Новые твердые формы ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа

Авторы патента:

ХЕРРЕРА Руиз Ди (MX)

МОРАЛЕС РОХАС Уго (MX)

ХЁПЕЛЬ Херберт (MX)

СЕНОСИАЙН ПЕЛАЭС Хуан Пабло (MX)

МОНДРАГОН ВАСКЕС Карина (MX)

C07D471/14 - орто-конденсированные системы

A61P9/14 - вазопротекторы; антигеморройные средства; средства для лечения варикозного расширения вен; капиллярные стабилизаторы

A61K31/50 - пиридазины; гидрированные пиридазины

Владельцы патента RU 2634713:

ЛАБОРАТОРИОС СЕНОСИАЙН С.А. ДЕ С.В. (MX)

Настоящее изобретение относится к новым твердым формам ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5), а именно к кристаллическим соединениям, состоящим из тадалафила формулы Т и коформера Y, в котором Y выбран из 3-гидроксибензойной кислоты, 2,3-дигидроксибензойной кислоты, 2,5-дигидроксибензойной кислоты, 3,4,5-тригидроксибензойной кислоты, D-яблочной кислоты и L-винной кислоты, особенно к комплексным сокристаллам и к их сольватам, а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные выше соединения в качестве полезного активного ингредиента. Технический результат - высокая постоянная стабильность при хранении. 12 з. и 2 н.п. ф-лы, 20 ил.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым твердым формам ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа, в частности к комплексным сокристаллам и к их сольватам, гидратам и полиморфам, и их применению в производстве фармацевтической композиции, пригодной для лечения эректильной дисфункции.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым твердым формам (NSF) ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа, а именно к комплексным кристаллам, имеющим постоянное качество и, возможно, обладающим улучшенными физико-химическими свойствами, такими как физическая и химическая стабильность и модифицированная скорость растворения.

Для настоящего изобретения новые твердые фазы (NSP) также называют сокристаллами и получают средствами технической постановки эксперимента. Сокристаллы представляют собой химические структурные единицы с физико-химическими свойствами, отличающимися от свойств солей или полиморфов основного активного ингредиента, включая их соли и/или их полиморфы, вследствие природы межмолекулярных взаимодействий между активной молекулой и вторым твердым составляющим, называемым коформером (сообразователем).

Сокристалл представляет собой кристалл, образованный двумя или более неидентичными молекулами, в которых исходные компоненты являются твердыми при комнатных условиях, когда они находятся в их чистой форме, и где два или более компонентов сокристалла образуют агрегаты, которые характеризуются тем, что связаны межмолекулярными взаимодействиями, такими как сила Ван-дер-Ваальса, π-сборка, водородное связывание или электростатические взаимодействия, но без образования ковалентных связей. При использовании методик образования кристаллов может быть получено новое соединение с модифицированными физико-химическими свойствами, отличающееся от полиморфов, солей, гидратов и/или существующих сольватов. Регулируемые параметры скрининга выше, таким образом, в случае фармацевтических ингредиентов могут быть оптимизированы физические и химические свойства активного ингредиента с клинической значимостью.

Фармацевтические сокристаллы представляют собой сокристаллы, содержащие по меньшей мере одну терапевтическую молекулу и фармацевтически приемлемый коформер (сообразователь). В этих кристаллах их компоненты - активный ингредиент и коформер - сосуществуют в четко определенном стехиометрическом соотношении. Сокристаллы в твердой форме склонны быть более стабильными, чем существующие сольваты или гидраты.

В настоящем изобретении описываются сокристаллы, которые будут называться «комплексные сокристаллы», полученные из ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа - тадалафила и нейтрального сообразователя, где оба являются твердыми при комнатной температуре. Полученные сокристаллы имеют постоянное качество и могут обладать улучшенными физико-химическими свойствами, такими как более высокая растворимость и скорость растворения, улучшенные реологические свойства и улучшенная стабильность.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа представляют собой группу лекарственных средств, применяемых в лечении эректильной дисфункции и для лечения легочной артериальной гипертензии. Структурно они состоят из гетероциклов с атомами азота, ароматическими группами и карбонильными группами. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа, применяемые в клинической практике, представляют собой тадалафил, силденафил и варденафил. В настоящем изобретении разработан способ получения сокристаллов и других твердых форм на основе одного из этих ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа, напр., тадалафила.

Молекула тадалафила, также как и других ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа, структурно составлена из гетероциклов, ароматических групп и карбонильных групп. Тадалафил имеет индольную группу, пиразиновую группу и бензодиоксол, прикрепленный к С₆, как показано на Схеме I.

В коммерческих фармацевтических препаратах тадалафил находится в нейтральной форме и состоит из D+изомера (6R, 12R), который практически нерастворим в воде. Абсолютная биодоступность тадалафила после его перорального введения до сих пор не была определена. В терапевтических концентрациях 94% плазматического тадалафила связывается с белками, он имеет период полураспада 17,5 часов и выводится с помощью метаболизма в печени, преимущественно в виде метаболитов, главным образом, с фекалиями (приблизительно 61% от дозы) и в меньшей степени с мочой (приблизительно 36% от дозы). Тадалафил ингибирует фосфодиэстеразу 5-го типа (ФДЭ-5) и улучшает эректильную функцию путем увеличения количества циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). цГМФ определяет расслабление гладкой мускулатуры и увеличивает приток крови в пещеристые тела. Его доставка осуществляется пероральным путем в ежедневных дозах 5, 10 или 20 мг.

Побочные эффекты тадалафила обычно легкие или умеренные, временные и улучшаются без медицинского лечения. Наиболее частые побочные эффекты представляют собой головную боль, диспепсию, боль в спине, миалгию, заложенность носа, приливы, головокружение и боль в конечностях.

Лекарственные средства, которые ингибируют CYP3A4, такие как кетоконазол, ритонавир, эритромицин и итриконазол, увеличивают воздействие тадалафила, так как тадалафил представляет собой субстрат CYP3A4 и в основном метаболизируется этим путем. С другой стороны, лекарственные средства, которые индуцируют CYP3A4, такие как рифампицин, карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал, могут снизить воздействие тадалафила. Одновременная доставка антацида, такого как гидроксид алюминия/гидроксид магния, замедляет скорость абсорбции тадалафила. Значительное потребление алкоголя (более чем 5 единиц) в сочетании с тадалафилом может увеличить риск развития ортостатических признаков и симптомов, включающих увеличение частоты сердечных сокращений, снижение кровяного давления стоя, головокружение и головные боли. Когда тадалафил вводят совместно с альфа-блокирующими агентами, такими как тамсулозин, доксазосин или другими антигипертензивными агентами, такими как амлодипин, метопролол, бендрофлуазид, эналаприл или блокаторы ангиотензина II, они могут взаимно усилить в большей или меньшей степени его гипотензивный эффект.

В документе US 20090131667 A1 описывается получение и процесс изготовления аморфной формы тадалафила путем вспомогательного выпаривания с перегонкой раствора тадалафила в органическом растворителе. В нем также описывается получение и процесс изготовления чистой кристаллической формы В тадалафила путем осаждения раствора тадалафила в кетонном растворителе; и описывается приготовление смеси из тадалафила формы А и формы В путем осаждения раствора тадалафила в эфирном растворителе.

В документе US 2006/0111571 А1 (МХ/а/2007/003719) описывается получение и способ приготовления кристаллических форм (полиморфов) I, II, III, IV, V, VI, VII и VIII тадалафила путем кристаллизации и/или осаждения в органических растворителях; описывается способ приготовления кристаллической формы I тадалафила путем кристаллизации растворов тадалафила в органических растворителях, таких как 2-метоксиэтанол, этанол, ацетонитрил, 1-пропанол, изопропанол, этилацетат, толуол, диметилсульфоксид, н-бутанол, метанол, хлороформ, тетрагидрофуран, ацетон и/или метилэтилкетон, и путем осаждения, когда объединяются эти растворы с растворителями, такими как петролейный эфир, циклогексан, толуол, ксилол, бензол и метил-трет-бутиловый эфир, до получения осадка, который выделяют. В нем описывается способ получения кристаллической формы I исходя из кристаллических форм II, III и IV при определенных условиях влажности и температуры; описывается способ получения кристаллической формы II при кристаллизации раствора тадалафила в ацетоне или метилэтилкетоне или путем осаждения с добавлением растворителя, такого как петролейный эфир, циклогексан или метил-трет-бутиловый эфир, к раствору метилэтилкетона; описывается способ получения кристаллической формы III тадалафила исходя из кристаллической формы II путем нагревания при 65°С; описывается способ получения кристаллической формы IV путем кристаллизации раствора тадалафила в метиленхлориде или путем осаждения из этого раствора с добавлением петролейного эфира; описывается способ получения кристаллической формы V из раствора уксусной кислоты; описывается получение кристаллической формы VI с помощью формы IV из суспензии в метаноле и высушивании при 65°С; описывается получение тадалафила формы VII с помощью форм II, IV и V из суспензии в толуоле и высушивании при 65°С; описывается способ получения кристаллической формы VIII из кристаллической формы IV в диапазоне 50-70°С.

Настоящее изобретение в отличие от кристаллов, приведенных в документах US 20090131667 A1 и US 20060111571 А1, включает «комплексные» сокристаллы, которые получают из ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа, такого как тадалафил, используя его полиморф I. Сокристаллы по настоящему изобретению получают с сообразователями, такими как 3-гидроксибензойная кислота, 4-гидроксибензойная кислота, 2,3-дигидроксибензойная кислота, 2,5-дигидроксибензойная кислота, 3,4,5-тригидроксибензойная кислота, D-яблочная кислота и L-винная кислота. Эти сообразователи имеют одну или более гидроксильных и карбоксильных групп, образующих агрегат посредством водородного связывания и Ван-дер-Ваальсовых взаимодействий с тадалафилом или другими активными ингредиентами, которые имеют структурное сходство, например силденафилом и варденафилом.

В заявке WO 20120099323 описывается образование сокристаллов тадалафила с щавелевой кислотой, салициловой кислотой, 4-гидроксибензойной кислотой, малоновой кислотой, 3-фенилпропановой кислотой, метилпарабеном и пропилпарабеном. В документе Weyna et al., "Crystal engineering of multiple-component organic solids: Pharmaceutical cocrystals of tadalafil with persistent hydrogen bonding motifs", CrystEngComm, 2012. 14, 2377 описывается синтез сокристаллов тадалафила с метилпарабеном, пропилпарабеном, коричной кислотой и 4-гидроксибензойной кислотой.

Хотя это правда, что документы WO 20120099323 и статья Weyna et al. описывают существование сокристаллов тадалафила, и даже когда в процессе получения сокристаллов можно предусмотреть большое количество комбинаций с возможными коформерами, не все комбинации приводят к сокристаллу или стабильной твердой форме, как показано в описании настоящей заявки.

Настоящее изобретение включает новые твердые фазы тадалафила, которые могут показать улучшенные физико-химические свойства, такие как повышенные растворимость, скорость растворения, биодоступность, стабильность и/или реологические свойства.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение в предпочтительном варианте выполнения обеспечивает несколько неопубликованных соединений тадалафила, определенных как комплексные сокристаллы, образованные из тадалафила формы I и нейтрального коформера (сообразователя). Эти новые твердые формы могут обладать улучшенными физико-химическими и биофармацевтическими свойствами, которые делают их выгодными для приготовления фармацевтических композиций, такими как повышенная биодоступность, повышенная растворимость и, следовательно, сниженные побочные эффекты.

В предпочтительном варианте выполнения настоящее изобретение включает способ получения новых твердых форм тадалафила, которые могут обладать улучшенными характеристиками, такими как более высокая растворимость, скорость растворения, улучшенные свойства обработки лекарственных средств и/или улучшенные фармакокинетические свойства, которые позволили бы снизить дозу и, следовательно, снизить побочные эффекты.

Настоящее изобретение является специфическим для получения NSF ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа, таких как тадалафил, методом преобразования твердой фазы (суспензии), методом реакции кристаллизации и методом химического механического измельчения с использованием минимума растворителей и в условиях окружающей среды, которые не приводят его к точке замерзания. Этот способ получения снижает затраты на эксплуатацию оборудования для получения сокристаллов и имеет минимальное воздействие на окружающую среду, поскольку практически не используются органические растворители или используются их небольшие количества.

ОБОСНОВАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Рациональное применение лекарственных средств направлено на получение наибольшей возможной пользы для людей при их применении и минимизации экономических затрат, поэтому важно иметь лекарственные средства, которые производят один и тот же терапевтический эффект при более низких дозах и, следовательно, снижаются побочные эффекты с достижением большей предрасположенности к лечению.

Силденафил, варденафил и тадалафил, которые являются селективными ингибиторами цГМФ, в частности фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) имеют серьезные проблемы растворимости в водных средах так, что существует необходимость в комплексных сокристаллах, которые увеличивают растворимость и, следовательно, их активность, и которые позволяют снизить дозу пациента.

В уровне техники имеются некоторые документы, в которых раскрывается получение сокристаллов тадалафила, но сокристаллы и сольваты, описанные в настоящем документе, не описаны в предшествующем уровне техники. В процессе получения сокристаллов можно предусмотреть большое количество комбинаций с возможными коформерами. Однако не каждая комбинация приводит к сокристаллу или стабильной твердой форме.

Несмотря на то, что существует хорошее понимание физикохимии компонентов сокристалла, их идентификация a priori практически невозможна, так как взаимодействия, которые определяют структуру, относительно слабые, и число степеней свободы для задачи оптимизации неизмеримо. По этим причинам новые твердые формы, раскрытые в настоящем документе, не являются очевидными для специалиста в данной области техники. Кроме того, сокристаллы и сольваты по настоящему изобретению показали физико-химическую стабильность, что позволяет использовать их в фармацевтических композициях.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигуры 1-20 иллюстрируют результаты охарактеризовывания NSF тадалафила, полученных в настоящем изобретении.

Фигура 1. Рентгеновская порошковая дифрактограмма сокристалла тадалафила с 3-гидроксибензойной кислотой.

Фигура 2. Инфракрасный спектр с Фурье-преобразованием сокристалла тадалафила с 3-гидроксибензойной кислотой.

Фигура 3. Рентгеновская порошковая дифрактограмма сокристалла тадалафила с 2,3-дигидроксибензойной кислотой.

Фигура 4. Инфракрасный спектр с Фурье-преобразованием сокристалла тадалафила с 2,3-дигидроксибензойной кислотой.

Фигура 5. Кристаллическая структура сокристалла тадалафила с 3-дигидроксибензойной кислотой.

Фигура 6. Рентгеновская порошковая дифрактограмма сокристалла тадалафила с 2,5-дигидроксибензойной кислотой.

Фигура 7. Инфракрасный спектр с Фурье-преобразованием сокристалла тадалафила с 2,5-дигидроксибензойной кислотой.

Фигура 8. Рентгеновская порошковая дифрактограмма сокристалла тадалафила с 3,4,5-тригидроксибензойной кислотой.

Фигура 9. Инфракрасный спектр с Фурье-преобразованием сокристалла тадалафила с 3,4,5-тригидроксибензойной кислотой.

Фигура 10. Рентгеновская порошковая дифрактограмма сокристалла тадалафила с D-яблочной кислотой.

Фигура 11. Инфракрасный спектр с Фурье-преобразованием сокристалла тадалафила с D-яблочной кислотой.

Фигура 12. Кристаллическая структура сокристалла тадалафила с D-яблочной кислотой.

Фигура 13. Рентгеновская порошковая дифрактограмма сокристалла тадалафила с L-винной кислотой.

Фигура 14. Инфракрасный спектр с Фурье-преобразованием сокристалла тадалафила с L-винной кислотой.

Фигура 15. Рентгеновская порошковая дифрактограмма NSF, образованной из тадалафила и 4-гидроксибензойной кислоты.

Фигура 16. Калориметрический анализ DSC-TGA NSF, образованной из тадалафила и 4-гидроксибензойной кислоты.

Фигура 17. Инфракрасный спектр с Фурье-преобразованием NSF, образованной из тадалафила и 4-гидроксибензойной кислоты.

Фигура 18. ¹Н ЯМР спектр NSF, образованной из тадалафила и 3,4,5-тригидроксибензойной кислоты.

Фигура 19. ¹Н ЯМР спектр NSF, образованной из тадалафила и L-винной кислоты.

Фигура 20. ¹Н ЯМР спектр NSF, образованной из тадалафила и 4-гидроксибензойной кислоты.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Одна из проблем, с которой столкнулись при разработке настоящего изобретения, состоит в получении стабильного соединения, образованного из ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа, такого как тадалафил, с высокой степенью чистоты, с физико-химическими свойствами, пригодными для получения фармацевтической композиции, и которое улучшает существующие формы с точки зрения стабильности, растворимости и/или скорости растворения. Из-за сложности взаимодействий в твердой структуре окончательную структуру и, таким образом, свойства новых твердых форм, невозможно предсказать теоретически, поэтому должно было проводиться большое количество экспериментов для того, чтобы найти соединения, описанные в настоящем документе.

Комплексные сокристаллы по настоящему изобретению в предпочтительном варианте выполнения изобретения образованы из тадалафила формы I и нейтрального коформера, которые оба являются твердыми при комнатной температуре. NSF, полученные из комбинации этих твердых веществ, состоят из агрегата, в котором лекарственный компонент и молекула нейтрального сообразователя взаимодействуют посредством водородного связывания и Ван-дер-Ваальсовых взаимодействий. Новые твердые формы, полученные по настоящему документу, дают возможность образования твердых частиц активных ингредиентов с улучшенными физико-химическими свойствами, такими как повышенная растворимость, стабильность или текучесть.

Настоящее изобретение начинается с селективного ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа, напр., тадалафила.

Тадалафил подвергали взаимодействию с несколькими возможными коформерами с тестированием различных растворителей, таких как тетрагидрофуран (ТГФ), метанол (МеОН), ацетон или ацетонитрил.

Стратегии синтеза, используемые для получения NSF тадалафила, представляли собой реакцию кристаллизации, суспензионный метод и метод химического механического измельчения.

Настоящее изобретение работает, среди прочих, со следующими сообразователями: алифатическими карбоновыми кислотами, ароматическими карбоновыми кислотами, ароматическими гидроксикарбоновыми кислотами, алифатическими гидроксикарбоновыми кислотами, ароматическими гетероциклическими амидами, производными аминокислот, полифенолами, спиртами, такими как ксилит, и ароматическими аминокарбоновыми кислотами, такими как 3-аминобензойная кислота. Новая твердая форма (NSF), которая была стабильна с 3-гидроксибензойной кислотой, была найдена в различных анализах по настоящему изобретению. Полученная NSF соответствует соединению, в котором нейтральный сообразователь имеет гидроксильную группу и карбоновую кислоту и дополнительно содержит фенильную группу как часть его структуры.

Кроме того, и для того, чтобы разграничить структурное разнообразие коформеров, которые образуют сокристаллы, проводили другие реакции, теперь с алифатическими и ароматическими карбоновыми кислотами, такими как щавелевая, янтарная, адипиновая, малеиновая, бензойная, фталевая и ацетилсалициловая кислоты. NSF не были получены в результате работы с алифатическими и ароматическими дикарбоновыми кислотами.

Кроме того, проводили реакции с ароматическими монокарбоновыми кислотами с гидроксильной группой, такими как 2-гидроксибензойная кислота, 3-гидроксибензойная кислота, 4-гидроксибензойная кислота, миндальная кислота и 1-гидрокси-2-нафтойная кислота. В этом случае NSF были получены с 3-гидроксибензойной кислотой и 4-гидроксибензойной кислотой.

Другие реакции проводили с ароматическими монокарбоновыми кислотами с двумя и тремя гидроксильными группами, представляющими собой ванилиновую кислоту, 2,3-дигидроксибензойную кислоту, 2,4-дигидроксибензойную кислоту, 2,5-дигидроксибензойную кислоту, 2,6-дигидроксибензойную кислоту, 3,4-дигидроксибензойную кислоту, 3,5-дигидроксибензойную кислоту и 3,4,5-тригидроксибензойную кислоту, также известную как галловая кислота. В этом случае NSF были получены с 2,3-гидроксибензойной кислотой, 2,3-дигидроксибензойной кислотой и 3,4,5-тригидроксибензойной кислотой. Однако NSF не были получены с 3,4-дигидроксибензойной кислотой и 3,5-дигидроксибензойной кислотой, что снова показывает, что образование NSF непредсказуемо.

Также проводили реакции с алифатическими гидроксикарбоновыми коформерами, такими как гликолевая, D-винная, L-винная, D,L-винная, мезо-винная, D-яблочная, L-яблочная, DL-яблочная и лимонная кислоты. В этом случае NSF были получены с D-яблочной кислотой и L-винной кислотой.

В других случаях для того, чтобы получить NSF и определить, влияет ли замещение спиртовой группы на амин на получение NSF, оценивали реакцию с 3-аминобензойной кислотой по аналогии с 3-гидроксибензойной кислотой. В этом случае NSF не была получена.

Подобно этому и для того, чтобы определить образование NSF с молекулами, содержащими другой тип доноров водородного связывания, помимо карбоновых и гидроксильных групп исследовали аминокислоты, такие как L-глутамин, L-фенилаланин, L-серии, L-треонин и L-тирозин. В результате NSF не были получены с этими сообразователями.

Также проводили реакции с бензамидами, такими как пиколинамид, никотинамид и изоникотинамид, и спиртами, такими как ксилит, которые не приводили к NSF.

На основании результатов, полученных для тадалафила, формирование сокристаллов с силденафилом и варденафилом является возможным посредством образования межмолекулярного водородного связывания и Ван-дер-Ваальссовых взаимодействий активных ингредиентов с нейтральными сообразователями, особенно теми, которые содержат гидроксикарбоксильные группы.

Результаты получения NSF различными способами

В предпочтительном варианте выполнения изобретения готовили эквимолярные смеси тадалафила и соответствующих коформеров, к которым добавляли небольшое количество растворителя с образованием суспензии при постоянном перемешивании в течение 8 часов. С помощью этого способа получили несколько возможных комбинаций между тадалафилом, коформерами и растворителями. Продукт таких реакций характеризовали анализом рентгеновской порошковой дифракции. Этот тест показал получение NSF либо в виде сокристаллов, либо в виде их сольватов. Из результатов этих тестов можно сделать вывод, что образование сокристаллов является непростым, а также непредсказуемым.

Суспензионные эксперименты с алифатическими и ароматическими карбоновыми кислотами, такими как щавелевая кислота, янтарная кислота, адипиновая кислота, малеиновая кислота, бензойная кислота, фталевая кислота и ацетилсалициловая кислота в метаноле или ацетонитриле, свидетельствуют на основании анализа рентгеновской порошковой дифракции, что во всех случаях твердое вещество, полученное способом кристаллизации насыщенного раствора, точно соответствует тадалафилу и/или сообразователю, т.е. NSF не была получена. Подобные результаты были получены с аминокислотами, спиртами, такими как ксилит, амидами и 3-аминокарбоновыми кислотами.

Эксперименты по кристаллизации, проведенные с ароматическими гидроксикарбоновыми кислотами, показали различные результаты. Например, синтез NSF с 3-гидроксибензойной кислотой и 4-гидроксибензойной кислотой протекал по методам кристаллизации из суспензии, измельчения или реакции кристаллизации с использованием ацетонитрила в качестве растворителя. Фазу, полученную с 3-гидроксибензойной кислотой, также получали из метанола. В противоположность этому, ни одна из трех методик не позволила получить NSF с 2-гидроксибензойной кислотой. Эти анализы демонстрируют, что реакции кристаллизации для формирования сокристаллов не предсказуемы.

Эти полученные новые фазы, проверяли в основном анализом рентгеновской порошковой дифракции (XRD) (Фигуры 1 и 15) и по инфракрасному спектру (FT-IR) (Фигуры 2 и 17). В частности, для фазы, полученной с 4-гидроксибензойной кислотой, ИК-спектр (Фигура 17) показывает полосу при 2250 см^-1, что соответствует колебательной полосе цианогруппы, что предполагает образование сольвата ацетонитрила. Для выяснения стехиометрического соотношения компонентов полученного сольватированного сокристалла проводили анализ ¹Н Ядерного Магнитного Резонанса (Фигура 20). Это исследование показывает, что сольватированный сокристалл с 4-гидроксибензойной кислотой имеет стехиометрию 1:2:1 лекарственное средство: сообразователь:растворитель (ацетонитрил). Наконец, на Фигуре 16 показаны результаты анализа дифференциальной сканирующей калориметрии/термогравиметрии (TGA/DSC) NSF, образованной с тадалафилом и 4-гидроксибензойной кислотой.

С другой стороны, с дигидроксибензойными кислотами с использованием ацетонитрила в качестве реакционной среды были получены NSF с 2,3-гидроксибензойной и 2,5-дигидроксибензойной кислотами, но никаких новых фаз не было получено, например, с 3,5-дигидроксибензойной кислотой, 3,4-дигидроксибензойной кислотой и 2,4-дигидроксибензойной кислотой. Опять же, это свидетельствует о том, что формирование сокристаллов непредсказуемо.

Синтез NSF с 2,3-диоксибензойной кислотой протекает по трем вышеупомянутым методикам синтеза. Однако реакции в суспензии и химические механические реакции оказались неэффективным с 5-дигидроксибензойной кислотой, но NSF была действительно получена с этим сообразователем с использованием способа реакции кристаллизации. NSF тадалафила с 2,3-дигидроксибензойной кислотой также получали с использованием ТГФ в качестве реакционной среды.

NSF тадалафила с 2,3-дигидроксибензойной кислотой и 2,5-дигидроксибензойной кислотой анализировали с помощью рентгеновской порошковой дифракции (XRD) и инфракрасного спектра (FT-IR). На Фигуре 3 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма сокристалла тадалафила с 2,3-гидроксибензойной кислотой. На Фигуре 4 показан инфракрасный спектр (FT-IR). На Фигуре 5 показана асимметричная единица кристаллической структуры сокристалла тадалафила с 2,3-гидроксибензойной кислотой, полученная рентгеновской дифракцией монокристалла. На Фигурах 6 и 7 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма (XRD) и инфракрасный спектр FT-IR сокристалла тадалафила с 2,5-гидроксибензойной кислотой.

3,4,5-тригидроксибензойная кислота также образовывала NSF (Фигура 8) в ацетонитриле. ИК-спектр (Фигура 9) для этой твердой фазы имеет полосу при 2250 см^-1, что соответствует колебательной полосе цианогруппы, что предполагает образование сольвата ацетонитрила. ¹Н Ядерный Магнитный Резонанс (Фигура 18) показывает, что сольватированный сокристалл с 3,4,5-тригидроксибензойной кислотой имеет стехиометрию 2:1:1 лекарственное средство:сообразватель:растворитель (ацетонитрил).

При кристаллизации из суспензии, измельчении и/или насыщенных растворов сообразователя в ацетонитриле с использованием алифатических гидроксикарбоновых кислот были получены NSF с D-яблочной кислотой и L-винной кислоты, но этого не было в случае с D-винной кислотой, DL-винной кислотой, мезо-винной кислотой, L-яблочной кислотой и DL-яблочной кислотой. Для последней дифрактограмма полученного твердого вещества соответствует тадалафилу, демонстрируя образование энантиомерно селективного молекулярного образования.

Получение NSF тадалафила с D-яблочной кислотой и L-винной кислотой подтверждали рентгеновской порошковой дифракцией (XRD) (Фигуры 10 и 13) и инфракрасным спектром (FT-IR) (Фигуры 11 и 14). На Фигуре 12 показана асимметричная единица кристаллической структуры сокристалла тадалафила с D-яблочной кислотой, полученной рентгеновской дифракцией монокристалла.

ИК-спектр для NSF с винной кислотой (Фигура 14) имеет полосу при 2250 см^-1, что соответствует колебательной полосе цианогруппы, что предполагает образование сольвата ацетонитрила. Для выяснения стехиометрического соотношения компонентов сольватированного сокристалла проводили анализ ¹Н Ядерного Магнитного Резонанса (Фигура 19). Это исследование показывает, что сольватированый сокристалл с L-винной кислотой имеет стехиометрию 2:1:1 лекарственное средство:коформер:растворитель (ацетонитрил).

Полученные Новые Твердые Фазы (NSP)

В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения NSF тадалафила были получены в результате постановки экспериментов. Некоторые примеры приведены ниже.

Сочетание тадалафила с химическим соединением типа алифатических гидроксикарбоновых кислот, таких как D-яблочная кислота и L-винная кислота.

Сочетание тадалафила с химическим соединением, принадлежащим к производным ароматических гидроксикарбоновых кислот, таких как 3-гидроксибензойная кислота, 4-гидроксибензойная кислота, 2,3-дигидроксибензойная кислота, 2,5-дигидроксибензойная кислота и 3,4,5-дигидроксибензойная кислота.

1. Кристаллическое соединение, состоящее из тадалафила формулы Т и коформера Y

в котором Y выбран из 3-гидроксибензойной кислоты, 2,3-дигидроксибензойной кислоты, 2,5-дигидроксибензойной кислоты, 3,4,5-тригидроксибензойной кислоты, D-яблочной кислоты и L-винной кислоты.

2. Кристаллическое соединение по п. 1, в котором Y представляет собой 3-гидроксибензойную кислоту.

3. Кристаллическое соединение по п. 1, в котором Y представляет собой 2,3-дигидроксибензойную кислоту.

4. Кристаллическое соединение по п. 1, в котором Y представляет собой 2,5-дигидроксибензойную кислоту.

5. Кристаллическое соединение по п. 1, в котором Y представляет собой 3,4,5-тригидроксибензойную кислоту.

6. Кристаллическое соединение по п. 5, в котором указанное соединение является сольватом и молярное отношение тадалафил:коформер:растворитель составляет 2:1:1.

7. Кристаллическое соединение по п. 6, в котором растворителем является ацетонитрил.

8. Кристаллическое соединение по п. 1, в котором Y представляет собой D-яблочную кислоту.

9. Кристаллическое соединение по п. 1, в котором Y представляет собой L-винную кислоту.

10. Кристаллическое соединение по п. 9, в котором указанное соединение является сольватом и молярное отношение тадалафил:коформер:растворитель составляет 2:1:1.

11. Кристаллическое соединение по п. 10, в котором растворителем является ацетонитрил.

12. Фармацевтическая композиция для лечения эректильной дисфункции и легочной артериальной гипертензии, содержащая кристаллическое соединение по п. 1 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (Ia): в которой кольцо Аа представлено следующей формулой (IIa-1), где Т1а является атомом азота, U1a является атомом азота, Ха является CR9a (где R9a представляет собой атом водорода), Ya является CR10a (где R10a представляет собой атом водорода), R1a является атомом водорода, кольцо Ва является С4-7 циклоалканом, бензолом или 4-6-членным неароматическим гетероциклом, содержащим 1 гетероатом, выбранный из атома азота, L1a является одинарной связью, L2a является одинарной связью, C1-3 алкиленовой группой (С1-3 алкиленовая группа не замещена или замещена цианогруппой) или C1-3 галогеналкиленовой группой, L3a является одинарной связью или представлен любой из следующих формул: ,na является 0 или 1, R3a является гидроксигруппой, атомом галогена, цианогруппой или метильной группой, значения остальных радикалов представлены в формуле изобретения.

Трициклические азотсодержащие производные имидазо[4,5-с]пиридина, обладающие ингибирующей активностью в отношении рецептора гистамина 4 (hh4r) // 2628074

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы 1, или к его рацемату, изомеру, или фармацевтически приемлемой соли, где X1 и Х2 обозначают С; каждый из Х3 и Х4 независимо обозначает С или N, при условии, что один из Х3 и Х4 обозначает N; R1 обозначает насыщенный 4-9-членный моно- или би-гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома (причем гетероатомы представляют собой N), где R1 незамещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из -NR6R7 и R8; или R1 выбран из -NR6R7 и R8; R2, R3, R4 и R5 могут быть одинаковыми или разными; и каждый из них независимо выбран из -Н; -C1-С6алкила; -C1-С6галогеналкила; -C1-С6пергалогеналкила; -галогена (-F, -Cl, -Br, -I); -CN; -C1-С6алкокси; -C1-С6галогеналкокси; -C1-С6пергалогеналкокси; С2алкенила; -С2-С3алкинила; -амино; -ОН; -нитро (-NO2); -С6-С10арила; и фурана; при условии, что, когда Х3 обозначает N, R4 отсутствует; и когда Х4 обозначает N, R5 отсутствует, каждый из Y1, Y2, Y3, Y4 и Y5 независимо обозначает С или гетероатом (предпочтительно гетероатом, независимо выбранный из N, О и S), при условии, что по меньшей мере два из Y1, Y2, Y3, Y4 и Y5 обозначают гетероатомы, независимо выбранные из N и О; каждый из Y2 и Y3 может быть независимо замещен R9; Y4 может быть замещен -Н или -C1-С6алкилом; каждый из R6 и R7 независимо выбран из -Н; -C1-С6алкила; и -карбоксила (-СООН); R8 обозначает -C1-С6алкил или -С3циклоалкил; и R9 выбран из -Н; -C1-С6алкила; и -С3циклоалкила; причем алкил и гетероциклил может быть независимо незамещенным или замещенным одним или более заместителями (например, 1-3 заместителями), выбранными из группы, состоящей из -С1-С4алкила, -С1-С4алкокси и -ОН.

Замещенные пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидины и их использование в качестве ингибиторов протеинкиназ // 2619932

Изобретение относится к применению замещенных пиразоло[1,5-а]пиридо[3,4-е]пиримидинов, характеризующихся приведенной ниже формулой, в которой R1 означает водород или фенил, R2 означает водород, R3 означает группу, выбранную из этильной, 2-гидроксиэтильной, 3-(N,N-диметил)-аминопропильной, 2-(морфилин-4-ил)-этильной, 3-карбоксипромильной, 4-метоксибензамидной, уреидо, 2-метоксиацетамидной пиридин-3-илметильной, тетрагидрофуран-2-илметильной, 4-хлорбензильной, 1,2,4-триазол-4-ильной, в качестве ингибиторов протеинкиназ, обладающих противораковой активностью.

Хинолилпирролпиримидильное конденсированное соединение или его соль // 2581039

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают ингибирующей активностью в отношении EGFR и действует как ингибитор роста клеток.

Производные 6-карбонитрил дипиридопирролы и их применение при лечении рака // 2575635

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемым солям, где X является CR2; Y является CR4; Z является CR8; R2 является Н; R3 является Н, гало или R9; R4: Н, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, моноцикл, обладающий 4-6 кольцевыми членами, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из азота и кислорода, или бицикл, обладающий 7-8 кольцевыми атомами, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, где указанные моноцикл и бицикл необязательно замещены одной группой R13; каждое n независимо представляет собой 0-2; R5: Н, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11; R6: Н, CN или пиразолил, необязательно замещенный одной группой R13; R8 является Н; R9 является С1-6-алкил; R11 и R12: H, C1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, моноцикл, обладающий 4-7 кольцевыми членами, 1 из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота и кислорода, или бицикл, обладающий 7-8 кольцевыми атомами, 1 из которых представляет собой гетероатом азота, где указанные алкил, циклоалкил, моноцикл и бицикл необязательно замещены от одной до двух групп R13; R11 и R12 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно образуют 4-7-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, обладающее дополнительными 0-1 гетероатомами, выбранными из О и N, указанное кольцо может быть необязательно замещено от одной до двух групп R13; R13 представляет собой гало, оксо, -(CR14R15)nC(=Y′)R16, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nNR16C(=Y′)R17 или R16; R14 и R15 являются H; R16 и R17: Н, С1-6-алкил, моноцикл, обладающий 4-6 кольцевыми членами, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из азота и кислорода, или бицикл, обладающий 7-8 кольцевыми атомами, 1 из которых представляет собой гетероатом азота, где указанные алкил, моноцикл или бицикл необязательно замещены от одной до трех групп R18; R16 и R17 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно образуют 5-6-членное кольцо, обладающее дополнительными 0-1 гетероатомами, выбранными из О, указанное кольцо может быть необязательно замещено от одной до двух групп R18; R18: С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, моноцикл, обладающий 4-5 кольцевыми членами, 1 из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота и кислорода, или бицикл, обладающий 7-8 кольцевыми атомами, 1-2 из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, гало, CF3, -(CR19R20)nOR23, -(CR19R20)nS(O)2R23 или -(CR19R20)nS(O)2NR23R24, где указанный алкил необязательно замещен одной группой R21; R19 и R20 являются Н; R23 и R24: Н, С1-6-алкил; каждый R21 независимо представляет собой Н или галоген; Y′ представляет собой О.

Производное тетрагидрокарболина // 2572818

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) и к его фармацевтически приемлемой соли или его сольвату, где R1 представляет атом галогена, С1-4 алкильную группу, С1-4 алкоксигруппу, С1-4 галогеналкильную группу, цианогруппу, карбамоильную группу, R2 представляет атом водорода, R3 представляет С1-4 алкильную группу, R4 представляет атом водорода или С1-4 алкильную группу, кольцо А представляет (i) С3-6 моноциклическое углеродное кольцо, включающее фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогексен, (iii) 5-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один-два гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, включающее тиофен, фуран, изоксазол, имидазол, пиразол, тиазол, пиридин или (iv) 9-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, включающее индол, X представляет атом азота или атом углерода, Т представляет связь или линейную С1-4 алкиленовую группу, С2-4 алкениленовую группу или С2-4 алкиниленовую группу, необязательно замещенную двумя R5 (где R5 представляет С1-4 алкильную группу или аминогруппу), U представляет (i) метиленовую группу, (ii) атом кислорода, (iii) -NR6- (где R6 представляет атом водорода или метильную группу) или (iv) 3-6-членный моноцикл, включающий циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, фенил, тиофен, пирролидин, пиразол, имидазол, триазол, оксазол, пиперазин, пиперидин, тетрагидропиридин или С7-8 мостиковое углеродное кольцо, включающее бициклооктан, бициклогептан и имидазолидин, необязательно замещенное одним-тремя R7 (где R7 представляет атом галогена, С1-4 алкильную группу, гидроксигруппу, С1-4 алкоксигруппу или бензилоксигруппу), Y представляет (i) связь или (ii) линейную С1-3 алкиленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя R8 (где R8 представляет метильную группу), W представляет связь или линейную С1-3 алкиленовую группу, Z представляет метиленовую группу, атом кислорода или атом серы, q представляет целое число 1, r представляет целое число от 0 до 5, и t представляет целое число от 0 до 2, при условии, что группы, представленные множеством R1, R2, R3, R5, R7 и R8, могут быть одинаковыми или различными, соответственно, и два R3 или R5, связанные с одним и тем же атомом углерода, могут быть взяты вместе с атомом углерода с образованием С3циклоалкила, соответственно.

Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ jak1, jak3 или syk // 2570416

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному имидазопирролопиразина формулы (Ic) и к его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомеру или изомеру, где R1, R2 и R5 представляют собой Н; R3 представляет собой (С3-С6)циклоалкил, замещенный одной группой, независимо выбранной из CH2NH2 или NH2; или R3 представляет собой -A-D-E-G, где: А представляет собой связь или -N(Ra)С(О)-Re-; D представляет собой (С1-С3)алкилен, связанный мостиковой связью (С8)циклоалкилен, (С4-С6)циклоалкилен, замещенный одним заместителем, выбранным из (С1-С3)алкила; (С4-С5)моногетероциклилен, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из (С1-С3)алкила, где моногетероциклилен содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота или кислорода; Е представляет собой связь, -Re, -Re-C(О)-Re-, -Re-O-Re-, -Re-N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(O)-Re-, -ReC(O)N(Ra)Re-, -Re-N(Ra)S(O)2-Re- или -Re-N(Ra)S(O)2N(Ra)-Re-; где во всех случаях Е связан либо с атомом углерода, либо с атомом азота в D; G представляет собой водород, -N(Ra)(Rb), -(C1-C6)алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси или циано; (С3-С6)моноциклоалкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, моноциклический (С3-С5)гетероарил, необязательно замещенный одним заместителем, независимо выбранным из циано, где гетероарил содержит 2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота; (С3-С5)моногетероциклил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из метила, -CF3, галогена или CH2CN, где моногетероциклил содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота или кислорода; (С6)арил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена или циано; где во фрагменте, содержащем -N(Ra)(Rb), азот, Ra и Rb могут образовывать кольцо, таким образом, что -N(Ra)(Rb) представляет собой С4моногетероциклил, где моногетероциклил содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода; R4 представляет собой водород или -(С1-С6)алкил; Ra и Rb, каждый независимо, представляют собой водород, (C1-С6)алкил, оксетан; и Re для каждого случая независимо представляет собой связь или -(С1-С4)алкилен.

Производные пиразолиндиона как ингибиторы надфн-оксидазы // 2569855

Изобретение относится к пиразолиндионовому производному формулы (I), а также к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из водорода; возможно замещенного C1-C6алкила; возможно замещенного фенила; возможно замещенного C1-C6алкилфенила; возможно замещенного фенилC1-C6алкила; возможно замещенного пиридила; возможно замещенного C1-C6алкилпиридила; и возможно замещенного пиридилC1-C6алкила; R2 является водородом; R3 является водородом; R4, R5, R6 и R7 являются водородом; R8, R9, R10 и R11 независимо выбраны из атомов водорода и C1-С6алкилов; R12 выбран из водорода; -CHR17R18; возможно замещенного C1-C6алкокси-карбонила, возможно замещенного -C(O)-фенила; возможно замещенного C1-C6алкилфенила; возможно замещенного фенилC1-C6алкила, возможно замещенного C1-C6алкилгетероарила или возможно замещенного гетероарилC1-C6алкила, где гетероарил выбран из пиридила, пирролила, пиримидинила, фурила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,3,4-триазинила и 1,2,3-триазинила; R17 и R18 независимо выбраны из водорода; возможно замещенного фенила; возможно замещенного гетероарила, где гетероарил выбран из пиридила, пирролила, пиримидинила, фурила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,3,4-триазинила и 1,2,3-триазинила; X выбран из О, NR12, S и S(O)2; n является целым числом, выбранным из 0 и 1; причем термин «замещенный» означает, что данная группа замещена 1-5 заместителями, выбранными из «C1-C6алкила», «C1-C6алкокси» и «галогенов».

Конденсированные гетероарилы и их применение // 2552114

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям формулы (1) и/или к их фармацевтически приемлемым солям, где А1 представляет СН; А4 и А5 независимо представляют собой СR2 или N; А2 и А3 совместно с кольцом В представляют собой 5-членный гетероарил или гетероцикл, причем указанный 5-членный гетероарил или гетероцикл выбран из где t представляет собой 1 или 2; и R3 независимо выбран из Н, С1-С6 алкила, С6-арила, С3-С6-членного циклоалкила, C(O)NRcRd, -ORb, гетероарила, представляющего собой пиридин, и гетероцикла, представляющего собой пиперидин и тетрагидропиран; и каждый из вышеуказанных алкила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероцикла может быть замещен одной группой, независимо выбранной из С1-С6 алкила, возможно замещенного одним заместителем, выбранным из -CONMe2, С3-членного циклоалкила, -CN, -ОМе, -пиридина, тетрагидропирана, -СО-морфолина, -СО-пирролидина, (3-метил)оксетана; -ОН; -C(O)Ra; -CN; -C(O)NRcRd; -NRcRd; -ORb; -S(O)nRe; галогена; и замещенного одной группой -СОМе гетероцикла, представляющего собой пиперидин; при условии, что когда А4 представляет собой CR2, А2 и А3 совместно с кольцом В выбраны из структуры (3), (5) или (6); представляет собой одинарную связь или двойную связь; R1 представляет собой гетероарил, представляющий собой 6-членное или 9-10-членное ароматическое моно- или бициклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, возможно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из С1алкила, С2алкинила, -NRcRd, -NRcS(O)nRe, -ORb, галогена, галогеналкила; R2 независимо выбран из Н; каждый Ra, Rb, Rc, Rd, и Re независимо выбран из Н; С1-С4алкила, возможно замещенного одним заместителем, выбранным из -ОН, -ОМе, -CN, -NH2, -NMe2, С3-циклоалкила; С2-С3алкенила; С3алкинила; С6арила, возможно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из фтора или метильной группы; С3-членного циклоалкила, возможно замещенного одним заместителем, выбранным из -ОН и -CN; галогеналкила; гетероарила, представляющего собой пиридин; и замещенного одной метильной группой гетероцикла, представляющего собой пиперидин, или Rc и Rd совместно с атомом (атомами), к которым они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, представляющее собой пирролидин или морфолин; и в каждом случае n независимо равен 2.

Аналоги хинолона и относящиеся к ним способы // 2549895

Изобретение относится к соединению формулы (VIII), где А и V независимо представляют собой Η или галоген; Q отсутствует; R4 независимо представляет собой Н, С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил; R7 представляет собой Н; и R8 представляет собой С1-С10 алкил, замещенный ОН или С1-С6 алкокси; или С1-4 алкил, замещенный 5-6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранные из N и S, где указанное ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено С1-С10 алкилом; или в -NR7R8, R7 и R8 вместе с N могут образовывать необязательно замещенное азациклическое кольцо, при необходимости содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О и S, в качестве члена цикла, необязательно замещенное С1-С10 алкилом, который замещен С1-С6 алкокси; m равно 0; n равно 0.

Композиции сложных эфиров омега-3 жирных кислот // 2633862

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой способ лечения сердечно-сосудистого заболевания или состояния у пациента, включающий введение указанному пациенту, перорально или парентерально, фармацевтической композиции, которая самостоятельно образует мицеллы при контакте с водной средой с образованием сферических мицелл, которые имеют средний диаметр от 1 мкм до 10 мкм и обеспечивают абсорбцию сложных эфиров омега-3 жирных кислот практически независимо от любого влияния пищи, или стабильных мицелл, предварительно сформировавшихся из указанной композиции, в количестве, терапевтически эффективном для обеспечения снижения одного или более симптомов указанного сердечно-сосудистого заболевания или состояния, при этом указанная фармацевтическая композиция содержит: (a) от 60% (вес/вес) до 85% (вес/вес) по меньшей мере одного сложного эфира омега-3 жирной кислоты, выбранного из группы, состоящей из сложного эфира (все-Z омега-3)-5,8,11,14,17-эйкозапентаеновых кислот (ЕРА), сложного эфира (все-Z омега-3)-4,7,10,13,16,19-докозагексаеновых кислот (DHA), гексадекатриеновой кислоты ("НТА" или 16:3 (n-3) или все-Z-7,10,13-гексадекатриеновой кислоты), α-линоленовой кислоты ("ALA" или 18:3 (n-3) или все-Z-9,12,15-октадекатриеновой кислоты), стеаридоновой кислоты ("SDA" или 18:4 (n-3) или все-Z-6,9,12,15-октадекатетраеновой кислоты), эйкозатриеновой кислоты ("ЕТЕ" или 20:3 (n-3) или все-Z-11,14,17-эйкозатриеновой кислоты), эйкозатетраеновой кислоты ("ЕТА" или 20:4 (n-3)), генэйкозапентаеновой кислоты ("НРА" или 21:5 (n-3) или все-Z-6,9,12,15,18-генэйкозапентаеновой кислоты), докозапентаеновой кислоты ("DPA", или клупанодоновой кислоты или 22:5 (n-3), или все-Z-7,10,13,16,19-докозапентеновой кислоты); тетракозапентаеновой кислоты (24:5 (n-3) или все-Z-9,12,15,18,21-тетракозапентаеновой кислоты) и тетракозагексаеновой кислоты (низиновой кислоты или 24:6 (n-3) или все-Z-6,9,12,15,18,21-тетракозагексаеновой кислоты); и (b) поверхностно-активное вещество, которое содержит, в комбинации, по меньшей мере один неионный алкиловый эфир полиоксиэтиленгликоля и сорбитана (полисорбат), выбранный из группы, состоящей из полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурата (полисорбат 20), полиоксиэтилен(20)сорбитанмонопальмитата (полисорбат 40), полиоксиэтилен(20)сорбитанмоностеарата (полисорбат 60) и полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеата (полисорбат 80); и блок-сополимер полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, имеющий формулу [(НО(C2H4O)64(C3H6O)37(C2H4O)64Н] (Poloxamer 237); где указанный полисорбат присутствует в количестве от 15% (вес/вес) до 31% (вес/вес) от указанной композиции; и где указанный Poloxamer 237 присутствует в количестве от 0,5% (вес/вес) до 5% (вес/вес) от указанной композиции; при этом указанная комбинация поверхностно-активных веществ является эффективной для образования указанных стабильных мицелл при контакте с указанной водной средой, и где указанная композиция для перорального или парентерального введения, которая самостоятельно образует мицеллы, при введении человеку в равной дозировке обеспечивает по существу одинаковую биодоступность при введении с пищей или без пищи указанному человеку, нуждающемуся в таком введении; при этом указанная композиция, которая самостоятельно образует мицеллы, самостоятельно образует мицеллы в водной среде, таким образом формируя сферические мицеллы, имеющие средний диаметр от 1 мкм до 10 мкм, которые обеспечивают абсорбцию указанных сложных эфиров омега-3 жирных кислот практически независимо от любого влияния пищи; и где указанную фармацевтическую композицию вводят перорально или парентерально в количестве, терапевтически эффективном для обеспечения снижения одного или более симптомов указанного сердечно-сосудистого заболевания или состояния.

Лечебный крем, обладающий противовоспалительным и венотонизирующим действием // 2630977

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой лечебный крем, обладающий противовоспалительным и венотонизирующим действием, содержащий терапевтически эффективное количество сухого экстракта красных листьев винограда, воск эмульсионный, пропиленгликоль, масло вазелиновое, масло персиковое, глицерин, нипагин, триэтаноламин и воду очищенную, причем компоненты в креме находятся в определенном соотношении, в мас.

Способ консервативного лечения острого геморроя // 2630615

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения острого геморроя. Применяют препарат Детралекс по 2-3 таблетки 2 раза в день; местно применяют на пораженные участки мазей Гепатромбин Г и Левомеколь 2-3 раза в день до исчезновения симптомов воспаления и мазь Гепатромбин Г 1 раз в день в течение недели после их исчезновения.

Средство для устранения капиллярных нарушений кожи (телеангиоэктазий) // 2629018

Изобретение относится к области косметологии и представляет собой средство для лечения телеангиоэктазий, включающее фермент класса гидролаз субтилизин, троксерутин, стабилизатор динатрия эдетат, троламин, карбомер и воду, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении, в мас.

Производное ситаксентана // 2622386

Изобретение относится к N-(4-хлор-3-метил-1,2-оксазол-5-ил)-2-[2-(6-метил-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)ацетил]тиофен-3-сульфонамиду или его фармакологически приемлемой соли. Соединение по изобретению предназначено в качестве антагониста рецептора эндотелина или терапевтического или профилактического средства для лечения легочной артериальной гипертензии.

Возбуждение вазодилатации периферических кровеносных сосудов // 2587321

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к ангиологии, и касается возбуждения вазодилатации периферических кровеносных сосудов. Для этого вводят композицию, включающую эффективное количество полифенолов, охарактеризованных общей формулой I.

Фармацевтическая композиция в форме пероральной суспензии, которая содержит фракцию флавоноида и ксантановую камедь // 2582954

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к фармацевтической композиции для лечения венозной недостаточности. Фармацевтическая композиция в форме пероральной суспензии для лечения венозной недостаточности, которая содержит в качестве активного компонента очищенную и тонкоизмельченную фракцию флавоноида, содержащую диосмин, гесперидин, изороифолин, линарин и диосметин, в определенном количестве, и в качестве наполнителя - ксантановую камедь.

Способ комплексного лечения хронической венозной недостаточности при варикозной болезни нижних конечностей в санаторно-курортных условиях // 2570544

Изобретение относится к медицине, а именно к лечению хронической венозной недостаточности при варикозной болезни нижних конечностей в санаторно-курортных условиях.

Композиции для лечения геморроя и связанных с ним заболеваний // 2565397

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для предотвращения и лечения воспаления ректальной слизистой оболочки. Комбинация экстракта кладодиев Opuntia ficus indica и экстракта листьев Olea europaea для одновременного или раздельного применения для предотвращения и лечения воспаления ректальной слизистой оболочки.

Средство, обладающее лимфокинетической активностью // 2560518

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству, обладающему лимфокинетической активностью. Средство, обладающее лимфокинетической активностью, содержит дигидрокверцетин и арабиногалактан в соотношении (вес.ч.) 1:5.

Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза // 2633032

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (II): n=0-2;A выбирается независимо и представляет собой 5-7-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S; А содержит 0-2 заместителя R; R выбирается независимо и представляет собой метил или этил; B выбирается независимо и представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S, или 5-6-членный циклоалкил, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S; B содержит 0-3 заместителя R1; C выбирается независимо и представляет собой фенил, -NH2, -NH-C1-3-алкил, -NH(С1-3-алкил)С1-3-алкил, 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S, или 5-6-членный циклоалкил, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S; C содержит 0-3 заместителя R1; R1 выбирается независимо и представляет собой -C1-6-алкил, галоген, фенил, -C5-7-гетероарил, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S, -COOH, -CONH2, -NH2 или -NHR2; R2 выбирается независимо и представляет собой -C1-6-алкил, -C(O)-C1-8-алкил; линкер X выбирается независимо и представляет собой -CH2-, -С(=O)-СН2- или -CH2-O-группу; линкер Q выбирается независимо и представляет собой -NH- или -NH-C(O)-группу; линкер Y выбирается независимо и представляет собой -O-(СН2)m или -С(O)-NH-(СН2)m, где m=1-3; Z выбирается независимо и представляет собой -СН2- группу или атом кислорода.