Способ синтеза индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2н,10н)-диона

Изобретение относится к новому способу получения индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2Н,10Н)-диона, который является исходным веществом для получения потенциального противоопухолевого препарата 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-6]индол-1,3(2Н,10Н)-диона). Способ включает стадии введения защитной группы по индольному атому азота, последующей стадии дегидрирования под действием 2,3-дихлоро-5,6-дицианобензохинона и удаления защитной группы. Заявленный способ позволяет повысить выход конечного продукта более чем в два раза по сравнению с известным способом. 6 пр.

 

Изобретение относится к способу получения индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона 2 из индолино[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индолин-1,3(2H,10H)-диона 1 (Схема 1). Индололо[1',7':1,2,3]пиролло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-дион 2 является ключевым веществом для получения потенциального противоопухолевого средства [1, 2].

Область техники, к которой относится изобретение

Фармацевтическая промышленность. Для наработки и производства значительных количеств продукта 2 следовало разработать способ его синтеза, дающий больший выход.

Уровень техники

Способ получения соединения 2, описанный ранее [3] был неудобен для наработки значительных количеств, необходимых для проведения предклинических испытаний, субстанции.

Описанный ранее способ дегидрирования соединения с формулой 1 при помощи 2,3-дихлоро-5,6-дицианбензохинона (DDQ) был затруднен образованием димерного побочного продукта 3 (схема 2) и сопутствовавшим этому низким выходом, а также затруднительной очисткой целевого вещества.

Схема 2. Дегидрирование индолино[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индолин-1,3(2Н,10Н)-диона 1 при помощи DDQ.

Окисление при помощи активной MnО2 давало еще меньший выход и было также осложнено образованием димера 3 [3].

Раскрытие изобретения

Сущность изобретения заключается в новом способе получения соединения с формулой 2, более удобного с синтетической точки зрения и дающего более высокий выход целевого вещества с формулой 3. Поскольку в образовании димера 3 участвовал один из индольных атомов азота молекулы, это было осуществлено путем введения по индольному атому азота какой-либо защитной группы PG (Схема 3). Реализован синтез с двумя видами PG силильной и ацильной.

Схема 3. Синтез индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4,:6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона, условия проведения реакций приведены ниже.

1. Путь I→III→V;

Реакция I. Введение защитной группы.

Реакция проводится в полярном апротонном растворителе, в качестве которого могут выступать например ДМФА, диметилацетамид, тетрагидрофуран, метил-т-бутиловый эфир, диметилсульфоксид, ацетон и другие полярные апротонные растворители. Реагентом для введения защитной группы может быть вещество с формулой , где R1, R2, R3 могут быть независимо друг от друга алкил C1-С7, разветвленный алкил С3-С9, арил, замещенный в ядре арил, Hal может быть независимо от вида R1, R2, R3 хлор, бром или йод. Реакция проводится в присутствии органического основания.

Реакция III. Дегидрирование.

Реакцию проводят в бензоле, толуоле, о-, м-, п-ксилоле, хлорбензоле, дихлорбензоле а также любом апротонном неполярном расворителе, в котором плохо растворяется 2,3-дихлоро-5,6-дициангидрохинон. Дегидрирование осуществляют при помощи более 2-х эквивалентов 2,3-дихлоро-5,6-дицианбензохинона.

Реакция V. Удаление защитной группы.

Вещество с формулой 7 нагревают в смеси минеральная или органическая кислота - вода - полярный растворитель, такой как ТГФ, диоксан, спирт С1-С5, в том числе с разветвленной алкильной цепью до температуры.

2. Путь II→IV→VI;

Реакция II. Введение защитной группы.

А. Реакция проводится в полярном апротонном растворителе, в качестве которого могут выступать например ДМФА, диметилацетамид, тетрагидрофуран, метил-т-бутиловый эфир, ацетон и другие полярные апротонные растворители. Реагентом для введения защитной группы может быть вещество с формулой где R4 может быть алкил C1-С7, разветвленный алкил С3-С9, арил, замещенный в ядре арил, Hal может быть независимо от вида R4 хлор, бром или йод. Реакция проводится в присутствии органического основания, любого третичного амина, такого так триэтиламин или диизопропилэтиламин.

Б. Реакция проводится в полярном апротонном растворителе, в качестве которого могут выступать, например, ДМФА, диметилацетамид, тетрагидрофуран, метил-т-бутиловый эфир, ацетон и другие полярные апротонные растворители. Реагентом для введения защитной группы может быть вещество с формулой где R4 может быть алкил C1-С7, разветвленный алкил С3-С9, арил, замещенный в ядре арил, Hal может быть независимо от вида R4 хлор, бром или йод. Реакция проводится в присутствии органического основания, любого третичного амина такого, как, напрмер, триэтиламин или диизопропиэтилламин.

В. Реакция проводится без растворителя при нагревании исходного вещества 1 и РЕАГЕНТА3 с формулой , где R4 может быть алкил C1-C7, разветвленный алкил С3-С9, арил, замещенный в ядре арил.

Реакция IV. Дегидригование.

Реакцию проводят в бензоле, толуоле, о-, м-, п-ксилоле, хлорбензоле, дихлорбензоле а также любом апротонном неполярном расворителе, в котором плохо растворяется 2,3-дихлоро-5,6-дициангидрохинон. Дегидрирование осуществляют при помощи более 2-х эквивалентов 2,3-дихлоро-5,6-дицианбензохинона.

Реакция VI. Удаление защитной группы.

Реакцию проводят в полярном растворителе под действием кислоты, например HBr, HCl, H2SO4, MeSO3Н, толуолсульфокислоты.

Примеры синтеза

Пример 1. (Реакция I)

10-[трет-бутил(диметил)силил]-5,6,10,14b-тетрагидроиндоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,9bH)-дион (4)

К раствору 5,6,10,14b-тетрагидроиндоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индоло-1,3(2H,9bH)-диона (1) 3.3 г (10 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавили диизопропилэтиламин (1.3 г, 1.75 мл, 10 ммоль) и TBDMSC1 (1.7 г, 12 ммоль). Реакционную массу оставили на ночь при перемешивании. Реакционную массу вылили в холодную воду (150 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Органические экстракты объединили, сушили и упарили. Целевое вещество выделяли хроматографически (Петролейный эфир - этилацетат 7:1). Фракции, содержащие продукт, объединили и упарили. Получили силильное производное 4 (3.7 г, 8.5 ммоль, 85%) в виде твердого вещества оранжевого цвета. Т. пл. 187-189°C, 'Н ЯМР-спектр, δ: -0,02 (с, 6Н, Si(CH3)2), 0.88 (с, 9Н, SiC(CH3)3), 3.09-3.13 (м, 2Н), 4.44-4.50 (м, 3Н), 4.66 (д, 1H, J 6.8), 6.48 (д, 1H, J 8.2), 6.52 (т, 1Н, J 8.2), 6.53 (т, 1H, J 7.5), 6.90 (т, 1Н, J 7.7), 6.99 (д, 1Н, J 7.3), 7.17 (д, 1H, J 7.0), 7.42 (д, 1H, J 7.7), 10.61 (с, 1H, N-H); 13С ЯМР-спектр, δ: -3.2, 17.1, 25.3, 27.5, 42.4, 49.5, 62.5, 103.0, 1083.9, 117.1, 122.8, 124.1, 124.2, 127.4 (2С), 129.5, 131.6, 133.0, 138.0, 142.0, 149.4, 168.2 (C=O), 171.9 (C=O).

Пример 2. (Реакция II, РG = ацетил)

10-ацетил-5,6,10,14b-тетрагидроиндоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индоло-1,3(2H,9bH)-дион (5).

5,6,10,14b-тетрагидроиндоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индоло-1,3(2H,9bH)-дион 1 3.3 г (10 ммоль) суспендировали в уксусном ангидриде (50 мл). Реакционную массу нагревали до кипения в течение 3 ч, осадок за это время растворяется, охладили и упарили. Остаток кристаллизовали из изопропанола. Получили 3.5 г (9.4 ммоль, 94%) продукта 5 в виде твердого вещества оранжевого цвета. Т. пл. 288-290°C, 1Н ЯМР-спектр, δ: 2.35 (с, 3H, N-C(O)CH3), 3.11-3.23 (м, 2Н, С6-Н), 4.31-4.39 (м, 1Н, С5-Н), 4.77-4.84 (м, 1Н), 4.98 (д, 1H, J 5.7), 5.61 (д, 1Н, J 5.5), 6.95-6.99 (м, 3Н), 7.14-7.18 (м, 3Н), 7.66 (д, 1Н, J 9.0), 10.51 (с, 1Н, N-H); 13С ЯМР-спектр, δ: 22.0, 27.0, 43.3, 49.1, 62.6, 94.5, 117.3, 122.6, 123.1, 123.3, 123.8, 124.0, 126.4, 126.8, 133.3, 136.8, 138.0, 140.1, 141.0, 167.3 (C=O), 167.5 (N-Ac), 171.1 (C=O).

Пример 3. (Реакция III)

10-[трет-бутил(диметил)силил]индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-дион (7).

К раствору азепина 4 (1.5 г, 3.4 ммоль) в толуоле (50 мл) добавили DDQ (3.4 г, 7.5 ммоль). Реакционную массу нагревали до кипения в течение 16 часов при перемешивании. Реакционную массу охладили и выпавший осадок отфильтровали. Фильтрат промывали насыщенным раствором NaHCO3 до бесцветных промывных вод. Органический слой сушили и упарили. Остаток очистили хроматографически. Получили азепин 7 (1.1 г,2.6 ммоль, 75%) в виде твердого вещества темно-синего цвета. Т. пл. 195-197°C, 1Н ЯМР-спектр, δ: 0,04 (с, 6Н, Si(CH3)2), 0.85 (с, 9Н, SiC(CH3)3), 6.50 (д, 1Н, J 3.5), 6.91 (т, 1Н, J7.7), 6.99 (т, 1Н, J 7.3), 7.07 (д, 1H, J 8.5), 7.10 (т, 1H, J 7.9), 7.15 (д, 1H, J 7.9), 7.29 (д, 1H, J 8.0), 8.03 (д, 1H, J 8.4), 8.13 (д, 1H, J 3.6), 11.73 (c, 1H, N-H). 13C ЯМР-спектр, δ: 28.5, 46.1, 48.0, 105.8, 110.9, 119.9, 120.0, 121.2, 121.3, 122.2, 122.4, 123.0, 123.1, 123.8, 124.0, 124.9, 131.5, 138.3, 138.6, 139.5, 147.5, 166.1 (C=O), 169.4 (C=O).

Пример 4. (Реакция IV, PG = ацетил)

10-ацетилиндоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-дион (6).

Получали из ацетильного производного 5 по методике, аналогичной применяемой для синтеза производного азепина 7 с выходом 78% в виде твердого вещества темно-синего цвета. Т. пл. 291-292°C, 1Н ЯМР-спектр, δ: 2.20 (с, 3H, NC(O)CH3), 6.60 (д, 1Н, J 3.6), 6.73 (д, 1Н, J 7.3), 7.04 (т, 1Н, J 7.7), 7.24 (т, 1Н, J 8.1), 7.30 (д, 1Н, J 5.5),7.31 (т, 1Н, J 5.7), 7.73 (д, 1H, J 8.0), 8.03 (д, 1Н, J 3.5), 8.04 (д, 1H, J 8.2), 11.29 (с, 1H, N-H). 13С ЯМР-спектр, δ: 28.5, 107.8, 112.3, 116.0, 120.8, 121.7, 122.9, 123.2, 123.31, 1213.35, 123.4, 124.5, 125.2, 125.3, 128.0, 131.7, 137.8, 139.2, 146.4, 165.7 (C=О), 168.9 (C=O), 173.0.

Пример 5. (Реакция V, PG = ацетил)

Индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-дион (2)

Силильное производное 10 (1.5 г, 4.1 ммоль) суспендировали в смеси АсОН - вода (1:1,20 мл) к смеси добавили ТГФ до расворения и кипятили в течение 10 часов. Реакционную смесь охладили, упарили, остаток кристаллизовали из изопропанола. Получили азепин 3, идентичный по физикохимическим характеристикам полученному ранее (1.2 г, 3.7 ммоль, 90%). [3]

Пример 6. (Реакция VI, PG = ацетил)

Индоло [1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-дион (2)

Ацетильное производное 9 (1.5 г, 4.1 ммоль) растворили в 2М растворе HCl в ТГФ (20 мл) и оставили на 16 часов при перемешивании. Реакционную смесь упарили. Остаток кристаллизовали из изопропанола, получили азепин 3, идентичный по физикохимическим характеристикам полученному нами ранее [3] (1.1 г, 3.3 ммоль, 80%) [3].

Таким образом, общий выход азепина Индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона 2 из 1 составил 57% по схеме с силильной защитой и 58% - с ацетильной (Схема 3), что более чем в два раза превышает выход при получении этого вещества известными на настоящий момент способами.

Литература

1. RU 2466132.

2. RU 2523387.

3. S.A. Lakatosh, Y.N. Luzikov and М.N. Preobrazhenskaya. Synthesis of 4-substituted 3-(indol-3-yl)maleimides and azepines with annelated indole and maleimide nuclei. Tetrahedron, 2005, v. 34, 8241-8248.

1. Способ получения индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона (2) из индолино[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индолино-1,3(2H,10H)-диона (1)

отличающийся от известных более высоким выходом, включающий последовательно:

реакцию вещества с формулой 1 с тризамещенным силилгалогенидом , где R1, R2, R3 могут быть независимо друг от друга алкил C1-С7, разветвленный алкил С3-С9, арил, замещенный в ядре арил, Hal может быть независимо от вида R1, R2, R3 хлор, бром или йод в полярном апротонном растворителе, в присутствии органического основания () или реакцию вещества с формулой 1 с реагентом с формулой или , где R4 может быть алкил C1-C7, разветвленный алкил C3-C9, арил, замещенный в ядре арил, Hal может быть независимо от вида R4 хлор, бром или йод, в полярном апротонном растворителе в присутствии органического основания, или взаимодействием вещества с формулой 1 с реагентом с формулой без растворителя (),

дегидрирование под действием 2,3-дихлоро-5,6-дицианбензохинона,

гидролиз силильной или ацильной группы под действием раствора минеральной или органической кислоты в смеси полярный растворитель - вода.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармакологии, а именно к способу получения динатриевой соли 2,4-ди(1-метоксиэтил)дейтеропорфирина-IX (ДИМЕГИНА). Способ включает проведение щелочного гидролиза тетраметилового эфира гематопорфирина-IX (ТМГ) общей формулы полученного путем смешения протогемина общей формулы с уксусной кислотой с получением реакционной смеси, в которую добавляют метанол и далее добавляют ацетат натрия в воде с получением тетраметилового эфира гематопорфирина-IX (ТМГ) (3).

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложен способ получения 3,3',3'',3'''-(3,8,13,17-тетраметилпорфирин-2,7,12,18-тетраил) тетрапропионовой кислоты (копропорфирина III) из культуральной жидкости процесса биосинтеза штаммом Arthrobacter.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в которой Q представляет собой О; W представляет собой фенил; X отсутствует; Y представляет собой NH; Z1 и Z2 представляют собой N; Z3 представляет собой NR5, где R5 представляет собой водород; R1 представляет собой пиридин или пиримидин; необязательно замещенные C1-С6алкилом, C1-C6алкокси, -NR10R11 или -SOmR12, где R10 и R11 представляют собой водород, R12 представляет собой C1-C6алкил; и m равно 0; R3 представляет собой C1-С6алкил; R2 представляет собой C1-С6алкил, когда р равно 1; или один R2 представляет собой C1-С6алкил и один R2 представляет собой галоген, когда р равно 2; или один R2 и R3 объединены вместе с образованием от пяти- до семичленного карбоцикла; R4 представляет собой водород; р=1 или 2; и n равен 1.

Изобретение относится к гомогенному катализатору на основе тетра-4-(4'-карбоксифенилсульфанил)тетра-5-нитрофталоцианина кобальта(II) тетранатриевой соли формулы Изобретение позволяет получить соединение, имеющее высокую каталитическую активность при окислении диэтилдитиокарбамата натрия.

Изобретение относится к металлокомплексам окта-4,5-(4-сульфофенилсульфанил)фталоцианина с медью, цинком и кобальтом общей формулы Указанные металлокомплексы обладают красящей способностью по отношению к шерстяным и шелковым волокнам.

Изобретение относится к способу получения ди-н-бутоксифосфорилзамещенных порфиринатов кобальта. Способ включает взаимодействие металлопорфирина с фосфитом в присутствии катализатора и растворителя, нагревание реакционной смеси при перемешивании, очистку полученного продукта с использованием метода колоночной хроматографии.

Изобретение относится к химической промышленности, а именно к получению нового коррола, в частности 10-(5-иодванилил)-5,15-бис(пентафторфенил)коррола, который может быть использован в качестве сенсибилизатора для фотодинамической терапии инфекционных и онкологических заболеваний.

Изобретение относится к способу получения 2,7-дициклоалкил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов общей формулы (1): при котором 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазины, где R указаны выше, подвергают взаимодействию с 1,4,5,8-тетраазадекалином в среде метанола в присутствии катализатора NiCl2 при мольном соотношении 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазин: 1,4,5,8-тетраазадекалин: NiCl2=2:1:(0.03-0.07) при комнатной (~20°С) температуре и атмосферном давлении в течение 2.5-3.5 ч.

Изобретение относится к способу получения соединений формулы (I) где n равно 2-6,заключающемся во взаимодействии пурпурина 18 с аминоспиртом, при котором пурпурин 18, растворенный в органическом растворителе, выбранном из хлорированного алифатического углеводорода, обрабатывают 4-6-кратным по молям количеством С2-С6-аминоспирта при температуре 20°С до полного превращения исходного пурпурина 18; реакционную массу промывают водой, осушают и выпаривают при пониженном давлении, полученный твердый продукт, содержащий смесь амидов, растворяют в трифторуксусном ангидриде и объединяют с 5%-ным раствором гидрокарбоната натрия, целевой продукт экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу промывают водой, осушают и хроматографируют на силикагеле в системе дихлорметан-алифатический спирт с получением раствора соединения формулы (I); раствор соединения формулы (I) выпаривают при пониженном давлении, полученный твердый продукт, содержащий соединение формулы (I), подвергают очистке перекристаллизацией из смеси растворителей дихлорметан/петролейный эфир, отфильтровывают и высушивают.

Изобретение относится к гомогенным катализаторам окисления диэтилдитиокарбамата натрия на основе тетра-4-(4'-карбоксифениламино)фталоцианина кобальта(II), модифицированного нитрогруппами или фрагментами аминобензойной кислоты общей формулы: где X = NH.

Изобретение относится к способу получения двухпалубного комплекса гадолиния с тетрабензопорфирином. В качестве реагента для получения комплексов используют 3-[(1-оксо-1H-изоиндол-3-ил)метилен]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он, полученный в одну стадию взаимодействием фталимида с ацетатом цинка при температуре 230-240°С в течение 20-30 мин, который затем сплавляют с ацетатом натрия и солью гадолиния при температуре 320-350°С в течение 50-60 мин. Выделение и очищение целевого продукта проводят методом хроматографии. Изобретение позволяет увеличить выход целевого продукта и сократить продолжительность процесса. 2 ил., 1 табл., 1 пр.

Изобретение относится к новому способу получения индоло[1,7:1,2,3]пирроло[3,4:6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3-диона, который является исходным веществом для получения потенциального противоопухолевого препарата 6-[метил]-индоло[1,7:1,2,3]пирроло[3,4:6,7]азепино[4,5-6]индол-1,3-диона). Способ включает стадии введения защитной группы по индольному атому азота, последующей стадии дегидрирования под действием 2,3-дихлоро-5,6-дицианобензохинона и удаления защитной группы. Заявленный способ позволяет повысить выход конечного продукта более чем в два раза по сравнению с известным способом. 6 пр.

Наверх