).

Схема 1

Как показано на схеме 1, в первой стадии 4-изопропил-1H-пиразол-5-амин подвергали реакции с этоксикарбонилизотиоцианатом, получая при этом производное тиомочевины, которое циклизуют в 2-меркаптопиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ол (II). Тиол (II) затем метилируют стандартной процедурой, получая при этом метиловый простой тиоэфир (III).

Схема 2

Исходя из соединения (III) можно получить два следующих промежуточных соединения, как показано на схеме 2. Сначала после указанного метилирования меркаптогруппы в соединении (II) 4-хлор-2-(метилтио)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин (IV) получали хлорированием (III) фосфорилтрихлоридом в присутствии Ν,Ν-диэтиланилина. Затем окислением (III) можно синтезировать производного сульфона (XVII). Оба промежуточных продукта, (IV) и (XVII), можно применять для синтеза соединений настоящего изобретения общей формулы (I) посредством различных синтетических путей.

Схема 3

Остаток А1 можно ввести реакцией нуклеофильного замещения соединений (IV) с аминами формулы A1NH2 и DIPEA в качестве основания для получения 4-амино-2-(метилтио)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазинов (V) как показано на схеме 3, в которой A1 представляет собой верхний бензильный блок синтеза соединений общей формулы (I).

где R1, R3-R7 представляют собой остатки, как определено в контексте.

Соединения (V) затем окисляли 3-хлорпербензойной кислотой в 4-амино-2-(метилсульфонил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазины (VI), в которые можно ввести заместители реакцией с соединениями общей R2-H для получения соединений настоящего изобретения общей формулы (I), в которой R2 и A1 представляют собой остатки, как определено в контексте.

Схема 4

Синтез, альтернативный пути, показанному на схеме 3, изображен на схеме 4, начинающейся с промежуточного соединения (XVII). В качестве одного синтетического варианта реакцию нуклеофила (R2-H) для введения R2 проводят до введения A1NH2 (верхний путь). Помимо этого, в качестве второго синтетического варианта возможным является получение хлорида (XX) и последующее замещение этого хлорида до замены сульфона остатком R2. Синтетический подход для соединений общей формулы (I) согласно схеме 4 имеет преимущество в том, стадия окисления для получения сульфона из простого тиоэфира (в данном контексте (III) превращается в (XVII)) имеет место до введения верхнего блока синтеза A1 реакцией с амином A1NH2. В соответствии с этим, можно также ввести фрагменты А1, которые являются чувствительными к условиям реакции окисления, тем самым значительно расширив диапазон соединений настоящего изобретения.

Многие орто-замещенные бензиламины A1NH2, которые являются применимыми в качестве исходных веществ для синтеза соединений общей формулы (I), преимущественно являются коммерчески доступными. Специалист в данной области может получить дополнительные производные известными синтетическими процедурами, которые описываются в патентной или непатентной литературе.

В принципе, при любом подходе для получения соединений общей формулы A1-NH2 и, тем самым, для получения соединений настоящего изобретения общей формулы (I), должны быть рассмотрены два аспекта. Первый, образование бензильной аминогруппы в A1NH2, и второй, введение группы замещения нужной структуры, представляемой R3-R7.

Обычно применяемые синтезы для указанных аминометилфенилпроизводных показаны на схеме 5. Походящие исходные вещества включают в себя арилгалогениды, сульфонаты, нитрилы, оксимы, галогенметаны и родственные соединения-предшественники.

В зависимости от целевой молекулы с ее определенной структурой замещения (представляемой R3-R7), специалист в области органической химии может планировать синтетический подход для каждого бензиламина (XIII) отдельно и решить, в каком месте синтеза будет синтезирована аминометильная группа и родственные ей группы-предшественники. Кроме того, на схеме 5 показаны только примерные синтетические способы для получения соединений (XIII), которые являются только конкретным вариантом осуществления образования фрагмента А1, у которого R1 представляет собой водород. Однако специалисту в данной области будет понятно, что приведенные ниже синтетические пути являются также подходящими для получения аминов A1-NH2 с любым остатком R1, указываемым в контексте.

Схема 5

Согласно настоящему изобретению, орто-заместитель R3 в соединениях общей формулы (I) является отличным от водорода. Исходя из широкого диапазона коммерчески доступных веществ, можно применять многие синтетические подходы для введения фрагментов в соответствующее положение для получения соединений, указываемых в п. 1, хорошо известные специалисту в области синтеза.

Например, R3 в формуле (I) может быть образован из нуклеофила. В этом случае его можно ввести, например, посредством реакции с производным 2-фторбензонитрила (XIV, схема 6). Затем орто-замещенные бензиламины (XVI) можно получить восстановлением соответствующего нитрила (XV). Примерами нуклеофилов, представленных NuH, являются спирты, амины, тиолы или 5-членные гетероароматические соединения, такие как производные пиразола или триазола. Если необходимо, соединения формулы (XV) или (XVI) можно дополнительно модифицировать в различных положениях до или после применения в качестве блока синтеза (A1-NH2) согласно схемам 3 и 4.

Схема 6

Другими примерами для ароматических замещений арилгалогенидов, -трифлатов или -боронатов являются опосредуемые медью реакции типа реакции Ульмана или катализируемые палладием реакции Бухвальд-Хартвига с N-, O- или S-нуклеофилами.

Кроме того, имеется также огромное число реакций, которые дают возможность специалисту в области органической химии присоединять R3 в соединениях общей формулы (I) через углерод-углеродную связь. Эти реакции включают в себя, но не ограничиваются указанным, катализируемые (например, катализаторами типа палладия, никеля, меди или железа) реакции сочетания подходящих арилгалогенидов или -сульфонатов с алкил-, арил- или гетероарилбор-, -цинк-, -магний-, -олово- или -кремний-реагентом. Альтернативно, для введения заместителя R3 можно арилгалогенид или -сульфонат (например, трифлат) превратить в одно из вышеуказанных соединений металла, которые можно применять в реакции сочетания, например, с алкил-, арил- или гетероарилгалогенидом R3-X. Далее, на нижеследующих схемах 7-9 представлены синтетические варианты схемы 3 для предпочтительного обычного введения остатка R2:

Схема 7

Например, промежуточное соединение (VI) можно подвергнуть реакции с различными нуклеофилами для получения производных (VII)-(IX), все из которых имеют различные остатки от A2 до A7 в вышеуказанном положении R2 в (I) на схеме 3.

В одном варианте осуществления в синтезе соединений настоящего изобретения амиды формулы (XII) синтезировали посредством введения цианидной группы, превращения образованных нитрилов в сложные имидоэфиры (XI), которые подвергали последующему нуклеофильному воздействию первичными или вторичными аминами A3A4NH и гидролизу, получая при этом указанные родственные амиды (схема 7). В таком варианте осуществления остаток R2 представлен амидной группой -CO-NA3A4. Например, для A3, представляющего собой R15, и A4, представляющего собой R8, реализуется случай, когда R2 представляет собой -Q-R8 с Q=-CO-NR15. Примерами остатка -CO-NA3A4, представляемого R2, являются -Q-R8 с Q=-CO-, -CO-NH-(CH2)n-NH2, -CO-NH-(CH2)n-R9, -CO-NR10-(CH2)n-R9, -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8, -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9, которые можно синтезировать согласно синтетическому пути, показанному на схеме 7. Конкретно, для R2=-Q-R8 и Q=-CO-NR15-, затем A3=R15 и A4 представляет R8. Для R2=-CO-NH-(CH2)n-NH2, -CO-NH-(CH2)n-R9, A3=H и A4 представляет (CH2)n-NH2 или (CH2)n-R9. Для R2=-CO-NR10-(CH2)n-R9, A3=R10 и A4 представляет (CH2)n-R9. Для R2=-(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8, a=0, b=1 и Q=-CO-NR15-, затем A3=R15 и A4 представляет (CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8, где G1, G2, c, d, e, f, g, n, R8 и R9 имеют значения, указанные в контексте. Для R2= -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9, a=0, b=1 и Q=-CO-NR15-, затем A3=R15 и A4 представляет (CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9, где G1, G2, c, d, e, f, g, n, R8 и R9 имеют значения, указанные в контексте.

Схема 8

В другом варианте осуществления остаток A5 можно ввести превращением сульфона (например (VI)) реакцией с меркаптаном A5SH в простой тиоэфир (IX), который можно необязательно окислить в сульфоксид (Х), как показано на схеме 8. Введением A5 посредством реакции с A5SH можно получить примеры соединений, у которых -S-A5 или -SO-A5, являющиеся R2, представляют собой -Q-R8 с Q=-S- или -SO-, -Q-(CH2)n-R8 с Q=-S- или -SO-, -Q-(CH2)n-R9 с Q=-S- или -SO-, -SO-R9, -(CH2)а-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8, -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9, где Q может быть -S- или -SO-, a=0, b=1 и G, c, d, e, f, g, n, R8 и R9 имеют значения, указанные в контексте. Таким образом, A5 можно выбрать из группы, состоящей из -R8, -(CH2)n-R8, -(CH2)n-R9, -R9, -(CH2)с-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8 и -(CH2)с-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9, где G, c, d, e, f, g, n, R8 и R9 имеют значения, указанные в контексте, для соответствующих примеров R2, указываемых выше для схемы 8.

Схема 9

В другом варианте осуществления фрагмент A2 можно ввести превращением сульфона (например (VI)) реакцией со спиртом A2OH в простой эфир (VII). Введением A2 посредством реакции с A2OH можно получить примеры соединений, у которых -O-A2, являющийся R2, представляет собой -Q-R8 с Q=-O-, -Q-(CH2)n-R8 с Q=-O-, -Q-(CH2)n-R9 с Q=-O-, -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8, -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)е-(G2)f-CH2-R9, где Q может быть -O-, a=0, b=1 и G, c, d, e, f, g, n, R8 и R9 имеют значения, указанные в контексте. Таким образом, A2 можно выбрать из группы, состоящей из -R8, -(CH2)n-R8, -(CH2)n-R9, -(CH2)с-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8 и -(CH2)с-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9, где G, c, d, e, f, g, n, R8 и R9 имеют значения, указанные в контексте для соответствующих примеров R2, указываемых выше для схемы 9.

Еще в одном варианте осуществления остаток -NA6A7 можно ввести превращением сульфона (например (VI)) реакцией с амином формулы HNA6A7 в соединение (VIII). Введением -NA6A7 посредством реакции с HNA6A7. Можно получить соединения, у которых примерами -NA6A7, представляемого R2, являются -Q-R8 с Q=-NR15-, -NR15-SO-, -NR15-SO2-, -NR15-CO-, -NR15-CO-NR15-, -NR15-CO-O-, -Q-(CH2)n-R8 с Q=-NR15-, -NR15-SO-, -NR15-SO2- -NR15-CO-, -NR15-CO-NR15-, -NR15-CO-O-, -Q-(CH2)n-R9 с Q=-NR15-, -NR15-SO-, -NR15-SO2- -NR15-CO-, -NR15-CO-NR15-, -NR15-CO-O-, -(CH2)m-NH-(CH2)n-R9, -(CH2)m-NR10-(CH2)n-R9, -(CH2)-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8, -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9.

В частности, для R2, представляющего собой -Q-R8, Q может быть выбран из группы, состоящей из -NR15-, -NR15-SO-, -NR15-SO2-, -NR15-CO-, -NR15-CO-NR15-, -NR15-CO-O- и -(CH2)m-NR15- с m=0, и A6 представляет собой R15 и A7 выбран из группы, состоящей из -R8, -SO2-R8, -CO-R8, -CO-NR15-R8 и -CO-O-R8, где R8 имеет значения, указанные в контексте.

Для R2, представляющего собой -Q-(CH2)n-R8, Q может быть выбран из группы, состоящей из -NR15-, -NR15-SO-, -NR15-SO2-, -NR15-CO-, -NR15-CO-NR15-, -NR15-CO-O- и -(CH2)m-NR15- с m=0, и A6 представляет собой R15 и A7 выбран из группы, состоящей из -(CH2)n-R8, -SO2-(CH2)n-R8, -CO-(CH2)n-R8, -CO-NR15-(CH2)n-R8 и -CO-O-(CH2)n-R8, где R8 имеет значения, указанные в контексте.

Для R2, представляющего собой -Q-(CH2)n-R9, Q может быть выбран из группы, состоящей из -NR15-, -NR15-SO-, -NR15-SO2-, -NR15-CO-, -NR15-CO-NR15-, -NR15-CO-O- и -(CH2)m-NR15- с m=0, и A6 представляет собой R15 и A7 выбран из группы, состоящей из -(CH2)n-R9, -SO2-(CH2)n-R9, -CO-(CH2)n-R9, -CO-NR15-(CH2)n-R9 и -CO-O-(CH2)n-R9, где R9 имеет значения, указанные в контексте.

Для R2, представляющего собой -(CH2)m-NH-(CH2)n-R9, где m=0, A6 представляет собой H и A7 выбран из группы, состоящей из -(CH2)n-R9, где R9 имеет значения, указанные в контексте. Для R2, представляющего собой -(CH2)m-NR10-(CH2)n-R9, где m=0, A6 представляет собой R10 и A7 выбран из группы, состоящей из -(CH2)n-R9, где R9 и R10 имеют значения, указанные в контексте.

Для R2, представляющего собой -(CH2)a-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8, где a=0 и b=1 и Q может быть выбран из группы, состоящей из -NR15-, -NR15-SO-, -NR15-SO2-, -NR15-CO-, -NR15-CO-NR15-, -NR15-CO-O- и -(CH2)m-NR15- с m=0, A6 представляет собой R15 и A7 выбран из группы, состоящей из -(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8, -SO2-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8, -CO-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8, -CO-NR15-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8 и -CO-O-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-(CH2)g-R8, где c, d, e, f, g, G1, G2 и R8 имеют значения, указанные в контексте.

Для R2, представляющего собой -(CH2)а-(Q)b-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9, где a=0 и b=1 и Q может быть выбран из группы, состоящей из -NR15-, -NR15-SO-, -NR15-SO2-, -NR15-CO-, -NR15-CO-NR15-, -NR15-CO-O- и -(CH2)m-NR15- с m=0, и A6 представляет собой R15 и A7 выбран из группы, состоящей из -(CH2)C-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9, -SO2-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9, -CO-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9, -CO-NR15-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9 и -CO-O-(CH2)c-(G1)d-(CH2)e-(G2)f-CH2-R9, где c, d, e, f, g, G1, G2 и R8 имеют значения, указанные в контексте.

Некоторые соединения формулы (I) можно превратить в производные превращением заместителей, которые присоединены в любом положении, посредством стандартных реакций, которые известны специалисту в данной области. Например, нитрогруппу можно восстановить в аминогруппу, такую аминогруппу можно превратить в сульфонамид реакцией с сульфонилхлоридом, в карбоксамид реакцией с карбонилхлоридом или другим активированным производным карбоновой кислоты, в мочевину реакцией с изоцианатом. Карбаматные заместители можно расщепить с образованием аминогрупп, в частности, трет-бутилкарбаматы можно расщепить реакцией с кислотами, подобными трифторуксусной кислоте или хлористоводородной кислоте. Формильные группы можно превратить в аминометильные группы реакцией с первичными аминами в условиях восстановительного аминирования.

Показания

В следующем аспекте настоящего изобретения новые соединения согласно общей формуле (I) применяют в качестве фармацевтически активных агентов.

Следующие аспекты настоящего изобретения относятся к применению соединений общей формулы (I) для получения фармацевтической композиции, применимой для профилактики и/или лечения инфекционных заболеваний, включающих в себя оппортунистические болезни, иммунологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, клеточно-пролиферативных заболеваний, воспалений, эректильной дисфункции и “удара”.

Инфекционные заболевания, включающие в себя оппортунистические заболевания

Еще в одном аспекте настоящего изобретения соединения согласно общей формуле (I) применяют для получения фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения инфекционных болезней, включающих в себя оппортунистические болезни и оппортунистические инфекции. Термин “инфекционные болезни” содержит инфекции, вызванные вирусами, бактериями, прионами, грибами и/или паразитами.

Особое внимание обращено на индуцированные вирусами инфекционные болезни. В предпочтительном варианте осуществления данного аспекта, индуцированные вирусами инфекционные болезни, включающие в себя оппортунистические болезни, вызываются ретровирусами, эндогенными ретровирусами человека (HERVs), гепаднавирусами, вирусами герпеса, флавивирусами и/или аденовирусами. Ретровирусы предпочтительно выбирают из лентивирусов или онкоретровирусов, где лентивирус предпочтительно выбирают из группы, содержащей ВИЧ-1, ВИЧ-2, вирус кошачьей иммунологической недостаточности (FIV), вирус иммунологической недостаточности крупного рогатого скота (BIV), вирусы иммунологической недостаточности обезьян (SIV), химеры ВИЧ и SIV (SHIV), вирус козлиного артрита-энцефалита (CAEV), вирус висна/мэди (VMV) или вирус конской инфекционной анемии (EIAV), предпочтительно ВИЧ-1 и ВИЧ-2, и онкоретровирус предпочтительно выбран из HTLV-I, HTLV-II или вируса бычьего лейкоза (BLV), предпочтительно HTLV-I и HTLV-II.

Гепаднавирус предпочтительно выбран из HBV, вируса гепатита сусликов (GSHV) или вируса гепатита сурков (WHV), предпочтительно HBV, вирус герпеса выбран из группы, содержащей: вирус простого герпеса I (HSV I), вирус простого герпеса II (HSV II), вирус Эпштейна-Барра (EBV), вирус опоясывающего лишая (VZV), цитомегаловирус человека (HCMV) или вирус 8 герпеса человека (HHV-8), предпочтительно HCMV, и флавивирус выбран из HCV, вируса Западного Нила или вируса желтой лихорадки.

Должно быть понятно, что все вышеуказанные вирусы содержат также резистентные к лекарственным средствам штаммы вирусов.

Примерами инфекционных заболеваний являются СПИД, заболевание альвеолярный эхинококкоз (AHD, Echinococcosis), амебная дизентерия (возбудитель дизентерийная амеба), инфекционная болезнь ангиостронгилез, анизакиоз, сибирская язва, бабезиоз (возбудитель простейшие семейства Babesiidae), инфекционная болезнь, вызванная балантидиями (балантидиаз), инфекционная болезнь Baylisascaris (вызванная нематодой Raccoon), шистосомоз (Schistosomiasis), инфекционная болезнь Blastocystis hominis (бластомикоз), Boreliosis, ботулизм, диарея Brainerd, бруцеллез, BSE (губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота), кандидоз, капилляриоз (инфекция капиллярия), CFS (синдром хронической усталости), болезнь Шагаса (американский трипаносомоз), ветряная оспа (вирус опоясывающего лишая), инфекционная пневмония, вызванная хламидиями, холера, синдром хронической усталости, CJD (болезнь Крейтцфельда-Якоба), клонорхоз (инфекция китайского печеночного сосальщика), CLM (синдром кожной висцеральной “блуждающей личинки”, инфекция анкилокистомы), кокцидиоидомикоз, конъюнктивит, заболевание, вызванное вирусом Коксаки A16 (заболевание рук, стоп и рта), криптококкоз, инфекционная болезнь, вызванная представителями рода Cryptosporidium (криптоспоридиоз), инфекционная болезнь, вызванная комарами рода Culex (вектор вируса восточного Нила), синдром кожной висцеральной “блуждающей личинки” (CLM), циклоспориаз (возбудитель циклоспора), цистицеркоз (нейроцистицеркоз), цитомегаловирусная инфекционная болезнь, денге/лихорадка денге, инфекционная болезнь Dipylidium (вызвана ленточным червем собак и кошек), геморрагическая лихорадка, вызванная вирусом Эбола, эхинококкоз (заболевание альвеолярный эхинококкоз), энцефалит, инфекционная болезнь Entomoeba, инфекционная болезнь Entomoeba dispar, инфекционная болезнь Entomoeba hartmanni, инфекционная болезнь Entomoeba histolytica (амебная дизентерия), инфекционная болезнь Entomoeba polecki, энтеробиоз (возбудитель острица), энтеровирусная инфекционная болезнь (не полиомиелит), инфекционная вирусная болезнь Эпштейн-Барра, инфекционная болезнь Escherichia coli, пищевая инфекция, ящур, микотический дерматит, гастроэнтерит, стрептококковое заболевание группы A, стрептококковое заболевание группы B, болезнь Гансена (лепра), ханта-вирусный легочный синдром, инвазия головными вшами (педикулез), инфекционная болезнь, вызванная пилорическим хеликобактером (язвенная болезнь), гаматологическое заболевание, инфекция вируса Хендра, гепатит (HCV, HBV), опоясывающий герпес (опоясывающий лишай), инфекция ВИЧ, эрлихиоз человека, инфекция вируса парагриппа человека, инфлюэнца, изоспороз (возбудитель изоспора), лихорадка Ласа, лейшманиоз, кала-азар (кала-азар, инфекция рода простейших жгутиковых семейства Trypanosomatidae), лепра, педикулез (педикулез тела, педикулез головы, лобковый педикулез), болезнь Лайма, малярия, церкопитековая геморрагическая лихорадка, корь, менингит, индуцированный микобактериями, болезни, передаваемые комарами, инфекция комплекса Mycobacterium avium (MAC), инфекция Naegleria, нозокомиальные инфекции, непатогенная кишечная амебная инфекция, онхоцеркоз (“речная слепота”), описторхоз (инфекция Opisthorcis), парвовирусная инфекция, чума, РСР (пневмония, вызванная Pneumocystis carinii), полиомиелит, лихорадка Q, бешенство, инфекция респираторно-синцитиального вируса (RSV), ревматическая атака, лихорадка долины Рифт, “речная” слепота (онхоцеркоз), ротавирусная инфекция, инфекция круглых червей, салмонеллез, энтерит, вызванный салмонеллами, чесотка, шигеллез, невралгия при герпесе, сонная болезнь, оспа, стрептококковая инфекция, тениидоз (инфекция цепни), столбняк, синдром токсического шока, туберкулез, язвы (петическая язвенная болезнь), лихорадка Valley, инфекция Vibrio parahaemolyticus, инфекция Vibrio vulnificus, вирусная геморрагическая лихорадка, бородавки, передающиеся через воду инфекционные болезни, инфекция вируса Западного Нила (энцефалит Западного Нила), судорожный кашель, желтая лихорадка.

Иммунологические заболевания

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей для профилактики и/или лечения иммунологических заболеваний, нейроиммунологических заболеваний и аутоиммунных заболеваний.

Иммунологическими заболеваниями являются, например, астма и диабет, ревматические и аутоиммунные заболевания, СПИД, отторжение трансплантированных органов и тканей (сравни ниже), ринит, хронические обструктивные легочные болезни, остеопороз, неспецифический язвенный колит, синусит, красная волчанка, рецидивирующие инфекции, атопический дерматит/экзема и профессиональные аллергии, пищевые аллергии, лекарственные аллергии, тяжелые анафилактические реакции, анафилаксия и другие проявления аллергической болезни, а также необычные проблемы, такие как первичные иммунодефициты, включающие в себя состояния дефицита антител, опосредуемые клетками иммунодефициты (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит, синдром Ди Джорджи, синдром повышенного содержания иммуноглобулина Е, синдром Вискотта-Олдрича, атаксия-телеангиэктазия), иммуноопосредуемые раковые заболевания и дефекты лейкоцитов.

Аутоиммунными заболеваниями являются такие заболевания, как системная красная волчанка, ревматоидный артрит (RA), рассеянный склероз (MS), иммуноопосредуемый сахарный диабет или сахарный диабет типа 1, иммуноопосредуемый гломерулонефрит, склеродерма, пернициозная анемия, алопеция, пузырчатка, обыкновенная пузырчатка, тяжелая миастения, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, псориаз, аутоиммунные тиреоидные заболевания и болезнь Хашимото, дерматомиозит, синдром Гудпасчера, тяжелый миастенический псевдопаралич, симпатическая офтальмия, факоантигенный увеит, хронический агрессивный гепатит, первичный билиарный цирроз, аутоиммунная гемолитическая анемия, болезнь Верльгофа, специфическое клеточное неконтролируемое поражение тканей и органов тела (патологическая реакция, направленная против собственных тканей и аутоантигенов), продуцирующее воспалительные реакции и другие серьезные симптомы и заболевания.

Тироидит Хашимото является одним из наиболее обычных аутоиммунных заболеваний. “Аутоиммунное заболевание” относится к категории более чем из 80 хронических заболеваний, которые могут воздействовать на все от эндокринных желез (подобно щитовидной железе) до органов, подобных почкам, а также пищеварительную систему.

Имеется много различных аутоиммунных заболеваний, и каждая из них может воздействовать на организм различными путями. Например, аутоиммунная реакция направлена против головного мозга при рассеянном склерозе и против кишечника при болезни Крона. При других аутоиммунных заболеваниях, таких как системная красная волчанка (волчанка), пораженные ткани и органы могут различаться у индивидуумов с одним и тем же заболеванием. Один человек с волчанкой может иметь пораженную кожу и суставы, тогда как другой человек может иметь пораженную кожу, почки и легкие. В конечном счете, повреждение иммунной системой в некоторых тканях может быть перманентным, как разрушение продуцирующих инсулин клеток поджелудочной железы при сахарном диабете типа 1.

Сердечно-сосудистые заболевания

Соединения изобретения являются также применимыми для профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечная гипертрофия, наследственное заболевание сердца взрослых, аневризма, стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, грудная жаба, ангионевротический отек, стеноз клапана аорты, аневризма аорты, аритмия, аритмогенная правая вентрикулярная дисплазия, артериосклероз, артериовенозная мальформация, мерцательная аритмия, синдром Бехчета, брадикардия, тампонада сердца, кардиомегалия, застойная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, рестриктивная кардиомиопатия, предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний, профилактики и/или лечения каротидного стеноза, кровоизлияния в головной мозг, синдрома Churg-Strauss, диабета, аномалии Эбштейна, синдрома Эйзенменгера, холестериновой эмболии, бактериального эндокардита, фибромышечной дисплазии, врожденных пороков сердца, заболеваний сердца, застойной сердечной недостаточности, заболеваний сердечных клапанов, сердечного приступа, эпидуральной гематомы, гематомы, субдурального заболевания, болезни Гиппеля-Линдау, гиперемии, гипертензии, легочной гипертензии, гипертрофического роста, гипертрофии левого желудочка, гипертрофии правого желудочка, синдрома гипоплазии левых отделов сердца, гипотензии, перемежающейся хромоты, ишемической болезни сердца, синдрома Клиппеля-Треноне-Вебера, латерального медуллярного синдрома, синдрома удлинения QT (ЭКГ), пролапса митрального клапана, болезни мойя-мойя, синдрома кожно-слизистых лимфоузлов, инфаркта миокарда, ишемии миокарда, миокардита, перикардита, периферических сосудистых заболеваний, флебита, нодозного полиартрита, атрезии легочной артерии, болезни Рейно, рестеноза, синдрома Снеддена, стеноза, синдрома верхней полой вены, синдрома Х, тахикардии, артериита Такаясу, наследственной геморрагической телеангиэкстазии, телеангиэктазии, височного артериита, тетрады Фалло, облитерирующего тромбангиита, тромбоза, тромбоэмболизма, атрезии трехстворчатого клапана, варикозного расширения вен, болезней сосудов, васкулита, вазоспазма, фибрилляции желудочков, синдрома Виллиамса, заболевания периферических сосудов, варикозного расширения вен и язв нижних конечностей, глубокого тромбоза вен, синдрома Вольффа-Паркинсона-Уайта.

Предпочтительными являются применения указанных соединений при сердечной гипертрофии, наследственном заболевании сердца взрослых, аневризме, стенокардии, грудной жабе, предотвращении сердечно-сосудистых заболеваний, при кардиомиопатии, застойной сердечной недостаточности, инфаркте миокарда, легочной гипертензии, гипертрофическом росте, рестенозе, стенозе, тромбозе и артериосклерозе.

Пролиферативное заболевание

Термин “пролиферативные заболевания”, применяемый в контексте, относится также к опухолям, раку, злокачественным заболеваниям и их метастазам, Кроме того, он относится также к доброкачественным пролиферативным заболеваниям, которые могут быть вызваны вредным “синдромом сдавливания” (сжатие жизненно важных органов или закрытием полых органов, таких как кровеносные сосуды), или доброкачественным опухолям или эндокринным тканям, которые могут сверхпродуцировать некоторые гормоны.

Пролиферативные нарушения и раковые заболевания предпочтительно выбирают из группы, содержащей или состоящей из аденокарциномы, хороидальной меланомы, острого лейкоза, невриномы слухового нерва, рака ампулы двенадцатиперстной кишки, карциномы заднего прохода, астроцитомы, базалиомы, рака поджелудочной железы, десмоидной опухоли, рака мочевого пузыря, бронхиальной карциномы, эстрогензависимого и -независимого рака молочной железы, лимфомы Буркитта, рака тела, CUP-синдрома (карциномы неизвестного происхождения), колоректального рака, рака тонкой кишки, опухолей тонкой кишки, рака яичников, эндометриальной карциномы, эпенди(огли)момы, типов эпителиального рака, опухолей Эвинга, желудочно-кишечных опухолей, рака желудка, карцином желчного пузыря, рака матки, цервикального рака, рака шейки матки, глиобластом, гинекологических опухолей, опухолей уха, носа и горла, опухолей кроветворной системы, Бернарда гистиолимфоцитоза, рака мочеиспускательного канала, рака кожи, рака кожи яичка, опухолей головного мозга (глиом), метастаз головного мозга, рака яичка, опухоли гипофиза, карциноидов, саркомы Капоши, рака гортани, гоноцитомы, рака костей, колоректальной карциномы, опухолей головы и шеи (опухоли уха, носа и гортани), карциномы ободочной кишки, краниофарингиомы, рака полости рта (рака во рту и на губе), рака центральной нервной системы, рака печени, метастаз печени, лейкоза, опухоли век, рака легкого, рака лимфатического узла, (ходжскинской лимфомы/неходжскинсной лимфомы), лимфом, рака желудка, злокачественной меланомы, злокачественной неоплазии, злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта, карциномы молочной железы, рака прямой кишки, медуллобластом, меланомы, менингиом, болезни Ходжкина, грибовидных микозов, назального рака, нейриномы, нейробластомы, рака почек, карцином почек, неходжкинских лимфом, олигодендроглиомы, карциномы пищевода, остеолитических карцином и остеопластических карцином, остеосаркомы, карциномы яичников, карциномы поджелудочной железы, рака полового члена, плазмоцитомы, рака простаты, рака глотки, карциномы прямой кишки, ретинобластомы, рака влагалища, карциномы щитовидной железы, болезни Шпеебергера, рака пищевода, спиналиом, Т-клеточной лимфомы (грибовидного микоза), тимомы, экзофитной формы рака, глазных опухолей, рака мочеиспускательного канала, урологических опухолей, рака уротелия, рака вульвы, появления бородавок, опухолей мягких тканей, саркомы мягкой ткани, опухоли Вильмса, карциномы шеи, рака языка, инвазивного внутрипротокового рака (молочной железы), инвазивного дольчатого рака, внутрипротокового рака in situ, дольчатого рака in situ, мелкоклеточного рака легких, немелкоклеточного рака легких, бронхиальной аденомы, плевролегочной бластомы, мезотелиомы, глиомы мозгового ствола, гипофтальмической глиомы, церебеллярной астроцитомы, церебральной астроцитомы, нейроэктодермальных опухолей, опухолей шишковидных тел, саркомы матки, раковых заболеваний слюнных желез, аденокарцином анальных желез, мастоцитом, опухолей таза, опухолей мочеточника, наследственных папиллярных раковых заболеваний почек, спорадических папиллярных раковых заболеваний почек, внутриглазной меланомы, гепатоклеточной карциномы (карциномы клеток печени с фиброзно-слоистым вариантом или без него), холангиокарциномы (карциномы внутрипеченочного желчного протока), смешанной гепатоклеточной холангиокарциномы, плоскоклеточного рака, злокачественной меланомы, рака клеток Меркеля кожи, немеланомного рака кожи, гипофарингеального рака, назофарингеального рака, орофарингеального рака, рака полости рта, плоскоклеточного рака, меланомы полости рта, связанной со СПИДом лимфомы, Т-клеточной лимфомы кожи, лимфомы центральной нервной системы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, лимфосаркомы, рабдомиосаркомы, злокачественного гистиоцитоза, фибросаркомы, гемангиосаркомы, гемангиоперицитомы, лейомиосаркомы, карциномы собачей молочной железы и карциномы кошачьей молочной железы.

Еще в одном предпочтительном варианте осуществления клеточно-пролеферативным заболеванием является рак. Предпочтительными являются следующие типы рака: лейкозы, включающие в себя, но не ограничивающиеся указанным, хронический лимфоцитный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, лейкоз смешанного происхождения, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, карциному молочной железы, рак центральной нервной системы, карцинома ободочной кишки, рак желудка, рак легких, рак почек, меланома, опухоли головы и шеи (опухоли уха, носа и гортани), рак яичников, карцинома яичников, цервикальный рак, рак шейки матки, цервикальная карцинома, глиобластомы, рак поджелудочной железы, карцинома поджелудочной железы, рак простаты, рак желудка, рак кожи, рак яичка, лимфома Ходжкина, рак печени, метастазы печени и раковые заболевания почек.

Воспаление

Еще в одном предпочтительном варианте осуществления указанное воспаление опосредуется предпочтительно цитокинами TNF-α, IL-1β, GM-CSF, IL-6 и/или IL-8.

Как описано выше, соединения согласно общей формуле (I) являются фармацевтически активными агентами для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний. Поэтому эти соединения применяют для изготовления фармацевтического препарата для профилактики и/или лечения воспалений и воспалительных заболеваний у млекопитающих, в том числе людей.

Воспалительные заболевания могут вызываться инфекционными или неинфекционными воспалительными процессами, которые могут быть результатом проникновения инфекции в организм или раздражительных, травматических, метаболических, аллергических, аутоиммунных или идиопатических причин, как показано в следующем перечне.

I. Острые инфекционные заболевания
А. Вирусные В. Бактериальные
II. Неинфекционные заболевания
III. Хронические (гранулематозные) заболевания
А. Бактериальные В. Спирохетозные
С. Микотические (грибковые) D. Идиопатические
IV. Аллергические, иммунные и идиопатические нарушения
А. Гиперчувствительность реакции
В. Иммунные и идиопатические нарушения
V. Мисклеточные воспалительные процессы
А. Паразитарные инфекционные заболевания
В. Вызванные ингаляцией: - острое (термическое) повреждение
- аллергия на пыльцу и аллергия на ингаляционное средство
- карциногены
С. Радиационное повреждение:
- радионекроз

Таким образом, соединения, описанные в контексте, можно применять для профилактики и/или лечения воспалений, вызванных поражающими организмами, такими как вирусы, бактерии, прионы и паразиты, а также для профилактики и/или лечения воспалений, вызванных раздражительными, травматическими, метаболическими, аллергическими, аутоиммунными или идиопатическими причинами.

Следовательно, описанные соединения применимы для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний, которые инициируются или вызываются вирусами, паразитами и бактериями, которые связаны с воспалениями или принимают участие в воспалении.

Известно, что воспалительные заболевания вызывают следующие бактерии: mycoplasma pulmonis (вызывает, например, хронические легочные заболевания (CLD), мышиное хроническое респираторное заболевание), ureaplasma urealyticum (вызывает пневмонию у новорожденных), mycoplasma pneumoniae и chlamydia pneumoniae (вызывают хроническую астму), С. Pneumoniae (вызывает атеросклероз, фарингит, доходящий до пневмонии с эмпиемой, коронарные заболевания сердца человека), Helicobacter pylori (вызывает коронарное заболевание сердца человека, язвы желудка). Известно, что воспалительные заболевания вызывают следующие вирусы: вирусы герпеса, особенно цитомегаловирус (вызывает коронарное заболевание сердца человека).

Описанные в контексте соединения применимы для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний, вызванных и/или индуцированных, и/или усиленных вышеуказанными бактериями или вирусами.

Кроме того, соединения формулы (I) применимы для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), воспалительных ревматических заболеваний, воспалительных заболеваний кровеносных сосудов, воспалительных заболеваний среднего уха, воспалительных заболеваний кишечника, воспалительных заболеваний кожи, воспалительного заболевания увеит, воспалительных заболеваний гортани.

Примерами воспалительных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) являются нарушения, вызванные водорослями, прототекоз, бактериальные нарушения, абсцесс, бактериальный менингит, идиопатические воспалительные нарушения, эозинофильный менингоэнцефалит, кошачий полиоэнцефаломиелит, гранулематозный менингоэнцефаломиелит, менингит, восприимчивый к стероидам менингит-артериит, смешанный менингит/менингоэнцефалит, менингоэнцефалит у борзых, вызывающий некроз энцефалит, пиогранулематозный менингоэнцефаломиелит, лихорадочная болезнь собак, микотические заболевания ЦНС, паразитарный энцефаломиелит, заболевания, индуцированные прионовыми белками, кошачья губчатая энцефалопатия, протозойный энцефалит-энцефаломиелит, токсоплазмоз, неоспороз, саркоцистоз, энцефалитозооноз, трипаносомиаз, акантамебиаз, бабезиоз, лейшманиоз, риккетсиальные нарушения, менингококковый менингит, собачий эхрихиоз, салмонеллезное отравление, вирусные заболевания, болезнь Ауески, болезнь Борна, энцефаломиелит, вызванный вирусом собачьего герпеса, энцефаломиелит, вызванный вирусом чумы собак, энцефаломиелит, вызванный вирусом чумы собак у незрелых животных, хронический рецидивирующий энцефаломиелит, поствакцинальный энцефалит, вызванный вирусом чумы собак, кошачья вирусная иммунологическая недостаточность, кошачий инфекционный перитонит, кошачий вирусный лейкоз, инфекционный собачий гепатит, вирусный энцефалит La Crosse, парвовирусный энцефалит, бешенство, поствакцинальное бешенство.

Примерами воспалительных ревматических болезней являются ревматический артрит, склеродерма, волчанка, полимиозит, дерматомиозит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит, синдром Рейтера, ювенильный ревматоидный артрит, бурсит, тендинит (тендонит) и фибромиозит.

Примерами воспалительных заболеваний кровеносных сосудов являются васкулит, присутствие аутоантител при васкулите, микроскопический полиангиит, гигантоклеточный артериит, синдром Такаясу, васкулит центральной нервной системы, облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера), васкулит, вторичный к бактериальной, грибковой и паразитарной инфекции, васкулит и ревматоидный артрит, васкулит при системной красной волчанке, васкулит при идиопатической воспалительной миопатии, рецидивирующий полихондрит, системный васкулит при саркоидозе, васкулите и злокачественности и васкулит, вызванный лекарственным средством.

Примерами воспалительных заболеваний среднего уха являются острый гнойный средний отит, буллезный мирингит, зернистый мирингит и хроническое воспаление среднего уха, сопровождающееся прободением барабанной перепонки, который может проявляться как заболевание слизистой оболочки, холестеатома или тот и другой.

Примерами воспалительных заболеваний кишечника являются неспецифический язвенный колит, болезнь Крона.

Примерами воспалительных заболеваний кожи являются острый воспалительный дерматоз, уртикария (крапивница), спонгиотический дерматит, аллергический контактный дерматит, простой контактный дерматит, атопический дерматит, мультиформная эритема (ЕМ, легкая), синдром Стивенса-Джонссона (SJS ЕМ, основной), токсический эпидермальный некролиз (TEN), хронический воспалительный дерматоз, псориаз, красный плоский лишай, дискоидная красная волчанка и обыкновенные угри.

Увеит является воспалениями, расположенными в глазу и/или на глазу и может быть связан с воспалением где-нибудь, в другом месте тела. В большинстве случаев пациенты, у которых имеется увеит, как часть заболевания где-нибудь в другом месте тела, знают это заболевание. У большинства пациентов с увеитом не имеется явного, связанного с увеитом системного заболевания. Причинами увеита могут быть инфекционные причины, замаскированные синдромы, потенциальные иммуноопосредованные заболевания и/или синдромы, ограниченные главным образом глазом.

Нижеследующие вирусы связаны с воспалениями: вирус-I иммунодефицита человека, вирус герпеса, вирус опоясывающего лишая и цитомегаловирус.

Вызванными, индуцированными, инициированными и/или усиленными бактериями или спирохетами воспалениями являются туберкулез, лепра, проприонобактериальные воспаления, сифилис, болезнь Уиппла, лептоспироз, бруцеллез и болезнь Лайма.

Вызванными, индуцированными, инициированными и/или усиленными паразитами (протозойными или гельминтными) воспалениями являются токсоплазмоз, акантамеба, токсокариаз, цистицеркоз, онхоцеркоз.

Примерами воспалительных заболеваний, вызванных, индуцированных, инициированных и/или усиленных грибами, являются гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, кандидоз, аспергиллоз, споротрихоз, бластомикоз и криптококкоз. Маскированными синдромами являются, например, лейкоз, лимфома, пигментный ретинит и ретинобластома.

Потенциальные иммуноопосредованные заболевания можно выбрать из группы, содержащей анкилозирующий спондилит, болезнь Бехчета, болезнь Крона, лекарственная или аллергическая реакция, интерстициальный нефрит, ювенильный ревматоидный артрит, болезнь Кавасаки, рассеянный склероз, псориатический артрит, синдром Рейтера, рецидивирующий полихондрит, саркоидоз, синдром Шегрена, системная красная волчанка, неспецифический язвенный колит, васкулит, витилиго, синдром Фогта-Коянаги-Харада. Синдромами, ограниченными главным образом глазами, являются, например, острая множественная плакодная пигментная эпителиопатия, острый ретинальный некроз, птичья хориоретинопатия, гетерохромный циклит Fuch, глаукомоциклитический криз, факоантигенный увеит, мультифокальный хориоидит, клинический синдром, включающий в себя воспаление периферии сетчатки и ресничного кружка, эксудацию в переднем отделе стекловидного тела и отек в заднем полюсе глаза, серпигинозный хориоидит, симпатическая офтальмия и травма.

Примерами воспалительных заболеваний гортани являются рефлюксная гастроэзофагеальная болезнь, детский ларингит, острые ларингеальные инфекционные заболевания взрослых, хронические (гранулематозные) заболевания, аллергические, иммунные и идиопатические нарушения и мисклеточные воспалительные состояния.

Детский ларингит известен как острое (вирусное или бактериальное) инфекционное заболевание, такое как ларинготрахеит (круп), супраглоттит (эпиглоттит), дифтерия, и неинфекционными болезнями являются, например, ложный круп и травматический ларингит.

Острыми ларингеальными инфекционными заболеваниями взрослых являются, например, вирусный ларингит, широко распространенная инфекционная болезнь верхних дыхательных путей, ларинготрахеит, простой герпес, бактериальный ларингит, супраглоттит, ларингеальный абсцесс и гонорея.

Хронические (гранулематозные) заболевания можно выбрать из группы, содержащей бактериальные заболевания, туберкулез, лепру, склерому, актиномикозу, туляремию, сап, спирохетозные (сифилис) болезни, микотические (грибковые) заболевания, кандидоз, бластомикоз, гистоплазмоз, коккидиомикоз, аспергиллез, идиопатические заболевания, саркоидоз и грануломатоз Вегенера.

Аллергическими, иммунными и идиопатическими нарушениями являются, например, аллергические реакции, ангиоэдема, синдром Стивенса-Джонсона, иммунные и идиопатические нарушения, инфекционные заболевания индивидуума с ослабленным иммунитетом, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, рубцовый пемфигоид, рецидивирующий полихондрит, синдром Шегрена и амилоидоз.

Мисклеточными воспалительными состояниями являются, например, паразитарные инфекционные болезни, трихиниллез, лейшманиоз, шистосомоз, syngamus laryngeus, ингаляционный ларингит, острое (термическое) повреждение, легочная аллергия на пыльцу и ингаляционное средство, повреждение карциногенами, радиационное повреждение, радиационный ларингит, радионекроз, голосовое злоупотребление, кровоизлияние в голосовые связки, дисфонии напряжения мышц и контактная язва и гранулема.

“Удар”

Соединения изобретения согласно общей формуле (I), а также их фармацевтически приемлемые соли применимы также для лечения “удара”. В другом аспекте настоящего изобретения соединения, согласно общей формуле (I), а также их фармацевтически приемлемые соли применяют в качестве ингибитора протеинкиназы, предпочтительно ингибитора клеточной протеинкиназы.

В предпочтительном варианте осуществления этого аспекта клеточная протеинкиназа состоит из циклин-зависимых протеинкиназ (CDK). Циклин-зависимую протеинкиназу можно выбрать из группы, содержащей CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, CDK11, CrkRS (Crk7, CDC2-родственную протеинкиназу 7), CDKL1 (подобная циклин-зависимой киназе 1); KKIALRE, CDKL2 (подобная циклин-зависимой киназе 2), KKIAMRE, CDKL3 (подобная циклин-зависимой киназе 3), NKIAMRE, CDKL4, подобная циклин-зависимой киназе 1, CDC2L1 (киназа 2 цикла деления клетки, подобная киназе 1), PITSLRE В, CDC2L1 (киназа 2 цикла деления клетки, подобная киназе 1), PITSLRE A, CDC2L5 (киназа 2 цикла деления клетки, подобная киназе 5), PCTK1 (PCTAIRE-протеинкиназа 1), PCTK2 (PCTAIRE-протеинкиназа 2), PCTK3 (PCTAIRE-протеинкиназа 3) или PFTK1 (PFTAIRE-протеинкиназа 1).

В следующем предпочтительном варианте осуществления указанной циклин-зависимой протеинкиназой является CDK7. Поэтому соединения согласно общей формуле (I), а также их фармацевтически приемлемые соли применяют в качестве ингибитора CDK7.

Неожиданно оказалось, что соединения согласно общей формуле (I), а также их фармацевтически приемлемые соли селективно ингибируют CDK7 по сравнению с другими протеинкиназами и по сравнению с другими циклин-зависимыми протеинкиназами. Поэтому соединения согласно общей формуле (I), а также их фармацевтически приемлемые соли применяют в качестве селективных ингибиторов CDK7.

Применяемый в контексте “ингибитор” киназы относится к любому соединению, способному регулировать по типу отрицательной (обратной) связи, снижать, подавлять или иным образом регулировать количество и/или активность киназы. Ингибирование этих киназ можно достичь любым из различных механизмов, известных в данной области, включающих в себя, но не ограничивающихся указанным, связывание непосредственно с киназным полипептидом, денатурирование или деактивацию иным образом киназы или ингибирование экспрессии гена (например, транскрипции в мРНК, трансляции в возникающий полипептид и/или модификации конечного полипептида в зрелый белок), который кодирует киназу. Обычно ингибиторами киназы могут быть белки, полипептиды, нуклеиновые кислоты, маленькие молекулы или другие химические фрагменты.

Применяемый в контексте термин ”ингибирующий” или “ингибирование” относится к способности соединения регулировать по типу отрицательной (обратной) связи, уменьшать, снижать, подавлять, инактивировать или ингибировать по меньшей мере частично активность фермента или экспрессию фермента или белка и/или репликацию вируса.

В следующем аспекте настоящего изобретения предложен способ предотвращения и/или лечения инфекционных болезней, в том числе оппортунистических болезней, у млекопитающего, особенно у человека, причем способ содержит введение млекопитающему количества по меньшей мере одного соединения согласно формуле (I), эффективного для предотвращения и/или лечения указанных инфекционных болезней, включающих в себя оппортунистические болезни. В предпочтительном варианте данного способа инфекционные болезни, включающие в себя оппортунистические болезни, являются индуцированными вирусами инфекционными болезнями. Индуцированные вирусами инфекционные болезни, включающие в себя оппортунистические болезни, вызываются ретровирусами, гепаднавирусами, вирусами герпеса, флавивирусами и/или аденовирусами. В следующем предпочтительном варианте осуществления данного способа ретровирусы выбирают из лентивирусов или онкоретровирусов, причем лентивирус выбирают из группы, содержащей ВИЧ-1, ВИЧ-2, FIV, BIV, SIVs, SHIV, CAEV, VMV или EIAV, предпочтительно ВИЧ-1 или ВИЧ-2, и онковирус выбирают из группы, состоящей из HTLV-I, HTLV-II и BLV. В следующем предпочтительном варианте осуществления данного способа гепаднавирус выбирают из HBV, GSHV и WHV, предпочтительно HBV, вирус герпеса выбирают из группы, содержащей HSV I, HSV II, EBV, VZV, HCMV и HHV 8, предпочтительно HCMV, и флавивирус выбирают из HCV, вируса Западного Нила или желтой лихорадки.

В следующем аспекте настоящего изобретения предложены способы предотвращения и/или лечения инфекционных болезней, включающих в себя оппортунистические заболевания, вызванных прионом заболеваний, иммунологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, клеточно-пролиферативных заболеваний, воспаления, эректильной дисфункции и “удара” у млекопитающего, особенно у человека, которые содержат введение млекопитающему количества по меньшей мере одного соединения согласно общей формуле (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей, эффективного для предотвращения и/или лечения указанных инфекционных болезней, включающих в себя оппортунистические заболевания, вызванных прионом заболеваний, иммунологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, клеточно-пролиферативных заболеваний, воспаления, эректильной дисфункции и “удара”.

В следующих предпочтительных вариантах осуществления конкретные заболевания, указанные как инфекционные болезни, включающие в себя оппортунистические заболевания, вызванные прионом заболевания, иммунологические заболевания, аутоиммунные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, клеточно-пролиферативные заболевания, воспаление, эректильная дисфункция и “удар”, выбраны из групп, описанных выше.

Соединения, указанные в таблице 1, являются предпочтительными для применения в способах или показаниях, описанных в контексте. Другим аспектом настоящего изобретения является тот факт, что по меньшей мере одно соединение согласно общей формуле (I), применяемое в качестве фармацевтически активного агента, можно вводить в комбинации с дополнительными терапевтическими соединениями.

Для показания болезни ВИЧ соединения согласно общей формуле (I) можно вводить в комбинации с антиретровирусными лекарственными средствами, выбранными из следующих классов:

1) нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NRTI)

2) ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NNRTI),

3) ингибиторов протеазы (PI),

4) ингибиторов слияния клеток или

5) иммунных стимулов.

Таким образом, другой аспект настоящего изобретения относится к комбинациям лекарственных средств, содержащим по меньшей мере одно соединение настоящего изобретения согласно общей формуле (I) и/или его фармацевтически приемлемые соли вместе по меньшей мере с одним антиретровирусным лекарственным средством, особенно по меньшей мере с одним из указанных выше лекарственных средств.

Таким образом, соединения настоящего изобретения применяют для изготовления фармацевтического препарата для профилактики и/или лечения инфекционных болезней, включающих оппортунистические болезни, иммунологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, клеточно-пролиферативных заболеваний, воспаления, эректильной дисфункции и “удара”.

Фармацевтические композиции или препараты согласно настоящему изобретению содержат по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым (т.е. нетоксичным) носителем, эксципиентом и/или разбавителем. Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получить в общепринятом твердом или жидком носителе или разбавителе и общепринятом фармацевтически изготовленном адъюванте при подходящем уровне дозы известным способом. Предпочтительные препараты адаптируют для перорального применения. Эти формы для введения включают в себя, например, пилюли, таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, порошки и осадки.

Кроме того, настоящее изобретение включает в себя также фармацевтические препараты для парентерального применения, включающего в себя кожное, внутрикожное, внутрижелудочное, интрадермальное, внутрисосудистое, внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное, внутриназальное, внутривагинальное, интрабуккальное, чрескожное, ректальное, подкожное, сублингвальное, местное или трансдермальное применение, причем препараты помимо типичных наполнителей и/или разбавителей содержат по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, содержащие по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, обычно будут вводить вместе с подходящими веществами-носителями, выбранными в соответствии с предполагаемой формой введения, т.е. для перорального введения в форме таблеток, капсул (либо заполненных твердым веществом, заполненных полутвердым веществом, либо заполненных жидкостью), порошков для пересоздания, гелей, эликсиров, диспергируемых гранул, сиропов, суспензий и тому подобного, и согласованными с общепринятой фармацевтической практикой. Например, для перорального введения в форме таблеток или капсул активный лекарственный компонент можно комбинировать с любым пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым носителем, предпочтительно с инертным носителем, подобным лактозе, крахмалу, сахарозе, целлюлозе, стеарату магния, дикальцийфосфату, сульфату кальция, тальку, манниту, этиловому спирту (капсулы, заполненные жидкостью) и т.д. Кроме того, в таблетку или капсулу можно также ввести подходящие связывающие вещества, смазывающие вещества, дезинтегрирующие агенты и окрашивающие агенты. Порошки и таблетки могут содержать от приблизительно 5 до приблизительно 95 масс. % производных пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазина согласно общей формуле (I) или аналогичного им соединения или соответствующей фармацевтически активной соли в качестве активного ингредиента.

Подходящие связывающие вещества включают в себя крахмал, желатин, природные сахара, кукурузные подслащивающие вещества, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль и воски. Среди подходящих смазывающих веществ в данном контексте можно указать борную кислоту, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Подходящие дезинтегрирующие вещества включают в себя крахмал, метилцеллюлозу, гуаровую камедь и тому подобное. Если необходимо, можно также включать подслащивающие вещества и корригенты, а также консерванты. Дезинтегрирующие вещества, разбавители, смазывающие вещества, связывающие вещества и т.д. обсуждаются ниже более подробно.

Кроме того, фармацевтические композиции настоящего изобретения можно изготовить в форме со стойко поддерживаемым высвобождением для обеспечения регулированной скорости высвобождения любого одного или нескольких компонентов или активных ингредиентов для оптимизации терапевтического действия(ий), например, антигистаминовой активности и т.д. Подходящие лекарственные формы для стойко поддерживаемого высвобождения включают в себя таблетки, имеющие слои изменяющих скорости дезинтеграции или регулирующих высвобождение полимерных матриц, пропитанных активными компонентами и изготовленных в форме таблеток или капсул, содержащих такие пропитанные или капсулированные пористые полимерные матрицы.

Препараты в форме жидкостей включают в себя растворы, суспензии и эмульсии. В качестве примера в данном контексте можно указать растворы в воде или смеси вода/пропиленгликоль для парентеральных инъекций и можно указать также добавление подслащивающих веществ и средств для придания непрозрачности для пероральных растворов, суспензий и эмульсий. Препараты в жидкой форме могут включать в себя также растворы для интраназального введения.

Аэрозольные препараты, подходящие для ингаляции, могут включать в себя растворы и твердые препараты в форме порошка, которые могут присутствовать в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, таким как инертный сжатый газ, например, азот.

Для получения суппозиториев низкоплавящийся воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот, подобных маслу-какао, сначала расплавляют и затем в нем гомогенно диспергируют активный ингредиент, например, перемешиванием. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы подходящего размера, оставляют для охлаждения и таким образом отверждают.

Включены также препараты в виде твердых форм, которые предназначены для превращения, незадолго до применения, в препараты в виде жидких форм либо для перорального, либо для парентерального введения. Такие жидкие формы включают в себя растворы, суспензии и эмульсии.

Соединения согласно настоящему изобретению можно также доставить чрескожным способом. Чрескожные композиции могут иметь форму крема, лосьона, аэрозоля и/или эмульсии и могут быть включены в чрескожный пластырь типа матрицы или резервуара, как известно в данной области для этой цели.

Термин капсула, указываемый в контексте, относится к определенному контейнеру или оболочке, изготовленной, например, из метилцеллюлозы, поливиниловых спиртов или денатурированных желатинов или крахмала, и предназначенной для хранения или вмещения композиций, содержащих активный ингредиент(ы). Капсулы с твердыми оболочками обычно изготовляют из смешанных желатинов с относительно высокой прочностью геля, полученных из костей или кожи свиней. Сама капсула может содержать небольшие количества красителей, агентов, придающих непрозрачность, пластификаторов и/или консервантов.

Термин таблетка означает прессованную или формованную твердую лекарственную форму, которая содержит активные ингредиенты с подходящими разбавителями. Таблетку можно получить прессованием смесей или продуктов грануляции, полученных мокрой грануляцией, сухой грануляцией, или уплотнением, хорошо известным среднему специалисту в данной области техники.

Гели для перорального введения относятся к активным ингредиентам, диспергированным или растворенным в гидрофильной полутвердой матрице.

Порошки для пересоздания относятся к смесям порошков, содержащих активные ингредиенты и подходящие разбавители, которые можно суспендировать, например, в воде или в соке.

Подходящими разбавителями являются вещества, которые обычно составляют основную часть композиции или лекарственной формы. Подходящие разбавители включают в себя сахара, такие как лактоза, сахароза, маннит и сорбит, крахмалы, полученные из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, и целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза. Количество разбавителя в композиции может изменяться в пределах от приблизительно 5 до приблизительно 95 масс. % общей массы композиции, предпочтительно от приблизительно 25 до приблизительно 75 масс. % и более предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 60 масс. %.

Термин дезинтегрирующие средства относится к веществам, добавленным к композиции для обеспечения разрушения (дезинтеграции) ее и высвобождения фармацевтически активных ингредиентов лекарственного средства. Подходящие дезинтегрирующие средства включают в себя крахмалы, “растворимые в холодной воде” модифицированные крахмалы, такие как натриевая соль карбоксиметилкрахмала, природные и синтетические камеди, такие как камедь плодов рожкового дерева, камедь карайи, гуаровая камедь, трагакантовая камедь и агар, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллические целлюлозы и сшитые микрокристаллические целлюлозы, такие как натриевая соль кроскармеллозы, альгинаты, такие как альгиновая кислота и альгинат натрия, глины, такие как бентониты, и смеси, выделяющие газ в виде пузырьков. Количество дезинтегрирующего средства может изменяться в пределах от приблизительно 2 до приблизительно 20 масс. % композиции, более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 10 масс. %.

Связывающие средства являются веществами, которые связывают или “склеивают” вместе частички порошка и делают их связанными образованием гранул, тем самым действуя в препарате в качестве “адгезива”. Связывающие средства добавляют силу когезии, уже имеющуюся у разбавителя или наполнителя. Подходящие связывающие средства включают в себя сахара, такие как сахароза, крахмалы, полученные из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля, природные камеди, такие как аравийская камедь, желатин и трагакантовая камедь, соединения из морской капусты, такие как альгиновая кислота, альгинат натрия и альгинат аммония-кальция, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и неорганические соединения, такие как силикат магния-алюминия. Количество связывающего средства в композиции может изменяться в пределах от приблизительно 2 до приблизительно 20 масс. % композиции, предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 10 масс. % и более предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 6 масс. %.

Смазывающие вещества относятся к классу веществ, которые добавляют к лекарственной форме, чтобы дать возможность таблетке после образования ее из гранул прессованием высвободиться из пресс-формы или матрицы посредством уменьшения трения или истирания. Подходящие смазывающие вещества включают в себя стеараты металлов, такие как стеараты магния, стеарат кальция или стеарат калия, стеариновую кислоту, воски с высокой точкой плавления и другие водорастворимые смазывающие вещества, такие как хлорид натрия, бензоат натрия, ацетат натрия, олеат натрия, полиэтиленгликоли и D,L-лейцин. Смазывающие вещества обычно добавляют на самой последней стадии перед прессованием, поскольку они должны присутствовать у поверхности гранул. Количество смазывающего вещества в композиции может изменяться в пределах от приблизительно 0,2 до приблизительно 5 масс. % композиции, предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 масс. % и более предпочтительно от приблизительно 0,3 до приблизительно 1,5 масс. % композиции.

Средства, придающие скольжение, являются веществами, которые предотвращают слеживание компонентов фармацевтической композиции и улучшают реологические свойства продукта грануляции, так что поток гранул является равномерным и однородным. Подходящие средства, придающие скольжение, включают в себя диоксид кремния и тальк. Количество средства, придающего скольжение, в композиции может изменяться в пределах от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 масс. % конечной композиции, предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 масс. %.

Окрашивающими агентами являются эксципиенты, которые обеспечивают окрашивание композиции или лекарственной формы. Такие эксципиенты могут включать в себя красители пищевого качества, адсорбированные на подходящем абсорбенте, таком как глина или оксид алюминия. Количество окрашивающего агента может варьировать от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 масс. % композиции, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 масс. %.

ПРИМЕРЫ

Получение соединений

Аббревиатуры, применяемые в настоящем описании, имеют следующие значения:

CDCl3 (дейтерированный хлороформ); cHex (циклогексан); DCM (дихлорметан); DIPEA (N-этил-N,N-диизопропиламин); ДМФА (диметилформамид); ДМСО (диметилсульфоксид); экв. (эквивалент); ES (электрораспыление); EtOAc (этилацетат); EtOH (этанол); mCPBA (3-хлорпербензойная кислота); MeOH (метанол); MeCN (ацетонитрил); MC (масс-спектрометрия); ЯМР (ядерный магнитный резонанс); Pd(dppf)Cl2 (комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном); iPrOH (изопропанол); КТ (комнатная температура); нас. водн. (насыщенный водный); SiO2 (силикагель); TFA (трифторуксусная кислота); ТГФ (тетрагидрофуран), KHMDS (гексаметилдисилазид калия), FRET-сигнал (перенос флуоресцентной резонансной энергии), MBP-субстрат (миелиновый базовый белок), АТФ (аденозинтрифосфат), HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота), EGTA (этиленгликольтетрауксусная кислота), EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота), (DTT (дитиотреит), CycH (циклин-H), CycA (циклин-A), MAT1 (ген 1 типа спаривания), PYBOP (гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония), NMP (N-метил-2-пирролидон), Pd-PEPPSI-IPent (дихлор-[1,3-бис-(2,6-ди-3-пентилфенил)имидазол-2-илиден](3-хлорпиридил)палладий(II)).

Препаративные примеры

Промежуточный продукт (II): 8-изопропил-2-тиоксо-2,3-дигидропиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4(1H)-он

К охлажденному раствору 4-изопропил-1H-пиразол-5-амина (2,5 г, 20 ммоль) в 20 мл DCM добавляли по каплям этоксикарбонилизотиоцианат (2,6 г, 20 ммоль) растворенный в 10 мл DCM. Полученную суспензию далее разбавляли 30 мл DCM и перемешивали в течение 2 час. Продукт собирали, промывали DCM и сушили. 2,0 г (7,8 ммоль) этого неочищенного вещества вместе с 3,2 г (23,4 ммоль) затем кипятили с обратным холодильником в 15 мл MeCN в течение 2 час. После осторожной нейтрализации уксусной кислотой растворитель удаляли в вакууме. Оставшееся твердое вещество суспендировали в воде. Продукт собирали, промывали водой и сушили, получая при этом соединение (II) в виде бесцветного порошка.

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО, 300 K) δ 1,14 (д, J=6,8 Гц, 6H), 3,12 (h, J=6,8 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 12,60 (с, ушир., 1H), 13,34 (с, ушир., 1H); MC (ES) C8H10N4OS требует 210,06, найдено 211,3 (M+H)+.

Промежуточный продукт (III): 8-изопропил-2-(метилтио)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4(3H)-он

4,0 г (19,1 ммоль) исходного вещества (II) растворяли в 60 мл этанола и 19,1 мл 2 M NaOH. Раствор охлаждали на ледяной бане и по каплям добавляли MeI (0,67 г, 4,76 ммоль) в течение 20 минут. После перемешивания в течение ночи раствор подкисляли 6 M HCl и растворитель удаляли при пониженном давлении. Оставшееся твердое вещество суспендировали в воде. Продукт собирали, промывали водой и сушили, получая при этом соединение (III) в виде бесцветного порошка.

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО, 300K) δ 1,27 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,55 (с, 3H), 3,02 (h, J=7,0 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 12,73 (с, ушир., 1H); MC (ES) C9H12N4OS требует 224,07, найдено 225,1 (M+H)+

Промежуточный продукт (IV): 4-хлор-8-изопропил-2-(метилтио)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин

25,0 г (0,111 моль) промежуточного продукта (III) и 53 мл (0,334 моль) Ν,Ν-диэтиланилина в 300 мл POCl3 перемешивали при 90°C в течение 3 час. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и оставшееся масло применяли без какой-либо дополнительной очистки.

MC (ES): C9H11CIN4S требует 242,04, найдено 243,0 (M+H)+.

Промежуточный продукт (XXI): 4-(бензилокси)-8-изопропил-2-(метилтио)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин

К раствору промежуточного продукта (IV) (неочищенный, полученный из 15 г промежуточного продукта (III)) в 10,5 мл (0,101 моль) бензилового спирта и 20 мл MeCN добавляли 46,7 мл DIPEA (0,268 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительные 7,0 мл спирта и 23,4 мл DIPEA, так как реакция не была завершена. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 4 час, разбавляли этилацетатом и промывали 2 M NaOH. Водную фазу экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Продукт очищали колоночной хроматографией с применением 330 г силикагеля и градиента смеси циклогексан/этилацетат, получая при этом требуемый продукт в виде красноватого масла.

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО, 300K) δ 1,25 (д, J=6,92 Гц, 6H), 2,52 (с, 3H), 3,05 (h, J=6,92 Гц, 1H), 5,63 (с, 2H), 7,37-7,42 (м, 3H), 7,50-7,53 (м, 2H), 8,01 (с, 1H); MC (ES) C16H18N4OS требует 314,12, найдено 314,9 (M+H)+.

Промежуточный продукт (XXII): 4-(бензилокси)-8-изопропил-2-(метилсульфонил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин

8,9 г (28,3 ммоль) простого тиоэфира (XXI) растворяли в 200 мл DCM и добавляли 8,9 г mCPBA (51 ммоль). Спустя 1 час добавляли 4,5 г mCPBA. Реакционную смесь перемешивали в течение еще часа, разбавляли этилацетатом и промывали 2 M NaOH. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Продукт очищали колоночной хроматографией с применением 330 г силикагеля и градиента смеси циклогексан/этилацетат, получая при этом требуемый продукт в виде красноватого масла.

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО, 300K) δ 1,29 (д, J=6,92 Гц, 6H), 3,18 (h, J=6,92 Гц, 1H), 3,41 (с, 3H), 5,79 (с, 2H), 7,41-7,46 (м, 3H), 7,57-7,59 (м, 2H), 8,35 (с, 1H); MC (ES) C16H18N4O3S требует 346,11, найдено 347,3 (M+H)+.

Способ A: нуклеофильное ароматическое замещение хлорида (IV) аминами A1-NH2

Промежуточный продукт (V-a): N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(метилтио)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

Раствор 13,4 г (60 ммоль) промежуточного продукта (III) в 47 мл (520 ммоль) POCl3 и 27,1 мл (179 ммоль) PhNEt2 перемешивали при 90°C в течение 1,5 час. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении и нагревали. Оставшееся масло (сырой промежуточный продукт (IV)) добавляли к раствору 25 г (120 ммоль) (2-(1H-пиразол-1-ил)фенил)метанамина и 52 мл DIPEA в ацетонитриле и перемешивали при 50°C в течение ночи. Раствор концентрировали, разбавляли этилацетатом и промывали 2 н NaOH и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, элюирование смесью циклогексан/этилацетат).

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО, 300K) δ 1,27 (д, J=7,2 Гц, 6H), 2,40 (с, 3H), 3,04 (h, J=7,2 Гц, 1H), 4,66 (д, J=4,8 Гц, 2H), 6,56 (м, 1H), 7,37-7,46 (м, 4H), 7,81 (м, 1H), 7,96 (с, 1H), 8,18 (м, 1H), 9,09 (ушир., 1H); MC (ES) C19H21N7S требует 379,48, найдено 379,9 (M+H)+.

Промежуточные продукты (V-b)-(V-ae)

Указанные в заголовке соединения (V-b)-(V-ae) получали аналогично способу А обычно в количестве 1 ммоль.

Способ B: окисление простых тиоэфиров (V)

Промежуточный продукт (VI-a): N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(метилсульфонил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

Простой тиоэфир (V-a) (17,4 г; 45,9 ммоль) растворяли в 300 мл DCM и маленькими порциями добавляли 23,9 г (138 ммоль) mCPBA для сохранения температуры ниже 30°C. Спустя 4 час реакционную смесь промывали 2 н NaOH и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и упаривали досуха. Сырой продукт хроматографировали на диоксиде кремния с применением этилацетата и циклогексана.

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО, 300K) δ 1,30 (д, J=7,2 Гц, 6H), 3,15 (h, J=7,2 Гц, 1H), 3,24 (с, 3H), 4,75 (с, 2H), 6,55 (м, 1H), 7,41-7,56 (м, 4H), 7,80 (м, 1H), 8,21 (м, 1H), 8,28 (с, ушир., 1H), 9,73 (ушир., 1H); MC (ES) C19H21N7O2S требует 411,2, найдено 412,3 (M+H)+.

Способ H: замещение хлорида (XX) аминами A1NH2

Промежуточный продукт (VI-ag): N-(2-(((8-изопропил-2-(метилсульфонил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)метансульфонамид

1,2 г (4,69 ммоль) промежуточного продукта (XVII) перемешивали в 12,8 мл (141 ммоль) POCl3 и 2,1 мл (14,1 ммоль) Ν,Ν-диэтиланилина при 100°C в течение 1,5 час. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Оставшееся масло растворяли в ацетонитриле и упаривали три раза. Сырой хлорид (XX) разбавляли до 9 мл ацетонитрилом и применяли в виде аликвот 1,5 мл (0,782 ммоль). Одну аликвоту этого исходного раствора добавляли к 233 мг (0,938 ммоль) гидрохлорида N-(2-(аминометил)фенил)метансульфонамида и 409 мкл (2,35 ммоль) DIPEA в 2 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическую фазу сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение (VI-ag) получали после хроматографии на диоксиде кремния с применением градиента смеси этилацетата и циклогексана.

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО, 300K) δ 1,31 (д, J=6,9 Гц, 6H), 3,06 (с, 3H), 3,15 (h, J=6,9 Гц, 1H), 3,28 (с, 3H), 4,89 (д, J=6,2 Гц, 2H), 7,21-7,45 (м, 4H), 8,29 (с, 1H), 9,3 (с, 1H), 9,73 (т, J=6,2 Гц, 1H); MC (ES) C17H22N6O4S2 требует 438,11, найдено 439,4 (M+H)+.

Способ I: замещение простого эфира (XXII) аминами A1NH2

Промежуточный продукт (VI-ak): N-(2-(((8-изопропил-2-(метилсульфонил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)метансульфонамид

30,0 мг (0,087 ммоль) промежуточного продукта (XXII) и 15,3 мг (0,087 ммоль) (2,4-дихлорфенил)метанамина нагревали в 0,5 мл NMP при 120°C в течение 40 мин. Добавляли этилацетат и смесь промывали 2 M водным раствором NaOH и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение (VI-ak) получали после хроматографии 12 г силикагеля с применением градиента смеси этилацетата и циклогексана.

МС (ES): C16H17CI2N5O2S требует 413,05, найдено 414,2 (M+H)+.

Промежуточные продукты (VI-b-VI-bs)

Указанные в заголовке соединения (VI-b)-(VI-af) получали из родственных простых тиоэфиров подобно способу В в количестве приблизительно 0,1-1 ммоль. Соединения (VI-ag)-(VI-aj) синтезировали подобно способу H. Соединения (VI-al)-(VI-bs) синтезировали подобно способу I (если A1NH2 применяли в виде гидрохлоридов, добавляли DIEPA).

Способ C: нуклеофильное замещение сульфонов (VI) O-нуклеофилами

Соединение (VII-1): N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-4-илокси)пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4-амин

25 мг (0,061 ммоль) метилсульфона (VI-a) добавляли к раствору трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (37 мг, 0,183 ммоль) и KHMDS (0,183 ммоль) в ДМФА и перемешивали в течение ночи при 70°C. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 10% водным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Boc-защитную группу удаляли в TFA и чистое соединение (VII-1) получали после ОФ-ВЭЖХ с применением градиента смеси вода/ацетонитрил (0,1% TFA).

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО, 300K) δ 1,26 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,84 (м, ушир., 2H), 2,07 (м, ушир., 2H), 2,98 (h, J=6,8 Гц, 1H), 3,10 (м, ушир., 2H), 3,20 (м, ушир., 2H), 4,66 (д, J=6,4 Гц, 2H), 5,06 (м, 1H), 6,57 (дд, J1=J2=2,4 Гц, 1H), 7,43 (м, 4H), 7,81 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 8,20 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,15 (т, J=6,4 Гц, 1H); MC (ES) C23H28N8O требует 432,24, найдено 433,2 (M+H)+.

Промежуточный продукт (XVII): 8-изопропил-2-(метилсульфонил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ол

7,3 г (42,7 ммоль) mCPBA добавляли порциями к 3,0 г (13,4 ммоль) простого тиоэфира (III) в 300 мл DCM. После завершения реакции превращения в сульфон, реакционную смесь экстрагировали смесью 2 М водный раствор NaOH/насыщенный раствором соли (1:1). рН водной фазы доводили до pH=1 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (градиентное элюирование с применением смеси циклогексан/этилацетат).

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО, 300K) δ 1,25 (д, J=6,9 Гц, 6 H), 3,02 (h, J=6,9 Гц, 1H), 3,19 (с, 3H), 7,73 (с, 1H); MC (ES) C9H12N4O3S требует 256,06, найдено 257,1 (M+H)+.

Промежуточный продукт (XVII): 8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4-ол

2,7 г (10,6 ммоль) метилсульфона (XVII) в 10 мл ДМФА добавляли к раствору 3,6 г (31,6 ммоль) 1-метилпиперидин-4-ола и 0,76 г (31,6 ммоль) NaH в 5 мл ДМФА. Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 30 минут, разбавляли метанолом, нейтрализовали 2 M водным HCl и абсорбировали на силикагеле. Указанное в заголовке соединение (XVIII) получали после очистки колоночной хроматографией (силикагель, градиентное элюирование смесью циклогексан/этилацетат).

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО, 300K) δ 1,23 (д, J=6,9 Гц), 6H), 2,00-2,10 (м, ушир., 2H), 2,17-2,27 (м, ушир., 2H), 2,67 (с, 3H), 2,89 (h, J=6,9 Гц, 1H), 3,10-3,26 (м, ушир., 4H), 5,13 (м, ушир., 1H), 7,75 (с, 1H); MC (ES) C14H21N5O2 требует 291,17, найдено 292,1 (M+H)+.

Промежуточный продукт (XIX): 4-хлор-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин

0,30 г (1,03 ммоль) промежуточного продукта (XVIII), 4,7 г (30,9 ммоль) POCl3 и 0,46 г (3,09 ммоль) Ν,Ν-диэтиланилина смешивали и перемешивали при 80°C в течение 2 час. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт применяли в виде аликвот.

МС (ES): C14H20CIN5O требует 309,14, найдено 310,3 (M+H)+.

Способ G: нуклеофильное замещение хлорида (XIX) аминами A1NH2

Соединение (VII-56): N-(2-фторбензил)-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

К 0,103 ммоль промежуточного продукта (XIX) в 0,5 мл ацетонитрила при 0ºC добавляли 66 мкл DIPEA и 24 мг (0,19 ммоль) (2-фторфенил)метанамина. Смесь перемешивали при 40°C в течение 1 час. Соединение (VII-56) получали после очистки ОФ-ВЭЖХ (градиентное элюирование с применением смеси вода/ацетонитрил, содержащей 0,1% TFA).

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО, 300K) δ 1,25 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,71-2,2 (м, 4H), 2,79 (м, 3H), 2,97 (h, J=6,8 Гц, 1H), 3,11 (м, ушир., 2H), 3,29-3,48 (м, ушир., 2H), 4,70 (м, 2H), 5,00 (м, 1H), 7,12-7,20 (м, 4H), 7,96 (с, 1H), 9,29 (м, 1H); MC (ES) C21H27FN6O требует 398,22, найдено 399,5 (M+H)+.

Соединения (VII-01)-(VII-141)

Указанные в заголовке соединения (VII-2)-(VII-52), (VII-77)-(VII-126) и (VII-129)-(VII-141) получали из родственных метилсульфонов (VI) аналогично способу C (в некоторых случаях NaH применяли в качестве основания вместо KHMDS). Соединения (VII-53)-(VII-76) и (VII-127)-(VII-128) синтезировали аналогично способу G.

Соеди-нение Формула Вычислен-ная мол. масса МС(ES) [М+Н]+ Исходное соедине-ние Название Структура
(VII-01) C23H28N8O 432,24 433,2 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-4-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-02) C22H26N8O 418,22 418,9 (VI-a) (R)-N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пирролидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-03) C23H28N8O 432,24 433,3 (VI-a) (R)-N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VII-04) C24H28N8O 444,24 445,7 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-азаспиро[3.3]гептан-6-илокси)8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-05) C26H32N8O2 488,26 489,4 (VI-a) 2-(1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-3-илокси)-N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-06) C24H30N8O 446,25 447,4 (VI-a) N-(1-(2-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)этил)-8-изопропил-2-((R)-пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-07) C26H30N6O 442,25 443,5 (VI-b) (R)-N-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VII-08) C25H28N6O 428,23 429,2 (VI-b) (R)-N-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-8-изопропил-2-(пирролидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-09) C26H30N6O 442,25 443,3 (VI-b) N-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-8-изопропил-2-(пиперидин-4-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-10) C22H30N6O2 410,24 411,4 (VI-c) 8-изопропил-N-((S)-1-(2-метоксифенил)этил)-2-((R)-пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-11) C21H28N6O2 396,23 397,4 (VI-c) 8-изопропил-N-((S)-1-(2-метоксифенил)этил)-2-((R)-(пирролидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VII-12) C24H28N6OS 448,20 449,3 (VI-d) (R)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)-N-(2-(тиофен-2-ил)бензил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-13) C23H26N6OS 434,19 435,3 (VI-d) (R)-8-изопропил-2-(пирролидин-3-илокси)-N-(2-(тиофен-2-ил)бензил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-14) C24H28N6OS 448,20 449,1 (VI-d) 8-изопропил-2-(пиперидин-4-илокси)-N-(2-(тиофен-2-ил)бензил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-15) C22H30N6O2 410,24 411,3 (VI-c) (S)-8-изопропил-N-(1-(2-метоксифенил)этил)-2-(пиперидин-4-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VII-16) C22H30N6O2 410,24 411,1 (VI-e) (R)-N-(2-изопропоксибензил)-8-изопропил-2-(пирролидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-17) C23H32N6O2 424,26 425,4 (VI-e) N-(2-изопропоксибензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-4-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-18) C23H32N6O2 424,26 425,3 (VI-e) (R)-N-(2-изопропоксибензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-19) C23H28N8O 432,24 433,4 (VI-f) N-(2-(1Н-имидазол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-4-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VII-20) C22H27N9O 433,23 434,3 (VI-g) (R)-N-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-21) C21H25N9O 419,22 419,8 (VI-g) (R)-N-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пирролидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-22) C22H27N9O 433,23 434,0 (VI-g) N-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-4-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-23) C24H30N8O 446,25 447,2 (VI-h) (R)-8-изопропил-N-(2-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензил)-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VII-24) C24H30N8O 446,25 447,3 (VI-h) 8-изопропил-N-(2-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензил)-2-(пиперидин-4-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-25) C23H28N8O*2C2HF3O2 432,24 433,3 (VI-h) (R)-8-изопропил-N-(2-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензил)-2-(пирролидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-26) C23H28N8O 432,24 433,2 (VI-f) (R)-N-(2-(1Н-имидазол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-27) C22H26N8O*2C2HF3O2 418,22 419,3 (VI-f) (R)-N-(2-(1Н-имидазол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пирролидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VII-28) C21H27ClN6O 414,19 415,4 (VI-i) N-(S)-1-(2-хлорфенил)этил)-8-изопропил-2-((R)-пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-29) C22H28N10O 448,24 449,3 (VI-j) (R)-8-изопропил-N-(2-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)бензил)-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-30) C23H27N7O2 433,22 434,1 (VI-k) 1-оксид (R)-5-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)хинолина
(VII-31) C23H27N7O 417,23 418,3 (VI-l) (R)-8-изопропил-N-(изохинолин-8-илметил)-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VII-32) C23H27N7O2 433,22 434,0 (VI-m) 2-оксид (R)-8-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)изохинолина
(VII-33) C22H28N8O 420,24 421,4 (VI-n) (R)-8-изопропил-N-(1-метил-1Н-индазол-4-ил)метил)-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-34) C25H29N7O 443,24 444,4 (VI-o) (R)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-иокси)-N-(2-(пиридин-2-ил)бензил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-35) C23H27N7O 417,23 418,3 (VI-p) (R)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)-N-(хинолин-8-илметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VII-36) C21H26N8O 406,22 407,3 (VI-r) (R)-N-(1Н-индазол-4-ил)метил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)-пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-37) C22H28N10O 448,24 449,5 (VI-t) (R)-8-изопропил-N-(2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)бензил)-2-(пиперидин-3-иокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-38) C22H31N7O3S 473,22 474,4 (VI-u) (R)-2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-иокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)-N,N-диметилбензолсульфонамид
(VII-39) C24H31N7O2 449,25 450,5 (VI-s) (R)-1-(2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)пирролидин-2-он

(VII-40) C23H29N7O2 435,238273 436,4 (VI-v) (R)-1-(2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)азетидин-2-он
(VII-41) C23H27FN8O 450,23 451,5 (VI-w) (R)-N-(5-фтор-2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-42) C23H27FN8O 450,23 451,4 (VI-x) (R)-N-(3-фтор-2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-43) C23H27FN8O 450,23 451,4 (VI-y) (R)-N-(4-фтор-2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VII-44) C23H27FN8O 450,23 451,5 (VI-z) (R)-N-(2-фтор-6-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-45) C26H31N7O 457,26 458,3 (VI-aa) 8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(2-(пиридин-3-ил)бензил))пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-46) C25H29N7O 443,24 444,3 (VI-aa) (R)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)-N-(2-(пиридин-3-ил)бензил))пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-47) C27H32N6O2 472,26 472,9 (VI-ab) 8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(2-феноксибензил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VII-48) C26H30N6O2 458,24 459,0 (VI-ab) (R)-8-изопропил-N-(2-феноксибензил)-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-49) C23H27N7O2 433,22 434,7 (VI-ac) (R)-8-изопропил-N-(2-оксазол-2-ил)бензил)-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-50) C24H28N6O2 432,23 433,6 (VI-ad) (R)-N-(2-(фуран-2-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-51) C22H29N7O2 423,24 424,3 (VI-ae) (R)-N-(2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)ацетамид

(VII-52) C23H27ClN8O 466,20 467,3 (VI-af) (R)-N-(2-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-53) C22H30N6O 394,25 395,47 (XIX) 8-изопропил-N-(2-метилбензил)-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-54) C23H33N7O 423,27 424,46 (XIX) N-(2-(диметиламино)бензил)-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-55) C22H27N7O 405,23 406,3 (XIX) 2-(((8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)бензонитрил

(VII-56) C21H27FN6O 398,22 399,4 (XIX) N-(2-фторбензил)-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-57) C27H32N6O 456,26 457,09 (XIX) N-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-58) C22H27F3N6O 448,22 449,18 (XIX) 8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(2-трифторметил)бензил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-59) C24H30N8O 446,25 447,49 (XIX) N-(2-(1H-имидазол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VII-60) C25H35N7O2 465,29 466,36 (XIX) 8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(2-морфолинобензил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-61) C25H30N6O 430,25 431,21 (XIX) 8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(нафталин-1-илметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-62) C22H29ClN6O 428,21 429,19 (XIX) N-(2-хлор-6-метилбензил)-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-63) C21H26Cl2N6O 448,15 449,14 (XIX) N-(2,6-дихлорбензил)-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VII-64) C21H26F2N6O 416,21 417,19 (XIX) N-(2,6-дифторбензил)-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-65) C25H30N6OS 462,22 463,43 (XIX) 8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(2-(тиофен-2-ил)бензил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-66) C24H34N6O2 438,27 439,09 (XIX) N-(2-изопропоксибензил)-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-67) C23H32N6O2 424,26 425,25 (XIX) (S)-8-изопропил-N-(1-(2-метоксифенил)этил)-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VII-68) C21H27ClN6O 414,19 415,35 (XIX) N-(2-хлорбензил)-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-69) C26H32N6O 444,26 445,39 (XIX) (S)-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)-N-(1-нафталин-1-ил)этил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-70) C23H32N6O2 424,26 425,17 (XIX) N-(2-этоксибензил)-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-71) C22H30N6O2 410,24 411,07 (XIX) 8-изопропил-N-(2-метоксибензил)-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VII-72) C22H28F2N6O2 446,22 447,08 (XIX) N-(2-(дифторметокси)бензил)-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-73) C24H30N8O 446,25 447,00 (XIX) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-74) C23H29N9O 447,25 447,94 (XIX) N-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-75) C25H32N8O*2C2HF3O2 460,27 461,35 (XIX) 8-изопропил-N-(2-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензил)-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VII-76) C22H27F3N6O2 464,21 464,97 (XIX) N-(2-(дифторметокси)бензил)-8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-77) C21H28N6O3 412,22 413,6 (VI-ah) метил-2-(((2-(2-(диметиламино)этокси)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)бензоат
(VII-78) C25H29N7O 443,24 444,7 (VI-aj) 2-((6-аминоспиро[3.3]гептан-2-ил)окси)-8-изопропил-N-(хинолин-5-илметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-79) C25H31N7O 445,26 446,6 (VI-aj) 8-изопропил-2-(2-пиперидин-4-ил)этокси)-N-(хинолин-5-илметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VII-80) C19H25N7O 367,21 368,5 (VI-ai) N-(2-аминобензил)-2-(азетидин-3-илметокси)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-89) C27H39N7O3 509,31 510,7 (VI-ai) трет-бутил-(2-(((8-изопропил-2-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)карбамат
(VII-90) C22H33N7O4S 491,23 492,6 (VI-ag) N-(2-(((2-(2-(2-(диметиламино)этокси)этокси)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)метан-сульфонамид
(VII-91) C23H36N8O3S 504,26 505,5 (VI-ag) N-(2-(((2-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино))этокси)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)метан-сульфонамид

(VII-92) C25H33N7O2 463,27 464,4 (VI-al) (R)-1-(2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)бензил)пирро-лидин-2-он
(VII-93) C25H34N6O3 466,27 467,4 (VI-am) 8-изопропил-N-(4-метил-2-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)бензил)-2-((R)-пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-94) C20H24Cl2N6O 434,14 435,3 (VI-ak) (R)-N-(2,4-дихлорбензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VII-95) C25H34N6O2 450,27 451,4 (VI-an) (R)-N-(2-циклопентилокси)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-96) C21H27N7O2 409,22 410,4 (VI-ao) (R)-2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)бензамид
(VII-97) C24H32N6O2 436,26 437,4 (VI-ap) (R)-N-(2-циклобутоксибензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-98) C25H29N7O2 459,24 460,4 (VI-aq) (R)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)-N-(2-пиридин-2-илокси))бензил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VII-99) C24H33N7O4S 515,23 516,4 (VI-ar) (R)-8-изопропил-N-(2-(морфолиносульфонил)бензил)-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-100) C20H25BrN6O 444,13 445,3 (VI-as) (R)-N-(2-бромбензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-101) C21H27ClN6O 414,19 415,3 (VI-at) (R)-N-(4-хлор-2-метилбензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VII-102) C21H24ClF3N6O 468,17 469,3 (VI-au) (R)-N-(4-хлор-2-(трифторметил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-103) C20H24Cl2N6O 434,14 435,3 (VI-av) (R)-N-(2,3-дихлорбензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-104) C21H29N7O3S 459,21 460,4 (VI-aw) (R)-2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)-N-метилбензолсульфонамид

(VII-105) C23H33N7O3S 487,24 488,4 (VI-ax) (R)-N-изопропил-2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)бензолсуль-фонамид
(VII-106) C24H33N7O3S 499,24 500,4 (VI-ay) (R)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)-N-(2-(пирролидин-1-илсульфонил)бензил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-107) C25H36N8O3S 528,26 529,4 (VI-az) (R)-8-изопропил-N-(2-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)бензил)-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-108) C22H29N7O2 423,24 424,5 (VI-ba) (R)-2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)-N-метилбензамид

(VII-109) C25H31N7O2 461,25 462,5 (VI-bc) N-(бут-3-ин-2-ил)-2-(((8-изопропил-2-((R)-пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)бензамид
(VII-110) C24H34N8O2 466,28 467,5 (VI-bd) (R)-1-(2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)-3-пропилмочевина
(VII-111) C27H32N8O2 500,26 501,4 (VI-be) (R)-1-(2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)-3-фенилмочевина
(VII-112) C27H38N8O2 506,31 507,5 (VI-bf) (R)-1-циклогексил-3-(2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)мочевина

(VII-113) C28H34N8O2 514,28 515,4 (VI-bg) (R)-1-бензил-3-(2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)мочевина
(VII-114) C23H32N8O2 452,26 453,5 (VI-bh) (R)-1-этил-3-(2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)мочевина
(VII-115) C25H36N6O2 452,29 453,4 (VI-bj) (R)-N-(2-изобутокси-4-метилбензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-116) C23H30N6O3 438,24 439,4 (VI-bk) (R)-N-((3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]диоксепин-6-ил)метил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VII-117) C26H34N6O 446,28 447,4 (VI-bl) (R)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)-N-(2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-118) C21H28N6OS 412,20 413,3 (VI-bm) (R)-8-изопропил-N-(2-(метилтио)бензил)-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-119) C25H34N6OS 466,25 467,4 (VI-bi) (R)-N-(2-(циклопентилтио)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-120) C23H26N8O 430,22 453,1 [M+Na]+ (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-((1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VII-121) C26H32N8O2 488,26 489,2 (VI-a) 2-(1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-3-илокси)-N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-122) C23H28N8O2 448,23 449,2 (VI-a) 2-((1,4-оксазепан-6-ил)окси)-N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-123) C24H28N8O 444,24 445,2 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-((1R,5S]-3-азабицикло[3.2.0]гептан-6-илокси)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-124) C24H31N9O 461,27 462,2 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VII-125) C24H28N8O 444,24 445,3 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-азабицикло[2.2.1]гептан-5-илокси)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-126) C20H25IN6O 492,11 493,2 (VI-bo) N-(2-иодбензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-127) C25H37N7O2S 499,27 500,3 (XIX) N-(2-(((8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
(VII-128) C26H37N7O3 495,30 496,4 (XIX) изобутил-(2-(((8-изопропил-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)карбамат

(VII-129) C24H30N8O 446,25 447,2 (VI-bp) (R)-N-(2-((1Н-пиразол-1-ил)метил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-130) C20H24Cl2N6O 434,1 435,2 (VI-bq) (R)-N-(2,5-дихлорбензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-131) C24H33N7O 435,27 436,3 (VI-br) (R)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)-N-(2-(пирролидин-1-ил)бензил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-132) C25H35N7O 449,29 450,4 (VI-bs) (R)-8-изопропил-N-(2-(пиперидин-1-ил)бензил)-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VII-133) C25H31N9O3 505,25 506,2 (VI-a) азетидин-3-ил-(2-((4-((2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)окси)этил)(метил)карбамат
(VII-134) C26H37N9O3S 555,27 556,1 (VI-a) N-(2-((4-((2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)окси)этил)-3-(диметиламино)-N-метилпропан-1-сульфонамид
(VII-135) C26H35N9O3S 553,26 554,0 (VI-a) N-(2-((4-((2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)окси)этил)-N-метилпиперидин-4-сульфонамид

(VII-136) C24H29N9O3 491,24 492,4 (VI-a) 2-((4-((2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)окси)этилазетидин-3-илкарбамат
(VII-137) C24H31N9O3S 525,23 526,3 (VI-a) 2-((4-((2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)окси)-N-(пирролидин-3-ил)этансульфонамид
(VII-138) C25H30N8O 458,25 459,2 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-(8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VII-139) C24H28N8O 444,24 445,2 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-(2-азаспиро[3.3]гептан-5-илокси)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-140) C24H30N8O 446,25 447,2 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-((4-аминоциклогексил)окси)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-141) C21H24N8O 404,21 405,2 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-(азетидин-3-илокси)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

Способ J: C-C-сочетания с промежуточным продуктом (XXIII)

Соединение (VII-141): N-(2-циклобутилбензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

К раствору 40 мг (0,068 ммоль) иодпроизводного (XXIII) (полученного из промежуточного продукта (Vl-bo) аналогично способу С без конечной стадии удаления защитной группы Вос) в 0,5 мл толуола добавляли 5,4 мг (0,0068 ммоль) дихлор[1,3-бис(2,6-ди-3-пентилфенил)имидазол-2-илиден](3-хлорпиридил)палладия(II). Реакционную смесь дегазировали азотом и по каплям при 0°C добавляли 0,544 мл (0,272 ммоль) раствора циклобутилцинкбромида (0,5 M в ТГФ). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Промежуточный продукт очищали колоночной хроматографией (12 г силикагеля, циклогексан/этилацетат). Boc-защитную группу удаляли посредством 20% раствора TFA/DCM и чистое соединение получали после ОФ-ВЭЖХ с применением градиента смеси вода/ацетонитрил (0,1% TFA).

MC (ES): C24H32N6O требует 420,26, найдено 421,2 (M+H)+.

Соединения (VII-141)-(VII-144)

Соединения (VII-142)-(VII-144) синтезировали аналогично способу J.

Соединение Формула Вычисленная мол. масса МС(ES)
[М+Н]+
Исходное
соединение
Название Структура
(VII-141) C24H32N6O 420,26 421,2 (XXIII) (R)-N-(2-циклобутилбензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-142) C25H34N6O 434,28 435,2 (XXIII) (R)-N-(2-циклопентилбензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-143) C23H30N6O 406,52 407,4 (XXIII) N-(2-циклопропилбензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-144) C26H36N6O 448,30 449,4 (XXIII) (R)-N-(2-циклогексилбензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

Промежуточный продукт (XXV): (R)-трет-бутил-3-((4-((трет-бутоксикарбонил)(2-гидроксибензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору 483 мг (0,83 ммоль) промежуточного продукта (XXIV) (получен из промежуточного продукта (Vl-bn) аналогично способу С без конечной стадии удаления защитной группы Вос) в 10 мл DCM добавляли 543 мг (2,49 ммоль) Boc2O и 20,3 мг (0,083 ммоль) DMAP. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 2 час, добавляли такое же количество Boc2O и DMAP. Спустя 1 час растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали колоночной хроматографией (12 г силикагеля, циклогексан/этилацетат).

MC (ES): C37H48N6O6 требует 672,36, найдено 673,6 (M+H)+.

577 мг (0,86 ммоль) промежуточного бензилового простого эфира гидрировали в 25 мл смеси этанол/этилацетат (1:1) (H-Cube: расход 1 мл/мин; 10% Pd/C; 60°C). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (12 г силикагеля, циклогексан/этилацетат).

MC (ES): C25H34N6O4 требует 582,32, найдено 583,6 (M+H)+.

Способ K: производные промежуточного продукта (XXV)

Соединение (VII-145): (R)-2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенилацетат

3 мкл ацетилхлорида при 0°C добавляли к раствору 20 мг промежуточного продукта (XXV) и 14,2 мкл триэтиламина в 0,4 мл DCM. Смесь перемешивали при 0°C до тех пор, пока реакция не завершилась. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией (12 г силикагеля, циклогексан/этилацетат). Boc-защитную группу удаляли 20% раствором TFA/DCM и чистые соединения получали после ОФ-ВЭЖХ с применением градиента смеси вода/ацетонитрил (0,1% TFA).

MC (ES): C22H28N6O3 требует 424,22, найдено 425,4 (M+H)+.

Соединения (VII-145)-(VII-150)

Соединения (VII-146)-(VII-150) синтезировали из промежуточного продукта (XXV) аналогично способу K. В зависимости от природы применяемого электрофильного соединения, реакцию проводили также при комнатной температуре.

Соединение Формула Вычисленная молекулярная масса МС(ES) [М+Н]+ Исходное соединение Название Структура
(VII-145) C22H28N6O3 424,22 425,4 (XXV) и ацетилхлорид (R)-(2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил-ацетат
(VII-146) C23H31N7O3 453,25 454,4 (XXV) и этилизоцианат (R)-(2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенилэтил-карбамат
(VII-147) C21H28N6O4S 460,19 461,3 (XXV) и метансуль-фонилхлорид (R)-(2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенилметан-сульфонат

(VII-148) C24H34N6O3S 486,24 487,4 (XXV) и трет-бутилсульфинил-хлорид 2-(((8-изопропил-2-((R)-пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил-2-метилпропан-2-сульфинат
(VII-149) C25H34N6O4 482,26 483,4 (XXV) и изобутил-хлорформиат (R)-изобутил-(2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)кар-бонат
(VII-150) LDC191336 382,21 383,3 (XXV) (R)-(2-(((8-изопропил-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенол

Способ N: сульфоксимины, полученные из промежуточного продукта (XXIII)

Соединение (VII-151): N-(2-(((8-изопропил-2-((R)-пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)-S,S-диметилсульфоксимин

20 мг (0,034 ммоль) иодпроизводного (XXIII) (получено из промежуточного продукта (VII-bo) подобно способу С без конечной стадии удаления Вос-защитной группы), 3,7 мкл (диметилсульфинилиден)амина, 1,6 мг CuI и 27,7 мг Cs2CO3 перемешивали в 0,5 мл толуола при 110°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором соли, сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали на силикагеле с применением градиента этилацетат/циклогексан. Полученный промежуточный продукт растворяли в 20% растворе TFA/DCM. После отщепления Boc-группы указанное в заголовке соединение очищали ОФ-ВЭЖХ с применением градиента смеси вода/ацетонитрил (0,1% TFA).

MC (ES): C22H31N7O2S требует 457,23, найдено 458,1 (M+H)+.

Способ O: окисление простых тиоэфиров

Соединение (VII-152): 8-изопропил-N-(2-(метилсульфинил)бензил)-2-((R)-пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

Boc-защищенное соединение (VII-118) получали, как описано для (VII-118), но без стадии удаления защитной группы. 223 мг (0,436 ммоль) простого тиоэфира затем окисляли в 10 мл DCM при 0°C с применением 83 мг (0,48 ммоль) mCPBA. Спустя 1 час реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывания 2 M раствором NaOH и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над MgSO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали на силикагеле с применением градиента смеси этилацетат/циклогексан. Полученный промежуточный продукт растворяли в 20% растворе TFA/DCM. После отщепления Boc-группы указанное в заголовке соединение получали после очистки ОФ-ВЭЖХ с применением градиента смеси вода/ацетонитрил (0,1% TFA).

MC (ES): C21H28N6O2S требует 428,20, найдено 429,2 (M+H)+.

Соединения (VII-152)-(VII-154)

Соединения (VII-152)-(VII-154) синтезировали аналогично способу O. В случае, когда требовался соответствующий сульфонил вместо сульфинила, применяли дополнительные эквиваленты mCPBA и реакции проводили при повышенных температурах.

Соединение Формула Вычисленная молекулярная масса МС(ES) [М+Н]+ Название Структура
(VII-154) C21H28N6O3S 444,19 445,4 (R)-8-изопропил-N-(2-(метилсульфонил)бензил)-2-(пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-152) C21H28N6O2S 428,20 429,2 8-изопропил-N-(2-(метилсульфинил)бензил)-2-((R)-пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VII-153) C25H34N6O2S 482,25 483,3 N-(2-(циклопентилсульфинил)бензил-8-изопропил-2-((R)-пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

Способ D: замещение метилсульфонов (VI) N-нуклеофилами

Соединение (III-16)

25 мг (0,061 ммоль) метилсульфона (VI-a) добавляли к раствору трет-бутил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата (28 мг, 0,122 ммоль) в NMP и перемешивали в течение 18 час при 120°C. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 10% водным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Оставшуюся Boc-защитную группу удаляли в TFA и чистое соединение (VIII-16) получали после очистки ОФ-ВЭЖХ с применением градиента смеси вода/ацетонитрил (0,1% TFA).

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3, 300K) δ 1,18 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,09 (м, ушир., 4H), 3,23 (h, J=6,8 Гц, 1H), 3,95-4,05 (м, ушир., 8H), 4,72 (д, J=6,0 Гц, 2H), 6,55 (м, 1H), 7,26-7,42 (м, 4H), 7,54 (с, 1H), 7,81 (м, 1H), 7,87 (м, 1H), 9,26 (т, J=6,0 Гц, 1H), 9,85 (с, ушир., 2H); MC (ES) C25H31N9 требует 457,27, найдено 458,4 (M+H)+.

Соединения (VIII-1)-(VIII-62)

Соединения (VIII-1)-(VIII-62) получали из соответствующих метилсульфонов (VI) согласно способу D и как указано в качестве примера для соединения (VIII-16). В некоторых случаях в качестве растворителя применяли ДМФА и 4 эквивалента NEt3 применяли в качестве дополнительного основания.

Соединение Формула Вычисленная молекулярная масса МС(ES) [М+Н]+ Исходное соединение Название Структура
(VIII-01) C23H29N9 431,25 432,4 (VI-a) N4-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-N2-(пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-02) C24H29N9 443,25 444,1 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-03) C25H31N9 457,27 458,2 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VIII-04) C25H31N9 457,27 458,3 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(1,6-диазаспиро[3.5]нонан-1-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-05) C25H31N9 457,27 458,2 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(2,6-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-06) C26H33N9 471,29 472,2 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(2,6-диазаспиро[4.5]декан-2-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-07) C24H29N9 443,25 444,2 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VIII-08) C23H27N9 429,24 530,1 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(1,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-09) C26H33N9 471,29 572,1 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-10) C23H27N9 429,24 530,0 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-11) C26H33N9 471,29 472,4 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VIII-12) C25H31N9 457,27 458,4 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-13) C25H31N9 457,27 458,3 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(1,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-14) C27H35N9 485,30 486,5 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(2,8-диазаспиро[5.5]ундекан-2-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-15) C27H35N9 485,30 486,4 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(1,8-диазаспиро[5.5]ундекан-8-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VIII-16) C25H31N9 457,27 458,4 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-17) C25H31N9 457,27 458,5 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(1,7-диазаспиро[4.4]нонан-7-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-18) C25H33N11 487,29 488,5 (VI-j) 8-изопропил-N-(2-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)бензил)-2-(1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-19) C25H33N11 487,29 488,5 (VI-t) 8-изопропил-N-(2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)бензил)-2-(1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VIII-20) C25H31N9 457,27 458,2 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(1,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-21) C27H35N9 485,30 486,5 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(2,9-диазаспиро[5.5]ундекан-2-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-22) C26H33N9 471,29 472,3 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(1,8-диазаспиро[4.5]декан-1-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VIII-23) C27H35N9 485,30 486,4 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(1,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-24) C25H33N9 459,29 460,3 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-25) C24H31N9 445,27 446,3 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(4-(метиламино)пиперидин-1-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-26) C27H35N9 485,30 486,3 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]-триазин-4-амин

(VIII-27) C26H33N9 471,29 472,3 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(2,7-диазаспиро[4.5]декан-2-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-28) C24H29N9 443,25 444,3 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-31) C22H31N7O 409,26 409,9 (VI-c) 8-изопропил-N4-((S)-1-(2-метоксифенил)этил)-N2-((R)-пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-32 C23H33N7O 423,28 424,2 (VI-e) (R)-N4-(2-изопропоксибензил)-8-изопропил-N2-(пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VIII-33) C22H28N10 432,25 433,4 (VI-g) (R)-N4-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензил)-8-изопропил-N2-(пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-34) C25H31N9 457,27 458,4 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(1,7-диазаспиро[3.5]нонан-1-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-35) C25H36N8O2S 512,26 513,4 (VI-u) 2-(((8-изопропил-2-(1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)-N,N-диметилбензолсульфонамид
(VIII-36) C23H29N9O 447,25 448,4 (VI-q) N-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-илметил)-8-изопропил-2-(1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(VIII-37) C26H33N9 471,29 472,5 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(2,8-диазаспиро[4.5]декан-2-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-38) C27H36N8O 488,30 489,5 (VI-s) 1-(2-(((8-изопропил-2-(1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)амино)метил)фенил)пирро-лидин-2-он
(VIII-39) C21H27N9 405,24 406,2 (VI-a) N4-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-N2-(3-аминопропил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин
(VIII-40) C24H31N9 445,27 446,3 (VI-a) N4-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-N2-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин

(VIII-41) C25H29F2N9 493,25 494,2 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-(3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)азетидин-1-ил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-42) C25H33N9O 475,28 476,2 (VI-a) N4-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-N2-метил-N2-(2-морфолиноэтил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин
(VIII-43) C22H27N9 417,24 418,2 (VI-a) N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-N2-(пирролидин-3-ил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин
(VIII-44) C25H33N9O 475,28 476,2 (VI-a) N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-N2-(3-морфолинопропил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин

(VIII-45) C25H33N9 459,29 460,3 (VI-a) N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-N2-метил-N2-(2-пирролидин-1-ил)этил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин
(VIII-46) C24H31N9O 461,27 462,2 (VI-a) N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-N2-(2-морфолиноэтил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин
(VIII-47) C25H29N9O 471,25 472,1 (VI-a) 1-(1-(4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)азетидин-3-ил)пирролидин-2-он
(VIII-48) C22H29N9O 435,25 436,2 (VI-a) N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N2-(2-(2-аминоэтокси)этил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин

(VIII-49) C27H37N9 487,32 488,2 (VI-a) N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-N2-метил-N2-(3-пиперидин-1-ил)пропил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин
(VIII-50) C24H29N9 443,25 444,2 (VI-a) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(гексагидропирроло[3.4-b]пиррол-5(1Н)-ил))-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-51) C20H25N9 391,22 392,2 (VI-a) N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N2-(2-аминоэтил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин
(VIII-52) C23H29N9 431,25 432,2 (VI-a) N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-N2-(пирролидин-3-илметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин

(VIII-53) C23H29N9 431,25 432,1 (VI-a) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-54) C22H27N9 417,24 418,2 (VI-a) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-55) C22H27N9O2 449,23 450,2 (VI-a) метил-2-((4-((2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)амино-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)амино)-3-аминопропаноат
(VIII-56) C26H29N9 467,25 468,2 (VI-a) N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N2-(2-амино-1-фенилэтил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин

(VIII-57) C23H29N9 431,25 432,2 (VI-a) N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N2-(азетидин-3-илметил)-8-изопропил-N2-метилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин
(VIII-58) C25H33N9O 475,28 476,2 (VI-a) N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-N2-метил-N2-(2-морфолиноэтил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин
(VIII-59) C23H29N9 431,25 432,2 (VI-a) N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-(4-аминопиперидин-1-ил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(VIII-60) C24H31N9 445,27 446,2 (VI-a) N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-N2-(4-аминоциклогексил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин

(VIII-61) C28H38N10O2 546,32 547,2 (VI-a) N-(2-(2-((4-((2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)амино)этокси)этил)-2-(пирролидин-1-ил)ацетамид
(VIII-62) C24H32N10 460,28 461,2 (VI-a) N4-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-N2-(2-(пиперазин-1-ил)этил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2,4-диамин

Способ Е: замещение метилсульфонов (VI) S-нуклеофилами

Соединение (X-2): 8-изопропил-2-(пиперидин-4-илсульфинил)-N-(2-(тиофен-2-ил)бензил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

30 мг (0,07 ммоль) метилсульфона (VI-d) добавляли к раствору трет-бутил-4-меркаптопиперидин-1-карбоксилата (46 мг, 0,21 ммоль) и KHMDS (29 мг, 0,15 ммоль) в ДМФА. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли этилацетатом и промывали 10% водным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт растворяли в DCM и охлаждали на ледяной бане. В виде трех порций добавляли 14 мг mCPBA (0,081 ммоль) в течение 2 час. Реакционную смесь выливали в 2 М водный раствор NaOH и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли, промывали 2 М водным NaOH и насыщенным раствором соли, сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Защитную группу удаляли в TFA и указанное в заголовке чистое соединение (Х-2) получали после очистки ОФ-ВЭЖХ с применением градиента смеси вода)/ацетонитрил (0,1% TFA).

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО, 300K) δ 1,30 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,31 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,47 (д, ушир., J=12,3 Гц, 1H), 1,76 (м, ушир., 2H), 2,07 (д, ушир., J=12,3 Гц, 1H), 2,62 (м, ушир., 1H), 2,80 (м, ушир., 1H), 2,99 (м, 1H), 3,14 (h, J=6,8 Гц, 1H), 3,24 (д, ушир., 1H), 3,32 (д, ушир., 1H), 4,80 (м, 2H), 7,18-7,42 (м, 6H), 7,66 (м, 1H), 8,22 (м, ушир., 1H), 8,23 (с, 1H), 8,56 (м, ушир., 1H), 9,85 (т, J=5,9 Гц, 1H), MC (ES) C24H28N6OS2 требует 480,18, найдено 481,7 (M+H)+.

Соединения (X-1)-(X-9)

Указанные в заголовке соединения (X-1)-(X-6) получали из соответствующих метилсульфонов (VI) согласно способу E. Сульфон (X-7) получали аналогично (X-1) при повышенной температуре с применением дополнительных эквивалентов mCPBA. Простые тиоэфиры (X-8) и (X-9) получали из соответствующих промежуточных продуктов (IX) с применением TFA для удаления Boc-защитной группы.

Соединение Формула Вычисленная молекулярная масса МС(ES) [М+Н]+ Исходное соединение Название Структура
(Х-1) C23H28N8OS 464,21 465,1 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-4-илсульфинил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(Х-2) C24H28N6OS2 480,18 481,7 (VI-d) 8-изопропил-2-(пиперидин-4-илсульфинил)-N-(2-(тиофен-2-ил)бензил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(Х-3) C26H30N6OS 474,22 475,3 (VI-b) N-([1,1'-бифенил]-2-илметил)-8-изопропил-2-(пиперидин-4-илсульфинил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(Х-4) C22H27N9OS 465,21 466,0 (VI-g) N-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-4-илсульфинил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(Х-5) C24H30N8OS 478,23 479,2 (VI-h) 8-изопропил-N-(2-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензил)-2-(пиперидин-4-илсульфинил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(Х-6) C23H28N8OS 464,21 465,3 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-((R)-((R)-пиперидин-3-ил)сульфинил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(Х-7) C23H28N8O2S 480,21 481,1 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-4-ил)сульфонил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(Х-8) C23H28N8S 448,22 449,1 (VI-a) (R)-N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илтио)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(Х-9) C23H28N8S 448,2 449,2 (VI-a) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-4-илтио)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

Промежуточный продукт (XI): этил-4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-карбимидат

200 мг (0,49 ммоль) (Vl-a) и 63 мг (0,97 ммоль) KCN в 1 мл NMP нагревали при 80°C в течение 4 час. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и очищали на диоксиде кремния (циклогексан/этилацетат), получая при этом промежуточный нитрил в виде бесцветного твердого вещества.

1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО, 300K) δ 1,30 (д, J=6,8 Гц, 6H), 3,13 (h, J=6,8 Гц, 1H), 4,73 (с, 2H), 6,55 (м, 1H), 7,39-7,45 (м, 4H), 7,80 (м, 1H), 8,19 (м, 1H), 8,28 (с, 1H), 9,67 (с, ушир., 1H); MC (ES) C19H18N8 требует 358,17, найдено 359,1 (M+H)+.

Этот промежуточный продукт растворяли в 3,2 мл 1,25 M раствора HCl/этанол и перемешивали при 60ºC в течение ночи. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении и указанное в заголовке соединение (XI) сушили. Его применяли без какой-нибудь дополнительной очистки.

MC (ES): C21H24N8O требует 404,21 , найдено 406,1 (эфир, M+H)+.

Способ F: амиды (XII), полученные из этилкарбимидата (XI)

Соединение (XII-1): 4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропил-N-(пиперидин-4-илметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-карбоксамид

20 мг (0,045 ммоль) промежуточного продукта (XI) и 0,23 ммоль трет-бутил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата в 200 мкл этанола нагревали в запаянной трубке при 120°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали досуха. Boc-защитную группу затем удаляли в TFA при комнатной температуре. Чистое указанное в заголовке соединение (XII-1) получали после ОФ-ВЭЖХ с применением градиента смеси вода/ацетонитрил (0,1% TFA).

MC (ES): C25H31N9O требует 473,27, найдено 474,1 (M+H)+.

Промежуточный продукт (XXVI): этил-4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-карбоксилат

13,16 г (29,85 ммоль) промежуточного продукта (XI) растворяли в 121 мл этанола и 97,0 мл 3 M HCl. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали три раза дихлорметаном. Органическую фазу промывали бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили и упаривали. Получали 8,8 г указанного в заголовке продукта.

MC (ES) C21H23N7O2 требует 405,19, найдено 406,1 (M+H)+.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 1,31 (д, J=6,9 Гц, 6H), 1,50 (т, J=7,1 Гц, 3H), 3,35 (м, 1H,), 4,51 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,82 (д, J=6,4 Гц, 2H), 6,53 (т, J=2,2 Гц, 1H), 7,30-7,43 (м, 3H), 7,80 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,84-7,90 (м, 2H), 7,94 (с, 1H), 8,54 (т, J=6,4 Гц, 1H).

Промежуточный продукт (XXVII): 4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-карбоновая кислота

2,5 г (6,17 ммоль) промежуточного продукта (XXII) растворяли в 43 мл ТГФ и 25,6 мл 0,5 M NaOH. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 час. Добавляли воду и смесь экстрагировали три раза TBME. рН водной фазы регулировали до рН 5 при помощи 5% лимонной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Вторую органическую фазу сушили и упаривали. Получали 1,72 г (4,56 ммоль) указанного в заголовке продукта.

MC (ES) C19H19N7O2 требует 377,16, найдено 378,1 (M+H)+.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 1,27 (д, J=6,9 Гц, 6H), 3,13-3-27 (м, 1H), 4,78 (д, J=6,6 Гц, 2H), 6,48 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,25-7,40 (м, 3H), 7,73 (дд, J=5,7/2,3 Гц, 2H), 7,83 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 8,82 (т, J=6,0 Гц, 1H).

Способ L: амиды (XII), полученные из кислоты (XXVII)

Соединение (XII-7): (4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метанон

50 мг (132 мкмоль) 8-изопропил-4-(2-пиразол-1-илбензиламино)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-карбоновой кислоты, 20 мг (141 мкмоль, 1,07 экв.) 6-(трет-бутоксикарбонил)-6-аза-2-азониаспиро[3.3]гептаноксалата и 64 мг (168 мкмоль, 1,28 экв.) HATU растворяли в 1,8 мл ДМФА и охлаждали до 0°C. Добавляли 52 мг (512 мкмоль, 3,89 экв.) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и давали ей возможность нагреться до комнатной температуры. Смесь растворяли в этилацетате, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили и упаривали. Остаток очищали на силикагеле с элюированием смесью 10/30 циклогексан/этилацетат, получая при этом Boc-защищенный промежуточный продукт (XII-7).

MC (ES): C29H35N9O3 требует 557,29, найдено 558 (M+H)+ и 580 (M+Na)+.

45 мг (80,7 мкмоль) Boc-защищенного промежуточного продукта (XII-7) растворяли в 1 мл дихлорметана при 0°C. Добавляли 92 мг (807 мкмоль, 10 экв.) трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь упаривали, и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью 90/10 хлороформ/метанол. Получали 34 мг указанного в заголовке продукта.

MC (ES): C24H27N9O требует 457,23, найдено 458 (M+H)+ и 480 (M+Na)+.

Соединения (XII-1)-(XII-11)

Соединения (XII-1)-(XII-5) синтезировали аналогично способу F. Соединения (XII-6)-(XII-11) синтезировали аналогично способу L.

Соединение Формула Вычисленная молекулярная масса МС(ES) [М+Н]+ Из промежуточного продукта Название Структура
(XII-1) C25H31N9O 473,27 474,1 (XI) 4-((2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропил-N-(пиперидин-4-илметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-карбоксамид
(XII-2) C23H27N9O 445,23 446,0 (XI) 4-((2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)амино)-N-(азетидин-3-илметил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-карбоксамид
(XII-3) C24H29N9O 459,25 460,1 (XI) 4-((2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропил-N-(пирролидин-3-илметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-карбоксамид

(XII-4) C25H31N9O 473,27 474,1 (XI) 4-((2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропил-N-(пиперидин-3-илметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-карбоксамид
(XII-5) C23H29N9O 447,25 448,1 (XI) 4-((2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)амино)-N-(4-аминобутил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-карбоксамид
(XII-7) C24H27N9O 457,23 458,1 (XXVII) (4-((2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метанон
(XII-6) C26H33N9O2 503,28 504,3 (XXVII) 4-((2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропил-N-метил-N-(2-морфолиноэтил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-карбоксамид

(XII-8) C26H33N9O 487,28 488,2 (XXVII) 4-((2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропил-N-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-карбоксамид
(XII-9) C23H27N9O 445,23 446,3 (XXVII) (4-((2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)пиперазин-1-ил)метанон
(XII-10) C22H27N9O 433,23 434,3 (XXVII) 4-((2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)амино)-N-(3-аминопропил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-карбоксамид
(XII-11) C24H29N9O 459,25 460,3 (XXVII) (4-((2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)(4-аминопиперидин-1-ил)метанон

Промежуточный продукт (XXVIII): (4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)метанол

6,0 г (14,8 ммоль) сложного эфира (XXVI) растворяли в 126 мл ТГФ и охлаждали до 0°C. По каплям добавляли суспензию 1,12 г (29,6 ммоль) LiAlH4 в 30 мл ТГФ. Смесь перемешивали в течение 1 час при 0°C. После этого времени добавляли насыщенный раствор хлорида магния и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили и упаривали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью 90/10 циклогексан/этилацетат. Получали 2,7 г (7,43 ммоль) указанного в заголовке продукта.

MC (ES) C19H21N7O требует 363,18, найдено 364,2 (M+H)+.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 1,32 (д, J=6,7 Гц, 1H), 1,61 (ушир., 1H), 3,10-3,26 (м, 1H), 3,82 (т, J=4,5 Гц, 1H), 4,65 (д, J=4,3 Гц, 2H), 4,75 (д, J=6,5 Гц, 2H), 6,53 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,30-7,45 (м, 3H), 7,69 (дд, J=7,1/1,6 Гц, 1H), 7,78 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,89 (дд, J=1,4 Гц, 1H), 8,34 (т, J=6,3 Гц, 1H).

Промежуточный продукт (XXIX): 4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-карбальдегид

385 мг (908 мкмоль) периодинана Десс-Мартина растворяли в 1,5 мл дихлорметана и охлаждали до 0°C. По каплям добавляли 300 мг (0,825 ммоль) промежуточного продукта (XXVIII) в 1,5 мл дихлорметана. Смесь перемешивали в течение 3 час при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили и упаривали. 300 мг указанного в заголовке продукта получали в виде сырого продукта и применяли в следующих стадиях без дополнительной очистки.

MC (ES) C19H19N7O требует 361,17, найдено 362,2 (M+H)+. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3), δ (м.д.): 1,29 (д, J=6,9 Гц, 6H), 3,16-3,32 (м, 1H), 4,77 (д, J=6,6 Гц, 1H), 6,47 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,23-7,37 (м, 3H), 8,61 (т, J=6,4 Гц, 1H), 9,85 (с, 1H).

Способ M: восстановительные аминирования альдегида (XXIX)

Соединение (XXX-1): N1-((4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)метил)этан-1,2-диамин

21 мг (133 мкмоль, 1,2 экв.) N-Boc-этилендиамина, 1 мг (1 мол.%), хлор(пентаметилциклопентадиенил)-{5-метокси-2-{1-[(4-метоксифенил)имино-N]этил}фенил-C}иридия(III) и 40 мг (111 мкмоль) 8-изопропил-4-(2-пиразол-1-илбензиламино)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-карбальдегида растворяли в 1 мл MeOH. Добавляли 111 мкл комплекса муравьиная кислота-триметиламин (5:2) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 час при 80°C. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали три раза водой, затем насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили и растворитель упаривали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью 99/1 дихлорметан/метанол. Получали 25 мг Boc-защищенного промежуточного продукта.

MC (ES): C26H35N9O2 требует 505,29, найдено 506 (M+H)+ и 528 (M+Na)+.

21 мг (42 мкмоль) промежуточного продукта растворяли в 360 мкл дихлорметана при 0°C. Добавляли 48 мг (416 мкмоль, 10 экв.) трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь упаривали и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью 90/10 хлороформ/метанол.

MM (ES): C21H27N9 требует 405,24, найдено 406 (M+H)+ и 428 (M+Na)+.

Соединения (XXX-1)-(XXX-14)

Соединения (ХХХ-2)-(ХХХ-14) синтезировали аналогично способу М.

Соединение Формула Вычисленная молекулярная масса МС(ES) [М+Н]+ Из промежуточного продукта Название Структура
(XXX-1) C21H27N9 405,24 406,2 (XXIX) N1-((4-((2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)метил)этан-1,2-диамин
(XXX-2) C26H35N9O 489,30 490,2 (XXIX) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(((3-морфолинопропил)амино)ме-тил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(XXX-3) C26H35N9 473,30 474,3 (XXIX) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-((метил)-(2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)метил)пиразо-ло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(XXX-4) C25H33N9 459,29 460,2 (XXIX) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(((2-пирролидин-1-ил)этил)амино)метил)пиразо-ло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(XXX-5) C25H33N9O 475,28 476,2 (XXIX) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(((2-морфолино-этил)амино)метил)пира-золо[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(XXX-6) C28H39N9 501,33 502,2 (XXIX) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(((метил)-(3-пиперидин-1-ил)пропил)амино)метил)пира-золо[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(XXX-7) C26H31F2N9 507,27 508,2 (XXIX) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-((3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)азетидин-1-ил)метил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(XXX-8) C26H31N9O 485,27 486,2 (XXIX) 1-(1-((4-((2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)метил)азетидин-3-ил)пирролидин-2-он
(XXX-9) C26H35N9O 489,30 490,2 (XXIX) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-((4-(2-метоксиэтил)(пиперазин-1-ил)метил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(XXX-10) C23H29N9 431,25 432,2 (XXIX) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-((пирролидин-3-иламино)метил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(XXX-11) C23H29N9 431,25 432,2 (XXIX) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперазин-1-илметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

(XXX-12) C24H31N9 445,27 446,2 (XXIX) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-(((азетидин-3-илметил)(метил)амино)метил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин
(XXX-13) C29H40N10O2 560,33 561,3 (XXIX) N-(2-(2-(((4-((2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)амино-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)метил)амино)этокси)этил-2-(пирролидин-1-ил)ацетамид
(XXX-14) C24H31N9 445,27 446,2 (XXIX) N-(2-(1Н-пиразол-1-ил)бензил)-2-((4-аминопиперидин-1-ил)метил)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

Способ P: сложные эфиры (XXXI), полученные из кислоты (XXVII)

Соединение (XXXI-1): 1-метилпирролидин-3-ил-4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-карбоксилат

50 мг (132 мкмоль) 8-изопропил-4-(2-пиразол-1-илбензиламино)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-карбоновой кислоты растворяли в 3 мл метанола. Добавляли 13 мг (132 мкмоль) триэтиламина и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Спустя 30 мин смесь упаривали досуха. Остаток растворяли в 3 мл дихлорметана. Добавляли 16 мг (159 мкмоль) 3-гидрокси-1-метилпирролидина и 76 мг (146 мкмоль) гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь растворяли в этилацетате, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили и упаривали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью 95/5 хлороформ/метанол.

MC (ES): C24H28N8O2 требует 460,23, найдено 461 (M+H)+ и 483 (M+Na)+.

Способ Q: Сульфоксимины, полученные из простых тиоэфиров

Соединение (XXXII-1): 8-изопропил-N-(2-(S-метилсульфонимидоил)бензил)-2-((R)-пиперидин-3-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

12 мг (0,023 ммоль) промежуточного продукта Boc-(VII-152), 5,2 мг (0,046 ммоль) F3CCONH2, 6,4 мг (0,09 ммоль) MnO, 1,0 мг (0,0023 ммоль) ацетата родия(II) и 11,1 мг (0,035 ммоль) (диацетоксииод)бензола перемешивали в 0,5 мл DCM при 40°C. Спустя 24 час смесь очищали на силикагеле, элюируя градиентной смесью циклогексан/этилацетат. Получаемый промежуточный продукт растворяли в метаноле и перемешивали с 20 мг K2CO3 при 40°C в течение 1 час. Смесь фильтровали, и растворитель удаляли при пониженном давлении. После отщепления Вос-защитной группы посредством TFA сырой продукт очищали ОФ-ВЭЖХ, с применением градиента смеси вода/ацетонитрил (0,1% TFA).

MC (ES): C21H29N7O2S требует 443,21 , найдено 444,32 (M+H)+.

Промежуточный продукт (XXXIII): 4-((2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)амино)-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ол

14,6 г (35,5 ммоль) (8-изопропил-2-метансульфонилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)(2-пиразол-1-илбензил)амина и гидроксид лития (2,55 г, 106,4 ммоль)растворяли в 300 мл водного 1,4-диоксана (10:1). Смесь перемешивали при 60°C до полного расхода исходного соединения и затем разбавляли водой. pH регулировали до 7 добавлением 6 M хлористоводородной кислоты и получаемую смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и упаривали. Получали 11,5 г (32,9 ммоль) указанного в заголовке соединения.

1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 1,26 (д, J=6,9 Гц, 6H), 3,00-3,14 (м, 1H), 4,73 (д, J=6,0 Гц, 2H), 6,52 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,33-7,44 (м, 3H), 7,60 (с, 1H), 7,76-7,83 (м, 2H), 7,86 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,61 (т, J=5,6 Гц, 1H), 11,20 (ушир. с, 1H); MC (ES) C18H19N7O требует 349,17, найдено 350,1 (M+H)+.

Промежуточный продукт (XXXIV): N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-2-бром-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

100 мг (286 мкмоль) 8-изопропил-4-(2-пиразол-1-илбензиламино)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ола растворяли в 1 мл толуола. Добавляли 123 мг (429 мкмоль) оксибромида фосфора и 85 мг (566 мкмоль) Ν,Ν-диэтиланилина. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Смесь выливали в лед. рН получаемого раствора регулировали до 3 1 М хлористоводородной кислотой и экстрагировали три раза этилацетатом. Органическую фазу сушили и упаривали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью 40/10 циклогексан/этилацетат. Получали 64 мг указанного в заголовке соединения.

MC (ES): C18H18BrN7 требует 411,08, найдено 411,9/414,4 (M+H)+.

Промежуточный продукт (XXXV): трет-бутил-2-(1H-пиразол-1-ил)бензил-(2-бром-8-изопропилпиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-ил)карбамат

225 мг (546 мкмоль) промежуточного продукта (XXXIV) растворяли в 3,5 мл ТГФ. Добавляли 14 мг (105 мкмоль), DMAP и 155 мг (708 мкмоль) ди-трет-бутилдикарбоната и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь растворяли в этилацетате и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили и упаривали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя хлороформом. Получали 83 мг указанного в заголовке продукта.

MC (ES): C23H26BrN7O2 требует 511,13, найдено 512,1/ 514,0 (M+H)+.

Способ R: реакции сочетания с бромидом (XXXV)

Соединение (XXXVI-1): N-(2-(1H-пиразол-1-ил)бензил)-8-изопропил-2-(пиперидин-3-илметил)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-4-амин

12 мг (61 мкмоль) N-Boc-3-метиленпиперидина и 120 мкл 9-борабицикло[3.3.1]нонана помещали в колбу и кипятили с обратным холодильником в течение 7 час. 30 мг (59 мкмоль) промежуточного продукта (XXXV) растворяли в 1 мл ДМФА и 50 мкл воды. Добавляли 5 мг (3 мкмоль) дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) и 11 мг (77 мкмоль) карбоната калия. К этому раствору добавляли полученный выше раствор, и смесь перемешивали при 60ºC в течение 2,5 час. Реакционную смесь гасили водой и рН регулировали до 11 посредством 1 н NaOH. Смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органическую фазу промывали три раза водой и один раз насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили и упаривали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью 50/50 циклогексан/этилацетат. Получали 21 мг указанного в заголовке соединения (XXXVI-1).

MC (ES): C34H46N8O4 требует 630,36, найдено 631,2 (M+H)+.

21 мг Boc-защищенного промежуточного продукта растворяли в 500 мкл дихлорметана при 0°C. Добавляли 10 эквивалентов трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь упаривали, и остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью 19/1 хлороформ/метанол.

MC (ES): C24H30N8 требует 430,26, найдено 431,3 (M+H)+.

Результаты

1. Измерение аффинностей связывания с CDK

В данном протоколе описывается, как проводили анализ активности киназы Lance для определения величин активности IC50 соединений общей формулы (I) против комплексов CDK/циклин. Принцип данного ферментативного анализа основывается на фосфорилировании субстрата Ulight-пептид. Его детектируют посредством специфического EU-меченого антифосфопептидного антитела. Связывание Eu-меченого антифосфопептидного антитела с фосфорилированным Ulight®-меченым пептидом создает FRET-сигнал. Связывание ингибитора с киназой предотвращает фосфорилирование Ulight-MBP-субстрата, что приводит к потери FRET.

Анализ ферментативной активности CDK2

Таблица 2
Реагенты, исходные концентрации и конечные концентрации анализа
Реагенты Исходная концентрация Рабочая концентрация Конечная концентрация анализа Поставщик
Ulight МВР-субстрат 5 мкМ 83,33 нМ 50 нМ PerkinElmer
Eu-анти-Р-МВР-антитело (АВ) 625 нМ 4 нМ 2 нМ PerkinElmer
CDK2/CycA (135 кДа) 2,02 мкМ 8,33 нМ 5 нМ Proqinase
АТФ 100 мМ 15 мкМ 3 мкМ Sigma

Репрезентативные соединения общей формулы (I), суммированные в таблице 1, р