Дигидроптеридиноновые производные и их применения

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым композициям. Соединения формулы (I) являются связующими бромодоменов и/или бромодоменсодержащих белков (например, белков, содержащих бромодомен и экстратерминальный домен (BET)). Их применяют для ингибирования активности бромодоменов и/или бромодоменсодержащих белков и для лечения и/или предупреждения у субъекта заболеваний, связанных с бромодоменами или бромодоменсодержащими белками (например, пролиферативных заболеваний, заболеваний сердечно-сосудистой системы, вирусных инфекций, фиброзных заболеваний, заболеваний обмена веществ, эндокринных заболеваний и радиационного заражения). Соединения, фармацевтические композиции и наборы также пригодны для мужской контрацепции. Изобретение позволяет реализовать указанное назначение. 14 н. и 78 з.п. ф-лы, 10 пр., 2 табл., 2 ил.

 

Родственная заявка

В соответствии с настоящей заявкой испрашивается приоритет по 35 U.S.С. § 119(e) согласно предварительной заявке на выдачу патента США №61/934624, поданной 31 января 2014 года, которая включена в настоящий документ при помощи ссылки.

Уровень техники

Бромодоменсодержащие белки представляют значительный биологический интерес как компоненты комплексов с транскрипционными факторами и детерминанты эпигенетической памяти. Например, представители семейства белков, содержащих бромодомен и экстратерминальный домен (bromo and extra terminal (BET) protein family) (например, бромодоменсодержащий белок 2 (BRD2), бромодоменсодержащий белок 3 (BRD3), бромодоменсодержащий белок 4 (BRD4) и семенник-специфичный бромодоменсодержащий белок (BRDT)) имеют общую доменную архитектуру, представляющую собой два аминоконцевых бромодомена, которые характеризуются высокими уровнями консерватизма последовательности, и более различающийся карбокси-концевой домен рекрутирования (Filippakopoulos et al., Nature 2010, 468, 1067-1073). Сообщалось, что BRD2 и BRD3 связываются с гистонами вдоль активно транскрибирующихся генов и могут участвовать в ускорении транскрипционной элонгации (Leroy et al., Mol. Cell. 2008, 30, 51-60). Также сообщалось, что BRD4 или BRD3 могут гибридизироваться с ядерным белком в семеннике (NUT), образуя новые гибридные онкогены BRD4-NUT или BRD3-NUT у высокозлокачественной формы эпителиального новообразования (French et al., Cancer Res., 2003, 63, 304-307; French et al., J. Clin. Oncol. 2004, 22, 4135-4139). Данные свидетельствуют, что гибридные белки BRD-NUT вносят свой вклад в онкогенез (French et al., Oncogene 2008, 27, 2237-2242). BRDT экспрессируется исключительно в семенниках и яичнике. Сообщалось, что все члены семейства BET выполняют некоторую функцию в контролирующих или исполнительных аспектах клеточного цикла, и было показано, что они остаются в комплексе с хромосомами в ходе клеточного деления, что свидетельствует о некоей их роли в поддержании эпигенетической памяти. Кроме того, некоторые вирусы используют белки BET для привязывания своих геномов к хроматину клетки-хозяина как часть процесса вирусной репликации (You et al., Cell 2004, 117, 349-360). BRD4, по-видимому, вовлечен в рекрутинг комплекса pTEF-b с индуцируемыми генами, что в результате приводит к фосфорилированию РНК-полимеразы и повышенному транкрипционному выходу (Hargreaves et al., Cell 2009, 138, 129-145). У людей BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT характеризуются схожими устройствами генов, доменными организациями и некоторыми функциональными свойствами (Wu et al., J. Biol. Chem. 2007, 282, 13141-13145).

Сущность изобретения

Настоящее соединение относится к соединениям формулы (I). Полагают, что описываемые в настоящем документе соединения являются средствами, связывающими транскрипционные факторы, такими как бромодоменсодержащие белки (например, белки BET), и могут быть пригодны в мужской контрацепции и при лечении и/или предупреждении широкого спектра заболеваний (например, заболеваний, связанных с бромодоменами, заболеваний, связанных с активностью (например, аберрантной активностью) бромодоменов, заболеваний, связанных с бромодоменсодержащими белками, и заболевания, связанного с активностью (например, аберрантной активностью) бромодоменсодержащих белков). Заболевания, которые можно лечить и/или предупреждать с помощью способов по настоящему изобретению, включают без ограничения пролиферативные заболевания (например, злокачественные опухоли, доброкачественные новообразования, ангиогенез, воспалительные заболевания и аутоиммунные заболевания), заболевания сердечно-сосудистой системы, вирусные инфекции, фиброзные заболевания, заболевания обмена веществ, эндокринные заболевания и радиационное заражение. Также настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, наборам, способам и применениям, включающим описываемое в настоящем документе соединение, или с помощью него.

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, гидратам, полиморфам, сокристаллам, таутомерам, стереоизомерам, изотопно меченным производным и пролекарствам, где R1, R2, R3, R4, A, A1, L1, L2, RB1, RB2, RB3, р и m таковы, как описано в настоящем изобретении.

Приводимые в качестве примера соединения формулы (I) включают в себя без ограничения:

,

,

,

,

,

,

и

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, полиморфы, сокристаллы, таутомеры, стереоизомеры, изотопно меченные производные и пролекарства.

Дополнительные приводимые в качестве примера соединения формулы (I) включают в себя:

и фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, полиморфы, сокристаллы, таутомеры, стереоизомеры, изотопно меченные производные и пролекарства.

Дополнительные приводимые в качестве примера соединения формулы (I) включают в себя:

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, полиморфы, сокристаллы, таутомеры, стереоизомеры, изотопно меченные производные и пролекарства.

Полагают, что описываемые в настоящем документе соединения могут связывать бромодоменсодержащие белки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения связываются с бромодоменом (например, бромодоменом у бромодоменсодержащего белка). Описываемые в настоящем документе соединения могут ингибировать активность бромодоменсодержащих белков. Описываемые в настоящем документе соединения также могут ингибировать функцию бромодомена.

В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим описываемое в настоящем документе соединение и необязательно фармацевтически приемлемое вспомогательное средство. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе фармацевтические композиции включают терапевтически или профилактически эффективное количество описываемого в настоящем документе соединения. Фармацевтическая композиция может быть пригодна для лечения и/или предупреждения заболевания у нуждающегося в том субъекта. Фармацевтическая композиция также может быть пригодна в ингибировании репликации вируса, в уничтожении вируса, в ингибировании активности бромодоменсодержащего белка, в ингибировании активности бромодомена, в ингибировании связывания бромодомена у бромодоменсодержащего белка с ацетилированным остатком лизина гистона или другого белка, в модулировании (например, ингибировании) транскрипционной элонгации, в модулировании (например, уменьшении) уровня бромодоменсодержащего белка и/или в модулировании (например, даунрегуляции или ингибировании) экспрессии (например, транскрипции) гена, который регулируется бромодоменсодержащим белком, у субъекта или клетки.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемое в настоящем документе заболевание представляет собой заболевание, связанное с активностью (например, аберрантной активностью (например, повышенной активностью)) бромодоменсодержащего белка. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой заболевание, связанное с функцией бромодоменсодержащего белка. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой заболевание, связанное с активностью (например, аберрантной активностью (например, повышенной активностью)) бромодомена. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой заболевание, связанное с функцией бромодомена.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой пролиферативное заболевание (например, злокачественную опухоль, доброкачественное новообразование, ангиогенез, воспалительное заболевание или аутоиммунное заболевание), заболевание сердечно-сосудистой системы, вирусную инфекцию, фиброзное заболевание, заболевание обмена веществ, эндокринное заболевание или радиационное заражение.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъектом является человек. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъектом является отличное от человека животное. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления клетка находится в условиях in vitro. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления клетка находится в условиях in vivo.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам лечения заболевания у нуждающегося в том субъекта.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способам предупреждения заболевания у нуждающегося в том субъекта.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам снижения риска развития заболевания у нуждающегося в том субъекта.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам ингибирования репликации вируса (например, вируса иммунодефицита человека (HIV), папилломавируса человека (HPV), вируса гепатита С (HCV), вируса простого герпеса (HSV), вируса Эбола и вируса гриппа).

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам уничтожения вируса (например, вируса иммунодефицита человека (HIV), папилломавируса человека (HPV), вируса гепатита С (HCV), вируса простого герпеса (HSV), вируса Эбола и вируса гриппа).

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способам ингибирования активности бромодоменсодержащего белка у субъекта или клетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления активность бромодоменсодержащего белка является аберрантной или нежелательной активностью (например, повышенной активностью) бромодоменсодержащего белка. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления активность бромодоменсодержащего белка ингибируют избирательно (например, по сравнению с активностью киназы, которая отличается от бромодоменсодержащего белка) с помощью указанных способов.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способам ингибирования активности бромодомена у субъекта или клетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления ингибируемая активность бромодомена представляет собой аберрантную или нежелательную активность (например, повышенную активность) бромодомена.

В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к способам ингибирования связывания бромодомена с ацетилированным остатком лизина второго белка (например, гистона (например, описываемого в настоящем документе гистона)) у субъекта или клетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления второй белок представляет собой белок, который включает по меньшей мере один ацетилированный остаток лизина.

В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к способам модулирования экспрессии (например, транскрипции) гена, который регулируется бромодоменсодержащим белком, у субъекта или клетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способы модулирования экспрессии (например, транскрипции) гена представляют собой способы даунрегуляции или ингибирования экспрессии (например, транскрипции) гена. Способ также может в результате привести к пониженным уровням генного продукта (например, РНК, белка) в клетке.

В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к способам модулирования (например, ингибирования) транскрипционной элонгации у субъекта или клетки.

В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к способам модулирования (например, снижения) уровня бромодоменсодержащего белка у субъекта или клетки.

Способы по настоящему изобретению предусматривают введение субъекту, приведение клетки во взаимодействие с, или приведение вируса во взаимодействие с эффективным количеством соединения или фармацевтической композиции, которые описаны в настоящем документе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество представляет собой терапевтически эффективное количество. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество представляет собой профилактически эффективное количество. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способы по настоящему изобретению дополнительно предусматривают введение субъекту, приведение клетки во взаимодействие с, или приведение вируса во взаимодействие с дополнительным фармацевтическим средством в комбинации с соединением или фармацевтической композицией, которые описаны в настоящем документе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления комбинация фармацевтического средства и соединения или фармацевтической композиции, которые описаны в настоящем документе, является синергической.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам скрининга библиотеки соединений для выявления соединения, которое пригодно в способе по настоящему изобретению.

Другой аспект настоящего изобретения относится к наборам, включающим емкость с описанными в настоящем документе соединением или фармацевтической композицией. Описываемые в настоящем документе наборы включают одну дозу или множество доз соединения или фармацевтической композиции, которые описаны в настоящем документе. Предлагаемые наборы могут быть пригодны в способе по настоящему изобретению. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления набор дополнительно включает инструкции по применению набора.

В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к описываемым в настоящем документе соединениям и фармацевтическим композициям для применения в способе по настоящему изобретению.

В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к применениям описываемых в настоящем документе соединений и фармацевтических композиций в способе по настоящему изобретению.

В настоящей заявке приведены ссылки на различные выданные патенты, опубликованные патентные заявки, журнальные статьи и другие публикации, все из которых включены в настоящий документ с помощью ссылки. В настоящем документе изложены подробности одного или нескольких вариантов осуществления настоящего изобретения. Другие признаки, объекты и преимущества настоящего изобретения станут очевидны из Подробного раскрытия, Фигур, Примеров и Формулы изобретения.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 показаны результаты измерений значений Kd иллюстративных соединений формулы (I), которые получены при измерении с помощью изотермической титрационной калориметрии (ITC) в BRD4.1. JQ1 (известный ингибитор BRD) применяли в качестве положительного контроля, a GW843682 (ингибитор PLK) применяли в качестве отрицательного контроля.

На фиг. 2 показаны результаты анализа клеточного цикла для иллюстративного соединения формулы (I) с помощью проточной цитометрии. В качестве контролей применяли руксолитиниб, JQ1, GSK461364 и DMSO.

Определения

Химические определения

Определения конкретных функциональных групп и химических терминов более подробно описаны ниже. Химические элементы определены в соответствии с Периодической таблицей элементов, CAS версия, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., внутренняя сторона обложки, и конкретные функциональные группы обычно определены, как описано в настоящем изобретении. Кроме того, общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные фрагменты и реакционная способность, описаны у Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

Описанные в настоящем изобретении соединения могут включать в себя один или несколько центров асимметрии, и, таким образом, могут существовать в различных изомерных формах, например, в виде энантиомеров и/или диастереомеров. Например, описанные в настоящем изобретении соединения могут быть в форме отдельного энантиомера, диастереомера или геометрического изомера, или могут быть в форме смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси и смеси, обогащенные одним или несколькими стереоизомерами. Изомеры могут быть выделены из смесей способами, известными специалистам настоящей области техники, включая хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) и образование и кристаллизацию хиральных солей; или предпочтительные изомеры могут быть получены асимметричным синтезом. См., например, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al, Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Настоящее изобретение дополнительно охватывает соединения, которые описаны как отдельные изомеры, в основном не содержащие других изомеров, и альтернативно, как смеси различных изомеров.

Если изложен диапазон значений, подразумевается, что он охватывает каждое значение и поддиапазон в пределах диапазона. Например, подразумевается, что «C1-6» охватывает C1, С2, С3, С4, С5, С6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 и С5-6.

Термин «алифатический» включает в себя как насыщенные, так и ненасыщенные, с прямой цепью (т.е. неразветвленные), разветвленные, ациклические, циклические или полициклические алифатические углеводороды, которые необязательно замещены одной или несколькими функциональными группами. Как будет отмечено специалистом настоящей области техники, подразумевается, что «алифатический» включает в себя без ограничения алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные и циклоалкинильные фрагменты. Таким образом, термин «алкил» включает в себя неразветвленные, разветвленные и циклические алкильные группы. Аналогичное условное обозначение применяют к другим родовым терминам, таким как «алкенил», «алкинил» и т.п. Более того, термины «алкил», «алкенил», «алкинил» и т.п. охватывают как замещенные, так и незамещенные группы. Согласно определенным вариантам осуществления «низший алкил» использовали для обозначения таких алкильных групп (циклических, ациклических, замещенных, незамещенных, разветвленных или неразветвленных), которые включали в себя 1-6 атомов углерода.

Согласно определенным вариантам осуществления алкильные, алкенильные и алкинильные группы, используемые в настоящем изобретении, содержат 1-20 алифатических атомов углерода. Согласно другим определенным вариантам осуществления алкильные, алкенильные и алкинильные группы, используемые в настоящем изобретении, содержат 1-10 алифатических атомов углерода. Согласно еще другим определенным вариантам осуществления алкильные, алкенильные и алкинильные группы, используемые в настоящем изобретении, содержат 1-8 алифатических атомов углерода. Согласно еще другим определенным вариантам осуществления алкильные, алкенильные и алкинильные группы, используемые в настоящем изобретении, содержат 1-6 алифатических атомов углерода. Согласно еще одним вариантам осуществления алкильные, алкенильные и алкинильные группы, используемые в настоящем изобретении, содержат 1-4 атома углерода. Таким образом, иллюстративные алифатические группы включают в себя без ограничения, например, метильные, этильные, н-пропильные, изопропильные, циклопропильные, -CH2-циклопропильные, винильные, аллильные, н-бутильные, втор-бутильные, изобутильные, трет-бутильные, циклобутильные, -CH2-циклобутильные, н-пентильные, втор-пентильные, изопентильные, трет-пентильные, циклопентильные, -CH2-циклопентильные, н-гексильные, втор-гексильные, циклогексильные, -CH2-циклогексильные фрагменты и т.п., которые к тому же могут нести один или несколько заместителей. Алкенильные группы включают в себя без ограничения, например, этенил, пропенил, бутенил, 1-метил-2-бутен-1-ил и т.п. Типичные алкинильные группы включают в себя без ограничения, этинил, 2-пропинил (пропаргил), 1-пропинил и т.п.

«Алкил» относится к радикалу насыщенной углеводородной группы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 20 атомов углерода («C1-20 алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит от 1 до 10 атомов углерода («C1-10 алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит от 1 до 9 атомов углерода («С1-9 алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит от 1 до 8 атомов углерода («C1-8 алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит от 1 до 7 атомов углерода («С1-7 алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода («C1-6 алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит от 1 до 5 атомов углерода («C1-5 алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода («C1-4 алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода («С1-3 алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит от 1 до 2 атомов углерода («С1-2 алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит 1 атом углерода («C1 алкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода («С2-6 алкил»). Примеры C1-6 алкильных групп включают в себя метил (C1), этил (С2), н-пропил (С3), изопропил (С3), н-бутил (С4), трет-бутил (С4), втор-бутил (С4), изо-бутил (С4), н-пентил (С5), 3-пентанил (С5), амил (С5), неопентил (С5), 3-метил-2-бутанил (С5), третичный амил (С5) и н-гексил (С6). Дополнительные примеры алкильных групп включают в себя н-гептил (С7), н-октил (C8) и т.п. Если не отмечено иное, в каждом случае алкильная группа является независимо необязательно замещенной, т.е. незамещенной («незамещенный алкил») или замещенной («замещенный алкил») одним или несколькими заместителями (например, галогеном, таким как F). Согласно определенным вариантам осуществления алкильная группа представляет собой незамещенный C1-10 алкил (например, -СН3 (Me), незамещенный этил (Et), незамещенный пропил (Pr, например, незамещенный н-пропил (n-Pr), незамещенный изопропил (i-Pr)), незамещенный бутил (Bu, например, незамещенный н-бутил (n-Bu), незамещенный трет-бутил (трет-Bu или t-Bu), незамещенный втор-бутил (sec-Bu), незамещенный изобутил (i-Bu)). Согласно определенным вариантам осуществления алкильная группа представляет собой замещенный C1-10 алкил (такой как замещенный C1-6 алкил, например, -CF3, Bn).

«Алкенил» относится к радикалу углеводородной группы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 20 атомов углерода, одну или несколько двойных связей углерод-углерод и не содержащей тройных связей («С2-20 алкенил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 10 атомов углерода («С2-10 алкенил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода («С2-9 алкенил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода ("С2-8 алкенил"). Согласно некоторым вариантам осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода («С2-7 алкенил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода («С2-6 алкенил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода («С2-5 алкенил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода («С2-4 алкенил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода («С2-3 алкенил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкенильная группа содержит 2 атома углерода («С2 алкенил»). Одна или несколько двойных связей углерод-углерод могут быть внутренними (как в 2-бутениле) или концевыми (как в 1-бутениле). Примеры С2-4 алкенильных групп включают в себя этенил (С2), 1-пропенил (С3), 2-пропенил (С3), 1-бутенил (С4), 2-бутенил (С4), бутадиенил (С4) и т.п. Примеры С2-6 алкенильных групп включают в себя вышеупомянутые С2-4 алкенильные группы, а также пентенил (С5), пентадиенил (С5), гексенил (С6) и т.п. Дополнительные примеры алкенила включают в себя гептенил (С7), октенил (C8), октатриенил (C8) и т.п. Если не отмечено иное, в каждом случае алкенильная группа является независимо необязательно замещенной, т.е. незамещенной («незамещенный алкенил») или замещенной («замещенный алкенил») одним или несколькими заместителями. Согласно определенным вариантам осуществления алкенильная группа представляет собой незамещенный С2-10 алкенил. Согласно определенным вариантам осуществления алкенильная группа представляет собой замещенный С2-10 алкенил. В алкенильной группе С=С двойная связь, для которой стереохимия не установлена (например, -СН=СНСН3 или ), может быть (Е)- или (Z)-двойной связью.

«Алкинил» относится к радикалу углеводородной группы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 20 атомов углерода, одну или несколько тройных связей углерод-углерод и необязательно одну или несколько двойных связей («С2-20 алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 10 атомов углерода («С2-10 алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода («С2-9 алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода («С2-8 алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода («С2-7 алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода («С2-6 алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода («С2-5 алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода («С2-4 алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода («С2-3 алкинил»). Согласно некоторым вариантам осуществления алкинильная группа содержит 2 атома углерода («С2 алкинил»). Одна или несколько тройных связей углерод-углерод могут быть внутренними (как в 2-бутиниле) или концевыми (как в 1-бутиниле). Примеры С2-4 алкинильных групп включают в себя без ограничения этинил (С2), 1-пропинил (С3), 2-пропинил (С3), 1-бутинил (С4), 2-бутинил (С4) и т.п. Примеры С2-6 алкенильных групп включают в себя вышеупомянутые С2-4 алкинильные группы, а также пентинил (С5), гексинил (С6) и т.п. Дополнительные примеры алкинила включают в себя гептинил (С7), октинил (С8) и т.п. Если не отмечено иное, в каждом случае алкинильная группа является независимо необязательно замещенной, т.е. незамещенной («незамещенный алкинил») или замещенной («замещенный алкинил») одним или несколькими заместителями. Согласно определенным вариантам осуществления алкинильная группа представляет собой незамещенный С2-10 алкинил. Согласно определенным вариантам осуществления алкинильная группа представляет собой замещенный С2-10 алкинил.

«Карбоциклил» или «карбоциклический» относится к радикалу неароматической циклической углеводородной группы, содержащей от 3 до 10 кольцевых атомов углерода («С3-10 карбоциклил») и не содержащей гетероатомов в неароматической кольцевой системе. Согласно некоторым вариантам осуществления карбоциклильная группа содержит от 3 до 8 кольцевых атомов углерода («С3-8 карбоциклил»). Согласно некоторым вариантам осуществления карбоциклильная группа содержит от 3 до 6 кольцевых атомов углерода («С3-6 карбоциклил»). Согласно некоторым вариантам осуществления карбоциклильная группа содержит от 3 до 6 кольцевых атомов углерода («С3-6 карбоциклил»). Согласно некоторым вариантам осуществления карбоциклильная группа содержит от 5 до 10 кольцевых атомов углерода («С5-10 карбоциклил»). Приводимые в качестве примера С3-6 карбоциклильные группы включают в себя без ограничения циклопропил (С3), циклопропенил (С3), циклобутил (С4), циклобутанил (С4), циклопентил (С5), циклопентенил (С5), циклогексил (С6), циклогексенил (С6), циклогексадиенил (С6) и т.п. Приводимые в качестве примера С3-8 карбоциклильные группы включают в себя без ограничения вышеупомянутые С3-6 карбоциклильные группы, а также циклогептил (С7), циклогептенил (С7), циклогептадиенил (С7), циклогептатриегил (С7), циклооктил (C8), циклооктенил (С8), бицикло[2.2.1]гептанил (С7), бицикло[2.2.2]октанил (C8) и т.п. Приводимые в качестве примера С3-10 карбоциклильные группы включают в себя без ограничения вышеупомянутые С3-8 карбоциклильные группы, а также циклононил (С9), циклононенил (С9), циклодецил (С10), циклодеценил (С10), октагидро-1H-инденил (С9), декагидронафталенил (С10), спиро[4.5]деканил (С10) и т.п. Как показано в вышеуказанных примерах, согласно определенным вариантам осуществления карбоциклильная группа является или моноциклической («моноциклический карбоциклил»), или содержит конденсированную, с мостиковыми связями или спирокольцеву систему, такую как бициклическая система («бициклический карбоциклил»), и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенной. «Карбоциклил» также включает в себя кольцевые системы, в которых карбоциклическое кольцо, как определено выше, конденсировано с одним или несколькими арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на карбоциклическом кольце, и в таких случаях число атомов углерода продолжает определять число атомов углерода в карбоциклической кольцевой системе. Если не отмечено иное, в каждом случае карбоциклильная группа независимо является необязательно замещенной, т.е. незамещенной («незамещенный карбоциклил») или замещенной («замещенный карбоциклил») одним или несколькими заместителями. Согласно определенным вариантам осуществления карбоциклильная группа представляет собой незамещенный С3-10 карбоциклил. Согласно определенным вариантам осуществления карбоциклильная группа представляет собой замещенный С3-10 карбоциклил.

Согласно некоторым вариантам осуществления «карбоциклил» представляет собой моноциклическую насыщенную карбоциклильную группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов углерода («С3-10 циклоалкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкильная группа содержит от 3 до 8 кольцевых атомов углерода («С3-8 циклоалкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 кольцевых атомов углерода («С3-6 циклоалкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкильная группа содержит от 5 до 6 кольцевых атомов углерода («C5-6 циклоалкил»). Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкильная группа содержит от 5 до 10 кольцевых атомов углерода («С5-10 циклоалкил»). Примеры C5-6 циклоалкильных групп включают в себя циклопентил (С5) и циклогексил (С5). Примеры С3-6 циклоалкильных групп включают в себя вышеупомянутые C5-6 циклоалкильные группы, а также циклопропил (С3) и циклобутил (С4). Примеры С3-8 циклоалкильных групп включают в себя вышеупомянутые С3-6 циклоалкильные группы, а также циклогептил (С7) и циклооктил (C8). Если не отмечено иное, в каждом случае циклоалкильная группа независимо является незамещенной («незамещенный циклоалкил») или замещенной («замещенный циклоалкил») одним или несколькими заместителями. Согласно определенным вариантам осуществления циклоалкильная группа представляет собой незамещенный С3-10 циклоалкил. Согласно определенным вариантам осуществления циклоалкильная группа представляет собой замещенный С3-10 циклоалкил.

«Гетероциклил» или «гетероциклический» относится к радикалу 3-10-членной неароматической кольцевой системы, содержащей кольцевые атомы углерода и от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, причем каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния («3-10-членный гетероциклил»). В гетероциклильных группах, которые содержат один или несколько атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азота, как позволяет валентность. Гетероциклильная группа может быть или моноциклической («моноциклический гетероциклил»), или конденсированной, с мостиковыми связями или спирокольцевой системой, такой как бициклическая система («бициклический гетероциклил»), и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенной. Гетероциклильные бициклические кольцевые системы могут включать в себя один или несколько гетероатомов в одном или обоих кольцах. «Гетероциклил» также включает в себя кольцевые системы, в которых гетероциклическое кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими карбоциклильными группами, где точка присоединения находится или на карбоциклильном, или гетероциклическом кольце, или кольцевые системы, в которых гетероциклическое кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на гетероциклическом кольце, и в таких случаях число кольцевых членов продолжает обозначать число кольцевых членов в гетероциклической кольцевой системе. Если не отмечено иное, в каждом случае гетероциклил независимо является необязательно замещенным, т.е. незамещенным («незамещенный гетероциклил») или замещенным («замещенный гетероциклил») одним или несколькими заместителями. Согласно определенным вариантам осуществления гетероциклильная группа представляет собой незамещенный 3-10-членный гетероциклил. Согласно определенным вариантам осуществления гетероциклильная группа представляет собой замещенный 3-10-членный гетероциклил.

Согласно некоторым вариантам осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-10-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, причем каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния («5-10-членный гетероциклил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-8-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, причем каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-8-членный гетероциклил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-6-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, причем каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-6-членный гетероциклил»). Согласно некоторым вариантам осуществления 5-6-членный гетероциклил содержит 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам осуществления 5-6-членный гетероциклил содержит 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам осуществления 5-6-членный гетероциклил содержит один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы.

Приводимые в качестве примера 3-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают в себя без ограничения азиридинил, оксиранил и тииранил. Приводимые в качестве примера 4-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают в себя без ограничения азетидинил, оксетанил и тиетанил. Приводимые в качестве примера 5-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают в себя без ограничения тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиофенил, пирролидинил, дигидропирролил и пирролил-2,5-дион. Приводимые в качестве примера 5-членные гетероциклильные группы, содержащие два гетероатома, включают в себя без ограничения диоксоланил, оксасульфуранил, дисульфуранил и оксазолидин-2-он. Приводимые в качестве примера 5-членные гетероциклильные группы, содержащие три гетероатома, включают в себя без ограничения триазолинил, оксадиазолинил и тиадиазолинил. Приводимые в качестве примера 6-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают в себя без ограничения пиперидинил, тетрагидропиранил, дигидропиридинил и тианил. Приводимые в качестве примера 6-членные гетероциклильные группы, содержащие два гетероатома, включают в себя без ограничения пиперазинил, морфолинил, дитианил, диоксанил. Приводимые в качестве примера 6-членные гетероциклильные группы, содержащие два гетероатома, включают в себя без ограничения триазинанил. Приводимые в качестве примера 7-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают в себя без ограничения азепанил, оксепанил и тиепанил. Приводимые в качестве примера 8-членные гетероциклильные группы, содержащие один гетероатом, включают в себя без ограничения азоканил, оксеканил и тиоканил. Приводимые в качестве примера 5-членные гетероциклильные группы, конденсированные с С6 арильным кольцом (в настоящем описании также называются 5,6-бициклическое гетероциклическое кольцо), включают в себя без ограничения индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, бензоксазоинонил и т.п. Приводимые в качестве примера 6-членные гетероциклильные группы, конденсированные с арильным кольцом (в настоящем описании также называются 6,6-бициклическое гетероциклическое кольцо) включают в себя без ограничения тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и т.п.

«Арил» относится к радикалу моноциклической или полициклической (например, бициклической или трициклической) 4n+2 ароматической кольцевой системы (например, содержащей 6, 10 или 14 пи-электронов, делокализированных между атомами ароматического кольца), содержащей 6-14 кольцевых атомов углерода и не содержащей гетероатомов, обеспеченных в ароматической кольцевой системе («С6-14 арил»). Согласно некоторым вариантам осуществления арильная группа содержит шесть кольцевых атомов углерода («С6 арил»; например, фенил). Согласно некоторым вариантам осуществления арильная группа содержит десять кольцевых атомов углерода («С10 арил»; например, нафтил, такой как 1-нафтил и 2-нафтил). Согласно некоторым вариантам осуществления арильная группа содержит четырнадцать кольцевых атомов углерода («С14 арил»; например, антрацил). «Арил» также включает в себя кольцевые системы, причем арильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими карбоциклильными или гетероциклильными группами, где радикал или точка присоединения находится на арильном кольце, и в таких случаях число атомов углерода продолжает обозначать число атомов углерода в арильной кольцевой системе. Если не отмечено иное, в каждом случае арильная группа независимо является необязательно замещенной, т.е. незамещенной («незамещенный арил») или замещенной («замещенный арил») одним или несколькими заместителями. Согласно определенным вариантам осуществления арильная группа представляет собой незамещенный С6-14 арил. Согласно определенным вариантам осуществления арильная группа представляет собой замещенный С6-14 арил.

«Аралкил» представляет собой подгруппу алкила и арила и относится к необязательно замещенной алкильной группе, замещенной необязательно замещенной арильной группой. Согласно определенным вариантам осуществления аралкил представляет собой необязательно замещенный бензил. Согласно определенным вариантам осуществления аралкил представляет собой бензил. Согласно определенным вариантам осуществления аралкил представляет собой необязательно замещенный фенэтил. Согласно определенным вариантам осуществления аралкил представляет собой фенэтил.

«Гетероарил» относится к радикалу 5-10-членной моноциклической или бициклической 4n+2 ароматической кольцевой системы (например, содержащей 6 или 10 пи-электронов, делокализированных между атомами ароматического кольца), содержащей кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатомов, обеспеченных в ароматической кольцевой системе, причем каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-10-членный гетероарил»). В гетероарильных группах, которые содержат один или несколько атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азота, если позволяет валентность. Гетероарильные бициклические кольцевые системы могут включать в себя один или несколько гетероатомов в одном или обоих кольцах. «Гетероарил» включает в себя кольцевые системы, где гетероарильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими карбоциклильными или гетероциклильными группами, где точка присоединения находится на гетероарильном кольце, и в таких случаях число атомов углерода продолжает обозначать число кольцевых членов в гетероарильной кольцевой системе. «Гетероарил» также включает в себя кольцевые системы, в которых гетероарильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими арильными группами, где точка присоединения находится или на арильном, или на гетероарильном кольце, и в таких случаях число кольцевых членов обозначает число кольцевых членов в конденсированной (арил/гетероарил) кольцевой системе. В бициклических гетероарильных группах, где одно кольцо не содержит гетероатом (например, индолил, хинолинил, карбазолил и т.п.), точка присоединения может быть на любом кольце, т.е. или на кольце, несущем гетероатом (например, 2-и ндолил), или кольце, которое не содержит гетероатом (например, 5-индолил).

Согласно некоторым вариантам осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, обеспеченные в ароматической кольцевой системе, причем каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-10-членный гетероарил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-8-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, обеспеченных в ароматической кольцевой системе, причем каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-8-членный гетероарил»). Согласно некоторым вариантам осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-6-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, обеспеченных в ароматической кольцевой системе, причем каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-6-членный гетероарил»). Согласно некоторым вариантам осуществления 5-6 членный гетероарил содержит 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам осуществления 5-6-членный гетероарил содержит 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. Согласно некоторым вариантам осуществления 5-6-членный гетероарил содержит 1 кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Если не отмечено иное, в каждом случае гетероарильная группа независимо является необязательно замещенной, т.е. незамещенной («незамещенный гетероарил») или замещенной («замещенный гетероарил») одним или несколькими заместителями. Согласно определенным вариантам осуществления гетероарильная группа представляет собой незамещенный 5-14-членный гетероарил. Согласно определенным вариантам осуществления гетероарильная группа представляет собой замещенный 5-14-членный гетероарил.

Приводимые в качестве примера 5-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают в себя без ограничения пирролил, фуранил и тиофенил. Приводимые в качестве примера 5-членные гетероарильные группы, содержащие два гетероатома, включают в себя без ограничения имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и изотиазолил. Приводимые в качестве примера 5-членные гетероарильные группы, содержащие три гетероатома, включают в себя без ограничения триазолил, оксадиазолил и тиадиазолил. Приводимые в качестве примера 5-членные гетероарильные группы, содержащие четыре гетероатома, включают в себя без ограничения тетразолил. Приводимые в качестве примера 6-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают в себя без ограничения пиридинил. Приводимые в качестве примера 6-членные гетероарильные группы, содержащие два гетероатома, включают в себя без ограничения пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Приводимые в качестве примера 6-членные гетероарильные группы, содержащие три или четыре гетероатома, включают в себя без ограничения триазинил и тетразинил, соответственно. Приводимые в качестве примера 7-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают в себя без ограничения азепинил, оксепинил и тиепинил. Приводимые в качестве примера 5,6-бициклические гетероарильные группы включают в себя без ограничения индолил, изоиндолил, индазолил, бензотриазолил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензофуранил, бензоизофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензоксадиазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, бензтиадиазолил, индолизинил и пуринил. Приводимые в качестве примера 6,6-бициклические гетероарильные группы включают в себя без ограничения нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиноксалинил, фталазинил и хиназолинил.

«Гетероаралкил» представляет собой подгруппу алкила и гетероарила и относится к необязательно замещенной алкильной группе, замещенной необязательно замещенной гетероарильной группой.

«Ненасыщенный» или «частично ненасыщенный» относится к группе, которая включает в себя по меньшей мере одну двойную или тройную связь. Предполагается, что «частично ненасыщенная» кольцевая система дополнительно охватывает кольца со многими участками ненасыщенности, но не предусмотрено, что она включает в себя ароматические группы (например, арильные или гетероарильные группы), как определено в настоящем описании. Аналогичным образом, «насыщенный» относится к группе, которая не содержит двойную или тройную связь, т.е. содержит все простые связи.

Алкильные, алкенильные, алкинильные, карбоциклильные, гетероциклильные, арильные и гетероарильные группы, которые являются двухвалентными группами с мостиковыми связями, дополнительно называются с применением суффикса -ен, например, алкилен, алкенилен, алкинилен, карбоциклилен, гетероциклилен, арилен и гетероарилен.

Атом, фрагмент или группа, описанная в настоящем изобретении, может быть незамещенным или замещенным, как позволяет валентность, если точно не отмечено иное. Термин «необязательно замещенный» относится к замещенному или незамещенному.

Алкильные, алкенильные, алкинильные, карбоциклильные, гетероциклильные, арильные и гетероарильные группы являются необязательно замещенными (например, «замещенная» или «незамещенная» алкильная, «замещенная» или «незамещенная» алкенильная, «замещенная» или «незамещенная» алкинильная, «замещенная» или «незамещенная» карбоциклильная, «замещенная» или «незамещенная» гетероциклильная, «замещенная» или «незамещенная» арильная или «замещенная» или «незамещенная» гетероарильная группа). Как правило, термин «замещенный», с предшествующим термином «необязательно» или без, означает, что по меньшей мере один водород, присутствующий в группе (например, при атоме углерода или азота), заменен допускаемым заместителем, например, заместителем, который после замещения приводит к стабильному соединению, например, соединению, которое самопроизвольно не подвержено превращению, например, при помощи перегруппировки, циклизации, устранения или другой реакции. Если не отмечено иное, «замещенная» группа содержит заместитель при одном или нескольких замещаемых положениях группы, и если более одного положения в представленной структуре замещено, заместитель является или одинаковым, или разным в каждом положении. Предусматривается, что термин «замещенный» включает в себя замещение всеми допускаемыми заместителями органических соединений, любыми описанными в настоящем изобретении заместителями, которые приводят к образованию стабильного соединения. В настоящем изобретении предусмотрены любые и все такие комбинации для получения стабильного соединения. В целях настоящего изобретения гетероатомы, такие как азот, могут содержать водородные заместители и/или любой подходящий заместитель, как описано в настоящем изобретении, который удовлетворяет валентности гетероатомов и приводит к образованию стабильного фрагмента. Согласно определенным вариантам осуществления заместителем является заместитель при атоме углерода. Согласно определенным вариантам осуществления заместителем является заместитель при атоме азота. Согласно определенным вариантам осуществления заместителем является заместитель при атоме кислорода. Согласно определенным вариантам осуществления заместителем является заместитель при атоме серы.

Приводимые в качестве примера заместители атома углерода включают в себя без ограничения, галоген, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3+X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 алкил, C1-10 пергалогеналкил, С2-10 алкенил, С2-10 алкинил, С3-10 карбоциклил, 3-14 членный гетероциклил, С6-14 арил и 5-14 членный гетероарил, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rdd группами; или два присоединенные к одному и тому же атому атомы водорода при атоме углерода заменены группой =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb или =NORcc;

в каждом случае Raa независимо выбран из C1-10 алкила, C1-10 пергалогеналкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 карбоциклила, 3-14 членного гетероциклила, С6-14 арила и 5-14 членного гетероарила, или две Raa группы соединены с образованием 3-14-членного гетероциклильного или 5-14-членного гетероарильного кольца, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rdd группами;

в каждом случае Rbb независимо выбран из водорода, -ОН, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 алкила, С1-10 пергалогеналкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, С6-14 арила и 5-14-членного гетероарила, или две Rbb группы соединены с образованием 3-14-членного гетероциклильного или 5-14-членного гетероарильного кольца, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rdd группами;

в каждом случае Rcc независимо выбран из водорода, C1-10 алкила, С1-10 пергалогеналкила, С2-10 алкенила, С2-10 алкинила, С3-10 карбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, С6-14 арила и 5-14-членного гетероарила, или две Rcc группы соединены с образованием 3-14 членного гетероциклильного или 5-14-членного гетероарильного кольца, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rdd группами;

в каждом случае Rdd независимо выбран из галогена, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 алкила, C1-6 пергалогеналкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-10 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, С6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rgg группами, или два присоединенные к одному и тому же атому Rdd заместителя могут быть соединены с образованием =O или =S;

в каждом случае Ree независимо выбран из C1-6 алкила, C1-6 пергалогеналкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-10 карбоциклила, С6-10 арила, 3-10-членного гетероциклила и 3-10-членного гетероарила, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rgg группами;

в каждом случае Rff независимо выбран из водорода, C1-6 алкила, C1-6 пергалогеналкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-10 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, С6-10 арила и 5-10-членного гетероарила, или две Rff группы соединены с образованием 3-14-членного гетероциклильного или 5-14-членного гетероарильного кольца, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rgg группами; и

в каждом случае Rgg независимо представляет собой галоген, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -ОН, -ОС1-6 алкил, -ON(C1-6 алкил)2, -N(C1-6 алкил)2, -N(C1-6 алкил)3+Х-, -NH(C1-6 алкил)2+Х-, -NH2(C1-6 алкил)+Х-, -NH3+X-, -N(OC1-6 алкил)(С1-6 алкил), -N(OH)(C1-6 алкил), -NH(OH), -SH, -SC1-6 алкил, -SS(C1-6 алкил), -C(=O)(C1-6 алкил), -CO2H, -CO2(C1-6 алкил), -OC(=O)(C1-6 алкил), -OCO2(C1-6 алкил), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 алкил)2, -OC(=O)NH(C1-6 алкил), -NHC(=O)(C1-6 алкил), -N(C1-6 алкил)С(=O)(C1-6 алкил), -NHCO2(C1-6 алкил), -NHC(=O)N(C1-6 алкил)2, -NHC(=O)NH(C1-6 алкил), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 алкил), -ОС(=NH)(С1-6 алкил), -OC(=NH)OC1-6 алкил, -C(=NH)N(C1-6 алкил)2, -C(=NH)NH(C1-6 алкил), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 алкил)2, -OC(NH)NH(C1-6 алкил), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 алкил)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 алкил), -SO2N(C1-6 алкил)2, -SO2NH(C1-6 алкил), -SO2NH2, -SO2C1-6 алкил, -SO2OC1-6 алкил, -OSO2C1-6 алкил, -SOC1-6 алкил, -Si(C1-6 алкил)3, -OSi(C1-6 алкил)3 -C(=S)N(C1-6 алкил)2, C(=S)NH(C1-6 алкил), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 алкил), -C(=S)SC1-6 алкил, -SC(=S)SC1-6 алкил, -P(=O)2(C1-6 алкил), -P(=O)(C1-6 алкил)2, -OP(=O)(C1-6 алкил)2, -OP(=O)(OC1-6 алкил)2, C1-6 алкил, C1-6 пергалогеналкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С3-10 карбоциклил, С6-10 арил, 3-10-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил; или два присоединенные к одному и тому же атому Rgg заместителя могут быть соединены с образованием =O или =S; где Х- представляет собой противоион.

«Противоион» или «анионный противоион» представляет собой отрицательно заряженную группу, связанную с катионной четвертичной аминогруппой для поддержания электронной нейтральности. Приводимые в качестве примера противоионы включают в себя галогенидные ионы (например, F-, Cl-, Br-, I-), NO3-, ClO4-, ОН-, H2PO4-, HSO4-, сульфонатные ионы (например, метансульфонат, трифтометансульфонат, пара-толуолсульфонат, бензолсульфонат, 10-камфорсульфонат, нафталин-2-сульфонат, нафталин-1-сульфоновая кислота-5-сульфонат, этан-1-сульфоновая кислота-2-сульфонат и т.п.), BF4-, PF4-, PF6-, AsF6-, SbF6-, B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-, BPh4-, Al(OC(CF3)3)4-, карборановые анионы (например, CB11H12- или (HCB11Me5Br6)-) и карбоксилатные ионы (например, ацетат, этаноат, пропаноат, бензоат, глицерат, лактат, тартрат, гликолят и т.п.).

«Гало» или «галоген» относится к фтору (фтор, -F), хлору (хлор, -Cl), брому (бром, -Br) или йоду (йод, -I).

«Ацил» относится к фрагменту, выбранному из группы, состоящей из -C(=O)Raa,-СНО, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa или -C(=S)SRaa, где Raa и Rbb таковы, как определено в настоящем описании.

Атомы азота могут быть замещенными или незамещенными, как позволяет валентность, и включают в себя первичные, вторичные, третичные и четвертичные атомы азота. Приводимые в качестве примера заместители при атоме азота включают в себя без ограничения, водород, -ОН, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 алкил, C1-10 пергалогеналкил, С2-10 алкенил, С2-10 алкинил, С3-10 карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, С6-14 арил и 5-14-членный гетероарил, или две Rcc группы, присоединенные к атому азота, соединены с образованием 3-14-членного гетероциклильного или 5-14-членного гетероарильного кольца, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rdd группами, и где Raa, Rbb, Rcc и Rdd таковы, как определено выше.

Согласно определенным вариантам осуществления заместитель, присутствующий при атоме азота, представляет собой азотзащитную группу (также называется защитная группа для аминогруппы). Азотзащитные группы включают в себя без ограничения, -ОН, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, С1-10 алкил (например, аралкил, гетероаралкил), С2-10 алкенил, С2-10 алкинил, С3-10 карбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, С6-14 арил и 5-14-членные гетероарильные группы, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, аралкил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rdd группами, и где Raa, Rbb, Rcc и Rdd таковы, как определено в настоящем описании. Азотзащитные группы являются хорошо известными из области техники и включают в себя описанные подробно в Protecting Groups in Organic Synthesis, Т.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, что включено посредством ссылки.

Например, азотзащитные группы, такие как амидные группы (например, -C(=O)Raa), включают в себя без ограничения, формамид, ацетамид, хлорацетамид, трихлорацетамид, трифторацетамид, фенилацетамид, 3-фенилпропанамид, пиколинамид, 3-пиридилкарбоксамид, производное N-бензоилфенилаланила, бензамид, пара-фенилбензамид, орто-нитрофенилацетамид, орто-нитрофеноксиацетамид, ацетоацетамид, (N-дитиобензилоксиациламино)ацетамид, 3-(пара-гидроксифенил)пропанамид, 3-(орто-нитрофенил)пропанамид, 2-метил-2-(орто-нитрофенокси)пропанамид, 2-метил-2-(орто-фенилазофенокси)пропанамид, 4-хлорбутанамид, 3-метил-3-нитробутанамид, орто-нитроциннамид, производное N-ацетилметионина, орто-нитробензамид и орто-(бензоилоксиметил)бензамид.

Азотзащитные группы, такие как карбаматные группы (например, -C(=O)ORaa), включают в себя без ограничения, метилкарбамат, этилкарбамат, 9-флуоренилметилкарбамат (Fmoc), 9-(2-сульфо)флуоренилметилкарбамат, 9-(2,7-дибром)флуоренилметилкарбамат, 2,7-ди-трет-бутил-[9-(10,10-диоксо-10,10,10,10-тетрагидротиоксантил)]метилкарбамат (DBD-Tmoc), 4-метоксифенацилкарбамат (Phenoc), 2,2,2-трихлорэтилкарбамат (Troc), 2-триметилсилилэтилкарбамат (Теос), 2-фенилэтилкарбамат (hZ), 1-(1-адамантил)-1-метилэтилкарбамат (Adpoc), 1,1-диметил-2-галогенэтилкарбамат, 1,1-диметил-2,2-дибромоэтилкарбамат (DB-t-ВОС), 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтилкарбамат (ТСВОС), 1-метил-1-(4-бифенилил)этилкарбамат (Врос), 1-(3,5-дт-трет-бутилфенил)-1-метилэтилкарбамат (t-Bumeoc), 2-(2'- и 4'-пиридил)этилкарбамат (Руос), 2-(N,N-дициклогексилкарбоксамидо)этилкарбамат, трет-бутилкарбамат (ВОС), 1-адамантилкарбамат (Adoc), винилкарбамат (Voc), аллилкарбамат (Alloc), 1-изопропилаллилкарбамат (Ipaoc), циннамилкарбамат (Coc), 4-нитроциннамилкарбамат (Noc), 8-хинолилкарбамат, N-гидроксипиперидинилкарбамат, алкилдитиокарбамат, бензилкарбамат (Cbz), пара-метоксибензилкарбамат (Moz), пара-нитробензилкарбамат, пара-бромбензилкарбамат, пара-хлорбензилкарбамат, 2,4-дихлорбензилкарбамат, 4-метилсульфинилбензилкарбамат (Msz), 9-антрилметилкарбамат, дифенилметилкарбамат, 2-метилтиоэтилкарбамат, 2-метилсульфонилэтилкарбамат, 2-(пара-толуолсульфонил)этилкарбамат, [2-(1,3-дитианил)]метилкарбамат (Dmoc), 4-метилтиофенилкарбамат (Mtpc), 2,4-диметилтиофенилкарбамат (Bmpc), 2-фосфонийэтилкарбамат (Реос), 2-трифенилфосфонийизопропилкарбамат (Ррос), 1,1-диметил-2-цианоэтилкарбамат, мета-хлор-пара-ацилоксибензилкарбамат, пара-(дигидроксиборил)бензилкарбамат, 5-бензизоксазолилметилкарбамат, 2-(трифторметил)-6-хромонилметилкарбамат (Tcroc), мета-нитрофенилкарбамат, 3,5-диметоксибензилкарбамат, орто-нитробензилкарбамат, 3,4-диметокси-6-нитробензилкарбамат, фенил(орто-нитрофенил)метилкарбамат, трет-амилкарбамат, S-бензилтиокарбамат, пара-цианобензилкарбамат, циклобутилкарбамат, циклогексилкарбамат, циклопентилкарбамат, циклопропилметилкарбамат, пара-децилоксибензилкарбамат, 2,2-диметоксиацилвинилкарбамат, орто-(N,N-диметилкарбоксамидо)бензилкарбамат, 1,1-диметил-3-(N,N-диметилкарбоксамидо)пропилкарбамат, 1,1-диметилпропинилкарбамат, ди(2-пиридил)метилкарбамат, 2-фуранилметилкарбамат, 2-йодэтилкарбамат, изоборнилкарбамат, изобутилкарбамат, изоникотинилкарбамат, пара-(пара'-метоксифенилазо)бензилкарбамат, 1-метилциклобутилкарбамат, 1-метилциклогексилкарбамат, 1-метил-1-циклопропилметилкарбамат, 1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)этилкарбамат, 1-метил-1-(пара-фенилазофенил)этилкарбамат, 1-метил-1-фенилэтилкарбамат, 1-метил-1-(4-пиридил)этилкарбамат, фенилкарбамат, пара-(фенилазо)бензилкарбамат, 2,4,6-три-трет-бутилфенилкарбамат, 4-(триметиламмоний)бензилкарбамат и 2,4,6-триметилбензилкарбамат.

Азотзащитные группы, такие как сульфонамидные группы (например, -S(=O)2Raa), включают в себя без ограничения, пара-толуолсульфонамид (Ts), бензолсульфонамид, 2,3,6,-триметил-4-метоксибензолсульфонамид (Mtr), 2,4,6-триметоксибензолсульфонамид (Mtb), 2,6-диметил-4-метоксибензолсульфонамид (Pme), 2,3,5,6-тетраметил-4-метоксибензолсульфонамид (Mte), 4-метоксибензолсульфонамид (Mbs), 2,4,6-триметилбензолсульфонамид (Mts), 2,6-диметокси-4-метилбензолсульфонамид (iMds), 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонамид (Pmc), метансульфонамид (Ms), β-триметилсилилэтансульфонамид (SES), 9-антраценсульфонамид, 4-(4',8'-диметоксинафтилметил)бензолсульфонамид (DNMBS), бензилсульфонамид, трифторметилсульфонамид и фенацилсульфонамид.

Другие азотзащитные группы включают в себя без ограничения производное фенотиазинил-(10)-ацила, производное N'-пара-толуолсульфониламиноацила, производное N'-фениламинотиоацила, производное N-бензоилфенилаланила, производное N-ацетиометионина, 4,5-дифенил-3-оксазолин-2-он, N-фталимид, N-дитиасукцинимид (Dts), N-2,3-дифенилмалеимид, N-2,5-диметилпиррол, N-1,1,4,4-тетраметилдисилилазациклопентановый аддукт (STABASE), 5-замещенный 1,3-диметил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 5-замещенный 1,3-дибензил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 1-замещенный 3,5-динитро-4-пиридон, N-метиламин, N-аллиламин, N-[2-(триметилсилил)этокси]метиламин (SEM), N-3-ацетоксипропиламин, N-(1-изопропил-4-нитро-2-оксо-3-пирролин-3-ил)амин, четвертичные аммонийные соли, N-бензиламин, N-ди(4-метоксифенил)метиламин, N-5-дибензосубериламин, N-трифенилметиламин (Tr), N-[(4-метоксифенил)дифенилметил]амин (MMTr), N-9-фенилфлуорениламин (PhF), N-2,7-дихлор-9-флуоренилметиленамин, N-ферроценилметиламин (Fcm), N-2-пиколиламино-N'-оксид, N-1,1-диметилтиометиленамин, N-бензилиденамин, N-p-метоксибензилиденамин, N-дифенилметиленамин, N-[(2-пиридил)мезитил]метиленамин, N-(N',N'-диметиламинометилен)амин, N,N'-изопропилидендиамин, N-пара-нитробензилиденамин, N-салицилиденамин, N-5-хлорсалицилиденамин, N-(5-хлор-2-гидроксифенил)фенилметиленамин, N-циклогексилиденамин, N-(5,5-диметил-3-оксо-1-циклогексенил)амин, производное N-борана, производное N-дифенилбориновой кислоты, N-[фенил(пентаацилхром- или вольфрам)ацил]амин, хелат N-меди, хелат N-цинка, N-нитроамин, N-нитрозоамин, амина N-оксид, дифенилфосфинамид (Dpp), диметилтиофосфинамид (Mpt), дифенилтиофосфинамид (Ppt), диалкилфосфорамидаты, дибензилфосфорамидат, дифенилфосфорамидат, бензолсульфенамид, орто-нитробензолсульфенамид (Nps), 2,4-динитробензолсульфенамид, пентахлорбензолсульфенамид, 2-нитро-4-метоксибензолсульфенамид, трифенилметилсульфенамид и 3-нитропиридинесульфенамид (Npys). Согласно определенным вариантам осуществления описанной в настоящем изобретении азотзащитной группой является Bn, Boc, Cbz, Fmoc, трифторацетил, трифенилметил, ацетил или Ts.

Приводимые в качестве примера заместители при атоме кислорода включают в себя без ограничения -Raa, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2 и -P(=O)(NRbb)2, где Raa, Rbb и Rcc таковы, как определено в настоящем описании. Согласно определенным вариантам осуществления заместитель при атоме кислорода, присутствующий при кислородном атоме, представляет собой кислородзащитную группу (также называется гидроксилзащитная группа). Кислородзащитные группы являются хорошо известными из области техники и включают в себя описанные подробно в Protecting Groups in Organic Synthesis, Т.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, что включено посредством ссылки. Приводимые в качестве примера кислородзащитные группы включают в себя без ограничения, метил, трет-бутилоксикарбонил (ВОС или Boc), метоксиметил (MOM), метилтиометил (МТМ), трет-бутилтиометил, (фенилдиметилсилил)метоксиметил (SMOM), бензилоксиметил (ВОМ), пара-метоксибензилоксиметил (РМВM), (4-метоксифенокси)метил (р-АОМ), гваяколметил (GUM), трет-бутоксиметил, 4-пентенилоксиметил (РОМ), силоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил (MEM), 2,2,2-трихлорэтоксиметил, бис(2-хлорэтокси)метил, 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEMOR), тетрагидропиранил (ТНР), 3-бромтетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-метоксициклогексил, 4-метокситетрагидропиранил (МТHР), 4-метокситетрагидротиопиранил, 4-метокситетрагидротиопиранила S,S-диоксид, 1-[(2-хлор-4-метил)фенил]-4-метоксипиперидин-4-ил (СТMР), 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил, 2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанобензофуран-2-ил, 1-этоксиэтил, 1-(2-хлорэтокси)этил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-метил-1-бензилоксиэтил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2-(фенилселенил)этил, трет-бутил, аллил, пара-хлорфенил, пара-метоксифенил, 2,4-динитрофенил, бензил (Bn), пара-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, орто-нитробензил, пара-нитробензил, пара-галогенбензил, 2,6-дихлорбензил, пара-цианобензил, пара-фенилбензил, 2-пиколил, 4-пиколил, 3-метил-2-пиколил N-оксид, дифенилметил, пара,пара'-динитробензгидрил, 5-дибензосуберил, трифенилметил, α-нафтилдифенилметил, пара-метоксифенилдифенилметил, ди(пара-метоксифенил)фенилметил, три(пара-метоксифенил)метил, 4-(4'-бромфенацилоксифенил)дифенилметил, 4,4',4''-трис(4,5-дихлорфталимидофенил)метил, 4,4',4''-трис(левулиноилоксифенил)метил, 4,4',4''-трис(бензоилоксифенил)метил, 3-(имидазол-1-ил)бис(4',4''-диметоксифенил)метил, 1,1-бис(4-метоксифенил)-1'-пиренилметил, 9-антрил, 9-(9-фенил)ксантенил, 9-(9-фенил-10-оксо)антрил, 1,3-бензодисульфуран-2-ил, бензизотиазолил S,S-диоксид, триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), триизопропилсилил (TIPS), диметилизопропилсилил (IPDMS), диэтилизопропилсилил (DEIPS), диметилгексилсилил, трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), трибензилсилил, три-пара-ксилилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил (DPMS), трет-бутилметоксифенилсилил (TBMPS), формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, пара-хлорфеноксиацетат, 3-фенилпропионат, 4-оксопентаноат (левулинат), 4,4-(этилендитио)пентаноат (левулиноилдитиоацеталь), пивалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, пара-фенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат (мезитоат), алкилметилкарбонат, 9-флуоренилметилкарбонат (Fmoc), алкилэтилкарбонат, алкил-2,2,2-трихлорэтилкарбонат (Troc), 2-(триметилсилил)этилкарбонат (TMSEC), 2-(фенилсульфонил)этилкарбонат (Psec), 2-(трифенилфосфоний)этилкарбонат (Реос), алкилизобутилкарбонат, алкилвинилкарбонат, алкилаллилкарбонат, алкил-пара-нитрофенилкарбонат, алкилбензилкарбонат, алкил-пара-метоксибензилкарбонат, алкил-3,4-диметоксибензилкарбонат, алкил-орто-нитробензилкарбонат, алкил-пара-нитробензилкарбонат, алкил-S-бензилтиокарбонат, 4-этокси-1-нафтилкарбонат, метилдитиокарбонат, 2-йодбензоат, 4-азидобутират, 4-нитро-4-метилпентаноат, орто-(дибромметил)бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 2-(метилтиометокси)этил, 4-(метилтиометокси)бутират, 2-(метилтиометоксиметил)бензоат, 2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4-бис(1,1-диметилпропил)феноксиацетат, хлордифенилацетат, изобутират, моносукционат, (E)-2-метил-2-бутеноат, орто-(метоксиацил)бензоат, α-нафтоат, нитрат, алкил-N,N,N',N'-тетраметилфосфородиамидат, алкил-N-фенилкарбамат, борат, диметилфосфинотиоил, алкил-2,4-динитрофенилсульфенат, сульфат, метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат и тозилат (Ts). Согласно определенным вариантам осуществления описанной в настоящем изобретении кислородзащитной группой является силил, TBDPS, TBDMS, TIPS, TES, TMS, MOM, ТНР, t-Bu, Bn, аллил, ацетил, пивалоил или бензоил.

Приводимые в качестве примера заместители при атоме серы включают в себя без ограничения, -Raa, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2 и -P(=O)(NRbb)2, где Raa, Rbb и Rcc таковы, как определено в настоящем описании. Согласно определенным вариантам осуществления заместитель при атоме серы, присутствующий при серном атоме, представляет собой серозащитную группу (также называется тиолзащитная группа). Серозащитные группы являются хорошо известными из области техники и включают в себя описанные подробно в Protecting Groups in Organic Synthesis, Т.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, что включено посредством ссылки. Согласно определенным вариантам осуществления описанной в настоящем изобретении серозащитной группой является ацетамидометил, t-Bu, 3-нитро-2-пиридинсульфенил, 2-пиридинсульфенил или трифенилметил.

Предусматривается, что настоящее изобретение каким бы то ни было образом не ограничено вышеуказанными приводимым в пример списком заместителей.

Другие определения

Следующие определения представляют собой более общие термины, используемые в настоящей заявке.

Из известного уровня техники является понятным, что используемый в настоящем описании термин «уходящая группа» или «LG» относится к молекулярному фрагменту, который отходит с парой электронов при расцеплении гетеролитической связи, причем молекулярный фрагмент представляет собой анион или нейтральную молекулу. См., например, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502). Примеры подходящих уходящих групп включают в себя без ограничения галогениды (такие как хлорид, бромид или йодид), алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, алкансульфонилокси, аренсульфонилокси, алкилкарбонилокси (например, ацетокси), арилкарбонилокси, арилокси, метокси, N,O-диметилгидроксиламино, пиксил, галогенформиаты, -NO2, триалкиламмониевые и арилйодониевые соли. Согласно определенным вариантам осуществления уходящая группа представляет собой сложный эфир сульфоновой кислоты. Согласно определенным вариантам осуществления сложный эфир сульфоновой кислоты включает в себя соединение формулы -OSO2RLG1, где RLG1 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного гетероалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арилалкила и необязательно замещенного гетероарилалкила. Согласно определенным вариантам осуществления RLG1 представляет собой замещенный или незамещенный C16 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления RLG1 представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления RLG1 представляет собой -CF3. Согласно определенным вариантам осуществления RLG1 представляет собой замещенный или незамещенный арил. Согласно определенным вариантам осуществления RLG1 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. Согласно определенным вариантам осуществления RLG1 представляет собой:

или

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые в пределах объема медицинского суждения подходят для применения при контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п. и соответствуют приемлемому соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны из области техники. Например, Berge et al. описывают фармацевтически приемлемые соли подробно в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, что включено посредством ссылки. Описанные в настоящем изобретении фармацевтически приемлемые соли соединений включают в себя соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксических кислотно-аддитивных солей являются соли аминогруппы, образованные с неорганическим кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с применением других способов, известных из области техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают в себя такие соли, как адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, йодгидрат, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, пара-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п. Соли, полученные из соответствующих оснований, включают в себя соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммонийные и N+(C1-4 алкил)4- соли. Типичные соли щелочных и щелочноземельных металлов включают в себя натрий, литий, калий, кальций, магний и т.п. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают в себя при необходимости нетоксический аммоний, четвертичный аммоний и аминовые катионы, образованные с применением противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.

Термин «сольват» относится к формам соединения или его соли, которые связаны с растворителем обычно при помощи реакции сольволиза. Такое физическое связывание может включать в себя водородную связь. Традиционные растворители включают в себя воду, метанол, этанол, уксусную кислоту, DMSO, THF, диэтиловый эфир и т.п. Описанные в настоящем изобретении соединения могут быть получены, например, в кристаллической форме, и могут быть сольватированы. Подходящие сольваты включают в себя фармацевтически приемлемые сольваты и дополнительно включают в себя как стехиометрические сольваты, так и не стехиометрические сольваты. В некоторых случаях сольват может быть выделен, например, если одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. «Сольват» включает в себя как жидкую фазу, так и изолируемые сольваты. Типичные сольваты включают в себя гидраты, этанолаты и метанолаты.

Термин «гидрат» относится к соединению, которое связано с водой. Как правило, число молекул воды, содержащееся в гидрате соединения, находится в определенном соотношении с числом молекул соединения в гидрате. Таким образом, гидрат соединения может быть представлен, например, общей формулой R⋅x Н2О, где R представляет собой соединение, и х представляет собой число, более 0. Представленное соединение может образовывать более одного типа гидрата, включая, например, моногидраты (х равно 1), низшие гидраты (х представляет собой число, больше 0 и меньше 1, например, гемигидраты (R⋅0,5 Н2О)) и полигидраты (х представляет собой число, больше 1, например, дигидраты (R⋅2 Н2О) и гексагидраты (R⋅6 Н2О)).

Термин «таутомеры» или «таутомерный» относится к двум или нескольким взаимно преобразующимся соединениям, полученным в результате по меньшей мере одного формального перемещения атома водорода и по меньшей мере одного изменения валентности (например, простая связь в двойную связь, тройная связь в простую связь или vice versa). Точное соотношение таутомеров зависит от нескольких факторов, включая температуру, растворитель и рН. Таутомеризация (т.е. реакция, предусматривающая таутомерную пару) может быть катализирована кислотой или основанием. Приводимые в качестве примера таутомеризации включают в себя кето-енольные, амид-имидные, лактам-лактимные, енамин-иминовые и енамин-(различные енаминовые) таутомеризации.

Также является понятным, что соединения, обладающие одинаковой молекулярной формулой, но которые отличаются по природе или последовательности связывания со своими атомами или расположением своих атомов в пространстве, называются «изомеры». Изомеры, которые отличаются расположением своих атомов в пространстве, называются «стереоизомеры».

Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отражениями друг друга, называются «диастереомеры», а те, которые характеризуются неналагающимися зеркальными изображениями друг друга, называются «энантиомеры». Если соединение содержит центр асимметрии, например, оно связано с четырьмя разными группами, является возможной пара энантиомеров. Энантиомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией своего центра асимметрии, и он описан при помощи R- и S-правил последовательности Кана и Прелога, или способом, при котором молекула вращает плоскость поляризованного света и называется правовращающая или левовращающая (т.е. как (+) или (-)-изомеры, соответственно). Хиральное соединение может существовать или в виде отдельного энантиомера, или в виде их смесей. Смесь, содержащая энантиомеры в равных пропорциях, называется «рацемическая смесь».

Термин «полиморфы» относится к кристаллической форме соединения (или его соли, гидрату или сольвату), упакованной в кристалле конкретным способом. Все полиформы обладают одинаковой элементарной композиций. Различные кристаллические формы обычно обладают различными дифракционными рентгенограммами, инфракрасными спектрами, точками плавления, плотностью, твердостью, формой кристалла, оптическими и электрическими свойствами, стабильностью и растворимостью. Перекристаллизация растворителя, скорость кристаллизации, температура хранения и другие факторы могут вызывать преобладание одной формы кристалла. Различные полиморфы соединения могут быть получены кристаллизацией при различных условиях.

Термин «пролекарства» относится к соединениям, в том числе производным описываемых в настоящем документе соединений, которые содержат отщепляемые группы и становятся в результате сольволиза или в физиологических условиях описываемыми в настоящем документе соединениями, которые фармацевтически активны in vivo. Такие примеры включают без ограничения производные холинового эфира и т.п., сложные эфиры N-алкилморфолина и т.п. Другие производные описываемых в настоящем документе соединений обладают активностью как в своих кислотных формах, так и в формах производных кислоты, но в кислотных чувствительных формах зачастую характеризуются преимуществами растворимости, совместимости с тканями или отсроченного высвобождения в организме млекопитающего (см. Bundgard, Н., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Пролекарства включают производные кислот, которые хорошо известны практикующим специалистам в настоящей области, такие как, например, сложные эфиры, получаемые в результате реакции исходной кислоты с подходящим спиртом, или амиды, получаемые в результате реакции исходного соединения кислоты с замещенным или незамещенным амином, или ангидриды кислоты, или смешанные ангидриды. Конкретными пролекарствами являются простые алифатические или ароматические эфиры, амиды и ангидриды, полученные в результате взаимодействия с кислотными группами, которые расположены на боковых цепях описываемых в настоящем документе соединений. В некоторых случаях необходимо получение пролекарств по типу двойных сложных эфиров, таких как сложные (ацилокси)алкилэфиры или сложные ((алкоксикарбонил)окси)алкилэфиры. Предпочтительными могут быть C1-C8-алкил-, С28-алкенил-, С28-алкинил-, арил-, С712-замещенный арил- и С712арилалкилэфиры описываемых в настоящем документе соединений.

Термин «малая молекула» относится к молекулам, независимо от того, встречаются ли они в природе или созданы искусственно (например, путем химического синтеза), которые имеют относительно низкий молекулярный вес. Как правило, малая молекула представляет собой органическое соединение (т.е. она содержит углерод). Малая молекула может содержать множество углерод-углеродных связей, стереоцентры и другие функциональные группы (например, амины, гидроксил, карбонилы и гетероциклические кольца и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления молекулярный весь малой молекулы составляет не более чем приблизительно 1000 г/моль, не более чем приблизительно 900 г/моль, не более чем приблизительно 800 г/моль, не более чем приблизительно 700 г/моль, не более чем приблизительно 600 г/моль, не более чем приблизительно 500 г/моль, не более чем приблизительно 400 г/моль, не более чем приблизительно 300 г/моль, не более чем приблизительно 200 г/моль или не более чем приблизительно 100 г/моль. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления молекулярный вес малой молекулы составляет по меньшей мере приблизительно 100 г/моль, по меньшей мере приблизительно 200 г/моль, по меньшей мере приблизительно 300 г/моль, по меньшей мере приблизительно 400 г/моль, по меньшей мере приблизительно 500 г/моль, по меньшей мере приблизительно 600 г/моль, по меньшей мере приблизительно 700 г/моль, по меньшей мере приблизительно 800 г/моль или по меньшей мере приблизительно 900 г/моль или по меньшей мере приблизительно 1000 г/моль. Также возможны комбинации приведенных выше диапазонов (например, от по меньшей мере приблизительно 200 г/моль до не более чем приблизительно 500 г/моль). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления малая молекула представляет собой терапевтически активное средство, такое как лекарственное средство (например, молекулу, одобренную Управлением по контролю продуктов питания и лекарственных средств США, как представлено в Своде федеральных правил (C.F.R.)). Малая молекула также может образовывать комплекс с одним или несколькими атомами металла и/или ионами металла. В таком случае малую молекулу также называют «малой металлоорганической молекулой». Предпочтительные малые молекулы являются биологически активными в том, что они производят биологический эффект у животных, предпочтительно у млекопитающих, более предпочтительно у людей. Малые молекулы включают без ограничения радионуклиды и визуализирующие средства. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления малая молекула представляет собой лекарственное средство. Предпочтительно, но не обязательно, лекарственное средство является таким, которое уже было признано безопасным и эффективным для применения на людях или животных соответствующим правительственным органом или регулирующим органом. Например, лекарственные средства, одобренные для применения на людях, перечислены FDA в 21 C.F.R. §§ 330.5, 331-361 и 440-460, которые включены в настоящий документ с помощью ссылки; лекарственные средства для применения в ветеринарии перечислены FDA в 21 C.F.R. §§ 500-589, которые включены в настоящий документ с помощью ссылки. Все перечисленные лекарственные средства считаются приемлемыми для применения в соответствии с настоящим изобретением.

Термин «белок», «пептид» или «полипептид» включают полимер из аминокислотных остатков, соединенных вместе при помощи пептидных связей, и относится к белкам, полипептидам и пептидам любого размера, структуры или функции. Как правило, белок будет иметь длину по меньшей мере три аминокислоты. Белок может относиться к отдельному белку или совокупности белков. Описываемые в настоящем документе белки предпочтительно содержат только природные аминокислоты, хотя альтернативно могут быть использованы неприродные аминокислоты (т.е. соединения, которые не встречаются в природе, но которые могут быть включены в полипептидную цепь) и/или аналоги аминокислот, которые хорошо известны в настоящей области техники. Также одна или несколько аминокислот в белке могут быть модифицированы, например, путем добавления химического структурного элемента, такого как углеводная группа, гидроксильная группа, фосфатная группа, фарнезильная группа, изофарнезильная группа, жирнокислотная группа, линкер для конъюгации, или функционализации, или другой модификации. Белок также может представлять собой отдельную молекулу или может представлять собой многомолекулярный комплекс. Белок может представлять собой фрагмент встречающегося в природе белка или пептида. Белок может быть встречающимся в природе, рекомбинантным, синтетическим или любой комбинацией из этого.

Термин «ген» относится к фрагменту нуклеиновой кислоты, который экспрессируется в конкретный белок, в том числе к регуляторным последовательностям, которые расположены до (5' некодирующие последовательности) и после (3' некодирующие последовательности) кодирующей последовательности. «Нативный ген» относится к гену, который встречается в природе со своими собственными регуляторными последовательностями. «Химерный ген» или «химерная конструкция» относится к любому гену или конструкции, кроме нативного гена, которые содержат регуляторные и кодирующие последовательности, не встречающиеся совместно в природе. Соответственно, химерный ген или химерная конструкция может содержать регуляторные последовательности и кодирующие последовательности, которые получены из различных источников, или регуляторные последовательности и кодирующие последовательности, которые получены из одного и того же источника, но расположены иным образом, чем в природе. «Эндогенный ген» относится к нативному гену в его естественном местоположении в геноме организма. «Чужеродный» ген относится к гену, который в норме не встречается у организма-хозяина, но который введен в организм-хозяина в результате передачи генов. Чужеродные гены могут включать в себя нативные гены, введенные вставкой в неродной организм, или химерные гены. «Трансген» представляет собой ген, который был введен в геном с помощью процедуры трансформации.

Термин «гистон» относится к сильнощелочным белкам, встречающимся в ядре эукариотической клетки, которые упаковывают и упорядочивают ДНК в структурные единицы, называемые нуклеосомами. Они являются важными белковыми компонентами хроматина, выполняя функцию сердечников, вокруг которых обмотана ДНК, и играют некоторую роль в генной регуляции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления гистон представляет собой гистон H1 (например, гистон H1F, гистон H1H1). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления гистон представляет собой гистон Н2А (например, гистон H2AF, гистон Н2А1, гистон Н2А2). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления гистон представляет собой гистон Н2В (например, гистон H2BF, гистон Н2В1, гистон Н2В2). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления гистон представляет собой гистон Н3 (например, гистон Н3А1, гистон Н3А2, гистон Н3А3). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления гистон представляет собой гистон Н4 (например, гистон Н41, гистон Н44).

Термин «бромодомен» относится к белковому домену, который распознает ацетилированные остатки лизина, такие как те, которые находятся на N-терминальных концах гистонов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бромодомен белка BET содержит приблизительно 110 аминокислот и имеет общую консервативную укладку, содержащую левозакрученный пучок из четырех альфа-спиралей, соединенных отличными петлевыми участками, которые взаимодействуют с хроматином.

Термин «бромодоменсодержащий белок» или «бромодоменный белок» относится к белку, независимо от того, дикого ли типа или мутантному, натуральному или синтетическому, укороченному или полному, или его варианту, который обладает минимальной аминокислотной последовательностью, достаточной для того, чтобы функциональный бромодомен мог опосредовать молекулярное распознавание ацетил-лизина у ацетилированных остатков лизина на втором белке (например, гистоне), например, на концах гистонов. Бромодоменсодержащие белки включают, например, гибридные белки, содержащие бромодомен и дополнительную часть, обладающую необходимой функциональностью (например, репортерную часть). Иллюстративные бромодомены включают без ограничения бромодомены в

Термины «композиция» и «состав» применяют взаимозаменяемо.

«Субъект», которому предусмотрено введение, включает без ограничений людей (т.е. мужчину или женщину любой возрастной группы, например, субъекта детского возраста (например, младенца, ребенка, подростка) или взрослого субъекта (например, молодого совершеннолетнего, взрослого среднего возраста или пожилого человека)) и/или других отличных от человека животных, например, млекопитающих (например, приматов (например, яванских макаков, макаков-резусов); коммерчески важных млекопитающих, таких как крупный рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, козы, кошки и/или собаки) и птиц (например, коммерчески важных птиц, таких как куры, утки, гуси и/или индейки). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления животным является млекопитающее. Животное может быть самцом или самкой на любой стадии развития. Животное может быть трансгенным животным или генетически сконструированным животным. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъектом является отличное от человека животное. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления животным является рыба. «Пациент» относится к субъекту-человеку, нуждающемуся в лечении заболевания. Субъектом также может быть растение. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления растение представляет собой наземное растение. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления растение представляет собой бессосудистое наземное растение. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления растение представляет собой сосудистое наземное растение. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления растение представляет собой семенное растение. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления растение представляет собой культурное растение. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления растение представляет собой двудольное растение. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления растение представляет собой однодольное растение. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления растение представляет собой цветковое растение. В соответствии с несколькими вариантами осуществления растение представляет собой зерновое растение, например, маис, кукуруза, пшеница, рис, овес, ячмень, рожь или просо. В соответствии с несколькими вариантами осуществления растение представляет собой бобовое, например бобовое растением, например растение сои. В соответствии с несколькими вариантами осуществления растение представляет собой дерево или кустарник.

Термины «вводить» «осуществление введения» или «введение» относятся к имплантированию, всасыванию, принятию внутрь, введению инъекцией, вдыханию или иному введению описываемого в настоящем документе соединения или композиции с ним в субъекта или на субъекте.

Термины «лечение», «лечить» и «осуществлять лечение» относится к обращению, облегчению, или задержке начала, или ингибированию прогресса описываемого в настоящем документе заболевания. В соответствии с несколькими вариантами осуществления лечение может быть назначено после развития или обнаружения одного или нескольких признаков или симптомов заболевания. В соответствии с другими вариантами осуществления лечение можно назначать в отсутствии признаков или симптомов заболевания. Например, лечение можно назначать предрасположенному субъекту до появления симптомов (например, с учетом истории симптомов и/или с учетом воздействия патогена). Лечение также можно продолжать после устранения симптомов, например, для отсрочки или предупреждения рецидива.

Термины «состояние», «заболевание» и «нарушение» применяют взаимозаменяемо.

«Эффективное количество» описываемого в настоящем документе соединения относится к количеству, достаточному для вызова необходимого биологического ответа, т.е. лечения состояния. Как будет понятно рядовым специалистам в настоящей области, эффективное количество описываемого в настоящем документе соединения может варьировать в зависимости от таких факторов, как необходимый биологический результат, фармакокинетика соединения, подлежащее лечению состояние, способ введения и возраст и состояние здоровья субъекта. Эффективное количество охватывает терапевтическое и профилактическое лечение.

«Терапевтически эффективное количество» описываемого в настоящем документе соединения является количеством, достаточным для обеспечения терапевтического эффекта при лечении состояния или для отсрочки или минимизации одного или нескольких симптомов, связанных с состоянием. Терапевтически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства, самого по себе или в комбинации с другими средствами терапии, которое обеспечивает терапевтический эффект при лечении состояния. Термин «терапевтически эффективное количество» может охватывать количество, которое улучшает общий результат терапии, уменьшает или позволяет избежать симптомов, признаков или причин состояния и/или усиливает терапевтическую эффективность другого терапевтического средства. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления терапевтически эффективное количество является эффективным для ингибирования активности бромодоменсодержащего белка. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления терапевтически эффективное количество является эффективным для лечения описываемого в настоящем документе заболевания. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления терапевтически эффективное количество является эффективным для ингибирования активности бромодоменсодержащего белка и для лечения описываемого в настоящем документе заболевания.

«Профилактически эффективное количество» описываемого в настоящем документе соединения является количеством, эффективным для предупреждения состояния или одного или нескольких симптомов, связанных с состоянием, или для предупреждения его рецидива. Профилактически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства, самого по себе или в комбинации с другими средствами, которое обеспечивает профилактический эффект при предупреждении состояния. Термин «профилактически эффективное количество» может охватывать количество, которое улучшает общий результат профилактики или усиливает профилактическую эффективность другого профилактического средства. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления профилактически эффективное количество является эффективным для ингибирования активности бромодоменсодержащего белка. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления профилактически эффективное количество является эффективным для предупреждения описываемого в настоящем документе заболевания. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления профилактически эффективное количество является эффективным для ингибирования активности бромодоменсодержащего белка и для предупреждения описываемого в настоящем документе заболевания.

«Пролиферативное заболевание» относится к заболеванию, которое связано с аномальным ростом или разрастанием в результате размножения клеток (Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990). Пролиферативное заболевание может быть связано с: 1) патологической пролиферацией в норме покоящихся клеток; 2) патологической миграцией клеток клеток из их нормальной локализации (например, метастазирование неопластических клеток); 3) патологической экспрессией протеолитических ферментов, таких как металлопротеиназы межклеточного вещества (например, коллагеназы, желатиназы и эластазы); или 4) патологическим ангиогенезом, как в случае пролиферативной ретинопатии и метастазирования опухоли. Иллюстративные пролиферативные заболевания включают злокачественные опухоли (т.е. «злокачественные новообразования»), доброкачественные новообразования, ангиогенез, воспалительные заболевания и аутоиммунные заболевания.

Термин «ангиогенез» относится к физиологическому процессу, благодаря которому из уже существующих сосудов формируются новые кровеносные сосуды. Ангиогенез отличается от васкулогенеза, который заключается в de novo формировании эндотелиальных клеток из мезодермальных клеток-предшественников. Первые сосуды при развитии зародыша формируются в результате васкулогенеза, после чего ангиогенез ответственен за большую часть роста кровеносных сосудов в ходе нормального или аномального развития. Ангиогенез является процессом жизнедеятельности в ходе роста и развития, а также при заживлении раны и при формировании грануляционной ткани. Тем не менее, ангиогенез также является основным этапом перехода опухолей от доброкачественного состояния в злокачественное, что приводит к применению ингибиторов ангиогенеза при лечении злокачественной опухоли. Ангиогенез можно простимулировать химическим методом с помощью ангиогенных белков, таких как факторы роста (например, VEGF). «Патологический ангиогенез» относится к аномальному (например, избыточному или недостаточному) ангиогенезу, который приводит к развитию заболевания и/или связан с ним.

Термины «новообразование» и «опухоль» применяют взаимозаменяемо, и они относятся к атипичной массе ткани, причем рост этой массы преобладает над и не скоординирован с ростом нормальной ткани. Новообразование или опухоль может быть «доброкачественной» или «злокачественной», в зависимости от следующих характеристик: степени клеточной дифференцировки (в том числе морфологии и функциональности), скорости роста, локальной инвазии и метастазирования. «Доброкачественное новообразование» обычно хорошо дифферинцировано, имеет характерно более медленный рост, чем злокачественное новообразование, и остается локализованным участком происхождения. Кроме того, доброкачественное новообразование не обладает способностью к инфильтрации, инвазии или метастазирования в удаленные участки. Иллюстративные доброкачественные новообразования включают без ограничения липому, хондрому, аденомы, акрохордон, старческие ангиомы, себорейные кератозы, лентиго и гиперплазию сальных желез. В некоторых случаях определенные «доброкачественные» опухоли могут дать начало злокачественным новообразованиям, которые могут быть результатом дополнительных генетических изменений в субпопуляции опухолевых клеток, и такие опухоли называют «предзлокачественными новообразованиями». Иллюстративным предзлокачественным новообразованием является тератома. И наоборот, «злокачественное новообразование» обычно плохо дифференцировано (анаплазия) и имеет характерно быстрый рост, сопровождаемый прогрессирующей инфильтрацией, инвазией и разрушением окружающей ткани. Более того, злокачественное новообразование обладает способностью метастазировать в удаленные участки. Термин «метастаза», «метастатический» или «метастазировать» относится к распространению или миграции клеток злокачественной опухоли из первичной или исходной опухоли в другой орган или ткань и, как правило, выявляемых по наличию «вторичной опухоли» или «вторичной клеточной массы» тканевого типа первичной или исходной опухоли, а не таковой органа или ткани, в которой локализована вторичная (метастатическая) опухоль. Например, говорят, что злокачественная опухоль предстательной железы, которая мигрировала в кость, является метастазировавшей опухолью предстательной железы и включает клетки злокачественной опухоли предстательной железы, которые растут в костной ткани.

Термин «злокачественная опухоль» относится к злокачественному новообразованию (Stedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990). Иллюстративные злокачественные опухоли включают без ограничения нейрому слухового нерва; аденокарциному; злокачественную опухоль надпочечной железы; злокачественную опухоль анального канала; ангиосаркому (например, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, гемангиосаркому); злокачественную опухоль аппендикса; доброкачественную моноклональную гаммапатию; злокачественную опухоль желчных протоков (например, холангиокарциному); злокачественную опухоль мочевого пузыря; злокачественную опухоль молочной железы (например, аденокарциному молочной железы, папиллярную карциному молочной железы, рак молочной железы, медуллярный рак молочной железы); злокачественную опухоль головного мозга (например, менингиому, глиобластомы, глиому (например, астроцитому, олигодендроглиому), медуллобластому); злокачественную опухоль бронх; карциноидную опухоль; злокачественную опухоль шейки матки (например, аденокарциному шейки матки); хориокарциному; хордому; краниофарингиому; злокачественную опухоль толстой и прямой кишок (например, злокачественную опухоль толстой кишки, злокачественную опухоль прямой кишки, колоректальную аденокарциному); злокачественную опухоль соединительной ткани; эпителиальную карциному; эпендимому; эндотелиальную саркому (например, саркому Капоши, идиопатическую множественную геморрагическую саркому); эндометриальную злокачественную опухоль (например, злокачественную опухоль матки, саркому матки); злокачественную опухоль пищевода (например, аденокарциному пищевода, аденокарциному Барретта); саркому Юинга; злокачественную опухоль глаза (например, внутриглазную меланому, ретинобластому); наследственную гиперэозинофилию; злокачественную опухоль желчного пузыря; злокачественную опухоль желудка (например, аденокарциному желудка); стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта (GIST); герминогенную злокачественную опухоль; злокачественную опухоль головы и шеи (например, плоскоклеточную карциному органов головы и шеи, злокачественную опухоль ротовой полости (например, плоскоклеточную карциному полости рта), злокачественную опухоль горла (например, злокачественную опухоль гортани, злокачественную опухоль глотки, злокачественную опухоль носоглотки, злокачественную опухоль ротоглотки)); злокачественные опухоли гемопоэтической природы (например, лейкоз, такой как острый лимфоцитарный лейкоз (ALL) (например, В-клеточный ALL, Т-клеточный ALL), острый миелоцитарный лейкоз (AML) (например, В-клеточный AML, Т-клеточный AML), хронический миелоцитарный лейкоз (CML) (например, В-клеточный CML, Т-клеточный CML) и хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL) (например, В-клеточный CLL, Т-клеточный CLL)); лимфому, такую как лимфома Ходжкина (HL) (например, В-клеточная HL, Т-клеточная HL) и неходжкинская лимфома (NHL) (например, В-клеточная NHL, такая как диффузная крупноклеточная лимфома (DLCL) (например, диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома), фолликулярная лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (CLL/SLL), лимфома из клеток мантийной зоны (MCL), В-клеточные лимфомы маргинальной зоны (например, лимфомы лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), узловая В-клеточная лимфома маргинальной зоны, В-клеточная лимфома маргинальной зоны селезенки), первичная В-клеточная медиастинальная лимфома, лимфома Беркитта, лимфоплазмоцитарная лимфома (т.е. макроглобулинемия Вальденстрема), волосатоклеточный лейкоз (HCL), иммунобластная крупноклеточная лимфома, иммунобластная лимфома предшественников В-лимфоцитов и первичная лимфома центральной нервной системы (CNS); и Т-клеточная NHL, такая как иммунобластная лимфома/лейкоз предшественников Т-лимфоцитов, периферическая Т-клеточная лимфома (PTCL) (например, кожная Т-клеточная лимфома (CTCL) (например, грибовидная гранулема, синдром Сезари), ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома, внеузловая лимфома из натуральных Т-киллеров, Т-клеточная лимфома энтеропатического типа, Т-клеточная подкожная панникулитоподобная лимфома и анапластическая крупноклеточная лимфома); сочетание одного или нескольких описанных выше лейкозов/лимфом; и множественную миелому (ММ)), болезнь тяжелых цепей (например, болезнь альфа-цепей, болезнь гамма-цепей, болезнь мю-цепей); гемангиобластому; злокачественную опухоль гортаноглотки; воспалительные миофибробластические опухоли; амилоидоз, развивающийся на фоне изменения иммуноцитов; злокачественную опухоль почки (например, нефробластому, также известную как опухоль Вильмса, гипернефроидная опухоль почки); злокачественную опухоль печени (например, печеночно-клеточную злокачественную опухоль (НСС), гепатокарциному); злокачественную опухоль легких (например, бронхогенную карциному, мелкоклеточную злокачественную опухоль легкого (SCLC), немелкоклеточную злокачественную опухоль легкого (NSCLC), аденокарциному легкого); лейомиосаркому (LMS); мастоцитоз (например, системный мастоцитоз); злокачественную опухоль мышц; миелодиспластический синдром (MDS); мезотелиому; миелопролиферативное нарушение (MPD) (например, истинную полицитемию (PV), эссенциальную тромбоцитемию (ЕТ), агногенную миелоидную метаплазию (АММ), также известную как миелофиброз (MF), хронический идиопатический миелофиброз, хронический миелоцитарный лейкоз (CML), хронический нейтрофильный лейкоз (CNL), синдром гиперэозинофилии (HES)); нейробластому; нейрофиброму (например, нейрофиброматоз (NF) 1 типа или 2 типа, шванноматоз); злокачественную нейроэндокринную опухоль (например, нейроэндокринную опухоль желудочно-кишечного тракта или поджелудочной железы (GEP-NET), карциноидную опухоль); остеогенную саркому (например, злокачественную опухоль костей); злокачественную опухоль яичника (например, цистаденокарциному, тератокарциному яичника, аденокарциному яичника); сосочковую аденокарциному; злокачественную опухоль поджелудочной железы (например, аденокарциному поджелудочной железы, внутрипротоковую папиллярно-муцинозную опухоль (IPMN), опухоли островков поджелудочной железы); злокачественную опухоль полового члена (например, болезнь Паджета пениса и мошонки); пинеалому; примитивную нейроэктодермальную опухоль (PNT); плазмоклеточное новообразование; паранеопластические синдромы; внутриэпителиальные новообразования; злокачественную опухоль предстательной железы (например, аденокарциному предстательной железы); злокачественную опухоль прямой кишки; рабдомиосаркому; злокачественную опухоль слюнных желез; злокачественную опухоль кожи (например, сквамозную карциному (SCC), кератоакантому (KА), меланому, базальноклеточную карциному (ВСС)); злокачественную опухоль тонкого кишечника (например, злокачественную опухоль аппендикса); саркому мягких тканей (например, злокачественную фиброзную гистиоцитому (MFH), липосаркому, злокачественную опухоль оболочек периферических нервов (MPNST), хондросаркому, фибросаркому, миксосаркому); карциному сальной железы; злокачественную опухоль тонкой кишки; карциному потовых желез; синовиому; злокачественную опухоль яичка (например, сперматоцитому, тератокарциному яичка); злокачественную опухоль щитовидной железы (например, папиллярную карциному щитовидной железы, сосочковидную карциному щитовидной железы (РТС), медуллярную карциному щитовидной железы); злокачественную опухоль уретры; злокачественную опухоль влагалища; и злокачественную опухоль женских наружных половых органов (например, болезнь Паджета женских наружных половых органов).

Термин «воспалительное заболевание» относится к заболеванию, обусловленному воспалением, вызванному воспалением или приводящему к воспалению. Термин «воспалительное заболевание» также может относиться к неуправляемой воспалительной реакции, которая вызывает ненормально увеличенный ответ с участием макрофагов, гранулоцитов и/или Т-лимфоцитов, что приводит к патологическому повреждению ткани и/или гибели клеток. Воспалительное заболевание может быть либо острым, либо хроническим воспалительным состоянием и может быть вызвано инфекциями или неинфекционными причинами. Воспалительные заболевания включают без ограничения атеросклероз, артериосклероз, аутоиммунные нарушения, рассеянный склероз, системную красную волчанку, ревматическую полимиалгию (PMR), подагрический артрит, дегенеративный артрит, тендинит, бурсит, псориаз, фиброзно-кистозную дегенерацию, эпифизарный остеомиелит, ревматоидный артрит, воспалительный артрит, синдром Шегрена, гигантоклеточный артериит, прогрессирующий системный склероз (склеродермию), анкилозирующий спондилоартрит, полимиозит, дерматомиозит, пемфигус, пемфигоид, сахарный диабет (например, I типа), тяжелую миастению, тиреоидит Хашимото, базедову болезнь, болезнь Гудпасчера, смешанное заболевание соединительной ткани, склерозирующий холангит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, пернициозную анемию, воспалительные дерматозы, обычный интерстициальный пневмонит (UIP), асбестоз, силикоз, бронхоэктазию, бериллиоз, талькоз, пневмокониоз, саркоидоз, десквамативную интерстициальную пневмонию, лимфоидную интерстициальную пневмонию, гигантоклеточную интерстициальную пневмонию, клеточную интерстициальную пневмонию, экзогенно-аллергический альвеолит, гранулематоз Вегенера и связанные формы васкулита (темпоральный артериит и узелковый полиартериит), воспалительные дерматозы, реакции гиперчувствительности замедленного типа (например, дерматит от сумаха ядоносного), воспаление легких, воспаление дыхательных путей, синдром расстройства дыхания у взрослых (ARDS), энцефалит, реакции гиперчувствительности немедленного типа, астму, полиноз, аллергии, анафилактический шок, ревматический полиартрит, гломерулонефрит, пиелонефрит, гиподермит, цистит, хронический холецистит, ишемическую болезнь (ишемическое повреждение), реперфузионное повреждение, отторжение аллотрансплантата, отторжение хозяина против трансплантата, аппендицит, артериит, блефарит, бронхиолит, бронхит, цервицит, холангит, хориоамнионит, конъюнктивит, дакриоаденит, дерматомиозит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасцит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гингивит, илеит, ирит, ларингит, миелит, миокардит, нефрит, омфалит, оофорит, орхит, остит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонит, проктит, простатит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тестит, тонзиллит, уретрит, уроцистит, увеит, вагинит, васкулит, вульвит, вульвовагинит, ангиит, хронический бронхит, остеомиелит, ретробульбарный неврит, темпоральный артериит, поперечный миелит, некротизирующий фасцит и некротизирующий энтероколит. Воспалительное заболевание глаза включает без ограничения послеоперационное воспаление.

«Аутоиммунное заболевание» относится к заболеванию, возникающему в результате несоответствующего иммунного ответа организма субъекта на вещества и ткани, которые в норме присутствуют в организме. Другими словами, иммунная система ошибочно принимает некоторую часть организма за патоген и атакует свои собственные клетки. Это может быть ограничено определенными органами (например, при аутоиммунном тиреоидите) или вовлекать конкретную ткань в различных местах (например, болезнь Гудпасчера, которая может поражать базальную мембрану как в легком, так и в почке). Лечение аутоиммунных заболеваний, как правило, заключается в иммуносупрессии, например, с помощью лекарственных препаратов, которые снижают иммунный ответ. Иллюстративные аутоиммунные заболевания включают без ограничения гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, некротизирующий васкулит, лимфаденит, узелковый периартериит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, псориатический артрит, системную красную волчанку, псориаз, неспецифический язвенный колит, системный склероз, дерматомиозит/полимиозит, антифосфолипидный синдром, склеродермию, вульгарный пемфигус, ANCA-ассоциированный васкулит (например, гранулематоз Вегенера, микроскопическую ангиопатию), увеит, синдром Шегрена, болезнь Крона, синдром Рейтера, анкилозирующий спондилоартрит, болезнь Лайма, синдром Гийена-Барре, тиреоидит Хашимото и кардиомиопатию.

«Киназа» представляет собой такой тип фермента, который переносит фосфатные группы с молекул высокоэнергетических молекул-доноров, таких как АТФ, на конкретные субстраты, что называется фосфорилированием. Киназы являются частью большего семейства фосфотрансфераз. Одной из наибольших групп киназ являются протеинкиназы, которые оказывают влияние на активность конкретных белков и модифицируют ее. Киназы широко применяют для передачи сигналов и управления сложными процессами в клетках. Различные другие киназы оказывают влияние на малые молекулы, такие как липиды, углеводы, аминокислоты и нуклеотиды, либо для активации сигнального пути, либо для включения их в метаболические пути. Киназы зачастую называют по их субстратам. У людей было выявлено более 500 различных протеинкиназ. Такие иллюстративные протеинкиназы человека включают без ограничения AAK1, ABL, ACK, ACTR2, ACTR2B, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALK1, ALK2, ALK4, ALK7, AMPKa1, AMPKa2, ANKRD3, ANPa, ANPb, ARAF, ARAFps, ARG, AurA, AurAps1, AurAps2, AurB, AurBps1, AurC, AXL, BARK1, BARK2, BIKE, BLK, BMPR1A, BMPR1Aps1, BMPR1Aps2, BMPR1B, BMPR2, BMX, BRAF, BRAFps, BRK, BRSK1, BRSK2, BTK, BUB1, BUBR1, CaMK1a, CaMK1b, CaMK1d, CaMK1g, CaMK2a, CaMK2b, CaMK2d, CaMK2g, CaMK4, CaMKK1, CaMKK2, caMLCK, CASK, CCK4, CCRK, CDC2, CDC7, CDK10, CDK11, CDK2, CDK3, CDK4, CDK4ps, CDK5, CDK5ps, CDK6, CDK7, CDK7ps, CDK8, CDK8ps, CDK9, CDKL1, CDKL2, CDKL3, CDKL4, CDKL5, CGDps, CHED, CHK1, CHK2, CHK2ps1, CHK2ps2, CK1a, CK1a2, CK1aps1, CK1aps2, CK1aps3, CK1d, CK1e, CK1g1, CK1g2, CK1g2ps, CK1g3, CK2a1, CK2a1-rs, CK2a2, CLIK1, CLIK1L, CLK1, CLK2, CLK2ps, CLK3, CLK3ps, CLK4, COT, CRIK, CRK7, CSK, CTK, CYGD, CYGF, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DCAMKL1, DCAMKL2, DCAMKL3, DDR1, DDR2, DLK, DMPK1, DMPK2, DRAK1, DRAK2, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, DYRK3, DYRK4, EGFR, EphA1, EphA10, EphA2, EphA3, EphA4, EphA5, EphA6, EphA7, EphA8, EphB1, EphB2, EphB3, EphB4, EphB6, Erk1, Erk2, Erk3, Erk3ps1, Erk3ps2, Erk3ps3, Erk3ps4, Erk4, Erk5, Erk7, FAK, FER, FERps, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGR, FLT1, FLT1ps, FLT3, FLT4, FMS, FRK, Fused, FYN, GAK, GCK, GCN2, GCN22, GPRK4, GPRK5, GPRK6, GPRK6ps, GPRK7, GSK3A, GSK3B, Haspin, HCK, HER2/ErbB2, HER3/ErbB3, HER4/ErbB4, HH498, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4, HPK1, HRI, HRIps, HSER, HUNK, ICK, IGF1R, IKKa, IKKb, IKKe, ILK, INSR, IRAK1, IRAK2, IRAK3, IRAK4, IRE1, IRE2, IRR, ITK, JAK1, JAK12, JAK2, JAK22, JAK3, JAK32, JNK1, JNK2, JNK3, KDR, KHS1, KHS2, KIS, KIT, KSGCps, KSR1, KSR2, LATS1, LATS2, LCK, LIMK1, LIMK2, LIMK2ps, LKB1, LMR1, LMR2, LMR3, LOK, LRRK1, LRRK2, LTK, LYN, LZK, МАК, MAP2K1, MAP2K1ps, MAP2K2, MAP2K2ps, MAP2K3, MAP2K4, MAP2K5, MAP2K6, MAP2K7, MAP3K1, MAP3K2, MAP3K3, MAP3K4, MAP3K5, MAP3K6, MAP3K7, MAP3K8, MAPKAPK2, MAPKAPK3, MAPKAPK5, MAPKAPKps1, MARK1, MARK2, MARK3, MARK4, MARKps01, MARKps02, MARKps03, MARKps04, MARKps05, MARKps07, MARKps08, MARKps09, MARKps10, MARKps11, MARKps12, MARKps13, MARKps15, MARKps16, MARKps17, MARKps18, MARKps19, MARKps20, MARKps21, MARKps22, MARKps23, MAPvKps24, MARKps25, MARKps26, MAPvKps27, MARKps28, MAPvKps29, MARKps30, MAST1, MAST2, MAST3, MAST4, MASTL, MELK, MER, MET, MISR2, MLK1, MLK2, MLK3, MLK4, MLKL, MNK1, MNK1ps, MNK2, MOK, MOS, MPSK1, MPSK1ps, MRCKa, MRCKb, MRCKps, MSK1, MSK12, MSK2, MSK22, MSSK1, MST1, MST2, MST3, MST3ps, MST4, MUSK, MYO3A, MYO3B, MYT1, NDR1, NDR2, NEK1, NEK10, NEK11, NEK2, NEK2ps1, NEK2ps2, NEK2ps3, NEK3, NEK4, NEK4ps, NEK5, NEK6, NEK7, NEK8, NEK9, NIK, NIM1, NLK, NRBP1, NRBP2, NuaK1, NuaK2, Obscn, Obscn2, OSR1, p38a, p38b, p38d, p38g, p70S6K, p70S6Kb, p70S6Kps1, p70S6Kps2, PAK1, PAK2, PAK2ps, PAK3, PAK4, PAK5, PAK6, PASK, PBK, PCTAIRE1, PCTAIRE2, PCTAIRE3, PDGFRa, PDGFRb, PDK1, PEK, PFTAIRE1, PFTAIRE2, PHKg1, PHKg1ps1, PHKg1ps2, PHKg1ps3, PHKg2, PIK3R4, PIM1, PIM2, PIM3, PINK1, PITSLRE, PKACa, PKACb, PKACg, PKCa, PKCb, PKCd, PKCe, PKCg, PKCh, PKCi, PKCips, PKCt, PKCz, PKD1, PKD2, PKD3, PKG1, PKG2, PKN1, PKN2, PKN3, PKR, PLK1, PLK1ps1, PLK1ps2, PLK2, PLK3, PLK4, PRKX, PRKXps, PRKY, PRP4, PRP4ps, PRPK, PSKH1, PSKH1ps, PSKH2, PYK2, QIK, QSK, RAF1, RAF1ps, RET, RHOK, RIPK1, RIPK2, RIPK3, RNAseL, ROCK1, ROCK2, RON, ROR1, ROR2, ROS, RSK1, RSK12, RSK2, RSK22, RSK3, RSK32, RSK4, RSK42, RSKL1, RSKL2, RYK, RYKps, SAKps, SBK, SCYL1, SCYL2, SCYL2ps, SCYL3, SGK, SgK050ps, SgK069, SgK071, SgK085, SgK110, SgK196, SGK2, SgK223, SgK269, SgK288, SGK3, SgK307, SgK384ps, SgK396, SgK424, SgK493, SgK494, SgK495, SgK496, SIK, skMLCK, SLK, Slob, smMLCK, SNRK, SPEG, SPEG2, SRC, SRM, SRPK1, SRPK2, SRPK2ps, SSTK, STK33, STK33ps, STLK3, STLK5, STLK6, STLK6ps1, STLK6-rs, SuRTK106, SYK, TAK1, TAO1, TAO2, ТАО3, TBCK, TBK1, TEC, TESK1, TESK2, TGFbR1, TGFbR2, TIE1, TIE2, TLK1, TLK1ps, TLK2, TLK2ps1, TLK2ps2, TNK1, Trad, Trb1, Trb2, Trb3, Trio, TRKA, TRKB, TRKC, TSSK1, TSSK2, TSSK3, TSSK4, TSSKps1, TSSKps2, TTBK1, TTBK2, TTK, TTN, TXK, TYK2, TYK22, TYRO3, TYRO3ps, ULK1, ULK2, ULK3, ULK4, VACAMKL, VRK1, VRK2, VRK3, VRK3ps, Wee1, Wee1B, Wee1Bps, Wee1ps1, Wee1ps2, Wnk1, Wnk2, Wnk3, Wnk4, YANK1, YANK2, YANK3, YES, YESps, YSK1, ZAK, ZAP70, ZC1/HGK, ZC2/TNIK, ZC3/MINK, ZC4/NRK.

Подробное раскрытие некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения

Некоторое время назад были опубликованы данные о некоторых соединениях как о связывающих бромодомен средствах, например, WO 2012/075383, WO 2011/054553, WO 2011/054841, WO 2011/054844, WO 2011/054845, WO 2011/054846, WO 2011/054848, WO 2011/143669 и WO 2011/161031. Более того, в публикации японской патентной заявки JP 2008/156311 раскрыто производное бензимидазола, которое называют связывающим бромодомен BRD2 средством, которое обладает полезными свойствами в отношении вирусной инфекции и/или пролиферации. В международной патентной публикации РСТ WO 2009/084693 раскрыта серия тиеноетриазолодиазепиновых производных, которые, согласно сообщениям, ингибируют связывание между ацетилированным гистоном и бромодоменсодержащим белком, и которые считают полезными в качестве противоопухолевых средств. В международной патентной публикации РСТ WO 2011/054843 предположили, что соединения, которые ингибируют связывание бромодомена с его родственными ацетилированными белками, могут быть полезными для лечение ряда аутоиммунных и воспалительных заболеваний или состояний. Однако, сохраняется необходимость в дополнительных высокоактивных и безопасных связывающих бромодомен средствах.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), которые являются средствами, связывающими бромодомен и/или бромодоменсодержащие белки. Описываемые в настоящем документе соединения могут быть способны связываться в кармане связывания бромодомена (например, бромодомена у бромодоменсодержащего белка). Не желая привязываться к какой-либо конкретной теории, описываемые в настоящем документе соединения могут связываться с карманом связывания бромодомена путем имитации контакта между ацетилированным остатком лизина второго белка (например, гистона) и карманом связывания. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения связываются с карманом связывания бромодомена. Описываемое в настоящем документе соединение также может выступать в качестве ингибиторов бромодоменов и/или бромодоменсодержащих белков. Также настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, способам, применениям и наборам, пригодным для ингибирования активности бромодоменсодержащего белка (например, транскрипционного фактора). Соединения, фармацевтические композиции, способы, применения и наборы могут быть пригодны для лечения и/или предупреждения заболеваний, связанных с бромодоменом, заболеваний, связанных с бромодоменсодержащим белком, заболеваний, связанных с активностью (например, аберрантной активностью) бромодомена, и заболеваний, связанных с активностью (например, аберрантной активностью) бромодоменсодержащего белка. Иллюстративные заболевания, которые можно предупреждать и/или лечить при помощи описываемых в настоящем документе соединений, включают пролиферативные заболевания (например, злокачественные опухоли, доброкачественные новообразования, ангиогенез, воспалительные заболевания и аутоиммунные заболевания), аутоиммунные заболевания, заболевания сердечно-сосудистой системы, вирусные инфекции, фиброзные заболевания, заболевания обмена веществ, эндокринные заболевания и радиационное заражение. Соединения, фармацевтические композиции, способы, применения также наборы также могут быть пригодны для мужской контрацепции и для ингибирования репликации или уничтожения вируса.

Соединения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

или их фармацевтически приемлемым солям;

где:

А представляет собой =N- или =C(RB4)-;

А1 представляет собой -N(R4)- или -C(R4)2-;

R1 представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

каждый R2 и R3 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -C(=O)RD1, -C(=O)ORD1, -C(=O)N(RD1)2 или азотзащитную группу, где в каждом случае RD1 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две RD1 группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца или азотзащитной группы при присоединении к атому азота;

R4 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -C(=O)RD1, -C(=O)ORD1 или -C(=O)N(RD1)2, где в каждом случае RD1 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две RD1 группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца или азотзащитной группы при присоединении к атому азота;

в каждом случае RB1 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORB1a, -N(RB1a)2, -SRB1a, -CN, -SCN, -C(=NRB1a)RB1a, -C(=NRB1a)ORB1a, -C(=NRB1a)N(RB1a)2, -C(=O)RB1a, -C(=O)ORB1a, -C(=O)N(RB1a)2, -NO2, -NRB1aC(=O)RB1a, -NRB1aC(=O)ORB1a, -NRB1aC(=O)N(RB1a)2, -OC(=O)RB1a, -OC(=O)ORB1a или -OC(=O)N(RB1a)2, где в каждом случае RB1a независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две RB1a группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца;

в каждом случае RB2 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORB2a, -N(RB2a)2, -SRB2a, -CN, -SCN, -C(=NRB2a)RB2a, -C(=NRB2a)ORB2a, -C(=NRB2a)N(RB2a)2, -C(=O)RB2a, -C(=O)ORB2a, -C(=O)N(RB2a)2, -NO2, -NRB2aC(=O)RB2a, -NRB2aC(=O)ORB2a, -NRB2aC(=O)N(RB2a)2, -OC(=O)RB2a, -OC(=O)ORB2a или -OC(=O)N(RB2a)2, где в каждом случае RB2a независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две RB2a группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца;

в каждом случае RB3 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORB3a, -N(RB3a)2, -SRB3a, -CN, -SCN, -C(=NRB3a)RB3a, -C(=NRB3a)ORB3a, -C(=NRB3a)N(RB3a)2, -C(=O)RB3a, -C(=O)ORB3a, -C(=O)N(RB3a)2, -NO2, -NRB3aC(=O)RB3a, -NRB3aC(=O)ORB3a, -NRB3aC(=O)N(RB3a)2, -OC(=O)RB3a, -OC(=O)ORB3a или -OC(=O)N(RB3a)2, где в каждом случае RB3a независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две RB3a группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца;

в каждом случае RB4 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORB4a, -N(RB4a)2, -SRB4a, -CN, -SCN, -C(=NRB4a)RB4a, -C(=NRB4a)ORB4a, -C(=NRB4a)N(RB4a)2, -C(=O)RB4a, -C(=O)ORB4a, -C(=O)N(RB4a)2, -NO2, -NRB4aC(=O)RB4a, -NRB4aC(=O)ORB4a, -NRB4aC(=O)N(RB4a)2, -OC(=O)RB4a, -OC(=O)ORB4a или -OC(=O)N(RB4a)2, где в каждом случае RB4a независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две RB4a группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца;

m равно 0 или представляет собой целое число от 1 до 8, включительно;

р равно 0 или представляет собой целое число от 1 до 4, включительно;

каждый из L1 и L2 независимо представляет собой связь, или ;

в каждом случае Ra1 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или азотзащитную группу; или если L1 представляет собой , тогда Ra1 в L1 и один вариант RB1, который находится в орто-положении к L1, соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца; и

в каждом случае Rc1 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORc1a, -N(Rc1a)2, -SRc1a, -CN, -C(=O)Rc1a, -C(=O)ORc1a, -C(=O)N(Rc1a)2, -NRc1aC(=O)Rc1a, -NRc1aC(=O)ORc1a, -NRc1aC(=O)N(Rc1a)2, -OC(=O)Rc1a или -OC(=O)N(Rc1a)2, где в каждом случае Rc1a независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две Rc1a группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления, если L1 представляет собой , тогда Ra1 в L1 и один вариант RB1, который находится в орто-положении к L1, не соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Ia):

Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Ib):

Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Ic):

Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Id):

Согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям.

Как в общем смысле определено в настоящем изобретении, А представляет собой =N- или =C(RB4)-. Как в общем смысле определено в настоящем изобретении, в каждом случае RB3 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORB3a, -N(RB3a)2, -SRB3a, -CN, -SCN, -C(=NRB3a)RB3a, -C(=NRB3a)ORB3a, -C(=NRB3a)N(RB3a)2, -C(=O)RB3a, -C(=O)ORB3a, -C(=O)N(RB3a)2, -NO2, -NRB3aC(=O)RB3a, -NRB3aC(=O)ORB3a, -NRB3aC(=O)N(RB3a)2, -OC(=O)RB3a, -OC(=O)ORB3a или -OC(=O)N(RB3a)2. Как в общем смысле определено в настоящем изобретении, в каждом случае RB3a независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две RB3a группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца. Как в общем смысле определено в настоящем изобретении, в каждом случае RB4 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORB4a, -N(RB4a)2, -SRB4a, -CN, -SCN, -C(=NRB4a)RB4a, -C(=NRB4a)ORB4a, -C(=NRB4a)N(RB4a)2, -C(=O)RB4a, -C(=O)ORB4a, -C(=O)N(RB4a)2, -NO2, -NRB4aC(=O)RB4a, -NRB4aC(=O)ORB4a, -NRB4aC(=O)N(RB4a)2, -OC(=O)RB4a, -OC(=O)ORB4a или -OC(=O)N(RB4a)2. Как в общем смысле определено в настоящем изобретении, в каждом случае RB4a независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две RB4a группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =N-.

Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =N-; и RB3 представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORB3a, -N(RB3a)2, -SRB3a, -CN, -SCN, -C(=NRB3a)RB3a, -C(=NRB3a)ORB3a, -C(=NRB3a)N(RB3a)2, -C(=O)RB3a, -C(=O)ORB3a, -C(=O)N(RB3a)2, -NO2, -NRB3aC(=O)RB3a, -NRB3aC(=O)ORB3a, -NRB3aC(=O)N(RB3a)2, -OC(=O)RB3a, -OC(=O)ORB3a или -OC(=O)N(RB3a)2. Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =N-; и RB3 представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =N-; RB3 представляет собой -ORB3a; и RB3a представляет собой замещенный или незамещенный С1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =N-; RB3 представляет собой -N(RB3a)2; и RB3a представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =N-; RB3 представляет собой -SRB3a; и RB3a представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 алкил.

Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =С(Н)-. Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =С(Н)-; и RB3 представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORB3a, -N(RB3a)2, -SRB3a, -CN, -SCN, -C(=NRB3a)RB3a, -C(=NRB3a)ORB3a, -C(=NRB3a)N(RB3a)2, -C(=O)RB3a, -C(=O)ORB3a, -C(=O)N(RB3a)2, -NO2, -NRB3aC(=O)RB3a, -NRB3aC(=O)ORB3a, -NRB3aC(=O)N(RB3a)2, -OC(=O)RB3a, -OC(=O)ORB3a или -OC(=O)N(RB3a)2. Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =С(Н)-; и RB3 представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =C(RB3)-; и RB3 представляет собой галоген (например, фтор). Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =C(RB3)-; и RB3 представляет собой замещенный или незамещенный С1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =C(RB3)-; и RB3 представляет собой замещенный или незамещенный метил. Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =C(RB3)-; и RB3 представляет собой незамещенный метил. Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =С(Н)-; RB3 представляет собой -ORB3a; и RB3a представляет собой замещенный или незамещенный С1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =С(Н)-; RB3 представляет собой -N(RB3a)2; и RB3a представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления А представляет собой =С(Н)-; RB3 представляет собой -SRB3a; и RB3a представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 алкил.

Как в общем смысле определено в настоящем изобретении, R1 представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.

Согласно определенным вариантам осуществления атом углерода, к которому R1 присоединен, представляет собой стереоцентр (S)-конфигурации. Согласно определенным вариантам осуществления атом углерода, к которому R1 присоединен, представляет собой стереоцентр (R)-конфигурации. Согласно определенным вариантам осуществления атом углерода, к которому R1 присоединен, представляет собой смесь стереоцентров (R)- и (S)-конфигурации.

Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой галоген, например, фтор, хлор, бром или йод.

Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой замещенный или незамещенный С1-6 алкил, например, метил, этил, пропил или бутил. Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой незамещенный метил. Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой незамещенный этил. Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой разветвленный C1-6 алкил, например, изопропил, изобутил или трет-бутил. Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 галогеналкил, например, -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CH3 или -CF2CF3. Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой замещенный или незамещенный аралкил, например, бензил. Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой замещенный или незамещенный алкоксиалкил, например, -CH2OR1a, -CH2CH2OR1a или -CH2CH(CH3)OR1a, где R1a представляет собой замещенный или незамещенный С1-6 алкил, замещенный или незамещенный C1-6 галогеналкил или замещенный или незамещенный фенил.

Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой замещенный или незамещенный алкенил, например, винил, аллил, пропенил или бутенил. Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой замещенный или незамещенный алкинил, например, пропаргил, пропинил или бутинил.

Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил. Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой замещенный или незамещенный 3-6-членный карбоциклил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой 3-6-членный карбоциклил, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R1b, где в каждом случае R1b независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR1ba, -N(R1ba)2, -SR1ba, -CN, -SCN, -C(=NR1ba)R1ba, -C(=NR1ba)OR1ba, -C(=NR1ba)N(R1ba)2, -C(=O)R1ba, -C(=O)OR1ba, -C(=O)N(R1ba)2, -NO2, -NR1baC(=O)R1ba, -NR1baC(=O)OR1ba, -NR1baC(=O)N(R1ba)2, -OC(=O)R1ba, -OC(=O)OR1ba или -OC(=O)N(R1ba)2, и в каждом случае R1ba независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две R1ba группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил. Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, например, оксетанил, тетрагидрофуранил, пиранил, азетидинил, пирролидинил или пиперидинил. Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой 3-6-членный гетероциклил, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R1b, где в каждом случае R1b независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR1ba, -N(R1ba)2, -SR1ba, -CN, -SCN, -C(=NR1ba)R1ba, -C(=NR1ba)OR1ba, -C(=NR1ba)N(R1ba)2, -C(=O)R1ba, -C(=O)OR1ba, -C(=O)N(R1ba)2, -NO2, -NR1baC(=O)R1ba, -NR1baC(=O)OR1ba, -NR1baC(=O)N(R1ba)2, -OC(=O)R1ba, -OC(=O)OR1ba или -OC(=O)N(R1ba)2, и в каждом случае R1ba независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две R1ba группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил. Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой фенил, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R1b, где в каждом случае R1b независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR1ba, -N(R1ba)2, -SR1ba, -CN, -SCN, -C(=NR1ba)R1ba, -C(=NR1ba)OR1ba, -C(=NR1ba)N(R1ba)2, -C(=O)R1ba, -C(=O)OR1ba, -C(=O)N(R1ba)2, -NO2, -NR1baC(=O)R1ba, -NR1baC(=O)OR1ba, -NR1baC(=O)N(R1ba)2, -OC(=O)R1ba, -OC(=O)OR1ba или -OC(=O)N(R1ba)2, и в каждом случае R1ba независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две R1ba группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил, например, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, триазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил или пиридизинил. Согласно определенным вариантам осуществления R1 представляет собой 5-6-членный гетероарил, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R1b, где в каждом случае R1b независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR1ba, -N(R1ba)2, -SR1ba, -CN, -SCN, -C(=NR1ba)R1ba, -C(=NR1ba)OR1ba, -C(=NR1ba)N(R1ba)2, -C(=O)R1ba, -C(=O)OR1ba, -C(=O)N(R1ba)2, -NO2, -NR1baC(=O)R1ba, -NR1baC(=O)OR1ba, -NR1baC(=O)N(R1ba)2, -OC(=O)R1ba, -OC(=O)OR1ba или -OC(=O)N(R1ba)2, и в каждом случае R1ba независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две R1ba группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Как в общем смысле определено в настоящем изобретении, каждый R2 и R3 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -C(=O)RD1, -C(=O)ORD1, -C(=O)N(RD1)2 или азотзащитную группу. Как в общем смысле определено в настоящем изобретении, RD1 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две RD1 группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца или азотзащитной группы при присоединении к атому азота.

Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R2 не представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 алкил, например, метил, этил, пропил или бутил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой незамещенный метил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой незамещенный этил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой незамещенный н-пропил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой разветвленный C1-6 алкил, например, изопропил, изобутил или трет-бутил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой незамещенный изопропил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой незамещенный трет-бутил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 галогеналкил, например, -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CH3 или -CF2CF3. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой замещенный или незамещенный аралкил, например, бензил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой замещенный или незамещенный алкоксиалкил, например, -CH2OR2a, -CH2CH2OR2a или -CH2CH(CH3)OR2a, где R2a представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 алкил, замещенный или незамещенный С1-6 галогеналкил или замещенный или незамещенный фенил.

Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой замещенный или незамещенный алкенил, например, винил, аллил, пропенил или бутенил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой замещенный или незамещенный алкинил, например, пропаргил, пропинил или бутинил.

Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой замещенный или незамещенный 3-6-членный карбоциклил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой незамещенный циклопропил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой незамещенный циклобутил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой незамещенный циклопентил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой незамещенный циклогексил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой 3-6-членный карбоциклил, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R2b, где в каждом случае R2b независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR2ba, -N(R2ba)2, -SR2ba, -CN, -SCN, -C(=NR2ba)R2ba, -C(=NR2ba)OR2ba, -C(=NR2ba)N(R2ba)2, -C(=O)R2ba, -C(=O)OR2ba, -C(=O)N(R2ba)2, -NO2, -NR2baC(=O)R2ba, -NR2baC(=O)OR2ba, -NR2baC(=O)N(R2ba)2, -OC(=O)R2ba, -OC(=O)OR2ba или -OC(=O)N(R2ba)2, и в каждом случае R2ba независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две R2ba группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, например, оксетанил, тетрагидрофуранил, пиранил, азетидинил, пирролидинил или пиперидинил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой 3-6-членный гетероциклил, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R2b, где в каждом случае R2b независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR2ba, -N(R2ba)2, -SR2ba, -CN, -SCN, -C(=NR2ba)R2ba, -C(=NR2ba)OR2ba, -C(=NR2ba)N(R2ba)2, -C(=O)R2ba, -C(=O)OR2ba, -C(=O)N(R2ba)2, -NO2, -NR2baC(=O)R2ba, -NR2baC(=O)OR2ba, -NR2baC(=O)N(R2ba)2, -OC(=O)R2ba, -OC(=O)OR2ba или -OC(=O)N(R2ba)2, и в каждом случае R2ba независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две R2ba группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой фенил, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R2b, где в каждом случае R2b независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR2ba, -N(R2ba)2, -SR2ba, -CN, -SCN, -C(=NR2ba)R2ba, -C(=NR2ba)OR2ba, -C(=NR2ba)N(R2ba)2, -C(=O)R2ba, -C(=O)OR2ba, -C(=O)N(R2ba)2, -NO2, -NR2baC(=O)R2ba, -NR2baC(=O)OR2ba, -NR2baC(=O)N(R2ba)2, -OC(=O)R2ba, -OC(=O)OR2ba или -OC(=O)N(R2ba)2, и в каждом случае R2ba независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две R2ba группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил, например, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, триазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил или пиридизинил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой 5-6-членный гетероарил, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R2b, где в каждом случае R2b независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR2ba, -N(R2ba)2, -SR2ba, -CN, -SCN, -C(=NR2ba)R2ba, -C(=NR2ba)OR2ba, -C(=NR2ba)N(R2ba)2, -C(=O)R2ba, -C(=O)OR2ba, -C(=O)N(R2ba)2, -NO2, -NR2baC(=O)R2ba, -NR2baC(=O)OR2ba, -NR2baC(=O)N(R2ba)2, -OC(=O)R2ba, -OC(=O)OR2ba или -OC(=O)N(R2ba)2, и в каждом случае R2ba независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две R2ba группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой -C(=O)RD1, -C(=O)ORD1 или -C(=O)N(RD1)2. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой -C(=O)RD1; и RD1 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой -C(=O)ORD1; и RD1 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой -C(=O)N(RD1)2; и в каждом случае RD1 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу или две RD1 группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R3 не представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой замещенный или незамещенный С1-6 алкил, например, метил, этил, пропил или бутил. Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой незамещенный метил. Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой незамещенный этил. Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой незамещенный н-пропил. Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой разветвленный C1-6 алкил, например, изопропил, изобутил или трет-бутил. Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой незамещенный изопропил. Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой незамещенный трет-бутил. Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 галогеналкил, например, -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CH3 или -CF2CF3. Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой замещенный или незамещенный аралкил, например, бензил. Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой замещенный или незамещенный алкоксиалкил, например, -CH2OR3a, -CH2CH2OR3a или -CH2CH(CH3)OR3a, где R3a представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 алкил, замещенный или незамещенный С1-6 галогеналкил или замещенный или незамещенный фенил.

Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой замещенный или незамещенный алкенил, например, винил, аллил, пропенил или бутенил. Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой замещенный или незамещенный алкинил, например, пропаргил, пропинил или бутинил.

Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил. Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой замещенный или незамещенный 3-6-членный карбоциклил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой незамещенный циклопропил. Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой незамещенный циклобутил. Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой незамещенный циклопентил. Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой незамещенный циклогексил. Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой 3-6-членный карбоциклил, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R3b, где в каждом случае R3b независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR3ba, -N(R3ba)2, -SR3ba, -CN, -SCN, -C(=NR3ba)R3ba, -C(=NR3ba)OR3ba, -C(=NR3ba)N(R3ba)2, -C(=O)R3ba, -C(=O)OR3ba, -C(=O)N(R3ba)2, -NO2, -NR3baC(=O)R3ba, -NR3baC(=O)OR3ba, -NR3baC(=O)N(R3ba)2, -OC(=O)R3ba, -OC(=O)OR3ba или -OC(=O)N(R3ba)2, и в каждом случае R3ba независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две R3ba группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил. Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, например, оксетанил, тетрагидрофуранил, пиранил, азетидинил, пирролидинил или пиперидинил. Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой 3-6-членный гетероциклил, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R3b, где в каждом случае R3b независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR3ba, -N(R3ba)2, -SR3ba, -CN, -SCN, -C(=NR3ba)R3ba, -C(=NR3ba)OR3ba, -C(=NR3ba)N(R3ba)2, -C(=O)R3ba, -C(=O)OR3ba, -C(=O)N(R3ba)2, -NO2, -NR3baC(=O)R3ba, -NR3baC(=O)OR3ba, -NR3baC(=O)N(R3ba)2, -OC(=O)R3ba, -OC(=O)OR3ba или -OC(=O)N(R3ba)2, и в каждом случае R3ba независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две R3ba группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил. Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой фенил, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R3b, где в каждом случае R3b независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR3ba, -N(R3ba)2, -SR3ba, -CN, -SCN, -C(=NR3ba)R3ba, -C(=NR3ba)OR3ba, -C(=NR3ba)N(R3ba)2, -C(=O)R3ba, -C(=O)OR3ba, -C(=O)N(R3ba)2, -NO2, -NR3baC(=O)R3ba, -NR3baC(=O)OR3ba, -NR3baC(=O)N(R3ba)2, -OC(=O)R3ba, -OC(=O)OR3ba или -OC(=O)N(R3ba)2, и в каждом случае R3ba независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две R3ba группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил, например, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, триазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил или пиридизинил. Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой 5-6-членный гетероарил, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R3b, где в каждом случае R3b независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR3ba, -N(R3ba)2, -SR3ba, -CN, -SCN, -C(=NR3ba)R3ba, -C(=NR3ba)OR3ba, -C(=NR3ba)N(R3ba)2, -C(=O)R3ba, -C(=O)OR3ba, -C(=O)N(R3ba)2, -NO2, -NR3baC(=O)R3ba, -NR3baC(=O)OR3ba, -NR3baC(=O)N(R3ba)2, -OC(=O)R3ba, -OC(=O)OR3ba или -OC(=O)N(R3ba)2, и в каждом случае R3ba независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две R3ba группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой -C(=O)RD1, -C(=O)ORD1 или -C(=O)N(RD1)2. Согласно определенным вариантам осуществления R2 представляет собой -C(=O)RD1; и RD1 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой -C(=O)ORD1; и RD1 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно определенным вариантам осуществления R3 представляет собой -C(=O)N(RD1)2; и в каждом случае RD1 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу или две RD1 группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Как в общем смысле определено в настоящем изобретении, А1 представляет собой -N(R4)- или -C(R4)2-. Как в общем смысле определено в настоящем изобретении, R4 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -C(=O)RD1, -C(=O)ORD1 или -C(=O)N(RD1)2. Как в общем смысле определено, в каждом случае RD1 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две RD1 группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца или азотзащитной группы при присоединении к атому азота. Как в общем смысле определено в настоящем изобретении, в каждом случае RB2 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORB2a, -N(RB2a)2, -SRB2a, -CN, -SCN, -C(=NRB2a)RB2a, -C(=NRB2a)ORB2a, -C(=NRB2a)N(RB2a)2, -C(=O)RB2a, -C(=O)ORB2a, -C(=O)N(RB2a)2, -NO2, -NRB2aC(=O)RB2a, -NRB2aC(=O)ORB2a, -NRB2aC(=O)N(RB2a)2, -OC(=O)RB2a, -OC(=O)ORB2a или -OC(=O)N(RB2a)2, Как в общем смысле определено в настоящем изобретении, в каждом случае RB2a независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две RB2a группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца. Как в общем смысле определено в настоящем изобретении, m равно 0 или представляет собой целое число от 1 до 8, включительно.

Согласно определенным вариантам осуществления А1 представляет собой -N(R4)-. Согласно определенным вариантам осуществления А1 представляет собой -C(R4)2-. Согласно определенным вариантам осуществления А1 представляет собой -CH(R4)2-.

Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R4 не представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 алкил, например, метил, этил, пропил или бутил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой незамещенный метил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой незамещенный этил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой незамещенный н-пропил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой разветвленный C1-6 алкил, например, изопропил, изобутил или трет-бутил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой незамещенный изопропил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой незамещенный трет-бутил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 галогеналкил, например, -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CH3 или -CF2CF3. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой замещенный или незамещенный аралкил, например, бензил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой замещенный или незамещенный алкоксиалкил, например, -CH2OR4a, -CH2CH2OR4a или -CH2CH(CH3)OR4a, где R4a представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 алкил, замещенный или незамещенный C1-6 галогеналкил или замещенный или незамещенный фенил.

Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой замещенный или незамещенный алкенил, например, винил, аллил, пропенил или бутенил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой замещенный или незамещенный алкинил, например, пропаргил, пропинил или бутинил.

Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой замещенный или незамещенный 3-6-членный карбоциклил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой незамещенный циклопропил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой незамещенный циклобутил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой незамещенный циклопентил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой незамещенный циклогексил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой 3-6-членный карбоциклил замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R4b, где в каждом случае R4b независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR4ba, -N(R4ba)2, -SR4ba, -CN, -SCN, -C(=NR4ba)R4ba, -C(=NR4ba)OR4ba, -C(=NR4ba)N(R4ba)2, -C(=O)R4ba, -C(=O)OR4ba, -C(=O)N(R4ba)2, -NO2, -NR4baC(=O)R4ba, -NR4baC(=O)OR4ba, -NR4baC(=O)N(R4ba)2, -OC(=O)R4ba, -OC(=O)OR4ba или -OC(=O)N(R4ba)2, и в каждом случае R4ba независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две R4ba группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, например, оксетанил, тетрагидрофуранил, пиранил, азетидинил, пирролидинил, пиперазинил или пиперидинил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой замещенный или незамещенный пиперазинил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой 3-6-членный гетероциклил, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R4b, где в каждом случае R4b независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR4ba, -N(R4ba)2, -SR4ba, -CN, -SCN, -C(=NR4ba)R4ba, -C(=NR4ba)OR4ba, -C(=NR4ba)N(R4ba)2, -C(=O)R4ba, -C(=O)OR4ba, -C(=O)N(R4ba)2, -NO2, -NR4baC(=O)R4ba, -NR4baC(=O)OR4ba, -NR4baC(=O)N(R4ba)2, -OC(=O)R4ba, -OC(=O)OR4ba или -OC(=O)N(R4ba)2, и в каждом случае R4ba независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две R4ba группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой замещенный или незамещенный арил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой фенил, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R4b, где в каждом случае R4b независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR4ba, -N(R4ba)2, -SR4ba, -CN, -SCN, -C(=NR4ba)R4ba, -C(=NR4ba)OR4ba, -C(=NR4ba)N(R4ba)2, -C(=O)R4ba, -C(=O)OR4ba, -C(=O)N(R4ba)2, -NO2, -NR4baC(=O)R4ba, -NR4baC(=O)OR4ba, -NR4baC(=O)N(R4ba)2, -OC(=O)R4ba, -OC(=O)OR4ba или -OC(=O)N(R4ba)2, и в каждом случае R4ba независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две R4ba группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил, например, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, триазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил или пиридизинил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой 5-6-членный гетероарил, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R4b, где в каждом случае R4b независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR4ba, -N(R4ba)2, -SR4ba, -CN, -SCN, -C(=NR4ba)R4ba, -C(=NR4ba)OR4ba, -C(=NR4ba)N(R4ba)2, -C(=O)R4ba, -C(=O)OR4ba, -C(=O)N(R4ba)2, -NO2, -NR4baC(=O)R4ba, -NR4baC(=O)OR4ba, -NR4baC(=O)N(R4ba)2, -OC(=O)R4ba, -OC(=O)OR4ba или -OC(=O)N(R4ba)2, и в каждом случае R4ba независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две R4ba группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой -C(=O)RD1, -C(=O)ORD1 или -C(=O)N(RD1)2. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой -C(=O)RD1; и RD1 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой -C(=O)ORD1; и RD1 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой -C(=O)N(RD1)2; и в каждом случае RD1 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу или две RD1 группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления m равно 0. Согласно определенным вариантам осуществления m равно 1. Согласно определенным вариантам осуществления m равно 2. Согласно определенным вариантам осуществления m равно 3. Согласно определенным вариантам осуществления m равно 4. Согласно определенным вариантам осуществления m равно 5. Согласно определенным вариантам осуществления m равно 6. Согласно определенным вариантам осуществления m равно 7. Согласно определенным вариантам осуществления m равно 8.

Согласно определенным вариантам осуществления А1 представляет собой -N(R4)-; и R4 представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления А1 представляет собой -N(R4)-; и R4 представляет собой замещенный или незамещенный С1-6 алкил, например, метил, этил, пропил или бутил. Согласно определенным вариантам осуществления А1 представляет собой -N(R4)-; и R4 представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления А1 представляет собой -N(R4)-; и R4 представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления А1 представляет собой -N(R4)-; и R4 представляет собой пропил. Согласно определенным вариантам осуществления А1 представляет собой -N(R4)-; и R4 представляет собой трет-бутил. Согласно определенным вариантам осуществления А1 представляет собой -N(R4)-; и R4 представляет собой разветвленный C1-6 алкил, например, изопропил, изобутил или трет-бутил. Согласно определенным вариантам осуществления А1 представляет собой -N(R4)-; и R4 представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 галогеналкил, например, -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CH3 или -CF2CF3. Согласно определенным вариантам осуществления А1 представляет собой -N(R4)-; и R4 представляет собой замещенный или незамещенный аралкил, например, бензил. Согласно определенным вариантам осуществления А1 представляет собой -N(R4)-; и R4 представляет собой замещенный или незамещенный алкоксиалкил, например, -CH2OR4a, -CH2CH2OR4a или -CH2CH(CH3)OR4a, где R4a представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 алкил, замещенный или незамещенный C1-6 галогеналкил или замещенный или незамещенный фенил.

Согласно определенным вариантам осуществления А1 представляет собой -CH(R4)-; и R4 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил. Согласно определенным вариантам осуществления А1 представляет собой -CH(R4)-; и R4 представляет собой замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, например, оксетанил, тетрагидрофуранил, пиранил, азетидинил, пирролидинил, пиперазинил или пиперидинил. Согласно определенным вариантам осуществления A1 is -CH(R4)-; и R4 представляет собой 3-6-членный гетероциклил, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R4b, где в каждом случае R4b независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR4ba, -N(R4ba)2, -SR4ba, -CN, -SCN, -C(=NR4ba)R4ba, -C(=NR4ba)OR4ba, -C(=NR4ba)N(R4ba)2, -C(=O)R4ba, -C(=O)OR4ba, -C(=O)N(R4ba)2, -NO2, -NR4baC(=O)R4ba, -NR4baC(=O)OR4ba, -NR4baC(=O)N(R4ba)2, -OC(=O)R4ba, -OC(=O)OR4ba или -OC(=O)N(R4ba)2, и в каждом случае R4ba независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две R4ba группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления А1 представляет собой -CH(R4)-; и L2 и R4 расположены со следующей относительной стереохимией: . Согласно определенным вариантам осуществления А1 представляет собой -CH(R4)-; и L2 и R4 расположены со следующей относительной стереохимией: . Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой . Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой . Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой ; и R4b представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой ; и R4b представляет собой замещенный или незамещенный С1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой ; и R4b представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 галогеналкил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой ; и R4b представляет собой замещенный или незамещенный 3-6-членный карбоциклил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой ; и R4b представляет собой замещенный или незамещенный 3-6-членный карбоциклилалкил.

Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой ; и R4b представляет собой неопентил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой ; и R4b представляет собой замещенный или незамещенный метил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой ; и R4b представляет собой замещенный или незамещенный этил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой ; и R4b представляет собой замещенный или незамещенный изопропил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой ; и R4b представляет собой замещенный или незамещенный изобутил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой ; и R4b представляет собой замещенный или незамещенный трет-бутил. Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой . Согласно определенным вариантам осуществления R4 представляет собой .

Как в общем смысле определено в настоящем изобретении, в каждом случае RB1 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORB1a, -N(RB1a)2, -SRB1a, -CN, -SCN, -C(=NRB1a)RB1a, -C(=NRB1a)ORB1a, -C(=NRB1a)N(RB1a)2, -C(=O)RB1a, -C(=O)ORB1a, -C(=O)N(RB1a)2, -NO2, -NRB1aC(=O)RB1a, -NRB1aC(=O)ORB1a, -NRB1aC(=O)N(RB1a)2, -OC(=O)RB1a, -OC(=O)ORB1a или OC(=O)N(RB1a)2. Как в общем смысле определено в настоящем изобретении, в каждом случае RB1a независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две RB1a группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца. Как в общем смысле определено в настоящем изобретении, р равно 0 или представляет собой целое число от 1 до 4, включительно. Согласно определенным вариантам осуществления р равно 1.

Согласно определенным вариантам осуществления р равно 0. Согласно определенным вариантам осуществления р равно 1. Согласно определенным вариантам осуществления р равно 2. Согласно определенным вариантам осуществления р равно 3. Согласно определенным вариантам осуществления р равно 4.

Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае RB1 представляет собой -ORB1a. Согласно определенным вариантам осуществления RB1 не представляет собой -ORB1a. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае RB1 представляет собой -ORB1a; и RB1a представляет собой замещенный или незамещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае RB1 представляет собой -ORB1a; и RB1a представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае RB1 представляет собой -ORB1a, и RB1a представляет собой замещенный или незамещенный С2-6 алкил. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае RB1 представляет собой -ORB1a; и RB1a представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае RB1 представляет собой -ORB1a, и RB1a не представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае RB1 представляет собой -ORB1a; и RB1a представляет собой этил. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае RB1 представляет собой -ORB1a; и RB1a представляет собой замещенный или незамещенный С1-6 галогеналкил. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае RB1 представляет собой -ORB1a; и RB1a представляет собой замещенный или незамещенный С2-6 галогеналкил. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае RB1 представляет собой -ORB1a; и RB1a представляет собой -CF3. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае RB1 представляет собой - ORB1a, где RB1a представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил (например, замещенный или незамещенный 3-7-членный моноциклический карбоциклил). Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае RB1 представляет собой -О(циклопентил). Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае RB1 представляет собой -О(циклопропил), -О(циклобутил), -О(циклогексил), -О(циклогептил). Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае RB1 представляет собой -ORB1a, где RB1a представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил (например, замещенный или незамещенный 3-7-членный моноциклический гетероциклил, где один, два или три атома в гетероциклической кольцевой системе независимо представляют собой азот, кислород или серу). Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае RB1 представляет собой -ORB1a, где RB1a представляет собой замещенный или незамещенный оксетанил, замещенный или незамещенный тетрагидрофуранил, замещенный или незамещенный пирролидинил, замещенный или незамещенный тетрагидропиранил, замещенный или незамещенный пиперидинил или замещенный или незамещенный пиперазинил. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае RB1 представляет собой -ORB1a, где RB1a представляет собой замещенный или незамещенный морфолинил (например, ).

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо В характеризуется одной из следующих конфигураций: или , где RB1 не представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления кольцо В является кольцом формулы: , где RB1 не представляет собой водород.

Согласно некоторым вариантам осуществления кольцо В характеризуется одной из следующих конфигураций: или , где RB1 не представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления кольцо В является кольцом формулы: .

Согласно определенным вариантам осуществления кольцо В не представляет собой . Согласно определенным вариантам осуществления кольцо В не представляет собой . Согласно определенным вариантам осуществления кольцо В не представляет собой .

Согласно определенным вариантам осуществления кольцо В представляет собой . Согласно определенным вариантам осуществления кольцо В представляет собой . Согласно определенным вариантам осуществления кольцо В представляет собой .

Как в общем смысле определено в настоящем изобретении, каждый из L1 и L2 независимо представляет собой связь, или . Как в общем смысле определено в настоящем изобретении, в каждом случае Ra1 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или азотзащитную группу. Как в общем смысле определено в настоящем изобретении, в каждом случае Rc1 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORc1a, -N(Rc1a)2, -SRc1a, -CN, -C(=O)Rc1a, -C(=O)ORc1a, -C(=O)N(Rc1a)2, -NRc1aC(=O)Rc1a, -NRc1aC(=O)ORc1a, -NRc1aC(=O)N(Rc1a)2, -OC(=O)Rc1a или -OC(=O)N(Rc1a)2. Как в общем смысле определено в настоящем изобретении, в каждом случае Rc1a независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две Rc1a группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае Ra1 представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления Ra1 не представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае Rc1 представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления Rc1 не представляет собой водород. Согласно определенным вариантам осуществления L1 представляет собой связь, или . Согласно определенным вариантам осуществления L2 представляет собой связь, или . Согласно определенным вариантам осуществления L1 представляет собой связь, или Согласно определенным вариантам осуществления L2 представляет собой связь, или .

Согласно определенным вариантам осуществления L1 представляет собой связь , и Ra1 в L1 и один вариант RB1, который находится в орто-положении к L1, соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца. Согласно определенным вариантам осуществления L1 представляет собой связь , и Ra1 в L1 и один вариант RB1, который находится в орто-положении к L1, соединены с образованием замещенного или незамещенного, 5-7-членного, моноциклического гетероциклического кольца, где один, два или три атома в гетероциклической кольцевой системе независимо представляют собой азот, кислород или серу, и где по меньшей мере один атом в гетероциклической кольцевой системе представляет собой азот. Согласно определенным вариантам осуществления L1 представляет собой , и Ra1 в L1 и один вариант RB1, который находится в орто-положении к L1, соединены с образованием замещенного или незамещенного 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, где один, два или три атома в гетероарильной кольцевой системе независимо представляют собой азот, кислород или серу, и где по меньшей мере один атом в гетероарильной кольцевой системе представляет собой азот.

Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае Ra1 или Rc1 представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 алкил, например, метил, этил, пропил или бутил. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае Ra1 или Rc1 представляет собой незамещенный метил. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае Ra1 или Rc1 представляет собой незамещенный этил. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае Ra1 или Rc1 представляет собой незамещенный н-пропил. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае Ra1 или Rc1 представляет собой разветвленный C1-6 алкил, например, изопропил, изобутил или трет-бутил. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае Ra1 или Rc1 представляет собой незамещенный изопропил. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае Ra1 или Rc1 представляет собой незамещенный трет-бутил. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае Ra1 или Rc1 представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 галогеналкил, например, -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CH3 или -CF2CF3. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае Ra1 или Rc1 представляет собой замещенный или незамещенный аралкил, например, бензил. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае Ra1 или Rc1 представляет собой замещенный или незамещенный алкоксиалкил, например, -CH2OR1aa, -CH2CH2OR1aa, -CH2CH(CH3)OR1aa, где R1aa представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 алкил, замещенный или незамещенный C1-6 галогеналкил или замещенный или незамещенный фенил.

Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае Ra1 или Rc1 представляет собой замещенный или незамещенный алкенил, например, винил, аллил, пропенил или бутенил. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае Ra1 или Rc1 представляет собой замещенный или незамещенный алкинил, например, пропаргил, пропинил или бутинил.

Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае Ra1 или Rc1 представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае Ra1 или Rc1 представляет собой замещенный или незамещенный 3-6-членный карбоциклил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае Ra1 или Rc1 представляет собой незамещенный циклопропил. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае Ra1 или Rc1 представляет собой незамещенный циклобутил. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае Ra1 или Rc1 представляет собой незамещенный циклопентил. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае Ra1 или Rc1 представляет собой незамещенный циклогексил. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае Ra1 или Rc1 представляет собой 3-6-членный карбоциклил, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R1x, где в каждом случае R1x независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR1y, -N(R1y)2, -SR1y, -CN, -SCN, -C(=NR1y)R1y, -C(=NR1y)OR1y, -C(=NR1y)N(R1y)2, -C(=O)R1y, -C(=O)OR1y, -C(=O)N(R1y)2, -NO2, -NR1yC(=O)R1y, -NR1yC(=O)OR1y, -NR1yC(=O)N(R1y)2, -OC(=O)R1y, -OC(=O)OR1y или -OC(=O)N(R1y)2, и в каждом случае R1y независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две R1y группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае Ra1 или Rc1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае Ra1 или Rc1 представляет собой замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклил, например, оксетанил, тетрагидрофуранил, пиранил, азетидинил, пирролидинил или пиперидинил. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае Ra1 или Rc1 представляет собой 3-6-членный гетероциклил, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R1x, где в каждом случае R1x независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR1y, -N(R1y)2, -SR1y, -CN, -SCN, -C(=NR1y)R1y, -C(=NR1y)OR1y, -C(=NR1y)N(R1y)2, -C(=O)R1y, -C(=O)OR1y, -C(=O)N(R1y)2, -NO2, -NR1yC(=O)R1y, -NR1yC(=O)OR1y, -NR1yC(=O)N(R1y)2, -OC(=O)R1y, -OC(=O)OR1y или -OC(=O)N(R1y)2, и в каждом случае R1y независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две R1y группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае Ra1 или Rc1 представляет собой замещенный или незамещенный арил. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае Ra1 или Rc1 представляет собой замещенный или незамещенный фенил. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае Ra1 или Rc1 представляет собой фенил, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R1x, где в каждом случае R1x независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR1y, -N(R1y)2, -SR1y, -CN, -SCN, -C(=NR1y)R1y, -C(=NR1y)OR1y, -C(=NR1y)N(R1y)2, -C(=O)R1y, -C(=O)OR1y, -C(=O)N(R1y)2, -NO2, -NR1yC(=O)R1y, -NR1yC(=O)OR1y, -NR1yC(=O)N(R1y)2, -OC(=O)R1y, -OC(=O)OR1y или -OC(=O)N(R1y)2, и в каждом случае R1y независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две R1y группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае Ra1 или Rc1 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае Ra1 или Rc1 представляет собой замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил, например, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, триазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил или пиридизинил. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере в одном случае Ra1 или Rc1 представляет собой 5-6-членный гетероарил, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R1x, где в каждом случае R1x независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -OR1y, -N(R1y)2, -SR1y, -CN, -SCN, -C(=NR1y)R1y, -C(=NR1y)OR1y, -C(=NR1y)N(R1y)2, -C(=O)R1y -C(=O)OR1y, -C(=O)N(R1y)2, -NO2, -NR1yC(=O)R1y, -NR1yC(=O)OR1y, -NR1yC(=O)N(R1y)2, -OC(=O)R1y, -OC(=O)OR1y или -OC(=O)N(R1y)2, и в каждом случае R1y независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две R1y группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство, где q равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и u равно 1 или 2.

Согласно определенным вариантам осуществления q равно 0. Согласно определенным вариантам осуществления q равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Согласно определенным вариантам осуществления u равно 1. Согласно определенным вариантам осуществления u равно 2. Согласно определенным вариантам осуществления q равно 0, и u равно 1. Согласно определенным вариантам осуществления q равно 0, и u равно 2.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство, где:

v равно 0, 1, 2, 3 или 4;

Y представляет собой -О- или -NRa2-; и

Ra2 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или азотзащитную группу.

Согласно определенным вариантам осуществления v равно 0. Согласно определенным вариантам осуществления v равно 1, 2, 3 или 4. Согласно определенным вариантам осуществления Y представляет собой -О-. Согласно определенным вариантам осуществления Y представляет собой -NRa2-, необязательно, если Ra2 представляет собой Н, замещенный или незамещенный C1-6 алкил (например, Me) или азотзащитную группу. Согласно определенным вариантам осуществления v равно 0 и Y представляет собой -О-. Согласно определенным вариантам осуществления v равно 0 и Y представляет собой -NRa2- (например, -NH- или -NMe-). Согласно определенным вариантам осуществления Ra2 представляет собой Н. Согласно определенным вариантам осуществления Ra2 представляет собой замещенный или незамещенный алкил (например, замещенный или незамещенный С1-6 алкил (например, Me)). Согласно определенным вариантам осуществления Ra2 представляет собой замещенный или незамещенный алкенил (например, замещенный или незамещенный С2-6 алкенил) или замещенный или незамещенный алкинил (например, замещенный или незамещенный С2-6 алкинил). Согласно определенным вариантам осуществления Ra2 представляет собой замещенный или незамещенный карбоциклил (например, замещенный или незамещенный 3-7-членный моноциклический карбоциклил), замещенный или незамещенный гетероциклил (например, замещенный или незамещенный 3-7-членный моноциклический гетероциклил, где один, два или три атома в гетероциклической кольцевой системе независимо представляют собой азот, кислород или серу), замещенный или незамещенный арил (например, замещенный или незамещенный фенил) или замещенный или незамещенный гетероарил (например, замещенный или незамещенный 5-6-членный моноциклический гетероарил, где один, два, три или четыре атома в гетероарильной кольцевой системе независимо представляют собой азот, кислород или серу). Согласно определенным вариантам осуществления Ra2 представляет собой азотзащитную группу.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, изотопно меченное производное или пролекарство.

Согласно определенным вариантам осуществления соединения формулы (I) включают в себя любое из следующего:

,

,

,

,

,

,

,

,

,

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, полиморфы, сокристаллы, таутомеры, стереоизомеры, изотопно меченные производные и пролекарства.

Дополнительные приводимые в качестве примера соединения формулы (I) включают в себя:

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, полиморфы, сокристаллы, таутомеры, стереоизомеры, изотопно меченные производные и пролекарства.

Дополнительные приводимые в качестве примера соединения формулы (I) включают в себя:

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, полиморфы, сокристаллы, таутомеры, стереоизомеры, изотопно меченные производные и пролекарства.

Согласно определенным вариантам осуществления соединения формулы (I) не включают в себя любое из следующих соединений:

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

и

Согласно определенным вариантам осуществления соединения формулы (I) не включают в себя соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль.

Согласно определенным вариантам осуществления соединения формулы (I) не включают в себя соединения, раскрытые в любом из патентов США №№6861422, 7750152, 7786299, 7816530 или 8003786.

Согласно определенным вариантам осуществления описанные в настоящем изобретении соединения представляют собой соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, полиморфы, сокристаллы, таутомеры, стереоизомеры, изотопно меченные производные и пролекарства. Согласно определенным вариантам осуществления описанные в настоящем изобретении соединения представляют собой соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты. Согласно определенным вариантам осуществления описанные в настоящем изобретении соединения представляют собой соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли. Согласно определенным вариантам осуществления описанные в настоящем изобретении соединения представляют собой соединения формулы (I).

Описываемые в настоящем документе соединения являются средствами, связывающими бромодоменсодержащие белки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения связываются с бромодоменсодержащим белком. Не желая привязываться к какой-то конкретной теории, полагают, что описываемые в настоящем документе соединения связываются в кармане связывания бромодомена у бромодоменсодержащего белка. В соответствии с некоторыми вариантами определения описываемые в настоящем документе соединения связываются с карманом связывания бромодомена путем имитации контакта между ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона) и карманом связывания. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения связываются с карманом связывания бромодомена. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения ковалентно связываются с бромодоменсодержащим белком. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения нековалентно связываются с бромодоменсодержащим белком. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения обратимо связываются с бромодоменсодержащим белком. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения необратимо связываются с бромодоменсодержащим белком. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения ингибируют активность бромодоменсодержащего белка. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения ингибируют активность бромодоменсодержащего белка в результате связывания соединения с бромодоменсодержащим белком. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения ингибируют активность бромодоменсодержащего белка в результате связывания соединений с бромодоменом у бромодоменсодержащего белка. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения ингибируют активность бромодомена. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления активность бромодомена представляет собой активность бромодомена в связывании ацетилированного остатка лизина (например, ацетилированного остатка лизина на N-терминальных концах гистонов). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения специфично связываются с бромодоменсодержащим белком. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения специфично связываются с бромодоменом у бромодоменсодержащего белка. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления у описываемых в настоящем документе соединений, которые специфично связываются с бромодоменсодержащим белком, наблюдают большую аффинность связывания с бромодоменсодержащим белком, чем с одним или несколькими другими белками или одним или несколькими другими бромодоменсодержащими белками. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения неспецифично связываются с бромодоменсодержащим белком. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения неспецифично связываются с бромодоменом у бромодоменсодержащего белка. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения уменьшают транскрипционную элонгацию. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения нарушают внутриклеточную локализацию бромодоменсодержащего белка. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения уменьшают связывание хроматина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения ингибируют связывание пептида Histone Н4 Kac с бромодоменом у бромодоменсодержащего белка. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения образовывают один или несколько водородных связей с эволюционно консервативным аспарагином в бромодомене у бромодоменсодержащего белка. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления аспарагин представляет собой Asnl40 в BRD4(1) и Asn429 в BRD2(2). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD4 или BRD2, а аспарагин представляет собой Asnl40 в BRD4(1) и Asn429 в BRD2(2). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения конкурентно связываются с хроматином в клеточной среде. Таким образом, ожидают, что описываемые в настоящем документе соединения могут быть пригодны для лечения заболевания, связанного с активностью бромодоменсодержащего белка (например, пролиферативного заболевания).

Бромодоменсодержащие белки, которые могут подвергаться связыванию и/или активность которых может быть ингибирована при помощи описываемых в настоящем документе соединений, включают без ограничения бромодоменсодержащие белки, которые описаны в настоящем документе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой белок, содержащий бромодомен и экстратерминальный домен (BET). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD2. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD2(1). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD2(2). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD3. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD3(1). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD3(2). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD4. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD4(1). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD4(2). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRDT. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRDT(1). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой BRDT(2). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой ТВР (TATA бокс-связывающий белок)-ассоциированный фактор (TAF). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой TAF1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой TAF1L. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой CREB-связывающий белок (СВР). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой Е1А-связывающий белок р300 (ЕР300).

Аффинность связывания описываемого в настоящем документе соединения с бромодоменсодержащим белком можно измерить по значению константы диссоциации (Kd) аддукта описываемого в настоящем документе соединения и бромодоменсодержащего белка при помощи известных из уровня техники способов (например, изотермической титрационной калориметрии (ITC)). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления аддукт содержит описываемое в настоящем документе соединение и бромодоменсодержащий белок, которые связаны (например, ковалентно или нековал ентно) друг с другом. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления значение Kd аддукта составляет не более чем приблизительно 100 мкМ, не более чем приблизительно 30 мкМ, не более чем приблизительно 10 мкМ, не более чем приблизительно 3 мкМ, не более чем приблизительно 1 мкМ, не более чем приблизительно 300 нМ, не более чем приблизительно 100 нМ, не более чем приблизительно 30 нМ, не более чем приблизительно 10 нМ, не более чем приблизительно 3 нМ или не более чем приблизительно 1 нМ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления значение Kd аддукта составляет по меньшей мере приблизительно 1 нМ, по меньшей мере приблизительно 10 нМ, по меньшей мере приблизительно 100 нМ, по меньшей мере приблизительно 1 мкМ, по меньшей мере приблизительно 10 мкМ или по меньшей мере приблизительно 100 мкМ. Комбинации вышеуказанных диапазонов (например, не более чем приблизительно 10 мкМ и по меньшей мере приблизительно 1 нМ) также находятся в рамках объема настоящего изобретения. Другие диапазоны также являются допустимыми. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления значение Kd аддукта составляет не более чем приблизительно 10 мкМ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления значение Kd аддукта составляет не более чем приблизительно 300 нМ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления значение Kd аддукта составляет не более чем приблизительно 100 нМ.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления активность описанных в настоящем документе бромодоменсодержащих белков ингибируют при помощи описываемых в настоящем документе соединений. Ингибирование активности бромодоменсодержащего белка при помощи описываемого в настоящем документе соединения можно измерить при помощи половинного значения максимальной ингибирующей концентрации (IC50) описываемого в настоящем документе соединения при приведении описываемого в настоящем документе соединения или фармацевтической композиции с ним в непосредственный или опосредованный контакт с бромодоменсодержащим белком. Значения IC50 можно получить при помощи известных в настоящей области техники способов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления значения IC50 получают при помощи анализа конкурентного связывания. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления значения IC50 получают при помощи описываемого в настоящем документе способа. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления значение IC50 описываемого в настоящем документе соединения составляет не более чем приблизительно 1 мМ, не более чем приблизительно 300 мкМ, не более чем приблизительно 100 мкМ, не более чем приблизительно 30 мкМ, не более чем приблизительно 10 мкМ, не более чем приблизительно 3 мкМ, не более чем приблизительно 1 мкМ, не более чем приблизительно 300 нМ, не более чем приблизительно 100 нМ, не более чем приблизительно 30 нМ, не более чем приблизительно 10 нМ, не более чем приблизительно 3 нМ или не более чем приблизительно 1 нМ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления значение IC50 описываемого в настоящем документе соединения составляет по меньшей мере приблизительно 1 нМ, по меньшей мере приблизительно 3 нМ, по меньшей мере приблизительно 10 нМ, по меньшей мере приблизительно 30 нМ, по меньшей мере приблизительно 100 нМ, по меньшей мере приблизительно 300 нМ, по меньшей мере приблизительно 1 мкМ, по меньшей мере приблизительно 3 мкМ, по меньшей мере приблизительно 10 мкМ, по меньшей мере приблизительно 30 мкМ, по меньшей мере приблизительно 100 мкМ, по меньшей мере приблизительно 300 мкМ или по меньшей мере 1 мМ. Комбинации вышеуказанных диапазонов (например, не более чем приблизительно 300 мкМ и по меньшей мере приблизительно 1 мкМ) также находятся в рамках объема настоящего изобретения. Другие диапазоны также являются допустимыми. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления значение IC50 описываемого в настоящем документе соединения составляет не более чем приблизительно 300 мкМ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления значение IC50 описываемого в настоящем документе соединения составляет не более чем приблизительно 30 мкМ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления значение IC50 описываемого в настоящем документе соединения составляет не более чем приблизительно 10 мкМ.

Описываемые в настоящем документе соединения могут избирательно ингибировать активность бромодоменсодержащего белка. Понятно, что если соединение, фармацевтическую композицию, способ, применение или набор называют «избирательно» ингибирующими активность первого белка, то соединение, фармацевтическая композиция, способ, применение или набор ингибирует активность первого белка в большей степени, чем по меньшей мере второго белка, который отличается от первого белка. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения избирательно ингибируют активность бромодоменсодержащего белка по сравнению с отличным бромодоменсодержащим белком. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения избирательно ингибируют активность бромодоменсодержащего белка по сравнению с белком, который не является бромодоменсодержащим белком. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения избирательно ингибируют активность бромодоменсодержащего белка по сравнению с киназой (например, описанной в настоящем документе киназой). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения избирательно ингибируют активность бромодоменсодержащего белка по сравнению с MPS1 (TTK), ERK5 (BMK1, MAPK7), polo-подобной киназой (например, polo-подобной киназой 1, polo-подобной киназой 2, polo-подобной киназой 3, polo-подобной киназой 4), Ack1, Ack2, AbI, DCAMKL1, ABL1, AbI мутант, DCAMKL2, ARK5, BRK, MKNK2, FGFR4, TNK1, PLK1, ULK2, PLK4, PRKD1, PRKD2, PRKD3, ROS1, RPS6KA6, TAOK1, TAOK3, TNK2, Bcr-Abl, GAK, cSrc, TPR-Met, Tie2, MET, FGFR3, Aurora, AxI, Bmx, ВТК, c-kit, CHK2, Flt3, MST2, p70S6K, PDGFR, PKB, PKC, Raf, ROCK-H, Rsk1, SGK, TrkA, TrkB и/или TrkC. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения избирательно ингибируют активность бромодоменсодержащего белка по сравнению с киназой MAP. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения избирательно ингибируют активность бромодоменсодержащего белка по сравнению с киназой митотического веретена. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения избирательно ингибируют активность бромодоменсодержащего белка по сравнению с polo-подобной киназой. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения избирательно ингибируют белок BET. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения избирательно ингибируют белок BRD2. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения избирательно ингибируют белок BRD3. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения избирательно ингибируют белок BRD4. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения избирательно ингибируют белок BRDT. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения избирательно ингибируют белок TAF (например, TAF1 или TAF1L), СВР и/или ЕР300. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемое в настоящем документе соединение является неизбирательным ингибитором двух или более бромодоменсодержащих белков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемое в настоящем документе соединение является неизбирательным ингибитором бромодоменсодержащего белка и белка, который не является бромодоменсодержащим белком.

Описываемые в настоящем документе соединения также могут избирательно связываться с бромодоменом у бромодоменсодержащего белка. Понятно, что если соединение называют «избирательно» связывающимся с бромодоменом у бромодоменсодержащего белка, то соединение связывается с бромодоменом у бромодоменсодержащего белка с большей аффинностью, чем с отличной от бромодомена частью у бромодоменсодержащего белка.

Избирательность описываемого в настоящем документе соединения при ингибировании активности бромодоменсодержащего белка относительно второго белка (например, киназы), который отличается от бромодоменсодержащего белка, можно измерить при помощи соотношения значения IC50 описываемого в настоящем документе соединения при ингибировании активности второго белка к значению IC50 описываемого в настоящем документе соединения при ингибирования активности бромодоменсодержащего белка. Избирательность описываемого в настоящем документе соединения для бромодоменсодержащего белка относительно второго белка также можно измерить при помощи соотношения значения Kd аддукта описываемого в настоящем документе соединения и второго белка к значению Kd аддукта описываемого в настоящем документе соединения и бромодоменсодержащего белка. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления избирательность является по меньшей мере приблизительно 1-кратной, по меньшей мере приблизительно 3-кратной, по меньшей мере приблизительно 5-кратной, по меньшей мере приблизительно 10-кратной, по меньшей мере приблизительно 30-кратной, по меньшей мере приблизительно 100-кратной, по меньшей мере приблизительно 300-кратной, по меньшей мере приблизительно 1000-кратной, по меньшей мере приблизительно 3000-кратной, по меньшей мере приблизительно 10000-кратной, по меньшей мере приблизительно 30000-кратной или по меньшей мере приблизительно 100000-кратной. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления избирательность является не более чем приблизительно 100000-кратной, не более чем приблизительно 10000-кратной, не более чем приблизительно 1000-кратной, не более чем приблизительно 100-кратной, не более чем приблизительно 10-кратной или не более чем приблизительно 1-кратной. Комбинации вышеуказанных диапазонов (например, и по меньшей мере приблизительно 2-кратная, и не более чем приблизительно 10000-кратная) также находятся в рамках объема настоящего изобретения. Другие диапазоны также являются допустимыми. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления избирательность является по меньшей мере приблизительно 3-кратной. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления избирательность является по меньшей мере приблизительно 10-кратной. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления избирательность является по меньшей мере приблизительно 100-кратной.

Из уровня техники известно, что бромодоменсодержащий белок задействован в широком спектре заболеваний. Например, BRD3 и BRD4 соответственно связаны с среднелинейной карциномой карциномой BRD3 NUT и среднелинейной карциномой BRD4 NUT, BRDT связан с образованием сперматозоидов, а СВР связан с недифференцированным лейкозом (MLL). С учетом вышесказанного, полагают, что описываемые в настоящем документе соединения являются полезными при лечении и/или предупреждении заболеваний, связанных с бромодоменсодержащими белками, или в качестве мужской контрацепции.

Фармацевтические композиции и введение

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим описываемое в настоящем документе соединение (например, соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, помеченное изотопом производное или их пролекарственную форму) и необязательно фармацевтически приемлемое вспомогательное средство. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемая в настоящем документе фармацевтическая композиция содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и необязательно фармацевтически приемлемое вспомогательное средство. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическая композиция описываемая в настоящем документе содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное средство.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемое в настоящем документе соединение в фармацевтической композиции представлено в эффективном количестве. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество представляет собой терапевтически эффективное количество. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество представляет собой профилактически эффективное количество. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество представляет собой количество, эффективное для лечения и/или предупреждения заболевания (например, описываемого в настоящем документе заболевания) у нуждающегося в том субъекта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество представляет собой количество, эффективное для лечения заболевания у нуждающегося в том субъекта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество представляет собой количество, эффективное для предупреждения заболевания у нуждающегося в том субъекта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество представляет собой количество, эффективное для уменьшения риска развития заболевания у нуждающегося в том субъекта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество представляет собой количество, эффективное для контрацепции у нуждающегося в том субъекта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество представляет собой количество, эффективное для ингибирования репликации вируса. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество представляет собой количество, эффективное для уничтожения вируса. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество представляет собой количество, эффективное для ингибирования активности (например, аберрантной активности, такой как повышенная активность) бромодоменсодержащего белка у субъекта или клетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество представляет собой количество, эффективное для ингибирования активности (например, аберрантной активности, такой как повышенная активность) бромодомена у субъекта или клетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество представляет собой количество, эффективное для ингибирования связывания бромодомена у бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона) у субъекта или клетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество представляет собой количество, эффективное для модулирования (например, ингибирования) транскрипционной элонгации у субъекта или клетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество представляет собой количество, эффективное для модулирования (например, даунрегуляции или ингибирования) экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, у субъекта или клетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество представляет собой количество, эффективное для модулирования (например, уменьшения) уровня бромодоменсодержащего белка у субъекта или клетки.

Эффективное количество соединения может варьировать от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 1000 мг/кг за одно или несколько введений дозы в течение одних или нескольких суток (в зависимости от пути введения). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество на дозу варьирует от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 1000 мг/кг, от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 750 мг/кг, от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 500 мг/кг, от приблизительно 1,0 мг/кг до приблизительно 250 мг/кг и от приблизительно 10,0 мг/кг до приблизительно 150 мг/кг.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество представляет собой количество, эффективное для ингибирования активности бромодоменсодержащего белка, активности бромодомена, связывания бромодомена у бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона), транскрипционной элонгации и/или экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 60%, по меньшей мере приблизительно на 70%, по меньшей мере приблизительно на 80% или по меньшей мере приблизительно на 90%. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество представляет собой количество, эффективное для ингибирования активности бромодоменсодержащего белка, связывания бромодомена у бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона) и/или экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, не более чем приблизительно на 90%, не более чем приблизительно на 80%, не более чем приблизительно на 70%, не более чем приблизительно на 60%, не более чем приблизительно на 50%, не более чем приблизительно на 40%, не более чем приблизительно на 30%, не более чем приблизительно на 20% или не более чем приблизительно на 10%. Комбинации описываемых в настоящем документе диапазонов (например, по меньшей мере приблизительно 20% и не более чем приблизительно 50%) также находятся в рамках объема настоящего изобретения. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления активность бромодоменсодержащего белка, связывание бромодомена у бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона) и/или экспрессия (например, транскрипция) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, ингибируется на описываемый в настоящем документе процент или диапазон процентов при помощи эффективного количества описываемого в настоящем документе соединения.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой ген, регулируемый белком, содержащим бромодомен и экстратерминальный домен (BET). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления геном, регулируемым бромодоменсодержащим белком, является BRD2. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления геном, регулируемым бромодоменсодержащим белком, является BRD2(1). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления геном, регулируемым бромодоменсодержащим белком, является BRD2(2). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления геном, регулируемым бромодоменсодержащим белком, является BRD3. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления геном, регулируемым бромодоменсодержащим белком, является BRD3(1). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления геном, регулируемым бромодоменсодержащим белком, является BRD3(2). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления геном, регулируемым бромодоменсодержащим белком, является BRD4. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления геном, регулируемым бромодоменсодержащим белком, является BRD4(1). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления геном, регулируемым бромодоменсодержащим белком, является BRD4(2). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления геном, регулируемым бромодоменсодержащим белком, является BRDT. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления геном, регулируемым бромодоменсодержащим белком, является BRDT(1). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления геном, регулируемым бромодоменсодержащим белком, является BRDT(2). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления геном, регулируемым бромодоменсодержащим белком, является ген, регулируемый ТВР (ТАТА-бокс связывающий белок)-ассоциированным фактором (TAF). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления геном, регулируемым бромодоменсодержащим белком, является TAF1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления геном, регулируемым бромодоменсодержащим белком, является TAF1L. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления ген, регулируемый, бромодоменсодержащим белком, представляет собой ген, регулируемый CREB-связывающим белком (СВР). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления ген, регулируемый бромодоменсодержащим белком, представляет собой ген, регулируемый Е1А-связывающим белком р300 (ЕР300).

Описываемые в настоящем документе фармацевтические композиции можно получить с помощью известного в области фармакологии способа. В целом, такие способы получения предусматривают этапы приведения описываемого в настоящем документе соединения (т.е. «активного ингредиента») в ассоциацию с носителем, или вспомогательным средством, и/или одним или несколькими другими вспомогательными ингредиентами, а затем, при необходимости и/или по желанию, придания формы и/или упаковки продукта в необходимую одну или множество единиц дозы.

Фармацевтические композиции можно получить, упаковать и/или продавать нерасфасованными в виде единичной стандартной дозы и/или в виде множества единичных стандартных доз. «Стандартная доза» представляет собой отдельное количество фармацевтической композиции, содержащее предопределенное количество активного ингредиента. Количество активного ингредиента обычно равно дозировке активного ингредиента, которую будут вводить субъекту, и/или подходящей доле такой дозировки, такой как, например, половина или треть такой дозировки.

Относительные количества активного ингредиента, фармацевтически приемлемого вспомогательного средства и/или любых дополнительных ингредиентов в описываемой в настоящем документе фармацевтической композиции будут варьировать в зависимости от сущности, размера и/или состояния подлежащего лечению субъекта и дополнительно в зависимости от пути, которым необходимо вводить композицию. Композиция может содержать от 0,1% до 100% (в массовом соотношении) активного ингредиента.

Фармацевтически приемлемые вспомогательные средства, применяемые при производстве предлагаемых фармацевтических композиций, включают инертные разбавители, диспергирующие и/или гранулирующие средства, поверхностно-активные вещества и/или эмульгаторы, разрыхлители, вяжущие средства, консерванты, буферные вещества, смазывающие вещества и/или масла. В композиции также могут присутствовать такие вспомогательные средства, как какао-масло и разновидности воска для суппозиториев, красители, глазировочные средства, подсластители, придающие вкус и ароматизирующие добавки.

Иллюстративные разбавители включают карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат кальция, дикальция фосфат, сульфат кальция, вторичный кислый фосфат кальция, фосфат натрия, лактозу, сахарозу, целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, каолин, маннит, сорбит, инозит, хлорид натрия, сухой крахмал, кукурузный крахмал, сахарную пудру и их смеси.

Иллюстративные гранулирующие и/или диспергирующие средства включают картофельный крахмал, кукурузный крахмал, маниоковый крахмал, натрия крахмалгликолят, разновидности глины, альгиновую кислоту, гуаровую камедь, цитрусовую пульпу, агар, бентонит, целлюлозу и материалы из древесины, натуральную губку, катионообменные смолы, карбонат кальция, силикаты, карбонат натрия, сшитый поли(винилпирролидон) (кросповидон), натрия карбоксиметилкрахмал (натрия крахмалгликолят), карбоксиметилцеллюлозу, сшитую натрия карбоксиметилцеллюлозу (кроскармеллозу), метилцеллюлозу, клейстеризованный крахмал (крахмал 1500), микрокристаллический крахмал, нерастворимый в воде крахмал, кальция карбоксиметилцеллюлозу, алюмосиликат магния (Veegum), лаурилсульфат натрия, четвертичные соединения аммония и их смеси.

Иллюстративные поверхностно-активные вещества и/или эмульгаторы включают природные эмульгаторы (например, аравийскую камедь, агар, альгиновую кислоту, альгинат натрия, трагакантовую камедь, карраген, холестерин, ксантан, пектин, желатин, яичный желток, казеин, ланолин, холестерин, воск и лектин), разновидности коллоидальной глины (например, бентонит (алюмосиликат) и Veegum (алюмосиликат магния)), производные длинноцепочечных аминокислот, высокомолекулярные спирты (например, стеариловый спирт, цетиловый спирт, олеиловый спирт, триацетинмоностеарат, этиленгликольдистеарат, глицерилмоностеарат и пропиленгликольмоностеарат, поливиниловый спирт), карбомеры (например, карбоксиполиметилен, полиакриловую кислоту, полимер акриловой кислоты и карбоксивиниловый полимер), каррагинан, производные целлюлозы (например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, порошковую целлюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу), эфиры сорбита и жирной кислоты (например, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат (Tween® 20), полиоксиэтиленсорбитан (Tween® 60), полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (Tween® 80), сорбитанмонопальмитат (Span® 40), сорбитанмоностеарат (Span® 60), сорбитантристеарат (Span® 65), глицерилмоноолеат, сорбитанмоноолеат (Span® 80), сложные полиоксиэтиленовые эфиры (например, полиоксиэтиленмоностеарат (Myrj® 45), полиоксиэтилен-гидрогенизованное касторовое масло, полиэтоксилированное касторовое масло, полиоксиметиленстеарат и Solutol®), эфиры сахарозы и жирных кислот, эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот (например, Cremophor®), простые полиоксиэтиленовые эфиры (например, полиоксиэтиленовый эфир лаурилового спирта (Brij® 30)), поли(винилпирролидон), диэтиленгликольмонолаурат, триэтаноламинолеат, олеат натрия, олеат калия, этилолеат, олеиновую кислоту, этиллаурат, лаурилсульфат натрия, Pluronic® F-68, полоксамер Р-188, бромид цетримония, хлорид цетилпиридиния, бензалкония хлорид, докузат натрия и/или их смеси.

Иллюстративные вяжущие средства включают крахмал (например, кукурузный крахмал и крахмальный клейстер), желатин, сахара (например, сахарозу, глюкозу, декстрозу, декстрин, мелассу, лактозу, лактит, маннит и т.д.), натуральные и синтетические камеди (например, аравийскую камедь, альгинат натрия, экстракт ирландского мха, камедь панвар, гхатти камедь, экстракт клейковины лузги, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, ацетат целлюлозы, поли(винилпирролидон), алюмосиликат магния (Veegum®) и арабиногалактан лиственницы), альгинаты, полиэтиленоксид, полиэтиленгликоль, неорганические соли кальция, кремниевую кислоту, полиметакрилаты, разновидности воска, воду, спирт и/или их смеси.

Иллюстративные консерванты включают антиоксиданты, хелатирующие средства, противомикробные консерванты, противогрибковые консерванты, антипротозойные консервант, спиртовые консерванты, кислотные консерванты и другие консерванты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления консервант представляет собой антиоксидант.В соответствии с другими вариантами осуществления консервант представляет собой хелатирующее средство.

Иллюстративные антиоксиданты включают альфа-токоферол, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный оксианизол, бутилированный гидрокситолуол, тиоглицерин, метабисульфит калия, пропионовую кислоту, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, матабисульфит натрия и сульфит натрия.

Иллюстративные хелатирующие средства включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA) и ее соли и гидраты (например, эдетат натрия, эдетат динатрия, эдетат тринатрия, эдетат динатрия и кальция, эдетат дикалия и т.п.), лимонную кислоту и ее соли и гидраты (например, моногидрат лимонной кислоты), фумаровую кислоту и ее соли и гидраты, яблочную кислоту и ее соли и гидраты, фосфорную кислоту и ее соли и гидраты и виннокаменную кислоту и ее соли и гидраты. Иллюстративные противомикробные консерванты включают бензалкония хлорид, бензетония хлорид, бензиловый спирт, бронопол, цетримид, цетилпиридиния хлорид, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, хлорксиленол, крезол, этиловый спирт, глицерин, гексетидин, имидомочевину, фенол, феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт, нитрат фенилртути, пропиленгликоль и тимеросал.

Иллюстративные противогрибковые консерванты включают бутилпарабен, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бензойную кислоту, оксибензойную кислоту, бензойнокислый калий, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия и сорбиновую кислоту.

Иллюстративные спиртовые консерванты включают этанол, полиэтиленгликоль, фенол, фенольные соединения, бисфенол, хлорбутанол, гидроксибензоат и фенилэтиловый спирт.

Иллюстративные кислотные консерванты включают витамин А, витамин С, витамин Е, бета-каротин, лимонную кислоту, уксусную кислоту, дегидроуксусную кислоту, аскорбиновую кислоту, сорбиновую кислоту и фитиновую кислоту.

Другие консерванты включают токоферол, токоферола ацетат, детероксима мезилат, цетримид, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), этилендиамин, лаурилсульфат натрия (SLS), лаурилэфирсульфат натрия (SLES), бисульфит натрия, матабисульфит натрия, сульфит калия, метабисульфит калия, Glydant® Plus, Phenonip®, метилпарабен, Germall® 115, Germaben® II, Neolone®, Kathon® и Euxyl®.

Иллюстративные буферные вещества включают цитратные буферные растворы, ацетатные буферные растворы, фосфатные буферные растворы, хлорид аммония, карбонат кальция, хлорид кальция, цитрат кальция, глубионат кальция, глуцептат кальция, глюконат кальция, D-глюконовую кислоту, глицерофосфат кальция, лактат кальция, пропановую кислоту, левулинат кальция, пентановую кислоту, дикальцийортофосфат, фосфорную кислоту, трикальцийфосфат, трехосновный кальция фосфат, ацетат калия, хлорид калия, глюконат калия, калиевые смеси, гидроортофосфат калия, дигидроортокалия фосфат, смеси фосфатов калия, ацетат натрия, бикарбонат натрия, хлорид натрия, цитрат натрия, лактат натрия, натрия фосфат двухосновный, однозамещенный фосфат натрия, смеси фосфатов натрия, трометамин, гидроксид магния, гидроксид алюминия, альгиновую кислоту, апирогенную воду, изотонический раствор, раствор Рингера, этиловый спирт и их смеси.

Иллюстративные смазывающие вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, диоксид кремния, тальк, солод, глицерилбегенат, гидрогенизированные растительные масла, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, лейцин, лаурилсульфат магния, лаурилсульфат натрия и их смеси.

Иллюстративные натуральные масла включают миндальное, из косточек абрикоса, авокадо, бабассу, бергамотное, из семян черной смородины, бурачниковое, можжевельниковое, ромашковое, каноловое, тминное, карнаубское, касторовое, коричное, какао-масло, кокосовое масло, рыбий жир, кофейное, кукурузное масло, масло из семян хлопчатника, жир эму, эвкалиптовое масло, масло первоцвета вечернего, жир рыбы, льняное, гераниевое, горлянковое, виноградное, фундучное, иссоповое масло, изопропилмиристат, масло жожоба, масло из плодов лакового дерева, лавандиновое, лавандовое, лимонное масло, масло кубебы, масло австралийского ореха, просвирника, из семян манго, из семян пенника лугового, норковый жир, масло из мускатного ореха, оливковое, апельсиновое, жир хоплостета, пальмовое, пальмоядровое, персиковое, арахисовое, маковое, тыквенное, рапсовое масло, масло из рисовых отрубей, розмариновое, сафлоровое, сандаловое масло, масло саскваны, масло ароматических трав, облепиховое, кунжутное масло, жир масляного дерева, силиконовое, соевое, подсолнечное, чайное, артишоковое масло, масло камелии, ветиверовое, ореховое масло и масло пшеничных зародышей. Иллюстративные синтетические масла включают без ограничения бутирилстеарат, каприловый триглицерид, каприевый триглицерид, циклометикон, диэтилсебацинат, диметикон 360, изопропилмиристат, минеральное масло, октилдодеканол, олеиловый спирт, силиконовое масло и их смеси.

Жидкие лекарственные формы для перорального и парентерального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и настои. Помимо активных ингредиентов жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, традиционно используемые в настоящей области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие средства и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (например, хлопковое масло, масло земляного ореха, кукурузное, масло зародышей, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана и их смеси. Кроме инертных разбавителей, пероральные композиции могут включать такие вспомогательные вещества, как смачивающие средства, эмульгирующие и суспендирующие средства, подсластители, придающие вкус и ароматизирующие добавки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления для парентерального введения описываемые в настоящем документе конъюгаты смешивают с солюбилизирующими средствами, такими как Cremophor®, спирты, масла, модифицированные масла, гликоли, полисорбаты, циклодекстрины, полимеры и их смеси.

Инъекционные препараты, например стерильные инъекционные водные или масляные суспензии, могут быть составлены в соответствии с известным из уровня техники способом с применением подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств. Стерильный инъекционный препарат может представлять собой стерильный инъекционный раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых основ и растворителей, которые можно использовать, - вода, раствор Рингера, основы и растворители согласно Фармакопее США и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно используют стерильные жирные масла. С этой целью можно использовать любое легкое жирное масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. В дополнение, в препарате инъекционных средств применяют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Инъекционные составы можно простерилизовать, например, путем фильтрации через удерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые перед применением могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде.

Для пролонгации влияния лекарственного средства зачастую необходимо замедлить всасывание лекарственного средства из подкожной или внутримышечной инъекции. Этого можно достичь с помощью жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Скорость всасывания лекарственного средства тогда зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, замедленного всасывания парентерально вводимой формы лекарственного средства можно достичь путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляной основе.

Композиции для ректального или вагинального введения, как правило, представляют собой суппозитории, которые можно получить путем смешивания описываемых в настоящем документе конъюгатов с подходящими не вызывающими раздражение вспомогательными средствами или носителями, такими как какао-масло, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые имеют твердую форму при температуре окружающей среды, но становятся жидкими при температуре тела и, следовательно, плавятся в полости прямой кишки или влагалища и высвобождают активный ингредиент.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активный ингредиент смешан по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым вспомогательным средством или носителем, таким как цитрат натрия или дикальция фосфат, и/или (а) заполнителями или наполнителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, (b) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и аравийская камедь, (с) увлажнителями, такими как глицерин, (d) разрыхлителями, такими как агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия, (е) замедлителями растворения, такими как парафин, (f) ускорителями всасывания, такими как четвертичные соединения аммония, (g) смачивающими средствами, такими как, например, цетиловый спирт и глицеролмоностеарат, (h) абсорбентами, такими как каолиновая и бентонитовая глина, и (i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственная форма может включать буферное вещество.

Твердые композиции аналогичного типа можно использовать в качестве заполнителей в мягких и твердых заполняемых капсулах с применением таких вспомогательных средств, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно изготовить с такими покрытиями и оболочками, как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области фармакологии. Они необязательно могут содержать замутняющие компоненты и могут иметь такую композицию, чтобы они высвобождали только активный ингредиент(ы) или преимущественно в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно с отсрочкой. Примеры инкапсулирующих композиций, которые можно применять, включают полимерные вещества и разновидности воска. Твердые композиции аналогичного типа можно использовать в качестве заполнителей в мягких и твердых заполняемых капсулах с применением таких вспомогательных средств, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.

Активный ингредиент может иметь микроинкапсулированную форму с одним или несколькими вспомогательными средствами, как упомянуто ранее. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно изготовить с такими покрытиями и оболочками, как энтеросолюбильные покрытия, контролирующие высвобождение покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области получения фармацевтических составов. В таких твердых лекарственных формах активный ингредиент может быть смешан по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут содержать, что является нормальной практикой, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазывающие вещества для этапа таблетирования и другие вспомогательные добавки для этапа таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут содержать буферные вещества. Они необязательно могут содержать замутняющие компоненты и могут иметь такую композицию, чтобы они высвобождали только активный ингредиент(ы) или преимущественно в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно с отсрочкой. Примеры инкапсулирующих средств, которые можно применять, включают полимерные вещества и разновидности воска.

Лекарственная формы для местного применения и/или трансдермального введения описываемого в настоящем документе соединения могут включать мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляторы и/или пластыри. Обычно активный ингредиент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным средством и/или любым необходимым консервантом и/или буфером, которые могут быть необходимы. В дополнение к этому, настоящее изобретение относится к применению трансдермальных пластырей, которые часто имеют дополнительное преимущество в обеспечении контролируемой доставки активного ингредиента в организм. Такие лекарственные формы можно получить, например, путем растворения и/или диспергирования активного ингредиента в подходящей среде. Альтернативно или в дополнение к этому, скорость можно контролировать путем обеспечения наличия контролирующей скорость мембраны и/или путем диспергирования активного ингредиента в полимерной матрице и/или геле.

Подходящие устройства для применения при внутрикожной доставке описываемых в настоящем документе фармацевтических композиций включают устройство с короткой иглой, такое как описываемое в патентах США 4886499, 5190521, 5328483, 5527288, 4270537, 5015235, 5141496 и 5417662. Внутрикожные композиции можно вводить при помощи устройств, которые ограничивают эффективную глубину проникновения иглы в кожу, таких как описанные в публикации РСТ WO 99/34850 и их функциональные эквиваленты. Альтернативно или в дополнение к этому, для классического способа внутрикожного введения манту можно применять традиционные шприцы. Подходят устройства для струйного введения, которые доставляют жидкие вакцины в дерму при помощи жидкоструйного инжектора и/или при помощи иглы, которая прокалывает роговой слой и выпускает струю, которая достигает дермы. Устройства для струйного введения описаны, например, в патентах США 5480381, 5599302, 5334144, 5993412, 5649912, 5569189, 5704911, 5383851, 5893397, 5466220, 5339163, 5312335, 5503627, 5064413, 5520639, 4596556, 4790824, 4941880, 4940460 и публикациях РСТ WO 97/37705 и WO 97/13537. Подходят устройства для доставки выбрасыванием порошка или частиц, в которых используется сжатый газ для ускорения соединения в форме порошка через внешние слои кожи в дерму.

Составы, подходящие для местного применения, включают без ограничения жидкие и/или полужидкие препараты, такие как линименты, лосьоны, эмульсии типа масло в воде и/или вода в масле, такие как кремы, мази и/или пасты, и/или растворы, и/или суспензии. Применяемые местно составы могут, например, содержать от приблизительно 1% до приблизительно 10% (в массовом соотношении) активного ингредиента, хотя концентрация активного ингредиента может достигать предела растворимости активного ингредиента в растворителе. Составы для местного применения могут дополнительно содержать один или несколько описываемых в настоящем документе дополнительных ингредиентов.

Описываемую в настоящем документе фармацевтическую композицию можно приготовить, упаковать и/или реализовать в составе, подходящем для ингаляционного введения через ротовую полость. Такие составы могут содержать сухие частицы, которые содержат активный ингредиент и которые имеют диаметр в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 7 нанометров или от приблизительно 1 до приблизительно 6 нанометров. Такие композиции традиционно представлены в форме сухих порошков для введения при помощи устройства, содержащего резервуар для сухого порошка, в который может быть направлен поток газа-вытеснителя для диспергирования порошка, и/или при помощи емкости, самостоятельно диспергирующей растворитель/порошок, такой как устройство, содержащее активный ингредиент, растворенный и/или суспендированный в легкокипящем газе-вытеснителе в герметической емкости. Такие порошки содержат частицы, где по меньшей мере 98% частиц по массе имеют диаметр более 0,5 нанометра и по меньшей мере 95% частиц по числу имеют диаметр менее 7 нанометров. Альтернативно, по меньшей мере 95% частиц по массе имеют диаметр более 1 нанометра и по меньшей мере 90% частиц по числу имеют диаметр менее 6 нанометров. Сухие порошковые композиции могут включать твердый мелкодисперсный порошковый разбавитель, такой как сахар, и традиционно представлены в форме однократной дозы.

Легкокипящие газы-вытеснители обычно включают жидкие газы-вытеснители, имеющие точку кипения ниже 65°F при атмосферном давлении. Обычно газ-вытеснитель может составлять 50-99,9% (в массовом соотношении) композиции, а активный ингредиент может составлять 0,1-20% (в массовом соотношении) композиции. Газ-вытеснитель может дополнительно содержать дополнительные ингредиенты, такие как жидкое неионогенное и/или твердое анионное поверхностно-активное вещество и/или твердый разбавитель (который может иметь размер частиц такого же порядка, что и частицы, содержащие ингредиент).

Описываемые в настоящем документе фармацевтические композиции, составленные для ингаляционной доставки, могут доставлять активный ингредиент в форме капель раствора и/или суспензии. Такие составы можно приготовить, упаковать и/или реализовать в виде водных и/или разведенных спиртовых растворов и/или суспензий, необязательно стерильных, содержащих активный ингредиент, и их можно удобно вводить при помощи любого распылительного и/или атомизирующего устройства. Такие составы могут дополнительно содержать один или несколько дополнительных ингредиентов, включая без ограничения придающее вкус средство, такое как сахаринат натрия, эфирное масло, буферное вещество, поверхностно-активное вещество и/или консервант, такой как метилгидроксибензоат. Капли, доставляемые таким путем введения, могут иметь средний диаметр в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 200 нанометров.

Составы, описываемые в настоящем документе в качестве подходящих для ингаляционной доставки, подходят для интраназальной доставки описываемой в настоящем документе фармацевтической композиции. Другой состав, подходящий для интраназального введения, представляет собой крупный порошок, содержащий активный ингредиент и имеющий средний размер частицы от приблизительно 0,2 до 500 микрометров. Такой состав вводят при помощи быстрого вдоха через носовой ход из емкости с порошком, удерживая близко к ноздрям.

Составы для назального введения могут, например, включать от приблизительно всего 0,1% (в массовом соотношении) вплоть до 100% (в массовом соотношении) активного ингредиента и могут содержать один или несколько дополнительных ингредиентов, описываемых в настоящем документе. Описываемую в настоящем документе фармацевтическую композицию можно приготовить, упаковать и/или реализовать в составе для трансбуккального введения. Такие составы могут, например, иметь форму таблеток и/или пастилок, изготовленных при помощи традиционных способов, и могут содержать, например, 0,1-20% (в массовом соотношении) активного ингредиента, при этом остаток содержит перорально растворяющуюся и/или распадающуюся композицию и, необязательно, один или несколько дополнительных ингредиентов, описываемых в настоящем документе. Альтернативно, составы для трансбуккального введения могут содержать порошок и/или аэрозольный и/или атомизированный раствор и/или суспензию, содержащую активный ингредиент. Такие порошковые, аэрозольные и/или аэрозольные составы при диспергировании могут иметь средний размер частицы и/или капли в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 200 нанометров и могут дополнительно содержать один или несколько дополнительных ингредиентов, описываемых в настоящем документе.

Описываемую в настоящем документе фармацевтическую композицию можно приготовить, упаковать и/или реализовать в составе для офтальмического введения. Такие составы могут, например, иметь форму глазных капель, включая, например, 0,1-1,0% (в массовом соотношении) раствор и/или суспензию активного ингредиента в водном или масляном жидком носителе или вспомогательном средстве. Такие капли могут дополнительно содержать буферные вещества, соли и/или один или несколько других дополнительных ингредиентов, описываемых в настоящем документе. Другие офтальмически вводимые составы, которые являются пригодными, включают составы, которые содержат активный ингредиент в микрокристаллической форме и/или в липосомальном препарате. Ушные капли и/или глазные капли также рассматривают как находящиеся в рамках объема настоящего изобретения.

Несмотря на то, что описания представленных в настоящем документе фармацевтических композиций преимущественно направлены на фармацевтические композиции, которые подходят для введение людям, специалисту в настоящем области техники будет понятно, что такие композиции обычно подходят для введения всевозможным животным. Модификации подходящих для введения людям фармацевтических композиций для того, чтобы композиции стали подходящими для введения различным животным, хорошо известны и любой специалист в области ветеринарной фармакологии сможет разработать и/или осуществить такую модификацию путем проведения стандартного опыта.

Представляемые в настоящем документе соединения обычно составляют в форме дозированных единиц для облегчения введения и унификации дозировки. Тем не менее, будет понятно, что общее суточное применение описываемой в настоящем документе композиции будет определяться лечащим врачом по результатам тщательной медицинской оценки. Конкретный уровень терапевтически эффективной дозы для любого отдельного субъекта или организма будет зависеть от ряда факторов, в том числе от подвергаемого лечению заболевания и тяжести нарушение; активности конкретного используемого активного ингредиента; конкретной используемой композиции; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и рациона субъекта; времени введения, пути введения и скорости выведения конкретного используемого активного ингредиента; продолжительности лечения; лекарственных средств, применяемым в комбинации или совместно с используемым конкретным активным ингредиентом; и подобных факторов, хорошо известных в области медицины.

Представляемые в настоящем документе соединения и композиции можно вводить любым путем, включая энтеральный (например, пероральный), парентеральный, внутривенный, внутримышечный, внутриартериальный, интрамедуллярный, внутриоболочечный, подкожный, интравентрикулярный, трансдермальный, чрезкожный, ректальный, интравагинальный, внутрибрюшинный, местный (в виде порошков, мазей, кремов и/или каплей), мукозальный, назальный, трансбуккальный, подъязычный; путем интратрахеального вливания, бронхиального вливания и/или вдыхания; и/или в виде перорального спрея, назального спрея и/или аэрозоля. Особенно предполагаемыми путями являются пероральное введение, внутривенное введение (например, системное внутривенное введение инъекцией), региональное введение путем доставки в кровь и/или лимфу и/или введение непосредственно в участок поражения. В целом, наиболее подходящий путь введения будет зависеть от множества факторов, включая основные свойства средства (например, его стабильность в среде желудочно кишечного тракта) и/или состояние субъекта (например, сможет ли субъект перенести пероральное введение). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединение или фармацевтическая композиция подходят для местного глазного применения у субъекта.

Точное количество соединения, необходимое для достижения эффективного количества, будет варьировать среди субъектов в зависимости, например, от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести побочных эффектов или нарушения, типа отдельного соединения, способа введения и т.п. Необходимую дозировку можно доставлять три раза в сутки, два раза в сутки, один раз в сутки, раз в двое суток, раз в трое суток, каждую неделю, каждые две недели, каждые три недели или каждые четыре недели. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления необходимую дозировку можно доставлять при помощи множественных введений (например, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять, одиннадцать, двенадцать, тринадцать, четырнадцать или более введений). Эффективное количество может быть включено в одну дозу (например, одну пероральную дозу) или множество доз (например, множество пероральных доз). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления при введении множественных доз субъекту или применении в отношении ткани или клетки любые две дозы из множественных доз включают различные или практически одинаковые количества описываемого в настоящем документе соединения. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления при введении множественных доз субъекту или применении в отношении ткани или клетки частота введения множественных доз субъекту или применения множественных доз в отношении ткани или клетки составляет три дозы в сутки, две дозы в сутки, одну дозу в сутки, одну дозу раз в двое суток, одну дозу раз в три дня, одну дозу каждую неделю, одну дозу каждые две недели, одну дозу каждые три недели или одну дозу каждые четыре недели. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления частота введения множественных доз субъекту или применения множественных доз в отношении ткани или клетки составляет одну дозу в сутки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления частота введения множественных доз субъекту или применения множественных доз в отношении ткани или клетки составляет две дозы в сутки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления частота введения множественных доз субъекту или применения множественных доз в отношении ткани или клетки составляет три дозы в сутки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления при введении множественных доз субъекту или применении в отношении ткани или клетки промежуток времени между первой дозой и последней дозой множественных доз составляет одни сутки, двое суток, четверо суток, одну неделю, два недели, три недели, один месяц, два месяца, три месяца, четыре месяца, шесть месяца, девять месяца, один год, два года, три года, четыре года, пять лет, семь лет, десять лет, пятнадцать лет, двадцать лет или на протяжении жизни субъекта, ткани или клетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления промежуток времени между первой дозой и последней дозой множественных доз составляет три месяца, шесть месяцев или один год. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления промежуток времени между первой дозой и последней дозой множественных доз составляет всю продолжительность жизни субъекта, ткани или клетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемая в настоящем документе доза (например, однократная доза или любая доза из множественных доз) независимо включает от 0,1 мкг до 1 мкг, от 0,001 мг до 0,01 мг, от 0,01 мг до 0,1 мг, от 0,1 мг до 1 мг, от 1 мг до 3 мг, от 3 мг до 10 мг, от 10 мг до 30 мг, от 30 мг до 100 мг, от 100 мг до 300 мг, от 300 мг до 1000 мг или от 1 г до 10 г, включительно, описываемого в настоящем документе соединения. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемая в настоящем документе доза включает независимо от 1 мг до 3 мг, включительно, описываемого в настоящем документе соединения. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемая в настоящем документе доза включает независимо от 3 мг до 10 мг, включительно, описываемого в настоящем документе соединения. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемая в настоящем документе доза включает независимо от 10 мг до 30 мг, включительно, описываемого в настоящем документе соединения. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемая в настоящем документе доза включает независимо от 30 мг до 100 мг, включительно, описываемого в настоящем документе соединения.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления эффективное количество соединения для введения один или несколько раз в сутки 70 кг взрослому человеку может составлять от приблизительно 0,0001 мг до приблизительно 3000 мг, от приблизительно 0,0001 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 0,0001 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг или от приблизительно 100 мг до приблизительно 1000 мг соединения на единичную лекарственную форму.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения могут быть представлены с уровнями дозировки, достаточными для доставки от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг, от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг, предпочтительно от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 40 мг/кг, предпочтительно от приблизительно 0,5 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг, от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг, от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг и более предпочтительно от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 25 мг/кг субъекту по массе тела в сутки, один или несколько раз в сутки, для получения необходимого терапевтического и/или профилактического эффекта.

Следует понимать, что диапазоны доз, которые описываются в настоящем документе, представляют собой руководство для введения представленных фармацевтических композиций взрослому человеку. Количество для введения, например, ребенку или подростку может определить врач-терапевт или специалист в настоящей области, и оно может быть ниже или таким же, которое вводят взрослому человеку.

Также следует понимать, что описываемые в настоящем документе соединение или композицию можно вводить в комбинации с одним или несколькими дополнительными фармацевтическими средствами (например, терапевтически и/или профилактически активными средствами). Соединения или композиции можно вводить в комбинации с дополнительными фармацевтическими средствами, которые улучшают их активность (например, активность (например, действенность и/или эффективность) при лечении заболевания у нуждающегося в том субъекта, при предупреждении заболевания у нуждающегося в том субъекта, при уменьшении риска возникновения заболевания у нуждающегося в том субъекта, при ингибировании репликации вируса, при уничтожении вируса, при ингибировании активности бромодоменсодержащего белка у субъекта или клетки, при ингибировании активности бромодомена у субъекта или клетки, при ингибировании связывания бромодомена у бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона) у субъекта или клетки, при модулировании (например, ингибировании) транскрипционной элонгации, при модулировании (например, ингибировании) экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, у субъекта или клетки, при модулировании (например, уменьшении) уровня бромодоменсодержащего белка у субъекта или клетки), биодоступности и/или безопасности, уменьшении устойчивости к лекарственному средству, уменьшении и/или модифицировании их метаболизма, ингибировании их выведения и/или модификации их распределения в организме субъекта. Также будет понятно, что при использовании терапии для одного нарушения можно достичь необходимого эффекта и/или можно достичь различных эффектов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемая в настоящем документе фармацевтическая композиция, включающая описываемое в настоящем документе соединение и дополнительное фармацевтическое средство, характеризуется синергическим эффектом, который отсутствует в фармацевтической композиции, включающей одно из соединения и дополнительного фармацевтического средства, а не оба.

Соединение или композицию можно вводить одновременно, перед или последовательно с одним или несколькими дополнительными фармацевтическими средствами, которые могут быть пригодны, например, в качестве комбинированных терапий. Фармацевтические средства включают терапевтически активные средства. Фармацевтические средства также включают профилактически активные средства. Фармацевтические средства включают малые органические молекулы, такие как соединения лекарственного средства (например, соединения, одобренные для применения на людях и в ветеринарии Управлением по контролю продуктов питания и лекарственных средств США, как предоставлено в Своде федеральных правил (CFR)), пептиды, белки, углеводы, моносахариды, олигосахариды, полисахариды, нуклеопротеины, мукопротеины, липопротеины, синтетические полипептиды или белки, малые молекулы, связанные с белками, гликопротеины, стероиды, нуклеиновые кислоты, ДНК, РНК, нуклеотиды, нуклеозиды, олигонуклеотиды, антисмысловые олигонуклеотиды, липиды, гормоны, витамины и клетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой фармацевтическое средство, пригодное для лечения и/или предупреждения описываемого в настоящем документе заболевания. Каждое дополнительное фармацевтическое средство можно вводить в дозе и/или по расписанию, определенному для такого фармацевтического средства. Дополнительные фармацевтические средства также можно вводить вместе друг с другом и/или с соединением или композицией, которые описаны в настоящем документе, в одной дозе или вводить отдельно разными дозами. В конкретной комбинации для использования в соответствии с режимом нужно принимать во внимание совместимость описываемого в настоящем документе соединения с дополнительным фармацевтическим средством(ами) и/или подлежащий достижению необходимый терапевтический и/или профилактический эффект.В целом, предполагают, что дополнительное фармацевтическое средство(а), используемое в комбинации, используют на уровнях, которые не превышают уровни, на которых их используют в отдельности. В соответствии с несколькими вариантами осуществления используемые в комбинации уровни будут ниже используемых в отдельности.

Дополнительные фармацевтические средства включают без ограничения противопролиферативные средства, противоопухолевые средства, противоангиогенные средства, противовоспалительные средства, иммуносупрессанты, противобактериальные средства, противовирусные средства, сердечно-сосудистые средства, понижающие холестерин средства, противодиабетические средства, противоаллергические средства, средства контрацепции и обезболивающие средства В соответствии с некоторыми вариантами осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой противопролиферативное средство. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой противоопухолевое средство. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой противолейкозное средство. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой ABITREXATE (метотрексат), ADE, Adriamycin RDF (доксорубицина гидрохлорид), Ambochlorin (хлорамбуцил), ARRANON (неларабин), ARZERRA (офатумумаб), BOSULIF (босутиниб), BUSULFEX (бусульфан), САМРАТН (алемтузумаб), CERUBIDINE (даунорубицина хидрохлорид), CLAFEN (циклофосфамид), CLOFAREX (клофарабин), CLOLAR (клофарабин), CVP, CYTOSAR-U (цитарабин), CYTOXAN (циклофосфамид), ERWINAZE (аспарагиназа Erwinia Chrysanthemi), FLUDARA (флударабина фосфат), FOLEX (метотрексат), FOLEX PFS (метотрексат), GAZYVA (обинутузумаб), GLEEVEC (иматиниба мезилат), Hyper-CVAD, ICLUSIG (понатиниба гидрохлорид), IMBRUVICA (ибрутиниб), LEUKERAN (хлорамбуцил), LINFOLIZIN (хлорамбуцил), MARQIBO (липосома с винкристина сульфатом), METHOTREXATE LPF (метотрексат), МЕХАТЕ (метотрексат), MEXATE-AQ (метотрексат), митоксантрона гидрохлорид, MUSTARGEN (мехлорэтамина гидрохлорид), MYLERAN (бусульфан), NEOSAR (циклофосфамид), ONCASPAR (пэгаспаргаза), PURINETHOL (меркаптопурин), PURIXAN (меркаптопурин), Rubidomycin (даунорубицина хидрохлорид), SPRYCEL (дазатиниб), SYNRIBO (омацетаксина мепесукцинат), TARABINE PFS (цитарабин), TASIGNA (нилотиниб), TREANDA (бендамустина гидрохлорид), TRISENOX (триоксид мышьяка), VINCASAR PFS (винкристина сульфат), ZYDELIG (иделалисиб) или их комбинацию. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой противолимфомное средство. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой ABITREXATE (метотрексат), ABVD, ABVE, ABVE-PC, ADCETRIS (брентуксимаба ведотин), ADRIAMYCIN PFS (доксорубицина гидрохлорид), ADRIAMYCIN RDF (доксорубицина гидрохлорид), AMBOCHLORIN (хлорамбуцил), AMBOCLORIN (хлорамбуцил), ARRANON (неларабин), ВЕАСОРР, BECENUM (кармустин), BELEODAQ (белиностат), BEXXAR (тозитумомаб и тозитумомаб с радиоактивным йодом 131), BICNU (кармустин), BLENOXANE (блеомицин), CARMUBRIS (кармустин), CHOP, CLAFEN (циклофосфамид), СОРР, COPP-ABV, CVP, CYTOXAN (циклофосфамид), DEPOCYT (липосомный цитарабин), DTIC-DOME (дакарбазин), EPOCH, FOLEX (метотрексат), FOLEX PFS (метотрексат), FOLOTYN (пралатрексат), HYPER-CVAD, ICE, IMBRUVICA (ибрутиниб), INTRON А (рекомбинантный интерферон альфа-2b), ISTODAX (ромидепсин), LEUKERAN (хлорамбуцил), LINFOLIZIN (хлорамбуцил), Lomustine, MATULANE (прокарбазина гидрохлорид), METHOTREXATE LPF (метотрексат), МЕХАТЕ (метотрексат), MEXATE-AQ (метотрексат), МОРР, MOZOBIL (плериксафор), MUSTARGEN (мехлорэтамина гидрохлорид), NEOSAR (циклофосфамид), OEPA, ONTAK (денилейкина дифтитокс), OPPA, R-CHOP, REVLIMID (леналидомид), RITUXAN (ритуксимаб), STANFORD V, TREANDA (бендамустина гидрохлорид), VAMP, VELBAN (винбластина сульфат), VELCADE (бортезомиб), VELSAR (винбластина сульфат), VINCASAR PFS (винкристина сульфат), ZEVALIN (ибритутомаба тиуксетан), ZOLINZA (вориностат), ZYDELIG (иделалисиб) или их комбинацию. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой REVLIMID (леналидомид), DACOGEN (децитабин), VIDAZA (азацитидин), CYTOSAR-U (цитарабин), IDAMYCIN (идарубицин), CERUBIDINE (даунорубицин), LEUKERAN (хлорамбуцил), NEOSAR (циклофосфамид), FLUDARA (флударабин), LEUSTATIN (кладрибин) или их комбинацию. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой ABITREXATE (метотрексат), ABRAXANE (стабилизированный альбумином состав в форме наночастиц паклитакселя), AC, АС-Т, ADE, ADRIAMYCIN PFS (доксорубицина гидрохлорид), ADRUCIL (фторурацил), AFINITOR (эверолимус), AFINITOR DISPERZ (эверолимус), ALDARA (имиквимод), ALIMTA (пеметрекседа динатрия), AREDIA (памидронат динатрия), ARIMIDEX (анастрозол), AROMASIN (эксеместан), AVASTIN (бевацизумаб), BECENUM (кармустин), BEP, BICNU (кармустин), BLENOXANE (блеомицин), CAF, CAMPTOSAR (иринотекана гидрохлорид), САРОХ, CAPRELSA (вандетаниб), CARBOPLATIN-TAXOL, CARMUBRIS (кармустин), CASODEX (бикалутамид), CEENU (ломустин), CERUBIDINE (даунорубицина хидрохлорид), CERVARIX (рекомбинантная двухвалентная вакцина против ВИЧ), CLAFEN (циклофосфамид), CMF, COMETRIQ (кабозантиниб (s)-малат), COSMEGEN (дактиномицин), CYFOS (ифосфамид), CYRAMZA (рамуцирумаб), CYTOSAR-U (цитарабин), CYTOXAN (циклофосфамид), DACOGEN (децитабин), DEGARELIX, DOXIL (липосома с доксорубицина гидрохлоридом), DOXORUBICIN HYDROCHLORIDE, DOX-SL (липосома с доксорубицина гидрохлоридом), DTIC-DOME (дакарбазин), EFUDEX (фторурацил), ELLENCE (эпирубицина гидрохлорид), ELOXATIN (оксалиплатин), ERBITUX (цетуксимаб), ERIVEDGE (висмодегиб), ETOPOPHOS (этопозида фосфат), EVACET (липосома с доксорубицина гидрохлоридом), FARESTON (торемифен), FASLODEX (фулвестрант), FEC, FEMARA (летрозол), FLUOROPLEX (фторурацил), FOLEX (метотрексат), FOLEX PFS (метотрексат), FOLFIRI, FOLFIRI-BEVACIZUMAB, FOLFIRI-CETUXIMAB, FOLFIRINOX, FOLFOX, FU-LV, GARDASIL (рекомбинантная четырехвалентная вакцина против папилломавируса человека (HPV)), GEMCITABINE-CISPLATIN, GEMCITABINE-OXALIPLATIN, GEMZAR (гемцитабина гидрохлорид), GILOTRIF (афатиниба дималеат), GLEEVEC (иматиниба мезилат), GLIADEL (кармустиновый имплант), GLIADEL WAFER (кармустиновый имплант), HERCEPTIN (трастузумаб), HYCAMTIN (топотекана гидрохлорид), IFEX (ифосфамид), IFOSFAMIDUM (ифосфамид), INLYTA (акситиниб), INTRON А (рекомбинантный интерферон альфа-2b), IRESSA (гефинитиб), IXEMPRA (иксабепилон), JAKAFI (руксолитиниба фосфат), JEVTANA (кабазитаксел), KADCYLA (адо-трастузумаба эмтанзин), KEYTRUDA (пембролизумаб), KYPROLIS (карфилзомиб), LIPODOX (липосома с доксорубицина гидрохлоридом), LUPRON (лейпролида ацетат), LUPRON DEPOT (лейпролида ацетат), LUPRON DEPOT-3 MONTH (лейпролида ацетат), LUPRON DEPOT-4 MONTH (лейпролида ацетат), LUPRON DEPOT-PED (лейпролида ацетат), MEGACE (мегестрола ацетат), MEKINIST (траметиниб), METHAZOLASTONE (темозоломид), METHOTREXATE LPF (метотрексат), МЕХАТЕ (метотрексат), MEXATE-AQ (метотрексат), MITOXANTRONE HYDROCHLORIDE, MITOZYTREX (митомицин С), MOZOBIL (плериксафор), MUSTARGEN (мехлорэтамина гидрохлорид), MUTAMYCIN (митомицин С), MYLOSAR (азацитидин), NAVELBINE (винорелбина тартрат), NEOSAR (циклофосфамид), NEXAVAR (сорафениба тозилат), NOLVADEX (тамоксифена цитрат), NOVALDEX (тамоксифена цитрат), OFF, PAD, PARAPLAT (карбоплатин), PARAPLATIN (карбоплатин), PEG-INTRON (пэгинтерферон альфа-2b), PEMETREXED DISODIUM, PERJETA (пертузумаб), PLATINOL (цисплатин), PLATINOL-AQ (цисплатин), POMALYST (помалидомид), преднизон, PROLEUKIN (альдеслейкин), PROLIA (деносумаб), PROVENGE (сипулейцел-Т), REVLIMID (леналидомид), RUBIDOMYCIN (даунорубицина хидрохлорид), SPRYCEL (дазатиниб), STIVARGA (регорафениб), SUTENT (сунитиниба малат), SYLATRON (пэгинтерферон альфа-2b), SYLVANT (силтуксимаб), SYNOVIR (талидомид), ТАС, TAFINLAR (дабрафениб), TARABINE PFS (цитарабин), TARCEVA (эрлотиниба гидрохлорид), TASIGNA (нилотиниб), TAXOL (паклитаксел), TAXOTERE (доцетаксел), TEMODAR (темозоломид), THALOMID (талидомид), TOPOSAR (этопозид), TORISEL (темсиролимус), TPF, TRISENOX (триоксид мышьяка), TYKERB (лапатиниба дитозилат), VECTIBIX (панитумумаб), VEIP, VELBAN (винбластина сульфат), VELCADE (бортезомиб), VELSAR (винбластина сульфат), VEPESID (этопозид), VIADUR (лейпролида ацетат), VIDAZA (азацитидин), VINCASAR PFS (винкристина сульфат), VOTRIENT (пазопаниба гидрохлорид), WELLCOVORIN (лейковорин кальция), XALKORI (кризотиниб), XELODA (капецитабин), XELOX, XGEVA (деносумаб), XOFIGO (радия 223 дихлорид), XTANDI (энзалутамид), YERVOY (ипилимумаб), ZALTRAP (зив-афлиберцепт), ZELBORAF (вемурафениб), ZOLADEX (гозерелина ацетат), ZOMETA (золедроновая кислота), ZYKADIA (церитиниб), ZYTIGA (абиратерона ацетат) или их комбинацию. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой противовирусное средство. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой средство, связывающее бромодоменсодержащий белок. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой средство, связывающее бромодомен. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой средство, связывающее бромодоменсодержащий белок, или ингибитор бромодоменсодержащего белка. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления дополнительное фармацевтическое средство представляет собой средство, связывающее бромодомен, или ингибитор бромодомена. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления дополнительное фармацевтическое средство выбрано из группы, состоящей из эпигенетических или транскрипционных модуляторов (например, ингибиторов ДНК-метилтрансферазы, ингибиторов гистондеацетилазы (HDAC-ингибиторов), ингибиторов лизинметилтрансферазы), антимитотических средств (например, таксанов и алкалоидов барвинка розового), модуляторов рецепторов гормона (например, модуляторов рецепторов эстрогена и модуляторов андрогенных рецепторов), ингибиторов метаболических путей сигнальной системы клетки (например, ингибиторов тирозинкиназы), модуляторов стабильности белка (например, ингибиторов протеосомы), ингибиторов Hsp90, глюкокортикоидов, полностью-транс-ретиноевой кислоты и других средств, которые активируют дифференцировку. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения или фармацевтические композиции можно вводить в комбинации с противоопухолевой терапией, включающей без ограничения хирургическое вмешательство, лучевую терапию, трансплантацию (например, трансплантацию стволовых клеток, трансплантацию костного мозга), иммунотерапию) и химиотерапию.

Также настоящее изобретение относится к наборам (например, фармацевтическим упаковкам). Представляемые наборы могут содержать фармацевтическую композицию или описываемое в настоящем документе соединение и емкость (например, флакон, ампулу, сосуд, шприц и/или упаковку с дозатором или другую подходящую емкость). В соответствии с несколькими вариантами осуществления представляемые наборы могут необязательно дополнительно включать вторую емкость, содержащую фармацевтическое вспомогательное средство для разведения или суспендирования фармацевтической композиции или описываемого в настоящем документе соединения. В соответствии с несколькими вариантами осуществления описываемые в настоящем документе фармацевтическую композицию или соединение, представленные в первой емкости, и содержимое второй емкости объединяют в комбинацию для образования одной единичной лекарственной формы.

Таким образом, в соответствии с одним аспектом, настоящее изобретение относится к наборам, включающим первую емкость, содержащую описываемое в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, полиморф, сокристалл, таутомер, стереоизомер, помеченное изотопом производное или пролекарственную форму, или фармацевтическую композицию с ним. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления наборы являются пригодными для лечения и/или предупреждение описываемого в настоящем документе заболевания у нуждающегося в том субъекта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления наборы являются пригодными для лечения описываемого в настоящем документе заболевания у нуждающегося в том субъекта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления наборы являются пригодными для предупреждения описываемого в настоящем документе заболевания у нуждающегося в том субъекта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления наборы являются пригодными для уменьшения риска развития описываемого в настоящем документе заболевания у нуждающегося в том субъекта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления наборы являются пригодными для контрацепции (например, мужской контрацепции). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления наборы являются пригодными для ингибирования репликации вируса. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления наборы являются пригодными для уничтожения вируса. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления наборы являются пригодными для ингибирования активности (например, аберрантной активности, такой как повышенная активность) бромодоменсодержащего белка у субъекта или клетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления наборы являются пригодными для ингибирования активности (например, аберрантной активности, такой как повышенная активность) бромодомена у субъекта или клетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления наборы являются пригодными для ингибирования связывания бромодомена у бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона) у субъекта или клетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления наборы являются пригодными для модулирования (например, ингибирования) транскрипционной элонгации у субъекта или клетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления наборы являются пригодными для модулирования (например, даунрегуляции или ингибирования) экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, у субъекта или клетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления наборы являются пригодными для модулирования (например, уменьшения) уровня бромодоменсодержащего белка у субъекта или клетки.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления наборы являются пригодными для скрининга библиотеки соединений для выявления соединения, которое пригодно в способе по настоящему изобретению.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемый в настоящем документе набор дополнительно включает инструкции по применению набора, такие как инструкции по применению набора в способе по настоящему изобретению (например, инструкции по введению субъекту описываемого в настоящем документе соединения или фармацевтической композиции). Описываемый в настоящем документе набор также может включать информацию, как того требует контролирующий орган, такой как Управление по контролю продуктов питания и лекарственных средств США (FDA). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления информация, включенная в наборы, представляет собой инструкцию по медицинскому применению препарата. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления наборы и инструкции предусматривают лечение и/или предупреждение описываемого в настоящем документе заболевания у нуждающегося в том субъекта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления наборы и инструкции предусматривают лечение описываемого в настоящем документе заболевания у нуждающегося в том субъекта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления наборы и инструкции предусматривают предупреждение описываемого в настоящем документе заболевания у нуждающегося в том субъекта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления наборы и инструкции предусматривают уменьшение риска развития описываемого в настоящем документе заболевания у нуждающегося в том субъекта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления наборы и инструкции предусматривают контрацепцию (например, мужскую контрацепцию). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления наборы и инструкции предусматривают ингибирование репликации вируса. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления наборы и инструкции предусматривают уничтожение вируса. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления наборы и инструкции предусматривают ингибирование активности (например, аберрантной активности, такой как повышенная активность) бромодоменсодержащего белка у субъекта или клетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления наборы и инструкции предусматривают ингибирование активности (например, аберрантной активности, такой как повышенная активность) бромодомена у субъекта или клетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления наборы и инструкции предусматривают ингибирование связывания бромодомена у бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона) у субъекта или клетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления наборы и инструкции предусматривают модулирование (например, ингибирование) транскрипционной элонгации. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления наборы и инструкции предусматривают модулирование (например, даунрегуляцию или ингибирование) экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, у субъекта или клетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления наборы и инструкции предусматривают модулирование (например, уменьшение) уровня бромодоменсодержащего белка у субъекта или клетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления наборы и инструкции предусматривают скрининг библиотеки соединений для выявления соединения, которое пригодно в способе по настоящему изобретению. Описываемый в настоящем документе набор может включать одно или несколько дополнительных описываемых в настоящем документе фармацевтических средств в виде отдельной композиции.

Способ лечения

Настоящее изобретение относится к способам лечения широкого спектра заболеваний, таких как заболевания, связанные с бромодоменами, заболевания, связанные с активностью (например, аберрантной активностью) бромодоменов, заболевания, связанные с бромодоменсодержащими белками, и заболевание, связанное с активностью (например, аберрантной активностью) бромодоменсодержащих белков. Иллюстративные примеры заболеваний включают без ограничения пролиферативные заболевания, заболевания сердечно-сосудистой системы, вирусные инфекции, фиброзные заболевания, заболевания обмена веществ, эндокринные заболевания и радиационное заражение. Также настоящее изобретение относится к способам контрацепции (например, мужской контрацепции). Настоящее изобретение дополнительно относится к способам ингибирования активности (например, аберрантной активности, такой как повышенная активность) бромодомена или бромодоменсодержащего белка, способам ингибирования связывания бромодомена у бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона), способам модулирования (например, ингибирования) транскрипционной элонгации и способам модулирования (например, даунрегуляции или ингибирования) экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком.

Регуляция работы гена по большому счету управляется обратимой, нековалентной сборкой макромолекул. Передача сигнала РНК-полимеразе нуждается в высокоупорядоченных белковых комплексах, пространственно регулируемых факторами сборки, способными интерпретировать состояния посттрансляционной модификации хроматина. Эпигенетические считыватели представляют собой структурно различающиеся белки, и каждый из эпигенетический считывателей обладает одним или несколькими эволюционно консервативными эффекторными модулями, которые распознают ковалентные модификации белков (например, гистонов) или ДНК. ε-N-ацетилирование лизиновых остатков (Kac) на конце гистона связано с открытой архитектурой хроматина и транскрипционной активацией. Контекст-специфичное молекулярное распознание ацетил-лизина преимущественно опосредовано бромодоменами.

Бромодоменсодержащие белки представляют особый биологический интерес в качестве компонентов комплексов транскрипционных факторов (например, ТВР (ТАТА-бокс связывающий белок)-ассоциированного фактора 1 (TAF1), CREB-связывающего белка (СВР или CREBBP), Р300/СВР-ассоциированного фактора (PCAF), и Gcn5) и детерминант эпигенетической памяти. Существует 41 человеческий белок, содержащий суммарно 57 различных бромодоменов. Несмотря на большую изменчивость последовательностей, все бромодомены имеют общую консервативную укладку, содержащую левозакрученный пучок из четырех альфа-спиралей (αZ, αA, αB, и αC), соединенных отличными петлевыми участками (петли ZA и ВС), которые определяют субстратную специфичность. У сокристаллических структур с пептидными субстратами наблюдали, что ацетил-лейцин распознается центральной гидрофобной полостью и заякоревается водородной связью с аспарагиновым остатком, присутствующим в большинстве бромодоменов. Семейство белков, содержащих бромодомен и экстратерминальный домен (BET), (например, BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT) имеет общую доменную архитектуру, содержащую два N-концевых бромодомена, которые характеризуются высоким уровнем консервативности последовательностей, и более различающийся С-концевой домен рекрутирования.

Недавнее исследование предоставило убедительное обоснование в выборе BRD4 в качестве цели при злокачественной опухоли. Функции BRD4 заключаются в облегчения прохождения клеточного цикла, а нокдаун в культивируемых линиях клеток злокачественной опухоли способствует блокировке на стадии G1. BRD4 является важным медиатором транскрипционной элонгации, функционируя для рекрутинга комплекса положительного фактора транскрипционной элонгации (P-TEFb). Циклин-зависимая киназа-9, основной компонент P-TEFb, является подтвержденной целью при хроническом лимфоцитарном лейкозе, и недавно его связали с с-Мус-зависимой транскрипцией. Бромодомены, присутствующие в BRD4, рекрутируют P-TEFb в митотические хромосомы, что приводит в результате к повышенной экспрессии генов, способствующих росту. BRD4 остается связанным с сайтами инициации транскрипции генов, экспрессируемых в ходе M/G1, его не обнаруживают присутствующим в сайтах инициации транскрипции, которые экспрессируются позже в клеточном цикле. Было показано, что нокдаун BRD4 в пролиферирующих клетках приводит к блокировке на G1 и апоптозу в результате снижения уровней экспрессии генов, важных для прохождения митоза и выживания.

Важно отметить, что недавно BRD4 был выявлен как компонент рекуррентной t(15;19) хромосомной транслокации в агрессивной форме плоскоклеточной карциномы человека. Такие транслокации экспрессируют тандемные N-концевые бромодомены у BRD4 в виде внутрирамочной химеры с ядерным белком в белке семенников (NUT), генетически определяя среднелинейную карциному NUT (NMC). Функциональные исследования в линиях клеток NMC, полученных от пациента, подтвердили незаменимую роль онкобелка BRD4-NUT в сохранении характерного пролиферативного преимущества и блокировке дифференцировки у такого злокачественного новообразования. В частности, РНК-сайленсинг экспрессии гена BRD4-NUT блокирует пролиферацию и вызывает плоскоклеточную дифференцировку со значительным повышением экспрессии цитокератина. Бромодомен также может даунрегулировать Мус и другие транскрипционные факторы, такие как рецептор (IL7R) интерлейкина 7. Такие наблюдения подчеркивают практическую ценность и терапевтический потенциал средства, связывающего бромодоменсодержащие белки, или ингибитора бромодоменсодержащих белков.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способам ингибирования активности бромодоменсодержащего белка у субъекта или клетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бромодоменсодержащий белок представляет собой описываемый в настоящем документе бромодоменсодержащий белок (например, белок BET, такой как BRD2, BRD3, BRD4 или BRDT). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления активность бромодоменсодержащего белка у субъекта или клетки ингибируют при помощи способов по настоящему изобретению. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления активность бромодоменсодержащего белка у субъекта или клетки ингибируют при помощи способов по настоящему изобретению по меньшей мере приблизительно на 1%, по меньшей мере приблизительно на 3%, по меньшей мере приблизительно на 10%, по меньшей мере приблизительно на 20%, по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 60%, по меньшей мере приблизительно на 70%, по меньшей мере приблизительно на 80% или по меньшей мере приблизительно на 90%. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления активность бромодоменсодержащего белка у субъекта или клетки ингибируют при помощи способов по настоящему изобретению не более чем приблизительно на 90%, не более чем приблизительно на 80%, не более чем приблизительно на 70%, не более чем приблизительно на 60%, не более чем приблизительно на 50%, не более чем приблизительно на 40%, не более чем приблизительно на 30%, не более чем приблизительно на 20%, не более чем приблизительно на 10%, не более чем приблизительно на 3% или не более чем приблизительно на 1%. Комбинации вышеуказанных диапазонов (например, по меньшей мере приблизительно 10% и не более чем приблизительно 50%) также находятся в рамках объема настоящего изобретения. Другие диапазоны также являются допустимыми. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления активность бромодоменсодержащего белка у субъекта или клетки избирательно ингибируют при помощи способов по настоящему изобретению. В соответствии с несколькими вариантами осуществления активность бромодоменсодержащего белка у субъекта или клетки избирательно ингибируют при помощи способов по настоящему изобретению, по сравнению с активностью киназы (например, киназы MAP, киназы митотических веретен, polo-подобной киназы). В соответствии с другими вариантами осуществления активность бромодоменсодержащего белка у субъекта или клетки неизбирательно ингибируют при помощи способов по настоящему изобретению. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления уровень цитокина и/или высвобождение гистамина уменьшают при помощи способов по настоящему изобретению.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления активность бромодоменсодержащего белка является аберрантной активностью бромодоменсодержащего белка. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления активность бромодоменсодержащего белка является повышенной активностью бромодоменсодержащего белка. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления активность бромодоменсодержащего белка уменьшают при помощи способа по настоящему изобретению.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъектом является животное. Животное может быть любого пола и может находиться на любой стадии развития. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъектом является самец. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъектом является самка. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемым в настоящем документе субъектом является человек. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемым в настоящем документе субъектом является мужчина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемым в настоящем документе субъектом является женщина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъектом является субъект, которого диагностировали как имеющего описываемое в настоящем документе заболевание. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъектом является человек, диагностированный как имеющий превышающий норму риск приобретения описываемого в настоящем документе заболевания. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъектом является субъект с подозрением на наличие описываемого в настоящем документе заболевания. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъектом является отличное от человека животное. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъектом является рыба. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъектом является млекопитающее. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъектом является не относящееся к человеку млекопитающее. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъектом является человек или не относящееся к человеку млекопитающее. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъектом является домашнее животное, такое как собака, кошка, корова, свинья, лошадь, овца или коза. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъектом является животное-компаньон, такое как собака или кошка. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъектом является сельскохозяйственное животное, такое как корова, свинья, лошадь, овца или коза. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления субъектом является животное, которого содержат в зоопарке. В соответствии с другим вариантом осуществления субъектом является животное для исследований, такое как грызун (например, мышь, крыса), собака, свинья или примат, не относящийся к человеку. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления животным является генетически сконструированное животное. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления животным является трансгенное животное (например, трансгенные мыши и трансгенные свиньи).

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемая в настоящем документе клетка находится в условиях in vitro. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления клетка находится в условиях ex vivo. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления клетка находится в условиях in vivo.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способам ингибирования активности бромодомена у субъекта или клетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления активность бромодомена является аберрантной активностью бромодомена. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления активность бромодомена является повышенной активностью бромодомена. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления активность бромодомена уменьшают при помощи способа по настоящему изобретению.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам ингибирования связывания бромодомена у бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона) у субъекта или клетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления второй белок является белком, содержащим по меньшей мере один ацетил-лизиновый остаток. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления второй белок не является бромодоменсодержащим белком. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления вторым белком является гистон. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления гистон выбран из группы, состоящей из H1, Н2А, H2B, Н3, Н4 и Н5. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывание бромодомена у бромодоменсодержащего белка с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона) ингибируют при помощи способов по настоящему изобретению.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способам модулирования (например, ингибирования) транскрипционной элонгации. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления транскрипционную элонгацию модулируют (например, ингибируют) при помощи способов по настоящему изобретению.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способам модулирования экспрессии (например, транскрипции) гена (например, описываемого в настоящем документе гена), которая регулируется бромодоменсодержащим белком, у субъекта или клетки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящее изобретение относится к способам даунрегуляции или ингибирования экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, у субъекта или клетки. Не желая привязываться к какой-либо конкретной теории, описываемые в настоящем документе соединения и фармацевтические композиции могут быть способны препятствовать связыванию бромодоменсодержащего белка с сайтом инициации транскрипции гена. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения и фармацевтические композиции препятствуют распознаванию ацетил-лизина в ходе экспрессии (например, транскрипции) гена. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе соединения и фармацевтические композиции препятствуют заякореванию ацетил-лизина в ходе экспрессии (например, транскрипции) гена. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления экспрессию (например, транскрипцию) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, у субъекта или клетки модулируют при помощи способов по настоящему изобретению. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления экспрессию (например, транскрипцию) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком, у субъекта или клетки даунрегулируют или ингибируют при помощи способов по настоящему изобретению. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления ген, который регулируется бромодоменсодержащим белком, является онкогеном.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам лечения заболевания у нуждающегося в том субъекта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание лечат при помощи способов по настоящему изобретению.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой заболевание, связанное с бромодоменсодержащим белком. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой заболевание, связанное с активностью бромодоменсодержащего белка. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой заболевание, связанное с аберрантной активностью (например, повышенной активностью) бромодоменсодержащего белка.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой заболевание, связанное с бромодоменом (например, бромодоменом у бромодоменсодержащего белка). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой заболевание, связанное с активностью бромодомена. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой заболевание, связанное с аберрантной активностью (например, повышенной активностью) бромодомена. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой заболевание, связанное с функцией (например, дисфункцией) бромодомена.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемое в настоящем документе заболевание запускается транскрипционным активатором. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления транскрипционным активатором является Мус. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание связано с перестройкой NUT. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой заболевание, связанное с аберрантной функцией Мус. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой заболевание, связанное с рецептором (IL7R) интерлейкина 7.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой пролиферативное заболевание (например, описываемое в настоящем документе пролиферативное заболевание). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой злокачественную опухоль (например, описываемую в настоящем документе злокачественную опухоль). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой злокачественную опухоль легких. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой множественную миелому. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой нейробластому. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой злокачественную опухоль толстой кишки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой злокачественную опухоль яичка. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой злокачественную опухоль яичника. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой злокачественную опухоль легких (например, мелкоклеточную злокачественную опухоль легкого или немелкоклеточную злокачественную опухоль легкого). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой среднелинейную карциному NUT (например, среднелинейную карциному BRD3 NUT или среднелинейную карциному BRD4 NUT). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой лейкоз. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой недифференцированный лейкоз (MLL). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой острый лимфоцитарный лейкоз (AML), бифенотипический В миеломоноцитарный лейкоз или эритролейкоз. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание выбрано из группы, состоящей из лимфомы Беркитта, злокачественной опухоли молочной железы, злокачественной опухоли толстой кишки, нейробластомы, мультиформной глиобластомы, хронического лимфоцитарного лейкоза и плоскоклеточной карциномы.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой доброкачественное новообразование (например, описываемое в настоящем документе доброкачественное новообразование).

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой воспалительное заболевание (например, описываемое в настоящем документе воспалительное заболевание). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой заболевание, которое сопряжено с воспалительной реакцией на инфицирование бактерией, вирусом, грибом, паразитом и/или простейшим. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание выбрано из группы, состоящей из остеоартроза, острой подагры, рассеянного склероза, воспалительного заболевания кишечника (например, болезни Крона и неспецифического язвенного колита), нейровоспаления, астмы, хронической обструктивной болезни дыхательных путей, пневмонита, миозита, экземы, дерматита, акне, гиподермита, окклюзионной болезни, тромбоза, алопеции, нефрита, васкулита, ретинита, увеита, склерита, склерозирующего холангита, гипофизита, тиреоидита, септического шока, синдрома системной воспалительной реакции (SIRS), синдрома токсического шока, острого повреждения легких, ARDS (синдрома расстройства дыхания у взрослых), острой почечной недостаточности, ожогов, панкреатита (например, острого панкреатита), послеоперационных синдромов, саркоидоза, реакций Герксхаймера, энцефалита, миелита, менингита и малярии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой острый или хронический панкреатит. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой ожоги. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой воспалительное заболевание кишечника. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой нейровоспаление. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой сепсис или септический синдром. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой болезнь «трансплантат против хозяина» (GVHD).

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание (например, описываемое в настоящем документе аутоиммунное заболевание). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой ревматоидный артрит. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой псориаз, системную красную волчанку, витилиго, булезную болезнь кожи.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой заболевание сердечно-сосудистой системы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой атерогенез или атеросклероз. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой обтурацию артериального стента, сердечную недостаточность (например, застойную сердечную недостаточность), коронарное артериальное заболевание, миокардит, перикардит, сердечно-сосудистое заболевание, стеноз, рестеноз, внутристентовый стеноз, стенокардию, инфаркт миокарда, острые коронарные синдромы, шунтирование коронарной артерии, процедуру сердечно-легочного шунтирования, эндотоксикоз, ишемически-реперфузионное повреждение, цереброваскулярную ишемию (инсульт), почечное реперфузионное повреждение, эмболию (например, легочную, почечную, печеночную, желудочно-кишечную эмболию или эмболию переферических сосудов верхних конечностей) или ишемию миокарда.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой вирусную инфекцию. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную ДНК-вирусом. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную dsDNA-вирусом. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную ssDNA-вирусом. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную РНК-вирусом. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную dsRNA-вирусом. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную (+)ssRNA-вирусом. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную (-)ssRNA-вирусом. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом, использующим обратную транскрипцию (RT). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную ssRNA-RT-вирусом. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную dsDNA-RT-вирусом. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом иммунодефицита человека (HIV). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную папилломавирусом человека (HPV). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом гепатита С (HCV). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом герпеса (например, инфекцию, вызванную вирусом простого герпеса (HSV)). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом Эбола. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой тяжелый острый респираторный синдром (SARS). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом гриппа. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом гриппа. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом гриппа А. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой грипп человека (например, инфекцию, вызванную вирусом H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3 или H10N7). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой птичий грипп (например, инфекцию, вызванную вирусом H5N1 или H7N9). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой свиной грипп (например, инфекцию, вызванную вирусом H1N1, H1N2, H2N1, H3N1, H3N2 или H2N3, или инфекцию, вызванную вирусом гриппа С). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой лошадиный грипп (например, инфекцию, вызванную вирусом H7N7 или H3N8). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой собачий грипп (например, инфекцию, вызванную вирусом H3N8). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом гриппа В. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой инфекцию, вызванную вирусом гриппа С. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой лихорадку денге, геморрагическую лихорадку денге (DHF), синдром шока денге (DSS), гепатит А, гепатит В, гепатит D, гепатит Е, гепатит F, инфекцию, вызванную вирусом Коксаки А, инфекцию, вызванную вирусом Коксаки В, внезапно и быстро развивающийся вирусный гепатит, вирусный миокардит, инфекцию, вызванную вирусом парагриппа, инфекцию, вызванную вирусом RS (RSV) (например, бронхиолит, вызванный RSV, воспаление легких, вызванное RSV, в частности инфекция RSV у младенцев и детей и воспаление легких, вызванное RSV, у пациентов с сердечно-легочными нарушениями), инфекцию, вызванную вирусом финны, инфекцию, вызванную вирусом везикулярного стоматита, инфекцию, вызванную вирусом гидрофобии, японский энцефалит, инфекцию, вызванную вирусом Джунин, инфекцию, вызванную цитомегаловирусом человека, инфекцию, вызванную варицеловирусом, инфекцию, вызванную цитомегаловирусом, инфекцию, вызванную муромегаловирусом, инфекцию, вызванную пробосцивирусом, инфекцию, вызванную розеоловирусом, инфекцию, вызванную лимфокриртовирусом, инфекцию, вызванную макавирусом, инфекцию, вызванную перкавирусом, инфекцию, вызванную радиновирусом), инфекцию, вызванную полиовирусом, инфекцию, вызванную вирусом «марбургской болезни», инфекцию, вызванную вирусом лихорадки Ласса, венесуэльский энцефалит лошадей, инфекцию, вызванную вирусом Рифт-Валли, инфекцию, вызванную вирусом корейской геморрагической лихорадки, инфекцию, вызванную вирусом конго-крымской геморрагической лихорадки, энцефалит, энцефалит Сент-Луи, киасанурскую лихорадку, энцефалит долины Муррея, клещевой энцефалит, энцефалит Западного Нила, желтую лихорадку, инфекцию, вызванную аденовирусом, инфекцию, вызванную поксвирусом, или вирусную инфекцию у субъектов с иммунными нарушениями.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой фиброзное состояние. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание выбрано из группы, состоящей из почечного фиброза, послеоперативного стеноза, келоидного образования, цирроза печени, билиарного цирроза печени и сердечного фиброза. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой склеродермию. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой идиопатический легочный фиброз.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой эндокринное заболевание. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой болезнь Аддисона.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой заболевание обмена веществ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой сахарный диабет. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой сахарный диабет 1 типа. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой сахарный диабет 2 типа или гестационный диабет. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой ожирение. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой жировую дегенерацию печени (NASH или иную), кахексию, гиперхолестеринемию или нарушение липидного метаболизма в результате нарушения регуляции аполипопротеина A1 (АРОА1).

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой радиационное заражение. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой радиационное поражение.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой острое отторжение трансплантированных органов или синдром мультиорганной дисфункции.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.

В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к способам предупреждения описываемого в настоящем документе заболевания у нуждающегося в том субъекта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заболевание предупреждают при помощи способов по настоящему изобретению.

В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к способам уменьшения риска приобретения описываемого в настоящем документе заболевания у нуждающегося в том субъекта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления риск приобретения заболевания уменьшают при помощи способов по настоящему изобретению.

В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к способам контрацепции у нуждающегося в том субъекта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящее изобретение относится к способам мужской контрацепции у нуждающегося в том субъекта мужского пола. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящее изобретение относится к способам женской контрацепции у нуждающегося в том субъекта женского пола.

В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к способам ингибирования образования спермы у нуждающегося в том субъекта.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам ингибирования репликации вируса. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления репликацию вируса ингибируют при помощи способов по настоящему изобретению.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления вирус представляет собой описываемый в настоящем документе вирус. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления вирус представляет собой вирус, вызывающий описываемую в настоящем документе вирусную инфекцию. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления вирус представляет собой вирус иммунодефицита человека (HIV), папилломавирус человека (HPV), вирус гепатита С (HCV), вирус простого герпеса (HSV), вирус Эбола или вирус гриппа.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемый в настоящем документе вирус находится в условиях in vitro. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления вирус находится в условиях ex vivo. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления вирус находится в условиях in vivo.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам уничтожения вируса. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления вирус уничтожают при помощи способов по настоящему изобретению.

Другой аспект по настоящему изобретению относится к способам ингибирования взаимодействия между бромодоменсодержащим белком и иммуноглобулиновым (Ig) регуляторным элементом у субъекта или клетки.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способы по настоящему изобретению предусматривают введение нуждающемуся в том субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, которые описаны в настоящем документе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способы по настоящему изобретению предусматривают введение нуждающемуся в том субъекту терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, которые описаны в настоящем документе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способы по настоящему изобретению предусматривают введение нуждающемуся в том субъекту профилактически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, которые описаны в настоящем документе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способы по настоящему изобретению предусматривают приведение клетки во взаимодействие с эффективным количеством соединения или фармацевтической композиции, которые описаны в настоящем документе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способы по настоящему изобретению предусматривают приведение вируса во взаимодействие с эффективным количеством соединения или фармацевтической композиции, которые описаны в настоящем документе.

Другой аспект по настоящему изобретению относится к способам модулирования гена, который регулируется бромодоменсодержащим белком, экспрессирующимся у субъекта или клетки.

Другой аспект по настоящему изобретению относится к способам модулирования уровня бромодоменсодержащего белка у субъекта или клетки.

Другой аспект по настоящему изобретению относится к способам скрининга библиотеки соединений, и его фармацевтически приемлемых солей для выявления соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, пригодного в способах по настоящему изобретению. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способы скрининга библиотеки предусматривают получение по меньшей мере двух различных описываемых в настоящем документе соединений и осуществление по меньшей мере одного анализа при помощи различных описываемых в настоящем документе соединений. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления по меньшей мере один анализ пригоден для выявления соединения, которое пригодно в способах по настоящему изобретению.

Как правило, способы скрининга библиотеки соединений предусматривают по меньшей мере один анализ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления анализ осуществляют для обнаружения одной или нескольких характеристик, связанных с лечением и/или предупреждением описываемого в настоящем документе заболевания, при помощи ингибирования активности бромодоменсодержащего белка, при помощи ингибирования активности бромодомена, при помощи ингибирования связывания бромодомена с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона), при помощи модулирования (например, ингибирования) транскрипционной элонгации и/или при помощи модулирования (например, ингибирования) экспрессии (например, транскрипции) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком. Характеристики могут представлять собой необходимые характеристики (например, подвергаемое лечению заболевание, подвергаемое предупреждению заболевание, уменьшаемый риск приобретения заболевание, ингибируемая репликации вируса, уничтожаемый вирус, ингибируемая активность бромодоменсодержащего белка, ингибируемая активность бромодомена, ингибируемое связывание бромодомена с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона), модулируемая (например, ингибируемая) транскрипционная элонгация, модулируемый (например, уменьшаемый) уровень бромодоменсодержащего белка у субъекта или клетки или модулируемая (например, ингибируемая) экспрессия (например, транскрипция) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком). Характеристики могут представлять собой нежелательные характеристики (например, неподвергаемое лечению заболевание, неподвергаемое предупреждению заболевание, неуменынаемый риск приобретения заболевание, неингибируемая репликации вируса, неуничтожаемый вирус, неингибируемая активность бромодоменсодержащего белка, неингибируемая активность бромодомена, неингибируемое связывание бромодомена с ацетил-лизиновым остатком второго белка (например, гистона), немодулируемая (например, неингибируемая) транскрипционная элонгация, немодулируемый (например, неуменыпаемый) уровень бромодоменсодержащего белка у субъекта или клетки или немодулируемая (например, неингибируемая) экспрессия (например, транскрипция) гена, которая регулируется бромодоменсодержащим белком). Анализ может представлять собой иммуноанализ, такой как анализ по типу «сэндвич», анализ конкурентного связывания, одноэтапный прямой тест, двухэтапный тест или блот-анализ. Этап осуществления по меньшей мере одного анализа можно осуществлять с помощью робота или вручную. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления анализ предусматривает (а) приведение библиотеки соединений во взаимодействие с бромодоменсодержащим белком; и (b) обнаружение связывания библиотеки соединений с бромодоменсодержащим белком. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления анализ включает обнаружение специфического связывания библиотеки соединений с бромодоменсодержащим белком. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления анализ включает обнаружение специфического связывания библиотеки соединений с бромодоменом у бромодоменсодержащего белка. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления обнаружение связывания библиотеки соединений с бромодоменсодержащим белком подходит при выявлении соединения, которое пригодно в способах по настоящему изобретению. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления этап обнаружения связывания предусматривает применение дифференциальной сканирующей флуорометрии (DSF), изотермической титрационной калориметрии (ITC) и/или гомогенного анализа, усиленного за счет эффекта близости люминесценции (ALPHA). Этап осуществления по меньшей мере одного анализа можно осуществить в клетке (например, клетке злокачественной опухоли) in vitro, ex vivo или in vivo. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления этап осуществления по меньшей мере одного анализа осуществляют в клетке (например, клетке злокачественной опухоли) in vitro. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления анализ предусматривает (а) приведение библиотеки соединений во взаимодействие с клеткой; и (b) обнаружение понижения клеточной пролиферации, повышения гибели клеток и/или повышения клеточной дифференцировки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления гибель клеток представляет собой апоптозную гибель клеток. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления дифференцировку клеток выявляют путем обнаружения повышенной экспрессии цитокератина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления этап осуществления по меньшей мере одного анализа дополнительно предусматривают обнаружение уменьшения транскрипционной элонгации.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к описываемому в настоящем документе соединению для применения в способе по настоящему изобретению.

В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к описываемым в настоящем документе фармацевтическим композициям для применения в способе по настоящему изобретению.

В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к применениям описываемых в настоящем документе соединений в способе по настоящему изобретению.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к применениям описываемых в настоящем документе фармацевтических композиций в способе по настоящему изобретению.

Примеры

Для того, чтобы описанное настоящее изобретение было более понятным, были представлены следующие примеры. Примеры синтеза и биологические примеры, описанные в настоящей заявке, являются предлагаемыми для иллюстрации соединений, фармацевтических композиций и способов, предумотренных в настоящем изобретении, и не предусматривается, что они ограничивают их объем.

Пример 1. Получение соединений

Для получения описанных в настоящей заявке соединений настоящего изобретения могут быть использованы различные установленные способы синтеза. Согласно одному варианту осуществления соединения по настоящему изобретению могут быть получены с применением последовательности, представленной на схеме 1. При помощи восстановительного аминирования с применением аминов S-1 и кетонов или альдегидов S-2 получали промежуточные соединения S-3, где Rs1 представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил. Согласно определенным вариантам осуществления Rs1 представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления атом углерода, к которому R1 присоединен, представляет собой стереоцентр (S)-конфигурации. Согласно определенным вариантам осуществления атом углерода, к которому R1 присоединен, представляет собой стереоцентр (R)-конфигурации. Согласно определенным вариантам осуществления атом углерода, к которому R1 присоединен, представляет собой смесь стереоцентров (R) и (S)-конфигурации.

Согласно определенным вариантам осуществления R2 может быть включен посредством присоединения амина к конъюгату уходящей группы с R2 (т.е. LG-R2, где LG представляет собой уходящую группу, как определено в настоящем описании). Присоединение свободной аминогруппы соединения S-3 к нитрогетероциклу S-4, где X1 и X2 представляют собой галогенид, приводит к образованию промежуточных соединений S-5. Согласно определенным вариантам осуществления R2 может быть включен с применением способов, описанных в настоящем изобретении, на основе стадии восстановления. Восстановлением функциональной нитрогруппы в соединении S-5 получали соединения S-6. Согласно определенным вариантам осуществления условия восстановления предусматривают металлический катализатор, например, палладиевый катализатор на углеродном носителе или никель Ренея. Согласно определенным вариантам осуществления условия восстановления предусматривают метал в степени окисления (0), например, железо(0), олово(0), цинк(0). Согласно определенным вариантам осуществления условия восстановления предусматривают добавление кислоты, например, уксусной или хлористоводородной кислоты. Циклизиция свободной аминогруппы приводила к соединениям S-7. Согласно определенным вариантам осуществления стадии восстановления и циклизации проходили за одну реакцию. Различные конъюгаты уходящей группы с R3 (т.е. LG-R3, где LG представляет собой уходящую группу, как определено в настоящем описании) могут быть приведены в контакт с соединениями S-7 при соответствующих условиях с получением промежуточных соединений S-8. Согласно определенным вариантам осуществления условия предусматривают наличие основания. Согласно некоторым вариантам осуществления условия предусматривают наличие неорганического основания, например, карбоната калия или натрия. Согласно определенным вариантам осуществления конъюгатом уходящей группы с R3 является алкилфосфат. Последующее сцепление В-кольца с промежуточными соединениями S-9 может быть выполнено при условиях ароматического замещения или сочетания с получением соединений формулы (I). Согласно определенным вариантам осуществления условия предусматривают наличие основания. Согласно некоторым вариантам осуществления условия предусматривают наличие неорганического основания, например, карбоната калия или натрия. Согласно определенным вариантам осуществления условия предусматривают наличие амидного связующего вещества; например, HATU или EDC.

Если линкером L1 является алкил, использовали альтернативные способы выполнения сцепления с соединениями S-8 (см. схему 2). Металлорганические соединения S-10, где Мх представляет собой металл или металлоид (например, магний, литий, цинк, бор, олово или кремний), могут быть использованы для вытеснения галогенида X2 соединений S-10 с образованием соединений формулы (I). Согласно определенным вариантам осуществления условия реакции могут предусматривать наличие катализатора переходного металла, например, палладиевого, никелевого. Согласно определенным вариантам осуществления условия реакции могут предусматривать наличие лиганда, например, фосфинового лиганда, такого как X-phos. Альтернативно, металлические соединения S-11 могут быть использованы для сочетания с или вытеснения галогенидов соединения S-12 (см. схему 3), где X3 представляет собой галогенид (например, бром, йод). Предусмотрены альтернативные порядки сборки для различных промежуточных соединений синтеза в соединения формулы (I).

Описанные в настоящем изобретении соединения могут быть получены способами, подобными способам, описанным на схемах 1-3. Альтернативно, описанные в настоящем изобретении соединения могут быть получены согласно описанным способам, например, в публикации международной РСТ заявки, WO 2014/095774. Приводимое в качестве примера получение описанных в настоящем изобретении соединений представлено в примерах 1-9.

Пример 1. Получение (R)-4-((8-циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-2-ил)окси)-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида

(R)-2-хлор-8-циклопентил-7-этил-5-метил-7,8-дигидроптеридин-6(5H)-он (синтезировали, как было ранее описано у Budin et al, ACIEE, 2011, 50, 9378) (29,5 мг, 0,10 ммоль, 1 экв.), 4-гидрокси-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид (52,9 мг, 0,20 ммоль, 2 экв.), Pd2dba3 (6,4 мг, 0,007 ммоль, 7 мол. %), JohnPhos (8,4 мг, 0,028 ммоль, 28 мол. %) и K3PO4 (106 мг, 0,5 ммоль, 5 экв.) растворяли в толуоле (1 мл, 0,1 М) и нагревали до 90°С в течение 18 часов. Смесь затем разбавляли EtOAc и трижды промывали водным бикарбонатом натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и конденсировали. Очисткой колоночной хроматографией (ISCO, колонка с силикагелем, 4 g, 0-15% MeOH/DCM, 13 минут градиент) получали требуемый продукт в виде белого твердого вещества (5,46 мг, 0,0104 ммоль, 10% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 7.64 (s, 1H), 7.49 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.43 (dd, J=8.2, 2.0 Гц, 1H), 7.09 (d, J=8.2 Гц, 1H), 4.15 (dd, J=6.6, 3.3 Гц, 1H), 3.83 (d, J=4.3 Гц, 1H), 3.70 (s, 3Н), 3.58-3.46 (m, 2Н), 3.23 (s, 3Н), 2.85 (d, J=12.2 Гц, 2Н), 2.23 (s, 3Н), 2.11 (t, J=11.1 Гц, 2Н), 1.98-1.44 (m, 12Н), 1.14 (dd, J=8.3, 5.6 Гц, 2Н), 0.68 (t, J=7.5 Гц, 3Н). 13С ЯМР (100 МГц, cd3od) δ 168.66, 165.62, 161.32, 153.98, 153.15, 146.60, 138.92, 133.47, 123.65, 121.28, 119.60, 112.84, 64.67, 63.44, 56.39, 55.40, 47.65, 45.39, 31.59, 29.06, 28.60, 28.53, 28.00, 24.60, 24.41, 8.62. ЖХМС 522.68 (М+Н).

Пример 2. Получение (R)-4-((8-циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-2-ил)(метил)амино)-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида

(R)-этил-4-((8-циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-2-ил)амино)-3-метоксибензоат

(R)-2-хлор-8-циклопентил-7-этил-5-метил-7,8-дигидроптеридин-6(5H)-он (88,4 мг, 0,30 ммоль, 1 экв.), этил-4-амино-3-метоксибензоат (70,3 мг, 0,36 ммоль, 1,2 экв.), Pd2dba3 (13,7 мг, 0,015 ммоль, 5 мол. %), XPhos (21,5 мг, 0,045 ммоль, 15 мол. %) и K2CO3 (166 мг, 1,2 ммоль, 4 экв.) растворяли в tBuOH (3 мл, 0,1 М) и нагревали до 100°С в течение 20 часов. Смесь фильтровали через целит, промывали DCM и конденсировали. Очисткой колоночной хроматографией (ISCO, колонка с силикагелем, 4 g, 0-100% EtOAc/гексанов, 12 минут градиент) получали требуемый продукт в виде темно-желтого масла (119 мг, 0,262 ммоль, 87%). 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8.57 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.68 (tt, J=4.2, 2.1 Гц, 3Н), 7.53 (d, J=1.4 Гц, 1H), 4.50 (q, J=7.4 Гц, 1H), 4.36 (qd, J=7.1, 1.2 Гц, 2Н), 4.22 (dd, J=7.8, 3.6 Гц, 1H), 3.96 (d, J=1.2 Гц, 3Н), 3.32 (d, J=1.3 Гц, 3Н), 2.22-2.10 (m, 1Н), 2.04-1.96 (m, 1Н), 1.89-1.78 (m, 4Н), 1.70 (dq, J=14.2, 8.2, 7.4 Гц, 4Н), 1.39 (td, J=7.1, 1.2 Гц, 3Н), 0.91-0.82 (m, 3Н). ЖХМС 453.80 (М+Н).

(R)-этил-4-((8-циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-2-ил)(метил)амино)-3-метоксибензоат

DMF (0,45 мл, 0,2 М) добавляли к 95% сухому гидриду натрия (3,2 мг, 0,134 ммоль, 1,5 экв.) при комнатной температуре. (R)-этил-4-((8-циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-2-ил)амино)-3-метоксибензоат (40,4 мг, 0,0891 ммоль, 1 экв.) добавляли в виде раствора в DMF (0,45 мл, 0,2 М). Добавляли MeI (11,1 микролитров, 0,178 ммоль, 2 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часа. Смесь затем разбавляли водой и дважды экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и конденсировали. Очисткой колоночной хроматографией (ISCO, колонка с силикагелем, 4 g, 0-100% EtOAc/гексанов, 12 минут градиент) получали требуемый продукт в виде желтого масла (26,49 мг, 0,0567 ммоль, 64%). 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7.67 (dd, J=8.0, 1.4 Гц, 1Н), 7.63-7.58 (m, 2Н), 7.28 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 4.39 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 4.11 (dd, J=7.3, 3.6 Гц, 1H), 3.83 (s, 4Н), 3.38 (s, 3Н), 3.26 (s, 3Н), 2.06-1.51 (m, 8Н), 1.45-1.31 (m, 7Н), 0.82 (t, J=7.5 Гц, 3Н). 13С ЯМР (100 МГц, cdcl3) δ 166.43, 163.97, 158.04, 155.41, 151.83, 139.58, 137.95, 129.29, 129.22, 122.51, 115.02, 113.01, 62.33, 61.14, 60.47, 55.89, 37.79, 28.74, 28.14, 27.00, 23.43, 23.40, 14.52, 9.10. ЖХМС 468.78 (М+Н).

(R)-4-((8-циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-2-ил)(метил)амино)-3-метоксибензойная кислота

(R)-этил-4-((8-циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-2-ил)(метил)амино)-3-метоксибензоат (23,58 мг, 0,0502 ммоль, 1 экв.) и LiOH (4,0 мг) растворяли в THF (0,25 мл) и воде (0,13 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь разбавляли МеОН и очищали препаративной ВЭЖХ с получением желтого масла (17,75 мг, 0,0404 ммоль, 80%). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 7.84-7.75 (m, 2Н), 7.49 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.31 (s, 1Н), 4.45 (dd, J=6.3, 3.1 Гц, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.91 (s, 3Н), 3.48 (s, 3Н), 3.27 (s, 3Н), 2.07 (ddd, J=14.5, 7.4, 3.1 Гц, 2Н), 1.93 (tt, J=14.4, 7.3 Гц, 3Н), 1.83 (s, 1H), 1.51 (s, 4Н), 0.84 (t, J=7.5 Гц, 3Н). 13С ЯМР (100 МГц, cd3od) δ 168.58, 164.71, 156.39, 153.86, 151.59, 134.21, 130.16, 124.33, 123.24, 117.59, 114.73, 64.12, 64.02, 56.61, 39.02, 28.84, 28.66, 28.41, 24.35, 24.15, 8.32. ЖХМС 439.75 (М+Н).

(R)-4-((8-циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-2-ил)(метил)амино)-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид

(R)-4-((8-циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-2-ил)(метил)амино)-3-метоксибензойную кислоту (13,87 мг, 0,0316 ммоль, 1 экв.) растворяли в DMF (0,32 мл, 0,1 М). Добавляли НАTU (13,2 мг, 0,0347 ммоль, 1,1. экв.) и DIPEA (11 микролитров, 0,0631 ммоль, 2 экв.). Через 10 минут добавляли 1-метилпиперидин-4-амин (5 микролитров, 0,0379 ммоль, 1,2 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Смесь разбавляли полунасыщенным хлоридом натрия и трижды экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и конденсировали. Очисткой колоночной хроматографией (ISCO, колонка с силикагелем, 4 g, 0-15% MeOH/DCM, 15 минут градиент) получали белое твердое вещество (8,1 мг, 0,0151 ммоль, 48%). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 7.58 (s, 1Н), 7.55 (d, J=1.9 Гц, 1H), 7.51 (dd, J=8.1, 1.9 Гц, 1Н), 7.28 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 4.16(dd, J=7.0, 3.5 Гц, 1Н), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.82 (s, 3Н), 3.79-3.70 (m, 1Н), 3.33 (s, 3Н), 3.28 (s, 3Н), 3.23-3.12 (m, 2Н), 2.56 (d, J=17.6 Гц, 5Н), 2.07 (d, J=10.9 Гц, 2Н), 1.97-1.60 (m, 9Н), 1.36 (d, J=5.7 Гц, 4Н), 0.80 (t, J=7.5 Гц, 3Н). 13С ЯМР (100 МГц, cd3od) δ 168.99, 165.77, 159.34, 157.09, 153.13, 139.46, 138.56, 134.71, 130.36, 121.11, 116.02, 112.35, 63.90, 62.40, 56.21, 55.32, 47.44, 45.21, 38.27, 31.43, 29.30, 29.06, 28.44, 27.84, 24.33, 24.17, 8.95. ЖХМС 535.68 (М+Н).

Пример 3. Получение (R)-4-((8-циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-2-ил)амино)-3-(циклопентилокси)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида

(R)-2-хлор-8-циклопентил-7-этил-5-метил-7,8-дигидроптеридин-6(5H)-он (14,7 мг, 0,050 ммоль, 1 экв.), 4-амино-3-(циклопентилокси)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид (19,9 мг, 0,060 ммоль, 1,2 экв.), Pd2dba3 (2,3 мг, 0,0025 ммоль, 5 мол. %), XPhos (3,6 мг, 0,0075 ммоль, 15 мол. %) и K2CO3 (27,6 мг, 0,20 ммоль, 4 экв.) растворяли в tBuOH (0,5 мл, 0,1 М) и нагревали до 100°С в течение 16 часов. Смесь фильтровали через целит, промывали DCM и конденсировали. Очисткой колоночной хроматографией (ISCO, колонка с силикагелем, 4 g, 0-15% MeOH/DCM, 15 минут градиент) получали требуемый продукт в виде желтого твердого вещества (8,54 мг, 0,0148 ммоль, 30%). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.49 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 2Н), 5.01 (dq, J=5.8, 2.9 Гц, 1Н), 4.43 (р, J=8.3 Гц, 1Н), 4.28 (dd, J=7.5, 3.6 Гц, 1Н), 3.95 (dq, J=8.4, 5.6, 4.1 Гц, 1Н), 3.33 (s, 3Н), 3.07 (d, J=12.1 Гц, 2Н), 2.47-2.36 (m, 5Н), 2.20-1.82 (m, 16Н), 1.82-1.67 (m, 7Н), 0.85 (t, J=7.5 Гц, 3Н). 13С ЯМР (100 МГц, cd3od) δ 169.40, 165.55, 156.24, 153.59, 146.72, 139.16, 135.09, 127.49, 121.04, 117.49, 117.43, 112.68, 82.06, 62.01, 60.80, 55.55, 47.75, 45.64, 33.81, 31.86, 30.33, 30.03, 28.58, 28.08, 24.94, 24.66, 24.45, 9.22. ЖХМС 575.63 (М+Н).

Пример 4. Получение (R)-4-((8-циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-2-ил)амино)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида

(R)-2-хлор-8-циклопентил-7-этил-5-метил-7,8-дигидроптеридин-6(5H)-он (14,7 мг, 0,050 ммоль, 1 экв.), 4-амино-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид (14,0 мг, 0,060 ммоль, 1,2 экв.), Pd2dba3 (2,3 мг, 0,0025 ммоль, 5 мол. %), XPhos (3,6 мг, 0,0075 ммоль, 15 мол. %) и K2CO3 (27,6 мг, 0,20 ммоль, 4 экв.) растворяли в tBuOH (0,5 мл, 0,1 М) и нагревали до 100°С в течение 16 часов. Смесь фильтровали через целит, промывали DCM и конденсировали. Очисткой колоночной хроматографией (ISCO, колонка с силикагелем, 4 g, 0-15% MeOH/DCM, 15 минут градиент) получали требуемый продукт в виде желтого твердого вещества (7,37 мг, 0,0150 ммоль, 30%). 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 7.87-7.65 (m, 5Н), 4.52 (q, J=8.6, 8.1 Гц, 1H), 4.25 (dd, J=7.8, 3.7 Гц, 1H), 3.96 (ddd, J=15.2, 11.2, 4.1 Гц, 1H), 3.33 (s, 3Н), 3.10 (d, J=12.2 Гц, 2Н), 2.48 (d, J=3.8 Гц, 5Н), 2.19-2.10 (m, 1Н), 2.07-1.96 (m, 3Н), 1.94-1.66 (m, 10Н), 0.86 (t, J=7.5 Гц, 3Н). 13С ЯМР (100 МГц, cd3od) δ 169.54, 165.63, 156.84, 153.75, 145.65, 139.44, 130.02, 129.19, 127.48, 118.76, 117.36, 114.65, 61.28, 60.02, 55.42, 47.44, 45.48, 31.72, 30.47, 30.03, 28.59, 28.02, 24.32, 23.99, 9.37. ЖХМС 492.45.

Пример 5. Получение (R)-4-((8-циклопентил-5,7-диэтил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида

(R)-2-хлор-8-циклопентил-5,7-диэтил-7,8-дигидроптеридин-6(5H)-он (59,8 мг, 0,194 ммоль, 1 экв.), 4-амино-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид (61,3 мг, 0,233 ммоль, 1,2 экв.), Pd2dba3 (8,9 мг, 0,0097 ммоль, 5 мол. %), XPhos (13,9 мг, 0,0291 ммоль, 15 мол. %) и K2CO3 (107 мг, 0,776 ммоль, 4 экв.) растворяли в tBuOH (1,94 мл, 0,1 М) и нагревали до 100°С в течение 20 часов. Смесь фильтровали через целит, промывали DCM и конденсировали. Очисткой препаративной ВЭЖХ (с последующей обработкой насыщенным водным карбонатом натрия, трижды экстрагированием DCM и концентрированием при пониженном давлении) получали требуемый продукт в виде желтого твердого вещества (63,94 мг, 0,119 ммоль, 62%). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.47 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 4.48 (q, J=8.7 Гц, 1H), 4.22 (dd, J=7.8, 3.7 Гц, 1H), 4.05 (dt, J=14.3, 7.1 Гц, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (tt, J=11.3, 4.1 Гц, 1H), 3.79 (dt, J=14.2, 7.1 Гц, 1H), 2.92 (d, J=12.1 Гц, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.20-2.08 (m, 3H), 2.02-1.62 (m, 13H), 1.22 (t, J=7.1 Гц, 3Н), 0.84 (t, J=7.5 Гц, 3Н). 13C ЯМР (100 МГц, cd3od) δ 169.18, 164.97, 156.22, 153.97, 148.49, 139.10, 134.19, 127.65, 121.38, 117.43, 115.78, 110.11, 61.12, 60.19, 56.59, 56.57, 55.80, 48.25, 46.19, 37.53, 32.38, 30.53, 29.94, 27.90, 24.34, 24.04, 12.59, 9.27. ЖХМС 536.55 (М+Н).

Пример 6. Получение (R)-1-(8-циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-2-ил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)индолин-5-карбоксамида

(R)-метил-1-(8-циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-2-ил)индолин-5-карбоксилат

(R)-2-хлор-8-циклопентил-7-этил-5-метил-7,8-дигидроптеридин-6(5H)-он (44,2 мг, 0,150 ммоль, 1 экв.), метилиндолин-5-карбоксилат (31,9 мг, 0,180 ммоль, 1,2 экв.), Pd2dba3 (6,9 мг, 0,0075 ммоль, 5 мол. %), XPhos (10,7 мг, 0,0225 ммоль, 15 мол. %) и K2CO3 (82,9 мг, 0,60 ммоль, 4 экв.) растворяли в tBuOH (1,5 мл, 0,1 М) и нагревали до 100°С в течение 21 часа. Смесь фильтровали через целит, промывали DCM и конденсировали. Очисткой колоночной хроматографией (ISCO, колонка с силикагелем, 4 g, 0-100% EtOAc/гексанов, 18 минут градиент) получали требуемый продукт в виде желтого масла (43,4 мг, 0,0997 ммоль, 66%). 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8.30 (d, J=8.6 Гц, 1Н), 7.89 (dd, J=8.6, 1.8 Гц, 1Н), 7.82 (d, J=1.3 Гц, 1H), 7.76 (s, 1Н), 4.47 (р, J=8.5 Гц, 1H), 4.32-4.19 (m, 3Н), 3.88 (s, 3Н), 3.33 (s, 3Н), 3.18 (t, J=8.8 Гц, 2Н), 2.21-2.11 (m, 1Н), 2.04-1.98 (m, 1Н), 1.86 (ddt, J=16.3, 8.7, 4.4 Гц, 4Н), 1.76-1.62 (m, 4Н), 0.87 (t, J=7.5 Гц, 3Н). 13С ЯМР (100 МГц, cdcl3) δ 167.22, 163.83, 154.78, 152.04, 148.37, 137.77, 132.00, 130.05, 125.80, 121.94, 115.94, 113.23, 60.15, 58.76, 51.72, 49.52, 29.62, 29.18, 28.13, 27.07, 26.65, 23.36, 23.02, 9.17. ЖХМС 436.49.

(R)-1-(8-циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-2-ил)индолин-5-карбоновая кислота

(R)-метил-1-(8-циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-2-ил)индолин-5-карбоксилат (42,2 мг, 0,0969 ммоль, 1 экв.) и LiOH (3,5 мг, 0,145 ммоль, 1,5 экв.) растворяли в THF (0,48 мл, 0,2 М) и воде (0,24 мл, 0,4 М) при комнатной температуре. Из-за медленного превращения добавляли дополнительно 3,5 мг LiOH, а для улучшения растворимости добавляли дополнительно 0,24 мл воды и 0,24 мл МеОН. Через 3 суток реакционную смесь разбавляли МеОН и очищали препаративной ВЭЖХ с получением твердого вещества кремового цвета (34,51 мг, 0,8188 ммоль, 84%). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.19-8.14 (m, 1Н), 7.89 (d, J=7.3 Гц, 2Н), 7.61 (s, 1Н), 4.65 (ddd, J=16.7, 9.5, 7.4 Гц, 1Н), 4.51 (dd, J=7.1, 3.3 Гц, 1Н), 4.25 (td, J=8.8, 1.9 Гц, 2Н), 3.34 (s, 5Н), 2.35-2.28 (m, 1Н), 2.12-1.75 (m, 9Н), 0.88 (t, J=7.5 Гц, 3Н). 13С ЯМР (100 МГц, cd3od) δ 169.24, 164.74, 154.18, 149.79, 146.87, 134.35, 130.72, 127.70, 127.07, 126.38, 118.11, 115.92, 61.83, 61.41, 50.70, 30.08, 29.30, 28.90, 28.79, 27.93, 23.83, 23.54, 8.76. ЖХМС 422.48 (М+Н).

(R)-1-(8-циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-2-ил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)индолин-5-карбоксамид

(R)-1-(8-циклопентил-7-этил-5-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-2-ил)индолин-5-карбоновую кислоту (28,94 мг, 0,0687 ммоль, 1 экв.) растворяли в DMF (0,7 мл, 0,1 М). Добавляли HATU (28,7 мг, 0,0755 ммоль, 1,1 экв.) и DIPEA (23,9 микролитров, 0,137 ммоль, 2 экв.). Через 10 минут добавляли 1-метилпиперидин-4-амин (10,3 микролитров, 0,0824 ммоль, 1,2 экв.) и смесь перемешивали в течение 29 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли полунасыщенным NaCl и трижды экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и конденсировали. Очисткой колоночной хроматографией (ISCO, колонка с силикагелем, 4 g, 0-15% MeOH/DCM, 15 минут градиент) получали твердое вещество кремового цвета (20,56 мг, 0,0397 ммоль, 58%). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.30-8.24 (m, 1Н), 7.83 (s, 1Н), 7.66 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 4.48 (dt, J=16.6, 8.3 Гц, 1H), 4.27 (dd, J=7.7, 3.7 Гц, 1H), 4.24-4.18 (m, 2Н), 3.93 (td, J=11.2, 5.6 Гц, 1H), 3.33 (s, 3Н), 3.18 (t, J=8.8 Гц, 2Н), 3.04 (d, J=12.4 Гц, 2Н), 2.42 (s, 5Н), 2.22-2.13 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 4Н), 1.92-1.67 (m, 9Н), 0.85 (t, J=7.5 Гц, 3Н). 13С ЯМР (100 МГц, cd3od) δ 169.67, 165.71, 156.18, 153.48, 148.41, 139.34, 133.62, 128.20, 127.50, 124.83, 117.02, 114.59, 61.55, 60.42, 55.52, 50.67, 49.00, 45.68, 31.93, 30.41, 29.96, 28.59, 27.98, 27.65, 24.26, 23.99, 9.33. ЖХМС 518.63 (М+Н).

Пример 7. Получение (R)-4-((4-циклопентил-3-этил-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)амино)-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида

(R)-трет-бутил-(1-((2,6-дихлорпиридин-3-ил)амино)-1-оксобутан-2-ил)карбамат

2,6-дихлорпиридин-3-амин (0,50 г, 3,07 ммоль, 1 экв.) и Boc-D-Ala (0,624 г, 3,07 ммоль, 1 экв.) растворяли в пиридине (4 мл, 0,75 М) и охлаждали до 0°С. Медленно добавляли 50% раствор Т3Р в EtOAc (9,1 мл). Смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры всю ночь. Через 18 часов смесь выливали в ледяную воду, подщелачивали насыщенным водным карбонатом натрия и трижды экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и конденсировали. Очисткой колоночной хроматографией (ISCO, колонка с силикагелем, 24 g, 0-25% EtOAc/гексанов, 25 минут градиент) получали требуемый продукт в виде беловатого твердого вещества (0.4182 g, 1.20 ммоль, 39%). 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8.71 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.27-7.22 (m, 1Н), 5.02 (d, J=5.9 Гц, 1Н), 4.17 (s, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.45 (s, 9Н), 1.02 (t, J=7.4 Гц, 3Н). 13С ЯМР (100 МГц, cdcl3) δ 171.04, 156.00, 143.54, 138.61, 131.24, 130.95, 123.59, 81.11, 56.92, 28.25, 10.20. ЖХМС 348.29 (М+Н).

(R)-2-амино-N-(2,6-дихлорпиридин-3-ил)бутанамид ди-HCl

(R)-трет-бутил-(1-((2,6-дихлорпиридин-3-ил)амино)-1-оксобутан-2-ил)карбамат (0,4182 г, 1,20 ммоль, 1 экв.) растворяли в DCM (12 мл, 0,1 М). Добавляли 4 М HCl (диоксан) (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 9 часов, перед этим смесь концентрировали под струей азота. Полученный в результате продукт затем использовали без дополнительной очистки (0,4266 г). ЖХМС 248.20, 250.20 (М+Н).

(R)-2-(циклопентиламино)-N-(2,6-дихлорпиридин-3-ил)бутанамид

(R)-2-амино-N-(2,6-дихлорпиридин-3-ил)бутанамид ди-HCl (0,4260 г, 1 экв.) растворяли в DCM (17 мл, 0,08 М) и МеОН (1 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли циклопентанон (0,18 мл, 1,99 ммоль, 1,5 экв.) и ацетат натрия (0,250 г, 3,05 ммоль, 2,3 экв.). Через 10 минут добавляли NaBH(OAc)3 (0,956 г, 4,51 ммоль, 3,4 экв.) и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 21 час смесь разбавляли водным бикарбонатом натрия и дважды экстрагировали DCM. Очисткой колоночной хроматографией (ISCO, колона с силикагелем, 12 g, 0-60% EtOAc/гексанов, 18 минут градиент) получали требуемый продукт (0,13 г, 0,411 ммоль, 34% за 2 стадии). 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 10.40 (s, 1H), 8.83 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.25 (d, J=8.5 Гц, 1H), 3.16 (dd, J=7.9, 4.5 Гц, 1Н), 3.10 (р, J=6.4 Гц, 1H), 1.92-1.30 (m, 10Н), 1.00 (t, J=7.5 Гц, 3Н). 13С ЯМР (100 МГц, cdcl3) δ 174.38, 142.77, 138.39, 131.28, 130.27, 123.58, 63.46, 59.75, 33.17, 33.03, 26.79, 23.59, 23.49, 10.35. ЖХМС 316.30 (М+Н).

(R)-6-хлор-4-циклопентил-3-этил-3,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-2(1H)-он

(R)-2-(циклопентиламино)-N-(2,6-дихлорпиридин-3-ил)бутанамид (0,134 г, 0,423 ммоль, 1 экв.) растворяли в DMF (4,2 мл, 0,1 М). Добавляли DIPEA (0,589 мл, 3,38 ммоль, 8 экв.) и смесь нагревали до 160°С. Через 3 суток смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и четыре раза экстрагировали DCM. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и конденсировали. Очисткой колоночной хроматографией (ISCO, колонка с силикагелем, 4 g, 0-100% EtOAc/гексанов, 18 минут градиент) получали требуемый продукт в виде желтого масла (62,4 мг, 0,223 ммоль, 53%). 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9.14 (s, 1H), 6.85 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 6.56 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 4.39 (р, J=7.9 Гц, 1H), 4.07 (dd, J=8.2, 4.4 Гц, 1H), 2.02 (tdd, J=16.0, 12.0, 7.6 Гц, 2H), 1.82-1.60 (m, 8H), 0.94 (t, J=7.5 Гц, 3Н). 13C ЯМР (100 МГц, cdcl3) δ 167.09, 146.13, 142.98, 122.86, 119.45, 111.88, 60.16, 58.88, 29.97, 29.85, 26.19, 23.85, 23.53, 9.51. ЖХМС 280.34 (М+Н).

(R)-6-хлор-4-циклопентил-3-этил-1-метил-3,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-2(1H)-он

(R)-6-хлор-4-циклопентил-3-этил-3,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (62,4 мг, 0,223 ммоль, 1 экв.) растворяли в диоксане (0,9 мл, 0,25 М). Добавляли K2CO3 (46,3 мг, 0,335 ммоль, 1,5 экв.) и Me3PO4 (0,13 мл, 1,115 ммоль, 5 экв.) и смесь нагревали до 90°С. Через 22 часа смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и дважды экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и конденсировали. Очисткой колоночной хроматографией (ISCO, колонка с силикагелем, 4 g, 0-60% EtOAc/гексанов, 18 минут градиент) получали требуемый продукт в виде желтого масла (38,53 мг, 0,131 ммоль, 59%). 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 6.93 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 6.63 (d, J=8.0 Гц, 1Н), 4.38 (р, J=7.9 Гц, 1H), 4.12 (dd, J=8.4, 4.5 Гц, 1H), 3.30 (s, 3Н), 2.12-1.97 (m, 2Н), 1.87-1.74 (m, 2Н), 1.73-1.52 (m, 6Н), 0.86 (t, J=7.5 Гц, 3Н). 13С ЯМР (100 МГц, cdcl3) δ 165.49, 147.08, 142.65, 123.30, 122.10, 111.83, 60.40, 58.80, 30.17, 30.14, 28.97, 26.05, 24.03, 23.66, 9.87. ЖХМС 294.31 (М+Н).

(R)-4-((4-циклопентил-3-этил-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)амино)-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид

(R)-6-хлор-4-циклопентил-3-этил-1-метил-3,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (18,33 мг, 0,0624 ммоль, 1 экв.), 4-амино-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид (19,7 мг, 0,0749 ммоль, 1,2 экв.), Pd2dba3 (2,9 мг, 0,00312 ммоль, 5 мол. %), XPhos (4,5 мг, 0,00936 ммоль, 15 мол. %) и K2CO3 (34,5 мг, 0,250 ммоль, 4 экв.) растворяли в tBuOH (0,62 мл, 0,1 М) и нагревали до 100°С в течение 18 часов. Смесь фильтровали через целит, промывали DCM/EtOAc и конденсировали. Очисткой колоночной хроматографией (ISCO, колонка с силикагелем, 4 g, 0-10% MeOH/DCM, 15 минут градиент) получали требуемый продукт в виде желтого масла (13,11 мг, 0,0252 ммоль, 40%). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.40 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.48-7.42 (m, 2Н), 7.22 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.42 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.55 (dt, J=14.2, 7.0 Гц, 1H), 4.07 (dd, J=8.7, 4.9 Гц, 1Н), 3.98 (s, 3Н), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.05 (d, J=12.2 Гц, 2Н), 2.42 (s, 5Н), 2.06 (ddd, J=28.0, 20.0, 9.7 Гц, 4Н), 1.87-1.49 (m, 10Н), 0.86 (t, J=7.5 Гц, 3Н). 13С ЯМР (100 МГц, cd3od) δ 169.57, 167.12, 150.91, 148.56, 147.33, 136.06, 126.02, 124.83, 121.45, 118.25, 116.31, 110.10, 101.14, 60.90, 59.48, 56.43, 55.58, 45.68, 31.94, 31.37, 31.34, 29.28, 25.92, 24.50, 23.92, 10.22. ЖХМС 521.54 (М+Н).

Пример 8. Получение (R)-1-(4-циклопентил-3-этил-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)индолин-5-карбоксамида

(R)-1-(4-циклопентил-3-этил-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)индолин-5-карбоновая кислота

(R)-6-хлор-4-циклопентил-3-этил-1-метил-3,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-2(1Н)-он (20,2 мг, 0,0688 ммоль, 1 экв.), метилиндолин-5-карбоксилат (14,6 мг, 0,0825 ммоль, 1,2 экв.), Pd2dba3 (3,2 мг, 0,00344 ммоль, 5 мол. %), XPhos (4,9 мг, 0,0103 ммоль, 15 мол. %) и K2CO3 (38 мг, 0,275 ммоль, 4 экв.) растворяли в tBuOH (0,69 мл, 0,1 М) и нагревали до 100°С в течение 18 часов. Смесь фильтровали через целит, промывали DCM/EtOAc/MeOH и конденсировали. Очисткой колоночной хроматографией (ISCO, колонка с силикагелем, 4 g, 0-10% MeOH/DCM, 15 минут градиент) получали смесь требуемого метилового сложного эфира и (незначительное количество) этилового сложного эфира, который использовали без дополнительной очистки (29,64 мг). ЖХМС 434.48 (М+Н), 449.47 (этиловый сложный эфир М+Н).

Полученное в результате вещество растворяли в THF (0,34 мл) и воде (0,17 мл). Добавляли LiOH (2,4 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Из-за слабой растворимости и медленного превращения добавляли дополнительно 2,4 мг LiOH, 0,17 мл воды и 0,17 мл МеОН. Через 2 суток смесь разбавляли МеОН и очищали препаративной ВЭЖХ с получением темно-коричневого масла (16,78 мг, 0,0399 ммоль, 59% за 2 стадии. 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8.10 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.83 (dd, J=8.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 6.21 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.62-4.54 (m, 1Н), 4.13-4.00 (m, 3Н), 3.31-3.30 (m, 3Н), 3.20 (t, J=8.7 Гц, 2Н), 2.14-2.04 (m, 2Н), 1.80-1.54 (m, 8Н), 0.86 (td, J=7.6, 2.8 Гц, 3Н). ЖХМС 421.51 (М+Н).

(R)-1-(4-циклопентил-3-этил-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)индолин-5-карбоксамид

(R)-1-(4-циклопентил-3-этил-1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)индолин-5-карбоновую кислоту (14,99 мг, 0,0356 ммоль, 1 экв.) растворяли в DMF (0,36 мл, 0,1 М). Добавляли HATU (14,9 мг, 0,0392 ммоль, 1,1 экв.) и DIPEA (12,4 микролитров, 0,0713 ммоль, 2 экв.). Через 10 минут добавляли 1-метилпиперидин-4-амин (5,4 микролитров, 0,0428 ммоль, 1,2 экв.) и смесь перемешивали в течение 18 часов. Смесь разбавляли полунасыщенным водным NaCl и трижды экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и конденсировали. Очисткой колоночной хроматографией (ISCO, колонка, 5 g,, 0-15% MeOH/DCM, 15 минут градиент) получали желтое твердое вещество (15,72 мг, 0,0304 ммоль, 85%). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.09 (dd, J=8.7, 4.5 Гц, 1Н), 7.62 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.18 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.64-4.51 (m, 1Н), 4.10-4.00 (m, 4Н), 3.29 (s, 3Н), 3.17 (s, 2Н), 2.90 (s, 2Н), 2.73 (s, 3Н), 2.15-2.03 (m, 4Н), 1.95-1.85 (m, 2Н), 1.78-1.54 (m, 8Н), 0.87-0.80 (m, 3Н). 13С ЯМР (100 МГц, cd3od) δ 166.14, 164.55, 149.72, 148.85, 146.61, 131.90, 127.72, 124.67, 123.88, 123.18, 121.95, 117.62, 111.97, 59.68, 58.24, 54.47, 54.05, 50.30, 30.70, 30.59, 29.10, 27.34, 25.51, 23.70, 23.05, 10.05. ЖХМС 517.54 (М+Н).

Пример 9. Получение (R)-1-(4-циклопентил-1,3-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)индолин-5-карбоксамида

(R)-1-(4-циклопентил-1,3-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)индолин-5-карбоновая кислота

(R)-6-хлор-4-циклопентил-1,3-диметил-3,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (42,0 мг, 0,15 ммоль, 1 экв.), метилиндолин-5-карбоксилат (31,9 мг, 0,180 ммоль, 1,2 экв.), Pd2dba3 (6,9 мг, 0,0075 ммоль, 5 мол. %), XPhos (10,7 мг, 0,0225 ммоль, 15 мол. %) и K2CO3 (82,9 мг, 0,60 ммоль, 4 экв.) растворяли в tBuOH (1,5 мл, 0,1 М) и нагревали до 100°С в течение 20 часов. Смесь фильтровали через целит, промывали DCM/EtOAc/MeOH и конденсировали. Очисткой колоночной хроматографией (ISCO, колонка с силикагелем, 4 g, 0-10% MeOH/DCM, 15 минут градиент) получали смесь требуемого метилового сложного эфира и (незначительное количество) этилового сложного эфира, который использовали без дополнительной очистки (65,56 мг). ЖХМС 40.48 (М+Н), 435.47 (этиловый сложный эфир М+Н).

Полученное вещество растворяли в THF (0,78 мл) и воде (0,39 мл). Добавляли LiOH (5,6 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Из-за слабой растворимости и медленного превращения добавляли дополнительно 5,6 мг LiOH, 0,39 мл воды и 0,39 мл МеОН. Через 2 суток смесь разбавляли МеОН и очищали препаративной ВЭЖХ с получением темно-коричневого масла (33,84 мг, 0,08325 ммоль, 53% за 2 стадии. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.11 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.82 (dd, J=8.6, 1.7 Гц, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.23-7.16 (m, 1Н), 6.24 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 4.61-4.52 (m, 1Н), 4.28 (q, J=6.8 Гц, 1Н), 4.06 (t, J=8.8 Гц, 2Н), 3.31 (s, 3Н), 3.19 (t, J=8.7 Гц, 2Н), 2.09 (ddd, J=17.1, 12.9, 8.7 Гц, 2Н), 1.86-1.61 (m, 6Н), 1.18 (d, J=6.8 Гц, 3Н). 13С ЯМР (100 МГц, cd3od) δ 169.88, 168.00, 150.16, 146.41, 132.06, 131.00, 126.64, 123.78, 121.72, 117.96, 112.26, 98.72, 58.11, 54.52, 50.70, 30.98, 30.72, 29.27, 27.49, 24.04, 23.33, 17.03. ЖХМС 407.48 (М+Н).

(R)-1-(4-циклопентил-1,3-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)индолин-5-карбоксамид

(R)-1-(4-циклопентил-1,3-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-6]пиразин-6-ил)индолин-5-карбоновую кислоту (31,77 мг, 0,0782 ммоль, 1 экв.) растворяли в DMF (0,78 мл, 0,1 М). Добавляли HATU (32,7 мг, 0,0860 ммоль, 1,1 экв.) и DIPEA (27,2 микролитров, 0,156 ммоль, 2 экв.). Через 10 минут добавляли 1-метилпиперидин-4-амин (11,8 микролитров, 0,0938 ммоль, 1,2 экв.) и смесь перемешивали в течение 20 часов. Смесь разбавляли полунасыщенным водным NaCl и трижды экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и конденсировали. Очисткой колоночной хроматографией (ISCO, колонка, 5 g, 0-15% MeOH/DCM, 15 минут градиент) получали рыжеватое твердое вещество (33,81 мг, 0,0673 ммоль, 86%). 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.10 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.66-7.59 (m, 2Н), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.21 (d, J=8.5 Гц, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 4.28-4.21 (m, 1H), 4.13-3.98 (m, 3Н), 3.40 (d, J=11.2 Гц, 2Н), 3.29 (s, 3Н), 3.20 (t, J=8.7 Гц, 2Н), 2.98 (d, J=16.3 Гц, 2Н), 2.79 (s, 3Н), 2.19-2.01 (m, 4Н), 1.90 (d, J=11.5 Гц, 2Н), 1.83-1.60 (m, 6Н), 1.17 (d, J=6.8 Гц, 3Н). 13С ЯМР (100 МГц, cd3od) δ 168.73, 167.61, 149.95, 148.90, 146.15, 132.00, 127.81, 124.70, 123.95, 123.39, 117.51, 112.06, 98.15, 57.71, 54.17, 50.36, 43.76, 30.74, 30.53, 29.14, 27.37, 23.88, 23.17, 16.96. ЖХМС 503.60 (М+Н).

Пример 10. Биохимические и клеточные анализы соединений

Анализ связывания ацетил-гистона

Анализы осуществляли с незначительной модификациями протокола производителя (PerkinElmer, США). Все реактивы разводили в 50 мМ HEPES, 150 мМ NaCl, 0,1% масса/объем BSA и 0,01% масса/объем Tween® 20 при рН 7,5 и позволяли уравновешиваться до комнатной температуры перед внесением в планшеты. После добавления гранул Alpha в маточные растворы все последующие этапы осуществляли в условиях слабого освещения. 2х раствор компонентов с итоговыми концентрациями BRD4.1 в 80 нМ, покрытой Ni акцепторной гранулы в количестве 25 мкг/мл и 80 нМ биотинилированного Н4-тетраацетила добавляли в 10 мкл в 384-луночные планшеты (AlphaPlate - 384, PerkinElmer, США). Биотинилированный пептид для BRD4.1 синтезировали в своей лаборатории на микроволновом пептидном синтезаторе СЕМ Liberty 9008005: Н4-тетраацетил-биотин-PEG2-SGRGKacGGKacGLGKacGGAKacRHRK-СООН. Внесение в лунки осуществляли либо при помощи многоканальной пипетки (для экспериментов по оптимизации), либо устройства для переноса жидкостей Biotek EL406. После осаждения центрифугированием на 1000 об./мин. в течение 1 минуты 100 нл растворов соединений по настоящему изобретению из планшетов с основными растворами добавляли путем переноса в наконечниках при помощи автоматизированной станции Janus Workstation (PerkinElmer, США). Покрытые стрептавидином донорские гранулы (итого 25 мкг/мл) добавляли как и ранее предшествующий раствор в 2х, 10 мкл объеме. После этого добавления планшеты герметично закрывали фольгой для защиты от воздействия света и для предотвращения испарения. Планшеты снова центрифугировали на 1000 об./мин. в течение 1 минуты. Затем планшеты инкубировали в комнате с планшетным ридером (для уравновешивания температуры) в течение 1,5 часа перед считыванием результатов анализа. Измерения AlphaScreen осуществляли на Envision 2104 (PerkinElmer, США) с использованием протокола производителя.

Клеточный анализ

Соединения по настоящему изобретению также оценивали в BPD4-зависимой клеточной линии на клеточную активность для получения значений клеточных IC50.

Клетки (например, BRD4-зависимые клетки) подсчитывали и доводили до 60000 клеток/мл. При помощи Biotek EL406, 50 мкл клеток в среде вносили в 384-луночные белые планшеты от Thermo. Сразу же после посева в планшеты вносили соединения по настоящему изобретению в DMSO. Для больших серий планшетов клетки возвращали в 37°C инкубатор до их использования. Соединения добавляли в планшеты при помощи манипулятора для переноса жидкостей с наконечниками для 100 нл 384 лунок на автоматизированной станции Janus workstation. Исходные растворы группировали согласно 10-точечной кривой ответа на четырехкратную дозу в исходном растворе DMSO в 384-луночных планшетах Greiner для работы с соединениями. После добавления соединений планшеты инкубировали в течение трех дней в 37°С инкубаторе. Жизнеспособность клеток считывали при помощи ATPlite от Perkin Elmer. Планшеты удаляли из инкубатора и доводили до комнатной температуры перед применением. Лиофилизированный порошок ресуспендировали в лизирующем буфере и разводили 1:2 деионизированной водой. Добавляли 25 мкл такого раствора в каждую лунку при помощи устройства для переноса жидкостей Biotek. Планшеты герметично закрывали при помощи липких алюминиевых герметиков перед перемешиванием на вортексе и центрифугирования на 1000 g в течение 1 минуты. Планшеты инкубировали в течение 15 минут при комнатной температуре перед считыванием сигнала на планшет-ридере Envision Plate Reader.

Изотермическая титрационная калориметрия

ITC осуществляли при помощи микрокалориметра ITC200 от GE™ (Нортгемптон, Массачусетс). Все эксперименты осуществляли при 25°С при помешивании на 1000 об./мин. в буфере для ITC (50 мМ HEPES, рН 7,4, при 25°С, 150 мМ NaCl). Микрошприц заполняли раствором белкового образца (225 мкМ, в буфере для ITC). Раствор соединения (225 мкМ, в буфере для ITC) титровали в белковый раствор при помощи шприца. Все титрования проводили при помощи исходной инъекции 0,2 мкл, за которой следовало 19 идентичных инъекций по 2 мкл с в течение 5 сек. (на инъекцию) и интервалом 90 секунд между инъекциями. Степень нагревания разведенного раствора определяли при помощи независимых титрований (белок в буфер) и вычитали из экспериментальных данных. Собранные данные вносили в программное обеспечение MicroCal™ Origin, поставляемое с устройством, для получения значений энтальпии связывания (ΔН) и констант связывания (Ka). Собранные данные вносили в программное обеспечение MicroCal™ Origin, поставляемое с устройством, для получения значений энтальпии связывания (ΔН) и констант связывания (KB) как ранее описывалось у Wiseman и соавторов. Рассчитывали термодинамические параметры (ΔG=ΔН-TΔS=-RTlnKB, где ΔG, ΔН и ΔS являются соответственно изменениями свободной энергии, энтальпией и энтропией связывания). Использовали модель одного участка связывания.

Анализ клеточного цикла при помощи проточной цитометрии

797, MOLM-13 и HL60 клетки высевали в Т-75 колбы и выращивали в DMEM (797) или RPMI (MOLM-13 и HL60), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки и 1% пенициллина/стрептомицина. Клетки обрабатывали соединением в количестве 1 мкМ (797) или 500 нМ (MOLM-13 и HL60) или эквивалентным объемом DMSO в течение 24 часов. 2×106 клеток крутили на 500×g в течение минут при 4°С и промывали при помощи PBS. Осадки ресуспендировали в 1 мл холодного PBS и добавляли по каплям при легком перемешивании на вортексе до 9 мл 70% этанола в 15 мл полипропиленовой пробирке для центрифугирования. Фиксированные клетки затем замораживали при -20°С на протяжении ночи. На следующий день, клетки центрифугировали на 500×g в течение 10 минут при 4°С и промывали при помощи 3 мл холодного PBS. Клетки ресуспендировали в 500 мкл красящего раствора пропидия йодида (0,2 мг/мл рибонуклеазы А, 0,2 мг/мл пропидия йодида, 0,1% Triton-X в PBS) и инкубировали в течение 20 мин. при 37°С. Образцы затем переносили в лед и анализировали на BD FACS Canto II. Создавали гистограммы и осуществляли анализ клеточного цикла при помощи программного обеспечения для анализа результатов проточной цитометрии ModFit.

Результаты

Показанные в таблице 1 результаты представляют собой процент ингибирования in vitro BRD4.1 при 2,5 мкМ концентрации соединения, значения IC50 соединения при BRD4.1 (М), значения (М) ЕС50 соединений в BRD4-зависимых линиях клеток (798, HL60) и значения Kd соединения при BRD4.1, которые измеряли при помощи ITC.

В таблице 2 показаны иллюстративные значения IC50 выбранных описываемых в настоящем документе соединений и соединений JQ1 и GSK461364 относительно выбранных бромодоменсодержащих белков, киназ и линий клеток.

Другие варианты осуществления

В формуле изобретения формы единственного числа могут означать один или более одного, если не отмечено обратное или иное не очевидно из контекста. Формула изобретения или описания, которые включают в себя «или» между одним или несколькими членами группы, считаются соответствующими, если один, более чем один или все члены группы присутствуют в, используются в или иным образом имеют отношение к данному продукту или процессу, если не отмечено обратное или иное не очевидно из контекста. Настоящее изобретение включает в себя варианты осуществления, в которых конкретно один член группы присутствует в, используется в или иным образом имеет отношение к данному продукту или процессу. Настоящее изобретение включает в себя варианты осуществления, в которых более чем один или все члены группы присутствуют в, используются в или иным образом имеют отношение к данному продукту или процессу.

Более того, настоящее изобретение охватывает все варианты, комбинации и сочетания, в которых одно или несколько ограничений, элементов, пунктов и описательных терминов из одного или нескольких перечисленных пунктов формулы изобретения внесены в другой пункт формулы изобретения. Например, любой пункт формулы изобретения, который зависит от другого пункта формулы изобретения, может быть изменен как включающий в себя одно или несколько ограничений, встречающихся в любом другом пункте, который зависит от того же независимого пункта. Если элементы присутствуют в виде перечня, например, в формате группы Маркуша, каждая подгруппа элементов также является раскрытой, и любой(ые) элемент(ы) может(гут) быть удален(ы) из группы. Следует понимать, что, как правило, если настоящее изобретение или аспекты настоящего изобретения рассматривается(ются) как включающий(ие) в себя конкретные элементы и/или признаки, определенные варианты осуществления настоящего изобретения или аспекты настоящего изобретения состоят из или главным образом состоят из таких элементов и/или признаков. В целях упрощения, такие варианты осуществления не были особым образом изложены в тех же выражениях в настоящем описании. Также отмечено, что термины «включающий в себя» и «содержащий» предусмотрены как открытые и допускают включение дополнительных элементов или стадий. Если представлены диапазоны, конечные точки являются включенными. Более того, если не отмечено обратное или иное не очевидно из контекста и является понятным специалисту настоящей области техники, значения, которые выражены как диапазоны, могут допускать любое конкретное значение или поддиапазон в пределах указанных диапазонов в различных вариантах осуществления настоящего изобретения до десятой части единицы нижнего предела диапазона, если в контексте четко не указано иное.

Настоящая заявка относится к различным выданным патентам, опубликованным патентным заявками, статьям из журналов и другим публикациям, все они включены в настоящее описание посредством ссылки. Если существует противоречие между любыми из включенных ссылок и рассматриваемым описанием, описание будет главным. Кроме того, любой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения, который попадает в пределы известного уровня техники, может быть прямо исключен из любого одного или нескольких пунктов формулы изобретения. Поскольку подразумевается, что такие варианты осуществления известны специалисту настоящей области техники, они могут быть исключены, даже если исключение в настоящем описании прямо не изложено. Любой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения может быть исключен из любой формулы изобретения, независимо от причины, связан он или нет с существованием в известном уровне техники.

Специалисты настоящей области техники будут принимать во внимание или смогут выявить с применением не более чем рутинного экспериментирования многие эквиваленты описанным в настоящем изобретении вариантам осуществления. Объем описанных в настоящем изобретении вариантов осуществления не предусматривает ограничения вышеуказанного описания, а скорее является таким, как изложено в приложенной формуле изобретения. Специалисты настоящей области техники будут понимать, что различные изменения и модификации настоящего описания могут быть сделаны без отклонения от сущности или объема настоящего изобретения, как определено в следующей формуле изобретения.

1. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль,

где А представляет собой =N- или =C(RB4)-;

А1 представляет собой -N(R4)- или -C(R4)2-;

R1 представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный С2-6 алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

R2 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклопентил, -C(=O)RD1, -C(=O)ORD1, -C(=O)N(RD1)2 или азотзащитную группу;

R3 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный арил, -С(=O)RD1, -C(=O)ORD1, -C(=O)N(RD1)2 или азотзащитную группу, где в каждом случае RD1 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две RD1 группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца или азотзащитной группы при присоединении к атому азота;

R4 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -C(=O)RD1, -C(=O)ORD1 или -C(=O)N(RD1)2, где в каждом случае RD1 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, незамещенный пиперазинил или пиперазинил, замещенный галогеном, -СН2(циклопропилом), замещенным или незамещенным алкенилом, замещенным или незамещенным алкинилом, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две RD1 группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца;

в каждом случае RB1 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, -ORB1a, -N(RB1a)2, -SRB1a или -CN, где в каждом случае RB1a независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две RB1a группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца;

в каждом случае RB2 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, -ORB2a, -N(RB2a)2, -SRB2a или -CN, где в каждом случае RB2a независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две RB2a группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца;

в каждом случае RB3 независимо представляет собой водород, галоген или замещенный или незамещенный алкил;

в каждом случае RB4 независимо представляет собой водород, галоген или замещенный или незамещенный алкил;

m равно 0 или представляет собой целое число от 1 до 8, включительно;

p равно 0 или представляет собой целое число от 1 до 4, включительно;

каждый из L1 и L2 независимо представляет собой связь,

либо, если L1 представляет собой тогда Ra1 фрагмента L1 и в одном случае RB1, который находится в орто-положении к L1, соединены с образованием насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца или насыщенного или ненасыщенного гетероарильного кольца;

либо, если L1 представляет собой тогда Ra1 фрагмента L1 и в одном случае RB1, который находится в орто-положении к L1, не соединены с образованием насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца или насыщенного или ненасыщенного гетероарильного кольца;

в каждом случае Ra1 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или азотзащитную группу; или если L1 представляет собой тогда Ra1 в L1 и один вариант RB1, который находится в орто-положении к L1, соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца; и

в каждом случае Rc1 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORc1a, -N(Rc1a)2, -SRc1a, -CN, -C(=O)Rc1a, -C(=O)ORc1a, -C(=O)N(Rc1a)2, -NRc1aC(=O)Rc1a, -NRc1aC(=O)ORc1a, -NRc1aC(=O)N(Rc1a)2, -OC(=O)Rc1a или -OC(=O)N(Rc1a)2, где в каждом случае Rc1a независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две Rc1a группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца, при условии что соединение не представляет собой соединение формулы:

2. Соединение по п. 1, где если L1 представляет собой тогда Ra1 в L1 и один вариант RB1, который находится в орто-положении к L1, не соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

3. Соединение по п. 1 или 2, где соединение не является соединением формулы

4. Соединение по п. 1, причем соединением является соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль, где q равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 и u равно 1 или 2.

5. Соединение по п. 4, причем соединением является соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п. 4, причем соединением является соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п. 4, причем соединением является соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п. 4, причем соединением является соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п. 1, причем соединением является соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль,

где v равно 0, 1, 2, 3 или 4;

Y представляет собой -О- или -NRa2- и

Ra2 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или азотзащитную группу.

10. Соединение по п. 9, причем соединением является соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п. 9, причем соединением является соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п. 9, причем соединением является соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п. 9, причем соединением является соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п. 1 или 2, причем соединением является соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по п. 1 или 2, причем соединением является соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по п. 1 или 2, причем соединением является соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по п. 1 или 2, причем соединением является соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение по п. 1 или 2, причем соединением является соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение по п. 1 или 2, причем соединением является соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение по п. 1 или 2, причем соединением является соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Соединение по п. 1 или 2, причем соединением является соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль.

22. Соединение по п. 1 или 2, причем соединением является соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль.

23. Соединение по любому из пп. 1, 2 и 4-13, где атом углерода, к которому R1 присоединен, представляет собой стереоцентр (R)- или (S)-конфигурации или их смеси.

24. Соединение по любому из пп. 1, 2 и 4-13, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил.

25. Соединение по любому из пп. 1, 2 и 4-13, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный С2-6 алкил.

26. Соединение по любому из пп. 1, 2 и 4-13, где R1 представляет собой этил.

27. Соединение по любому из пп. 1, 2, 4-13 и 26, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклопентил.

28. Соединение по любому из пп. 1, 2, 4-13 и 26, где R3 представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 алкил.

29. Соединение по п. 28, где R3 представляет собой замещенный или незамещенный С2-6 алкил.

30. Соединение по п. 29, где R3 представляет собой н-пропил, изопропил, н-бутил или трет-бутил.

31. Соединение по п. 29, где R3 представляет собой этил.

32. Соединение по п. 28, где R3 представляет собой метил.

33. Соединение по любому из пп. 1, 2, 4-13 и 26, где R3 не представляет собой водород.

34. Соединение по любому из пп. 1, 2, 4-13 и 26, где R3 не представляет собой метил.

35. Соединение по любому из пп. 1, 2, 4-13, 26 и 29-32, где по меньшей мере в одном случае RB1 представляет собой -ORB1a.

36. Соединение по п. 35, где по меньшей мере в одном случае RB1 представляет собой -OMe.

37. Соединение по любому из пп. 1, 2, 4-13, 26, 29-32 и 36, где p не равно 1.

38. Соединение Формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль,

где А представляет собой =N- или =C(RB4)-;

А1 представляет собой -N(R4)- или -CH(R4)-;

R1 представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

R2 и R3, каждый, представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -C(=O)RD1, -C(=O)ORD1, -C(=O)N(RD1)2, или азотзащитную группу, где каждый вариант RD1 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две RD1 группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца, или азотзащитной группы при присоединении к атому азота;

R4 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -C(=O)RD1, -C(=O)ORD1 или -C(=O)N(RD1)2, где каждый вариант RD1 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две RD1 группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца, или азотзащитной группы при присоединении к атому азота;

каждый вариант RB1 независимо представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORB1a, -N(RB1a)2, -SRB1a, -CN, -SCN, -C(=NRB1a)RB1a, -C(=NRB1a)ORB1a, -C(=NRB1a)N(RB1a)2, -C(=O)RB1a, -C(=O)ORB1a, -C(=O)N(RB1a)2, -NO2, -NRB1aC(=O)RB1a, -NRB1aC(=O)ORB1a, -NRB1aC(=O)N(RB1a)2, -OC(=O)RB1a, -OC(=O)ORB1a, или -OC(=O)N(RB1a)2, где каждый вариант RB1a независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две RB1a группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца;

каждый вариант RB2 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORB2a, -N(RB2a)2, -SRB2a, -CN, -SCN, -C(=NRB2a)RB2a, -C(=NRB2a)ORB2a, -C(=NRB2a)N(RB2a)2, -C(=O)RB2a, -C(=O)ORB2a, -C(=O)N(RB2a)2, -NO2, -NRB2aC(=O)RB2a, -NRB2aC(=O)ORB2a, -NRB2aC(=O)N(RB2a)2, -OC(=O)RB2a, -OC(=O)ORB2a или -OC(=O)N(RB2a)2, где каждый вариант RB2a независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две RB2a группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца;

каждый вариант RB3 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORB3a, -N(RB3a)2, -SRB3a, -CN, -SCN, -C(=NRB3a)RB3a, -C(=NRB3a)ORB3a, -C(=NRB3a)N(RB3a)2, -C(=O)RB3a, -C(=O)ORB3a, -C(=O)N(RB3a)2, -NO2, -NRB3aC(=O)RB3a, -NRB3aC(=O)ORB3a, -NRB3aC(=O)N(RB3a)2, -OC(=O)RB3a, -OC(=O)ORB3a или -OC(=O)N(RB3a)2, где каждый вариант RB3a независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две RB3a группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца;

каждый вариант RB4 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORB4a, -N(RB4a)2, -SRB4a, -CN, -SCN, -C(=NRB4a)RB4a, -C(=NRB4a)ORB4a, -C(=NRB4a)N(RB4a)2, -C(=O)RB4a, -C(=O)ORB4a, -C(=O)N(RB4a)2, -NO2, -NRB4aC(=O)RB4a, -NRB4aC(=O)ORB4a, -NRB4aC(=O)N(RB4a)2, -OC(=O)RB4a, -OC(=O)ORB4a или -OC(=O)N(RB4a)2, где каждый вариант RB4a независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две RB4a группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца;

m равно 0 или представляет собой целое число от 1 до 8, включительно;

p представляет собой целое число от 1 до 4, включительно;

L1 представляет собой

L2 независимо представляет собой связь,

каждый вариант Ra1 независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или азотзащитную группу; и

каждый вариант Rc1 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -ORc1a, -N(Rc1a)2, -SRc1a, -CN, -C(=O)Rc1a, -C(=O)ORc1a, -C(=O)N(Rc1a)2, -NRc1aC(=O)Rc1a, -NRc1aC(=O)ORc1a, -NRc1aC(=O)N(Rc1a)2, -OC(=O)Rc1a или -OC(=O)N(Rc1a)2, где каждый вариант Rc1a независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, азотзащитную группу при присоединении к атому азота, кислородзащитную группу при присоединении к атому кислорода или серозащитную группу при присоединении к атому серы, или две Rc1a группы соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

39. Соединение по любому из пп. 1, 2, 26, 29-32 и 36, где L1 представляет собой

40. Соединение по п. 39, где L1 представляет собой

41. Соединение по любому из пп. 1, 26, 29-32 и 36, где L1 представляет собой и Ra1 и один вариант RB1, который находится в орто-положении к L1, соединены с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца или замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

42. Соединение по п. 41, где Ra1 и один вариант RB1, который находится в орто-положении к L1, соединены с образованием замещенного или незамещенного 5-7-членного моноциклического гетероциклического кольца, где один, два или три атома в гетероциклической кольцевой системе независимо представляют собой азот, кислород или серу, и где по меньшей мере один атом в гетероциклической кольцевой системе представляет собой азот.

43. Соединение по п. 41, где Ra1 и один вариант RB1, который находится в орто-положении к L1, соединены с образованием замещенного или незамещенного 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, где один, два или три атома в гетероарильной кольцевой системе независимо представляют собой азот, кислород или серу, и где по меньшей мере один атом в гетероарильной кольцевой системе представляет собой азот.

44. Соединение по любому из пп. 1, 2, 4, 5, 7, 9, 10, 12, 26, 29-32, 36, 40, 42 и 43, где L2 представляет собой

45. Соединение по п. 44, где L2 представляет собой

46. Соединение по любому из пп. 1, 2, 4, 5, 7, 9, 10, 12, 26, 29-32, 36, 40, 42, 43 и 45, где по меньшей мере один из L1 и L2 представляет собой и по меньшей мере в одном случае Ra1 не представляет собой водород.

47. Соединение по любому из пп. 1, 2, 4-13, 26, 29-32, 36, 40, 42, 43 и 45, где по меньшей мере в одном случае Ra1 представляет собой замещенный или незамещенный C1-6 алкил.

48. Соединение по п. 47, где по меньшей мере в одном случае Ra1 представляет собой метил.

49. Соединение по любому из пп. 1, 2, 26, 29-32, 36, 40, 45 и 48, где кольцо В представляет собой

50. Соединение по любому из пп. 1, 2, 3-13, 26, 29-32, 36, 40, 42, 43, 45 и 48, где кольцо В не представляет собой

51. Соединение по любому из пп. 1, 2, 4-13, 26, 29-32, 36, 40, 42, 43, 45 и 48, где по меньшей мере один из R4 представляет собой водород.

52. Соединение по любому из пп. 1, 2, 4-13, 26, 29-32, 36, 40, 42, 43, 45 и 48, где по меньшей мере один из R4 представляет собой метил.

53. Соединение по любому из пп. 1, 2, 4-13, 26, 29-32, 36, 40, 42, 43, 45 и 48, где по меньшей мере один из R4 представляет собой

54. Соединение по любому из пп. 1, 2, 4-13, 26, 29-32, 36, 40, 42, 43, 45 и 48, где А1 представляет собой -N(R4)- и R4 представляет собой метил.

55. Соединение по любому из пп. 1, 2, 4-13, 26, 29-32, 36, 40, 42, 43, 45 и 48, где А1 представляет собой -CH(R4)- и R4 представляет собой

56. Соединение по любому из пп. 1, 2, 4, 9, 26, 29-32, 36, 40, 42, 43, 45 и 48, где А представляет собой =N-.

57. Соединение по любому из пп. 1, 2, 4, 9, 26, 29, 36, 40, 42, 43, 45 и 48, где А представляет собой =C(RB4)-.

58. Соединение по любому из пп. 1, 2, 4-13, 26, 29, 36, 40, 42, 43, 45 и 48, где RB3 представляет собой метил.

59. Соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемая соль.

60. Соединение по п. 1, причем соединением является соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемая соль.

61. Соединение по п. 1, причем соединением является соединение формулы:

или его фармацевтически приемлемая соль.

62. Фармацевтическая композиция, включающая в себя соединение по любому из пп. 1-61 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.

63. Набор, включающий в себя контейнер, фармацевтическую композицию соединения по любому из пп. 1-61 и инструкции применения для пациента.

64. Набор по п. 63, дополнительно включающий в себя дополнительное лекарственное средство или агент.

65. Способ лечения заболевания, связанного с аберрантной активностью бромодомена у нуждающегося в том субъекта, причем способ предусматривает введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-61 или фармацевтической композиции по п. 62.

66. Способ предупреждения или снижения риска развития заболевания, связанного с бромодоменсодержащим белком у нуждающегося в том субъекта, причем способ предусматривает введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-61 или фармацевтической композиции по п. 62.

67. Способ предупреждения или снижения риска развития заболевания, связанного с аберрантной активностью бромодомена нуждающегося в том субъекта, причем способ предусматривает введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-61 или фармацевтической композиции по п. 62.

68. Способ по п. 65 или 67, при котором аберрантной активностью бромодомена является повышенная активность бромодомена.

69. Способ контрацепции у нуждающегося в том субъекта, причем способ предусматривает введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-61 или фармацевтической композиции по п. 62.

70. Способ ингибирования активности бромодоменсодержащего белка у субъекта или клетки, причем способ предусматривает введение субъекту или приведение в контакт с клеткой эффективного количества соединения по любому из пп. 1-61 или фармацевтической композиции по п. 62.

71. Способ ингибирования активности бромодомена у субъекта или клетки, причем способ предусматривает введение субъекту или приведение в контакт с клеткой эффективного количества соединения по любому из пп. 1-61 или фармацевтической композиции по п. 62.

72. Способ по п. 71, при котором соединение или его фармацевтически приемлемая соль избирательно ингибирует активность бромодомена по сравнению с активностью киназы.

73. Способ ингибирования связывания бромодомена у бромодоменсодержащего белка с ацетилированным остатком лизина гистона у субъекта или клетки, причем способ предусматривает введение субъекту или приведение в контакт с клеткой эффективного количества соединения по любому из пп. 1-61 или фармацевтической композиции по п. 62.

74. Способ модулирования транскрипции гена, который регулируется бромодоменсодержащим белком, у субъекта или клетки, причем способ предусматривает введение субъекту или приведение в контакт с клеткой эффективного количества соединения по любому из пп. 1-61 или фармацевтической композиции по п. 62.

75. Способ ингибирования транскрипции гена, который регулируется бромодоменсодержащим белком, у субъекта или клетки, причем способ предусматривает введение субъекту или приведение в контакт с клеткой эффективного количества соединения по любому из пп. 1-61 или фармацевтической композиции по п. 62.

76. Способ по любому из пп. 66, 70 и 73-75, при котором бромодоменсодержащий белок представляет собой белок, содержащий бромодомен и экстратерминальный домен (BET).

77. Способ по любому из пп. 66, 70 и 73-75, при котором бромодоменсодержащий белок представляет собой бромодоменсодержащий белок 2 (BRD2), бромодоменсодержащий белок 3 (BRD3) или бромодоменсодержащий белок 4 (BRD4).

78. Способ по любому из пп. 66, 70 и 73-75, при котором бромодоменсодержащий белок представляет собой ТВР (TATA бокссвязывающий белок) - ассоциированный фактор (TAF).

79. Способ по любому из пп. 66, 70 и 73-75, при котором бромодоменсодержащий белок представляет собой TAF1 или TAF1L.

80. Способ по любому из пп. 66, 70 и 73-75, при котором бромодоменсодержащий белок представляет собой CREB-связывающий белок (СВР).

81. Способ по любому из пп. 66, 70 и 73-75, при котором бромодоменсодержащий белок представляет собой Е1А-связывающий белок p300 (ЕР300).

82. Способ по любому из пп. 65-67, при котором заболеванием является аутоимунное заболевание, заболевание сердечно-сосудистой системы, вирусная инфекция, фиброзное состояние или заболевание обмена веществ.

83. Способ по любому из пп. 65-67, при котором заболеванием является ревматоидный артрит, сепсис, атерогенез, атеросклероз, инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (HIV), синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), инфекция, вызванная папилломавирусом человека (HPV), инфекция, вызванная вирусом гепатита С (HCV), инфекция, вызванная вирусом простого герпеса (HSV), инфекция, вызванная вирусом Эбола, тяжелый острый респираторный синдром (SARS), грипп, радиационное заражение, склеродермия, идиопатический легочный фиброз, болезнь «трансплантат против хозяина» (GVHD), сахарный диабет или ожирение.

84. Способ по п. 83, при котором заболеванием является атерогенез.

85. Способ по п. 83, при котором заболеванием является инфекция, вызванная вирусом Эбола.

86. Способ по п. 83, при котором заболеванием является тяжелый острый респираторный синдром (SARS).

87. Способ по п. 83, при котором заболеванием является радиационное заражение.

88. Способ по п. 83, при котором заболеванием является идиопатический легочный фиброз.

89. Способ по п. 83, при котором заболеванием является диабет II типа или гестационный диабет.

90. Способ по п. 83, при котором заболеванием является ожирение.

91. Способ по любому из пп. 65-67, 69-75 и 84-90, при котором субъектом является человек.

92. Способ по п. 91, при котором субъектом является мужчина.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к ветеринарии, в частности к средству для лечения и профилактики острого послеродового эндометрита сельскохозяйственных животных. Средство содержит активнодействующие вещества и пенообразующую основу, включающую гидрокарбонат натрия, лимонную кислоту, сульфат натрия, стеарат кальция, крахмал картофельный, в качестве активнодействующих веществ цефтриаксон, карбахолин, экстракт тысячелистника в виде порошка и алоэ экстракт при следующем соотношении компонентов, мас.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, включающую кристаллический тазобактам аргинина, который характеризуется диаграммой рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющей характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета при углах около 4,8° ± 0,3°, около 8,9° ± 0,3°, около 11,3° ± 0,3°, около 14,9° ± 0,3°, около 18,0° ± 0,3°, около 19,4° ± 0,3°, около 21,2° ± 0,3°, около 22,8° ± 0,3° и около 24,3° ± 0,3°, и 5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}-1-метил-1H-пиразолий моносульфат.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, включающую кристаллический тазобактам аргинина, который характеризуется диаграммой рентгеновской порошковой дифрактометрии, имеющей характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета при углах около 4,8° ± 0,3°, около 8,9° ± 0,3°, около 11,3° ± 0,3°, около 14,9° ± 0,3°, около 18,0° ± 0,3°, около 19,4° ± 0,3°, около 21,2° ± 0,3°, около 22,8° ± 0,3° и около 24,3° ± 0,3°, и 5-амино-4-{[(2-аминоэтил)карбамоил]амино}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-[(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил}амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}-1-метил-1H-пиразолий моносульфат.

Группа изобретений относится к фармацевтической композиции, предназначенной для создания лекарственного средства для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающих.

Группа изобретений относится к фармацевтической композиции, предназначенной для создания лекарственного средства для индуцируемой гипометаболии и гипотермии у млекопитающих.

Группа изобретений относится к фармацевтической композиции, предназначенной для создания лекарственного средства для индуцируемой гипометаболии и гипотермии у млекопитающих.

Заявляемая группа изобретений относится к фармацевтической композиции, предназначенной для создания средства для повышения устойчивости организма млекопитающих к переохлаждению.

Заявляемая группа изобретений относится к фармацевтической композиции, предназначенной для создания средства для индуцируемой гипометаболии и гипотермии у млекопитающих.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям: в которой А означает С, В и D каждый независимо означают С или N; представляет собой одинарную или двойную связь; R1 означает водород или 1-4 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, оксо (=O), С1~С6 алкокси, С1~С6 алкилтио, С1~С6 алкил, циано, карбамоил (-CONH2), С1~С6 алкилом замещенную карбамоил; R2 отсутствует или означает 1-3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, С1~С6 алкокси, С1~С6 алкилтио, С1~С6 алкил, карбамоил (-CONH2), С1~С6 алкилом замещенную карбамоил; R3 означает водород или 1-4 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксил и С1~С6 алкил группы; L отсутствует или означает С1~С5 алкилен, и когда L представляет собой С1~С5 алкилен, алкилен произвольно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, С1~С6 алкокси и оксо (=O) группы; кольцо G представляет собой гетеробициклическую группу, при этом указанная гетеробициклическая группа является соединенной с фенилом гетеромоноциклической группой или соединенной с гетеромоноциклом гетеромоноциклической группой, и указанная гетеромоноциклическая группа содержит по крайней мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, S и О; кольцо G является соединенным с L через атом углерода на кольце G; и кольцо G является произвольно замещенным одним или несколькими заместителями, которые применяют для профилактики и/или лечения заболеваний центральной нервной системы.

Группа изобретений относится к созданию лекарственного средства для повышения устойчивости млекопитающих к переохлаждению. Средство содержит фармацевтическую композицию препаратов, содержащую 0,78-1,18 мас.% пропранолола, 0,015-0,024 мас.% резерпина, 0,078-0,12 мас.% ивабрадина, 0,098-0,18 мас.% дифенгидрамина, 0,025-0,035 мас.% перициазина, 0,25-0,35 мас.% серотонина гидрохлорид, 0,07-0,12 мас.% пропицила, 0,07-0,16 мас.% сульфата магния, 98-98,61 мас.% фармацевтически приемлемого растворителя, также содержит перфторуглеродную эмульсию.

Нетерапевтическое применение гетероциклических соединений формулы (I) для борьбы с животными вредителями, включая членистоногих, насекомых и нематод. Изобретение позволяет реализовать указанное назначение.

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Синергетическая гербицидная композиция, содержащая гербицидно эффективное количество (а) соединения формулы (I) или его сельскохозяйственно приемлемой соли или сложного эфира и (b) по меньшей мере одного соединения или его сельскохозяйственно приемлемой соли, карбоновой кислоты, карбоксилатной соли или сложного эфира, выбранного из группы, включающей атразин, бентазон, бентазон-натрий, бромоксинил, цианазин, диурон, гексазинон, иоксинил, изопротурон, линурон, метибензурон, метрибузин, пропанил, симазин, симетрин, тебутиурон и тербутилазин, где (а) и (b) присутствуют в комбинации в таком соотношении, при котором комбинация проявляет синергизм, и где соотношение (а):(b) находится в интервале от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:560.

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Гербицидная композиция содержит циклогексаноновое соединение, представленное формулой (I), и по меньшей мере одно соединение, выбранное из Группы A.Формула (I) Группа A состоит из беноксакора, клоквинтосет-мексила, циометринила, дихлормида, фенхлоразол-этила, фенхлорима, флуразола, фурилазола, мефенпир-диэтила, оксабетринила, изоксадифен-этила, ципросульфамида, флуксофенима, 1,8-нафталевого ангидрида и AD-67.

Изобретение относится к сельскому хозяйству, а именно к способу повышения урожайности растений винограда и качества виноматериала на их основе, включающему трехкратное опрыскивание листовой поверхности растений винограда регулятором роста и развития растений Мелафен в концентрации 1⋅10-8-1⋅10-10%, первое - в фазу цветения, и последующее двукратное опрыскивание вегетирующих растений с интервалом 15 дней после первого.

Состав содержит а) по меньшей мере один ингредиент, активный для сельскохозяйственных целей, b) по меньшей мере один амид формулы (I) в которой R1 выбран из группы, состоящей из неароматической углеводородной группы, имеющей от 1 до 16 атомов углерода, и бензила; R2 выбран из группы, состоящей из углеводородной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, и бензила и R3 выбран из группы, состоящей из водорода и углеводородной группы, имеющей от 1 до 16 атомов углерода, и c) по меньшей мере один ацилморфолин формулы (II) в которой R означает H, СН3 или С2Н5.

Состав содержит по меньшей мере один ингредиент, активный для сельскохозяйственных целей; по меньшей мере один ароматический углеводород; и по меньшей мере один ацилморфолин формулы (I): , где R означает H, СН3 или С2Н5.

Группа изобретений относится к иминопроизводному, представленному формулой (I), где "Ar" означает пиридин, содержащий атом хлора на кольце или тиазол, который может содержать атом хлора на кольце; "X" означает атом серы или CH2; когда "Y" представляет собой COR1, "R1" означает атом водорода или C1-C5алкильную группу, галогенированную метильную группу, за исключением трифторметильной группы, галогенированную C2-C5алкильную группу, C2-C5алкенильную группу, галогенированную C2-C5алкенильную группу, C3-C5алкинильную группу, незамещенную или замещенную атомом хлора, фтора, метильной группой или ацетамидом фенильную группу, незамещенную (C6) арил(C1-C3)алкильную группу, (C1-C4)алкокси(C1-C5)алкильную группу, C1-C3алкоксикарбонильную группу, (C1-C3) алкилсульфонил(C1-C3)алкильную группу, (C1-C3)алкилтио(C1-C3)алкильную группу, незамещенную или замещенную метильной группой или атомом фтора C3-C7циклоалкильную группу, циано(C1-C3) алкильную группу, незамещенную фенокси(C1-C3) алкильную группу, незамещенную пиридилметильную группу, незамещенную имидазолилметильную группу, фуранильную группу, морфолиногруппу, адамантильную группу, изотиоцианатометильную группу или гетероциклическое кольцо, выбранное из хинолина, индола, пиридина, пиразина, пиридазина или тетрагидрофурана, замещенное одним, двумя или пятью заместителями, выбранными из хлора, брома, трифторметана или фтора, и незамещенное гетероциклическое кольцо, выбранное из хинолина, индола, пиридина, пиразина, пиридазина или тетрагидрофурана; когда "Y" представляет собой CONR3R4 "R3" и "R4" означает атом водорода или C1-C5алкильную группу, C1-C3алкоксигруппу, незамещенную фенильную группу, (C1-C3)алкокси(C1-C3)алкильную группу, C1-C3алкоксикарбонилметильную группу, незамещенную C3-C7циклоалкильную группу, незамещенную бензолсульфонильную группу; кроме случаев, когда "R3" и "R4" одновременно означают водород; когда "Y" представляет собой CONHCOR5, "R5" означает галогенированную C1-C5алкильную группу, незамещенную фенильную группу; когда "Y" представляет собой CO2R9, "R9" означает C1-C7алкильную группу, галогенированную C1-C5алкильную группу, C2-C5алкенильную группу, галогенированную C2-C5алкенильную группу, C3-C5алкинильную группу, незамещенную или замещенную хлором, фтором или нитрогруппой нафтильную или фенильную группу, незамещенную (C6)арил(C1-C3)алкильную группу, (C1-C3)алкокси(C1-C3) алкильную группу, (C1-C3)алкилтио(C1-C3)алкильную группу, три(C1-C3алкил)силил(C1-C3)алкильную группу, незамещенную C3-C7циклоалкильную группу, 3-6-членную незамещенную гетероциклоалкильную группу, содержащую атом кислорода в качестве гетероатома, незамещенную или замещенную метоксигруппой фенилметильную группу, незамещенную фуранилметильную группу, незамещенную тиенилметильную группу, незамещенную пиридилметильную группу, сукцинимидную группу.

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Комбинация действующих веществ содержит, по меньшей мере, одно известное соединение формулы (I) и, по меньшей мере, одно другое действующее вещество из класса макролидов и карбоксилатов. Комбинация применяется для обработки семенных материалов или семенных материалов трансгенных растений или трансгенных растений.

Изобретение относится к сельскому хозяйству. .

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I): , в которой R1 представляет собой С1-6алкильную группу; R2 представляет собой C1-6алкильную группу; G представляет собой атом водорода или группу, представленную следующей формулой: [в которых L представляет собой атом кислорода, и R3 представляет собой С1-6алкильную группу]; Z1 представляет собой C1-6алкильную группу; Z2 представляет собой С3-8циклоалкильную группу, C2-6алкинильную группу, С1-6алкилоксигруппу, C1-6галогеналкильную группу, C1-6галогеналкилоксигруппу, атом галогена, фенильную группу, цианогруппу, и Z3 представляет собой C1-6алкильную группу, где фенильная группа, представленная посредством Z2, может быть замещена, по меньшей мере, одной группой, выбираемой из группы, состоящей из атома галогена и C1-6алкильной группы; и n представляет собой 0 или 1.

Изобретение относится к соединениям формулы и их фармацевтически приемлемым композициям. Соединения формулы являются связующими бромодоменов иили бромодоменсодержащих белков ). Их применяют для ингибирования активности бромодоменов иили бромодоменсодержащих белков и для лечения иили предупреждения у субъекта заболеваний, связанных с бромодоменами или бромодоменсодержащими белками. Соединения, фармацевтические композиции и наборы также пригодны для мужской контрацепции. Изобретение позволяет реализовать указанное назначение. 14 н. и 78 з.п. ф-лы, 10 пр., 2 табл., 2 ил.

Наверх