Фармацевтическая композиция для уменьшения осложнений применения стероидных препаратов при лечении офтальмологических заболеваний

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения офтальмологических заболеваний. Фармацевтическая композиция для лечения офтальмологических заболеваний, в которой ослаблены побочные эффекты стероидного соединения, содержит комбинацию: (а) смеси липидной массы, включающей фосфолипид или смесь фосфолипидов; и (b) раствора стероидного соединения, содержащего эффективное количество водорастворимого глазного стероидного соединения, выбранного из группы, состоящей из дексаметазона натрий фосфата, дексаметазона, бетаметазона, бетаметазона натрий фосфата и флуокортолона, или его фармацевтически приемлемой соли. Суммарное количество фосфолипидов в смеси липидной массы в указанной фармацевтической композиции составляет от около 0,1 мкмоль до менее чем около 2,5 мкмоль на 50 мкл фармацевтической композиции. Указанную композицию применяют при изготовлении лекарства для лечения офтальмологического заболевания, где побочные эффекты стероидного соединения ослаблены. Также обеспечен способ лечения офтальмологических заболеваний, включающий введение нуждающемуся в таком лечении индивиду эффективного количества указанной фармацевтической композиции. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность лечения офтальмологических заболеваний с одновременным снижением побочных эффектов стероидного соединения. 3 н. и 25 з.п. ф–лы, 3 табл., 3 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим комбинацию липидной массы и раствора стероидного соединения, для ослабления побочных эффектов стероидного соединения и к способам их применения при лечении офтальмологических заболеваний.

Уровень техники

Отек желтого пятна сетчатки (макулярный отек) приводит к потере центрального зрения. Он является клиническим проявлением диабетической ретинопатии. Макулярный отек обусловлен изменениями микроскопических сосудов сетчатки, и его патогенез связан не только с зависимостью от фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), но и с уровнями других воспалительных и ангиогенных цитокинов, которые могут подавляться кортикостероидами (Sohn HJ et al. Changes in aqueous concentrations of various cytokines after intravitreal triamcinolone versus bevacizumab for diabetic macular edema. Am J Ophthalmol. 2011 Oct; 152 (4): 686-94).

В некоторых случаях хронического отека желтого пятна сетчатки, когда нет эффекта от таких обычно применяемых методов лечения, как лазерная коагуляция, системное и периокулярное введение стероидных препаратов или прием ингибиторов карбоангидразы, предпочтительным лечением могут быть инъекции кортикостероидов в полость стекловидного тела (интравитреально).

Интравитреальное введение кортикостероидов также применяется при лечении увеита и для улучшения остроты зрения у больных с окклюзией центральной вены сетчатки или ее ветвей. Но для поддержания оптимальной и эффективной концентрации кортикостероида в глазу требуются повторные интравитреальные инъекции, а это связано с такими осложнениями, как инфекционный эндофтальмит (внутриглазная раневая инфекция), отслоение сетчатки, травматическая катаракта и повышение внутриглазного давления. В одном из исследований частота случаев повышения внутриглазного давления после введения стероидного препарата в полость стекловидного тела через 1 месяц составила 57,69%, через 3 месяца - 75%, через 6 месяцев - 47,05%, и у 22,72% пациентов развилась катаракта (Garcia Fernández М. et al. Intravitreal triamcinolone acetonide use in diffuse persistent diabetic macular edema. Arch Soc Esp Oftalmol. 2011 Oct; 86 (10): 314-9).

В свете сказанного выше ясно, что существует настоятельная потребность в ослаблении побочных эффектов интравитреальных инъекций стероидных препаратов.

Краткое раскрытие изобретения

Данное изобретение направлено на фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию смеси липидной массы, включающей фосфолипид или смесь фосфолипидов (с холестерином или без него); раствора, содержащего стероидное соединение для офтальмологического применения, его производное, его фармацевтически приемлемую соль или соответствующее пролекарство; причем суммарное количество фосфолипидов составляет менее чем около 2,5 микромолей на 50 микролитров указанной фармацевтической композиции и ослабляются побочные эффекты указанного стероидного соединения, указанного производного, указанной фармацевтически приемлемой соли или указанного пролекарства по сравнению с композицией, содержащей по меньшей мере около 5 микромолей фосфолипидов на 50 микролитров фармацевтической композиции.

Эта фармацевтическая композиция может быть получена путем смешивания липидной массы с раствором, содержащим стероидное соединение для офтальмологической практики, его производное, его фармацевтически приемлемую соль или соответствующее пролекарство.

Данное изобретение направлено также на способы лечения офтальмологических заболеваний у нуждающихся в том индивидов. Эти способы включают следующие этапы: введение индивиду описанной в настоящем документе фармацевтической композиции, в результате чего у индивида облегчаются симптомы офтальмологического заболевания. Данное изобретение полезно, в частности, для лечения офтальмологических заболеваний, ограниченных задней частью глаза, путем введения лекарства в глаз.

Осуществление изобретения

Определения

Выше и далее в описании данного изобретения следующие термины имеют приведенные ниже значения, если не указано иного.

В настоящем документе форма единственного числа с неопределенным (а/an) или определенным (the) артиклем включает значение множественного числа, если только из контекста не следует исключительно единственное.

В настоящем документе слово «около» при измеримой величине, выраженной числом, например, количестве, продолжительности промежутка времени и проч., означает, что в него включаются отклонения ±10%, предпочтительно ±5%, более предпочтительно ±1%, еще более предпочтительно ±0,1% от приведенного значения этой величины, коль скоро такие отклонения приемлемы для ослабления побочных эффектов стероидного соединения, если не оговорено иного. В настоящем документе слово «около», относящееся к диапазону, означает, что в него включаются отклонения, составляющие ±10% в пределах диапазона, предпочтительно ±5%, более предпочтительно ±1%, еще более предпочтительно ±0,1% от приведенного значения, коль скоро такие отклонения приемлемы для ослабления побочных эффектов стероидного соединения, если не оговорено иного.

Термин «липосома» в настоящем документе означает везикулы, образованные концентрическими двойными слоями липидов и заключающие внутри себя водную фазу, либо мелкие или крупные везикулы, образованные одним липидным двойным слоем (моноламеллярные).

Термин «эффективное количество» в настоящем документе относится к дозе фармацевтической композиции по данному изобретению, достаточной для ослабления проявлений и признаков офтальмологического заболевания, например, нечеткости, размытости зрения.

Слово «лечение» и его производные («лечить», «лечащий») в настоящем документе включает превентивные (например, профилактические), паллиативные и лечебные мероприятия или их результаты.

Термины «индивид», «пациент» включают позвоночных животных, страдающих офтальмологическими заболеваниями. Предпочтительно пациент является теплокровным животным, включая млекопитающих, предпочтительно людей.

В настоящем документе термин «пролекарство» относится к соединениям-предшественникам, которые, будучи введены в организм, путем каких-либо химических или физиологических процессов образуют биологически активное соединение (например, пролекарство по достижении физиологического pH или в результате ферментативной реакции превращается в биологически активное вещество). Само же пролекарство может обладать желаемой биологической активностью или же не обладать таковой.

Фармацевтически приемлемые соли стероидных соединений для лечения глаз по данному изобретении - это соли, образованные кислыми стероидными соединениями и основаниями, а именно соли присоединения оснований, например, таких щелочных и щелочноземельных металлов, как натрий, литий, калий, кальций, магний, а также соли аммония - аммония, триметиламмония, диэтиламмония и трис(гидроксиметил)-метиламмония.

Применительно к основным стероидным соединениям для лечения глаз возможно также использовать соли присоединения кислот - как неорганических кислот (например, хлористоводородной кислоты, так и органических (карбоновых кислот, сульфокислот), например, метансульфокислоты, малеиновой кислоты.

В одном из аспектов данного изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию смеси липидной массы, включающей фосфолипид или смесь фосфолипидов (с холестерином или без него), и раствора стероидного соединения, включающего стероидное соединение для офтальмологической практики, его производное, его фармацевтически приемлемую соль или его пролекарство, и дважды дистиллированную воду (ddH2O) или подходящий буферный раствор, причем суммарное количество фосфолипидов в указанной композиции составляет менее чем около 2,5 микромолей на 50 микролитров фармацевтической композиции, а побочные эффекты указанного стероидного соединения, его производного, его фармацевтически приемлемой соли или его пролекарства меньше, чем при использовании композиции, содержащей по меньшей мере около 5 мкмоль фосфолипидов на 50 мкл фармацевтической композиции. Другой аспект данного изобретения направлен на способы лечения офтальмологических заболеваний, включающие введение нуждающемуся в том индивиду эффективного количества описанной в настоящем документе фармацевтической композиции, в результате чего ослабляются проявления и признаки офтальмологического заболевания у данного индивида.

Липидная масса

Термин «липидная масса» в контексте данного изобретения относится к твердой смеси липидов в виде пласта, пленки или порошка.

В одном из воплощений данного изобретения фосфолипид или смесь фосфолипидов (с холестерином или без него) предварительно - до дальнейшего превращения в липидную массу - образует липосомы.

В другом воплощении данного изобретения фосфолипид или смесь фосфолипидов (с холестерином или без него) не образует липосомы предварительно - до дальнейшего превращения в липидную массу.

Липосомы имеют наноразмеры и содержат везикулообразующий компонент и компонент, несущий нужный агент. Везикулообразующий компонент формирует замкнутый липидный барьер.

Липидную массу можно получить из различных липидов, способных образовывать однослойную или двуслойную структуру или включаться в нее. Липиды, используемые по данному изобретению, включают один или более фосфолипидов (с холестерином или без него). Примеры фосфолипидов, используемых по данному изобретению, включают (но не ограничиваются перечисленным здесь) фосфатидилхолин (PC), фосфатидилглицерин (PG), фосфатидилэтаноламин (PE), фосфатидилсерин (PS), фосфатидную кислоту (PA), фосфатидилинозит (PI), яичный фосфатидилхолин (EPC), яичный фосфатидидглицерин (EPG), яичный фосфатидилэтаноламин (EPE), яичный фосфатидилсерин (EPS), яичную фосфатидную кислоту (EPA), яичный фосфатидилинозит (EPI), соевый фосфатидилхолин (SPC), соевый фосфатидилглицерин (SPG), соевый фосфатидилэтаноламин (SPE), соевый фосфатидилсерин (SPS), соевую фосфатидную кислоту (SPA), соевый фосфатидилинозит (SPI), дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфатидилхолин (DOPC), димиристоилфосфатидилхолин (DMPC), дипальмитоилфосфатидилглицерин (DPPG), диолеоилфосфатидилглицерин (DOPG), димиристоилфосфатидилглицерин (DMPG), гексадецилфосфохолин (HEPEC), гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин (HSPC), дистеароилфосфатидилхолин (DSPC), дистеароилфосфатидилглицерин (DSPG), диолеоилфосфатидилэтаноламин (DOPE), пальмитоилстеароилфосфатидилхолин (PSPC),

пальмитоилстеароилфосфатидилглицерин (PSPG), моноолеоилфосфатидидэтаноламин (MOPE), 1-пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфатидилхолин (POPC), полиэтиленгликоль-дистеароилфосфатидилэтаноламин (PEG-DSPE), дипальмитоилфосфатидилсерин (DPPS), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфатидилсерин (DOPS), димиристоилфосфатидилсерин (DMPS), дистеароилфосфатидилсерин (DSPS), дипальмитоилфосфатидную кислоту (DPPA), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфатидную кислоту (DOPA), димиристоилфосфатидную кислоту (DMPA), дистеароилфосфатидную кислоту (DSPA), дипальмитоилфосфатидилинозит (DPPI), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфатидилинозит (DOPI), димиристоилфосфатидилинозит (DMPI), дистеароилфосфатидилинозит (DSPI) и их смеси. Особенно предпочтительные фосфолипиды выбирают из группы, состоящей из 1,2-диолеоил-зп-глицеро-3-фосфатидилхолина (DOPC) и диолеоилфосфатидилглицерина (DOPG).

В одном из воплощений данного изобретения смесь липидной массы содержит 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфатидилхолин (DOPC), диолеоилфосфатидилглицерин (DOPG) и холестерин в молярном соотношении (29,5-90)%:(3-37,5)%:(10-33)%. В другом воплощении данного изобретения смесь липидной массы содержит холестерин в молярном отношении от около 15% до менее чем около 30%. В другом воплощении данного изобретения смесь липидной массы содержит холестерин в молярном отношении от около 18% до около 28%. В еще одном воплощении данного изобретения смесь липидной массы содержит холестерин в молярном отношении от около 20% до около 25%.

В одном из воплощений данного изобретения везикулообразующий компонент не содержит свободных жирных кислот или катионных липидов (то есть липидов, молекула которых при физиологических значениях pH несет положительный электрический заряд).

В другом воплощении данного изобретения везикулообразующий компонент включает гидрофильный полимер с длинной цепью высокогидратированного гибкого нейтрального полимера, присоединенной к молекуле фосфолипида. Не вдаваясь в теорию, отметим, что, как считается, гидрофильный полимер стабилизирует липосому, в результате чего продлевается ее существование in vivo. Примеры гидрофильных полимеров включают (но не ограничиваются перечисленным здесь) полиэтиленгликоль (PEG) с молекулярной массой от около 2000 до около 5000 дальтон, метоксиполиэтиленгликоль (mPEG), ганглиозид GM1, полисиаловую кислоту, полимолочную кислоту (называемую также полилактидом), полигликолевую кислоту (называемую также полигликолидом), полимолочную/полигликолевую кислоту, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиметоксазолин, полиэтилоксазолин, полигидроксиэтилоксазолин, полигидроксипропилоксазолин, полиаспартамид, полигидроксипропилметакриламид, полиметакриламид, полидиметилакриламид, поливинилметиловый эфир, полигидроксиэтилакрилат, производные целлюлозы (например, гидроксиметилцеллюлозу или гидроксиэтилцеллюлозу) и синтетические полимеры.

Везикулообразующий компонент может также содержать конъюгат липида с антителом или пептидом, который играет роль нацеливающего элемента, придающего липосоме способность специфически связываться с клеткой-мишенью, несущей молекулярную мишень. Примеры молекулярных мишеней включают (но не ограничиваются перечисленным здесь) рецептор фактора роста эпидермиса (EGFR), рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), карциноэмбриональный антиген (CEA) и тирозиновую протеинкиназу семейства рецептора эпидермального фактора роста erbB-2/neu (HER2).

Липосомы по данному изобретению можно получить обычными для создания везикул методами. Эти методы включают инжекционный метод (Deamer et al., Acad. Sci. (1978) 308: 250), использование поверхностно-активных веществ (Brunner et al., Biochim. Biophys. Acta (1976) 455: 322), метод замораживания-оттаивания (Pick et al., Arch. Biochim. Biophys. (1981) 212: 186), выпаривание в обращенной фазе (Szoka et al., Biochim. Biophys. Acta. (1980) 601: 559), обработку ультразвуком (Huang et al., Biochemistry (1969) 8: 344), инжекцию спиртовых растворов липидов в водную среду (Kremer et al., Biochemistry (1977) 16: 3932), экструзионный метод (Hope et al., Biochim. Biophys. Acta (1985) 812: 5565), метод гомогенизации под давлением (френч-пресс) (Barenholz et al., FEBS Lett. (1979) 99: 210), и метод, описанный в работе Szoka, F., Jr., et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9: 467 (1980). Вышеуказанные методы реализуют основные технологические возможности образования липидных везикул (липосом) и все эти способы включаются в настоящий документ путем отсылки. Образовавшиеся липосомы после стерилизации помещают асептическим образом в соответствующую емкость и подвергают лиофилизации, так что получается пласт или порошок. Поскольку смесь липидной массы, включающая предварительно полученные липосомы, по данному изобретению подвергается лиофилизации, для получения липидной массы требуется по меньшей мере один криозащитный агент. В одном из воплощений данного изобретения смесь липидной массы содержит также один или более буферных растворов.

Криозащитные агенты включают (но не ограничиваются перечисленным здесь) маннит, глицерин, декстрозу, сахарозу и/или трегалозу. Одним из предпочтительных криозащитных агентов является маннит.

Буферные растворы в составе смеси липидной массы включают (но не ограничиваются перечисленным здесь) раствор дигидрата одноосновного фосфата натрия и безводного двухосновного фосфата натрия.

В том воплощении данного изобретения, в котором липидная масса содержит липиды, которые не превращены предварительно в липососмы, указанную липидную массу можно получить путем растворения в подходящем органическом растворителе, включая (но не ограничиваясь перечисленным здесь) этиловый спирт, метиловый спирт, трет-бутиловый спирт, эфир и хлороформ, и высушивания путем нагревания, выпаривания в вакууме, выпаривания в атмосфере азота, лиофилизации и других обычных методов удаления растворителя.

Ниже описываются примеры получения липидной массы, конкретизирующие данное изобретение.

Раствор стероидного соединения

Раствор стероидного соединения по данному изобретению содержит стероидное соединение для офтальмологической практики, его производное, его фармацевтически приемлемую соль или соответствующее пролекарство.

Стероидные соединения для офтальмологической практики, которые можно использовать по данному изобретению, включают любые встречающиеся в природе стероидные гормоны, синтетические стероидные соединения и их производные. Примеры стероидных соединений для офтальмологической практики включают (но не ограничиваются перечисленным здесь) кортизон, гидрокортизон, гидрокортизона ацетат, тиксокортола пивалат, фторцинолон (флуоцинолон), преднизолон, метилпреднизолон, преднизон, триамцинолона ацетонид, триамцинолон, мометазон, амцинонид, будесонид, десонид, фторцинонид (флуоцинонид), фторцинолона ацетонид (флуоцинолона ацетонид), галцинонид, бетаметазон, бетаметазона натрия фосфат, дексаметазон, дексаметазона натрия фосфат (DSP), фторкортолон (флуокортолон), гидрокортизон-17-бутират, гидрокортизон-17-валерат, аклометазона дипропионат, бетаметазона валерат, бетаметазона дипропионат, предникарбат, клобетазон-17-бутират, клобетазол-17-пропионат, фторкортолона (флуокортолона) капроат, фторкортолона (флуокортолона) пивалат, флупреднидена ацетат, дифлупреднат, лотепреднол, фторметолон (флуорометолон), медризон, римексолон, беклометазон, клопреднол, кортивазол, деоксикортон, дифторкортолон, флуклоролон, фторкортизон, флуметазон, флунизолид, фторкортолон, флурандренолон, меприднизон, метилпреднизолон и параметазон. В предпочтительном воплощении данного изобретения стероидное соединение для офтальмологической практики является водорастворимым стероидным соединением. В более предпочтительном воплощении данного изобретения стероидным соединением для офтальмологической практики является дексаметазона натрия фосфат (DSP).

Фармацевтически приемлемые соли стероидных соединений для офтальмологической практики включают нетоксичные соли, образованные нетоксичными неорганическими или органическими основаниями. Например, нетоксичные соли могут быть образованы с такими неорганическими основаниями, как гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов, например, калия, натрия, лития, кальция или магния; и с органическими основаниями, например, с аминами и проч.

Фармацевтически приемлемые соли стероидных соединений для офтальмологической практики включают также нетоксичные соли, образованные нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Примерами этих органических и неорганических кислот являются, скажем, соляная, серная, фосфорная, уксусная, янтарная, лимонная, молочная, малеиновая, фумаровая, пальмитиновая, холевая, эмбоновая (памоевая), слизевая (муциновая), D-глутаминовая, глутаровая, гликолевая, фталевая, винная, лавровая, стеариновая, салициловая, сорбиновая, бензойная кислоты и проч.

Раствор стероидного соединения по данному изобретению можно получить, используя дважды дистиллированную воду либо подходящий буферный раствор.

Фармацевтическая композиция

Фармацевтические композиции по данному изобретению пригодны для введения в глаз стероидных соединений и содержат комбинацию смеси липидной массы, включающей фосфолипид или смесь фосфолипидов (с холестерином или без него), и раствор стероидного соединения, включающий стероидное соединение для офтальмологической практики или его фармацевтически приемлемую соль, причем суммарное количество фосфолипидов составляет от около 0,1 мкмоль до менее чем около 2,5 мкмоль на 50 мкл фармацевтической композиции и побочные эффекты указанной композиции меньше, чем таковые фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере около 5 мкмоль фосфолипидов на 50 мкл композиции.

В одном из воплощений данного изобретения суммарное количество фосфолипидов составляет от около 0,5 мкмоль до менее чем около 2,0 мкмоль на 50 мкл фармацевтической композиции. В другом воплощении данного изобретения суммарное количество фосфолипидов составляет от около 1 мкмоль до менее чем около 1,5 мкмоль на 50 мкл фармацевтической композиции.

В одном из воплощений данного изобретения фармацевтическая композиция также содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксипиент, разбавитель, носитель, наполнитель, среду для активного ингредиента, консервирующий агент, криозащитный агент или их комбинацию.

В одном из воплощений данного изобретения фармацевтическую композицию получают путем смешивания одного или более фосфолипидов (с холестерином или без него) и одного или более буферных растворов для образования липосом, лиофилизации полученных липосом с одним или более криозащитных агентов для образования липидной массы в форме порошка. Затем из порошка липидной массы и раствора стероидного соединения образуется водная суспензия.

В другом воплощении данного изобретения фармацевтическую композицию получают путем смешивания одного или более фосфолипидов (с холестерином или без него) в растворителе с последующим удалением растворителя, чтобы получилась липидная масса. Затем из полученной липидной массы и раствора стероидного соединения образуется водная суспензия.

В одном из предпочтительных воплощений данного изобретения фармацевтическая композиция содержит от около 0,6 мг до около 0,7 мг дексаметазона. В другом предпочтительном воплощении данного изобретения фармацевтическая композиция содержит от около 0,19 мг до около 0,59 мг фторцинолона (флуоцинолона) ацетонида. В еще одном предпочтительном воплощении данного изобретения фармацевтическая композиция содержит около 4 мг триамцинолона ацетонида.

Фармацевтическая композиция по данному изобретению содержит от около 10% до около 50% ассоциированного с липидами дексаметазона натрия фосфата (DSP) или от около 50% до около 90% дексаметазона натрия фосфата (DSP), не ассоциированного с липидами. Не ассоциированный с липидами дексаметазона натрия фосфат легко выводится из жидкой части стекловидного тела (время полужизни - около 3,5 ч), тогда как ассоциированный с липидами DSP с трудом выводится и может удерживаться в жидкой части стекловидного тела в течение нескольких месяцев в зависимости от специфики фармацевтической композиции.

Фармацевтические композиции по данному изобретению можно использовать для лечения индивидов, страдающих от офтальмологических заболеваний. В одном из предпочтительных воплощений данного изобретения офтальмологические заболевания, подлежащие лечению по данному изобретению, ограничены задней частью глаза. В одном из более предпочтительных воплощений данного изобретения офтальмологическое заболевание, подлежащее лечению по данному изобретению, является одним из следующих: макулярный отек, увеит, окклюзия центральной вены сетчатки или ее ветвей, возрастная дегенерация желтого пятна сетчатки.

Способ лечения офтальмологических заболеваний

Другим аспектом данного изобретения является способ лечения офтальмологических заболеваний у нуждающихся в том индивидов, включающий введение пациенту эффективного количества описанной в настоящем документе фармацевтической композиции, в результате чего признаки и проявления данного офтальмологического заболевания у этого индивида ослабляются.

Фармацевтическая композиция по данному изобретению может быть представлена в любой форме, подходящей для избранного пути ее введения. В одном из воплощений данного изобретения фармацевтическая композиция составлена для введения в глаз. В другом воплощении данного изобретения фармацевтическая композиция составлена для интравитреального введения. В другом воплощении данного изобретения фармацевтическая композиция составлена для местного применения.

Дозировку фармацевтической композиции по настоящему изобретению определяют специалисты в данной области техники в соответствии с его конкретным воплощением. Возможно как единичное, так и многократное введение - и то, и другое имеет свои преимущества в определенных клинических обстоятельствах. По данному изобретению реальное вводимое количество фармацевтической композиции может варьировать на усмотрение медицинских работников в зависимости от возраста, массы тела и состояния подлежащего лечению индивида.

Ниже приводятся примеры, далее иллюстрирующие данное изобретение. Эти примеры предназначены только и именно для иллюстрации и их не следует считать имеющими ограничительный характер.

Пример 1. Получение липидной массы

Липидную массу получали методом инжекции спиртового раствора. Липиды, включая 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфатидилхолин (DOPC) и

диолеоилфосфатидилглицерин (DOPG) [имеющиеся в продаже препараты производства NOF Corporation (Япония) и Lipoid LLC (США)], и холестерин (имеющийся в продаже от компании MINAKEM, Франция) объединяли в молярном соотношении 67,5:7,5:25, помещали в колбу и растворяли в 99,9%-ном этиловом спирте при температуре около 40°C. Для растворения липидов использовали настольную ультразвуковую ванну.

Полученный липидный раствор прибавляли к раствору фосфата натрия с помощью перистальтического насоса со скоростью 100 мл/мин и перемешивали. Затем содержащую липиды смесь пропускали 6-10 раз через поликарбонатную мембрану с размером пор 0,2 мкм. Образовывались липосомы (или крупные моноламеллярные везикулы) со средним диаметром 120-140 нм (измеряли с помощью анализатора размера частиц, дзета-потенциала и молекулярной массы ZetaSizer Nano ZS-90 производства компании Malvern).

Липосомную смесь подвергали диализу и концентрировали путем тангенциальной поточной фильтрации, используя ультрафильтрационные кассеты (0,1 м2) Pellicon-2-Mini Biomax-100C (Millipore). Затем прибавляли маннит до конечной концентрации 20 мг/мл. Полученную смесь стерилизовали, используя стерильные фильтры (0,2 мкм), и стерилизованную липосомную смесь асептически расфасовывали во флаконы и лиофилизовали, в результате чего образовывалась липидная масса. Основные компоненты этой липидной массы представлены в таблице 1.

Пример 2. Получение фармацевтической композиции

Фармацевтическую композицию по данному изобретению получали из лиофилизованной липидной массы, полученной по примеру 1, разводя ее раствором дексаметазона натрия фосфата (DSP), в результате чего образовывались мультиламеллярные везикулы (многослойные липосомы).

Чтобы получить 50 мкл фармацевтической композиции с 0,6 мг DSP и 5 мкмоль фосфолипидов, брали один флакон с лиофилизованной липидной массой, полученной по Примеру 1, и разводили содержимое в 0,3 мл раствора DSP концентрацией 13,2 мг/мл.

Чтобы получить 50 мкл фармацевтической композиции с 0,6 мг DSP и 2,5 мкмоль фосфолипидов, брали один флакон с лиофилизованной липидной массой, полученной по Примеру 1, и разводили содержимое в 0,6 мл раствора DSP концентрацией 13,2 мг/мл.

Пример 3. Оценка эффективности фармацевтической композиции по данному изобретению (ослабления побочных эффектов воздействия стероидных соединений на глаз) in vivo.

Действие фармацевтической композиции по данному изобретению (ослабление побочных эффектов стероидных соединений, применяемых в офтальмологической практике) in vivo изучали на кроликах породы новозеландская белая. В эксперименте использовали 25 самцов в возрасте 10-12 недель. Исходная средняя масса тела подопытных особей составляла 2,3 кг.

Животные имели неограниченный доступ к воде и корму в течение всего эксперимента.

Дизайн исследования включал следующие пять групп особей.

Группа 1. Пять животных получали каждое по 50 мкл фармацевтической композиции по данному изобретению, включающей предварительно образованные липосомы и 0,05 мг дексаметазона натрия фосфата (DSP), причем суммарное количество фосфолипидов в указанной композиции составляло 5 мкмолей.

Группа 2. Пять животных получали каждое по 50 мкл фармацевтической композиции по данному изобретению, включающей предварительно образованные липосомы и 0,2 мг DSP, причем суммарное количество фосфолипидов в указанной композиции составляло 5 мкмолей.

Группа 3. Пять животных получали каждое по 50 мкл фармацевтической композиции по данному изобретению, включающей предварительно образованные липосомы и 0,6 мг DSP, причем суммарное количество фосфолипидов в указанной композиции составляло 5 мкмолей.

Группа 4. Изначально в эту группу взяли пять особей, но один кролик умер под наркозом перед интравитреальной инъекцией. Таким образом, четыре особи получили каждое по 50 мкл фармацевтической композиции по данному изобретению, включающей предварительно образованные липосомы и 0,6 мг DSP, причем суммарное количество фосфолипидов в указанной композиции составляло 2,5 мкмолей.

Группа 5. Изначально в эту группу взяли пять особей, но один кролик умер под наркозом перед интравитреальной инъекцией. Таким образом, четыре особи получили каждое по 50 мкл фармацевтической композиции по данному изобретению, включающей предварительно образованные липосомы и 0,6 мг DSP, причем суммарное количество фосфолипидов в указанной композиции составляло 1,25 мкмолей.

Фармацевтическую композицию по данному изобретению вводили животным путем интравитреальной инъекции. В таблице 2 представлены дозы DSP и суммарное количество фосфолипидов, вводимые в каждый глаз; число инъецированных глаз; концентрация DSP и фосфолипидов в фармацевтической композиции, а также вводимый в один глаз объем фармацевтической композиции.

В течение всего периода наблюдений, длившегося 180 суток, подопытных животных периодически (через равные промежутки времени) обследовали по следующим пунктам.

- Наличие негативных изменений глаз: умеренного отека роговицы, помутнения роговицы, размягчения роговицы (определяли по потере упругости роговицы с помощью тонометра) и гиперемиии конъюнктивы. Глаза у кроликов осматривали в следующие дни: 0, 4, 7, 11, 14, 21, 25, 28, 32, 35, 39, 42, 46, 49, 53, 56, 60, 63, 67, 70, 74, 77, 82, 85, 89, 92, 96, 99, 103, 106, 110, 113, 117, 120, 124, 127, 131, 134, 138, 141, 145, 148, 152, 155, 159, 162, 166,169, 173, 176 и 180.

- Повышение внутриглазного давления. Внутриглазное давление определяли с помощью тонометра Reichert Tono-Pen® XL (Reichert Inc. 3362 Walden Avenue, Депью, шт. Нью-Йорк, США) перед интравитреальным введением фармацевтической композиции по данному изобретению и в следующие дни после него: 0, 4, 7, 11, 14, 18, 21, 25, 28, 32, 35, 39, 42, 46, 49, 53, 56, 60, 63, 67, 70, 74, 77, 82, 85, 89, 92, 96, 99, 103, 106, 110, 113, 117, 120, 124, 127, 131, 134, 138, 141, 145, 148, 152, 155, 159, 162, 166, 169, 173, 176 и 180. Повышенным считалось внутриглазное давление более 15 мм рт. ст.

- Нарушение прозрачности стекловидного тела. Известно, что липосомы влияют на прозрачность стекловидного тела (см. работу Short. Safety Evaluation of Ocular Drug Delivery Formulations: Techniques and Practical Considerations. Toxicol. Pathol. Jan 2008; 36 (1): 49-62 at 52). Прозрачность стекловидного тела у подопытных животных определяли с помощью прямого офтальмоскопа (PanOptic Ophthalmoscope 118 series; Model 11820: Type 71000A; Welch Allyn Inc. 4341 State street Road, Сканителс, шт. Нью-Йорк, США). Прозрачность стекловидного тела оценивали в баллах от 0 до 4: 0 - сосуды сетчатки видны четко; 1 - сосуды сетчатки просматриваются через фармацевтическую композицию; 2 - сосуды сетчатки плохо видны (идентифицируются с трудом) через фармацевтическую композицию; 3 - сосуды сетчатки видны еще более неясно (можно идентифицировать лишь некоторые из них) через фармацевтическую композицию; 4 - стекловидное тело мутное из-за введенной фармацевтической композиции.

Кроме того с помощью офтальмоскопа оценивали распределение введенной фармацевтической композиции в жидкой части стекловидного тела. Оценку давали в баллах от 0 до 6, отражая просматриваемость глазного дна: 0 - глазное дно видно и оно не покрыто введенной фармацевтической композицией; 1 - введенной фармацевтической композицией покрыта 1/6 часть глазного дна; 2 - введенной фармацевтической композицией покрыта 1/3 часть глазного дна; 3 - введенной фармацевтической композицией покрыта 1/2 часть лазного дна; 4 - введенной фармацевтической композицией покрыто 2/3 глазного дна; 5 - введенной фармацевтической композицией покрыто 5/6 глазного дна; 6 - глазное дно не просматривается и полностью покрыто введенной фармацевтической композицией.

Результаты этого исследования, продолжавшегося 180 суток, суммированы в таблице 3. Эти данные показывают, что у кроликов, получавших фармацевтическую композицию, в которой содержание фосфолипидов было менее чем около 2,5 мкмоль (группы 4 и 5), в глазах наблюдалось меньше побочных эффектов, чем у тех, кто получал фармацевтическую композицию, в которой фосфолипидов было по меньшей мере около 5 мкмоль (группа 3).

Более подробно результаты, представленные в таблице 3, излагаются ниже.

Умеренный отек роговицы

По данным, представленным в таблице 3, частота умеренного отека роговицы у кроликов групп 1, 2 и 3, которые получали фармацевтическую композицию по данному изобретению с более чем 2,5 мкмоль фосфолипидов, составляет 50%, 80% и 40%, соответственно. В группе 4 это осложнение не наблюдалось, а в группе 5 оно отмечалось в 50% случаев.

Помутнение роговицы

Помутнение роговицы развилось в 50% случаев в группе 1, 80% - в группе 2 и 20% - в группе 3, тогда как в группах 4 и 5 этого осложнения не наблюдалось. Иными словами, у животных, получавших фармацевтическую композицию по данному изобретению, в которой было менее чем около 2,5 мкмоль фосфолипидов (группы 4 и 5), помутнение роговицы было меньше, чем у тех, кто получал фармацевтическую композицию по данному изобретению, содержавшую по меньшей мере около 5 мкмоль фосфолипидов (группа 3).

Размягчение роговицы

У кроликов групп 1, 2 и 3 частота размягчения роговицы было более 50%, тогда как у животных групп 4 и 5 она составляла менее 50%. То есть особи, получавшие фармацевтическую композицию по данному изобретению, в которой было менее чем около 2,5 мкмоль фосфолипидов (группы 4 и 5), размягчение роговицы было меньше, чем у тех, кто получал фармацевтическую композицию по данному изобретению, содержавшую по меньшей мере около 5 мкмоль фосфолипидов (группа 3).

Гиперемия конъюнктивы

Гиперемия конъюнктивы развилась в 60% случаев в группах 1 и 2, и в 30% случаев в группе 3. В группе 4 это осложнение наблюдалось только в 12,5% случаев, а в группе 5 его не было совсем. Таким образом, у животных, получавших фармацевтическую композицию по данному изобретению, в которой было менее чем около 2,5 мкмоль фосфолипидов (группы 4 и 5), гиперемия конъюнктивы была меньше, чем у тех, кто получал фармацевтическую композицию по данному изобретению, содержавшую по меньшей мере около 5 мкмоль фосфолипидов (группа 3).

Повышенное внутриглазное давление

Хорошо известным побочным эффектом введения в глаз стероидных препаратов является повышение внутриглазного давления. Признаки повышенного внутриглазного давления наблюдались в 60% случаев в группе 1, 80% - в группе 2 и 40% - в группе 3, тогда как у животных группы 4 это осложнение не наблюдалось, а в группе 5 его частота составляла 37,5%. Резюмируя, можно сказать, что у животных, получавших фармацевтическую композицию по данному изобретению, в которой было менее чем около 2,5 мкмоль фосфолипидов (группы 4 и 5), повышение внутриглазного давления было меньше, чем у тех, кто получал фармацевтическую композицию по данному изобретению, содержавшую по меньшей мере около 5 мкмоль фосфолипидов (группа 3).

Пониженная прозрачность стекловидного тела

Пониженная прозрачность стекловидного тела (3 балла или более) отмечалась в 20% случаев в группах 1 и 2, и в 10% - в группе 3. В группах 4 и 5 такое осложнение не наблюдалось. Таким образом, у животных, получавших фармацевтическую композицию по данному изобретению, в которой было менее чем около 2,5 мкмоль фосфолипидов (группы 4 и 5), нарушение прозрачности стекловидного тела было меньше, чем у тех, кто получал фармацевтическую композицию по данному изобретению, содержавшую по меньшей мере около 5 мкмоль фосфолипидов (группа 3).

Пониженная просматриваемость глазного дна

В 40% случаев в группе 1 и в 20% - в группах 2 и 3 просматриваемость глазного дна характеризовалась показателем более 4 баллов, а в группах 4 и 5 ни у одной особи оценка просматриваемости глазного дна не превышала 4 баллов. Можно сделать вывод, что фармацевтическая композиция по данному изобретению, содержащая менее чем около 2,5 мкмоль фосфолипидов (группы 4 и 5), лучше распределяется в жидкой части стекловидного тела у кроликов, чем фармацевтическая композиция по данному изобретению, содержащая по меньшей мере около 5 мкмоль фосфолипидов (группа 3).

1. Фармацевтическая композиция для лечения офтальмологических заболеваний, в которой ослаблены побочные эффекты стероидного соединения, содержащая комбинацию:

(а) смеси липидной массы, включающей фосфолипид или смесь фосфолипидов; и

(b) раствора стероидного соединения, содержащего эффективное количество водорастворимого глазного стероидного соединения, выбранного из группы, состоящей из дексаметазона натрий фосфата, дексаметазона, бетаметазона, бетаметазона натрий фосфата и флуокортолона, или его фармацевтически приемлемой соли;

в которой суммарное количество фосфолипидов в смеси липидной массы в указанной фармацевтической композиции составляет от около 0,1 мкмоль до менее чем около 2,5 мкмоль на 50 мкл фармацевтической композиции.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой смесь липидной массы дополнительно содержит холестерин.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой стероидное соединение, применяемое в офтальмологической практике, является растворимым в воде.

4. Фармацевтическая композиция по п. 3, в которой стероидное соединение, применяемое в офтальмологической практике, является дексаметазона натрия фосфатом.

5. Фармацевтическая композиция по п. 4, в которой доза дексаметазона натрия фосфата составляет от около 0,6 до около 0,7 мг дексаметазона.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой указанная смесь липидной массы дополнительно содержит криопротектор.

7. Фармацевтическая композиция по п. 6, в которой криопротектор является маннитом.

8. Фармацевтическая композиция по пункту 1, в которой указанная смесь липидной массы дополнительно содержит буферный раствор.

9. Фармацевтическая композиция по п. 8, в которой указанный буферный раствор содержит одноосновного фосфата натрия дигидрат и безводный двухосновный фосфат натрия.

10. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой смесь липидной массы содержит 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфатидилхолин (DOPC) и диолеоилфосфатидилглицерин (DOPG).

11. Способ лечения офтальмологических заболеваний, включающий введение нуждающемуся в таком лечении индивиду эффективного количества фармацевтической композиции по пункту 1, в котором побочные эффекты стероидного соединения ослаблены.

12. Способ по п. 11, в котором офтальмологическое заболевание ограничено задней частью глаза.

13. Способ по п. 12, в котором офтальмологическое заболевание является отеком желтого пятна сетчатки.

14. Способ по п. 12, в котором офтальмологическое заболевание является увеитом.

15. Способ по п. 12, в котором офтальмологическое заболевание является окклюзией ветвей центральной вены сетчатки.

16. Способ по п. 12, в котором офтальмологическое заболевание является окклюзией центральной вены сетчатки.

17. Способ по п. 12, в котором офтальмологическое заболевание является возрастной дегенерацией желтого пятна сетчатки.

18. Способ по п. 11, в котором фармацевтическая композиция вводится путем интравитреальной инъекции.

19. Способ по п. 11. в котором смесь липидной массы дополнительно содержит холестерин.

20. Способ по п. 11, в котором стероидное соединение представляет собой водорастворимое стероидное соединение.

21. Способ по п. 11, в котором стероидное соединение представляет собой дексаметазон натрий фосфат.

22. Применение фармацевтической композиции по п. 1 при изготовлении лекарства для лечения офтальмологического заболевания, где побочные эффекты стероидного соединения ослаблены.

23. Применение по п. 22, где смесь липидной массы дополнительно включает холестерин.

24. Применение по п. 22, где стероидное соединение представляет собой водорастворимое стероидное соединение.

25. Применение по п. 22, где стероидное соединение представляет собой дексаметазон натрий фосфат.

26. Применение по п. 25, где доза дексаметазон натрий фосфата составляет от около 0,6 до около 0,7 мг дексаметазона.

27. Применение по п. 22, где смесь липидной массы дополнительно включает криопротектор.

28. Применение по п. 27, где криопротектором является маннит.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для профилактики и лечения глазных болезней, таких как заболевания сетчатки, глаукома и катаракта, области медицины, в частности к парафармацевтической промышленности.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения сухости глаз. Офтальмологическая композиция для лечения сухости глаз содержит от 0,1 до 0,2 мас./об.% галактоманнана, от 0,05 до 0,5 мас./об.% гиалуроновой кислоты и от 1,0 до 2,0 мас./об.% сорбитола.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использована для снижения образования шрамов у субъекта с кератоконъюнктивальным расстройством.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для повышения эффективности лечения катаракты у пациентов, имеющих сопутствующее заболевание макулы с экссудативной активностью.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения наследственной нейропатии зрительного нерва Лебера. В качестве офтальмологического нейропротектора в лечении наследственной нейропатии зрительного нерва Лебера применяют офтальмологическую композицию, содержащую по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и фармацевтически приемлемый носитель.

Группа изобретений относится к медицине, в частности к офтальмологии и фармацевтике, а именно к лекарственным средствам для офтальмологического применения. Средство для лечения глазных заболеваний содержит кальций-фосфатные наночастицы с покрытием, включающие активное вещество, и воду.

Изобретение относится к соединению и его фармацевтической приемлемой соли, где соединение представлено следующей общей формулой (II), где –С(О)NHR3 расположен в любом из положений 1-4 нафталинового кольца; R3 выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и О; при этом в случае замещения заместитель представляет собой от 1 до 3 заместителей, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из С1-С3 алкила, С1-С3 алкокси, С1-С3 галогеналкила, С1-С3 галогеналкокси, гидрокси, амино, нитро и галогена; R2 представляет собой водород или галоген; Z представляет собой C(R5)=CH, S или О; Y представляет собой NH, NMe, О, СН=С(R6) или CH=N; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 алкокси, предпочтительно из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br, метила и метокси; R6 выбран из группы, состоящей из водорода, пиразолила, С1-С3 алкилзамещенного пиразолила и С1-С3 гидроксиалкилзамещенного пиразолила, предпочтительно из группы, состоящей из водорода, пиразолила, метилзамещенного пиразолила и гидроксиэтилзамещенного пиразолила.
Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологи, и касается профилактики рецидивов птеригиума после хирургического лечения. Способ включает инстилляции с первого дня лечения лекарственных препаратов, включающих антибактериальные и противовоспалительные капли.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может применяться в лечении хронической и рецидивирующей эрозии роговицы герпетической этиологии. Способ лечения характеризуется двумя этапами.

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии и клинической фармакологии, и может быть использовано для лечения роговично-конъюнктивального ксероза.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к кохлеату для доставки биологически активного агента. Кохлеат для доставки биологически активного агента, содержит фосфолипид на основе сои, который содержит 45% - 55% по массе фосфатидилсерина сои, мультивалентный катион и биологически активный агент.

Изобретение относится к ионизируемым липидным соединениям формулы I или их формам в виде фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть полезны для улучшения доставки терапевтических агентов пациентам.

Изобретение относится к ионизируемым липидным соединениям формулы I или их формам в виде фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть полезны для улучшения доставки терапевтических агентов пациентам.

Группа изобретений относится к медицине. Описаны улучшенные способы эффективного восстановления винкристина, инкапсулированного в липосомы, для внутривенных инъекций (VSLI), характеризующиеся сниженной вероятностью ошибок при их проведении и сниженной вероятностью загрязнения.
Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения инфицированных ран, ожогов и трофических язв. Антимикробный гель для лечения инфицированных ран, ожогов и трофических язв содержит альфа-дефензин-1 (HNP-1), ПЭГ 12 диметикон, гелеобразователь, триэтаноламин и воду очищенную.

Изобретение относится к системе носителя, включающей соединение формулы I, и включает этер-липиды, конъюгированные с одним или более биоактивными лигандами, которые размещаются на поверхности системы носителя, для применения в нацеленной доставке и/или системах антигенного дисплея.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения терапевтического состава и сам состав для лечения состояний с вовлечением моноцитов и/или макрофагов, где данный состав, содержащий множество липосом, получают следующим образом: (а) смешивание раствора, содержащего бисфосфонат, с раствором, содержащим липиды, содержащие DSPC, DSPG и холестерин в молярном отношении 3:1:2, с образованием везикул, таким образом, что массовое отношение указанного бисфосфоната к липиду составляет от 1:5 до 1:8, (b) экструзия указанных везикул в одну стадию через фильтр, имеющий размер пор 100 нм, и (с) ультрафильтрация везикул.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к фармакологии, и может быть использована для получения новых систем доставки лекарственных средств. Везикула по изобретению содержит эпидермальный фактор роста (EGF), катионное поверхностно-активное вещество и холестерин или его производные.

Представлены вакцинная композиция, способ снижения популяции иммуносупрессорных клеток у млекопитающего и способ усиления иммунного ответа у млекопитающего. Охарактеризованная вакцинная композиция содержит катионный липид и терапевтический фактор, представляющий собой GM-CSF.

Настоящее изобретение относится к липосомному препарату для применения в способе лечения или предупреждения туберкулеза, а также к суспензии, содержащей растворенный липосомный препарат.
Изобретение относится к области экспериментальной медицины, а именно к офтальмологии, и представляет собой композицию для лечения ретинальной неоваскуляризации в эксперименте, содержащую глицерин, касторовое масло, соевый лецитин, колифор EL, витамин Е, фенофибрат, бензалкония хлорид и физиологический раствор, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении, мас.%, а также способу лечения ретинальной неоваскуляризации в эксперименте, заключающемуся в проведении инстилляции 4 раза в день с шестичасовым интервалом в один глаз вышеуказанной композиции мышам с моделью кислород-индуцированной ретинопатии с 12 по 17 день жизни включительно при комнатных условиях.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения офтальмологических заболеваний. Фармацевтическая композиция для лечения офтальмологических заболеваний, в которой ослаблены побочные эффекты стероидного соединения, содержит комбинацию: смеси липидной массы, включающей фосфолипид или смесь фосфолипидов; и раствора стероидного соединения, содержащего эффективное количество водорастворимого глазного стероидного соединения, выбранного из группы, состоящей из дексаметазона натрий фосфата, дексаметазона, бетаметазона, бетаметазона натрий фосфата и флуокортолона, или его фармацевтически приемлемой соли. Суммарное количество фосфолипидов в смеси липидной массы в указанной фармацевтической композиции составляет от около 0,1 мкмоль до менее чем около 2,5 мкмоль на 50 мкл фармацевтической композиции. Указанную композицию применяют при изготовлении лекарства для лечения офтальмологического заболевания, где побочные эффекты стероидного соединения ослаблены. Также обеспечен способ лечения офтальмологических заболеваний, включающий введение нуждающемуся в таком лечении индивиду эффективного количества указанной фармацевтической композиции. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность лечения офтальмологических заболеваний с одновременным снижением побочных эффектов стероидного соединения. 3 н. и 25 з.п. ф–лы, 3 табл., 3 пр.

Наверх