Способ синтеза пиридо[1,2-а]имидазо[4,5-f]бензимидазола и его производных

Изобретение относится к способу получения пиридо[1,2-a]имидазо[4,5-f]бензимидазола и его производных, который включает стадии нитрования 7-нитропиридо[1,2-a]бензимидазола KNO3 в концентрированной серной кислоте, восстановления 7,8-динитропиридо[1,2-a]бензимидазола TiCl3 и аннелировании имидазольного цикла к бензольному фрагменту пиридо[1,2-a]бензимидазола, причем взаимодействие 7-нитропиридо[1,2-a]бензимидазола с KNO3 проводят при температуре 25 ºС и мольном соотношении 7-нитропиридо[1,2-a]бензимидазол : KNO3 = 1 : 1.1 в течение 1 часа, восстановление спиртового раствора 7,8-динитропиридо[1,2-a]бензимидазола осуществляют 15% раствором хлорида титана (III) в 10%-ной соляной кислоте и мольном соотношении 7,8-динитропиридо[1,2-a]бензимидазол : TiCl3 = 1:15 при температуре 40 °С в течение 0.5 ч, конденсацию пиридо[1,2-a]бензимидазол-7,8-диамина с алифатическими кислотами проводят при температуре 100 °С и мольном соотношении пиридо[1,2-a]бензимидазол-7,8-диамин : алифатическая кислота = 1 : 10 в течение 1 часа в присутствии каталитических количеств HCl. Технический результат: разработан способ получения пиридо[1,2-a]имидазо[4,5-f]бензимидазола и его производных, позволяющий снизить стоимость синтеза, уменьшить время и температуру проведения процесса и повысить выход целевого продукта. 5 пр.

 

Изобретение относится к способу синтеза конденсированных полиазагетероциклов общей формулы

где R = а) H, б) CH3, в) CF3,

которые применяются в качестве флуоресцентных меток. Последние используются для контроля за состоянием продуцентов в современных биотехнологических процессах (Hyka, P. Combined Use of Fluorescent Dyes and Flow Cytometry To Quantify the Physiological State of Pichia pastoris during the Production of Heterologous Proteins in High-Cell-Density Fed-Batch Cultures / P. Hyka, T. Züllig, C. Ruth et al. // Applied and Environmental Microbiology. – 2010. – V.76, is. 13. – pp. 4486-4496). Это позволяет отслеживать возможный стресс клеток и их культур и вовремя реагировать на возникшие изменения для поддержания максимальной продуктивности. Флуоресцентные метки также широко применяются в ПЦР в реальном времени, что позволяет одновременно проводить детекцию и количественно измерять содержание специфических последовательностей ДНК в образце исследуемого биообъекта (Navarro, E. Real-time PCR detection chemistry / E. Navarro, G. Serrano-Heras, M.J. Castaño et al. // Clinica Chimica Acta. – 2015. – V. 439. – pp. 231-250).

Известен многостадийный способ синтеза аналогичной структуры - 1H-имидазо[4',5':5,6]пиридо[1,2-a]бензимидазола, включающий синтез 1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-имидазо[4,5-b]пиридина] при кипячении пиридин-2,3-диамина с циклогексаноном 71 ч в изопропаноле, окисление 1',3'-дигидроспиро[циклогексан-1,2'-имидазо[4,5-b]пиридина] оксидом марганца в течение 12 ч, взаимодействие полученного спиро[циклогексан-1,2'-имидазо[4,5-b]пиридина] с бензтриазолом в течение 14 ч, кипячение в толуоле 5-(бензотриазолил)спиро[2H-имидазо[4,5-b]пиридин-2,1′-циклогесана] в присутствии N-этилдиизопропиламина, приводящее к спиро[(2Н-имидазо[4,5:2,4]пиридо[1,2-а]бензимидазол)-2,1′-циклогексану], который восстанавливается дитионитом натрия в водном тетрагидрофуране с получением пиридо[1,2-а]бензимидазола-1,2-диамина, который при кипячении в течение 4 ч в муравьиной кислоте дает целевой 1H-имидазо[4',5':5,6]пиридо[1,2-a]бензимидазол. Суммарный выход целевого соединения менее 10 % (Huu Phuoc Le, Anna Kelbig, Andreas Lindauer, Richard Neidlein and Hans Suschitzky Synthesis of indolo-quinonediimine derivatives by the thermolysis of 5-(1-benzotriazolyl)-substituted spiro[2H-benzimidazole-2,1'-cyclohexane] // Journal of Chemical Research.-2004/-July, 453–456).

Недостатками известного способа синтеза конденсированных производных пиридо[1,2-a]бензимидазола являются: использование дорогостоящих реагентов, многостадийность процесса и низкий выход продукта.

Цель изобретения – снижение стоимости синтеза, сокращение времени и температуры проведения процесса, повышение выхода конденсированных производных пиридо[1,2-a]бензимидазола.

Поставленная цель достигается тем, что в качестве субстрата вместо пиридин-2,3-диамина используется 7-нитропиридо[1,2-a]бензимидазол, легко получаемый в 2 стадии из продуктов многотоннажного производства – пиридина и 2,4-динитрохлорбензола (Патент РФ № 2556001. Бегунов Р.С., Соколов А.А., Калина С.А. Бездиафрагменный электросинтез замещенных пиридо[1,2-а]бензимидазолов. Опубликован 10.07.2015. Бюл. № 19). В результате количество стадий синтеза конденсированных производных пиридо[1,2-a]бензимидазола уменьшается с 6 до 3 и отпадает необходимость в применении дорогостоящего пиридин-2,3-диамина. Все стадии протекают в мягких условиях и с хорошим выходом. Причем нитрование 7-нитропиридо[1,2-a]бензимидазола KNO3 проводят в концентрированной серной кислоте при температуре 25 ºС и мольном соотношении 7-нитропиридо[1,2-a]бензимидазол : KNO3 = 1 : 1.1 в течение 1 часа, восстановление спиртового раствора 7,8-динитропиридо[1,2-a]бензимидазола осуществляют 15% раствором хлорида титана (III) в 10%-ной соляной кислоте и мольном соотношении 7,8-динитропиридо[1,2-a]бензимидазол : TiCl3 = 1:15 при температуре 40 °С в течение 0.5 ч, конденсацию пиридо[1,2-a]бензимидазол-7,8-диамина с алифатическими кислотами проводят при температуре 100 °С и мольном соотношении пиридо[1,2-a]бензимидазол-7,8-диамин : алифатическая кислота = 1 : 10 в течение 1 часа в присутствии каталитических количеств HCl. Реализация предложенного метода синтеза пиридо[1,2-a]имидазо[4,5-f]бензимидазола и его производных позволяет уменьшить температуру и сократить общее операционное время процесса со 105 ч до 2.5 ч. Суммарный выход целевых продуктов больше 70 %.

Строение и чистоту синтезированных соединений анализировали методом ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии высокого разрешения, определением температуры плавления.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 7,8-Динитропиридо[1,2-а]бензимидазол.

К раствору 21.30 г (0.100 моль) 7-нитропиридо[1,2-a]бензимидазола в 30 мл H2SO4 при 25 ºС медленно прикапывают 11.11 г (0.110 ммоль) KNO3 в 30 мл H2SO4 и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную массу выливают в воду, нейтрализуют NH4OH. Выпавший осадок отфильтровывают, несколько раз промывают водой на фильтре и сушат. Выход 7,8-динитропиридо[1,2-а]бензимидазола 23.48 г (91%). Т. пл. 276-278 °C.

Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 7.30 (тд, 1H, H2, J 6.5, 1.5 Гц); 7.85 (ддд, 1H, H3, J 9.0, 6.5, 0.9 Гц); 7.87 (д, 1H, H4, J 9.0 Гц); 8.54 (с, 1H, H6); 9.39 (д, 1H, H1, J 6.9 Гц); 9.48 с (1H, H9).

Спектр 13C ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д.): 112.5 (C9), 113.3 (C2), 115.6 (C6), 117.5 (C4), 128.6 (C1), 128.8 (C9a), 133.8 (C7), 134.1 (C3), 141.9 (C8), 145.6 (C5a), 152.9 (C4a).

HRMS: m/z вычислено C11H7N4O4+ 259.0469 [M+H]+, найдено: 259.0463.

Пример 2. Пиридо[1,2-a]бензимидазол-7,8-диамин.

В трёхгорлую колбу помещают 0.078 ммоль 7,8-динитропиридо[1,2-а]бензимидазола, приливают 1200 мл (1.163 моль) 15% раствора хлорида титана (III) в 10% HCl. Синтез ведут 30 минут при температуре 40 °С. После окончания синтеза реакционную смесь охлаждают, обрабатывают NH4OH до pH=7 и экстрагируют горячим хлороформом (∑=150 мл). После отгонки хлороформа получают 12.05 г (78%) пиридо[1,2-a]бензимидазол-7,8-диамина. Т. пл. 241-243 ºС.

Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 4.67 (c, 4H, NH2); 6.73 (тд, 1H, H2, J 6.6, 1.0 Гц); 6.94 (с, 1H, H6); 7.21 (ддд, 1H, H3, J = 9.2 Гц, 6.6 Гц, 1.3 Гц); 7.22 (с, 1H, H9); 7.42 (дт, 1H, H4, J 9.2 Гц, 1.0 Гц); 8.54 (дт, 1H, H1, J 6.8 Гц, 1.0 Гц).

Спектр 13C ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д.): 94.2 (C9), 101.3 (C6), 108.8 (C2), 115.8 (C4), 121.4 (C9a), 125.0 (C1), 125.6 (C3), 133.0 (C8), 136.7 (C7), 138.0 (C5a), 145.3 (C4a).

HRMS: m/z вычислено C11H11N4 199.0984 [M+H]+, найдено: 199.0981.

Пример 3. Пиридо[1,2-а]имидазо[4,5-f]бензимидазол (а).

В круглодонную колбу помещают 4 г (0.020 моль) пиридо[1,2-а]бензимидазол-7,8-диамина и приливают 7.55 мл (0.2 моль) муравьиной кислоты и 0.05 мл 36 % соляной кислоты. Реакционную массу нагревают при 100 °С в течение 1 часа, после охлаждают и выливают в воду. Раствор нейтрализуют NH4ОН до pH=8 и отфильтровывают выпавший осадок. Выход 4.08 г (98 %). Т.пл. 296-298 ºС.

Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 6.91 (т, 1Н, Н2, J 6.2 Гц); 7.43-7.54 (м, 1H, H3); 7.59 (д, 1H, H4, J 9.3 Гц); 7.86 (с, 1H, H6); 8.34 (с, 1H, H8); 8.52 (с, 1H, H10); 9.12 (д, 1H, Н1, J 6.9 Гц); 12.46 (с, 1H, Н12).

Спектр 13C ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д.): 109.54, 116.95, 126.75, 127.59, 130.18, 141.78, 144.17, 148.71.

HRMS: m/z вычислено C12H8N4 209.0828 [M+H]+ , найдено: 209.0822.

Примеры 4-5. Другие конденсированные производные пиридо[1,2-а]бензимидазола получают аналогично примеру 3.

8-метилпиридо[1,2-а]имидазо[4,5-f]бензимидазол (б). Выход 4.22 г (95 %). Т.пл. > 320 ºС.

Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 2.54 (с, 3H, CH3); 6.89 (т, 1Н, Н2, J 6.5 Гц); 7.41-7.51 (м, 1H, H3); 7.57 (д, 1H, H4, J 9.2 Гц); 7.68 (с, 1H, H6); 8.39 (с, 1H, H10); 9.09 (д, 1H, Н1, J 6.8 Гц); 12.19 (с, 1H, NН).

Спектр 13C ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д.): 14.92, 108.95, 116.54, 125.81, 126.79, 128.99, 141.04, 147.99, 153.26.

HRMS: m/z вычислено C13H11N4 223.0984 [M+H]+, найдено: 223.0980.

8-(трифторметил)пиридо[1,2-а]имидазо[4,5-f]бензимидазол (в). Выход 5.13 г (93 %). Т.пл. > 320 ºС.

Спектр 1H ЯМР (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 6.98 (т, 1Н, Н2, J 6.5 Гц); 7.55-7.65 (м, 2H, H3,4); 7.95 (c, 1H, H6); 8.71 (с, 1H, H10); 9.20 (д, 1H, H1, J 6.9 Гц); 13.93 (с, 1H, NН).

HRMS: m/z вычислено C13H7F3N4 277.0702 [M+H]+, найдено: 277.0700.

Способ синтеза пиридо[1,2-a]имидазо[4,5-f]бензимидазола и его производных

где R = а) H, б) CH3, в) CF3,

заключающийся в том, что нитрование 7-нитропиридо[1,2-a]бензимидазола нитратом калия проводят в концентрированной серной кислоте при температуре 25 ºС и мольном соотношении 7-нитропиридо[1,2-a]бензимидазол: KNO3 = 1: 1.1 в течение 1 часа, восстановление спиртового раствора 7,8-динитропиридо[1,2-a]бензимидазола осуществляют 15% раствором хлорида титана (III) в 10%-ной соляной кислоте и мольном соотношении 7,8-динитропиридо[1,2-a]бензимидазол: TiCl3 = 1:15 при температуре 40 °С в течение 0.5 ч, конденсацию пиридо[1,2-a]бензимидазол-7,8-диамина с алифатическими кислотами проводят при температуре 100 °С и мольном соотношении пиридо[1,2-a]бензимидазол-7,8-диамин: алифатическая кислота = 1: 10 в течение 1 часа в присутствии каталитических количеств HCl.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы (I): в которой n равен 1 или 2; каждый X независимо представляет собой N или CR1; каждый Z независимо представляет собой N или С; каждый Y независимо представляет собой N или CR3; при условии, что содержит 2 или 4 атомов азота в кольце; R1 представляет собой водород или C1-С6 алкил; каждый R3 независимо представляет собой (i) водород, галоген, C1-С6 алкил; или (ii) два смежных R3 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее один атом N; В представляет собой , или ; (i) R4 и R5 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют моноциклическое 6-10-членное арильное кольцо, моноциклическое 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее один атом N, замещенное C1-С6 алкилом, С3-С7 циклоалкилом, галогеном, галоген C1-С6 алкокси C1-С6 алкилом; или бициклическое 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее один атом N, замещенное галогеном, или бициклическое 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее 3 гетероатома, выбранные из N и О; или (ii) R4 и R5 каждый независимо представляет собой водород; В1 представляет собой NR8; В2 представляет собой CR9; R8 представляет собой C1-С6 алкил; и R9 представляет собой водород, галоген, C1-C6 алкил.

Настоящее изобретение относится к новым твердым формам ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5), а именно к кристаллическим соединениям, состоящим из тадалафила формулы Т и коформера Y, в котором Y выбран из 3-гидроксибензойной кислоты, 2,3-дигидроксибензойной кислоты, 2,5-дигидроксибензойной кислоты, 3,4,5-тригидроксибензойной кислоты, D-яблочной кислоты и L-винной кислоты, особенно к комплексным сокристаллам и к их сольватам, а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные выше соединения в качестве полезного активного ингредиента.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (Ia): в которой кольцо Аа представлено следующей формулой (IIa-1), где Т1а является атомом азота, U1a является атомом азота, Ха является CR9a (где R9a представляет собой атом водорода), Ya является CR10a (где R10a представляет собой атом водорода), R1a является атомом водорода, кольцо Ва является С4-7 циклоалканом, бензолом или 4-6-членным неароматическим гетероциклом, содержащим 1 гетероатом, выбранный из атома азота, L1a является одинарной связью, L2a является одинарной связью, C1-3 алкиленовой группой (С1-3 алкиленовая группа не замещена или замещена цианогруппой) или C1-3 галогеналкиленовой группой, L3a является одинарной связью или представлен любой из следующих формул: ,na является 0 или 1, R3a является гидроксигруппой, атомом галогена, цианогруппой или метильной группой, значения остальных радикалов представлены в формуле изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы 1, или к его рацемату, изомеру, или фармацевтически приемлемой соли, где X1 и Х2 обозначают С; каждый из Х3 и Х4 независимо обозначает С или N, при условии, что один из Х3 и Х4 обозначает N; R1 обозначает насыщенный 4-9-членный моно- или би-гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома (причем гетероатомы представляют собой N), где R1 незамещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из -NR6R7 и R8; или R1 выбран из -NR6R7 и R8; R2, R3, R4 и R5 могут быть одинаковыми или разными; и каждый из них независимо выбран из -Н; -C1-С6алкила; -C1-С6галогеналкила; -C1-С6пергалогеналкила; -галогена (-F, -Cl, -Br, -I); -CN; -C1-С6алкокси; -C1-С6галогеналкокси; -C1-С6пергалогеналкокси; С2алкенила; -С2-С3алкинила; -амино; -ОН; -нитро (-NO2); -С6-С10арила; и фурана; при условии, что, когда Х3 обозначает N, R4 отсутствует; и когда Х4 обозначает N, R5 отсутствует, каждый из Y1, Y2, Y3, Y4 и Y5 независимо обозначает С или гетероатом (предпочтительно гетероатом, независимо выбранный из N, О и S), при условии, что по меньшей мере два из Y1, Y2, Y3, Y4 и Y5 обозначают гетероатомы, независимо выбранные из N и О; каждый из Y2 и Y3 может быть независимо замещен R9; Y4 может быть замещен -Н или -C1-С6алкилом; каждый из R6 и R7 независимо выбран из -Н; -C1-С6алкила; и -карбоксила (-СООН); R8 обозначает -C1-С6алкил или -С3циклоалкил; и R9 выбран из -Н; -C1-С6алкила; и -С3циклоалкила; причем алкил и гетероциклил может быть независимо незамещенным или замещенным одним или более заместителями (например, 1-3 заместителями), выбранными из группы, состоящей из -С1-С4алкила, -С1-С4алкокси и -ОН.

Изобретение относится к применению замещенных пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидинов, характеризующихся приведенной ниже формулой, в которой R1 означает водород или фенил, R2 означает водород, R3 означает группу, выбранную из этильной, 2-гидроксиэтильной, 3-(N,N-диметил)-аминопропильной, 2-(морфилин-4-ил)-этильной, 3-карбоксипромильной, 4-метоксибензамидной, уреидо, 2-метоксиацетамидной пиридин-3-илметильной, тетрагидрофуран-2-илметильной, 4-хлорбензильной, 1,2,4-триазол-4-ильной, в качестве ингибиторов протеинкиназ, обладающих противораковой активностью.

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают ингибирующей активностью в отношении EGFR и действует как ингибитор роста клеток.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемым солям, где X является CR2; Y является CR4; Z является CR8; R2 является Н; R3 является Н, гало или R9; R4: Н, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, моноцикл, обладающий 4-6 кольцевыми членами, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из азота и кислорода, или бицикл, обладающий 7-8 кольцевыми атомами, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, где указанные моноцикл и бицикл необязательно замещены одной группой R13; каждое n независимо представляет собой 0-2; R5: Н, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11; R6: Н, CN или пиразолил, необязательно замещенный одной группой R13; R8 является Н; R9 является С1-6-алкил; R11 и R12: H, C1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, моноцикл, обладающий 4-7 кольцевыми членами, 1 из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота и кислорода, или бицикл, обладающий 7-8 кольцевыми атомами, 1 из которых представляет собой гетероатом азота, где указанные алкил, циклоалкил, моноцикл и бицикл необязательно замещены от одной до двух групп R13; R11 и R12 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно образуют 4-7-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, обладающее дополнительными 0-1 гетероатомами, выбранными из О и N, указанное кольцо может быть необязательно замещено от одной до двух групп R13; R13 представляет собой гало, оксо, -(CR14R15)nC(=Y′)R16, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nNR16C(=Y′)R17 или R16; R14 и R15 являются H; R16 и R17: Н, С1-6-алкил, моноцикл, обладающий 4-6 кольцевыми членами, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из азота и кислорода, или бицикл, обладающий 7-8 кольцевыми атомами, 1 из которых представляет собой гетероатом азота, где указанные алкил, моноцикл или бицикл необязательно замещены от одной до трех групп R18; R16 и R17 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно образуют 5-6-членное кольцо, обладающее дополнительными 0-1 гетероатомами, выбранными из О, указанное кольцо может быть необязательно замещено от одной до двух групп R18; R18: С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, моноцикл, обладающий 4-5 кольцевыми членами, 1 из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота и кислорода, или бицикл, обладающий 7-8 кольцевыми атомами, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, гало, CF3, -(CR19R20)nOR23, -(CR19R20)nS(O)2R23 или -(CR19R20)nS(O)2NR23R24, где указанный алкил необязательно замещен одной группой R21; R19 и R20 являются Н; R23 и R24: Н, С1-6-алкил; каждый R21 независимо представляет собой Н или галоген; Y′ представляет собой О.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) и к его фармацевтически приемлемой соли или его сольвату, где R1 представляет атом галогена, С1-4 алкильную группу, С1-4 алкоксигруппу, С1-4 галогеналкильную группу, цианогруппу, карбамоильную группу, R2 представляет атом водорода, R3 представляет С1-4 алкильную группу, R4 представляет атом водорода или С1-4 алкильную группу, кольцо А представляет (i) С3-6 моноциклическое углеродное кольцо, включающее фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогексен, (iii) 5-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-два гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, включающее тиофен, фуран, изоксазол, имидазол, пиразол, тиазол, пиридин или (iv) 9-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, включающее индол, X представляет атом азота или атом углерода, Т представляет связь или линейную С1-4 алкиленовую группу, С2-4 алкениленовую группу или С2-4 алкиниленовую группу, необязательно замещенную двумя R5 (где R5 представляет С1-4 алкильную группу или аминогруппу), U представляет (i) метиленовую группу, (ii) атом кислорода, (iii) -NR6- (где R6 представляет атом водорода или метильную группу) или (iv) 3-6-членный моноцикл, включающий циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, фенил, тиофен, пирролидин, пиразол, имидазол, триазол, оксазол, пиперазин, пиперидин, тетрагидропиридин или С7-8 мостиковое углеродное кольцо, включающее бициклооктан, бициклогептан и имидазолидин, необязательно замещенное одним-тремя R7 (где R7 представляет атом галогена, С1-4 алкильную группу, гидроксигруппу, С1-4 алкоксигруппу или бензилоксигруппу), Y представляет (i) связь или (ii) линейную С1-3 алкиленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R8 (где R8 представляет метильную группу), W представляет связь или линейную С1-3 алкиленовую группу, Z представляет метиленовую группу, атом кислорода или атом серы, q представляет целое число 1, r представляет целое число от 0 до 5, и t представляет целое число от 0 до 2, при условии, что группы, представленные множеством R1, R2, R3, R5, R7 и R8, могут быть одинаковыми или различными, соответственно, и два R3 или R5, связанные с одним и тем же атомом углерода, могут быть взяты вместе с атомом углерода с образованием С3циклоалкила, соответственно.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному имидазопирролопиразина формулы (Ic) и к его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомеру или изомеру, где R1, R2 и R5 представляют собой Н; R3 представляет собой (С3-С6)циклоалкил, замещенный одной группой, независимо выбранной из CH2NH2 или NH2; или R3 представляет собой -A-D-E-G, где: А представляет собой связь или -N(Ra)С(О)-Re-; D представляет собой (С1-С3)алкилен, связанный мостиковой связью (С8)циклоалкилен, (С4-С6)циклоалкилен, замещенный одним заместителем, выбранным из (С1-С3)алкила; (С4-С5)моногетероциклилен, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из (С1-С3)алкила, где моногетероциклилен содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота или кислорода; Е представляет собой связь, -Re, -Re-C(О)-Re-, -Re-O-Re-, -Re-N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(O)-Re-, -ReC(O)N(Ra)Re-, -Re-N(Ra)S(O)2-Re- или -Re-N(Ra)S(O)2N(Ra)-Re-; где во всех случаях Е связан либо с атомом углерода, либо с атомом азота в D; G представляет собой водород, -N(Ra)(Rb), -(C1-C6)алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси или циано; (С3-С6)моноциклоалкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, моноциклический (С3-С5)гетероарил, необязательно замещенный одним заместителем, независимо выбранным из циано, где гетероарил содержит 2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота; (С3-С5)моногетероциклил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из метила, -CF3, галогена или CH2CN, где моногетероциклил содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота или кислорода; (С6)арил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена или циано; где во фрагменте, содержащем -N(Ra)(Rb), азот, Ra и Rb могут образовывать кольцо, таким образом, что -N(Ra)(Rb) представляет собой С4моногетероциклил, где моногетероциклил содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода; R4 представляет собой водород или -(С1-С6)алкил; Ra и Rb, каждый независимо, представляют собой водород, (C1-С6)алкил, оксетан; и Re для каждого случая независимо представляет собой связь или -(С1-С4)алкилен.

Изобретение относится к пиразолиндионовому производному формулы (I), а также к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из водорода; возможно замещенного C1-C6алкила; возможно замещенного фенила; возможно замещенного C1-C6алкилфенила; возможно замещенного фенилC1-C6алкила; возможно замещенного пиридила; возможно замещенного C1-C6алкилпиридила; и возможно замещенного пиридилC1-C6алкила; R2 является водородом; R3 является водородом; R4, R5, R6 и R7 являются водородом; R8, R9, R10 и R11 независимо выбраны из атомов водорода и C1-С6алкилов; R12 выбран из водорода; -CHR17R18; возможно замещенного C1-C6алкокси-карбонила, возможно замещенного -C(O)-фенила; возможно замещенного C1-C6алкилфенила; возможно замещенного фенилC1-C6алкила, возможно замещенного C1-C6алкилгетероарила или возможно замещенного гетероарилC1-C6алкила, где гетероарил выбран из пиридила, пирролила, пиримидинила, фурила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,3,4-триазинила и 1,2,3-триазинила; R17 и R18 независимо выбраны из водорода; возможно замещенного фенила; возможно замещенного гетероарила, где гетероарил выбран из пиридила, пирролила, пиримидинила, фурила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,3,4-триазинила и 1,2,3-триазинила; X выбран из О, NR12, S и S(O)2; n является целым числом, выбранным из 0 и 1; причем термин «замещенный» означает, что данная группа замещена 1-5 заместителями, выбранными из «C1-C6алкила», «C1-C6алкокси» и «галогенов».

Изобретение относится к способу получения пиридо[1,2-a]имидазо[4,5-f]бензимидазола и его производных, который включает стадии нитрования 7-нитропиридо[1,2-a]бензимидазола KNO3 в концентрированной серной кислоте, восстановления 7,8-динитропиридо[1,2-a]бензимидазола TiCl3 и аннелировании имидазольного цикла к бензольному фрагменту пиридо[1,2-a]бензимидазола, причем взаимодействие 7-нитропиридо[1,2-a]бензимидазола с KNO3 проводят при температуре 25 ºС и мольном соотношении 7-нитропиридо[1,2-a]бензимидазол : KNO3 1 : 1.1 в течение 1 часа, восстановление спиртового раствора 7,8-динитропиридо[1,2-a]бензимидазола осуществляют 15 раствором хлорида титана в 10-ной соляной кислоте и мольном соотношении 7,8-динитропиридо[1,2-a]бензимидазол : TiCl3 1:15 при температуре 40 °С в течение 0.5 ч, конденсацию пиридо[1,2-a]бензимидазол-7,8-диамина с алифатическими кислотами проводят при температуре 100 °С и мольном соотношении пиридо[1,2-a]бензимидазол-7,8-диамин : алифатическая кислота 1 : 10 в течение 1 часа в присутствии каталитических количеств HCl. Технический результат: разработан способ получения пиридо[1,2-a]имидазо[4,5-f]бензимидазола и его производных, позволяющий снизить стоимость синтеза, уменьшить время и температуру проведения процесса и повысить выход целевого продукта. 5 пр.

Наверх