Эмульсионная композиция дифлюпредната, содержащая антимикробный металл

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой дифлюпреднат-содержащую эмульсионную композицию, содержащую по меньшей мере один антимикробный компонент, за исключением цинка, выбранный из группы, состоящей из серебра и меди, имеющий концентрацию иона серебра не менее 0,00005 масс./об.% и не более 0,6 масс./об.%, а концентрацию иона меди выше 0,0001 масс./об.% и не более 0,5 масс./об.%. Изобретение также представляет собой способ придания немедленной эффективности консервирующего действия данной эмульсионной композиции посредством заявленных антимикробных компонентов. Группа изобретений обеспечивает возможность получения эмульсии дифлюпредната при добавлении положительно заряженных ионов без коалесцирующего эффекта. 2 н. и 21 з.п. ф-лы, 10 табл., 3 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к эмульсионной композиции дифлюпредната, содержащей антимикробный металл. В частности, настоящее изобретение относится к содержащей дифлюпреднат эмульсионной композиции, которая демонстрирует немедленную эффективность консервирующего действия, поскольку она содержит антимикробный металл.

Уровень техники изобретения

Поскольку глазные капли, назальные капли и ушные капли являются препаратами многократного использования, за исключением одноразовых лекарственных форм, даже в том случае, если их стерилизуют перед открытием, риск загрязнения открытого раствора лекарственного вещества микроорганизмами, такими как бактерии и тому подобное, является чрезвычайно высоким. Поэтому для предотвращения такого вторичного загрязнения, как правило, добавляют консервант для водных препаратов, такой как бензалконийхлорид, хлоргексидинглюконат, п-гидроксибензоат и тому подобное. Тем не менее, трудно придать консервирующее действие эмульсиям по сравнению с жидкостями на водной основе, и сообщалось об использовании сорбиновой кислоты, борной кислоты и эдетата натрия в качестве консерванта, подходящего для эмульсий (патент US 6379688). Авторы настоящего изобретения изучили консервант, способный уничтожать микроорганизмы за более короткое время, чем в традиционных эмульсиях, даже когда эмульсия вторично загрязнена микроорганизмами и тому подобным. В частности, уменьшение количества жизнеспособных клеток за 6 часов и 24 часа, а именно, уничтожение распространяющихся микроорганизмов за короткое время, считается важным в испытании на эффективность консервирующего действия в Европейской фармакопее.

Дифлюпреднат является сильным стероидным противовоспалительным лекарственным веществом и продается в США в виде эмульсии глазных капель. Эта содержащая дифлюпреднат эмульсия глазных капель содержит 0,1% (масс./об.) сорбиновой кислоты в качестве консерванта.

С другой стороны, сообщалось о композиции, содержащей в качестве консерванта антимикробный металл. Например, в WO 2004/091567 описаны лекарственные формы для местного применения, содержащие пигменты, получаемые при взбалтывании суспензии, содержащей один или несколько неорганических пигментов и оксид серебра, и описано, что также может применяться эмульсионная форма. В WO 2007/012977 описана вспениваемая композиция, включающая стероид, терапевтически активное масло, поверхностно-активный агент и полимерную добавку, и описано, что серебро может быть добавлено в качестве дополнительного терапевтического средства.

В EP 0028110 B описана термически стерилизуемая офтальмологическая эмульсионная композиция, содержащая водный раствор фармацевтически приемлемой соли полиакриловой кислоты, сшитой с триаллил сахарозой, и описан сульфадиазин серебра в качестве подходящего лекарственного средства.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение имеет своей целью предложить эмульсионную композицию, содержащую дифлюпреднат, который проявляет немедленную эффективность консервирующего действия.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что эмульсионная композиция, содержащая дифлюпреднат, которая имеет немедленную эффективность консервирующего действия, может быть получена с помощью добавления антимикробного металла.

Соответственно, настоящее изобретение предлагает следующее:

Эмульсионную композицию, содержащую дифлюпреднат и антимикробный металл (за исключением цинка).

В частном случае, эмульсионную композицию, в которой антимикробный металл (за исключением цинка) является солью или комплексом антимикробного металла (за исключением цинка).

В частном случае, эмульсионную композицию, в которой соль или комплекс антимикробного металла (за исключением цинка) является солью или комплексом по меньшей мере одного антимикробного металла, выбранного из группы, состоящей из серебра и меди.

В частном случае, эмульсионную композицию, в которой соль или комплекс антимикробного металла (за исключением цинка) является солью серебра или комплексом серебра.

В частном случае, эмульсионную композицию, в которой соль серебра или комплекс серебра представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из нитрата серебра, протеината серебра и комплекса серебра с фитиновой кислотой.

В частном случае, эмульсионную композицию, в которой соль серебра или комплекс серебра имеет концентрацию иона серебра не менее 0,00005% (масс./об.) и не более 0,6% (масс./об.).

В частном случае, эмульсионную композицию, в которой соль серебра или комплекс серебра имеет концентрацию иона серебра не менее 0,0005% (масс./об.) и не более 0,01% (масс./об.).

В частном случае, эмульсионную композицию, в которой соль или комплекс антимикробного металла (за исключением цинка) является солью меди или комплексом меди.

В частном случае, эмульсионную композицию, в которой соль меди или комплекс меди является сульфатом меди.

В частном случае, эмульсионную композицию, в которой соль меди или комплекс меди имеет концентрацию иона меди выше 0,0001% (масс./об.) и не более 0,5% (масс./об.).

В частном случае, эмульсионную композицию, в которой соль меди или комплекс меди имеет концентрацию иона меди не менее 0,0005% (масс./об.) и не более 0,01% (масс./об.).

В частном случае, эмульсионную композицию, которая является офтальмологической композицией.

Способ придания немедленной эффективности консервирующего действия эмульсионной композиции, содержащей дифлюпреднат, причем способ включает приготовление эмульсионной композиции, содержащей дифлюпреднат и антимикробный металл (за исключением цинка).

В частном случае, способ, в котором немедленная эффективность консервирующего действия определяется снижением количества жизнеспособных клеток на 3 log (логарифмические единицы) или более в течение 24 ч после инокуляции.

В частном случае, способ, в котором немедленная эффективность консервирующего действия определяется снижением количества жизнеспособных клеток на 3 log или более в течение 24 ч после инокуляции и снижением количества жизнеспособных клеток на 2 log или более в течение 6 ч после инокуляции.

В частном случае, способ, в котором антимикробный металл (за исключением цинка) является солью или комплексом антимикробного металла (за исключением цинка).

В частном случае, способ, в котором соль или комплекс антимикробного металла (за исключением цинка) является солью или комплексом по меньшей мере одного антимикробного металла, выбранного из группы, состоящей из серебра и меди.

В частном случае, способ, в котором соль или комплекс антимикробного металла (за исключением цинка) является солью серебра или комплексом серебра.

В частном случае, способ, в котором соль серебра или комплекс серебра представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из нитрата серебра, протеината серебра и комплекса серебра с фитиновой кислотой.

В частном случае, способ, в котором соль серебра или комплекс серебра имеет концентрацию иона серебра не менее 0,00005% (масс./об.) и не более 0,6% (масс./об.).

В частном случае, способ, в котором соль серебра или комплекс серебра имеет концентрацию иона серебра не менее 0,0005% (масс./об.) и не более 0,01% (масс./об.).

В частном случае, способ, в котором соль или комплекс антимикробного металла (за исключением цинка) является солью меди или комплексом меди.

В частном случае, способ, в котором соль меди или комплекс меди является сульфатом меди.

В частном случае, способ, в котором соль меди или комплекс меди имеет концентрацию иона меди выше 0,0001% (масс./об.) и не более 0,5% (масс./об.).

В частном случае, способ, в котором соль меди или комплекс меди имеет концентрацию иона меди не менее 0,0005% (масс./об.) и не более 0,01% (масс./об.).

В частном случае, способ, в котором эмульсионная композиция является офтальмологической композицией.

Способ придания немедленной эффективности консервирующего действия эмульсионной композиции, содержащей дифлюпреднат, с помощью добавления антимикробного металла (за исключением цинка) в эмульсионную композицию, содержащую дифлюпреднат.

В частном случае, способ, в котором немедленная эффективность консервирующего действия определяется снижением количества жизнеспособных клеток на 3 log или более в течение 24 ч после инокуляции.

В частном случае, способ, в котором немедленная эффективность консервирующего действия определяется снижением количества жизнеспособных клеток на 3 log или более в течение 24 ч после инокуляции и снижением количества жизнеспособных клеток на 2 log или более в течение 6 ч после инокуляции.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение предлагает эмульсионную композицию, содержащую дифлюпреднат и антимикробный металл (за исключением цинка). В частности, настоящее изобретение предлагает композицию эмульсии типа «масло в воде», содержащую дифлюпреднат, масло, воду, эмульгатор и антимикробный металл (за исключением цинка), которая проявляет немедленную эффективность консервирующего действия (в дальнейшем в этом документе называется композицией настоящего изобретения).

В настоящем описании, если не указано иное, немедленная эффективность консервирующего действия означает уменьшение количества жизнеспособных клеток бактерий за короткий промежуток времени, например, в испытании на эффективность консервирующего действия. Например, это означает, что количество жизнеспособных клеток бактерий (Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa) уменьшается на 3 log или более в течение 24 ч после инокуляции. Кроме того, это означает, что количество жизнеспособных клеток бактерий уменьшается на 3 log или более в течение 24 часов после инокуляции и уменьшается на 2 log или более в течение 6 ч после инокуляции. Вышеуказанные критерии являются одним из критериев осуществления испытания на эффективность консервирующего действия, описанного в Европейской фармакопее (European Pharmacopoeia 7.0, Эффективность действия антимикробных консервантов).

Способ осуществления испытания на эффективность консервирующего действия, описанный в European Pharmacopoeia 7,0, включает использование бактерий (Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa) и грибов (Candida albicans и Aspergillus brasiliensis (niger)) в качестве тест-микроорганизмов, и следующие операции (i)-(iv). При необходимости, микроорганизмы, такие как Escherichia coli и т.п., могут быть добавлены к тест-микроорганизму.

(i) Штаммы вышеупомянутых 5 видов микроорганизмов, используемых в испытании, инокулируют на поверхности среды «скошенного агара» и прекультивируют.В качестве агаровой среды для прекультуры использовали питательную среду соево-казеинового агара для бактерий и среду агара Сабуро с глюкозой для грибов. Бактерии прекультивировали при температуре 30-35°C в течение 18-24 ч, Candida Albicans прекультивировали при 20-25°C в течение 40-48 ч, и Aspergillus brasiliensis (niger) прекультивировали при 20-25°C в течение 1 недели или до получения хорошей споруляции.

(ii) Композицию водосодержащей жидкости для испытания использовали в качестве образца, и образец разливали в 5 закрываемых пробкой стерилизованных пробирок, по 10 мл в каждую. Тест-микроорганизм (i) инокулировали при концентрации 105-106 клеток/мл, чтобы получить смешанный образец, и образец выдерживали при 20-25°C с защитой от света. Тест-микроорганизмы инокулировали по отдельности в образец без перемешивания.

(iii) После выдерживания в течение 24 ч от начала выдерживания отбирали 1 мл каждого смешанного образца, и раствор разбавляли солевым раствором (9 мл). Аналогичное разбавление осуществляли 2-3 раза и каждый разбавленный раствор (1 мл) разливали в стерилизованную чашку Петри.

(iv) Затем питательную среду соево-казеинового агара с лецитином 0,1% (масс./об.) и полисорбатом 80 0,7% (масс./об.) добавляли к бактериям, среду агара Сабуро с глюкозой, лецитином 0,1% (масс./об.) и полисорбатом 80 0,7% (масс./об.) добавляли к грибам, и смеси культивировали при следующих условиях. Измеряли колониеобразующие единицы и рассчитывали теоретическое количество жизнеспособных клеток на 1 мл смешанного образца.

Условия культивирования бактерий: 30-35°C, примерно 3 суток

Условия культивирования грибов: 20-25°C, примерно 5 суток

После осуществления указанных выше операций (i)-(iv), когда количества жизнеспособных клеток всех указанных выше бактерий (Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa) в смешанном растворе понижалось на 3 log или более в течение 24 ч, признавалось присутствие немедленной эффективности консервирующего действия. Кроме того, когда количество жизнеспособных клеток понижалось на 3 log или более в течение 24 ч после инокуляции, и понижалась на 2 log или более в течение 6 ч после инокуляции, признавалось присутствие немедленной эффективности консервирующего действия.

Дифлюпреднат (6α,9α-дифторпреднизолон-17-бутират-21-ацетат), который может использоваться для композиции настоящего изобретения, представляет собой стероидное противовоспалительное лекарственное вещество, которое, как известно, проявляет превосходное противовоспалительное действие и превосходное противоаллергическое действие при трансдермальном введении или закапывании в глаза. Дифлюпреднат может быть получен, например, на основе способов, описанных в патенте US 3780177 и патенте US 3784692.

Масла, которые могут использоваться для композиции настоящего изобретения, могут быть любыми, пока они являются малотоксичными, малораздражающими и подходящими для введения в глаза. Предпочтительные примеры включают масла, содержащие сложные эфиры жирных кислот и глицерина, такие как касторовое масло, арахисовое масло, хлопковое масло, соевое масло, оливковое масло, триглицерид со средней длиной цепи [например, Miglyol (торговое наименование, Mitsuba Trading Co., Ltd.)] и тому подобное. Более предпочтительными являются, например, касторовое масло, триглицерид со средней длиной цепи (например, Miglyol) и тому подобное, которые могут хорошо растворять дифлюпреднат, и особенно предпочтительным является касторовое масло.

Вода, которая может использоваться для композиции настоящего изобретения, не имеет особых ограничений, если она обычно добавляется к фармацевтическим композициям, и могут быть перечислены очищенная вода, дистиллированная вода для инъекций и тому подобное.

В качестве эмульгатора, который может использоваться для композиции настоящего изобретения, может быть указано неионогенное поверхностно-активное вещество и тому подобное. Его примеры включают сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, гидрированные полиоксиэтилированные касторовые масла, полимеры простых алкилариловых полиэфиров спиртового типа, сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликоли и сложные эфиры сахарозы и жирных кислот. Предпочтительными являются полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, олиоксиэтиленсорбитанмонопальмитат, полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат, полиоксиэтиленсорбитантристеарат, гидрированное полиоксиэтилированное касторовое масло 10, гидрированное полиоксиэтилированное касторовое масло 40, гидрированное полиоксиэтилированное касторовое масло 50, гидрированное полиоксиэтилированное касторовое масло 60, тилоксапол, полиоксилстеарат и тому подобное, и особенно предпочтительными являются полисорбат 80, гидрированное полиоксиэтилированное касторовое масло 60, тилоксапол и полиоксил-40-стеарат. Эти вещества могут применяться в сочетании друг с другом.

Антимикробным металлом (за исключением цинка) в композиции настоящего изобретения предпочтительно является соединение, которое может быть ионом антимикробного металла (за исключением цинка) в эмульсионной композиции. Оно может быть в виде соли или комплекса антимикробного металла (за исключением цинка). Антимикробному металлу (за исключением цинка) в композиции настоящего изобретения нужно только быть антимикробным металлом (за исключением цинка), имеющим антимикробные свойства, и могут использоваться, например, серебро или медь, или их сочетания. Серебро или медь предпочтительно представляют собой соединение, которое может быть ионом серебра или ионом меди в эмульсионной композиции.

Примеры соединения, которое может быть ионами серебра, включают металлическое серебро, соль серебра, комплекс серебра и тому подобное, при этом предпочтение отдается соли серебра и комплексу серебра.

Металлическое серебро может быть наночастицами серебра или коллоидным серебром.

Примеры соли серебра включают нитрат серебра, сульфат серебра, хлорид серебра, бромид серебра, оксид серебра, ацетат серебра, карбонат серебра, цитрат серебра, лактат серебра, фосфат серебра, оксалат серебра, тиосульфат серебра, протеинат серебра и тому подобное, причем предпочтение отдается нитрату серебра и протеинату серебра.

В качестве комплекса серебра известны цианидный комплекс серебра, диаминовый комплекс серебра, тиосульфатный комплекс серебра, пероксодисульфат тетракис(пиридин)серебра (II), комплексная соль серебра с хлором, аминокислотный комплекс серебра, комплекс серебра с фитиновой кислотой и тому подобное. Предпочтительным является комплекс серебра с фитиновой кислотой. Например, в качестве комплекса серебра с фитиновой кислотой может использоваться LunarSilver (зарегастрированный товарный знак) (содержащий 0,5% (масс./об.) серебра и 1,5% (масс./об.) фитиновой кислоты). Здесь LunarSilver (зарегистрированный товарный знак) производится и продается Antimicrobial Technology Co., Ltd., при этом серебро в водном растворе стабилизировано фитиновой кислотой.

Примеры соединения, которое может быть ионами меди, включают металлическую медь, соль меди, комплекс меди и тому подобное, при этом предпочтение отдается соли меди и комплексу меди.

Металлическая медь может быть наночастицами меди или коллоидной медью.

В качестве соли меди могут быть названы сульфат меди, хлорид меди, оксид меди, карбонат меди и тому подобное. Предпочтительным является сульфат меди.

В качестве комплекса меди могут быть названы комплекс медь-этаноламин, медь-диметилдитиокарбамат, медь-сульфат, медь-2-этилгексаноат, медь-четвертичный алкиламмоний, гидроксид меди (II), основной карбонат меди, медь-нитрат, медь-8-хинолинолят, аминокислотный комплекс меди и тому подобное.

Количество дифлюпредната для включения в состав композиции настоящего изобретения составляет не менее 0,001% (масс./об.), предпочтительно не менее 0,005% (масс./об.), более предпочтительно не менее 0,01% (масс./об.), и не более 0,4% (масс./об.), предпочтительно не более 0,3% (масс./об.), более предпочтительно не более 0,2% (масс./об.) композиции.

Количество масла для включения в состав композиции настоящего изобретения не имеет особых ограничений, пока оно может в целом обеспечивать эмульсию «масло в воде». Количество масла в композиции настоящего изобретения составляет не менее 0,1% (масс./об.), предпочтительно не менее 0,5% (масс./об.), более предпочтительно не менее 1% (масс./об.), и не более 40% (масс./об.), предпочтительно не более 30% (масс./об.), более предпочтительно не более 20% (масс./об.).

Количество воды для включения в композицию настоящего изобретения не имеет особых ограничений, оно составляет не менее 20% (масс./об.), предпочтительно не менее 50% (масс./об.), более предпочтительно не менее 60% (масс./об.), и не более 99,8% (масс./об.), предпочтительно не более 99% (масс./об.), более предпочтительно не более 98% (масс./об.) композиции.

Количество эмульгатора для включения в состав композиции настоящего изобретения не имеет особых ограничений, пока оно может в целом обеспечивать эмульсию «масло в воде». Количество эмульгатора в композиции настоящего изобретения составляет не менее 0,1% (масс./об.), предпочтительно не менее 0,5% (масс./об.), более предпочтительно не менее 1% (масс./об.), и не более 40% (масс./об.), предпочтительно не более 30% (масс./об.), более предпочтительно не более 20% (масс./об.).

Количество антимикробного металла (за исключением цинка) в композиции настоящего изобретения в случае использования соли серебра или комплекса серебра обычно представлено концентрацией иона серебра не менее примерно 0,00005% (масс./об.) и не более примерно 0,6% (масс./об.), предпочтительно не менее примерно 0,0001% (масс./об.) и не более примерно 0,01% (масс./об.), более предпочтительно не менее примерно 0,0005% (масс./об.) и не более примерно 0,01% (масс./об.), и наиболее предпочтительно не менее примерно 0,005% (масс./об.) и не более примерно 0,01% (масс./об.). Принимая во внимание такие аспекты, как изменение внешнего вида композиции, верхний предел добавления ионов серебра желательно составляет около 0,01% (масс./об.). В случае соли меди или комплекса меди концентрация иона меди обычно выше примерно 0,0001% (масс./об.) и не превышает примерно 0,5% (масс./об.), предпочтительно не менее примерно 0,0005% (масс./об.) и не более примерно 0,01% (масс./об.). С точки зрения безопасности для глаз, верхний предел добавления иона меди желательно составляет около 0,01% (масс./об.).

Хотя сочетание содержаний указанных выше компонентов в композиции настоящего изобретения не имеет особых ограничений, композиция содержит, например, 0001-0,4% (масс./об.) дифлюпредната, 0,1-40% (масс./об.) масла, 20-99,8% (масс./об.) воды, 0,1-40% (масс./об.) эмульгатора, и антимикробный металл (за исключением цинка), имеющий концентрацию иона серебра не менее примерно 0,00005% (масс./об.) и не более примерно 0,6% (масс./об.) в случае соли серебра или комплекса серебра, или имеющий концентрацию иона меди выше примерно 0,0001% (масс./об.) и не более примерно 0,5% (масс./об.) в случае соли меди или комплекса меди. Предпочтительно, композиция содержит 0,005-0,3% (масс./об.) дифлюпредната, 0,5-30% (масс./об.) масла, 50-99% (масс./об.) воды, 0,5-30% (масс./об.) эмульгатора, и антимикробный металл (за исключением цинка), имеющий концентрацию иона серебра не менее примерно 0,0005% (масс./об.) и не более примерно 0,01% (масс./об.) в случае соли серебра или комплекса серебра, или имеющий концентрацию иона меди не менее примерно 0,0005% (масс./об.) и не более примерно 0,01% (масс./об.) в случае соли меди или комплекса меди. Особенно предпочтительно композиция содержит 0,01-0,2% (масс./об.) дифлюпредната, 1-20% (масс./об.) масла, 60-98% (масс./об.) воды, 1-20% (масс./об.) эмульгатора и антимикробный металл (за исключением цинка), имеющий концентрацию иона серебра не менее примерно 0,005% (масс./об.) и не более примерно 0,01% (масс./об.) в случае соли серебра или комплекса серебра, или имеющий концентрацию иона меди не менее примерно 0,0005% (масс./об.) и не более примерно 0,01% (масс./об.) в случае соли меди или комплекса меди. Наиболее предпочтительно композиция настоящего изобретения содержит соответствующие компоненты в количествах: дифлюпреднат 0,05% (масс./об.), касторовое масло 5,0% (масс./об.), полисорбат 80 4,0% (масс./об.) и антимикробный металл (за исключением цинка), имеющий концентрацию иона серебра от примерно 0,00005% до примерно 0,0005% (масс./об.) в случае соли серебра или комплекса серебра, или имеющий концентрацию иона меди примерно 0,0005% (масс./об.) в случае соли меди или комплекса меди, и имеет pH примерно 5,5.

Композиция настоящего изобретения может содержать водорастворимый полимер для повышения стабильности частиц эмульсии. Примеры водорастворимого полимера включают повидон (поливинилпирролидон), поливиниловый спирт, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметшщеллюлозу, карбоксивиниловый полимер и их соли и тому подобное. Водорастворимый полимер может быть добавлен в композицию в количестве от примерно 0,001% до примерно 3% (масс./об.).

Композиция настоящего изобретения может содержать вещество, регулирующее тоничность. Примеры вещества, регулирующего тоничность, включают борную кислоту, хлорид натрия, хлорид калия, концентрированный глицерин, пропиленгликоль, D-маннит и тому подобное. Указанные выше изотонические вещества могут быть добавлены, пока они не уменьшают значительно стабильность при хранении дифлюпредната и не ухудшают физическую стабильность эмульсии. В частности, вещество, регулирующее тоничность, предпочтительно является любым из борной кислоты, хлорида натрия и концентрированного глицерина, которые не оказывают легкого воздействия на стабильность при хранении дифлюпредната. Эти вещества могут применяться в сочетании друг с другом.

Композицию настоящего изобретения корректируют, чтобы она имела осмотическое давление от примерно 150 до примерно 1100 мОсм, предпочтительно от примерно 150 до примерно 650 мОсм, более предпочтительно от примерно 220 до примерно 480 мОсм, с помощью добавления вещества, регулирующего тоничность, как указано выше.

Композиция настоящего изобретения может содержать буферное вещество. Примеры буферного вещества включают ацетатные соли, такие как ацетат натрия и тому подобное, фосфатные соли, такие как дигидрофосфат мононатрия, моногидрофосфат динатрия, дигидрофосфат монокалия, моногидрофосфат дикалия и тому подобное, соли аминокислот, такие как е-аминокапроновая кислота, глутамат натрия и тому подобное, лимонную кислоту и ее соли, трометамол, 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновую кислоту и тому подобное.

Буферное вещество может добавляться, пока оно не уменьшает стабильность при хранении дифлюпредната и не ухудшает физическую стабильность эмульсии. Буферное вещество может быть добавлено в количестве от примерно 0,01% до примерно 2% (масс./об.) композиции.

Также можно добавить в композицию настоящего изобретения противовоспалительные средства, такие как противовоспалительный вещество, нестероидное противовоспалительное вещество, противовоспалительное анальгезирующее вещество и противовоспалительный ферментный препарат, противовирусный агент, антибактериальное средство, противогрибковое средство, противоаллергическое средство, антибиотик, лекарственный сульфамидный препарат, синтетический пенициллин, терапевтический агент для лечения глаукомы, терапевтический агент для лечения катаракты, миотическое средство, мидриатическое средство, местный астрингент, вазоконстриктор, вещество для предотвращения повышения внутриглазного давления, терапевтическое средство для лечения внутриглазной гипертензии, поверхностный анестетик, αl-блокатор, β-блокатор, β1-блокатор, ингибитор карбонатной дегидратазы, местный селективный Н1-блокатор, гормон коры надпочечников, витамин В12, коферментная форма витамина В2, антихолинэстераза, препарат органического йода и тому подобное.

Композиция настоящего изобретения может дополнительно содержать различные добавки, такие как стабилизатор, антиоксидант, хелатирующий агент, регулятор pH, загуститель и тому подобное. В дополнение к этому, консервант, отличный от антимикробного металла, может быть добавлен дополнительно. Примеры антиоксидантов включают аскорбиновую кислоту и ее соль, токоферол, тиосульфат натрия, гидросульфит натрия, пировиноградную кислоту и ее соль и тому подобное. Примеры хелатирующего агента включают эдетат натрия, лимонную кислоту и ее соль и тому подобное. Примеры регулятора pH включают соляную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, серную кислоту, борную кислоту, тетраборат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, водный раствор аммиака и тому подобное. В частности, примеры кислотного регулятора pH включают соляную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, серную кислоту и борную кислоту. Примеры стабилизатора включают дибутилгидрокситолуол, трометамол, формальдегидсульфоксилат натрия, токоферол, пиросульфит натрия, моноэтаноламин, моностеарат алюминия, моностеарат глицерина и тому подобное. Примеры загустителя включают карбоксивиниловый полимер, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, альгиновую кислоту, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, макрогол, гиалуронат натрия и тому подобное. Примеры консервантов, которые могут добавляться, отличных от антимикробного металла (за исключением цинка), включают бензалконийхлорид, бензетонийхлорид, хлоргексидинглюконат, хлорбутанол, сорбиновую кислоту, сорбат калия, дегидроацетат натрия, метил-п-гидроксибензоат, этил-п-гидроксибензоат, пропил-п-гидроксибензоат, бутил-п-гидроксибензоат и тому подобное.

Композиция настоящего изобретения может быть представлена в виде водного препарата, такого как эмульсия (О/W) «масло в воде», микроэмульсия и тому подобное.

Средний размер частицы (медианный размер) капли масла композиции настоящего изобретения составляет предпочтительно 10-2000 нм, более предпочтительно 20-1000 нм, особенно предпочтительно 20-500 нм. Средний размер частицы может быть измерен с помощью устройства для измерения распределения частиц по размеру.

Композиция настоящего изобретения предпочтительно имеет pH 3-8, более предпочтительно pH 4-7, еще более предпочтительно pH 5-6, наиболее предпочтительно pH примерно 5,5. Стабильность дифлюпредната является наиболее предпочтительной в данном диапазоне pH.

Композицию настоящего изобретения получают с помощью приготовления водной фазы, содержащей эмульгатор, и масляной фазы, содержащей дифлюпреднат, и смешивания и эмульгирования этих фаз. Для равномерного эмульгирования могут использоваться известные устройства, такие как смеситель-гомогенизатор, гомогенизатор, гомогенизатор высокого давления, гомогенизатор сверхвысокого давления (микрофлюидайзер) и тому подобное. Другие добавки, такие как вещество, регулирующее тоничность, буферное вещество и тому подобное, в том числе антимикробный металл (за исключением цинка), могут быть растворены в водной фазе эмульгатора или добавлены в эмульсию после эмульгирования.

В частности, композицию желательно получать с помощью стадии приготовления водной фазы путем добавления антимикробного металла (за исключением цинка), эмульгатора, вещества, регулирующего тоничность, и буферного вещества в воду, стадии приготовления масляной фазы дифлюпредната растворением дифлюпредната в масле, стадии приготовления грубой эмульсии путем смешивания водной фазы и масляной фазы дифлюпредната и грубого эмульгирования смеси с помощью гомогенизатора и тому подобного, и стадии приготовления эмульсии «масло в воде» путем микронизирования грубой эмульсии с помощью гомогенизатора. Для подавления снижения стабильности дифлюпредната на стадии получения, водную фазу предпочтительно доводят до pH 5-6 путем добавления регулятора pH, перед смешиванием ее с масляной фазой дифлюпредната.

В настоящем описании термин «эмульгирование» относится к переработке масляной фазы во множество ультрадисперсных капель и к диспергированию и сохранению их в водной фазе. Термин «грубое эмульгирование» относится к одной из форм эмульгирования, в которой масляная фаза перерабатывается в мелкие капли определенного уровня и диспергируется и сохраняется в водной фазе. В этом случае размер капли не является одинаковым. Термин «микронизирование» относится к одной из форм эмульгирования, в которой грубая эмульсия дополнительно перерабатывается с помощью устройства, такого как микрофлюидайзер и тому подобное, для дальнейшего микронизирования капель масляной фазы, чтобы получить до некоторой степени одинаковый размер.

На стадии получения композиции настоящего изобретения антимикробный металл (за исключением цинка) и добавки, такие как вещество, регулирующее тоничность, буферное вещество и тому подобное, могут быть растворены в водной фазе или добавлены в эмульсию после эмульгирования.

Композицию настоящего изобретения предпочтительно используют в качестве препарата для местного введения в глаза, нос, ухо или кожу, и дополнительно в качестве офтальмологической композиции, такой как глазные капли и тому подобное, назальных капель, ушных капель или лосьона.

Композиция настоящего изобретения обладает превосходным противовоспалительным действием, превосходным антиаллергическим действием и превосходным антимикробным действием. Соответственно, композиция подходит для профилактики или лечения различных воспалительных заболеваний или аллергических заболеваний, таких как аллергический конъюнктивит, весенняя простуда, краевой блефарит, катаральный конъюнктивит, увеит, воспаление или боль, вызванные офтальмологической операцией, макулярный отек и тому подобное. В дополнение к этому, композиция также может предпочтительно использоваться для местного введения в глаза, нос, уши, кожу и тому подобное.

Композицию настоящего изобретения можно безопасно вводить млекопитающим (человеку, собаке, кролику, крупному рогатому скоту, лошади, обезьяне, кошке, овце и т.д.).

В то время как доза композиции настоящего изобретения меняется в зависимости от вида и симптомов заболевания, возраста и массы тела пациентов и т.п., когда композиция используется, например, в виде глазных капель для взрослого, глазные капли, содержащие 0,01-0,2% (масс./об.) дифлюпредната, желательно закапывают дозой по 1-2 капли на один глаз пациента примерно 2-4 раза в сутки в зависимости от симптомов.

В дополнение к этому, настоящее изобретение относится к способу придания немедленной эффективности консервирующего действия эмульсионной композиции, содержащей дифлюпреднат, причем способ включает приготовление эмульсионной композиции, содержащей дифлюпреднат и антимикробный металл (за исключением цинка). В частности, предложен способ придания немедленной эффективности консервирующего действия эмульсионной композиции, содержащей дифлюпреднат, причем способ включает в себя смешивание (а) дифлюпредната, (b) воды, (с) масла, (d) эмульгатора и (е) антимикробного металла (за исключением цинка) для получения эмульсионной композиции «масло в воде» (в дальнейшем в этом документе называется способом настоящего изобретения).

В способе настоящего изобретения придать немедленную эффективность консервирующего действия означает, например, снизить количество жизнеспособных клеток на 3 log или более в течение 24 ч после инокуляции, и кроме того, снизить количество жизнеспособных клеток на 3 log или более в течение 24 ч после инокуляции и снизить количество жизнеспособных клеток на 2 log или более в течение 6 ч после инокуляции.

Дифлюпреднат, который можно использовать в способе настоящего изобретения, является таким, как описано выше.

Примеры масла, используемого в способе по настоящему изобретению, включают касторовое масло, арахисовое масло, хлопковое масло, соевое масло, оливковое масло, триглицерид со средней длиной цепи [например, Miglyol (торговое наименование, Mitsuba Trading Co., Ltd.)] и тому подобное, как указано выше. Более предпочтительными являются касторовое масло, триглицерид со средней длиной цепи (например, Miglyol) и тому подобное, демонстрирующие хорошую способность растворять дифлюпреднат, и особенно предпочтительным является касторовое масло.

В качестве эмульгатора, который может использоваться для способа настоящего изобретения, может быть названо указанное выше неионогенное поверхностно-активное вещество и тому подобное. Его примеры включают сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, гидрированные полиоксиэтилированные касторовые масла, полимеры простых алкилариловых полиэфиров спиртового типа, сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликоли или сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, предпочтительно полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, полиоксиэтиленсорбитанмонопальмитат, полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат, полиоксиэтиленсорбитантристеарат, гидрированное полиоксиэтилированное касторовое масло 10, гидрированное полиоксиэтилированное касторовое масло 40, гидрированное полиоксиэтилированное касторовое масло 50, гидрированное полиоксиэтилированное касторовое масло 60, тилоксапол, полиоксилстеарат и тому подобное. Особенно предпочтительными являются полисорбат 80, гидрированное полиоксиэтилированное касторовое масло 60, тилоксапол и полиоксил-40-стеарат. Эти вещества могут применяться в сочетании друг с другом.

Антимикробным металлом (за исключением цинка) в способе настоящего изобретения предпочтительно является соединение, которое может быть ионом антимикробного металла (за исключением цинка) в эмульсионной композиции. Оно может быть в виде соли или комплекса антимикробного металла (за исключением цинка). Антимикробному металлу (за исключением цинка) в композиции настоящего изобретения нужно только быть антимикробным металлом, имеющим антимикробные свойства, и могут использоваться, например, серебро или медь, или их сочетания. Серебро или медь предпочтительно представляют собой соединение, которое может быть ионом серебра или ионом меди в эмульсионной композиции.

Примеры соединения, которое может быть ионами серебра, включают металлическое серебро, соль серебра, комплекс серебра и тому подобное, при этом предпочтение отдается соли серебра и комплексу серебра.

Металлическое серебро может быть наночастицами серебра или коллоидным серебром.

Примеры соли серебра включают нитрат серебра, сульфат серебра, хлорид серебра, бромид серебра, оксид серебра, ацетат серебра, карбонат серебра, цитрат серебра, лактат серебра, фосфат серебра, оксалат серебра, тиосульфат серебра, протеинат серебра и тому подобное, причем предпочтение отдается нитрату серебра и протеинату серебра.

В качестве комплекса серебра известны цианидный комплекс серебра, диаминовый комплекс серебра, тиосульфатный комплекс серебра, пероксодисульфат тетракис(пиридин)серебра (II), комплексная соль серебра с хлором, аминокислотный комплекс серебра, комплекс серебра с фитиновой кислотой и тому подобное. Предпочтительным является комплекс серебра с фитиновой кислотой. Например, в качестве комплекса серебра с фитиновой кислотой может использоваться LunarSilver (зарегистрированный товарный знак). LunarSilver (зарегистрированный товарный знак) является таким, как описано выше.

Примеры соединения, которое может быть ионами меди, включают металлическую медь, соль меди, комплекс меди и тому подобное, при этом предпочтение отдается соли меди и комплексу меди.

Металлическая медь может быть наночастицами меди или коллоидной медью.

В качестве соли меди могут быть названы сульфат меди, хлорид меди, оксид меди, карбонат меди и тому подобное. Предпочтительным является сульфат меди.

В качестве комплекса меди могут быть названы комплекс медь-этаноламин, медь-диметилдитиокарбамат, медь-сульфат, медь-2-этилгексаноат, медь-четвертичный алкиламмоний, гидроксид меди (II), основной карбонат меди, медь-нитрат, медь-8-хинолинолят, аминокислотный комплекс меди и тому подобное.

Количество антимикробного металла (за исключением цинка) в способе настоящего изобретения в случае использования соли серебра или комплекса серебра обычно представлено концентрацией иона серебра не менее примерно 0,00005% (масс./об.) и не более примерно 0,6% (масс./об.), предпочтительно не менее примерно 0,0001% (масс./об.) и не более примерно 0,01% (масс./об.), более предпочтительно не менее примерно 0,0005% (масс./об.) и не более примерно 0,01% (масс./об.), и наиболее предпочтительно не менее примерно 0,005% (масс./об.) и не более примерно 0,01% (масс./об.). Принимая во внимание такие аспекты, как изменение внешнего вида композиции, верхний предел добавления ионов серебра в случае применения соли серебра или комплекса серебра желательно составляет около 0,01% (масс./об.). В случае соли меди или комплекса меди концентрация иона меди обычно составляет не менее примерно 0,0001% (масс./об.) и не более примерно 0,5% (масс./об.), предпочтительно не менее примерно 0,0005% (масс./об.) и не более примерно 0,01% (масс./об.). С точки зрения безопасности для глаз, верхний предел добавления иона меди желательно составляет около 0,01% (масс./об.).

В способе настоящего изобретения кроме того могут использоваться различные добавки, такие как указанное выше вещество, регулирующее тоничность, буферное вещество, консервант, отличный от антимикробного металла, стабилизатор, антиоксидант, хелатирующий агент, регулятор pH, загуститель и тому подобное. Конкретные примеры различных таких добавок описаны выше.

Настоящее изобретение поясняется более подробно ниже со ссылкой на примеры. Само собой разумеется, что настоящее изобретение не ограничивается данными примерами.

Примеры

Исследовали консервирующее действие эмульсионной композиции дифлюпредната.

1.1 Способ испытания

В качестве тест-микроорганизма использовали Staphylococcus aureus (АТСС 6538), Escherichia coli (АТСС 8739) и Pseudomonas aeruginosa (АТСС 9027). Каждый тест-микроорганизм инокулировали на поверхности среды «скошенного агара» и прекультивировали. Прекультивирование проводили с использованием питательной среды соево-казеинового агара при 30-35°C в течение 18-24 ч.

Эмульсионную композицию для испытания использовали в качестве образца, и образец разливали в 5 закрываемых пробкой стерилизованных пробирок, по 10 мл в каждую. Прекультивированный тест-микроорганизм добавляли в образец таким образом, что количество клеток составляло 105-106 клеток/мл, для получения смешанного образца. Тест-микроорганизм добавляли в образец отдельно. Смешанный образец выдерживали при 20-25°C с защитой от света.

Через 6 ч и 24 ч от начала выдерживания отбирали 1 мл каждого смешанного образца, и раствор разбавляли солевым раствором (9 мл). Аналогичное разбавление осуществляли 2-3 раза и каждый разбавленный раствор (1 мл) разливали в стерилизованную чашку Петри, и после этого добавляли к бактериям питательную среду соево-казеинового агара с 0,1% (масс./об.) лецитина и 0,7% (масс./об.) полисорбата 80, и смесь культивировали при 30-35°C в течение примерно 3 суток. Измеряли колониеобразующие единицы и рассчитывали количество жизнеспособных клеток на 1 мл смешанного образца.

1.2 Критерии

Когда количество жизнеспособных клеток всех видов микроорганизмов снижалось на 3 log или более спустя 24 ч от начала испытания, считалось, что немедленная эффективность консервирующего действия присутствует, и оценка была «соответствует». Когда требовалась дополнительная немедленная эффективность консервирующего действия, считалось, что она присутствует, когда количество жизнеспособных клеток всех видов микроорганизмов снижалось на 3 log или более спустя 24 ч от начала испытания, и количество жизнеспособных клеток всех видов микроорганизмов снижалось на 2 log или более спустя 6 ч от начала испытания, и оценка была «соответствует».

Реагенты, используемые для испытания, были доступны от поставщиков, указанных в следующей таблице.

2. Экспериментальный пример 1 (соединение серебра)

2.1 Способ приготовления

Готовили препараты, имеющие составы 1-5, показанные в таблице 2. Способ приготовления описан ниже.

Способ приготовления:

Касторовое масло (100 г) отвешивали и нагревали в 200 мл лабораторном стакане (температура водяной бани: 85-95°C). В лабораторный стакан добавляли дифлюпреднат (1,0 г) и смесь перемешивали для получения масляной фазы, содержащей растворенный в ней дифлюпреднат. Отдельно от этого полисорбат 80 (80 г) и концентрированный глицерин (44 г) отвешивали в 2 л лабораторный стакан и добавляли воду (700 мл). Данный раствор нагревали до 70°C, добавляли при перемешивании гидрат ацетата натрия (1,0 г), и смесь перемешивали для получения водной фазы. В составе 5 сорбиновую кислоту (2,0 г), борную кислоту (2,0 г) и эдетат натрия (0,4 г) растворяли в водной фазе. Водную фазу, нагретую приблизительно до 70°C, перемешивали (2000 об/мин) в смесителе-гомогенизаторе (Т.К. ROBOMIX, PRIMTX Corporation). Масляную фазу, нагретую до примерно 90°C, добавляли по каплям небольшими порциями в водную фазу. Ротационное число смесителя-гомогенизатора устанавливали на 8000 об/мин, и смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч. Данный раствор охлаждали до комнатной температуры, и подходящее количество 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия добавляли для корректировки pH до примерно 5,5. К данному раствору добавляли очищенную воду до общего объема 1000 мл для получения грубой эмульсии. Далее грубую эмульсию обрабатывали с помощью микрофлюидайзера (М-110ЕН, Microfluidics Corp.) при давлении около 1500 кгс/см2 (147,1 МПа) и температуре 35-45°C, в течение 20 циклов, для получения эмульсионного матричного раствора.

Эмульсионный матричный раствор (50 мл) добавляли в 100 мл лабораторный стакан, и 0,16% (масс./об.) водного раствора нитрата серебра (5 мл, 0,005 г иона серебра) добавляли в состав 1, 0,016% (масс./об.) водного раствора нитрата серебра (5 мл, 0,0005 г иона серебра) добавляли в состав 2, и 0,016% (масс./об.) водного раствора нитрата серебра (1 мл, 0,0001 г иона серебра) добавляли в состав 3. В дополнение к этому, протеинат серебра (1,3 мг, 0,0001 г иона серебра) растворяли в составе 4, и LunarSilver (зарегистрированный товарный знак) (0,1 мкл, 0,00005 г иона серебра) добавляли в состав 5. Очищенную воду добавляли к каждому раствору до общего объема 100 мл. Получали целевую эмульсионную композицию, убеждаясь, что каждый раствор имел pH примерно 5,5.

2.2 Результаты испытания

Количества жизнеспособных клеток составов 1-5 спустя 24 ч от начала испытания показаны в таблице 3. Состав 1 (нитрат серебра, 0,005% (масс./об.) ионов серебра) и состав 2 (нитрат серебра, 0,0005% (масс./об.) ионов серебра) соответствовали критериям. Однако, состав 3 (нитрат серебра, 0,0001% (масс./об.) иона серебра) не соответствовал критериям. Кроме того, состав 4 (протеинат серебра, 0,0001% (масс./об.) иона серебра), состав 5 (LunarSilver (зарегистрированный товарный знак), 0,00005% (масс./об.) иона серебра) соответствовали критериям.

Количества жизнеспособных клеток составов 1-5 спустя 6 ч от начала испытания показаны в таблице 4. Состав 1 (нитрат серебра, 0,005% (масс./об.) ионов серебра) и состав 5 (LunarSilver (зарегистрированный товарный знак), 0,00005% (масс./об.) ионов серебра) соответствовали критериям. Однако состав 2 (нитрат серебра, 0,0005% (масс./об.) иона серебра), состав 3 (нитрат серебра, 0,0001% (масс./об.) иона серебра), и состав 4 (протеинат серебра, 0,0001% (масс./об.) иона серебра) не соответствовали критериям.

3. Экспериментальный пример 2 (соединение меди)

3.1 Способ приготовления

Готовили эмульсии, имеющие составы 7 и 8, показанные в таблице 5. Способ приготовления описан ниже.

Способ приготовления:

Касторовое масло (100 г) отвешивали и нагревали в 200 мл лабораторном стакане (температура водяной бани: 85-95°C). В лабораторный стакан добавляли дифлюпреднат (1,0 г) и смесь перемешивали для получения масляной фазы, содержащей растворенный в ней дифлюпреднат. Отдельно от этого полисорбат 80 (80 г) и концентрированный глицерин (44 г) отвешивали в 2 л лабораторный стакан и добавляли воду (700 мл). Данный раствор нагревали до 70°C, добавляли при перемешивании гидрат ацетата натрия (1,0 г), и смесь перемешивали для получения водной фазы. Водную фазу, нагретую приблизительно до 70°C, перемешивали (2000 об/мин) в смесителе-гомогенизаторе (Т.К. ROBOMTX, PRIMIX Corporation). Масляную фазу, нагретую до примерно 90°C, добавляли по каплям небольшими порциями в водную фазу. Ротационное число смесителя-гомогенизатора устанавливали на 8000 об/мин, и смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч. Данный раствор охлаждали до комнатной температуры, и подходящее количество 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия добавляли для корректировки pH до примерно 5,5. К данному раствору добавляли очищенную воду до общего объема 1000 мл для получения грубой эмульсии. Далее грубую эмульсию обрабатывали с помощью микрофлюидайзера (М-110ЕН, Microfluidics Corp.) при давлении около 1500 кгс/см2 (147,1 МПа) и температуре 35-45°C, в течение 20 циклов, для получения эмульсионного матричного раствора.

Эмульсионный матричный раствор (50 мл) добавляли в 100 мл лабораторный стакан, 0,039% (масс./об.) водного раствора пентагидрата сульфата меди (5 мл, 0,0005 г иона меди) добавляли в состав 7, и 0039% (масс./об.) водного раствора пентагидрата сульфата меди (1 мл, 0,0001 г иона меди) добавляли в состав 8. Очищенную воду добавляли к каждому раствору до общего объема 100 мл. Получали целевую эмульсионную композицию, убеждаясь, что каждый раствор имел pH примерно 5,5.

3.2 Результаты испытания

Количества жизнеспособных клеток составов 7 и 8 спустя 24 ч от начала испытания показаны в таблице 6. Состав 7 (0,0005% (масс./об.) ионов меди) соответствовал критериям. Однако состав 8 (0,0001% (масс./об.) ионов меди) не соответствовал критериям.

Для оценки дополнительной немедленной эффективности консервирующего действия оценивали количества жизнеспособных клеток составов 7 и 8 спустя 6 ч от начала испытания (таблица 7). Состав 7 (0,0005% (масс./об.) ионов меди) соответствовал критериям. Однако состав 8 (0,0001% (масс./об.) ионов меди) не соответствовал критериям.

4. Экспериментальный пример 3

4.1 Способ приготовления

Как показано в таблице 8, готовили эмульсионные композиции, имеющие составы 9-11 и содержащие консервант, отличный от антимикробного металла. Способ приготовления описан ниже.

Способ приготовления состава 9:

Касторовое масло (50 г) отвешивали и нагревали в 100 мл лабораторном стакане (температура водяной бани: 85-95°C). В лабораторный стакан добавляли дифлюпреднат (0,5 г) и смесь перемешивали для получения масляной фазы, содержащей растворенный в ней дифлюпреднат. Отдельно от этого полисорбат 80 (40 г) и концентрированный глицерин (22 г) отвешивали в 1 л лабораторный стакан и добавляли воду (800 мл). Данный раствор нагревали до 70°C, добавляли при перемешивании гидрат ацетата натрия (0,5 г), борную кислоту (1 г), гидрат эдетата натрия (0,2 г) и сорбиновую кислоту (1 г), и смесь перемешивали для получения водной фазы.

Водную фазу, нагретую приблизительно до 70°C, перемешивали (2000 об/мин) с помощью смесителя-гомогенизатора (Т.К. ROBOMLX, PRIMIX Corporation). Масляную фазу, нагретую до примерно 90°C, добавляли по каплям небольшими порциями в водную фазу. Ротационное число смесителя-гомогенизатора устанавливали на 8000 об/мин, и смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч. Данный раствор охлаждали до комнатной температуры, и подходящее количество 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия добавляли для корректировки pH до примерно 5,5. К данному раствору добавляли очищенную воду до общего объема 1000 мл для получения грубой эмульсии. Далее грубую эмульсию обрабатывали с помощью микрофлюидайзера (М-110ЕН, Microfluidics Corp.) при давлении около 1500 кгс/см2 (147,1 МПа) и температуре 35-45°C, в течение 20 циклов, для получения целевой эмульсионной композиции.

Способ приготовления состава 10:

Состав 10 готовили таким же образом, как и состав 9. Однако, для приготовления состава добавляли бензалконийхлорид (0,1 г) вместо борной кислоты, эдетата натрия и сорбиновой кислоты в составе 9.

Способ приготовления состава 11:

Состав 11 готовили таким же образом, как и состав 9. Однако, количество сорбиновой кислоты в составе 9 повышали до 2 г, и дополнительно добавляли бензалконийхлорид (0,2 г) и оксихинолинсульфат (0,1 г) для получения состава.

4.2 Результаты испытания

Количество жизнеспособных клеток составов 9-11 спустя 24 ч от начала испытания показаны в таблице 9. Количество жизнеспособных клеток составов 9-11 стало 102 КОЕ/мл или менее не для всех видов микроорганизмов. В дополнение к этому в таблице 10 показаны количества жизнеспособных клеток составов 9-11 спустя 6 ч от начала испытания. Количество жизнеспособных клеток составов 9-11 стало 103 КОЕ/мл или менее не для всех видов микроорганизмов. Таким образом, ни один из составов 9-11 не соответствовал критериям, и немедленная эффективность консервирующего действия не была обнаружена.

Заключение

Когда сорбиновую кислоту, бензалконийхлорид и оксихинолинсульфат добавляли в качестве консервантов, соответствия критериям не было, и немедленная эффективность консервирующего действия не обнаруживалась.

С другой стороны, когда использовали соединение серебра, немедленная эффективность консервирующего действия была установлена. При использовании нитрата серебра, концентрация, при которой обнаруживалась немедленная эффективность консервирующего действия, составляла не менее 0,0005% (масс./об.) ионов серебра, и концентрация, при которой обнаруживалась дополнительная немедленная эффективность, составляла не менее 0,005% (масс./об.) ионов серебра. При использовании LunarSilver (зарегистрированный товарный знак), композиция соответствовала критериям даже спустя 6 ч от начала испытания. Таким образом, превосходная немедленная эффективность считается обнаруженной, когда количество добавки составляет не менее 0,00005% (масс./об.) ионов серебра.

Кроме того, когда использовали соединение меди, немедленную эффективность консервирующего действия обнаруживали, как и при использовании соединения серебра. Считалось, что превосходную немедленную эффективность консервирующего действия получали при добавлении сульфата меди к эмульсионной композиции в количестве не менее 0,0005% (масс./об.) ионов меди.

Таким образом, в случае использования эмульсионной композиции дифлюпредната, было выяснено, что немедленную эффективность консервирующего действия получают при добавлении противомикробного металла (за исключением цинка), такого как серебро, медь и тому подобное.

Хотя настоящее изобретение было описано с акцентом на предпочтительные варианты осуществления, специалистам очевидно, что предпочтительные варианты осуществления могут быть модифицированы. Настоящее изобретение предполагает, что оно может быть осуществлено способами, отличными от тех, которые подробно описаны в настоящем описании. Соответственно, настоящее изобретение охватывает все модификации в пределах сущности и объема прилагаемой формулы изобретения.

Содержание, раскрытое в любой цитированной здесь публикации, в том числе в патентах и заявках на патент, включено в данное описание во всей своей полноте посредством ссылки, в той мере, в которой оно описано в настоящем документе.

1. Дифлюпреднат-содержащая эмульсионная композиция, содержащая по меньшей мере один антимикробный компонент, за исключением цинка, выбранный из группы, состоящей из серебра и меди, имеющий концентрацию иона серебра не менее 0,00005 масс./об.% и не более 0,6 масс./об.%, а концентрацию иона меди выше 0,0001 масс./об.% и не более 0,5 масс./об.%.

2. Эмульсионная композиция по п.1, в которой по меньшей мере один антимикробный компонент, за исключением цинка, выбранный из группы, состоящей из серебра и меди, является солью или комплексом по меньшей мере одного антимикробного металла, за исключением цинка, выбранного из группы, состоящей из серебра и меди.

3. Эмульсионная композиция по п.2, в которой соль или комплекс антимикробного металла, за исключением цинка, является солью серебра или комплексом серебра.

4. Эмульсионная композиция по п.3, в которой соль серебра или комплекс серебра представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из нитрата серебра, протеината серебра и комплекса серебра с фитиновой кислотой.

5. Эмульсионная композиция по п.3 или 4, в которой соль серебра или комплекс серебра имеет концентрацию иона серебра не менее 0,00005 масс./об.% и не более 0,6 масс./об.%.

6. Эмульсионная композиция по п.3 или 4, в которой соль серебра или комплекс серебра имеет концентрацию иона серебра не менее 0,0005 масс./об.% и не более 0,01 масс./об.%.

7. Эмульсионная композиция по п.2, в которой соль или комплекс антимикробного металла, за исключением цинка, является солью меди или комплексом меди.

8. Эмульсионная композиция по п.7, в которой соль меди или комплекс меди является сульфатом меди.

9. Эмульсионная композиция по п.7 или 8, в которой соль меди или комплекс меди имеет концентрацию иона меди выше 0,0001 масс./об.% и не более 0,5 масс./об.%.

10. Эмульсионная композиция по п.7 или 8, в которой соль меди или комплекс меди имеет концентрацию иона меди не менее 0,0005 масс./об.% и не более 0,01 масс./об.%.

11. Эмульсионная композиция по любому из пп.1-4, 7 или 8, которая является офтальмологической композицией.

12. Способ придания немедленной эффективности консервирующего действия эмульсионной композиции, содержащей дифлюпреднат, причем способ включает приготовление эмульсионной композиции, содержащей дифлюпреднат и по меньшей мере один антимикробный компонент, за исключением цинка, выбранный из группы, состоящей из серебра и меди, имеющий концентрацию иона серебра не менее 0,00005 масс./об. % и не более 0,6 масс./об.%, а концентрацию иона меди выше 0,0001 масс./об.% и не более 0,5 масс./об.%.

13. Способ по п.12, в котором немедленная эффективность консервирующего действия определяется снижением количества жизнеспособных клеток на 3 log или более в течение 24 ч после инокуляции.

14. Способ по п.12, в котором немедленная эффективность консервирующего действия определяется снижением количества жизнеспособных клеток на 3 log или более в течение 24 ч после инокуляции и снижением количества жизнеспособных клеток на 2 log или более в течение 6 ч после инокуляции.

15. Способ по любому из пп.12-14, в котором по меньшей мере один антимикробный компонент, за исключением цинка, выбранный из группы, состоящей из серебра и меди, является солью или комплексом по меньшей мере одного антимикробного металла, за исключением цинка, выбранного из группы, состоящей из серебра и меди.

16. Способ по п.15, в котором соль или комплекс антимикробного металла, за исключением цинка, является солью серебра или комплексом серебра.

17. Способ по п.16, в котором соль серебра или комплекс серебра представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из нитрата серебра, протеината серебра и комплекса серебра с фитиновой кислотой.

18. Способ по п.16 или 17, в котором соль серебра или комплекс серебра имеет концентрацию иона серебра не менее 0,00005 масс./об.% и не более 0,6 масс./об.%.

19. Способ по п.16 или 17, в котором соль серебра или комплекс серебра имеет концентрацию иона серебра не менее 0,0005 масс./об.% и не более 0,01 масс./об.%.

20. Способ по п.15, в котором соль или комплекс антимикробного металла, за исключением цинка, является солью меди или комплексом меди.

21. Способ по п.20, в котором соль меди или комплекс меди является сульфатом меди.

22. Способ по п.20 или 21, в котором соль меди или комплекс меди имеет концентрацию иона меди выше 0,0001 масс./об.% и не более 0,5 масс./об.%.

23. Способ по п.20 или 21, в котором соль меди или комплекс меди имеет концентрацию иона меди не менее 0,0005 масс./об.% и не более 0,01 масс./об.%.



 

Похожие патенты:
Группа изобретений относится к медицине. Описана фармацевтическая микроэмульсионная композиция для лечения диареи, включающая рацекадотрил, полиоксил 35 касторовое масло в комбинации с глицерил моно-/дикаприлатом в качестве поверхностно-активного вещества, триглицериды каприловой/каприновой кислот 70:30 в качестве липида и воду.

Изобретение относится к области косметологии и дерматологии и представляет собой композицию для лечения заболеваний кожи в связи с дефицитом физиологических запасов витамина А в коже, содержащую в качестве активного ингредиента ретинальдегид и глицилглицинолеамид и по меньшей мере один дерматологически приемлемый носитель.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения дерматологических заболеваний типа эмульсии "масло в воде", содержащую: масляную фазу, содержащую 3"-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4"-пирролидин-1-ил-[1,1';3',1"]-терфенил-4-карбоновую кислоту, феноксиэтанол и масляные вспомогательные растворители; водную фазу, содержащую поверхностно-активное вещество из группы сложных эфиров сахарозы, полиол и очищенную воду.

Изобретение относится к медицине, в частности к композиции для местного применения, способу лечения боли и способу лечения мигрени. Композиция для местного применения для лечения боли является эмульсией «масло в воде» и содержит кетопрофен и оксибензон в физиологически приемлемом носителе для местного применения.

Изобретение относится к биотехнологии. Описана молекула нуклеиновой кислоты, содержащая двухцепочечную структуру,где двухцепочечная структура образована первой цепью и второй цепью, где первая цепь состоит из следующей нуклеотидной последовательности:5'-acGaGcUgGaCcAcUgGuCdTSdT-3' и вторая цепь состоит из следующей нуклеотидной последовательности:5'-GAcCaGuGgUcCaGcUcGudTSdT-3', где то, что нуклеотид указан строчной буквой, указывает на то, что нуклеотид является 2'-F-модифицированным, и подчеркивание нуклеотида указывает на то, что нуклеотид является 2'-O-метил-модифицированным и где dTSdT указывает на то, что на 3'-конце присоединен динуклеотид, состоящий из двух нуклеотидов dT, где указанные два dT ковалентно связаны посредством фосфотиоатной связи.

Изобретение относится к биотехнологии. Описана молекула нуклеиновой кислоты, содержащая двухцепочечную структуру,где двухцепочечная структура образована первой цепью и второй цепью, где первая цепь состоит из следующей нуклеотидной последовательности:5'-acGaGcUgGaCcAcUgGuCdTSdT-3' и вторая цепь состоит из следующей нуклеотидной последовательности:5'-GAcCaGuGgUcCaGcUcGudTSdT-3', где то, что нуклеотид указан строчной буквой, указывает на то, что нуклеотид является 2'-F-модифицированным, и подчеркивание нуклеотида указывает на то, что нуклеотид является 2'-O-метил-модифицированным и где dTSdT указывает на то, что на 3'-конце присоединен динуклеотид, состоящий из двух нуклеотидов dT, где указанные два dT ковалентно связаны посредством фосфотиоатной связи.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для фитоскипидарных ванн, восстанавливающему резервы и функциональное состояние организма.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой средство для местной анестезии в форме водно-силиконовой эмульсии, содержащее анестетик и воду, отличающееся тем, что в качестве анестетика содержит 5-12%-ный водный или спиртовой экстракт корней дуба и дополнительно содержит по крайней мере один двух- или трехатомный спирт, выбранный из группы: глицерин, пропиленгликоль, бутиленгликоль или полиэтиленгликоль, по крайней мере один полиметилсилоксан, выбранный из группы: диметикон, метикон, циклометикон, по крайней мере один полиэфир, выбранный из группы: силиконовый полиэфир, сополимер на основе силиконового полиэфира, кроссполимер, алкоксилированные производные силиконового полиэфира, по крайней мере один консервант, выбранный из группы: метилпарабен, пропилпарабен, диазолидинилмочевина, метилхлороизотиазолинон, метилизотиазолинон, 2-бром-2-нитропропандиол-1,3, сорбат калия, бензоат натрия, феноксиэтанол или средство для местной анестезии в форме геля, содержащее анестетик, гелеобразователь, пластификатор и воду, отличающееся тем, что в качестве анестетика содержит 5-12%-ный водный или спиртовой экстракт корней дуба, в качестве гелеобразователя содержит производные целлюлозы, или камеди, или пектиновые вещества, или карбопол; в качестве пластификатора содержит по крайней мере один двух- или трехатомный спирт, выбранный из группы: глицерин, пропиленгликоль, бутиленгликоль или полиэтиленгликоль и дополнительно содержит по крайней мере один консервант, выбранный из группы: метилпарабен, пропилпарабен, диазолидинилмочевина, метилхлороизотиазолинон, метилизотиазолинон, 2-бром-2-нитропропандиол-1,3, сорбат калия, бензоат натрия, феноксиэтанол, сложный эфир многоатомного спирта и высших жирных кислот, выбранный из группы: полисорбат, полиоксиэтиленсорбитан, полиэтиленгликоль, гиалуроновая кислота или ее натриевая соль, или аргинин, или глицин, или аланин, или треанин, или лизин, или глутаминовая кислота, или мочевина, или трегалоза, или бетаин или средство для местной анестезии в форме крема, содержащее анестетик, гелеобразователь, пластификатор и воду, отличающееся тем, что в качестве анестетика содержит 5-12%-ный водный или спиртовой экстракт корней дуба, в качестве гелеобразователя содержит карбомер, или кроссполимер на основе акрилатов или их алкилированных производных, или ксантановую смолу, в качестве пластификатора содержит по крайней мере один двух- или трехатомный спирт, выбранный из группы: глицерин, пропиленгликоль, бутиленгликоль или полиэтиленгликоль, и дополнительно содержит эмульсионный воск, или стеарин косметический, или моностерат глицерина, по крайней мере один сложный эфир высших жирных кислот, выбранный из группы: триглицерид каприл/каприновой кислот, рапсовое масло, соевое масло, оливковое масло, подсолнечное масло, касторовое масло, С12/С15 алкил бензоат, изопропилпальмитат, триэтаноламин, или 2-амино-2-метил-1-пропанол, или аргинин, сложный эфир, выбранный из группы: изопропилмиристат, диизопропиладипинат, диметилизосорбит, по крайней мере один консервант, выбранный из группы: метилпарабен, пропилпарабен, диазолидинилмочевина, метилхлороизотиазолинон, метилизотиазолинон, 2-бром-2-нитропропандиол-1,3, сорбат калия, бензоат натрия, феноксиэтанол, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении, мас.%.

Изобретение относится к медицине, в частности к антиспаечному средству для интраперитонеального распыления на висцеральную и париетальную брюшину на завершающем этапе хирургической операции.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для трансдермальной доставки, содержащую нековалентные комплексы между несульфатированным хондроитином, имеющим молекулярную массу от 5 до 100 кДа, определенную эксклюзионной хроматографией, и активными ингредиентами, выбранными из диклофенака или его солей и кеторолака или его солей.

Изобретение относится к медицине. Описано средство противомикробного и ранозаживляющего действия в форме антибактериальной повязки, которое содержит хитозан, полиэтиленоксид, поливинилпирролидон, оливинилкапролактам, коллаген, альгинат, стабилизированные золи наночастиц серебра и меди, синтезированные электрохимически, при следующем соотношении компонентов, масс.%: хитозан 0,1-0,3, полиэтиленоксид 15,0-30,0, поливинилпирролидон 7,0-12,0, поливинилкапролактам 25,0-40,0, коллаген 2,0-6,0, альгинат 11,0-17,0, стабилизированный золь наночастиц серебра 6,0-10,0, стабилизированный золь наночастиц меди 6,0-10,0.

Изобретение относится к области медицины, в частности к стоматологии/детской стоматологии и микробиологии/бактериологии, и может быть использовано для неспецифической профилактики и входить в комплексное лечение кариеса молочных зубов воздействием на кариесогенные S.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой способ лечения коров с послеродовым гнойно-катаральным эндометритом, включающий введение бактерицидного препарата на основе активированной щелочной воды, обогащенной частицами коллоидного серебра, отличающийся тем, что насыщение ионами серебра ведут до концентрации ионов серебра 8-10 мг на 100 мл католита, который затем озонируют в течение 25-30 минут до концентрации озона 8-10 мг на 100 мл католита и вводят внутриматочно с помощью прибора для осеменения свиней - ПОС-5, по 100 мл через день до закрытия шейки матки, предварительно, перед введением, наружные половые органы животного промывают теплым водным раствором фурацилина в соотношении 5000:1 соответственно.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для предупреждения образования острых жидкостных скоплений при хирургическом лечении больших послеоперационных грыж передней брюшной стенки с использованием сетчатых имплантов.

Изобретение относится к способу получения средства для местного лечения кожных заболеваний на основе наноразмерных частиц серебра, вазелина и твердых присадок, составляемое из раствора наноразмерных частиц серебра, получаемого электрохимически через помещение в емкость с рабочим аммиачным раствором NH3 выполненного из серебра электрода, который отделен от другого выполненного из серебра электрода микропористой перегородкой.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения концентрированного раствора коллоидного серебра, заключающийся в электрохимическом растворении серебра при начальном напряжении 10-12 В, плотности тока на электродах 45-62 А/м2 в течение от 4-8 до 80 часов с циклическим изменением полярности напряжения с периодом в 15 минут и перемешивании, отличающийся тем, что электрохимическое растворение серебра проводят в дистиллированной воде, в которую в качестве стабилизатора и для создания начальной электропроводности вводят вещество из группы простых моно- или дисахаридов в количестве, обеспечивающем концентрацию 1-3 г/л, а серебро для электрохимического растворения используют в виде пластин чистого серебра с содержанием 99,9-99,99%.

Группа изобретений относится к медицине и предназначена для комплексной терапии хронического цистита. Проводится комплексная терапия, включающая антимикробные препараты, инстилляции раствора соединения - производного серебра и прием гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина.

Изобретение относится к ветеринарии, а именно к антисептическим препаратам широкого спектра действия, и касается средства для обработки раневых поверхностей, воспаленных слизистых оболочек, послеоперационных швов.
Изобретение относится к неорганической химии и фармацевтике и представляет собой коллоидный раствор, обладающий противовирусной и противомикробной активностью, включающий наночастицы металлического серебра и ионы серебра, согласно изобретению раствор содержит смесь раствора сульфоаддукта наночастиц углерода в дистиллированной воде с концентрацией от 0,5 мг/л до 200 мг/л с раствором коллоидного серебра в деионизированной воде с концентрацией от 50 мкг/л до 5000,0 мкг/л, причем раствор сульфоаддукта наночастиц углерода составляет 2 об.% от коллоидного раствора серебра.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой препарат для лечения пальцевого дерматита и язвы подошвы крупного рогатого скота в виде мази, состоящий из мазевой основы и действующего вещества - медного купороса, цинка оксида, отличающийся тем, что действующее вещество дополнительно содержит салициловую кислоту, морскую соль и микрочастицы серебра при следующем соотношении компонентов, мас.%: медный купорос 35-45; цинка оксид 7-9; салициловая кислота 2-2,5; морская соль 1-1,5; микрочастицы серебра 0,0001; мазевая основа - остальное.

Изобретение относится к медицине. Описано средство противомикробного и ранозаживляющего действия в форме антибактериальной повязки, которое содержит хитозан, полиэтиленоксид, поливинилпирролидон, оливинилкапролактам, коллаген, альгинат, стабилизированные золи наночастиц серебра и меди, синтезированные электрохимически, при следующем соотношении компонентов, масс.%: хитозан 0,1-0,3, полиэтиленоксид 15,0-30,0, поливинилпирролидон 7,0-12,0, поливинилкапролактам 25,0-40,0, коллаген 2,0-6,0, альгинат 11,0-17,0, стабилизированный золь наночастиц серебра 6,0-10,0, стабилизированный золь наночастиц меди 6,0-10,0.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой дифлюпреднат-содержащую эмульсионную композицию, содержащую по меньшей мере один антимикробный компонент, за исключением цинка, выбранный из группы, состоящей из серебра и меди, имеющий концентрацию иона серебра не менее 0,00005 масс.об. и не более 0,6 масс.об., а концентрацию иона меди выше 0,0001 масс.об. и не более 0,5 масс.об.. Изобретение также представляет собой способ придания немедленной эффективности консервирующего действия данной эмульсионной композиции посредством заявленных антимикробных компонентов. Группа изобретений обеспечивает возможность получения эмульсии дифлюпредната при добавлении положительно заряженных ионов без коалесцирующего эффекта. 2 н. и 21 з.п. ф-лы, 10 табл., 3 пр.

Наверх