Новая кристаллическая форма метансульфонат 5-хлор-n-({ (5s)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4h-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил} метил)тиофен-2-карбоксамида и содержащая его фармацевтическая композиция

Авторы патента:

КИМ Дзае Йеон (KR)

ЧОЙ Дзунгсуб (KR)

ПАРК Тае Кио (KR)

ЙООН Со-Хиун (KR)

БАЕК Сунг Йоон (KR)

СОНГ Хо Йоунг (KR)

ЧО Йоунг Лаг (KR)

ВОО Сунг Хо (KR)

ЛИ Дае Йон (KR)

КИМ Йоо Хоон (KR)

КИМ Йонг Зу (KR)

ЧАЕ Санг Еун (KR)

ЛИ Сук Хо (KR)

ЧОЙ Соонгиу (KR)

C07D417/10 - связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца

C07D413/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

A61P9/10 - для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза

A61P29/00 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/53 - содержащие шестичленные кольца с тремя атомами азота в качестве гетероатомов, например хлоразанил, меламин (меларсопрол A61K 31/555)

Владельцы патента RU 2663617:

ГРИН КРОСС КОРПОРЕЙШН (KR)
ЛЕГОКЕМ БАЙОСАЙЕНСЕЗ, ИНК. (KR)

Изобретение относится к кристаллической форме метансульфоната 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида (GCC-4401C), охарактеризованного рентгеновским порошковым спектром дифракции с использованием Cu-Kα-излучения, содержащим пики при угле дифракции 2θ, равном 12,022, 15,721, 15,971, 18,125, 18,928, 19,979, 20,311, 20,726, 21,66, 22,805, 23,18, 23,985, 25,857, 27,25, 27,829, 28, 28,189 и 29,753. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей свойствами ингибитора фактора свертывания крови Xa, содержащей безводный кристаллический метансульфонат 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида по изобретению, в качестве активного ингредиента. Кристаллическая форма соединения по изобретению обладает превосходной стабильностью и может эффективно применяться для предупреждения или лечения заболеваний, таких как тромбоз, инфаркт миокарда, артериосклероз, воспаление, инсульт, стенокардия, рецидивирующая стриктура после ангиопластики и тромбоэмболия. 2 н. и 3 з.п. ф-лы., 8 ил., 8 табл., 4 пр.

Область техники

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме метансульфоната 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида и содержащей его фармацевтической композиции.

Настоящее изобретение выполнено в рамках национального научно-исследовательского проекта (конкретный номер проекта: KDDF-201210-04; идентификационный номер проекта: 1345193908; название научно-исследовательской работы: разработка нового терапевтического средства для ингибирования фактора свертывания крови Xa).

Уровень техники

Метансульфонат 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида следующей формулы (1) известен как ингибитор фактора свертывания крови Xa и используется для лечения и предупреждения тромбоза, инфаркта миокарда, артериосклероза, воспаления, инсульта, стенокардии, рецидивирующей стриктуры после ангиопластики и тромбоэмболии, в частности перемежающейся хромоты (см. патент США № 817825).

(1)

Согласно рекомендациям и инструкциям, опубликованным органом по регулированию лекарственных средств в различных странах, для получения предпродажного одобрения лекарственного препарата требуется стабильность кристаллического лекарственного средства. Соответственно, существует потребность в разработке новой кристаллической формы метансульфоната 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида, обладающей превосходной скоростью растворения и стабильностью даже при высокой температуре и во влажной окружающей среде.

Сущность изобретения

Цель настоящего изобретения состоит в разработке новой кристаллической формы метансульфоната 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида, однородной и стабильной.

Другая цель настоящего изобретения состоит в разработке содержащей новую кристаллическую форму фармацевтической композиции для лечения или предупреждения, по меньшей мере, одного из заболеваний или симптомов, выбранных из группы, состоящей из тромбоза, инфаркта миокарда, артериосклероза, воспаления, инсульта, стенокардии, рецидивирующей стриктуры после ангиопластики и тромбоэмболии, в частности, перемежающейся хромоты.

Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предоставляется безводный кристаллический метансульфонат 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида, рентгеновский порошковый спектр дифракции которого с использованием Cu-Kα-излучения содержит пики при угле дифракции 2θ, равном 4,302, 8,621, 9,606, 12,103, 12,879, 15,648, 17,353, 17,949, 19,26, 19,577, 20,252, 21,792, 23,108, 23,356, 25,76 и 27,463.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предоставляется безводный кристаллический метансульфонат 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида, рентгеновский порошковый спектр дифракции которого с использованием Cu-Kα-излучения содержит пики при угле дифракции 2θ, равном 12,022, 15,721, 15,971, 18,125, 18,928, 19,979, 20,311, 20,726, 21,66, 22,805, 23,18, 23,985, 25,857, 27,25, 27,829, 28, 28,189 и 29,753.

Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента безводный кристаллический метансульфонат 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида.

Новое кристаллическое соединение по изобретению обладает превосходной скоростью растворения и стабильностью даже при высокой температуре и во влажной окружающей среде, и поэтому может эффективно применяться для предупреждения или лечения, по меньшей мере, одного из заболеваний или симптомов, выбранных из группы, состоящей из тромбоза, инфаркта миокарда, артериосклероза, воспаления, инсульта, стенокардии, рецидивирующей стриктуры после ангиопластики и тромбоэмболии, в частности, перемежающейся хромоты.

Краткое описание чертежей

Вышеуказанные и другие цели и отличительные признаки настоящего изобретения станут очевидными из следующего описания изобретения, рассматриваемого вместе с сопровождающими чертежами, которые соответственно представляют:

Фиг. 1 показывает результаты анализа порошковой рентгеновской дифракцией (PXRD) кристаллической формы 1.

Фиг. 2 показывает результаты термогравиметрического анализа (ТГА) кристаллической формы 1.

Фиг. 3 показывает результаты анализа порошковой рентгеновской дифракцией кристаллической формы 5.

Фиг. 4 показывает результаты анализа дифференциальной сканирующей калориметрией кристаллической формы 5.

Фиг. 5 показывает результаты термогравиметрического анализа кристаллической формы 5.

Фиг. 6 представляет фотографии кристаллических форм 1 и 5, сделанные с помощью поляризационного микроскопа.

Фиг. 7 представляет график сравнения скоростей растворения капсул и таблеток, содержащих кристаллическую форму 1 или 5 по настоящему изобретению.

Фиг. 8 представляет собой график, показывающий зависимость скоростей растворения таблеток, содержащих кристаллическую форму 1 или 5 по настоящему изобретению, от кристаллических форм.

Наилучший вариант осуществления изобретения

Ниже настоящее изобретение раскрыто более подробно.

Новая кристаллическая форма метансульфоната 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида (далее называемого ʺGCC-4401Cʺ) по настоящему изобретению обладает превосходной растворимостью и стабильностью при высокой температуре и во влажной окружающей среде.

Новая кристаллическая форма GCC-4401C легко может быть получена методом кристаллизации путем охлаждения органического растворителя, методом вакуумной кристаллизации или методом кристаллизации из растворителя-антирастворителя.

GCC-4401C, используемый в качестве реакционного материала, может быть получен описанным в WO 2011/005029 способом. Новое кристаллическое соединение по настоящему изобретению может быть получено растворением реакционного материала в органическом растворителе, добавлением антирастворителя и охлаждением смеси, с последующим фильтрованием и сушкой образовавшихся кристаллов.

Органические растворители, которые могут быть использованы, выбирают из группы, состоящей из метанола, диметилацетамида (DMA), диметилсульфоксида (DMSO) и их комбинаций, и предпочтителен метанол. Антирастворители, которые могут быть использованы, выбирают из группы, состоящей из изопропилового спирта (IPA), н-бутанола, этилацетата, толуола и их комбинаций, и предпочтителен н-бутанол.

Антирастворитель можно использовать в количестве 1-10-кратного объема, предпочтительно 2-3 кратного объема, из расчета на объем органического растворителя.

Кристаллы, полученные, добавлением антирастворителя и охлаждением смеси, могут быть отфильтрованы общепринятым способом фильтрования и затем высушены при температуре в диапазоне от 55 до 65°C за 3-4 часа для удаления остаточного растворителя, с получением нового кристаллического соединения по настоящему изобретению.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения новое кристаллическое соединение, именуемое кристаллической формой 1, может быть получено способом, по которому GCC-4401C растворяют в органическом растворителе (напр., метаноле), добавляют антирастворитель (напр., н-бутанол) и смесь охлаждают, а затем кристаллы, полученные на предыдущей стадии, фильтруют и сушат при 60±5°C в течение 3-4 часов.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения новое кристаллическое соединение, именуемое кристаллической формой 5, может быть получено способом, по которому GCC-4401C растворяют в органическом растворителе (напр., метаноле), образовавшийся раствор нагревают до температуры 45°C или выше, добавляют антирастворитель (напр., н-бутанол) и смесь охлаждают, а затем кристаллы, полученные на предыдущей стадии, фильтруют и сушат при 60±5°C в течение 3-4 часов.

Согласно одному из аспектов настоящего изобретения кристаллическая форма 1 имеет кристаллическую структуру, рентгеновский порошковый спектр дифракции которой с использованием Cu-Kα-излучения содержит пики при угле дифракции 2θ, равном 4,302, 8,621, 9,606, 12,103, 12,879, 15,648, 17,353, 17,949, 19,26, 19,577, 20,252, 21,792, 23,108, 23,356, 25,76 и 27,463. Каждый пик при угле дифракции 2θ имеет относительную интенсивность 10% или больше. Кроме того, анализ дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) показывает пик при 178±2°C (см. пример 1).

Согласно другому аспекту настоящего изобретения кристаллическая форма 5 имеет кристаллическую структуру, рентгеновский порошковый спектр дифракции которой с использованием Cu-Kα-излучения содержит пики при угле дифракции 2θ, равном 12,022, 15,721, 15,971, 18,125, 18,928, 19,979, 20,311, 20,726, 21,66, 22,805, 23,18, 23,985, 25,857, 27,25, 27,829, 28, 28,189 и 29,753. Каждый пик при угле дифракции 2θ имеет относительную интенсивность 10% или больше. Кроме того, анализ дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) показывает пик при 186±2°C (см. пример 2).

Как подтверждают результаты рентгеновской порошковой дифрактометрии, кристаллические формы 1 и 5 по настоящему изобретению представляют собой безводные кристаллические формы и обладают стабильностью без изменения кристаллических форм даже будучи размолотыми или при воздействии влажных условий (см. пример испытания 1). Кроме того, кристаллические формы по настоящему изобретению показывают превосходную скорость растворения, равную 80% или более за 10 минут, независимо от фармацевтических лекарственных форм, таких как таблетки и капсулы, содержащие кристаллические формы (см. пример испытания 2). Таким образом, новые кристаллические формы по настоящему изобретению, кристаллические формы 1 и 5 GCC-4401C, эффективны для лечения тромбоза, инфаркта миокарда, артериосклероза, воспаления, инсульта, стенокардии, рецидивирующей стриктуры после ангиопластики и тромбоэмболии, в частности, перемежающейся хромоты.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей новую кристаллическую форму метансульфоната 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида в качестве активного ингредиента.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество. Фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или их комбинации могут быть выбраны в зависимости от способа введения, используемого для лечения конкретного пациента, типов медицинских показаний или болезненных состояний.

Примеры фармацевтически приемлемого носителя или вспомогательного вещества следующие: вспомогательные вещества, такие как крахмалы, сахар, лактоза, декстрин, маннит, сорбит, кристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, гуммиарабик, амилопектин, легкая безводная кремниевая кислота и синтетический алюмосиликат; наполнители или увеличивающие в объеме средства, такие как фосфат кальция и производные диоксида кремния; связующие вещества, такие как крахмалы, сахар, маннит, трегалоза, декстрин, амилопектин, сахароза, глютен, гуммиарабик, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, кристаллическая целлюлоза, производные целлюлозы (напр., включая гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу), желатин, соль альгиновой кислоты и поливинилпирролидон; скользящие вещества, такие как тальк, стеарат магния или кальция, гидрогенизированное касторовое масло, порошок талька и полиэтиленгликоль в твердой форме; разрыхлители, такие как повидон, кроскармеллоза натрия и кросповидон; и поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат, цетиловый спирт и глицеринмоностеарат.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть получена любым общепринятым способом. В отношении обычно применяемых технологий составления композиций см. [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20^th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000)] и [H. C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7^th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999)].

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать в качестве активного ингредиента кристаллическую форму 1 или 5 метансульфоната 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида в количестве 0,1-95% масс., предпочтительно 1-70% масс., из расчета на общую массу композиции.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть составлена в виде перорального или парентерального препарата и т.д. и введена пациенту подходящими способами введения. Предпочтительно композиция по изобретению может быть составлена в виде капсул, таблеток, дисперсий, суспензий и проч. и затем введена перорально.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть введена в виде однократной дозы или раздельными дозами в течение суток, и типичная суточная доза для человека может находиться в диапазоне от 2,5 до 80 мг, из расчета на количество активного ингредиента, кристаллической формы 1 или 5 метансульфоната 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида.

Варианты осуществления изобретения

Далее настоящее изобретение подробно поясняется примерами. Следующие примеры предназначены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема.

[Пример]

Аналитические данные, приведенные в нижеописанных примерах, получали в следующих условиях.

1) Спектр порошковой рентгеновской дифракции (PXRD) получали на рентгеновском дифракционном спектрометре (Bruker Corporation, Germany), используя Cu-Kα-излучение. Приборы и условия, используемые для измерения PXRD-спектра, перечислены ниже в таблице 1.

[Таблица 1]

Наименование модели и детектор
Наименование модели	Bruker Axs, D8 Advance
Детектор	PSD-Lynx Eye
Настройка прибора
Гониометр	Тета/вертикальный тета
Метод сбора	Отражение
Область измерения
Излучение	Cu-Kα (длина волны=1,5418 Å)
Параметры сканирования
Напряжение (кВ) и ток (мА)	40/40
Диапазон сканирования	3-45°
Размер шага	0,013°
Время/шаг (с)	0,1 секунды
Время операции (мин)	5:43
Метод сканирования	Непрерывный
Рассеивающая щель	Фиксированная при 0,1°
Антирассеивающая щель
Вращение/мин	ON

2) Дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) выполняли, используя дифференциальный сканирующий калориметр (TA Instruments Q2000) приблизительно при 50 мл/мин в инертной атмосфере азота. Температуру устанавливали на 30°C-220°C и затем повышают на 10°C в минуту.

3) ТГА выполняли, используя Shimadzu DTG-60 приблизительно при 30 мл/мин в инертной атмосфере азота. Температуру устанавливали от комнатной температуры до 220°C со скоростью подъема 10°C/мин, и результаты интегрировали в диапазоне от 30°C до 105°C.

Пример 1: получение кристаллической формы 1

н-Бутанол загружали в автоматизированный многоблочный реактор (8-блочный (параллельный реактор) POLYBLOCK, производитель: HEL) при комнатной температуре (30±5°C). 15 г метансульфоната 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида (чистота: 99,7%), полученного способом, описанным на страницах 28-35 в WO 2011/005029, растворяли в 8-кратном объеме метанола. Полученный раствор медленно добавляли в реактор. н-Бутанол использовали в количестве 20-кратного объема.

Реагент перемешивали при комнатной температуре (30±5°C) в течение 1 часа и затем медленно охлаждали до температуры 0±5°C при скорости 0,5°C/мин. Полученный продукт перемешивали при той же температуре в течение 3 часов и фильтровали. Отфильтрованное вещество собирали и сушили при 60±5°C в течение 3-4 часов, получая 10,5 г (99,7%) белого кристаллического вещества. Полученное кристаллическое вещество фотографировали на поляризационном микроскопе (Nikon). Фиг. 6 представляет фотографии полученных кристаллов, выполненные с помощью поляризационного микроскопа.

Спектр порошковой рентгеновской дифракции (PXRD) полученного таким образом кристаллического вещества дает углы дифракции (2θ), межплоскостные расстояния (величину d) и относительные интенсивности (%) пиков, как показаны на Фиг. 1 и в таблице 2, ниже. Кристаллическое соединение, имеющее характеристические углы дифракции (2θ) с относительной интенсивностью 10% или больше, обозначали как ʺкристаллическая форма 1.ʺ

[Таблица 2]

Величина 2θ (°)	Величина d	Относительная интенсивность (%)	величина 2θ (°)	величина d	Относительная интенсивность (%)
4,302	20,5213	12,1	19,26	4,60471	100
8,621	10,24837	50,2	19,577	4,5308	12,6
9,606	9,20027	16,5	20,252	4,38143	25,6
12,103	7,30705	16,8	21,792	4,07503	45,4
12,879	6,86844	14,6	23,108	3,84582	10,8
15,648	5,6584	37,3	23,356	3,80558	15,2
17,353	5,10632	17,5	25,76	3,45563	13,8
17,949	4,93802	16,9	27,463	3,24512	11,3

ДСК-пик, потеря массы при ТГА, ИК-спектр и данные ¹³C-ЯМР для кристаллического вещества приведены ниже. Фиг. 2 показывает результаты ТГА кристаллической формы 1.

ДСК-пик: 179,33°C

Потеря массы при ТГА: 0,09% (м/м)

ИК (KBr, см^-1): 3301, 3453, 3066, 2939, 2357, 2124, 2018, 1962, 1742, 1670, 1644, 1552, 1509, 1486, 1429, 1411, 1361, 1344, 1323, 1301, 1287, 1217, 1196, 1160, 1146, 1105, 1085, 1032, 991, 930, 882, 839, 821, 803, 776, 751, 729, 707, 683, 667.

¹³C-ЯМР: 160,81, 154,16, 148,00, 143,43, 138,47, 134,06, 133,25, 128,45, 128,18, 119,35, 118,08, 71,32, 47,53, 45,94, 42,17, 40,13, 35,71,

Пример 2: получение кристаллической формы 5

Метанол загружали в автоматизированный многоблочный реактор (8-блочный (параллельный реактор) POLYBLOCK, производитель: HEL) при комнатной температуре (30±5°C). В реактор добавляли 20 г метансульфоната 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида (чистота: 99,7%), полученного способом, описанным на страницах 28-35 в WO 2011/005029. Реагент нагревали при 45±2°C, получая прозрачный раствор.

н-Бутанол медленно добавляли к полученному таким образом раствору в количестве 20-кратного объема. Полученный продукт перемешивали при той же температуре в течение 4-6 часов и фильтровали при той же температуре. Собранный продукт сушили при 60±5°C в течение 3-4 часов, получая 15 г (99,7%) белого кристаллического вещества. Полученное кристаллическое вещество фотографировали на поляризационном микроскопе (Nikon). Фиг. 6 представляет фотографии полученных кристаллов, выполненные с помощью поляризационного микроскопа.

Спектр порошковой рентгеновской дифракции (PXRD) полученного таким образом кристаллического вещества дает углы дифракции (2θ), межплоскостные расстояния (величину d) и относительные интенсивности (%) пиков, как показаны на Фиг. 2 и в таблице 3, ниже. Кристаллическое соединение, имеющее характеристические углы дифракции (2θ) с относительной интенсивностью 10% или больше, обозначали как ʺкристаллическая форма 5.ʺ

[Таблица 3]

Величина 2θ (°)	Величина d	Относительная интенсивность (%)	величина 2θ (°)	величина d	Относительная интенсивность (%)
12,022	7,35574	35	22,805	3,89624	24
15,721	5,63232	19,5	23,18	3,83411	24,4
15,971	5,5449	20,5	23,985	3,70722	100
18,125	4,89032	13,8	25,857	3,44286	18,4
18,928	4,68475	36,6	27,25	3,26999	12,3
19,979	4,44069	29,6	27,829	3,20327	10,1
20,311	4,36871	20,9	28	3,18411	10,3
20,726	4,28226	38,6	28,189	3,16314	12,9
21,66	4,0996	21	29,753	3,00034	15,4

ДСК-пик, потеря массы при ТГА, ИК-спектр и данные ¹³C-ЯМР для кристаллического вещества приведены ниже. Фиг. 4 и 5 показывают результаты ДСК и результаты ТГА для кристаллической формы 5, соответственно.

ДСК-пик: 186°C

Потеря массы при ТГА: 0,00% (м/м)

ИК (KBr, см^-1): 3315, 3236, 3050, 2963, 2439, 2144, 2167, 2135, 2055, 2015, 1892, 1708, 1656, 1572, 1550, 1514, 1479, 1438, 1419, 1429, 1322, 1303, 1273, 1236, 1226, 1202, 1169, 1150, 1082, 1058, 1038, 1018, 996, 943, 882, 821, 807, 777, 757, 723, 685, 671, 655.

¹³C-ЯМР: 160,81, 154,16, 148,00, 143,43, 138,47, 134,06, 133,25, 128,45, 128,18, 119,35, 118,08, 71,32, 47,53, 45,94, 42,17, 40,13, 35,71,

Пример испытания 1: стабильность новых кристаллических форм

Стабильность новых кристаллических форм, полученных по примерам 1 и 2, оценивали следующими методами.

1) Оценка стабильности суспензионной системы в растворителе

Чтобы определить, происходит ли взаимопревращение одной кристаллической формы в другую кристаллическую форму в перемешиваемой суспензии, проводили испытание суспензии в различных растворителях при комнатной температуре.

Сначала автоматизированный многоблочный реактор заполняли каждым из растворителей, перечисленных ниже в таблице 4, при комнатной температуре (30±5°C). Кристаллическую форму 1 добавляли в реактор при 30±5°C и нагревали и перемешивали до получения прозрачного раствора. После чего антирастворители, перечисленные ниже в таблице 4 (н-бутанол или IPA), добавляли в реактор за 30±15 минут и перемешивали в течение 30±15 минут до получения прозрачного раствора. Образовавшийся раствор охлаждали до температуры 0±5°C, перемешивали 2-3 часа и затем фильтровали при 0±5°C. Полученное вещество сушили при 60±5°C в течение 3-4 часов в VTD и затем выполняли ДСК-анализ полученного образца для идентификации конечной кристаллической формы.

Другое испытание суспензии выполняли тем же способом, что описан выше, для кристаллической формы 5, используя нижеперечисленные в таблице 4 растворители. Выполняли ДСК-анализ полученного образца для идентификации конечной кристаллической формы. Результаты приведены в таблице 4.

[Таблица 4]

Начальная форма	Система растворителей	Растворитель (об.)	Антирастворитель (об.)	Конечная форма (пик ДСК)
Кристаллическая форма 1	Ацетонитрил	10	---	Смешанные кристаллические формы (179,2, 187,6)
	Гексан	10	---	Смешанные кристаллические формы (179,2, 187,6)
	Изопропиловый спирт (IPA)	10	---	Кристаллическая форма 5 (187,0)
	Метанол:н-бутанол	7	20	Кристаллическая форма 5 (187,7)
Метанол:IPA	7	20	Смешанные кристаллические формы
Кристаллическая форма 5	Гептан	10	---	Кристаллическая форма 5 (186,44)
	Этилацетат (EA)	10	---	Кристаллическая форма 5 (186,48)
	Простой метил-трет-бутиловый эфир (MTBE)	10	---	Кристаллическая форма 5 (186,45)
	IPA	10	---	Кристаллическая форма 5 (186,33)
	Ацетонитрил	10	---	Кристаллическая форма 5 (186,88)
	н-Бутанол	10	---	Кристаллическая форма 5 (186,76)
	Метанол:н-бутанол	7	20	Кристаллическая форма 5 (186,27)
	Диметилацетамид:EA	3	20	Кристаллическая форма 5 (187,05)
MeOH:IPA	7	20	Кристаллическая форма 5 (186,80)

Как показано в таблице 4, кристаллическая форма 1 имеет тенденцию к превращению в кристаллическую форму 5 при перемешивании ее в растворителе в течение 24 часов, тогда как кристаллическая форма 5 сохраняет первоначальную форму даже когда ее перемешивают в различных комбинациях растворителей в течение 24 часов, что указывает на стабильность кристаллической формы 5.

2) Оценка взаимопревращения при высокой температуре

Чтобы выяснить взаимопревращение кристаллических форм при высокой температуре, каждую из кристаллических форм 1 и 5 сушили при 80±5°C без вакуума и затем охлаждали до температуры 30±5°C. Выполняли ДСК-анализ полученных образцов для идентификации конечной кристаллической формы. Результаты приведены в таблице 5.

[Таблица 5]

Начальная форма (ДСК-пик)	Конечная форма (ДСК-пик)
Кристаллическая форма 1 (178,0)	Кристаллическая форма 1 (178,0)
Кристаллическая форма 5 (186,0)	Кристаллическая форма 5 (187,0)

Как показано в таблице 5, подтверждается, что кристаллические формы 1 и 5 по настоящему изобретению стабильны при высокой температуре.

3) Оценка стабильности при воздействии физического стимула

Выполняли испытание кристаллических форм по настоящему изобретению многократным размалыванием, измельчением вручную и увлажнением для подтверждения их стабильности при воздействии физических стимулов. Для испытания многократным размалыванием каждую из кристаллических форм 1 и 5 размалывали при 3.000 об/мин, используя опытный образец мультимельницы (Sreenex Machines Pvt. Ltd.). Для измельчения вручную каждую из кристаллических форм последовательно измельчали, используя пестик и ступку. Для испытания увлажнением кристаллические формы 1 и 5 хранили при 30°C и относительной влажности 90% в течение 24 часов.

Выполняли ДСК-анализ полученных при испытаниях кристаллических форм для идентификации конечной кристаллической формы. Результаты приведены в таблице 6.

[Таблица 6]

	Кристаллическая форма 1	Кристаллическая форма 5
	Начальная форма	Конечная форма	Начальная форма	Конечная форма
Многократное размалывание	Кристаллическая форма 1	Кристаллическая форма 1	Кристаллическая форма 5	Кристаллическая форма 5
Измельчение вручную	Кристаллическая форма 1	Кристаллическая форма 1	Кристаллическая форма 5	Кристаллическая форма 5
Увлажнение	Кристаллическая форма 1	Кристаллическая форма 1	Кристаллическая форма 5	Кристаллическая форма 5

Как показано в таблице 6, подтверждается, что обе кристаллические формы 1 и 5 по настоящему изобретению стабильны при воздействии физических стимулов, таких как размалывание, измельчение и увлажнение.

4) Растворимость

Оценивали растворимость каждой из кристаллических форм 1 и 5 по настоящему изобретению после растворения в растворителе-метаноле. В результате, растворимость кристаллической формы 1 составляла 70 мг/мл, тогда как растворимость кристаллической формы 5 составляла 30 мг/мл, это указывает на то, что кристаллическая форма 5 более стабильна, чем кристаллическая форма 1.

Пример испытания 2: испытание на растворение новых кристаллических форм

1) Получение капсул

Капсулы, содержащие кристаллическую форму 1 по настоящему изобретению, получали общепринятым методом капсулирования. Сначала 20 мг кристаллической формы 1 по настоящему изобретению и 279,1 мг лактозы добавляли в V-миксер, который обычно используют в процедуре смешения для изготовления лекарственных препаратов, и затем перемешивали при 20 об/мин в течение 20 минут. Добавляли 0,9 мг стеарата магния и смесь дополнительно перемешивали при 20 об/мин в течение 5 минут. Твердые желатиновые капсулы заполняли смесью, получая капсулы кристаллической формы 1.

2) Получение таблеток

Таблетки, содержащие кристаллическую форму 1 по настоящему изобретению, получали общепринятым методом таблетирования.

А именно, 20 мг кристаллической формы 1, 175,5 мг лактозы, 7 мг примойела, 5 мг гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC) и 1,5 мг Aerosil 200 добавляли в V-миксер, который обычно используют в процедуре смешения для изготовления лекарственных препаратов, и затем перемешивали при 20 об/мин в течение 20 минут. Добавляли 1 мг стеарата магния и смесь дополнительно перемешивали при 20 об/мин в течение 5 минут. Смесь прессовали в таблетки, используя таблеточный пресс. Покрытые оболочкой таблетки, содержащие кристаллическую форму 1, получали, покрывая полученные таблетки приблизительно 10 мг Opadry.

Вышеуказанную процедуру продолжали за тем исключением, что использовали кристаллическую форму 5 вместо кристаллической формы 1, получая покрытые оболочкой таблетки, содержащие кристаллическую форму 5.

3) Испытание на растворение

Выполняли испытание на растворение капсул и таблеток, полученных как указано выше, для оценки скорости их растворения (%).

Испытание на растворение выполняли способом с использованием лопастной мешалки в аппарате U.S.P. Apparatus 2, при скорости лопасти 50 об/мин. В качестве раствора для растворения использовали ацетатный буфер, pH 4,0, и капсулы или таблетки добавляли, когда 900 мл раствора для растворения достигали 37±0,5°C. В заданное время (5 минут, 10 минут, 15 минут и 30 минут) из раствора для растворения забирали по 1 мл каждой пробы и фильтровали. Скорость растворения измеряют, используя ВЭЖХ. Испытание проводили однократно (N=6). Средние значения и стандартные отклонения (S.D.) для скоростей растворения приведены ниже в таблице 7 и на Фиг. 7.

[Таблица 7]

	5 минут	10 минут	15 минут	30 минут
	Средн.	S.D.	Средн.	S.D.	Средн.	S.D.	Средн.	S.D.
Таблетки (кристаллическая форма 1)	61,5	10,5	88,2	8,1	94,4	4,6	98,5	2,4
Таблетки (кристаллическая форма 5)	53,4	12,5	83,1	5,0	89,6	2,2	96,7	0,4
Капсулы	49,7	5,9	87,4	6,8	97,8	3,7	100,0	4,0

Обычно капсулы не требуют большого количества носителя, и преимущество их состоит в простом способе изготовления. Однако существуют проблемы стабильности капсул, поскольку сама капсула легко повреждается влагой и компоненты в капсуле не спрессованы, то это приводит к большой площади поверхности, следовательно, к подверженности влиянию окружающей среды. Таблетки могут устранять недостатки капсул, и преимущества их состоят в превосходной эффективности производства и низкой стоимости производства. Между тем, полиморфы имеют одну и ту же составляющую единицу кристалла, но различное расположение, и растворимость их может изменяться в зависимости от расположения.

Как показано в таблице 7 и на Фиг. 7, и таблетки, и капсулы по настоящему изобретению имеют превосходную скорость растворения, равную 80% или более за 10 минут.

Кроме того, кристаллические формы по настоящему изобретению в капсуле показывают скорости растворения, схожие со скоростями для таблеточной формы, что подтверждает эквивалентность растворимости капсул и таблеток. Таблетки, содержащие кристаллическую форму 1, дают график растворения, подобный графику для таблеток, содержащих кристаллическую форму 5, который подтверждает, что кристаллические формы 1 и 5 по настоящему изобретению обладают аналогичной растворимостью и фармакологическими эффектами.

4) Испытание на растворение при массовом производстве

Таблетки, содержащие кристаллические формы 1 и 5 по настоящему изобретению, производили массово (в увеличенном масштабе), чтобы подтвердить сходство зависимости графиков растворения от кристаллических форм при массовом производстве. Испытание на растворение выполняли на полученных таким образом таблетках по тем же методикам, что описаны выше. Результаты приведены в таблице 8 и на Фиг. 8.

[Таблица 8]

	5 минут	10 минут	15 минут	30 минут
	Средн.	S.D.	Средн.	S.D.	Средн.	S.D.	Средн.	S.D.
Таблетки (кристаллическая форма 1)	55,2	7,2	86,7	2,3	92,5	1,9	97,3	0,5
Таблетки (кристаллическая форма 5)	55,2	1,9	82,1	2,3	91,8	0,8	97,5	2,2

Как показано в таблице 8 и на Фиг. 8, таблетки, содержащие кристаллические формы 1 и 5 по настоящему изобретению, дают уменьшенное отклонение в зависимости графика растворения от кристаллических форм, которое подтверждает, что кристаллические формы по настоящему изобретению имеют схожую растворимость и фармакологические эффекты при массовом производстве.

Хотя изобретение раскрыто на приведенных выше конкретных примерах, следует понимать, что специалистом в данной области могут быть сделаны различные модификации и изменения относительно изобретения, которые также находятся в пределах объема изобретения, как определено приложенной формулой изобретения.

1. Безводный кристаллический метансульфонат 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида (GCC-4401C), рентгеновский порошковый спектр дифракции которого с использованием Cu-Kα-излучения содержит пики при угле дифракции 2θ, равном 12,022, 15,721, 15,971, 18,125, 18,928, 19,979, 20,311, 20,726, 21,66, 22,805, 23,18, 23,985, 25,857, 27,25, 27,829, 28, 28,189 и 29,753.

2. Безводный кристаллический GCC-4401C по п.1, который дает пик 186±2°C при анализе дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК).

3. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора фактора свертывания крови Xa, содержащая безводный кристаллический метансульфонат 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазин-1-ил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)тиофен-2-карбоксамида по любому из пп.1 и 2 в качестве активного ингредиента.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.

5. Фармацевтическая композиция по п. 3, где фармацевтическая композиция применяется для предупреждения или лечения, по меньшей мере, одного из заболеваний или симптомов, выбранных из группы, состоящей из тромбоза, инфаркта миокарда, артериосклероза, воспаления, инсульта, стенокардии, рецидивирующей стриктуры после ангиопластики и тромбоэмболии.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) ,в которой R=NHCH2CH=CH2 при X=О n=2, и R=ОМе, NHCH2CH=CH2 при X=S, n=1. Изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы (I).

Новые бициклические соединения тиофениламида // 2644565

Изобретение относится к соединению формулы (I) где R1 и R2 вместе образуют -CR14=CR15-CR16=CR17-, -CR14R15-O-(CR16R17)m-CR18R19-, -CR14R15-(CR16R17)m-O-CR18R19-, -O-CR14R15-(CR16R17)m-CR18R19-, -CR14R15-NR22-CR16R17-CR18R19-, -CR14R15-S(O)2-CR16R17-CR18R19-, -CR14R15-CR20R21- или -CR14R15-CR16R17-(CR18R19)p-CR20R21-; R3 представляет собой фенил или замещенный 5-6-членный гетероарил с одним-тремя кольцевыми гетероатомами, выбранными из N, О и S, где замещенный гетероарил замещен R23; R4 представляет собой Н; R5 и R6 независимо выбраны из Н и алкила; R7 представляет собой Н или алкил; А представляет собой NR8 или CR9R10; Е представляет собой NR11 или CR12R13; R9, R10, R12 и R13 независимо выбраны из Н, атома галогена и алкила; либо R8 и R12 вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил с одним атомом азота в качестве кольцевого гетероатома, где замещенный гетероциклоалкил замещен R26; либо R9 и R11 вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 5-членный гетероциклоалкил с одним атомом азота в качестве кольцевого гетероатома; либо R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 3-8-членный насыщенный или ненасыщенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный 6-членный гетероциклоалкил с одним атомом кислорода в качестве кольцевого гетероатома или замещенный 5-6-членный гетероарил с одним-двумя атомами азота в качестве кольцевых гетероатомов, где замещенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R26 и могут быть дополнительно замещены R27, где в случае, когда R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный фенил или замещенный гетероарил, R10 и R13 отсутствуют; либо R10 и R13 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют двойную связь; R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R23, R24, R25, R26 и R27 независимо выбраны из Н, гидрокси, атома галогена, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкокси, алкоксиалкила и алкоксикарбонила; либо R16 и R17 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкил или 4-членный гетероциклоалкил с одним атомом кислорода в качестве кольцевого гетероатома; либо R14 и R20 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют -СН2-; R22 представляет собой алкоксикарбонил; m равно нулю или 1; n равно нулю или 1; р равно нулю, 1 или 2; или его фармацевтически приемлемым солям и его применению в качестве ингибиторов белка, связывающего жирные кислоты FABR.

Ингибиторы сомт // 2642779

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора фермента катехол-O-метилтрансферазы (СОМТ).

Азоловые производные бензола // 2641891

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемым солям, где R1 означает OR, NRR', который может образовывать кольцо, или SR, причем R и R' независимо означают атом водорода, линейный, циклический или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода и необязательно замещенный одной или несколькими линейными, циклическими или разветвленными алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, атомами галогена или гидроксильными группами, моноциклический или бициклический арил, содержащий 6-10 атомов углерода, необязательно замещенный одним или несколькими линейными, циклическими или разветвленными алкилами, содержащими 1-8 атомов углерода, линейными, циклическими или разветвленными алкоксигруппами, содержащими 1-8 атомов углерода, или атомами галогена, где выражение «NRR' образует кольцо» означает то, что R и R' соединяются, образуя пирролидин-1-ильную группу; R2 означает атом водорода или линейный, циклический или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода; X1, Х2 и Х3 независимо означают CR3 или атом азота, или же X1 означает CR3 или атом азота, а Х2 и Х3 вместе образуют бензольное кольцо, причем R3 означает атом водорода или линейный, циклический или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода.

2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновые кислоты, обладающие противоопухолевой активностью // 2630775

Изобретение относится к 2-арил-1,3-тиазолидин-4-карбоновым кислотам, представленным общей формулой I, где R1 представляет собой -OR2, -SR3, -NR4R5, где R2 представляет собой арильный фрагмент, замещенный в различных положениях галогенами, оксиалкильными группами; R3 представляет собой конденсированные гетероциклические системы, выбранные из группы бензотиазолов; -NR4R5 представляет собой замещенные или незамещенные гетероциклические системы, в которых атом азота включен в насыщенный гетероцикл, выбранные из группы: 3,4-дигидрохинолинов-2(Н), пиразолов, замещенных метилом и нитрогруппой.

Селективные ингибиторы протеинкиназ // 2612972

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 - это водород или (С1-С10)алкильная группа; R2 - это Н, галоген, СООН, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный группой -NR10R11, ОН или (С1-С4)алкокси, необязательно замещенным ОН; (С1-С6)алкокси, необязательно замещенный ОН, (С1-С4)алкокси или группой -NR12R13; группа -OR14, где R14 означает 5- или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 атома азота; группа -CONR15R16, где R15 и R16 каждый независимо друг от друга означает Н или (С1-С4)алкил, необязательно замещенный (С1-С4)алкокси или 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбираемых из О и N; группа -NR17R18, где R17 означает Н или (С1-С4)алкил и R18 означает Н, (C1-С4)алкил, необязательно замещенный (С1-С4)алкокси, или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбираемых из О, S и N; группа -NR19COR20, где R19 означает Н и R20 означает (С1-С4)алкил, необязательно замещенный амино, (С1-С4)алкиламино или ди(С1-С4)алкиламино или 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 атома азота, указанный гетероциклоалкил является необязательно замещенным 1-3 (С1-С4)алкилами; или 5- или 6-членный гетероциклоалкил или гетероарил, содержащий 1 или 2 атома азота, указанный гетероциклоалкил или гетероарил является необязательно замещенным оксогруппой; R3 - это водород, галоген, циано, (С1-С10)алкильная группа или (С1-С10)алкокси группа, CF3; Q представляет собой О или S; W представляет собой N или CR21; X представляет собой N или CR25, где R25 - это Н; CN; (С1-С4)алкил; или группу -СОО(С1-С4)алкил; и А означает 5- или 6-членный гетероциклоалкил или гетероарил, содержащий 1-3 атома азота, указанный гетероциклоалкил или гетероарил является необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбираемыми из оксогруппы; галогена; (С1-С4)алкила, необязательно замещенного амино, (С1-С4)алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино или 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 атома азота.

Производные урацила или тимина для лечения гепатита с // 2599635

Изобретение относиться к соединению N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-2-метоксифенил)нафтален-2-ил)метансульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного средства для ингибирования репликации вируса гепатита С (HCV), а также к лекарственному средству, содержащему терапевтически эффективное количество указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

Новые замещенные хинолиновые соединения как ингибиторы s-нитрозоглутатион-редуктазы // 2599144

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным хинолина общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам или N-оксидам, где m = 0 и 1; R1 независимо выбран из группы, состоящей из хлора, фтора и брома; R2b и R2c независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C3 алкила, фторированного C1-С3алкила, циано и N(CH3)2; X выбран из группы, состоящей из n выбран из группы, состоящей из 0 и 1; R3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-С3 алкила, фторированного C1-С3 алкила, циано, C1-С3алкокси и NR4R4′, где R4 и R4′ независимо выбраны из группы, состоящей из C1-С3 алкила; и А выбран из группы, состоящей из .

Ингибиторы катехол-о-метилтрансферазы и их применение при лечении психотических расстройств // 2586974

Изобретение относится области органической химии, а именно к производным 4-пиридинона формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет собой водород, В(ОН)2, галоген, C(O)NH(CH2)nC(O)N(R3)2; X представляет собой водород или галоген; Y представляет собой фенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензпиперидинил, хинолил, индолил, индазолил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами Ra, при условии, что Y представляет собой фенил, то по меньшей мере один из указанного Ra выбирают из OCF3, О(СН2)nC3-6циклоалкила, NR2C(O)R2, C(O)R2, N(R2)2, (СН2)nC(О)OR2, OR2, (CH2)nгетероциклила, NH(СН2)nгетероциклила, (СН2)nC6-10арила, О(СН2)nC6-10арила или О(СН2)nгетероциклила, где указанные гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами Rb; R1 представляет собой водород, NR2R3, Si(CH3)3, (CH2)nC6-10арил, С2алкенил или С1-4алкил, причем указанные алкил и алкенил необязательно замещены 1-3 группами из галогена, ОН, С1-6алкила, O-С1-6алкила, NR2R3, SOR2, NHSO2R2, CF3, С6-10арила, гетероциклила, -С≡С-С6-10арила, C(O)NR2R3, причем указанные арил и гетероциклил необязательно замещены 1-2 группами Ra; R2 и R3 независимо представляют собой Н, С1-6алкил, (СН2)nгетероциклил, (СН2)nC6-10арил, причем указанный арил необязательно замещен группой Ra; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное кольцо, которое содержит кислород; Ra представляет С1-6алкил, галоген, CF3, OCF3, С3-6циклоалкил, O(СН2)nC3-6циклоалкил, NR2C(O)R2, C(O)R2, CN, N(R2)2, (CH2)nC(O)OR2, OR2, (CH2)nгетероциклил, NH(CH2)nгетероциклил, (CH2)nC6-10арил, О(CH2)nC6-10арил или О(CH2)nгетероциклил, причем указанные гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами Rb; Rb представляет С1-6алкил, галоген, CHF2, оксо (=O), N(R2)2, CH2OH, S(O)2NR2R3, (СН2)nC6-10арил, (СН2)nгетероциклил, NH(СН2)nгетероциклил, OR2, С3-6циклоалкил, CF3 или CN; и n равно 0-3; и где гетероцикл представляет собой ароматическое или насыщенное, или частично насыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее 5-10 атомов, среди которых 1-4 атома являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы.

Новые ингибиторы s-нитрозоглутатионредуктазы // 2585763

Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам S-нитрозоглутатионредуктазы (GSNOR) формулы I, , в которой X выбран из группы, включающей О и S; Y выбран из группы, включающей О и S; Z выбран из группы, включающей Z1, Z2, Z3 и Z4, где Z1 обозначает , Z2 обозначает , Z3 обозначает и Z4 обозначает при условии, что Z обозначает только Z4, когда по меньшей мере один из X или Y обозначает S; R1 выбран из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С1-С6)галогеналкил; R2 выбран из группы, включающей водород, галоген; R3 выбран из группы, включающей водород, галоген; R4 выбран из группы, включающей тетразол, оксадиазолон, тиадиазолон, метилсульфонилкарбамоил и N-гидроксикарбамоил; и R5 выбран из группы, включающей карбоксигруппу, тетразол, или его фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы GSNOR, и их применению. 6 н.

Бициклические гетероциклические соединения и их применения в терапии // 2662827

Изобретение относится к соединению формулы (Ic) или его таутомерным или стереохимически изомерным формам, N-оксидам или фармацевтически приемлемым солям. В формуле (Ic) A представляет собой СН, U представляет собой CR8 и V представляет собой N, или A представляет собой СН, U представляет собой N и V представляет собой CR9, или A представляет собой N, U представляет собой CR8 и V представляет собой CR9, или A представляет собой СН, U представляет собой CR8 и V представляет собой CR9; R1 выбран из C1-4 алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 атомами галогена; R3a выбран из водорода, C1-6 алкила, -C(=O)NH(2-q)(C1-6 алкил)q, -CH2-(5-6-членный ароматический или неароматический гетероциклил), -CH2-(9-10-членный бициклический ароматический или неароматический гетероциклил), и -C(=O)-(4-6-членный ароматический или неароматический гетероциклил); R6 и R7 независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, -CH2-фенила, -СН2-О-СН2-фенила, или группы R6 и R7, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут объединяться с образованием 3-6-членной насыщенной карбоциклической или гетероциклической группы, выбранной из циклопропила, циклобутила, циклопентила, азетидина, пиперидина, которая, необязательно, может быть конденсирована с фенильным кольцом.

Бензиламиновые производные // 2660421

Изобретение относится к соединению формулы (I), в которой V выбран из C и N так, что ароматическое кольцо, содержащее V, представляет собой фенил или пиридин; R2 отсутствует, когда V представляет собой N; или, когда присутствует, R2 выбран из H, алкила, алкокси и галогена; R1 и R3 независимо выбраны из H, алкила, алкокси, галогена и CF3; W, X, Y и Z независимо выбраны из C и N, так, что кольцо, содержащее W, X, Y и Z, представляет собой пятичленный ароматический гетероцикл; где R5, R6 и R7 независимо отсутствуют или независимо выбраны из H, алкила, арила и CF3; P представляет собой -C(R10)(R11)NH2; A выбран из арила и гетероарила; алкил представляет собой линейный насыщенный углеводород, содержащий до 6 атомов углерода (C1-C6), или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий от 3 до 6 атомов углерода (C3-C6); алкил, необязательно, может быть замещен -NR12R13; циклоалкил представляет собой моноциклический насыщенный углеводород, содержащий от 3 до 7 атомов углерода; алкокси представляет собой линейный O-связанный углеводород, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (C1-C6), или разветвленный O-связанный углеводород, содержащий от 3 до 6 атомов углерода (C3-C6); алкокси, необязательно, может быть замещен арилом; арил представляет собой фенил; арил, необязательно, может быть замещен заместителем, выбранным из алкила, алкокси, галогена, CN, -морфолинила, -пиперидинила, гетероарила, арилаb, -O-арилаb, -CH2-арилаb, -(CH2)1-3-гетероарила, -CONR12R13, -(CH2)1-3-NR14R15 и NR12R13; гетероарил представляет собой 5, 6, 9 или 10-членное моно- или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее, где это возможно, 1 или 2 кольцевых члена, независимо выбранных из N, S и O; гетероарил, необязательно, может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, морфолинила, арила, -(CH2)1-3-арила, гетероарилаb и NR12R13; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

5-[[4-[[морфолин-2-ил]метиламино]-5-(трифторметил)-2-пиридил]амино]пиразин-2-карбонитрил, его терапевтические применения // 2659786

Изобретение относится в целом к соединению следующей формулы , а также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к применению таких соединений для ингибирования киназной функции СНK1 и для лечения опосредованных CHK1 заболеваний и состояний.

Полиморфные формы // 2659036

Изобретение относится к новым полиморфным формам 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты.

Замещенные бензольные соединения // 2658919

Изобретение относится к замещенным бензольным соединениям, представленным формулами I, III, VI, VII.Соединение формулы III: ,или его фармацевтически приемлемые соли, где R801 представляет собой C1-6 алкил, C2-6 алкинил, гетероциклоалкил, выбранный из морфолина, пирролидина, тетрагидротиофена, пиперидина, пиперазина, оксетана, пирана, тетрагидропирана, азетидина и тетрагидрофурана, фенил или гетероарил, выбранный из пиррола, фурана, тиофена, тиазола, изотиазола, имидазола, триазола, тетразола, пиразола, оксазола, изоксазола, пиридина, пиразина, пиридазина и пиримидина, каждый из которых содержит в качестве заместителя O-C1-6 алкил-Rx, где Rx представляет собой гидроксил или O-C1-3 алкил и Rx необязательно дополнительно замещен O-C1-3 алкилом; каждый из R802 и R803 независимо представляет собой H, галоген, C1-4 алкил или C1-6 алкоксил; каждый из R804 и R805 независимо представляет собой C1-4 алкил; иR806 представляет собой –Qx-Tx, где Qx представляет собой связь или C1-4 алкильную связующую группу, Tx представляет собой H, тетрагидропиранил, пиперидинил, замещенный 1, 2 или 3 C1-4 алкильными группами, или циклогексил, содержащий в качестве заместителя N(C1-4 алкил)2, где один или оба C1-4 алкила необязательно содержат в качестве заместителя C1-6 алкокси; обладающие способностью ингибировать активность EZH2, а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и способам лечения.

Замещенные 2-метилиден-5-(фениламино)-2,3-дигидротиофен-3-оны для лечения лейкозов с транслокациями mll-гена и других онкологических заболеваний // 2656603

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), общей формулы (II) или общей формулы (III): где R1, R2 выбираются независимо и представляют собой -Н, замещенный или незамещенный -C1-C6-алкил, причем заместители R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный -C3-C12-циклоалкил; А выбирается независимо и представляет собой: или причем звездочкой указано место присоединения заместителей; B выбирается независимо и представляет собой: причем звездочкой указано место присоединения заместителей; каждый заместитель Rk выбирается независимо и представляет собой -Н, галоген; Q выбирается независимо и представляет собой -Н, -C(=O)-RL; RL выбирается независимо и представляет собой замещенный или незамещенный -C1-C6-алкил (значения остальных радикалов представлены в п.1 формулы изобретения), для лечения гиперпролиферативных заболеваний, связанных со злокачественной трансформацией клеток, экспрессирующих фермент карбоксилэстеразу hCE1, в частности острых лейкозов с транслокациями MLL-гена, гепатоклеточных карцином и аденокарцином легкого.

Кристаллические частицы для приготовления твердых лекарственных форм для лечения бактериальных инфекций, реакционная смесь, содержащая такие частицы, и фармацевтическая композиция для лечения бактериальных инфекций // 2655928

Предложена кристаллические частицы, содержащие (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидроксиметил оксазолидин-2-он диводород фосфат, имеющие рентгенограмму, характеризующуюся пиками при 14.7°, 15.2°, 16.6°, 20.3°, 26.8° и 28.2°, а также составы на их основе, пригодные для использования в фармацевтической промышленности.

Соединения дигидропиримидина и их применение в фармацевтических препаратах // 2655914

Изобретение относится к новым изомерным формам производного дигидропиримидина, соответствующего формуле (I) или (Ia), или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибитора вирусной активности гепатита В и могут быть использованы при лечении заболеваний, вызванных инфекцией гепатита В, которая является циррозом или гепатоцеллюлярным раком.

Агонисты рецептора сфингозин-1-фосфата, способы их получения и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения в качестве активного средства // 2654483

Изобретение относится к новым соединениям формулы 1 в качестве агонистов рецептора сфингозин-1-фосфата, которые могут быть эффективно использованы для лечения аутоиммунных заболеваний, к способу получения этих соединений и к фармацевтической композиции, содержащей эти соединения в качестве активного компонента.

Производные аминопиримидина в качестве модуляторов богатой лейцином повторной киназы 2 (lrrk2) // 2651544

Изобретение относится к новому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора LRRK2 и могут быть использованы для профилактики или лечения болезни Паркинсона.

Способ стимулирования ангиогенеза с использованием генетически модифицированных клеток крови пуповины // 2663470

Изобретение относится к области медицины. Предложен способ стимулирования ангиогенеза, в котором в область ишемии вводят трансдуцированные комбинацией Ad VEGF + Ad Ang мононуклеарные клетки крови пуповины.