Производное пиридина



Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина
Производное пиридина

Владельцы патента RU 2683261:

КОТОБУКИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)
Астеллас Фарма Инк. (JP)

Изобретение относится к соединению формулы

(I)

где X представляет собой O или S; R1 представляет собой C1-10 алкил, C3-10 циклоалкил, который необязательно замещен с помощью от одного до трех низших алкилов, (низший алкилен)-(C3-10 циклоалкил, который необязательно замещен с помощью от одного до трех низших алкилов), или -(низший алкилен)-фенил; R2 представляют H; R3 представляет собой C1-10 алкил, -(низший алкилен)-O-(низший алкенил), -(низший алкилен)-(C3-8 циклоалкил), -(низший алкилен)-O-(низший алкилен)-(C3-8 циклоалкил), -(низший алкилен)-S-(низший алкил), -(низший алкилен)-S-(низший алкилен)-(C3-8 циклоалкил), или -(низший алкилен)-O-(пиридил, необязательно замещенный с помощью от одного до пяти галогенов); RP представляет собой H; и R6 представляет собой H, которые, как ожидается, могут применяться в качестве лекарственного средства для лечения никтурии, основанного на ингибировании P-LAP. 5 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 9 табл., 294 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001] Настоящее изобретение относится к новому производному пиридина или его соли, которое применяется в качестве фармацевтического препарата, в частности, фармацевтического препарата для лечения никтурии, и к фармацевтическому препарату, содержащему соединение в качестве активного ингредиента.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Никтурия представляет собой симптом нижних мочевыводящих путей, определяемый как "жалобы индивидуума на необходимость пробуждения в ночные часы один или более раз в связи с позывами к мочеиспусканию" (Neurourol Urodyn 2002; 21: 167-178). Частота заболевания никтурией повышается с возрастом (J Urol 2010; 184: 440-446), и основными пациентами, страдающими никтурией, являются пожилые люди. Никтурия ухудшает качество жизни (QOL) за счет того, что она нарушает сон (Eur Urol 2010; 57: 488-498) и повышает риск переломов. Причинами никтурии являются глобальная полиурия, ночная полиурия, пониженная емкость мочевого пузыря и нарушения сна, но у многих пациентов никтурию рассматривают как полифакториальный симптом (Eur Urol 2012; 62: 877-890). Ночную полиурию определяют как ночной объем мочи, который составляет более 33% от объема мочи, образующейся за 24 часа, и ночная полиурия имеет место приблизительно у 80% пациентов, страдающих никтурией (J Urol 2011; 186: 1358-1363).

[0003] Аргинин-вазопрессин (обозначаемый сокращенно в изобретении как AVP) является антидиуретическим гормоном, который биосинтезируется и секретируется в гипогаламо-гипофизарно-надпочечниковой системе, и представляет собой пептид, состоящий из девяти аминокислот. Рецепторы AVP подразделяют на три подтипа: V1a, V1b, и V2. Основными известными типами фармакологического действия AVP на периферии являются сужение сосудов в результате воздействия рецептора V1a и угнетение мочеотделения в результате воздействия рецептора V2. AVP действует на почечные канальцы, способствуя реабсорбции воды в почках, что приводит к уменьшению объема мочи. По этой причине, предполагают, что причиной повышенного ночного объема мочи является снижение с возрастом ночной секреции AVP (J Int Med 1991; 229: 131-134, BJU Int 2004; 94: 571-575).

[0004] Предполагают, что стимуляция рецептора V2 улучшает состояние при никтурии. Десмопрессин (обозначаемый сокращенно в изобретении как dDAVP) является селективным агонистом рецептора V2, применяемым для лечения пациентов с никтурией, и сообщается, что он уменьшает ночной объем мочи и число ночных позывов к мочеиспусканию, что приводит к увеличению продолжительности первичного ненарушенного сна (J Urol 2013; 190: 958-964, и J Urol 2013; 190: 965-972). К сожалению, агонисты рецептора V2 в принципе вызывают задержку жидкости и повышают риски возникновения гипонатриемии. Сообщается, что агонисты рецептора V2 следует вводить с осторожностью пожилым людям, которые составляют большинство пациентов, страдающих никтурией, при постоянным контроле уровня натрия в сыворотке крови (Neurourol urodyn 2004; 23: 302-305).

[0005] Плацентарная лейцинаминопептидаза (обозначаемая сокращенно в изобретении как P-LAP) представляет собой фермент, который разлагает L-лейцин-β-нафтиламид, окситоцин и AVP (Arch Biochem Biophys 1992; 292: 388-392), и она была клонирована в виде аминопептидазы в 1996 году (Rogi et al., J Biol Chem 1996; 271: 56-61). Инсулинрегулируемая аминопептидаза (обозначаемая сокращенно в изобретении как IRAP), клонированная Келлером с соавторами (Keller et al.) из эпидидимального жира подушечки лапы крысы, имеет гомологичность 87% с человеческой P-LAP. Как следствие, предполагается, что IRAP представляет собой аминопептидазу, которая разлагает AVP и, как сообщается, является крысиным гомологом человеческой P-LAP (J Biol Chem 1995; 270: 23612-23618, Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 293: E1092-E1102). Кроме того, в результате биохимических и фармакологических исследований (J Biol Chem 2001; 276: 48623-48626) сделано предположение, что рецептор ангиотензина IV (AT4), выделенного из надпочечника крупного рогатого скота, представляет собой IRAP.

[0006] Эксперименты на P-LAP нокаутных мышах показывают, что введение AVP немутантным мышам и P-LAP нокаутным мышам приводит к значительному уменьшению объема мочи, продуцируемой за 24 часа, у P-LAP нокаутных мышей, хотя вне эксперимента не наблюдается значимого различия в объеме мочи, продуцируемой за 24 часа, между немутантными мышами и P-LAP нокаутными мышами. Это позволяет сделать предположение о возможном участии P-LAP в регуляции объема мочи через разложение AVP (NPL 1).

[0007] Сообщается, что соединения, представленные формулой (A) ниже, являются ингибиторами IRAP, применяемыми в качестве терапевтического средства при деменции и диабете, и других подобных заболеваниях (PTL 1 и PTL 2).

[0008]

[Формула 1]

(A)

где X представляет собой O, NRʹ или S, и другие символы определены в PTL 1 и PTL 2.

[0009] Трипептидные аналоги AT4 с 13-14-членной кольцевой структурой проявляют высокую ингибирующую активность в отношении IRAP (NPL 2).

[0010] Однако, отсутствуют сведения об антидиуретическом средстве или терапевтических средствах для лечении никтурии, основанных на механизме, опосредованном P-LAP (или IRAP).

[0011] В силу этого, существует необходимость в безопасном антидиуретическом средстве, которое может применяться для лечения никтурии.

СПИСОК ПРОТИВОПОСТАВЛЕННЫХ МАТЕРИАЛОВ

ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

[0012] [PTL 1] WO 2006/026832

[PTL 2] WO 2009/065169

НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

[0013] [NPL 1] Life Sciences 84 (2009) 668-672

[NPL 2] J Med Chem 2011; 54; 3779-3792

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА

[0014] Настоящее изобретение предлагает соединение, которое может применяться в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, в частности, фармацевтической композиции для лечения никтурии.

РЕШЕНИЕ ЗАДАЧИ

[0015] Авторы изобретения предположили, что ингибирование активности плацентарной лейцинаминопептидазы (P-LAP) в ночное время, то есть аминопептидазы, которая расщепляет аргининвазопрессин (AVP), может поддерживать и/или повышать эндогенный уровень AVP с усилением антидиуретического эффекта, что может способствовать снижению числа ночных позывов к мочеиспусканию, и провели обширные исследования соединений, которые ингибируют P-LAP (крысиную IRAP, гомолог человеческой P-LAP).

[0016] В результате, авторы изобретения обнаружили, что соединение, представленное формулой (I) ниже, обладает высокой ингибирующей активностью в отношении P-LAP. Авторы изобретения оценили антидиуретический эффект соединения на крысах на фоне водной нагрузки и обнаружили, что соединение, представленное формулой (I), повышает эндогенные уровни AVP в результате ингибирования P-LAP и, вследствие этого, понижает мочеотделение. На основе полученных результатов, авторы создали настоящее изобретение.

[0017] Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или его соли, и к фармацевтической композиции, включающей соединение, представленное формулой (I), или его соль и вспомогательное вещество:

[0018] [Формула 2]

(I)

где, X представляет собой O, S или NR4;

R4 представляет собой H, низший алкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G1, C3-12 циклоалкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G2, -(низший алкилен)-(C3-12 циклоалкил), который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G2, -C(O)-(низший алкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G1), -C(O)-(C3-12 циклоалкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G2), или -C(O)-(низший алкилен)-(C3-12 циклоалкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G2), или R4 образует вместе с соседним -NR1, в виде -NR1R4, 4-8-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, где азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа может быть конденсированной с бензольным кольцом и необязательно иметь от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G4;

R1 представляет собой H, C1-10 алкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G1, -(низший алкилен)-X11-(низший алкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G1), R11, -(низший алкилен)-R11, -(низший алкилен)-X11-R11 или (низший алкилен)-X11-(низший алкилен)-R11;

R2 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой H, низший алкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G1, галоген, OH, SH, -O-(низший алкил), -O-(низший алкилен)-арил, -O-арил, -S-(низший алкил), -S-(низший алкилен)-арил, S-арил, -O-(низший галогеналкил), -C(O)-(низший алкил), -S(O)2-(низший алкил), -S(O)-(низший алкил), NO2, -NH2, -NH-(низший алкил), -N(низший алкил)2, -NH-арил, -N(низший алкил)-арил, -C(O)OH, -C(O)O-(низший алкил), -CHO, -C(O)NH2, -C(O)NH-(низший алкил), C(O)N(низший алкил)2, CN, -(низший алкилен)-X21-(низший алкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G1), C3-12 циклоалкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G2, C3-12 циклоалкенил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G2 и который может быть конденсированным с бензольным кольцом, необязательно имеющим от одного до четырех заместителей, выбранных из группы G3, арил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G5, -(низший алкилен)-R21, -(низший алкилен)-X21-R21 или -(низший алкилен)-X21-(низший алкилен)-R21;

R3 представляет собой R32, -(низший алкилен)-X31-R32, -(низший алкенилен)-X31-R32, R31, -(низший алкилен)-R31, -(низший алкилен)-X31-R31, -(низший алкилен)-X31-(низший алкилен)-R31, -(низший алкенилен)-R31, -(низший алкинилен)-R31, или -CH=(насыщенный моноциклический гетероцикл);

X11, X21 и X31 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой O или S(O)n, где n представляет собой 0, 1 или 2;

R11, R21 и R31 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой C3-12 циклоалкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G2, C3-12 циклоалкенил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G2 и который может быть конденсированным с бензольным кольцом, необязательно имеющим от одного до четырех заместителей, выбранных из группы G3, арил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G5, или моно- или бициклическую гетероциклическую группу, которая необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G5;

R32 представляет собой C1-10 алкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G1, низший алкенил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G1, или низший алкинил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G1;

RP представляет собой H или эфирную группу, и R6 представляет собой H; или RP и R6 связаны друг с другом с образованием вместе с -O-C(=O)-C-O-, к которому они присоединены, 2,2-ди(низший алкил)-4-оксо-1,3-диоксолан-5,5-диил;

если R3 представляет собой C1-10 алкил, который необязательно замещен с помощью от одного до пяти галогенов, -X-R1 необязательно связан с любым одним из R2, присоединенным к пиридиновому кольцу, к которому также присоединен -X-R1, с образованием группы, представленной любой одной из формул -Xb-(CH2)m-Y-, -Xb-CH=CH-, -Xb-CH=N-, и -Xb-N=CH-, и с образованием гетероцикла, конденсированного с пиридиновым кольцом, где m представляет собой целое число от 1 до 3, Xb представляет собой O, S или NH, Y представляет собой CH2, O, S или NH, и гетероцикл необязательно имеет от одного до четырех заместителей, выбранных из группы, состоящей из: C3 12 циклоалкила, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G2; (низший алкилен)-(C3-12 циклоалкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G2); и заместителей, определенных в группе G3; при замещении одного или более атомов Н, присоединенных к кольцевому атому (атомам) гетероцикла;

-X-R1 необязательно связан с R3 с образованием группы, представленной формулой -X-(C5-15 углеродная цепь)-, где C5-15 углеродная цепь необязательно имеет от одного до двух атомов O или S при замещении атома (атомов) C, необязательно имеет от одной до пяти ненасыщенных связей, и необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G4;

группа G1 состоит из галогена, OH, SH, -O-(низший алкил), -O-(низший алкилен)-арил, O-арил, -S-(низший алкил), -S-(низший алкилен)-арил, -S-арил, -O-(низший галогеналкил), C(O)-(низший алкил), -C(O)-арил, -S(O)2-(низший алкил), -S(O)-(низший алкил), NO2, -NH2, -NH-(низший алкил), -N(низший алкил)2, -NH-арил, -N(низший алкил)-арил, C(O)OH, C(O)O-(низший алкил), -CHO, -C(O)NH2, -C(O)NH-(низший алкил), C(O)N(низший алкил)2, -C(O)NH-арил и CN;

группы G2 и G4 состоят из заместителей из группы G1, низшего алкила, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G1, -O-(C2-3 алкилен)-O- и -O-(C3-4 алкилен)-;

группа G3 состоит из заместителей из группы G1 и низшего алкила, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G1; и

группа G5 состоит из: i) заместителей из группы G1; ii) низшего алкила, низшего алкенила и низшего алкинила, каждый из которых необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G1; iii) -(низший алкилен)-O-(низший алкил, низший алкенил или низший алкинил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G1); iv) C3-12 циклоалкила и C3-12 циклоалкенила, который может быть конденсированным с бензольным кольцом, необязательно имеющим от одного до четырех заместителей, выбранных из группы G3, C3-12 циклоалкила и C3-12 циклоалкенила, необязательно имеющего от одного до пяти заместителей, выбранных их группы G2; v) арила, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G3; vi) моно- или бициклической гетероциклической группы, которая необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G3; vii) -(низший алкилен)-RG; viii) -(низший алкилен)-O-RG; ix) -C(O)-RG; x) -C(O)-O-RG; xi) -C(O)-O-(низший алкилен)-RG; и xii) -S(O)2-RG, где RG являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой C3-12 циклоалкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G2, C3-12 циклоалкенил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G2 и который может быть конденсированным с бензольным кольцом, необязательно имеющим от одного до четырех заместителей, выбранных из группы G3, арил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G3, или моно- или бициклическую гетероциклическую группу, которая необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G3.

[0019] В настоящем изобретении, если символ, используемый в химической формуле, используется также в другой химической формуле, то аналогичные символы имеют одно и то же определение, если не указано иначе.

[0020] Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение, представленное формулой (I), или его соль. Фармацевтическая композиция включает средство для лечения никтурии. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение, представленное формулой (I), или его соль и вспомогательное вещество.

[0021] Настоящее изобретение также относится к применению соединения, представленного формулой (I), или его соли для приготовления фармацевтической композиции для лечения никтурии, к применению соединения, представленного формулой (I), или его соли для лечения никтурии, к соединению, представленному формулой (I), или его соли для лечения никтурии, и к способу лечения никтурии, включающему введение субъекту эффективного количества соединения, представленного формулой (I), или его соли. В настоящем изобретении, "субъект" представляет собой человека или не принадлежащее к человеческому роду животное, нуждающихся в профилактическом или терапевтическом лечении, и, в одном варианте осуществления, человека, нуждающегося в профилактическом или терапевтическом лечении.

ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0022] Соединение, представленное формулой (I), или его соль обладает ингибирующей активностью в отношении P-LAP, то есть AVP-метаболизирующего фермента, и поддерживает и/или повышает уровни эндогенного AVP для снижения мочеотделения. Благодаря чему, ожидается, что такое соединение может применяться в качестве средства для лечения никтурии, и, кроме того, как ожидается, может применяться в качестве средства для лечения любой другой дисфункции мочеиспускания или полиурии, связанной с пониженным уровнем AVP, такой как поллакиурия, недержание мочи при напряжении и ночное недержание мочи.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0023] На фигуре 1 приведены графические зависимости, демонстрирующие изменения во времени объемов мочи в индивидуальных группах при фармакологическом тесте (4): тест на антидиурез у непрерывно гидратируемых крыс путем дополнительной нагрузки водой. Вертикальная ось представляет объем мочи (мл/30 мин), а горизонтальная ось представляет время (час), прошедшее от момента введения испытуемого соединения. Группы, представленные как "…+вода", являются группами под водной нагрузкой. Стрелки на горизонтальной оси представляют моменты времени, в которые осуществляли дополнительную нагрузку водой.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0024] Далее, настоящее изобретение будет описано более подробно.

[0025] В настоящем изобретении, "низший алкил" представляет собой линейный или разветвленный алкил, имеющий от одного до десяти углеродных атомов (обозначаемый сокращенно в изобретении как C1-10). В одном варианте осуществления, низший алкил представляет собой линейный или разветвленный C1-6 алкил, в частности, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, третбутил, изопентил, изогексил, изогептил, изооктил, 3-этилпентил, 4-этилгексил, 4-этилгептил, н-гексил, гексан-2-ил, 4-метилпентан-2-ил, 2,2-диметилпропил, 3,3-диметилпентил или 3,3-диметилбутил. Низший алкил представляет собой, в одном варианте осуществления, C1-4 алкил; в одном варианте осуществления, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил или третбутил; и, в одном варианте осуществления, метил или этил.

[0026] "C1-10 алкил" при определении R1 и R3 представляет собой линейный или разветвленный C1-10 алкил в соответствии с приведенным выше определением "низший алкил". "C1-10 алкил" в случае R1 представляет собой, в одном варианте осуществления, метил, н-гексил, гексан-2-ил, 4-метилпентан-2-ил, 3,3-диметил-пентил или 3,3-диметилбутил. "C1-10 алкил" в случае R3 представляет собой, в одном варианте осуществления, разветвленный C1-10 алкил, в одном варианте осуществления, изобутил, изопентил, изогексил, 2,2-диметилпропил или 3-этил-пентил, и, в одном варианте осуществления, изобутил.

[0027] "Низший алкенил" представляет собой линейный или разветвленный C2-8 алкенил, в частности, винил, пропенил, бутенил, пентенил, 1-метилвинил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1,3-бутадиенил, 3-метил-1,3-бутадиенил или 1,3-пентадиенил, в одном варианте осуществления, C2-6 алкенил, в одном варианте осуществления, 2-метил-1-пропенил или 3-метил-1,3-бутадиенил, и, в одном варианте осуществления, 2-метил-1-пропенил.

[0028] "Низший алкинил" представляет собой линейный или разветвленный C2-6 алкинил, в частности, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, 1-метил-2-пропинил, 1,3-бутадиенил или 1,3-пентадиенил, в одном варианте осуществления, C2-4 алкинил, в одном варианте осуществления, этинил, 2-пропинил или 3-бутинил, и, в одном варианте осуществления, 3-бутинил.

[0029] "Низший алкилен" представляет собой линейный или разветвленный C1-10 алкилен, в частности, метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, октаметилен, пропилен, метилметилен, этилэтилен, 1,2-диметилэтилен или 1,1,2,2-тетраметилэтилен, в одном варианте осуществления, C1-6 алкилен, в одном варианте осуществления, C1-4 алкилен, в одном варианте осуществления, метилен, этилен, триметилен, пропилен или метилметилен, и, в одном варианте осуществления, метилен или этилен.

[0030] "Низший алкенилен" представляет собой линейный или разветвленный C2-6 алкенилен, в частности, винилен, этилиден, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен, 1,3-бутадиенилен или 1,3-пентадиенилен, в одном варианте осуществления, C2-4 алкенилен, в одном варианте осуществления, винилен или этилиден, и, в одном варианте осуществления, винилен.

[0031] "Низший алкинилен" представляет собой линейный или разветвленный C2-6 алкинилен, в частности, этинилен, пропинилен, бутинилен, пентинилен, гексинилен, 1,3-бутадиенилен или 1,3-пентадиенилен, в одном варианте осуществления, C2-4 алкинилен, и, в одном варианте осуществления, этинилен или пропинилен.

[0032] "Галоген" представляет собой F, Cl, Br или I.

[0033] "Низший галогеналкил" представляет собой линейный или разветвленный C1-10 алкил, замещенный с помощью одного или более галогенов. Низший галогеналкил представляет собой, в одном варианте осуществления, C1-6 алкил, замещенный с помощью от одного до пяти галогенов, в одном варианте осуществления, трифторметил, трифторэтил, трифторпропил, 2-фтор-2-метилпропил, дифторметил, фторметил или хлорметил, и, в одном варианте осуществления, трифторметил.

[0034] "C3-12 циклоалкил" представляет собой C3-12 насыщенную углеводородную кольцевую группу, которая необязательно имеет поперечную связь и необязательно образует спирокольцо. C3-12 циклоалкил представляет собой, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2,2,1]гептил, бицикло[3,1,0]гексил, бицикло[3,1,1]гептил, адамантил, спиро[2,5]октил, спиро[3,5]нонил или спиро[4,5]децил, в одном варианте осуществления, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2,2,1]гептил, бицикло[3,1,0]гексил, бицикло[3,1,1]-гептил, адамантил, спиро[2,5]октил, спиро[3,5]нонил или спиро[4,5]децил, и, в одном варианте осуществления, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. "C3-10 циклоалкил" и "C3-8 циклоалкил" представляют собой C3-10 и C3-8 насыщенные углеводородные кольцевые группы, соответственно, входящие в определенный выше "C3-12 циклоалкил".

[0035] "C3-12 циклоалкенил" представляет собой C3-12 углеводородную кольцевую группу, имеющую одну или более ненасыщенных связей, которая необязательно образует поперечную связь и необязательно образует спирокольцо. C3-12 циклоалкенил представляет собой, в частности, циклопентенил, циклопента-диенил, циклогексенил или циклогексадиенил. "C5-10 циклоалкенил" входит в определенный выше "C3-12 циклоалкенил". В "C3-12 циклоалкениле, который может быть конденсированным с бензольным кольцом, необязательно имеющим от одного до четырех заместителей, выбранных из группы G3", "C3-12 циклоалкенил, конденсированный с бензольным кольцом" представляет собой C3-12 циклоалкенил, имеющий бензольное кольцо, конденсированное с ним в положении ненасыщенной связи C3-12 циклоалкенила. "C3-12 циклоалкенил, конденсированный с бензольным кольцом" представляет собой, в частности, 1-тетрагидронафтил, 2-тетрагидронафтил, дигидроинден-1-ил, дигидроинден-2-ил, 1-инденил, 2-инденил или 9-флуоренил. "C5-6 циклоалкенил, конденсированный с бензольным кольцом" входит в определенный выше "C3-12 циклоалкенил конденсированный с бензольным кольцом", в одном варианте осуществления, 1-тетрагидронафтил, 2-тетра-гидронафтил, дигидроинден-1-ил или дигидроинден-2-ил, и, в одном варианте осуществления, дигидроинден-2-ил.

[0036] "Арил" представляет собой C6-14 моно-, би- или три-циклическую ароматическую углеводородную кольцевую группу, в частности, фенил или нафтил, и, в одном варианте осуществления, фенил.

[0037] "Моно- или бициклическая гетероциклическая группа" представляет собой 3-15-членную, в одном варианте осуществления, 5-10-членную, моно- или бициклическую гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, насыщенную, ароматическую или частично гидрированную гетероциклическую группу. Кольцевой атом серы или азота гетероциклической группы может быть необязательно окислен с образованием оксида или диоксида. Моно- или бициклическая гетероциклическая группа представляет собой, в частности, моноциклический гетероарил, такой как пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, имидазолил, триазолил, триазинил, тетразолил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиенил, фурил и другие подобные моноциклические гетероарилы; бициклический гетероарил, такой как индолил, изоиндолил, бензимидазолил, индазолил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензотиадиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензофуранил, бензотиенил и другие подобные бициклические гетероарилы; насыщенную или частично гидрированную моноциклическую гетероциклическую группу, такую как азетидинил, пирролидинил, пиперидил, пиперазинил, азепанил, диазепанил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиридинил, дигидропиридинил, оксетанил, тетрагидро-фуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, дигидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, диоксоланил, диоксанил, тетрагидротиопиранил, дигидротиопиранил и другие подобные группы; насыщенную или частично гидрированную бициклическую гетероциклическую группу, такую как индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, дигидробензимидазолил, тетрагидробензимидазолил, тетрагидрохиноксалинил, дигидро-хиноксалинил, дигидробензоксазолил, дигидробензоксадинил, дигидробензoфурил, хроманил, хроменил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и другие подобные группы; или гетероциклическую группу с поперечной связью, такую как хинуклидинил и другие подобные группы. Моно- или бициклическая гетероциклическая группа представляет собой, в одном варианте осуществления, 5-10-членную моноциклическую гетероциклическую группу, в одном варианте осуществления, 5-6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, в одном варианте осуществления, 5-6-членный моноциклический гетероарил, и, в одном варианте осуществления, 5-6-членную насыщенную или частично гидрированную моноциклическую гетероциклическую группу. "Моно- или бициклическая гетероциклическая группа" в случае R1 представляет собой, в одном варианте осуществления, пиперидил, тетрагидропиранил, тиенил, тиазолил или пиразолил, и, в одном варианте осуществления, пиперидил, тетрагидропиранил, тиенил или пиразолил. "Моно- или бициклическая гетероциклическая группа" в случае R3 представляет собой, в одном варианте осуществления, пиперидил, морфолинил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, пиридил, пиразинил, пиримидинил или пиразолил, и, в одном варианте осуществления, пиридил, пиразинил, пиримидинил или пиразолил.

[0038] "Насыщенная моноциклическая гетероциклическая группа" представляет собой насыщенную и моноциклическую гетероциклическую группу в определенной выше "моно- или бициклической гетероциклической группе", в частности, азетидинил, пирролидинил, пиперидил, пиперазинил, азепанил, диазепанил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, диоксоланил, диоксанил или тетрагидротиопиранил, и, в одном варианте осуществления, тетрагидропиранил. " CH=(насыщенный моноциклический гетероцикл)" представляет собой группу, в которой CH связан с одним кольцевым углеродным атомом насыщенного моноциклического гетероцикла с помощью двойной связи.

[0039] В "R4 образует вместе с соседним -NR1, в виде -NR1R4, 4-8-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, где азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа может быть конденсированной с бензольным кольцом и необязательно иметь от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G4", "4-8-членная азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа" представляет собой 4-8-членную моноциклическую азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу или такую гетероциклическую группу, конденсированную с бензольным кольцом, в определенной выше "моно- или бициклической гетероциклической группе", в частности, 1-азетидинил, 1-пирролидинил, пиперидино, 1-пиперазинил, 1-азепанил, 1-диазепанил, морфолино, индолин-1-ил, изоиндолин-2-ил, тетрагидрохинолин-1-ил, тетрагидроизохинолин-2-ил или тетрагидрохиноксалин-1-ил, в одном варианте осуществления, пиперидино или 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, и, в одном варианте осуществления, пиперидино. Где "4-8-членная азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа" необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G4, и заместители связаны с одним или более кольцевыми атомами гетероцикла (и/или конденсированного бензольного кольца).

[0040] "Эфирная группа" в случае ее определения для RP представляет собой эфирную группу, такую как низший алкил, низший алкенил, низший галогеналкил, C3-8 циклоалкил, (низший алкил)-O-бензил, нитробензил, (низший алкил)-O-бензгидрил, бензгидрил, -(низший алкилен)-O-C(O)-(низший алкил), -(низший алкилен)-C(O)-(низший алкенил), -(низший алкилен)-O-C(O)-O-(C3-8 циклоалкил), -(низший алкилен)-O-C(O)-(низший алкенил), -(низший алкилен)-O-C(O)-(низший алкилен)-O-(низший алкил), -(низший алкилен)-O-(низший алкил), -(низший алкилен)-O-(низший алкилен)-O-(низший алкил), -(низший алкилен)-O-C(O)-O-(низший алкил), -(низший алкилен)-O-C(O)-O-(низший алкилен)-O-(низший алкил), -(низший алкилен)-O-бензоил, -(низший алкилен)-N(низший алкил)2, 2-оксотетрагидрофуран-5-ил, 2-оксо-5-алкил-1,3-диоксолен-4-ил-метил, тетрагидрофуранилкарбонилоксиметил или 3-фталидил. В одном варианте осуществления, эфирная группа представляет собой низшую алкильную группу. Соединение, в котором RP представляет собой эфирную группу, может представлять собой соединение, которое может быть превращено при физиологических условиях в соответствующее соединение карбоновой кислоты. Настоящее изобретение также охватывает такое соединение.

[0041] "RP и R6 связаны друг с другом с образованием вместе с -O-C(=O)-C-O-, к которому они присоединены, 2,2-ди(низший алкил)-4-оксо-1,3-диоксолан-5,5-диил" означает, что соединение, представленное формулой (I), включает соединения, представленные формулой (I-A):

[0042] [Формула 3]

(I-A)

где RP1 и RP2 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой низший алкил. В одном варианте осуществления, оба RP1 и RP2 представляют метил.

[0043] В "-X-R1 необязательно связан с любым одним из R2, присоединенным к пиридиновому кольцу, к которому также присоединен -X-R1, с образованием группы, представленной любой одной из формул -Xb-(CH2)m-Y-, -Xb-CH=CH-, -Xb-CH=N-, и -Xb-N=CH-, и образованием гетероцикла, конденсированного с пиридиновым кольцом", "гетероцикл, конденсированный с пиридиновым кольцом" включает конденсированные кольца, представленные формулами (i)-(iv) ниже. Такое конденсированное кольцо имеет связь с -CH2-C(OR6)(COORP)-CH(NH2)-R3 по любому одному из кольцевых углеродных атомов, расположенному рядом с кольцевым атомом азота пиридинового кольца (то есть в положении 2 или 6 в пиридиновом кольце). Такой гетероцикл необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G4, при замещении одного или более атомов Н, присоединенных к кольцевому атому (атомам) гетероцикла.

[0044] [Формула 4]

где, Xb представляет собой O, S или NH; m представляет собой целое число от 1 до 3; и Y представляет собой CH2, O, S или NH.

[0045] В одном варианте осуществления, "гетероцикл, конденсированный с пиридиновым кольцом" представляет собой конденсированное кольцо, выбранное из группы, состоящей из следующих колец:

[0046]

[Формула 5]

[0047] Среди приведенных выше конденсированных колец, гетероцикл, конденсированный с пиридиновым кольцом, в одном варианте осуществления, выбирают из группы, состоящей из конденсированных колец (a), (b), (d), (e), (g), (h), (k), (m), (o), (p), (q), (r), (s) и (t), в одном варианте осуществления, выбирают из группы, состоящей из конденсированных колец (b), (d), (o), (p), (q) и (r), в одном варианте осуществления, выбирают из группы, состоящей из конденсированных колец (d) и (q), и, в одном варианте осуществления, из конденсированного кольца (q).

[0048] В одном варианте осуществления, гетероцикл, конденсированный с пиридиновым кольцом, выбирают из группы, состоящей из следующих конденсированных колец:

[0049]

[Формула 6]

[0050] Гетероцикл, конденсированный с пиридиновым кольцом, представляет собой, в одном варианте осуществления, конденсированное кольцо (d-1) или (q-1) из приведенных выше конденсированных колец, и в одном варианте осуществления, конденсированное кольцо (q-1).

[0051] "-X-R1 необязательно связан с R3 с образованием группы, представленной формулой -X-(C5-15 углеродная цепь)-, где C5-15 углеродная цепь необязательно имеет от одного до двух атомов O или S при замещении атома (атомов) C, необязательно имеет от одной до пяти ненасыщенных связей" означает, что C5 15 углеродная цепь представляет собой линейный или разветвленный алкилен, имеющий от 5 до 15 углеродных атомов, или линейный или разветвленный алкенилен или алкинилен, имеющий от 5 до 15 углеродных атомов и от 1 до 5 ненасыщенных связей, и что от 1 до 2 углеродных атомов в углеродной цепи могут быть заменены на атом (атомы) O или S. -X-(C5-15 углеродная цепь)- представляет собой, в частности, -X-(C5-15 алкилен)-, -X-(C5-15 алкенилен)-, -X-(Cq1 алкилен)-O-(Cq2 алкилен)-, -X-(Cq1 алкилен)-S-(Cq2 алкилен)-, -X-(Cq1 алкенилен)-O-(Cq2 алкилен)-, -X-(Cq1 алкенилен)-S-(Cq2 алкилен)-, -X-(Cq1 алкилен)-O-(Cq2 алкенилен)-, -X-(Cq1 алкилен)-S-(Cq2 алкенилен)-, -X-(Cr1 алкилен)-O-(Cr2 алкилен)-O-(Cr3 алкилен)-, -X-(Cr1 алкилен)-S-(Cr2 алкилен)-S-(Cr3 алкилен)-, -X-(Cr1 алкенилен)-O-(Cr2 алкилен)-O-(Cr3 алкилен)-, -X-(Cr1 алкенилен)-S-(Cr2 алкилен)-S-(Cr3 алкилен)-, -X-(Cr1 алкилен)-O-(Cr2 алкенилен)-O-(Cr3 алкилен)- или -X-(Cr1 алкилен)-S-(Cr2 алкенилен)-S-(Cr3 алкилен)-. Если углеродная цепь представляет собой алкилен, то q1, q2, r1, r2 и r3 каждый представляет собой целое число, равное единице или более, и если углеродная цепь представляет собой алкенилен, то q1, q2, r1, r2 и r3 каждый представляет собой целое число, равное двум или более, при условии, что q1+q2=от 5 до 14 и r1+r2+r3=от 5 до 13. -X-(C5-15 углеродная цепь)- представляет собой, в одном варианте осуществления, -X-(Cq1 алкилен)-O-(Cq2 алкилен)- или -X-(Cq1 алкенилен)-O-(Cq2 алкилен)-, и, в одном варианте осуществления, -X-(C5-11 алкенилен)-O-(C1-3 алкилен)- или -X-(C5-11 алкилен)-O-(C1-3 алкилен)-. В одном варианте осуществления, соединение, в котором -X-R1 связан с R3 с образованием группы, представленной формулой -X-(C5-15 углеродная цепь)-, представлено формулой (I-B) или (I-C):

[0052] [Формула 7]

где двойная связь, изображенная с помощью двух пересекающихся линий, указывает, что двойная связь образует E изомер или Z изомер, или их смесь.

[0053] "-O-(C2-3 алкилен)-O-" и "-O-(C3-4 алкилен)-" каждый представляет двухвалентную замещающую группу, имеющую две связи с одним и тем же кольцевым углеродным атомом. В частности, "-O-(C2-3 алкилен)-O-" представляет собой -O-(CH2)2-O- или -O-(CH2)3-O-, и "-O-(C3-4 алкилен)-" представляет собой -O-(CH2)3- или O-(CH2)4-.

[0054] В настоящем изобретении, выражение "необязательно имеет от одного до пяти заместителей" означает, что указанная группа является незамещенной или имеет от одного до пяти заместителей. Если указанная группа имеет множество заместителей, заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

[0055] Соединение, представленное формулой (I), имеет, по меньшей мере, два асимметричных углеродных атома. Один асимметричный углеродный атом, присоединенный к -C(O)ORP (положение 2), имеет (R) конфигурацию, и соседний углеродный атом, присоединенный к -NH2 (положение 3), может иметь или (R) или (S) конфигурацию, и соединение, представленное формулой (I), включает (R) или (S) изомер в положении 3 и их смесь. В одном варианте осуществления, соединение, представленное формулой (I), представляет собой соединение, представленное формулой (I'), или его соль:

[0056]

[Формула 8]

(Iʹ)

где (2R) указывает, что углеродный атом в положении 2 имеет (R) конфигурацию.

[0057] Соединение, представленное формулой (I), может иметь таутомеры и геометрические изомеры в зависимости от типа замещающих групп. Соединение, представленное формулой (I), также включает таутомеры и геометрические изомеры, и их смеси.

[0058] Соединение, представленное формулой (I), может также иметь стереоизомеры на основе другого асимметричного углеродного атома, чем те, которые описаны выше, в зависимости от типа замещающих групп. Соединение, представленное формулой (I), также включает разделенные стереоизомеры и их смеси.

[0059] Настоящее изобретение также охватывает фармацевтически приемлемое пролекарство соединения, представленного формулой (I). Фармацевтически приемлемое пролекарство представляет собой соединение, имеющее группу, которая может быть превращена в аминогруппу, гидроксильную группу или карбоксильную группу в результате сольволиза или при физиологических условиях. Примеры группы, образующих пролекарство, описаны в публикациях Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985), "Iyakuhin no Kaihatsu (Pharmaceutical Research и Development)" (Hirokawa-Shoten Ltd.), 1990, Vol. 7, "Bunshi Sekkei (Drug Molecular Design)", pp. 163-198, и "Prodrugs и targeted delivery" (Wiley-VCH 2011) Methods и principles in medicinal chemistry, volume 47.

[0060] Соль соединения, представленного формулой (I), представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения, представленного формулой (I). Соединение, представленное формулой (I), может образовывать соль присоединения кислоты или соль с основанием, в зависимости от типа замещающих групп. Конкретные примеры соли включают соли присоединения кислоты с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; соли присоединения кислоты с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота; соли с неорганическими основаниями, такие как соли натрия, калия, магния, кальция и алюминия; соли с органическими основаниями, такие как соли с метиламином, этиламином, этаноламином, лизином и орнитином; соли с различными аминокислотами и производными аминокислот, такими как соли с ацетиллейцином; и соли аммония.

[0061] Настоящее изобретение также охватывает различные гидраты, сольваты и кристаллические полиморфы соединения, представленного формулой (I), и его соли. Настоящее изобретение также охватывает различные соединения, меченые радиоактивным или нерадиоактивным изотопом.

[0062] Некоторые варианты осуществления соединения, представленного формулой (I), приведены ниже.

[0063] (1-1) Соединение или его соль, в котором X представляет собой O, S или NR4; R4 представляет собой H, низший алкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G1, C3-12 циклоалкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G2, -(низший алкилен)-(C3-12 циклоалкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G2), -C(O)-(низший алкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G1), -C(O)-(C3-12 циклоалкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G2), или -C(O)-(низший алкилен)-(C3-12 циклоалкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G2); или R4 образует вместе с соседним -NR1, в виде -NR1R4, 4-8-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, где азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа может быть конденсированной с бензольным кольцом и необязательно иметь от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G4.

[0064] (1-2) Соединение или его соль, в котором X представляет собой O, S или NR4; R4 представляет собой H; низший алкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, OH и -O-(низший алкил); C3-12 циклоалкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, OH и -O-(низший алкил); -(низший алкилен)-{C3-12 циклоалкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, OH и -O-(низший алкил)}; -C(O)-{низший алкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, OH и -O-(низший алкил)}; -C(O)-{C3-12 циклоалкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, OH и -O-(низший алкил)}; или -C(O)-(низший алкилен)-{C3-12 циклоалкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, OH и -O-(низший алкил)}; или R4 образует вместе с соседним -NR1, в виде -NR1R4, 4-8-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, где азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа может быть конденсированной с бензольным кольцом и необязательно иметь от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, OH и -O-(низший алкил).

[0065] (1-3) Соединение или его соль, в котором X представляет собой O, S или NR4; R4 представляет собой H, низший алкил, который необязательно замещен с помощью от одного до пяти галогенов, C3-12 циклоалкил, или -C(O)-(C3-12 циклоалкил, который необязательно замещен с помощью от одного до пяти низших алкилов); или R4 образует вместе с соседним -NR1, в виде -NR1R4, 4-8-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, где азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа может быть конденсированной с бензольным кольцом и необязательно замещена с помощью от одного до пяти низших алкилов.

[0066] (1-4) Соединение или его соль, в котором X представляет собой O или S.

[0067] (1-5) Соединение или его соль, в котором X представляет собой NR4; R4 представляет собой H, низший алкил, который необязательно замещен с помощью от одного до пяти галогенов, C3-12 циклоалкил, или -C(O)-(C3-12 циклоалкил, который необязательно замещен с помощью от одного до пяти низших алкилов); или R4 образует вместе с соседним -NR1, в виде -NR1R4, 4-8-членную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, где азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа может быть конденсированной с бензольным кольцом и необязательно замещена с помощью от одного до пяти низших алкилов.

[0068] (1-6) Соединение или его соль, в котором X представляет собой O.

[0069] (1-7) Соединение или его соль, в котором X представляет собой S.

[0070] (2-1) Соединение или его соль, в котором:

(a) R1 представляет собой H, C1-10 алкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G1, -(низший алкилен)-X11-(низший алкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G1), R11, -(низший алкилен)-R11, -(низший алкилен)-X11-R11, или -(низший алкилен)-X11-(низший алкилен)-R11; R11 представляет собой C3-12 циклоалкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G2, C3-12 циклоалкенил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G2 и который может быть конденсированным с бензольным кольцом, необязательно имеющим от одного до четырех заместителей, выбранных из группы G3, арил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G5, или моно- или бициклическую гетероциклическую группу, которая необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G5; X11 представляет собой O или S(O)n, где n представляет собой 0, 1 или 2;

(b) R3 представляет собой C1-10 алкил, который необязательно замещен с помощью от одного до пяти галогенов; -X-R1 связан с любым одним из R2, присоединенным к пиридиновому кольцу, к которому также присоединен -X-R1, с образованием группы, представленной любой одной из формул -Xb-(CH2)m-Y-, -Xb-CH=CH-, -Xb-CH=N- и Xb-N=CH-, и с образованием гетероцикла, конденсированного с пиридиновым кольцом, где m представляет собой целое число от 1 до 3, Xb представляет собой O, S или NH, Y представляет собой CH2, O, S или NH, и гетероцикл необязательно имеет от одного до четырех заместителей, выбранных из группы, состоящей из: C3-12 циклоалкила, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G2; -(низший алкилен)-(C3-12 циклоалкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G2); и заместителей, определенных в группе G3; при замещении одного или более атомов Н, присоединенных к кольцевому атому (атомам) гетероцикла; или

(c) -X-R1 связан с R3 с образованием группы, представленной формулой -X-(C5-15 углеродная цепь)-, где C5-15 углеродная цепь необязательно имеет от одного до двух атомов O или S при замещении атома (атомов) C, необязательно имеет от одной до пяти ненасыщенных связей, и необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G4.

[0071] (2-1a) Соединение или его соль по подпункту (a) в пункте (2-1).

[0072] (2-2) Соединение или его соль, в котором:

(a) R1 представляет собой H; C1-10 алкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена и OH; -(низший алкилен)-X11-{низший алкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, OH, -O-(низший алкил) и O-(низший галогеналкил)}; C3-12 циклоалкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего галогеналкила, OH, -O-(низший алкил), -O-(низший галогеналкил), -O-(C2-3 алкилен)-O- и -O-(C3-4 алкилен)-; C3-12 циклоалкенил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего галогеналкила, OH, -O-(низший алкил) и -O-(низший галогеналкил), и который может быть конденсированным с бензольным кольцом; арил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего галогеналкила, OH, -O-(низший алкил) и -O-(низший галогеналкил); моно- или бициклическую гетероциклическую группу который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего галогеналкила, OH, -O-(низший алкил), -O-(низший галогеналкил), -C(O)-(низший алкил) и -C(O)-O-(низший алкилен)-арил; -(низший алкилен)-R11; -(низший алкилен)-X11-R11; или -(низший алкилен)-X11-(низший алкилен)-R11; R11 представляет собой C3-12 циклоалкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего галогеналкила, OH, -O-(низший алкил), -O-(низший галогеналкил), O-(C2-3 алкилен)-O- и -O-(C3-4 алкилен)-; C3-12 циклоалкенил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего галогеналкила, OH, -O-(низший алкил) и -O-(низший галогеналкил), и который может быть конденсированным с бензольным кольцом; арил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего галогеналкила, OH, -O-(низший алкил) и -O-(низший галогеналкил); или моно- или бициклическую гетероциклическую группу которая необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего галогеналкила, OH, -O-(низший алкил) и -O-(низший галогеналкил); X11 представляет собой O или S;

(b) R3 представляет собой C1-10 алкил, который необязательно замещен с помощью от одного до пяти галогенов; -X-R1 связан с любым одним из R2, присоединенным к пиридиновому кольцу, к которому также присоединен -X-R1, с образованием группы, представленной любой одной из формул -Xb-(CH2)m-Y-, -Xb-CH=CH-, -Xb-CH=N-, и Xb-N=CH-, и с образованием гетероцикла, конденсированного с пиридиновым кольцом, где m представляет собой целое число от 1 до 2, Xb представляет собой O, S или NH, Y представляет собой CH2, O, S или NH, и гетероцикл необязательно имеет от одного до четырех заместителей, выбранных из группы, состоящей из: C3-12 циклоалкила, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего галогеналкила, OH, -O-(низший алкил), -O-(низший галогеналкил), -O-(C2-3 алкилен)-O- и -O-(C3-4 алкилен)-; -(низший алкилен)-{C3-12 циклоалкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего галогеналкила, OH, -O-(низший алкил), -O-(низший галогеналкил), -O-(C2-3 алкилен)-O- и O-(C3-4 алкилен)-}; низшего алкила; галогена; низшего галогеналкила; OH; -O-(низший алкил); O-(низший алкилен)-арил; -O-арил; -S-(низший алкил); и -O-низший галогеналкил; при замещении одного или более атомов Н, присоединенных к кольцевому атому (атомам) гетероцикла; или

(c) -X-R1 связан с R3 с образованием -X-(C5-11 алкилен)-O-(C1-3 алкилен)- или -X-(C5-11 алкенилен)-O-(C1-3 алкилен)-.

[0073] (2-2a) Соединение или его соль по подпункту (a) в пункте (2-2).

[0074] (2-3) Соединение или его соль, в котором:

(a) R1 представляет собой H; C1-10 алкил; -(низший алкилен)-O-(низший алкил); C3-12 циклоалкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, галогена и O-(C3-4 алкилен)-; C5-6 циклоалкенил, конденсированный с бензольным кольцом; арил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена и -O-(низший алкил); 5-6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, которая необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, -C(O)-(низший алкил) и C(O)-O-(низший алкилен)-арил; -(низший алкилен)-R11; -(низший алкилен)-O-(C3-12 циклоалкил); -(низший алкилен)-O-арил; или -(низший алкилен)-O-(низший алкилен)-арил;

R11 представляет собой C3-12 циклоалкил, который необязательно замещен с помощью от одного до пяти низших алкилов; арил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, низшего галогеналкила, -O-(низший алкил) и -O-(низший галогеналкил); или 5-6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, которая необязательно замещена с помощью от одного до пяти низших алкилов;

(b) R3 представляет собой C1-10 алкил, который необязательно замещен с помощью от одного до пяти галогенов; -X-R1 связан с любым одним из R2, присоединенным к пиридиновому кольцу, к которому также присоединен -X-R1, с образованием группы, представленной любой одной из формул -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -NH-CH=CH, NH-CH=N-, -O-CH=CH- и -S-CH=CH-, и с образованием гетероцикла, конденсированного с пиридиновым кольцом, где гетероцикл, конденсированный с пиридиновым кольцом, выбирают из группы, состоящей из колец, представленных формулами (b-1), (d-1), (o-1), (p-1), (q-1) и (r-1):

[0075] [Формула 9]

[0076] где гетероцикл имеет один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из -(низший алкилен)-(C3-12 циклоалкил) и низшего алкила, при замещении одного или более атомов Н, присоединенных к кольцевому атому (атомам) гетероцикла; и другой R2 представляет собой H; или

(c) соединение, представленное формулой (I-B1) или (I-C1), или его соль:

[0077] [Формула 10]

[0078] в котором двойная связь, представленная с помощью двух пересекающихся линий, указывает, что двойная связь образует E изомер, Z изомер или их смесь.

[0079] (2-4) Соединение или его соль по подпункту (a) или (b) в пункте (2-3).

[0080] (2-5) Соединение или его соль по подпункту (a) в пункте (2-3).

[0081] (2-6) Соединение или его соль по подпункту (b) в пункте (2-3).

[0082] (2-7) Соединение или его соль, в котором R1 представляет собой C1-10 алкил, C3-10 циклоалкил, который необязательно замещен с помощью от одного до трех низших алкилов, -(низший алкилен)-(C3-10 циклоалкил, который необязательно замещен с помощью от одного до трех низших алкилов), или -(низший алкилен)-арил.

[0083] (2-8) Соединение или его соль, в котором R1 представляет собой C1-10 алкил, C3-10 циклоалкил, который необязательно замещен с помощью низшего алкила, или -(низший алкилен)-(C3-10 циклоалкил, который необязательно замещен с помощью низшего алкила).

[0084] (2-9) Соединение или его соль, в котором R1 представляет собой гексан-2-ил, 4-метилциклогексил, циклогексил, циклогептил, спиро[2,5]октил, 2-(циклопропил)этил, 2-(1-метил-циклопропил)этил или 3-(циклопропил)пропил.

[0085] (2-10) Соединение или его соль, в котором R1 представляет собой C1-10 алкил.

[0086] (2-11) Соединение или его соль, в котором R1 представляет собой C3-10 циклоалкил, который необязательно замещен с помощью от одного до трех низших алкилов.

[0087] (2-12) Соединение или его соль, в котором R1 представляет собой циклогексил, циклогептил, 4-метилциклогексил или спиро[2,5]октил.

[0088] (2-13) Соединение или его соль, в котором R1 представляет собой -(низший алкилен)-(C3-10 циклоалкил, который необязательно замещен с помощью от одного до трех низших алкилов).

[0089] (2-14) Соединение или его соль, в котором R1 представляет собой 2-(циклопропил)этил, 2-(1-метилциклопропил)-этил или 3-(циклопропил)пропил.

[0090] (2-15) Соединение или его соль по пункту (2-6), где -X-R1 связан с любым одним из R2, присоединенным к пиридиновому кольцу, к которому также присоединен -X-R1, с образованием группы, представленной любой одной из формул -O-CH2-CH2- и -O-CH=CH-, и с образованием гетероцикла, конденсированного с пиридиновым кольцом, представленным формулой (d-1) или (q-1), и гетероцикл имеет -(низший алкилен)-(C3-10 циклоалкил) вместо одного атома H, присоединенного к кольцевому атому гетероцикла.

[0091] (2-16) Соединение или его соль по пункту (2-15), где -X-R1 связан с любым одним из R2, присоединенным к пиридиновому кольцу, к которому также присоединен -X-R1, с образованием группы, представленной формулой -O-CH=CH-, и с образованием гетероцикла, конденсированного с пиридиновым кольцом, представленным формулой (q-1), и гетероцикл имеет -(низший алкилен)-(C3 10 циклоалкил) вместо одного атома H, присоединенного к кольцевому атому гетероцикла.

[0092] (3-1) Соединение или его соль, в котором R2 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой H, низший алкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G1, галоген, OH, SH, -O-(низший алкил), -O-(низший алкилен)-арил, -O-арил, -S-(низший алкил), -S-(низший алкилен)-арил, -S-арил, -O-(низший галогеналкил), -C(O)-(низший алкил), -S(O)2-(низший алкил), -S(O)-(низший алкил), NO2, -NH2, -NH-(низший алкил), -N(низший алкил)2, -NH-арил, -N(низший алкил)-арил, -C(O)OH, -C(O)O-(низший алкил), CHO, C(O)NH2, C(O)NH-(низший алкил), -C(O)N(низший алкил)2, CN, -(низший алкилен)-X21-(низший алкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G1), C3-12 циклоалкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G2, C3-12 циклоалкенил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G2 и который может быть конденсированным с бензольным кольцом, необязательно имеющим от одного до четырех заместителей, выбранных из группы G3, арил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G5, -(низший алкилен)-R21, -(низший алкилен)-X21-R21 или -(низший алкилен)-X21-(низший алкилен)-R21;

R21 представляет собой C3-12 циклоалкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G2, C3-12 циклоалкенил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G2, и который может быть конденсированным с бензольным кольцом, необязательно имеющим от одного до четырех заместителей, выбранных из группы G3, арил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G5, или моно- или бициклическую гетероциклическую группу, которая необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G5; и

X21 представляет собой O или S(O)n, где n представляет собой 0, 1 или 2.

[0093] (3-2) Соединение или его соль, в котором R2 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой H, низший алкил, низший галогеналкил, галоген, OH, -O-(низший алкил), -O-(низший алкилен)-арил, -O-арил, -S-(низший алкил), -O-(низший галогеналкил), -(низший алкилен)-O-(низший алкил), C3-12 циклоалкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила и галогена, -(низший алкилен)-(C3 12 циклоалкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила и галогена), -(низший алкилен)-O-(C3-12 циклоалкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила и галогена), -(низший алкилен)-O-(низший алкилен)-(C3-12 циклоалкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила и галогена), -(низший алкилен)-(арил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила и галогена), -(низший алкилен)-O-(арил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила и галогена), или -(низший алкилен)-O-(низший алкилен)-(арил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего галогеналкила и галогена).

[0094] (3-3) Соединение или его соль, в котором R2 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой H, низший алкил, галоген, -(низший алкилен)-арил или -(низший алкилен)-O-(низший алкилен)-арил.

[0095] (3-4) Соединение или его соль, в котором R2 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой H или низший алкил.

[0096] (3-5) Соединение или его соль, в котором R2 представляют собой H.

[0097] (4-1) Соединение или его соль, в котором R3 представляет собой R32, -(низший алкилен)-X31-R32, -(низший алкенилен)-X31-R32, R31, -(низший алкилен)-R31, -(низший алкилен)-X31-R31, -(низший алкилен)-X31-(низший алкилен)-R31, -(низший алкенилен)-R31, -(низший алкинилен)-R31 или -CH=(насыщенный моноциклический гетероцикл); R31 представляет собой C3-12 циклоалкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G2, C3-12 циклоалкенил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G2, и который может быть конденсированным с бензольным кольцом, необязательно имеющим от одного до четырех заместителей, выбранных из группы G3, арил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G5, или моно- или бициклическую гетероциклическую группу, которая необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G5; и X31 представляет собой O или S(O)n, где n представляет собой 0, 1 или 2.

[0098] (4-2) Соединение или его соль, в котором R3 представляет собой C1-10 алкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена и OH, низший алкенил который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена и OH, низший алкинил который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена и OH, -(низший алкилен)-X31-{низший алкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, OH, -O-(низший алкил) и O-(низший галогеналкил)}, -(низший алкилен)-X31-{низший алкенил который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, OH, -O-(низший алкил) и -O-(низший галогеналкил)}, -(низший алкилен)-O-{низший алкинил который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, OH, -O-(низший алкил) и O-(низший галогеналкил)}, -(низший алкенилен)-O-{низший алкенил который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, OH, -O-(низший алкил) и -O-(низший галогеналкил)}, -(низший алкенилен)-O-{низший алкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, OH, -O-(низший алкил) и O-(низший галогеналкил)}, R31, -(низший алкилен)-R31, -(низший алкилен)-X31-R31, (низший алкилен)-X31-(низший алкилен)-R31, -(низший алкенилен)-R31, или -CH=(насыщенный моноциклический гетероцикл);

R31 представляет собой C3-12 циклоалкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G2, C3-12 циклоалкенил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G2, и который может быть конденсированным с бензольным кольцом, необязательно имеющим от одного до четырех заместителей, выбранных из группы G3, арил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G5, или моно- или бициклическую гетероциклическую группу, которая необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G5;

X31 представляет собой O или S(O)n, где n представляет собой 0, 1 или 2;

группа G2 состоит из низшего алкила, галогена, низшего галогеналкила, OH, -O-(низший алкил) и -O-(низший галогеналкил);

группа G5 состоит из: i) галогена, OH, SH, -O-(низший алкил), -O-(низший алкилен)-арил, -O-арил, -S-(низший алкил), -O-(низший галогеналкил), -C(O)-(низший алкил), -S(O)2-(низший алкил) и CN; ii) низшего алкила, низшего галогеналкила, низшего алкенила и низшего алкинила; iii) (низший алкилен)-O-(низший алкил), -(низший алкилен)-O-(низший галогеналкил) и (низший алкилен)-O-(низший алкил, замещенный с помощью одной или более гидроксильных групп); iv) C3-12 циклоалкила, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G2, и C3 12 циклоалкенила, который может быть конденсированным с бензольным кольцом; v) арила, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G3; vi) моно- или бициклической гетероциклической группы, которая необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G3; vii) -(низший алкилен)-RG; viii) -(низший алкилен)-O-RG; ix) -C(O)-RG; и x) -S(O)2-RG, где RG являются одинаковыми или отличаются друг от друга и представляют собой C3-12 циклоалкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G2, C3-12 циклоалкенил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G2, и может быть конденсированным с бензольным кольцом, необязательно имеющим от одного до четырех заместителей, выбранных из группы G3, арил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G3, или a моно- или бициклическую гетероциклическую группу, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G3; и

группа G3 состоит из низшего алкила, галогена, низшего галогеналкила, OH, -O-(низший алкил), -O-(низший галогеналкил), -C(O)-(низший алкил) и -S(O)2-(низший алкил).

[0099] (4-3) Соединение или его соль, в котором R3 представляет собой: C1-10 алкил, который необязательно замещен с помощью от одного до пяти галогенов; -(низший алкилен)-O-(низший алкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена и OH); -(низший алкилен)-O-(низший алкенил); арил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, CN, -(низший алкилен)-O-(низший алкил), C3-8 циклоалкил, арил, который необязательно замещен с помощью -S(O)2-(низший алкил), 5-6-членной моноциклической гетероциклической группы и -S(O)2-(C3-8 циклоалкил); -(низший алкилен)-(C3-8 циклоалкил); -(низший алкилен)-(5-6-членная моноциклическая гетероциклическая группа); -(низший алкилен)-O-(C3-8 циклоалкил); -(низший алкилен)-O-{арил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, -O-(низший алкил), CN, и -(низший алкилен)-O-(низший алкил)}; -(низший алкилен)-O-(5-6-членная моноциклическая гетероциклическая группа, которая необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, низшего алкила и низшего галогеналкила); -(низший алкилен)-O-(низший алкилен)-арил; -(низший алкилен)-O-(низший алкилен)-(C3-8 циклоалкил); -(низший алкилен)-S(O)n-(низший алкил), где n представляет собой 0, 1 или 2; -(низший алкилен)-S-(C3-8 циклоалкил); -(низший алкилен)-S-(низший алкилен)-(C3-8 циклоалкил); -(низший алкенилен)-арил; или -CH=(насыщенный моноциклический гетероцикл).

[0100] (4-4) Соединение или его соль, в котором R3 представляет собой: C1-10 алкил, который необязательно замещен с помощью от одного до пяти галогенов; -(низший алкилен)-O-(низший алкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена и OH); -(низший алкилен)-O-(низший алкенил); -(низший алкилен)-(C3-8 циклоалкил); -(низший алкилен)-O-(C3-8 циклоалкил); -(низший алкилен)-O-(низший алкилен)-(C3-8 циклоалкил); -(низший алкилен)-S-(низший алкил); -(низший алкилен)-S-(C3-8 циклоалкил); -(низший алкилен)-S-(низший алкилен)-(C3-8 циклоалкил); -(низший алкилен)-O-{арил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, -O-(низший алкил), CN и -(низший алкилен)-O-(низший алкил)}; или -(низший алкилен)-O-(5-6-членная моноциклическая гетероциклическая группа, которая необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, низшего алкила и низшего галогеналкила).

(4-5) Соединение или его соль, в котором R3 представляет собой C1-10 алкил, -(низший алкилен)-O-(низший алкенил), -(низший алкилен)-(C3-8 циклоалкил), -(низший алкилен)-O-(низший алкилен)-(C3-8 циклоалкил), -(низший алкилен)-S-(низший алкил), -(низший алкилен)-S-(низший алкилен)-(C3-8 циклоалкил), или -(низший алкилен)-O-(пиридил, необязательно замещенный с помощью от одного до пяти галогенов).

[0101] (4-6) Соединение или его соль, в котором R3 представляет собой C1-10 алкил, -(низший алкилен)-(C3-8 циклоалкил), -(низший алкилен)-S-(низший алкил) или -(низший алкилен)-S-(низший алкилен)-(C3-8 циклоалкил).

[0102] (4-7) Соединение или его соль, в котором R3 представляет собой изобутил, изопентил, 2,2-диметилпропил, 2-фтор-2-метилпропил, 3,3,3-трифторпропил, 2-(циклопропил)этил, 2-(циклобутил)этил, 2-(циклопентил)этил, 3-(циклопропил)пропил, 2-(циклопропил)этилоксиметил, метилтиометил, этилтиометил, н-пропилтиометил, изопропилтиометил, изобутилтиометил, циклобутил-тиометил, циклопропилметилтиометил, циклобутилметилтиометил или 2-(циклопропил)этилтиометил.

[0103] (4-8) Соединение или его соль, в котором R3 представляет собой C1-10 алкил, -(низший алкилен)-(C3-8 циклоалкил) или -(низший алкилен)-S-(низший алкилен)-(C3-8 циклоалкил).

[0104] (4-9) Соединение или его соль, в котором R3 представляет собой изобутил, 2-(циклобутил)этил или циклопропил-метилтиометил.

[0105] (4-10) Соединение или его соль, в котором R3 представляет собой C1-10 алкил, необязательно замещенный с помощью от одного до пяти галогенов.

[0106] (4-11) Соединение или его соль, в котором R3 представляет собой C1-10 алкил.

[0107] (4-12) Соединение или его соль, в котором R3 представляет собой изобутил.

[0108] (4-13) Соединение или его соль, в котором R3 представляет собой -(низший алкилен)-(C3-8 циклоалкил).

[0109] (4-14) Соединение или его соль, в котором R3 представляет собой -(низший алкилен)-S-(низший алкилен)-(C3-8 циклоалкил).

[0110] (4-15) Соединение или его соль, в котором R3 представляет собой циклопропилметилтиометил.

[0111] (4-16) Соединение или его соль, в котором R3 представляет собой -(низший алкилен)-S-(низший алкил).

[0112] (4-17) Соединение или его соль, в котором R3 представляет собой метилтиометил или этилтиометил.

[0113] (5-1) Соединение или его соль, в котором RP представляет собой H или эфирную группу, и R6 представляет собой H; или RP и R6 связаны друг с другом с образованием вместе с -O-C(=O)-C-O-, к которому они присоединены, 2,2-ди(низший алкил)-4-оксо-1,3-диоксолан-5,5-диила.

[0114] (5-2) Соединение или его соль, в котором RP представляет собой H или эфирную группу, выбранную из группы, состоящей из: низшего алкила, низшего алкенила, низшего галогеналкила, C3-8 циклоалкила, (низший алкил)-O-бензил, нитробензила, (низший алкил)-O-бензгидрил, бензгидрила, (низший алкилен)-O-C(O)-(низший алкил), -(низший алкилен)-C(O)-(низший алкенил), -(низший алкилен)-O-C(O)-O-(C3-8 циклоалкил), -(низший алкилен)-O-C(O)-(низший алкенил), (низший алкилен)-O-C(O)-(низший алкилен)-O-(низший алкил), -(низший алкилен)-O-(низший алкил), -(низший алкилен)-O-(низший алкилен)-O-(низший алкил), -(низший алкилен)-O-C(O)-O-(низший алкил), -(низший алкилен)-O-C(O)-O-(низший алкилен)-O-(низший алкил), -(низший алкилен)-O-бензоил, -(низший алкилен)-N(низший алкил)2, 2-оксотетрагидро-фуран-5-ила, 2-оксо-5-алкил-1,3-диоксолен-4-илметила, тетра-гидрофуранилкарбонилоксиметила и 3-фталидила, и R6 представляет собой H; или RP и R6 связаны друг с другом с образованием вместе с -O-C(=O)-C-O-, к которому они присоединены, 2,2-ди(низший алкил)-4-оксо-1,3-диоксолан-5,5-диила.

[0115] (5-3) Соединение или его соль, в котором RP представляет собой H или низший алкил, и R6 представляет собой H; или RP и R6 связаны друг с другом с образованием вместе с -O-C(=O)-C-O-, к которому они присоединены, 2,2-диметил-4-оксо-1,3-диоксолан-5,5-диила.

[0116] (5-4) Соединение или его соль, в котором RP представляет собой H или эфирную группу, охарактеризованную в пункте (5-2), и R6 представляет собой H.

[0117] (5-5) Соединение или его соль, в котором RP представляет собой H или низший алкил, и R6 представляет собой H.

[0118] (5-6) Соединение или его соль, в котором RP представляет собой H, и R6 представляет собой H.

[0119] (6) Соединение или его соль согласно комбинации любого одного из вариантов осуществления (1-1)-(1-7), любого одного из вариантов осуществления (2-1)-(2-16), любого одного из вариантов осуществления (3-1)-(3-5), любого одного из вариантов осуществления (4-1)-(4-17), и любого одного из вариантов осуществления (5-1)-(5-6). Его конкретные примеры включают, но этим не ограничивая, следующие варианты осуществления:

[0120] (6-1) Соединение или его соль согласно комбинации вариантов осуществления (1-2), (2-2), (3-2), (4-2) и (5-2).

[0121] (6-1a) Соединение или его соль согласно комбинации вариантов осуществления (1-2), (2-2a), (3-2), (4-2) и (5-2).

[0122] (6-2) Соединение или его соль согласно комбинации вариантов осуществления (1-3), (2-3), (3-3), (4-3) и (5-3).

[0123] (6-2a) Соединение или его соль согласно комбинации вариантов осуществления (1-3), (2-5), (3-3), (4-3) и (5-3).

[0124] (6-3) Соединение или его соль согласно комбинации вариантов осуществления (1-4), (2-4), (3-4), (4-4) и (5-5).

[0125] (6-4) Соединение или его соль согласно комбинации вариантов осуществления (1-4), (2-2a), (3-4), (4-2) и (5-6).

[0126] (6-5) Соединение или его соль согласно комбинации вариантов осуществления (2-6) и (5-6).

[0127] (6-6) Соединение или его соль согласно комбинации вариантов осуществления (1-4), (2-7), (3-5), (4-5) и (5-6).

[0128] (6-7) Соединение или его соль согласно комбинации вариантов осуществления (1-6), (2-8), (3-5), (4-6) и (5-6).

[0129] (6-8) Соединение или его соль согласно комбинации вариантов осуществления (1-6), (2-9), (3-5), (4-7) и (5-6).

[0130] (6-9) Соединение или его соль согласно комбинации вариантов осуществления (1-6), (2-8), (3-5), (4-8) и (5-6).

[0131] (6-10) Соединение или его соль согласно комбинации вариантов осуществления (1-6), (2-9), (3-5), (4-9) и (5-6).

[0132] (6-11) Соединение или его соль согласно комбинации вариантов осуществления (2-15), (4-11) и (5-6).

[0133] (6-12) Соединение или его соль согласно комбинации вариантов осуществления (1-7), (2-7), (3-5), (4-5) и (5-6).

[0134] (6-13) Соединение или его соль согласно комбинации вариантов осуществления (1-6), (2-5), (3-2), (4-2) и (5-5).

[0135] (6-14) Соединение или его соль согласно комбинации вариантов осуществления (1-6), (2-11), (3-2), (4-2) и (5-5).

[0136] (6-15) Соединение или его соль согласно комбинации вариантов осуществления (1-6), (2-13), (3-2), (4-2) и (5-5).

[0137] (6-16) Соединение или его соль согласно комбинации вариантов осуществления (1-4), (2-5), (3-2), (4-10) и (5-5).

[0138] (6-17) Соединение или его соль согласно комбинации вариантов осуществления (1-6), (2-10), (3-5), (4-11) и (5-6).

[0139] (6-18) Соединение или его соль согласно комбинации вариантов осуществления (1-6), (2-11), (3-5), (4-11) и (5-6).

[0140] (6-19) Соединение или его соль согласно комбинации вариантов осуществления (1-6), (2-11), (3-5), (4-14) и (5-6).

[0141] (6-20) Соединение или его соль согласно комбинации вариантов осуществления (1-6), (2-13), (3-5), (4-11) и (5-6).

[0142] (6-21) Соединение или его соль согласно комбинации вариантов осуществления (1-6), (2-13), (3-5), (4-13) и (5-6).

[0143] (6-22) Соединение или его соль согласно комбинации вариантов осуществления (2-16), (4-11) и (5-6).

[0144] (6-23) Соединение или его соль согласно комбинации вариантов осуществления (1-6), (2-11), (3-5), (4-16) и (5-6).

[0145] В одном варианте осуществления, соединение, представленное формулой (I), представляет собой соединение, представленное формулой (I') согласно любому одному из вариантов осуществления (6-1)-(6-23).

[0146] В одном варианте осуществления, соединение, представленное формулой (I), или его соль представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений или их соли:

(2R,3S)-3-амино-2-{[4-(2-циклопропилэтокси)пиридин-2-ил]-метил}-2-гидрокси-5-метилгексановая кислота;

(2R,3S)-3-амино-2-{[4-(циклогексилокси)пиридин-2-ил]метил}-2-гидрокси-5-метилгексановая кислота;

(2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-5-метил-2-{[4-(спиро[2,5]окси-6-илокси)пиридин-2-ил]метил}гексановая кислота;

(2R,3R)-3-амино-4-[(циклопропилметил)сульфанил]-2-гидрокси-2-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)-бутановая кислота;

(2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-5-метил-2-({4-[(транс-4-метил-циклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)гексановая кислота;

(2R,3S)-3-амино-5-циклобутил-2-{[4-(2-циклопропилэтокси)-пиридин-2-ил]метил}-2-гидроксипентановая кислота;

(2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-5-метил-2-({4-[2-(1-метилцикло-пропил)этокси]пиридин-2-ил}метил)гексановая кислота;

(2R,3S)-3-амино-2-{[4-(3-циклопропилпропокси)пиридин-2-ил]-метил}-2-гидрокси-5-метилгексановая кислота;

(2R,3S)-3-амино-2-{[4-(циклогептилокси)пиридин-2-ил]метил}-2-гидрокси-5-метилгексановая кислота и

(2R,3S)-3-амино-2-({4-[(2R)-гексан-2-илокси]пиридин-2-ил}-метил)-2-гидрокси-5-метилгексановая кислота.

[0147] Соединение, представленное формулой (I), или его соль представляет собой, в одном варианте осуществления, соединение, выбранное из группы, состоящей из описанных выше соединений и следующих соединений или их соли:

(2R,3R)-3-амино-4-(этилсульфанил)-2-гидрокси-2-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)бутановая кислота и

(2R,3R)-3-амино-2-гидрокси-2-({4-[(транс-4-метилцикло-гексил)окси]пиридин-2-ил}метил)-4-(метилсульфанил)бутановая кислота.

[0148] В других вариантах осуществления, соединение, представленное формулой (I), или его соль представляет собой (2R,3S)-3-амино-2-{[2-(2-циклопропилэтил)фуро[3,2-c]пиридин-4-ил]метил}-2-гидрокси-5-метилгексановую кислоту или ее соль.

[0149] (Методы получения)

Соединение, представленное формулой (I), или его соль может быть получено с учетом характеристик его основной структуры или типа заместителей и путем применения различных известных методов синтеза. В процессе получения, в некоторых случаях, на стадии от исходного материала до промежуточного соединения может быть эффективной замена функциональной группы на подходящую защитную группу (группу, которая может быть легко превращена в функциональную группу) в зависимости от типа функциональных групп, используемых в методе получения. Такая защитная группа может включать, например, защитные группы, описанные в монографии "Greeneʹs Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)", P. G. M. Wuts и T. W. Greene, и одну из них можно выбрать и использовать, при необходимости, в зависимости от реакционных условий. При таком методе, требуемое соединение может быть получено путем введения защитной группы, проведения реакции и удаления защитной группы, если это необходимо.

[0150] Далее, будут описаны типичные методы получения cоединения, представленного формулой (I). Каждый из методов получения может быть также осуществлен в соответствии с научными публикациями, ссылки на которые приводятся в описании настоящего изобретения. Кроме того, методы получения соединения настоящего изобретения не ограничиваются приведенными ниже примерами.

[0151] (Метод получения 1)

[Формула 11]

В формуле, PO представляет защитную группу для гидроксильной группы, и PN представляет защитную группу для аминогруппы.

[0152] Соединение (I-D) может быть получено путем проведения реакции раскрытия кольца соединения (II)и удаления защиты.

[0153] В этой реакции, используют соединение (II) и гидролитический реагент в эквивалентных количествах или при избытке одного из них, и смесь перемешивают обычно в течение от 0,1 часа до пяти дней в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, в условиях от охлаждения до кипячения с обратным холодильником. Примеры используемого в данном случае растворителя не накладывают на него конкретных ограничений, но они включают спирты, такие как метанол, этанол и пропанол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; 1,4-диоксан; N,N-диметилформамид; тетрагидрофуран и другие подобные растворители. В некоторых случаях, предпочтительно использовать для реакции смесь такого растворителя и воды. Примеры используемого в данном случае гидролитического реагента не накладывают на него конкретных ограничений, но они включают основания, такие как водный раствор гидроксида натрия и водный раствор гидроксида калия; и кислоты, такие как хлористоводородная кислота и трифторуксусная кислота. В некоторых случаях, предпочтительно обрабатывать соединение (II) основанием и затем кислотой, или обрабатывать его кислотой и затем основанием.

[0154] Примеры PO, защитной группы для гидроксильной группы, включают метоксиметил, бензилоксиметил и другие подобные группы. Примеры PN, защитной группы для аминогруппы, включают метоксиметил, бензилоксиметил и другие подобные группы.

[0155] (Метод получения 2)

[Формула 12]

[0156] Соединение (I-E) может быть получено путем снятия защиты с соединения (III).

[0157] В этой реакции, используют соединение (III) и реагент для снятия защиты в эквивалентных количествах или при избытке одного из них, и смесь перемешивают обычно в течение от 0,1 часа до пяти дней в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, или в отсутствие растворителя, в условиях от охлаждения до кипячения с обратным холодильником. Примеры используемого в данном случае растворителя не накладывают на него конкретных ограничений, но они включают спирты, такие как метанол, этанол и пропанол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; 1,4-диоксан; N,N-диметилформамид; тетрагидрофуран и другие подобные растворители. В некоторых случаях, предпочтительно использовать для реакции смесь такого растворителя и воды. Примеры реагента для снятия защиты не накладывают на него конкретных ограничений, но они включают основания, такие как водный раствор гидроксида натрия и водный раствор гидроксида калия; и кислоты, такие как хлористоводородная кислота и трифторуксусная кислота. В некоторых случаях, предпочтительно обрабатывать соединение (III) основанием и затем кислотой, или обрабатывать его кислотой и затем основанием.

[0158] Примеры PN, защитной группы для аминогруппы, включают третбутоксикарбонил, метоксиметил, бензилоксиметил и другие подобные группы.

[0159] Соединение (I-A) может быть также получено из соединения (III) при выбранных условиях реакции. Например, соединение (I-A) может быть получено путем использования третбутоксикарбонила в качестве защитной группы PN и обработки с помощью хлористого водорода, трифторуксусной кислоты и других подобных реагентов, в растворителе, таком как 1,4-диоксан или толуол.

[0160] (Метод получения 3)

[Формула 13]

В формуле, L представляет уходящую группу.

[0161] Соединение (I-D) может быть получено реакцией соединения (IV) с соединением (V). Примеры уходящей группы L включают галоген, метансульфонилоксильную, трифторметан-сульфонилоксильную и п-толуолсульфонилоксильную группы.

[0162] В этой реакции, используют соединения (IV) и (V) в эквивалентных количествах или при избытке одного из них, смесь перемешивают обычно в течение от 0,1 часа до пяти дней в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, в присутствии основания в условиях от охлаждения до кипячения с обратным холодильником, предпочтительно, при температуре от 0 до 180°C. Реакция может быть проведена при использовании микроволнового излучения. Примеры используемого в данном случае растворителя не накладывают на него конкретных ограничений, но они включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; N,N-диметилформамид; диметилсульфоксид; этилацетат; ацетонитрил и их смесь. Примеры основания включают органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, гексаметилдисилазид калия, 1,8-диазабицикло[5,4,0]-ундец-7-ен, н-бутиллитий и третбутоксид калия; и неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и гидрид натрия. В некоторых случаях, реакцию предпочтительно проводить в присутствии катализатора межфазного переноса, такого как хлорид тетра-н-бутиламмония.

[0163] [Ссылки на публикации]

"Organic Functional Group Preparations" written by S. R. Sandler и W. Karo, 2nd edition, Vol. 1, Academic Press Inc., 1991

"Courses in Experimental Chemistry (5th edition)" edited by Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen)

[0164] (Другой метод получения)

Соединение формулы (I), синтезированное соответствующими методами получения, может быть использовано в качестве исходного материала и подвергнуто реакции химической модификации, обычно используемой специалистами в этой области, такой как цианирование, гидрирование и этерификация, с получением других соединений, представленных формулой (I).

[0165] (Синтез исходного материала 1)

[Формула 14]

[0166] Соединение (II-A) может быть получено реакцией Мицунобу соединений (1) и (2).

[0167] В этой реакции, используют соединения (1) и (2) в эквивалентных количествах или при избытке одного из них, смесь соединений и реагента Цунода (Tsunoda) перемешивают обычно в течение от 0,1 часа до пяти дней в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, в условиях от охлаждения до кипячения с обратным холодильником, предпочтительно, при температуре от 0 до 180°C. Реакция может быть проведена при использовании микроволнового излучения. В некоторых случаях, реакцию предпочтительно проводить в атмосфере аргона или азота и/или в безводных условиях. Примеры используемого в данном случае реагента Цунода (Tsunoda) включают (цианометилен)три-н-бутилфосфоран (CMBP) и (цианометилен)-триметилфосфоран (CMMP). Примеры используемого в данном случае растворителя не накладывают на него конкретных ограничений, но они включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, и их смесь.

[0168] [Ссылки на публикации]

Tetsuto Tsunoda и Sho Ito, Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, 1997, 55(7), 631-641

T. Tsunoda et al, Tetrahedron letters, 1996, 37(14), 2459-2462

[0169] (Синтез исходного материала 2)

[Формула 15]

Соединение (II) может быть получено реакцией соединения (3) с соединением (V).

[0170] Эта реакция может быть проведена таким же образом, как в методе получения 3, описанном выше.

[0171] (Синтез исходного материала 3)

[Формула 16]

[0172] (Стадия 1)

Соединение (5) может быть получено путем введения защитных групп в соединение (4). PO и PN могут быть одинаковыми и представлять собой, в частности, метоксиметил или бензилоксиметил.

[0173] (Стадия 2)

Соединение (7) может быть получено йодированием соединения (6) по реакции Финкельштейна.

[0174] [Ссылка на публикацию]

Chirality, 2011, 23(1), 24-33

[0175] (Стадия 3)

Соединение (8) может быть получено реакцией соединения (5) с соединением (7).

[0176] В этой реакции, используют соединения (5) и (7) в эквивалентных количествах или при избытке одного из них, смесь перемешивают обычно в течение от 0,1 часа до пяти дней в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, в присутствии основания, в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно, при охлаждении. Примеры используемого в данном случае растворителя не накладывают на него конкретных ограничений, но они включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан; гексан и их смесь. Примеры основания включают органические основания, такие как диизопропиламид лития, триэтиламин, диизопропилэтиламин, гексаметилдисилазид калия, 1,8-диазабицикло[5,4,0]-ундец-7-ен и н-бутиллитий; и неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия и третбутоксид калия.

[0177] [Ссылки на публикации]

Journal of Organic Chemistry, 1990, 55(20), 5525-5528

Tetrahedron Letters, 2000, 41(33), 6523-6526

[0178] (Стадия 4)

Соединение (1) может быть получено реакцией каталитического гидрирования соединения (8).

[0179] В этой реакции, соединение (8) перемешивают в течение от одного часа до пяти дней в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, таком как метанол, этанол и другие подобные растворители, в присутствии металлического катализатора в атмосфере водорода и в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно, при комнатной температуре. Предпочтительные примеры металлического катализатора включают палладиевые катализаторы, такие как палладий на угле и палладиевая чернь; платиновые катализаторы, такие как платиновая пластинка и оксид платины; и никелевые катализаторы, такие как восстановленный никель и никель Ренея.

[0180] [Ссылки на публикации]

"Organic Functional Group Preparations" written by S. R. Sandler и W. Karo, 2nd edition, Vol. 1, Academic Press Inc., 1991

"Courses in Experimental Chemistry (5th edition)" edited by Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen)

[0181] (Синтез исходного материала 4)

[Формула 17]

[0182] (Стадия 1)

Соединение (11) может быть получено реакцией соединения (9) с соединением (10) в присутствии пиридиния п-толуолсульфоната. В этой реакции, смесь соединений (9) и (10) перемешивают в течение от одного часа до пяти дней в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, в присутствии пиридиния п-толуолсульфоната в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно, при температуре от 40 до 120°C. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан; и галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ.

[0183] Примеры PN, защитной группы для аминогруппы, включают третбутоксикарбонил, метоксиметил, бензилоксиметил и другие подобные группы.

[0184] (Стадия 2)

На этой стадии, соединения (III) и (13) получают реакцией соединения (11) с соединением (12). В этой реакции, соединение (11) обрабатывают диизопропиламидом лития в атмосфере аргона. Соединение (12) бромируют с помощью PBr3 и затем добавляют к обработанному соединению (11) для проведения реакции. В этой реакции, смесь соединений перемешивают в течение от одного часа до пяти дней в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно, при охлаждении. Примеры растворителя включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан; и галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ.

[0185] Соединение (III), имеющее требуемую конфигурацию, может быть получено из исходного соединения (9), в котором асимметричный углерод, присоединенный к -NHPN, имеет указанную конфигурацию. В некоторых случаях, предпочтительно добавлять триметилхлорсилан во время проведения реакции соединений (11) и (12), в зависимости от конфигурации асимметричного углерода, присоединенного к -NHPN.

[0186] [Ссылки на публикации]

Molecules, 2004, 9(5), 365-372

Tetrahedron Asymmetry, 1991, 2(7), 705-720

[0187] (Синтез исходного материала 5)

[Формула 18]

Соединение (3) может быть получено реакцией соединения (14) с соединением (15). Реакция может быть проведена таким же образом, как на стадии 3 синтеза исходного материала 3. Соединение (3) подвергают реакции открытия кольца и реакции снятия защиты с получением соединения (IV). Реакция может быть проведена таким же образом, как в методе получения 1.

[0188] (Синтез других исходных материалов)

Требуемое исходное соединение может быть получено путем использования любого другого метода, известного специалистам в этой области. Например, методы, показанные на реакционной схеме ниже, могут быть использованы для получения соединений (5-A), (5-B), (1-A), (3-A), (II-D) и (II-E):

[0189]

[Формула 19]

где R36 представляет собой R32, R31 или -(низший алкилен)-R31; и R37 представляет собой низший алкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G1, -(низший алкилен)-X31-(низший алкил, который необязательно имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы G1), R31, -(низший алкилен)-R31, -(низший алкилен)-X31-R31 или -(низший алкилен)-X31-(низший алкилен)-R31.

[0190] Соединения, представленные формулой (I), выделяют и очищают в виде свободных соединений или их солей, гидратов, сольватов или кристаллических полиморфов. Соли соединения, представленного формулой (I), могут быть также получены традиционной реакцией образования солей.

[0191] Выделение и очистку проводят с помощью обычной химической методики, такой как экстракция, фракционная кристаллизация и различные типы фракционной хроматографии.

[0192] Различные изомеры могут быть получены путем выбора соответствующих исходных соединений, или они могут быть разделены на основе различий в физико-химических свойствах между изомерами. Например, оптические изомеры могут быть получены с помощью обычного метода оптического разделения рацемических продуктов (например, метода фракционной кристаллизации, при котором соединение превращают в диастереомерные соли с помощью оптически активных оснований или кислот, или хроматографического метода с использованием хиральной колонки), или они могут быть получены из соответствующих оптически активных исходных соединений.

[0193] Фармакологическое действие соединений, представленных формулой (I), подтверждали путем проведения описанных ниже испытаний. Дозы индивидуальных испытуемых соединений, описанных в изобретении, указаны как соответствующие массы свободных соединений.

[0194] (1) Ингибирование активности IRAP

Эпидидимальный жир подушечки лапы крысы гомогенизировали и подвергали ультрацентрифугированию при 100000 x г в течение 30 минут с получением микросом, содержащих IRAP. Микросомы (с суммарным содержанием белка 55 мкг/лунка) смешивали с растворителем (диметилсульфоксидом, сокращенно обозначаемым как DMSO (конечная концентрация: 0,1%)) или с каждым испытуемым соединением (общее отношение: 3; максимальная концентрация: 10 мкM). Затем к раствору добавляли AVP до конечной концентрации 25 мкM, и полученному раствору давали возможность прореагировать в течение одного часа при 37°C. Затем к раствору добавляли водный раствор трифторуксусной кислоты (сокращенно обозначаемой как TFA) (конечная концентрация: 1%) для прерывания ферментативной реакции. Затем определяли остаточное содержание AVP методом масс-спектрометрии с матрично-активированной лазерной десорбцией/ионизацией (MALDI-MS). На основе этих результатов, для оценки ингибирования активности IRAP, методом логистической регрессии рассчитывали значения IC50 (нM), то есть концентрации индивидуальных испытуемых соединений, при которых достигается 50% ингибирование снижения уровня AVP в контрольной группе с растворителем. В качестве сравнительных примеров, проводили аналогичные испытания с соединениями примеров сравнения 1 и 2, описанных ниже: с дигидрохлоридом (2S,3S)-3-амино-2-гидрокси-5-метил-2-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)-гексановой кислоты и с гидрохлоридом (2S,3R)-3-амино-2-гидрокси-5-метил-2-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}-метил)гексановой кислоты, соответственно.

[0195] Результаты приведены в таблицах 1 и 2, и они указывают, что соединения примеров эффективно ингибируют разложение AVP под воздействием IRAP, то есть гомолога человеческой P-LAP. Соединения примеров сравнения 1 и 2 имеют (2S) конфигурацию, то есть (S) конфигурацию в положении 2, в то время как соединения, представленные формулой (I), имеют (2R) конфигурацию, то есть (R) конфигурацию в положении 2. Результаты указывают, что соединения примеров сравнения 1 и 2 обладают меньшим ингибирующим действием на разложение AVP под воздействием IRAP по сравнению с соединениями примеров, и они позволяют предположить, что конфигурация в положении 2 влияет на эффект ингибирования разложения AVP.

[0196] (2) Ингибирование активности человеческой P-LAP (hP-LAP)

Клетки линии HEK293, в которых временно вызывали экспрессию hP-LAP (J Biol Chem 1996; 271: 56-61), приготавливали путем липофекции, гомогенизировали и затем подвергали ультрацентрифугированию при 100000 x г в течение 30 минут. В результате получали микросомы, содержащие hP-LAP. Микросомы (с суммарным содержанием белка от 0,5 до 1,5 мкг/лунка) смешивали с растворителем (диметилсульфоксидом, сокращенно обозначаемым как DMSO (конечная концентрация: 0,1%)) или с каждым испытуемым соединением (общее отношение: 3; максимальная концентрация: 10 мкM). Затем к раствору добавляли AVP до конечной концентрации 25 мкM, и полученному раствору давали возможность прореагировать в течение одного часа при 37°C. Затем к раствору добавляли водный раствор трифторуксусной кислоты (сокращенно обозначаемой как TFA) (конечная концентрация: 1%) для прерывания ферментативной реакции. Затем определяли остаточное содержание AVP методом масс-спектрометрии с матрично-активированной лазерной десорбцией/ионизацией (MALDI-MS). На основе этих результатов, для оценки ингибирования активности человеческой P-LAP (hP-LAP) методом логистической регрессии рассчитывали значения IC50 (нM), то есть концентрации индивидуальных испытуемых соединений, при которых достигается 50% ингибирование снижения уровня AVP в контрольной группе с растворителем. Результаты приведены в таблицах 1 и 2, и они указывают, что соединения примеров эффективно ингибируют разложение AVP под воздействием hP-LAP.

[0197] В таблицах 1 и 2 ниже, числа в колонке "Пример" обозначают номера примеров, относящихся к соответствующим испытуемым соединениям; "-" указывает на то, что испытание не проводили; "S-1" обозначает соединение сравнительного примера 1; и "S-2" обозначает соединение сравнительного примера 2. Значение с символом "*" представляет значение, измеренное при использовании дигидрохлоридной соли соединения примера.

[0198]

[Таблица 1]

При-мер IRAP
IC50
(нM)
hP-LAP
IC50
(нM)
При-мер IRAP
IC50
(нM)
hP-LAP
IC50
(нM)
При-мер IRAP
IC50
(нM)
hP-LAP
IC50
(нM)
1 1,5 3,2 34 48 33 69 7,3 8,6
2(1) 1,8 4,6 35 10 15 70 13 17
2(2) 6,0 6,8 36 4,9 2,6 71 15 45
3 1,6 2,5 37 2,9 7,8 72 0,77 0,94
4 1,7 2,4 38 4,1 10 73 1,1 1,6
5 2,3 7,2 39 33 17 74 5,3 9,8
6 1,2 1,3 40 8,0 3,0 75 1,2 2,3
7(1) 8,9 4,5 41 1,8 4,2 76 4,9 17
7(2) 200 - 42 3,8 3,8 77 8,8 2,6
8 170 - 43 1,9 2,8 78 6,7 4,0
9 1,7 8,5 44 1,9 1,8 79 33 30
10 4,9 16 45 0,42 0,89 80 6,4 6,5
11 23 52 46 12 4,0 81 6,5 3,8
12 30 21 47 2,0 1,5 82 1,9 3,6
13 1,3 1,0 48 5,2 1,6 83 4,3 24
14 1,5 3,1 49 4,1 2,9 84 2,7 3,7
15 11 7,2 50 14 13 85 110 -
16 8,6 14 51 13 16 86 6,6 5,9
17(2) 11 8,6 52 8,8 4,0 87 1,4 1,3
18 11 5,6 53 290 - 88 2,4 12
19 20 34 54 10 10 89 12 9,0
20 2,4 10 55 1,9 2,1 90 1,0 0,95
21 4,0 11 56 1,8 2,0 91 15 16
22 250 - 57 130 - 92 1,1 1,2
23 8,2 13 58 1,3 3,0 93 4,1 5,2
24 6,2 4,0 59 1,7 4,4 94 6,8 9,1
25 2,7 1,8 60 2,0 1,6 95 1,5 1,5
26 5,2 1,9 61 1,9 1,8 96 8,7 6,9
27 9,5 8,9 62 290 - 97 2,8 3,0
28 1,2 2,9 63 34 63 98 4,9 3,2
29 2,2 4,1 64 7,6 4,6 99 7,4 43
30 11 2,7 65 39 22 100 2,0 3,0
31 27 20 66 1,9 2,3 101 200 -
32 120 200 67 1,9 1,8 102 6,5 7,2
33 2,5 1,5 68 5,4 * 22 *

[0199][Таблица 2]

При-мер IRAP
IC50
(нM)
hP-LAP
IC50
(нM)
При-мер IRAP
IC50
(нM)
hP-LAP
IC50
(нM)
При-мер IRAP
IC50
(нM)
hP-LAP
IC50
(нM)
103 1,0 1,4 118 35 120 133 1,0 7,1
104 21 26 119 3,3 13 134 19 27
105 0,62 1,9 120 3,7 9,7 135 15 31
106 2,5 8,7 121 1,6 13 136 4,8 5,5
107 1,7 4,5 122 4,8 26 137 3,8 13
108 2,1 4,5 123 6,1 35 138 14 18
109 35 74 124 0,92 2,9 139 8,5 15
110 9,8 46 125 0,90 5,2 140 3,0 14
111 3,2 17 126 1,5 4,2 141 2,0 21
112 26 49 127 2,0 10 142 2,6 21
113 12 32 128 6,5 6,0 143 1,9 13
114 13 84 129 55 98 144 2,9 21
115 8,1 38 130 3,3 51 145 0,77 1,3
116 4,0 21 131 0,91 4,9 146 19 24
117 15 7,9 132 1,8 5,2
S-1 2,400 - S-2 5,200 -

[0200] (3) Испытание на угнетение мочеобразования у крыс на фоне водной нагрузки (при пероральном введении)

Индивидуальные испытуемые соединения растворяли в среде (содержащей 10% N,N-диметилформамида, 10% пропиленгликоля и 80% дистиллированной воды), и полученный раствор перорально вводили крысам. Крысам в контрольной группе с плацебо вводили только среду. Через один час после введения, крысам перорально вводили 30 мл/кг дистиллированной воды. Через один час после водной нагрузки, измеряли объем мочи (объемы мочи менее 0,3 мл считали за 0 мл) для вычисления отношения объема мочи (скорости выделения мочи) к количеству введенной воды.

[0201] Ингибирование мочеиспускания (%) в группе, которой вводили испытуемое соединение, в сравнении с контрольной группой, которой вводили плацебо, рассчитывали по следующему уравнению (каждая группа содержала от четырех до пяти крыс):

Ингибирование мочеиспускания (%)={[(скорость выделения мочи в контрольной группе с плацебо) - (скорость выделения мочи в группе с водимым испытуемым соединением]/(скорость выделения мочи в контрольной группе с плацебо)} × 100

[0202] В таблице 3 приведены данные по ингибированию мочеиспускания (%), наблюдаемые для некоторых соединений примеров, относящихся к соединениям формулы (I), которые соответственно вводили в количестве 3 мг/кг. Величина с символом "*" представляет ингибирование (%), наблюдаемое при введении соответствующего соединения в дозе 1 мг/кг.

[0203] [Таблица 3]

Пример Ингибирование (%) Пример Ингибирование (%) Пример Ингибирование (%)
1 88 28 92 103 92*
3 59 29 93 105 98
4 93 41 55 110 57
5 90 55 91 111 57
6 96 83 80 119 97
9 82 84 64 139 90
18 52 88 89 143 100
20 94 92 61

[0204] Приведенные выше результаты позволяют предположить, что соединения, представленные формулой (I), ингибируют P-LAP (IRAP), то есть, аминопептидазу, которая разлагает AVP, с ингибированием в результате разложения эндогенного AVP, что приводит к снижению мочеотделения.

[0205] (4) Испытание на угнетение мочеобразования у крыс на фоне непрерывной водной нагрузки при дополнительной нагрузке водой (при пероральном введении)

Для испытания использовали самцов крыс линии. Сначала, крысам принудительно вводили водную нагрузку в количестве 15 мл/кг дистиллированной воды. Через каждые 30 минут нагрузки водой, измеряли собранный объем мочи за 30 минут и принудительно вводили крысам дистиллированную воду в количестве, равном объему мочи, выделившемуся за последние 30 минут. Эту процедуру нагрузки водой повторяли до момента прекращения испытания, для того чтобы поддерживать диуретическое состояние. После того, как объем мочи через каждые 30 минут становился стабильным, перорально вводили индивидуальные соединения примеров, относящиеся к соединениям формулы (I) (EX-a: 100 мг/кг соединения примера 17(1); или EX-b: 30 мг/кг соединения примера 105) или dDAVP (30 мкг/кг), растворенные в среде (содержащей 10% N,N-диметилформамида, 10% пропиленгликоля и 80% дистиллированной воды; 3 мл/кг) или в дистиллированной воде. Индивидуальные группы были дополнительно разделены на две подгруппы, и в одну из подгрупп принудительно вводили два раза дополнительное количество дистиллированной воды 15 мл/кг, то есть через два часа и через три часа после введения. Для сравнения, группу с плацебо, в которой вводили только среду, также подвергали дополнительному введению водной нагрузки. Собирали кровь у половины крыс в каждой группе, подвергнутых дополнительному введению водной нагрузки, через три часа после введения (сразу перед вторым введением водной нагрузки) и у другой половины - через четыре часа после введения, и измеряли уровни натри в плазме с помощью автоматического анализатора электролитов для определения уровней натрия в плазме через три часа и четыре часа после введения, соответственно (каждая группа содержала от семи до восьми крыс). Изменения объема мочи в индивидуальных группах приведены на фигуре 1, и уровни натрия в плазме в группе, в которой вводили дополнительные водные нагрузки, приведены в таблице 4.

[0206] [Таблица 4]

3 часа после введения 4 часа после введения
Группа с плацебо 140,6 ± 0,4 ммоль/л 139,6 ± 0,2 ммоль/л
EX-a группа 134,9 ± 0,4 ммоль/л 133,2 ± 0,7 ммоль/л
EX-b группа 140,4 ± 0,4 ммоль/л 139,2 ± 0,5 ммоль/л
dDAVP группа 132,0 ± 0,4 ммоль/л 128,0 ± 0,3 ммоль/л

[0207] В EX-a, EX-b и dDAVP группах без дополнительных водных нагрузок, мочеотделение быстро снижалось после введения испытуемого соединения и почти прекращалось через два часа после введения, и такой эффект сохранялся до четырех часов после введения. В отличие от этого, в EX-a и EX-b группах с дополнительными водными нагрузками, мочеотделение снижалось в результате введения индивидуальных испытуемых соединений, но возобновлялось после введения дополнительных нагрузок водой. Через четыре часа после введения испытуемого материала, объемы мочи восстанавливались до приблизительно половины количества мочи группы с плацебо, в то время как мочеотделение не возобновлялось в группах, в которых вводили dDAVP, даже после введения дополнительных водных нагрузок (смотрите фигуру 1).

[0208] В группе с плацебо и в группах EX-a и EX-b, уровни натрия в плазме слегка понижались через три часа и через четыре часа после введения, в то время как более значительные снижения уровней натрия в плазме наблюдались в группе dDAVP по сравнению с группой с плацебо и с группами EX-a и EX-b. Можно предположить, что такой результат отражает пониженный уровень натрия в плазме вследствие задержки жидкости в организме, вызванной дополнительными водными нагрузками (смотрите таблицу 4).

[0209] Уровень AVP в плазме строго регулируется осмотическим давлением в плазме. Известно, что избыточное поглощение воды снижает продукцию AVP и секрецию, что в свою очередь вызывает диурез. Результаты показывают, что соединения примеров обладают антидиуретическим действием, обусловленным ингибированием P-LAP с помощью эндогенного AVP, и можно предположить, что такие соединения мало влияют на уровень натрия в плазме, даже в случае избыточного поглощения воды, так как пониженный уровень эндогенного AVP уменьшает антидиуретическое действие. Поэтому, предполагается, что соединение, представленное формулой (I), характеризуется более низкой степень рисков возникновения гипонатриемии, в отличие от агонистов V2 рецептора.

[0210] Фармацевтическая композиция, содержащая одно или более соединений, представленных формулой (I), или их соли в качестве активного ингредиента, может быть приготовлена хорошо известным методом при использовании вспомогательного вещества, обычно применяемого в фармацевтике, то есть, вспомогательного вещества или носителя для лекарственного препарата.

[0211] Такая фармацевтическая композиция может быть введена в любой форме, такой как пероральное введение таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошка или жидкости, и парентеральное введение путем внутрисуставной, внутривенной или внутримышечной инъекции, суппозиториев, трансдермальной жидкости, трансдермальных пластырей, трансмуказальной жидкости, трансмуказальных пластырей или ингаляций.

[0212] Твердая композиция для перорального введения может быть в форме, например, таблетки, порошка и гранул. Такая твердая композиция содержит один или более активных ингредиентов, смешанных, по меньшей мере, с одним неактивным вспомогательным веществом. В соответствии с общепринятыми методами, композиция может содержать неактивную добавку, например, смазывающее вещество, разрыхлитель, стабилизатор и солюбилизирующее вещество. Таблетки или пилюли могут иметь покрытие из сахара или пленочное покрытие из материала, растворимого в желудке или кишечнике, если это необходимо.

[0213] Жидкая композиция для перорального введения включает фармацевтически приемлемую эмульсию, раствор, суспензию, сироп, и эликсир, и она включает обычный неактивный разбавитель, например, очищенную воду или этанол. Помимо неактивного разбавителя, жидкая композиция может содержать добавку, такую как солюбилизирующее вещество, увлажняющее средство и суспендирующее средство; подсластитель, вкусовую добавку, ароматизатор и консервант.

[0214] Инъекция для парентерального введения содержит водный или неводный стерильный растворитель, суспензию или эмульсию. Примеры водного растворителя включают дистиллированную воду для инъекции и физиологический раствор. Примеры неводного растворителя включают спирты, такие как этанол. Композиция может дополнительно содержать вещество, регулирующее тоничность, консервант, увлажняющее средство, эмульгатор, диспергирующее средство, стабилизатор или солюбилизирующее вещество. Эти компоненты стерилизуют например, фильтрацией через задерживающий бактерии фильтр, путем смешения с бактерицидным веществом или путем облучения. Эти компоненты могут быть также приготовлены в форме стерильной твердой композиции, которую растворяют или суспендируют в стерильном растворителе для инъекции перед использованием.

[0215] Если соединение, представленное формулой (I), вводят перорально, то соответствующая суточная доза составляет приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно, от 0,1 до 30 мг/кг, более предпочтительно, от 0,1 до 10 мг/кг массы тела, и эти дозы вводят ежедневно в виде разовой дозы или от двух до четырех разделенных доз. Если соединение вводят внутривенно, то соответствующая суточная доза составляет приблизительно от 0,0001 до 10 мг/кг массы тела, и эти дозы вводят ежедневно в виде разовой дозы или разделенных доз. Если соединение вводят трансмуказально, то соответствующая суточная доза составляет приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг массы тела, и эти дозы вводят ежедневно в виде разовой дозы или разделенных доз. Дозу определяют соответствующим образом в зависимости от, например, симптома, возраста и пола конкретного пациента. Если соединение, представленное формулой (I), применяют для предотвращения или лечения никтурии, его предпочтительно вводить, например, один раз в сутки после ужина или до отхода ко сну.

[0216] Фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит одно или более соединений, представленных формулой (I), или их соли в количестве от 0,01 до 100% по массе, в одном варианте осуществления, от 0,01 до 50% по массе, в качестве активного ингредиента, при этом количество может меняться в зависимости от способа введения, лекарственной формы, места введения и типа вспомогательного вещества или добавки.

[0217] Соединение, представленное формулой (I), может применяться в комбинации с различными терапевтическими средствами или профилактическими средствами для заболеваний, в отношении которых предполагается, что соединение формулы (I) является эффективным. Соединение, представленное формулой (I), и лекарственное средство, используемое в комбинации с ним, могут быть введены одновременно, последовательно или с требуемыми временными интервалами. Препарат для одновременного введения может быть объединен с соединением формулы (I) или приготовлен в форме отдельного препарата.

ПРИМЕРЫ

[0218] Далее, будут более подробно описаны методы получения соединения, представленного формулой (I), с помощью примеров. Настоящее изобретение не ограничивается соединениями, описанными в примерах. Методы получения исходных соединений будут описаны в примерах получения, и методы получения сравнительных соединений будут описаны в сравнительных примерах. Метод получения соединения, представленного формулой (I), не ограничивается методами, описанными в конкретных примерах ниже, и соединение, представленное формулой (I), может быть получено комбинацией таких методов получения или любым методом, который является очевидным для специалистов в этой области.

[0219] Используемая в изобретении размерность для концентрации "моль/л", с точки зрения удобства, сокращенно обозначается как "M". Например, "1 M водный раствор гидроксида натрия" относится к 1 моль/л водному раствору гидроксида натрия.

[0220] В примерах, примерах получения и таблицах ниже могут быть использованы следующие сокращенные условные обозначения.

[0221] DMF: N,N-диметилформамид; AcOEt: этилацетат; AcOH: уксусная кислота; THF: тетрагидрофуран; MeCN: ацетонитрил; EtOH: этанол; MeOH: метанол; DOX: 1,4-диоксан; DMSO: диметилсульфоксид; Et3N: триэтиламин; DIPEA: диизопропилэтиламин; Pd(OAc)2: ацетат палладия; Pd/C: палладий на угле; NaBH4: боргидрид натрия; LDA: диизопропиламид лития; CMBP: (цианометилен)три-н-бутилфосфоран; CMMP: (цианометилен)триметил-фосфоран; ODS: октадецилсилил; PEx: номер примера получения; Ex: номер примера; REx: номер сравнительного примера; PSyn: номер примера получения, в котором соединение получают аналогичным образом; Syn: номер примера, в котором соединение получают аналогичным методом; Str: химическая структурная формула (Me: метил, Et: этил, cHex: циклогексил, Boc: третбутоксикарбонил, Ph: фенил, Bn: бензил, tBu: третбутил, TIPS: триизопропилсилил, TBDMS: третбутил(диметил)силил); ДАННЫЕ: физико-химические данные, ESI+: величина m/z в масс-спектрометрии (электрораспылительная ионизация (ESI); представляющая [M+H]+, если не указано иначе); APCI/ESI+: APCI/ESI-MS (химическая ионизация при атмосферном давлении (APCI); APCI/ESI обозначает одновременное измерение с помощью APCI и ESI; представляющая [M+H]+, если не указано иначе); EI: величина m/z в масс-спектрометрии (электронная ионизация (EI); представляющая [M]+, если не указано иначе); и CI+: величина m/z в масс-спектрометрии (химическая ионизация (CI); представляющая [M+H]+, если не указано иначе).

[0222] Символ "*" в химической структурной формуле указывает, что соответствующее соединение представляет собой индивидуальный изомер, имеющий указанную конфигурацию. Символ "#" указывает, что соответствующее соединение имеет указанную стерическую конфигурацию и представляет собой смесь изомеров, которые имеют (R) и (S) конфигурации, соответственно, на асимметричном углероде с неуказанной стерической конфигурацией. Символ "#2" указывает, что соответствующее соединение имеет указанную конфигурацию и представляет собой смесь изомеров, которые имеют (R) и (S) конфигурации, соответственно, в сульфоксидном фрагменте. Символ "$" указывает, что соответствующее соединение имеет указанную конфигурацию и представляет собой смесь экзо-диастереомеров в бицикло[2,2,1]гепт-2-ильном фрагменте. "HCl" в структурной формуле указывает, что соединение представляет собой моногидрохлорид, "2HCl" указывает, что соединение представляет собой дигидрохлорид, и "3HCl" указывает, что соединение представляет собой тригидрохлорид. Двойная связь, представленная в химической формуле двумя пересекающимися линиями, указывает, что двойная связь образует E изомер или Z изомер, или их смесь.

[0223] В настоящем изобретении, в некоторых случаях, для названия соединений в соответствии с номенклатурой может быть использована компьютерная программа, такая как ACD/Name (торговая марка, фирмы Advanced Chemistry Development, Inc.).

[0224] Для измерения описанных в изобретении порошковых рентгенограмм использовали рентгеновский дифрактометр RINT-TTRII. Дифрактометрию проводили при следующих условиях: рентгеновская трубка: Cu; ток трубки: 300 мA; напряжение трубки: 50 кВ; ширина дискретизации: 0,020°; скорость сканирования: 4°/мин; длина волны: 1,54056 Å; диапазон измерения дифракционного угла (2θ): от 2,5 до 40°. В порошковой рентгенограмме, для идентификации кристаллов, важными являются, с точки зрения характеристики данных, постоянная кристаллической решетки и вся рентгенограмма. Угол и интенсивность дифракции могут слегка меняться в зависимости от направления роста кристалла, размера частиц и условий измерения, и их не следует строго интерпретировать. Используемые в изобретении угол дифракции (2θ) в порошковой рентгенограмме интерпретируется с пределом погрешности, обычно допускаемой при измерении, например, с пределом погрешности ±0,2°.

[0225] Пример 1

К смеси (3R,4S)-3-[(4-гидроксипиридин-2-ил)метил]-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (150 мг), 2-циклопропилэтанола (116 мг) и толуола (1,5 мл) в атмосфере аргона добавляли CMBP (0,353 мл), и смесь перемешивали при 150°C в течение 1 часа при использовании микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt). К смеси полученного соединения и MeOH (1,5 мл) добавляли 6 M водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл), и смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Смесь полученного остатка и DOX (1,5 мл) охлаждали на водяной бане со льдом, затем добавляли 9 M хлористоводородную кислоту (1,5 мл), и смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой, связанной с октадецилсилилом (MeCN/0,1% водный раствор муравьиной кислоты). После добавления MeOH и MeCN к полученному соединению, растворитель отгоняли из полученной смеси с получением (2R,3S)-3-амино-2-{[4-(2-циклопропилэтокси)пиридин-2-ил]метил}-2-гидрокси-5-метил-гексановой кислоты (27 мг) в виде твердого вещества.

[0226] Пример 2

К смеси (3R,4S)-3-{[4-(2-циклопропилэтокси)пиридин-2-ил]метил}-4-[(3-циклопропилпропокси)метил]-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (121 мг) и THF (5 мл) добавляли 6 M хлористоводородную кислоту (1,1 мл), и смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой, связанной с октадецилсилилом (MeCN/0,1% водный раствор муравьиной кислоты) с получением (1) (2R,3S)-3-амино-4-[(4-хлоргексил)окси]-2-{[4-(2-циклопропилэтокси)пиридин-2-ил]-метил}-2-гидроксибутановой кислоты (26,8 мг) и (2) (2R,3S)-3-амино-2-{[4-(2-циклопропилэтокси)пиридин-2-ил]метил}-2-гидрокси-4-[(4-гидроксигексил)окси]бутановой кислоты (31,7 мг) каждой в виде твердого вещества.

[0227] Пример 3

К смеси (3R,4S)-3-{[4-(циклогексилокси)пиридин-2-ил]метил}-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (85 мг) и MeOH (1,2 мл) добавляли 6 M водный раствор гидроксида натрия (1,2 мл), и смесь перемешивали при 70°C в течение 4,5 часов. После охлаждения полученной реакционной смеси на водяной бане со льдом, к ней добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (1 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов и затем при 50°C в течение 1,5 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой, связанной с октадецилсилилом (MeCN/0,1% водный раствор муравьиной кислоты). Полученное соединение растворяли в смеси MeCN и избытка 1 M хлористоводородной кислоты, растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением дигидрохлорида (2R,3S)-3-амино-2-{[4-(циклогексилокси)пиридин-2-ил]метил}-2-гидрокси-5-метил-гексановой кислоты (54,6 мг) в виде твердого вещества.

[0228] Пример 4

К смеси (3R,4S)-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метокси-метил)-3-{[4-(спиро[2,5]окта-6-илокси)пиридин-2-ил]метил}-азетидин-2-она (40 мг) и MeOH (0,5 мл) добавляли 6 M водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл) и смесь перемешивали при 70°C в течение 5 часов. После охлаждения полученной реакционной смеси на водяной бане со льдом, к ней добавляли 6 M хлористоводородную кислоту (0,5 мл) и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 1 м хлористоводородную кислоту (1 мл) и MeCN (0,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученную смесь очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой, связанной с октадецилсилилом (MeCN/0,1% водный раствор муравьиной кислоты) с получением (2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-5-метил-2-{[4-(спиро[2,5]-окта-6-илокси)пиридин-2-ил]метил}гексановой кислоты (8,2 мг) в виде твердого вещества.

[0229] Пример 5

К смеси (3R,4R)-4-{[(циклопропилметил)сульфанил]метил}-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-3-({4-[(транс-4-метилцикло-гексил)окси]пиридин-2-ил}метил)азетидин-2-она (39,7 мг) и CH2Cl2 (0,5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли к остатку MeOH (1,5 мл) и 6 M водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К полученной реакционной смеси добавляли 1 M хлористоводородную кислоту для доведения величины pH до приблизительно 7, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой, связанной с октадецилсилилом (MeCN/0,1% водный раствор муравьиной кислоты) с получением (2R,3R)-3-амино-4-[(циклопропилметил)сульфанил]-2-гидрокси-2-({4-[(транс-4-метил-циклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)бутановой кислоты (18,4 мг) в виде твердого вещества.

[0230] Пример 6

К (3R,4S)-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-3-({4-[транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)азетидин-2-ону (30 мг) добавляли 6 M хлористоводородную кислоту (1 мл), и смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой, связанной с октадецилсилилом (MeCN/0,1% водный раствор муравьиной кислоты). К полученному соединению добавляли избыток 1 M хлористоводородной кислоты, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением дигидрохлорида (2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-5-метил-2-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]-пиридин-2-ил}метил)гексановой кислоты (25 мг) в виде твердого вещества.

[0231] Пример 7

К смеси (3R,4S)-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-3-{[4-(1-фенилэтокси)пиридин-2-ил]метил}азетидин-2-она (93 мг) и MeOH (4 мл) добавляли 6 M водный раствор гидроксида натрия (2 мл), и смесь перемешивали при 60°C в течение 6 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли DOX (4 мл) и 1 M хлористоводородную кислоту (20 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой, связанной с октадецилсилилом (MeCN/0,1% водный раствор муравьиной кислоты) с получением (1) (2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-5-метил-2-{[4-(1-фенилэтокси)пиридин-2-ил]метил}гексановой кислоты (20,4 мг) и (2) (2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-2-[(4-гидроксипиридин-2-ил)-метил]-5-метилгексановой кислоты (13,3 мг) каждой в виде твердого вещества.

[0232] Пример 8

К смеси третбутил {(1S)-1-[(4R)-2,2-диметил-4-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-3-метилбутил}карбамата (100 мг) и DOX (1 мл) добавляли хлористый водород (4 M раствор в DOX, 0,6 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой, связанной с октадецилсилилом (MeCN/0,1% водный раствор муравьиной кислоты). К полученному соединению добавляли CH2Cl2 (1 мл) и хлористый водород (4 M раствор в DOX, 0,2 мл). Растворитель отгоняли из полученной смеси при пониженном давлении с получением дигидрохлорида (5R)-5-[(1S)-1-амино-3-метилбутил]-2,2-диметил-5-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]-пиридин-2-ил}метил)-1,3-диоксолан-4-она (72 мг) в виде твердого вещества.

[0233] Пример 9

Смесь (3R,4S)-4-(2-циклобутилэтил)-3-{[4-(2-циклопропил-этокси)пиридин-2-ил]метил}-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-азетидин-2-она (212 мг), THF (5 мл) и 6 M хлористоводородной кислоты (1 мл) перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой, связанной с октадецилсилилом (MeCN/0,1% водный раствор муравьиной кислоты) с получением (2R,3S)-3-амино-5-циклобутил-2-{[4-(2-циклопропилэтокси)пиридин-2-ил]метил}-2-гидрокси-пентановой кислоты (124 мг) в виде твердого вещества.

[0234] Пример 10

Смесь (2R,3S)-3-амино-3-(4-бромфенил)-2-{[4-(циклогексил-окси)пиридин-2-ил]метил}-2-гидроксипропановой кислоты (191 мг), цианида цинка (250 мг), бис(тритретбутилфосфин)палладия (0) (87 мг), цинка (5 мг) и N,N-диметилацетамида (3,8 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 95°C в течение ночи. После охлаждения полученной реакционной смеси до комнатной температуры, к ней добавляли воду, и смесь экстрагировали дважды с помощью CH2Cl2. Полученный органический слой объединяли, промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли воду, и нерастворимые вещества удаляли фильтрацией, и фильтрат очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой, связанной с октадецилсилилом (MeCN/0,1% водный раствор муравьиной кислоты). К полученному соединению добавляли избыток 1 M хлористоводородной кислоты, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением дигидрохлорида (2R,3S)-3-амино-3-(4-цианофенил)-2-{[4-(циклогексилокси)пиридин-2-ил]метил}-2-гидроксипропановой кислоты (76 мг) в виде твердого вещества.

[0235] Пример 11

Смесь (2R,3S)-3-амино-4-(2-бромфенокси)-2-{[4-(цикло-гексилокси)пиридин-2-ил]метил}-2-гидроксибутановой кислоты (141 мг), цианида цинка (345 мг), бис(тритретбутилфосфин)палладия (0) (150 мг), цинка (19 мг) и N,N-диметилацетамида (2,8 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 95°C в течение 8 часов. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали дважды с помощью CH2Cl2. Полученные органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 1 M хлористоводородную кислоту и AcOEt. Органический слой и водный слой разделяли, и полученный водный слой очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой, связанной с октадецилсилилом (MeCN/0,1% водный раствор муравьиной кислоты) с получением (2R,3S)-3-амино-4-(2-циано-фенокси)-2-{[4-(циклогексилокси)пиридин-2-ил]метил}-2-гидрокси-бутановой кислоты (58 мг) в виде твердого вещества.

[0236] Пример 12

Смесь дигидрохлорида (15S,16R)-15-амино-16-гидрокси-2,13-диокса-19-азабицикло[16,3,1]докоза-1(22),7,18,20-тетраен-16-карбоновой кислоты (30 мг), EtOH (10 мл) и 10%Pd/C (50% содержание воды, 50 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере водорода при парциальном давлении 0,3 Мпа. К полученной реакционной смеси добавляли целит, и нерастворимые вещества удаляли фильтрацией. Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой, связанной с октадецилсилилом (MeCN/0,1% водный раствор муравьиной кислоты). К полученному соединению добавляли избыток 1 M хлористоводородной кислоты, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением дигидрохлорида (15S,16R)-15-амино-16-гидрокси-2,13-диокса-19-азабицикло[16,3,1]докоза-1(22),18,20-ториен-16-карбоновой кислоты (18 мг) в виде твердого вещества.

[0237] Пример 13

к смеси (2R,3S)-3-амино-2-[(4-хлорпиридин-2-ил)метил]-2-гидрокси-5-метилгексановой кислоты (30 мг) и воды (0,6 мл) добавляли пиперидин (0,11 мл), и смесь перемешивали при 130°C в течение 1 часа при использовании микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь охлаждали на водяной бане со льдом, затем к ней добавляли 1 M хлористоводородную кислоту (1,2 мл) и очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой, связанной с октадецилсилилом (MeCN/0,1% водный раствор муравьиной кислоты). К полученному соединению добавляли избыток 1 M хлористоводородной кислоты, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением дигидрохлорида (2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-5-метил-2-{[4-(пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил]метил}-гексановой кислоты (25,6 мл) в виде твердого вещества.

[0238] Пример 14

К смеси (3R,4S)-3-[(4-гидроксипиридин-2-ил)метил]-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (100 мг), 1-нафтилметанола (140 мг) и толуола (2 мл) добавляли CMBP (0,23 мл), и смесь перемешивали при 110°C в течение ночи. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли DOX (1 мл) и 6 M хлористоводородную кислоту (1 мл), и смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и смесь промывали с помощью AcOEt. Полученный водный слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой, связанной с октадецилсилилом (MeCN/0,1% водный раствор муравьиной кислоты). После добавления к полученному соединению избытка 1 M хлористоводородной кислоты, растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением дигидрохлорида (2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-5-метил-2-{[4-(1-нафтилметокси)пиридин-2-ил]метил}гексановой кислоты (55,6 мг) в виде твердого вещества.

[0239] Пример 15

К смеси (3R,4S)-3-[(4-гидроксипиридин-2-ил)метил]-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (150 мг), 2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)этанола (170 мг) и толуола (3 мл) добавляли CMBP (0,35 мл), и смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли DOX (1 мл) и 6 M хлористоводородную кислоту (3 мл), и смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. После охлаждения полученной реакционной смеси до комнатной температуры, к ней добавляли воду, и смесь промывали с помощью AcOEt. Полученный водный слой концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой, связанной с октадецилсилилом (MeCN/0,1% водный раствор муравьиной кислоты) с получением (2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-5-метил-2-({4-[2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)этокси]пиридин-2-ил}метил)гексановой кислоты (65 мг) в виде твердого вещества.

[0240] Пример 16

К смеси (3R,4S)-3-[(4-гидроксипиридин-2-ил)метил]-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (200 мг), (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3,1,1]гептан-3-ола (135 мг) и толуола (4 мл) добавляли в атмосфере азота CMMP (100 мг), и смесь перемешивали при 170°C в течение 1 часа при использовании микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли DOX (1,33 мл) и 6 M хлористоводородную кислоту (4 мл), и смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. После охлаждения полученной реакционной смеси до комнатной температуры, к ней добавляли воду, и смесь промывали с помощью AcOEt. Полученный водный слой концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой, связанной с октадецилсилилом (MeCN/0,1% водный раствор муравьиной кислоты). К полученному соединению добавляли избыток 1 M хлористоводородной кислоты, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением дигидрохлорида (2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-5-метил-2-[(4-{[(1S,2S,3R,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3,1,1]гепта-3-ил]окси}пиридин-2-ил)метил]-гексановой кислоты (15 мг) в виде твердого вещества.

[0241] Пример 17

(1) К дигидрохлориду (2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-5-метил-2-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)-гексановой кислоты (625 мг) добавляли 0,2 M фосфатный буфер (30 мл), доводили величину pH до 7,7, затем добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия для доведения величины pH реакционной смеси до приблизительно 7,7, и смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Осадок собирали фильтрацией с получением (2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-5-метил-2-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)-гексановой кислоты (509 мг) в виде твердого вещества. Полученное твердое вещество (100 мг) использовали для реакции (2), описанной ниже. Оставшееся твердое вещество объединяли с твердым веществом этого же соединения, которое было отдельно получено таким же методом (суммарно 5,27 г). К твердому веществу соединения добавляли EtOH (28,5 мл) и воду (19 мл), и смесь нагревали до 80°C и перемешивали до тех пор, пока твердое вещество не растворялось. Полученный раствор постепенно охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Осадок собирали фильтрацией с получением (2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-5-метил-2-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]-пиридин-2-ил}метил)гексановой кислоты (4,29 г) в виде кристаллов. Полученные кристаллы характеризовались порошковой рентгенограммой, имеющей пики при приблизительно 2θ (°) 5,2, 10,2, 10,4, 13,6, 17,0, 17,5, 18,5, 20,4, 20,9, 21,2 и 23,1.

[0242] (2) Смесь (2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-5-метил-2-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)-гексановой кислоты (100 мг) и MeOH (2 мл) охлаждали на водяной бане со льдом и затем к ней добавляли при перемешивании тионилхлорид (0,5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на аминосиликагеле (гексан/AcOEt). К полученному соединению добавляли избыток 1 M хлористоводородной кислоты, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением дигидрохлорида метил (2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-5-метил-2-({4-[(транс-4-метилциклогексил)-окси]пиридин-2-ил}метил)гексаноата (48 мг) в виде твердого вещества.

[0243] Пример 18

К смеси (2R,3S)-3-амино-2-[(4-хлорпиридин-2-ил)метил]-2-гидрокси-5-метилгексановой кислоты (100 мг), DIPEA (0,12 мл), карбоната калия (150 мг) и DMF (3 мл) добавляли н-бутантиол (0,11 мл), и смесь перемешивали при 120°C в течение 3 часов при использовании микроволнового излучения. После охлаждения полученной реакционной смеси до комнатной температуры, к ней добавляли воду. Полученную смесь очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой, связанной с октадецилсилилом (MeCN/0,1% водный раствор муравьиной кислоты) с получением (2R,3S)-3-амино-2-{[4-(бутилсульфанил)пиридин-2-ил]метил}-2-гидрокси-5-метилгексановой кислоты (15 мг) в виде твердого вещества.

[0244] Пример 19

Смесь (2R,3S)-3-амино-2-[(4-хлорпиридин-2-ил)метил]-2-гидрокси-5-метилгексановой кислоты (50 мг), 2-нафтола (126 мг), карбоната цезия (284 мг) и N,N-диметилацетамида (1,5 мл) перемешивали при 150°C в течение 2 часов при использовании микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли водой и промывали дважды диэтиловым эфиром. К полученному водному слою добавляли 1 M хлористоводородную кислоту (1,9 мл) и затем очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой, связанной с октадецилсилилом (MeCN/0,1% водный раствор муравьиной кислоты). К полученному соединению добавляли MeCN и избыток 1 M хлористоводородной кислоты, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением дигидрохлорида (2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-5-метил-2-{[4-(2-нафтилокси)пиридин-2-ил]метил}гексановой кислоты (10,4 мг) в виде твердого вещества.

[0245] Пример 20

К смеси третбутил {(1S)-1-[(4R)-4-{[2-(2-циклопропилэтил)-фуро[3,2-c]пиридин-4-ил]метил}-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-3-метилбутил}карбамата (10 мг), DOX (0,25 мл) и MeOH (0,25 мл) добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (0,25 мл), и смесь перемешивали при 50°C в течение 5 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. После добавления к полученному остатку DOX (0,25 мл), к нему добавляли хлористый водород (4 M раствор в DOX, 0,25 мл) при охлаждении на водяной бане со льдом, и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь снова охлаждали на водяной бане со льдом, добавляли к ней 1 M водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл) и DOX, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой, связанной с октадецилсилилом (MeCN/0,1% водный раствор муравьиной кислоты), с получением (2R,3S)-3-амино-2-{[2-(2-циклопропил-этил)фуро[3,2-c]пиридин-4-ил]метил}-2-гидрокси-5-метилгексановой кислоты (5 мг) в виде твердого вещества.

[0246] Примеры 21-101

Соединения примеров, описанные в таблицах, которые будут приведены ниже, получали таким же способом, как в методе, описанным в приведенных выше примерах.

[0247] Пример 102

Смесь (3R,4S)-3-[(4-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-[(4-фтор-фенокси)метил]-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (300 мг), гидрохлорида N-(2,2,2-трифторэтил)циклогексанамина (270 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (129 мг), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила (135 мг), третбутоксида натрия (390 мг) и толуола (12 мл) перемешивали В атмосфере аргона при 120°C в течение 1 часа при использовании микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4S)-3-({4-[циклогексил(2,2,2-трифторэтил)амино]-пиридин-2-ил}метил)-4-[(4-фторфенокси)метил]-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (150 мг) в виде маслообразного продукта. Дигидрохлорид (2R,3S)-3-амино-2-({4-[циклогексил-(2,2,2-трифторэтил)амино]пиридин-2-ил}метил)-4-(4-фторфенокси)-2-гидроксибутановой кислоты (15 мг) получали в виде твердого вещества из приведенного выше маслообразного продукта (80 мг) таким же образом, как метод, описанный в примере 6.

[0248] Пример 103

Смесь S-{[(2R,3R)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-3-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)-4-оксоазетидин-2-ил]метил}тиоацетата (200 мг), MeOH (2 мл), DMF (2 мл), метилйодида (0,08 мл) и карбоната калия (180 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К полученной реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали с помощью AcOEt и затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли MeOH (2 мл) и 6 M водный раствор гидроксида натрия (1 мл), и смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. После охлаждения полученной реакционной смеси до комнатной температуры, смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли при охлаждении на водяной бане со льдом DOX (2 мл) и 6 M хлористоводородную кислоту (3 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой, связанной с октадецилсилилом (MeCN/0,1% водный раствор муравьиной кислоты) с получением (2R,3R)-3-амино-2-гидрокси-2-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)-4-(метилсульфанил)бутановой кислоты (100 мг) в виде твердого вещества.

[0249] Пример 104

Смесь S-{[(2R,3R)-3-({4-[(2R)-гексан-2-илокси]пиридин-2-ил}метил)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-4-оксоазетидин-2-ил]метил}тиоацетата (100 мг), MeOH (1 мл), DMF (1 мл), 1-йод-2-метилпропана (0,08 мл) и карбоната калия (100 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К полученной реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали с помощью AcOEt и затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли MeOH (1 мл) и 6 M водный раствор гидроксида натрия (1 мл), и полученную реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли DOX (1 мл) и 6 M хлористоводородную кислоту (3 мл), и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой, связанной с октадецилсилилом (MeCN/0,1% водный раствор муравьиной кислоты). К полученному соединению добавляли избыток 1 M хлористоводородной кислоты, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением дигидрохлорида (2R,3R)-3-амино-2-({4-[(2R)-гексан-2-илокси]пиридин-2-ил}метил)-2-гидрокси-4-(изобутилсульфанил)бутановой кислоты (48 мг) в виде твердого вещества.

[0250] Пример 105

К смеси (3R,4R)-4-[(этилсульфанил)метил]-3-(метокси-метокси)-1-(метоксиметил)-3-({4-[(транс-4-метилциклогексил)-окси]пиридин-2-ил}метил)азетидин-2-она (598 мг) и DOX (1,5 мл) добавляли 3 M хлористоводородную кислоту (6 мл), и смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. После добавления при охлаждении на водяной бане со льдом 6 M водного раствора гидроксида натрия (1,5 мл) к полученной реакционной смеси, смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в воде (10 мл), и величину pH раствора доводили до приблизительно 2,0 с помощью 6 M водного раствора гидроксида натрия. После добавления EtOH (3 мл), величину pH раствора доводили до приблизительно 7,0 с помощью 6 M водного раствора гидроксида натрия и 1 M хлористоводородной кислоты. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Осадок собирали фильтрацией и промывали водой с получением (2R,3R)-3-амино-4-(этилсульфанил)-2-гидрокси-2-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)бутановой кислоты (417 мг) в виде кристаллов. Полученные кристаллы характеризовались порошковой рентгенограммой, имеющей пики при приблизительно 2θ (°) 5,1, 13,8, 17,6, 18,2, 18,5, 18,7, 19,1, 20,3, 20,7, 23,4, 24,3 и 25,2.

[0251] Примеры 106-146

Соединения примеров, описанные в таблицах, которые будут приведены ниже, получали таким же способом, как в методе, описанным в приведенных выше примерах.

[0252] В таблицах, которые будут приведены ниже, описаны структура, физико-химические данные и метод получения соединений примеров.

[0253] Пример получения 1

Смесь (3R,4S)-3-[(4-гидроксипиридин-2-ил)метил]-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (200 мг), цис-4-метилциклогексанола (0,224 мл), CMBP (0,467 мл) и толуола (4 мл) перемешивали при 90°C в течение ночи. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4S)-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-3-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)азетидин-2-она (35 мг) в виде маслообразного продукта.

[0254] Пример получения 2

К смеси (3R,4S)-3-[(4-гидроксипиридин-2-ил)метил]-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (160 мг), (5r,8s)-1-оксаспиро[4,5]декан-8-ола (78 мг) и толуола (2 мл) добавляли в атмосфере азота CMMP (65 мг), и смесь перемешивали при 140°C в течение 1,5 часов при использовании микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt/MeOH) с получением (3R,4S)-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-3-({4-[(5s,8r)-1-оксаспиро[4,5]дека-8-илокси]пиридин-2-ил}метил)азетидин-2-она (63 мг) в виде маслообразного продукта.

[0255] Пример получения 3

К смеси (3R,4S)-3-гидрокси-4-изобутилазетидин-2-она (38,9 г), хлор(метокси)метана (90 мл) и THF (778 мл) добавляли в атмосфере аргона порциями (приблизительно 5 г x 5 раз) NaH (60% дисперсию в минеральном масле, суммарно 26 г) в течение 1 часа при охлаждении на водяной бане со льдом. После перемешивания полученной реакционной смеси в течение 1 часа при охлаждении на водяной бане со льдом, к ней добавляли 5% водный раствор хлорида аммония. После отделения органического слоя, водный слой экстрагировали 3 раза с помощью AcOEt. Органические слои объединяли и последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4S)-4-изобутил-3-(метокси-метокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (57,89 г) в виде маслообразного продукта.

[0256] Пример получения 4

К смеси (3R,4S)-4-[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-3-(метоксиметокси)азетидин-2-она (302 мг), хлор(метокси)метана (0,15 мл), тетра-н-бутиламмония йодида (500 мг) и THF (9 мл) добавляли при охлаждении на водяной бане со льдом гексаметилдисилазид калия (1,0 M раствор в THF, 1,5 мл), смесь перемешивали в течение 1 часа и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали с помощью AcOEt. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4S)-4-[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (247 мг) в виде маслообразного продукта.

[0257] Пример получения 5

К смеси гидрохлорида 4-(бензилокси)-2-(хлорметил)пиридина (17,5 г) и CHCl3 добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. После отделения органического слоя от полученной смеси, водный слой экстрагировали с помощью CHCl3. Полученные органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К смеси полученного маслообразного продукта, THF (100 мл) и ацетона (100 мл) добавляли при комнатной температуре йодид натрия (20 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, смесь разбавляли толуолом. Полученную смесь концентрировали до приблизительно 50 мл при пониженном давлении, и к полученной смеси добавляли толуол и безводный сульфат магния. Нерастворимое вещество удаляли фильтрацией, и полученный фильтрат снова концентрировали до приблизительно 50 мл при пониженном давлении (смесь A).

[0258] К смеси (3R,4S)-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (10 г) и THF (200 мл) в атмосфере аргона при перемешивании добавляли по каплям LDA (1,12 M раствор в гексан-THF, 60 мл) при -78°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут и затем при этой температуре добавляли по каплям смесь A. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 3 часов и затем подогревали до комнатной температуры. После охлаждения полученной реакционной смеси до 0°C, к ней добавляли воду, и смесь экстрагировали с помощью AcOEt. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Полученный органический слой концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4S)-3-{[4-(бензилокси)пиридин-2-ил]метил}-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-азетидин-2-она (14,5 г) в виде маслообразного продукта.

[0259] Пример получения 6

К смеси [4-(бензилокси)пиридин-2-ил]метанола (23,6 г) и CH2Cl2 (500 мл) при охлаждении на водяной бане со льдом добавляли тионилхлорид (17 мл). Полученную реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли толуол. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением гидрохлорида 4-(бензилокси)-2-(хлорметил)пиридина (24,9 г) в виде твердого вещества.

[0260] Пример получения 7

К смеси (3R,4S)-3-{[4-(бензилокси)пиридин-2-ил]метил}-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (14,5 г) и MeOH (200 мл) добавляли в атмосфере аргона, 10% Pd/C (50% содержание воды, 1,45 г), и затем смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода. Полученную реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl3/MeOH) с получением (3R,4S)-3-[(4-гидроксипиридин-2-ил)метил]-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (9,8 г) в виде маслообразного продукта.

[0261] Пример получения 8

Смесь (3R,4S)-3-{[4-(циклогексилокси)пиридин-2-ил]метил}-4-(гидроксиметил)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (250 мг), CMBP (280 мг), 2-бромфенола (220 мг) и толуола (6 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 90°C в течение 8 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4S)-4-[(2-бромфенокси)метил]-3-{[4-(циклогексилокси)пиридин-2-ил]метил}-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (338 мг) в виде твердого вещества.

[0262] Пример получения 9

К смеси 2-циклопропилэтанола (5,04 г) и DMF (90 мл) при охлаждении на водяной бане со льдом добавляли NaH (60% дисперсию в минеральном масле, 3,0 г), и смесь перемешивали в течение 30 минут. К полученной реакционной смеси добавляли раствор 4-хлорпиридин-2-карбонитрила (8,6 г) в DMF (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К полученной реакционной смеси при охлаждении на водяной бане со льдом добавляли воду, и смесь экстрагировали с помощью AcOEt. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом магния. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением 4-(2-циклопропил-этокси)пиридин-2-карбонитрила (6,76 г) в виде твердого вещества.

[0263] Пример получения 10

К смеси 4-(2-циклопропилэтокси)пиридин-2-карбонитрила (6,76 г) и MeOH (140 мл) добавляли при охлаждении на водяной бане со льдом метоксид натрия (28% solution в MeOH, 7,2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К полученной реакционной смеси добавляли 1 M хлористоводородную кислоту (120 мл), и смесь перемешивали в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли AcOEt и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли от полученной смеси, и водный слой экстрагировали с помощью AcOEt. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, к смеси полученного остатка и MeOH (150 мл) добавляли при охлаждении на водяной бане со льдом NaBH4 (4,0 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали с помощью AcOEt. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом магния. Полученный органический слой концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl3/MeOH) с получением [4-(2-циклопропилэтокси)-пиридин-2-ил]метанола (5,89 г) в виде маслообразного продукта.

[0264] Пример получения 11

К смеси (3R,4R)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-3-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)-4-(сульфанилметил)азетидин-2-она (120 мг), карбоната калия (50 мг), йодида натрия (100 мг) и DMF (5 мл) добавляли в атмосфере аргона циклопропилметилбромид (0,03 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К полученной реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия, и смесь экстрагировали с помощью AcOEt. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4R)-4-{[(циклопропилметил)сульфанил]метил}-3-(метокси-метокси)-1-(метоксиметил)-3-({4-[(транс-4-метилциклогексил)-окси]пиридин-2-ил}метил)азетидин-2-она (39,7 мг) в виде маслообразного продукта.

[0265] Пример получения 12

К смеси (3R,4S)-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метокси-метил)-3-{[4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2-ил]метил}азетидин-2-она (65 мг) и DMF (1 мл) добавляли при охлаждении на водяной бане со льдом AcOH (0,0176 мл) и N-[(диметиламино)(3H-[1,2,3]триaзоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилен]-N-метилметан-аминия гексафторфосфат (71 мг). После перемешивания полученной реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 часа, к ней добавляли воду, и смесь экстрагировали дважды с помощью CHCl3. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl3/MeOH) с получением (3R,4S)-3-({4-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-2-ил}метил)-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (49 мг) в виде маслообразного продукта.

[0266] Пример получения 13

Смесь (3R,4S)-3-[(4-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (200 мг), транс-4-метилциклогексанкарбоксамида (90 мг), (9,9-диметил-9H-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (65 мг), трис(дибензилиденацетон)-дипалладия (50 мг), карбоната цезия (200 мг) и DOX (4 мл) перемешивали в атмосфере азота при 110°C в течение 20 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением транс-N-(2-{[(2S,3R)-2-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-4-оксоазетидин-3-ил]метил}пиридин-4-ил)-4-метилциклогексанкарбоксамида (137 мг) в виде маслообразного продукта.

[0267] Пример получения 14

Смесь 2,5-диметил-4-нитропиридина 1-оксида (2 г), бензилового спирта (6,7 мл), карбоната калия (3,3 г), бензилтри-н-бутиламмония хлорида (700 мг) и воды (10,5 мл) перемешивали при 160°C в течение 1 часа при использовании микроволнового излучения. После охлаждения полученной реакционной смеси до комнатной температуры, к ней добавляли воду, и смесь экстрагировали три раза с помощью CHCl3. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl3/MeOH) с получением 4-(бензилокси)-2,5-диметилпиридина 1-оксида (1,9 г) в виде твердого вещества.

[0268] Пример получения 15

Смесь 4-(бензилокси)-2,5-диметилпиридина 1-оксида (4,3 г) и уксусного ангидрида (80 мл) перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли MeOH (70 мл) и карбонат калия (6 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали с помощью CHCl3. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на аминосиликагеле (гексан/AcOEt) с получением [4-(бензилокси)-5-метилпиридин-2-ил]метанола (1,94 г) в виде твердого вещества. Полученное соединение объединяли с таким же соединением, полученным отдельно таким же образом. К смеси полученного [4-(бензилокси)-5-метилпиридин-2-ил]метанола (3,56 г) и CH2Cl2 (70 мл) добавляли при перемешивании при охлаждении на водяной бане со льдом тионилхлорид (2,4 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли толуол. Растворитель отгоняли из полученной смеси при пониженном давлении с получением гидрохлорида 4-(бензилокси)-2-(хлорметил)-5-метилпиридина (4,41 г) в виде твердого вещества.

[0269] Пример получения 16

После охлаждения смеси 5-[(бензилокси)метил]-4-метокси-2-метилпиридина (500 мг) и CH2Cl2 (10 мл) на водяной бане со льдом, к ней добавляли м-хлорпербензойную кислоту (содержание воды приблизительно 25%, 532 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К полученной реакционной смеси добавляли водный раствор тиосульфата натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. После отделения водного слоя от органического слоя, органический слой промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли AcOH (1 мл) и уксусный ангидрид (1 мл), и смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли MeOH (5,0 мл) и 6 M водный раствор гидроксида натрия (1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали с помощью CHCl3. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl3/MeOH) с получением {5-[(бензилокси)метил]-4-метоксипиридин-2-ил}метанола (380 мг) в виде маслообразного продукта.

[0270] Пример получения 17

Смесь 4-[(2-{[(2S,3R)-2-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-4-оксоазетидин-3-ил]метил}пиридин-4-ил)окси]-пиперидин-1-бензилкарбоксилата (216 мг), 10% Pd/C (содержание воды 50%, 22 мг) и EtOH (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов в атмосфере водорода. Нерастворимое вещество удаляли из полученной реакционной смеси фильтрацией, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли MeOH (5 мл) и 10% Pd/C (содержание воды 50%, 49 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере водорода. Нерастворимое вещество удаляли из полученной реакционной смеси фильтрацией, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (3R,4S)-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-3-{[4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2-ил]метил}-азетидин-2-она (157 мг) в виде маслообразного продукта.

[0271] Пример получения 18

Смесь 2,3,5-триметил-4-(2-фенилэтокси)пиридина 1-оксида (510 мг), 4-метилбензолсульфонилхлорида (570 мг) и MeCN (8 мл) перемешивали при 40°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли при перемешивании Et3N (0,43 мл), и смесь перемешивали при 40°C в течение 3 часов. После охлаждения полученной реакционной смеси до комнатной температуры, к ней добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали с помощью CHCl3. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением 2-(хлорметил)-3,5-диметил-4-(2-фенилэтокси)пиридина (370 мг) в виде маслообразного продукта.

[0272] Пример получения 19

Смесь (4-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метанола (2,4 г) и DMF (20 мл) охлаждали на водяной бане со льдом, затем к ней добавляли NaH (55% дисперсию в минеральном масле, 750 мг), и смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли смесь бензилбромида (4 мл) и DMF (4 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали с помощью CHCl3. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl3/MeOH) с получением 5-[(бензилокси)метил]-4-метокси-2-метилпиридина (1 г) в виде маслообразного продукта.

[0273] Пример получения 20

К смеси 1-(2-циклогексилэтил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-метилкарбоксилата (640 мг) и MeOH (9 мл) добавляли в атмосфере азота при охлаждении на водяной бане со льдом NaBH4 (270 мг), и смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. Полученную реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученную реакционную смесь охлаждали на водяной бане со льдом. Добавляли к ней насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали три раза с помощью CH2Cl2. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением [1-(2-циклогексилэтил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил]метанола (560 мг) в виде маслообразного продукта.

[0274] Пример получения 21

Смесь (2S,3R)-3-[(третбутоксикарбонил)амино]-2-гидрокси-5-метилгексановой кислоты (4 г), 1,2-дихлорэтана (20 мл), 2,2-диметоксипропана (20 мл) и п-толуолсульфоната пиридиния (385 мг) перемешивали при 80°C в течение ночи. После охлаждения полученной реакционной смеси до комнатной температуры, к ней добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали с помощью AcOEt. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли EtOH и воду, и смесь нагревали до 60°C. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем осадок собирали фильтрацией и промывали водой с получением третбутил {(1R)-1-[(4S)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-3-метил-бутил}карбамата (3,4 г) в виде твердого вещества.

[0275] Пример получения 22

После охлаждения смеси {4-[(транс-4-метилциклогексил)-окси]пиридин-2-ил}метанола (9,3 г) и THF (70 мл) на водяной бане со льдом, к ней добавляли по каплям смесь PBr3 (4,2 мл) и THF (20 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали на водяной бане со льдом. Добавляли по каплям MeOH (46,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли активированный уголь (1 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли целит, и нерастворимое вещество удаляли фильтрацией через целит. Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли AcOEt, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К полученной смеси добавляли по каплям диизопропиловый эфир, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Осадок собирали фильтрацией и промывали смесью AcOEt-диизопропиловый эфир (2:1) и диизопропиловым эфиром с получением гидробромата 2-(бромметил)-4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]-пиридина (13,8 г) в виде твердого вещества.

[0276] Пример получения 23

Смесь гидробромата 2-(бромметил)-4-[(транс-4-метил-циклогексил)окси]пиридина (7,5 г) и THF (35 мл) охлаждали до -78°C, добавляли к ней по каплям гексаметилдисилазид лития (1,3 M раствор в гексане, 16 мл) в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. Полученную реакционную смесь подогревали до 0°C и перемешивали в течение 30 минут (смесь A).

[0277] Смесь (3R,4S)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-4-{[(триизопропилсилил)окси]метил}азетидин-2-она (7 г) и THF (28 мл) охлаждали до -78°C в атмосфере аргона, добавляли к ней по каплям LDA (1,09 M раствор в смеси гексан-THF, 37 мл), и смесь перемешивали в течение 30 минут. К полученной реакционной смеси добавляли смесь A, и смесь перемешивали в течение 2 часов. Добавляли к полученной реакционной смеси при -78°C смесь AcOH (2,1 мл) и THF (7 мл), и смесь перемешивали в течение 15 минут. Полученную реакционную смесь подогревали до 0°C. Добавляли к ней диметиламин (2 M раствор в THF, 19,4 мл), и смесь перемешивали в течение 30 минут. Полученную реакционную смесь выливали в смесь воды и AcOEt, и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали последовательно 1 M хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4S)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-3-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)-4-{[(триизо-пропилсилил)окси]метил}азетидин-2-она (7,1 г) в виде маслообразного продукта.

[0278] Пример получения 24

Раствор PBr3 (1,17 мл) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли по каплям при охлаждении на водяной бане со льдом к раствору {4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метанола (3,44 г) в CH2Cl2 (42 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов и затем добавляли к охлажденной льдом смеси насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и CH2Cl2. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут и затем экстрагировали с помощью CH2Cl2. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния, разбавляли толуолом и концентрировали при пониженном давлении до приблизительно 20 мл. Полученную смесь разбавляли снова толуолом и опять концентрировали при пониженном давлении до приблизительно 25 мл (смесь A).

[0279] Раствор третбутил {(1S)-1-[(4S)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-3-метилбутил}карбамата (3,12 г) в THF (62 мл) охлаждали на бане с ацетоном и сухим льдом в атмосфере азота и добавляли к нему по каплям LDA (1,09 M раствор в смеси гексан-THF, 22 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при охлаждении на бане с ацетоном и сухим льдом. Добавляли по каплям смесь A, и смесь дополнительно перемешивали в течение еще 2 часов. К полученной реакционной смеси добавляли AcOH. Смесь подогревали до комнатной температуры и добавляли к ней AcOEt. Полученную смесь промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением третбутил {(1S)-1-[(4R)-2,2-диметил-4-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-3-метилбутил}карбамата (3,63 г) в виде пенистого твердого вещества.

[0280] Пример получения 25

К смеси (3R,4S)-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-3-{[4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2-ил]метил}-азетидин-2-она (65 мг) и MeCN (1 мл) добавляли 1H-бензотриазол-1-метанол (35 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К полученной реакционной смеси добавляли боргидрид триацетоксинатрия (50 мг), и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 50 минут. К полученной реакционной смеси добавляли при охлаждении на водяной бане со льдом насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали три раза с помощью CHCl3-MeOH (5:1). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl3/MeOH) с получением (3R,4S)-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-3-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-2-ил}метил) азетидин-2-она (56 мг) в виде маслообразного продукта.

[0281] Пример получения 26

(2R,3S)-3-амино-2-[(4-хлорпиридин-2-ил)метил]-2-гидрокси-5-метилгексановую кислоту (198 мг) получали в виде твердого вещества из (3R,4S)-3-[(4-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (382 мг) таким же образом, как методе, описанном в примере 9.

[0282] Пример получения 27

Смесь (3R,4S)-4-(2-циклобутилэтил)-3-(метоксиметокси)-азетидин-2-она (517 мг), 1,2-дихлорэтана (13 мл), хлор(метокси)-метана (0,8 мл) и DIPEA (2 мл) перемешивали при 90°C в течение 12 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли к ней хлор(метокси)метан (0,35 мл) и DIPEA (0,83 мл), и смесь перемешивали при 90°C в течение 5 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли к ней насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали с помощью AcOEt. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4S)-4-(2-циклобутилэтил)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (512 мг) в виде маслообразного продукта.

[0283] Пример получения 28

К смеси (3R,4S)-4-(2-циклобутилэтил)-3-(метоксиметокси)-1-(4-метоксифенил)азетидин-2-она (960 мг), MeCN (24 мл) и воды (12 мл) добавляли при охлаждении на водяной бане со льдом нитрат аммония-церия (IV) (4,7 г), и смесь перемешивали в течение 30 минут. К полученной реакционной смеси добавляли при перемешивании воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и затем добавляли 2% водный раствор гидросульфита натрия. Полученную реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат экстрагировали с помощью CHCl3. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4S)-4-(2-циклобутилэтил)-3-(метоксиметокси)азетидин-2-она (459 мг) в виде твердого вещества.

[0284] Пример получения 29

Смесь (3R,4S)-4-[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-3-(метоксиметокси)-1-(4-метоксифенил)азетидин-2-она (3,2 г), AcOH (50 мл) и воды (13 мл) перемешивали при 50°C в течение 4 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl3/MeOH) с получением (3R,4S)-4-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]-3-(метоксиметокси)-1-(4-метоксифенил)азетидин-2-она (2,6 г) в виде маслообразного продукта.

[0285] Пример получения 30

К смеси (3R,4S)-4-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]-3-(метокси-метокси)-1-(4-метоксифенил)азетидин-2-она (2,1 г), CH2Cl2 (40 мл) и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (1 мл) добавляли перйодат натрия (2,3 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К полученной реакционной смеси добавляли безводный сульфат магния, и смесь перемешивали в течение 30 минут. Полученную реакционную смесь фильтровали через целит, и растворитель отгоняли из фильтрата при пониженном давлении с получением (2R,3R)-3-(метоксиметокси)-1-(4-метоксифенил)-4-оксоазетидин-2-карбальдегида (1,8 г) в виде твердого вещества.

[0286] Пример получения 31

К смеси (2R,3R)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-4-оксоазетидин-2-карбальдегида (5,1 г) и THF (50 мл) добавляли при охлаждении на водяной бане со льдом NaBH4 (1,2 г), и смесь перемешивали в течение 30 минут. После добавления к полученной реакционной смеси воды (5 мл), к ней добавляли безводный сульфат магния, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную реакционную смесь фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl3/MeOH) с получением (3R,4S)-4-(гидроксиметил)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (4,4 г) в виде маслообразного продукта.

[0287] Пример получения 32

Смесь (3R,4S)-4-(гидроксиметил)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (100 мг), триизопропилхлорсилана (0,21 мл), имидазола (140 мг) и DMF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную реакционную смесь добавляли к воде, и смесь экстрагировали с помощью AcOEt. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4S)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-4-{[(триизопропилсилил)окси]метил}азетидин-2-она (137 мг) в виде маслообразного продукта.

[0288] Пример получения 33

После охлаждения смеси (3R,4S)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-3-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил-4-{[(триизопропилсилил)окси]метил}азетидин-2-она (7,1 г) и THF (100 мл) на водяной бане со льдом, к ней добавляли тетра-н-бутиламмония фторид (1 M раствор в THF, 19 мл), и смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору хлорида аммония, и смесь экстрагировали с помощью AcOEt. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl3/MeOH) с получением (3R,4S)-4-(гидроксиметил)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-3-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)азетидин-2-она (4,7 г) в виде маслообразного продукта.

[0289] Пример получения 34

Смесь (3R,4S)-4-(2-гидроксиэтил)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-3-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)азетидин-2-она (200 мг), 1-йод-2-метилпропана (2 мл) и Ag2O (1 г) перемешивали при 90°C в течение ночи. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Нерастворимое вещество удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4S)-4-(2-изобутоксиэтил)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-3-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)азетидин-2-она (80 мг) в виде маслообразного продукта.

[0290] Пример получения 35

К смеси (3R,4S)-4-(гидроксиметил)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-3-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)азетидин-2-она (222 мг), пиридина (0,175 мл) и CH2Cl2 (4 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,085 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К полученной реакционной смеси добавляли CH2Cl2, и смесь промывали последовательно 0,5 M хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением метансульфоновой кислоты [(2S,3R)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-3-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)-4-оксоазетидин-2-ил]метилового эфира (247 мг) в виде маслообразного продукта.

[0291] Пример получения 36

Смесь [(2S,3R)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-3-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)-4-оксо-азетидин-2-ил]метилметансульфоната (247 мг), йодида натрия (457 мг) и ацетона (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. К полученной реакционной смеси добавляли йодид натрия (2 г), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 13 часов. После охлаждения полученной реакционной смеси до комнатной температуры, к ней добавляли воду, и смесь экстрагировали дважды с помощью CH2Cl2. Полученные органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением (3R,4R)-4-(йодметил)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-3-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)азетидин-2-она (250 мг) в виде маслообразного продукта.

[0292] Пример получения 37

К смеси (3R,4R)-4-(йодметил)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-3-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)азетидин-2-он (147 мг) и DMF (2 мл) в атмосфере аргона при охлаждении на водяной бане со льдом добавляли гидрат гидросульфита натрия (48 мг), и смесь перемешивали в течение 30 минут. К полученной реакционной смеси добавляли AcOH для подкисления. Добавляли к ней воду, и смесь экстрагировали с помощью AcOEt. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением (3R,4R)-3-(метоксиметокси)-1-(метокси-метил)-3-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}-метил)-4-(сульфанилметил)азетидин-2-она (120 мг) в виде маслообразного продукта.

[0293] Пример получения 38

Смесь (2R,3R)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-4-оксоазетидинe-2-карбальдегида (3,3 г), (трифенилфосфоранилиден)-ацетальдегида (5,5 г) и CH2Cl2 (88 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением смеси 3-[(3R)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-4-оксоазетидин-2-ил]акрилальдегида и трифенилфосфиноксида в соотношении приблизительно 1:1 (3,7 г).

[0294] Пример получения 39

Смесь 5-[(циклобутилметил)сульфонил]-1-фенил-1H-тетразола (2,04 г) и THF (40 мл) охлаждали до -78°C, добавляли к ней гексаметилдисилазид калия (1,0 M раствор в THF, 8,4 мл), и смесь перемешивали в течение 30 минут. К полученной реакционной смеси добавляли раствор (2R,3R)-3-(метоксиметокси)-1-(4-метоксифенил)-4-оксоазетидин-2-карбальдегида (1,85 г) в THF (30 мл), и смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. Полученную реакционную смесь подогревали до комнатной температуры. К смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали с помощью AcOEt. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R)-4-(2-циклобутилвинил)-3-(метоксиметокси)-1-(4-метоксифенил)азетидин-2-она (1,25 г) в виде маслообразного продукта.

[0295] Пример получения 40

К смеси (3R)-4-(2-циклобутилвинил)-3-(метоксиметокси)-1-(4-метоксифенил)азетидин-2-она (1,06 г) и CH2Cl2 (24 мл) добавляли гексафторфосфат (1,5-циклооктадиен)(пиридин)(трициклогексил-фосфин)иридия(I) (270 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4S)-4-(2-циклобутилэтил)-3-(метоксиметокси)-1-(4-метоксифенил)азетидин-2-она (960 мг) в виде маслообразного продукта.

[0296] Пример получения 41

Смесь 4-метилпентаналя (1,1 г), (2R,5R)-2,5-диметил-пирролидин-1-амина (1,29 г), CH2Cl2 (21,9 мл) и безводного сульфата магния (3,97 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Нерастворимое вещество удаляли фильтрацией из полученной реакционной смеси, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (2R,5R)-2,5-диметил-N-[(1E)-4-метилпентилиден]пирролидин-1-амина (1,63 г) в виде маслообразного продукта.

[0297] Пример получения 42

К смеси (метоксиметокси)уксусной кислоты (5,13 г) и толуола (105 мл) добавляли при комнатной температуре 1-хлор-N,N,2-триметилпропениламин (5,7 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере азота (смесь A). Смесь (2R,5R)-N-[(E)-(4-бромфенил)метилен]-2,5-диметилпирролидин-1-амина (3,0 г), Et3N (11,9 мл) и толуола (51 мл) перемешивали при 100°C, при этом добавляя по каплям смесь A, в течение 30 минут. Полученную реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 5 часов. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали с помощью AcOEt. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4S)-4-(4-бромфенил)-1-[(2R,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-3-(метоксиметокси)азетидин-2-она (3,1 г) в виде твердого вещества.

[0298] Пример получения 43

Смесь (3R,4S)-3-(бензилокси)-1-[(2R,5R)-2,5-диметил-пирролидин-1-ил]-4-(3-метилбутил)азетидин-2-она (470 мг), MeOH (15,5 мл) и гексагидрата монопероксифталата магния (приблизительно 80% чистоты, 1,3 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали с помощью CHCl3. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4S)-3-(бензилокси)-4-(3-метилбутил)азетидин-2-она (188 мг) в виде твердого вещества.

[0299] Пример получения 44

К смеси 2-(2-циклопропилэтил)фуро[3,2-c]пиридина (300 мг) и CHCl3 (6 мл) добавляли при охлаждении на водяной бане со льдом м-хлорпербензойную кислоту (содержание воды приблизительно 25%, 555 мг). После перемешивания полученной реакционной смеси при комнатной температуре в течение 8 часов, смесь охлаждали на водяной бане со льдом и снова добавляли м-хлорпербензойную кислоту (содержание воды приблизительно 25%, 300 мг). Полученную реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После охлаждения полученной реакционной смеси на водяной бане со льдом, к ней добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и 5% водный раствор сульфита натрия, и смесь экстрагировали три раза с помощью CHCl3. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl3/MeOH) с получением 2-(2-циклопропилэтил)фуро-[3,2-c]пиридина 5-оксида (190 мг) в виде маслообразного продукта.

[0300] Пример получения 45

К смеси (3R,4S)-4-(гидроксиметил)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (500 мг), 4-фторфенола (350 мг) и толуола (10 мл) добавляли в атмосфере азота CMBP (0,9 мл), и смесь перемешивали при 150°C в течение 1 часа при использовании микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4S)-4-[(4-фторфенокси)метил]-3-(метоксиметокси)-1-(метокси-метил)азетидин-2-она (620 мг) в виде маслообразного продукта.

[0301] Пример получения 46

К смеси (3R,4S)-4-(гидроксиметил)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-3-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)азетидин-2-она (200 мг), пиримидин-2-ола (100 мг) и толуола (2 мл) в атмосфере азота добавляли CMMP (120 мг), и смесь перемешивали при 130°C в течение 1 часа при использовании микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4S)-3-(метокси-метокси)-1-(метоксиметил)-3-({4-[(транс-4-метилциклогексил)-окси]пиридин-2-ил}метил)-4-[(пиримидин-2-илокси)метил]азетидин-2-она (120 мг) в виде маслообразного продукта.

[0302] Пример получения 47

Смесь (3R,4S)-4-(4-бромфенил)-3-{[4-(циклогексилокси)-пиридин-2-ил]метил}-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (250 мг), циклопропансульфината натрия (185 мг), CuI (138 мг), N,N'-диметилэтилендиамина (0,155 мл) и DMF (5 мл) перемешивали при 130°C в течение 1 часа при использовании микроволнового излучения. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали дважды с помощью AcOEt. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4S)-3-{[4-(циклогексилокси)-пиридин-2-ил]метил}-4-[4-(циклопропилсульфонил)фенил]-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (246 мг) в виде маслообразного продукта.

[0303] Пример получения 48

Смесь (3R,4S)-4-(4-бромфенил)-3-{[4-(циклогексилокси)-пиридин-2-ил]метил}-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (300 мг), Pd(OAc)2 (13 мг), карбоната цезия (565 мг), дициклогексил(2',6'-диизопропоксибифенил-2-ил)фосфина (54 мг), трифтор(метоксиметил)бората калия (263 мг), толуола (6 мл) и воды (1,3 мл) перемешивали В атмосфере аргона при 100°C в течение ночи. К полученной реакционной смеси добавляли Pd(OAc)2 (13 мг), дициклогексил(2',6'-диизопропоксибифенил-2-ил)фосфин (54 мг) и трифтор(метоксиметил)борат калия (263 мг), и смесь перемешивали при 100°C в течение ночи в атмосфере аргона. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали дважды с помощью AcOEt. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на аминосиликагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4S)-3-{[4-(циклогексилокси)пиридин-2-ил]метил}-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-4-[4-(метоксиметил)фенил]азетидин-2-она (101 мг) в виде маслообразного продукта.

[0304] Пример получения 49

Смесь (3R,4S)-3-{[4-(циклогексилокси)пиридин-2-ил]метил}-4-(гидроксиметил)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (200 мг), Ag2O (360 мг), бензилбромида (0,19 мл), тетра-н-бутиламмония йодида (18 мг) и CH2Cl2 (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К полученной реакционной смеси добавляли Ag2O (600 мг) и бензилбромид (0,3 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Полученную реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4S)-4-[(бензилокси)метил]-3-{[4-(циклогексил-окси)пиридин-2-ил]метил}-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-азетидин-2-она (94 мг) в виде маслообразного продукта.

[0305] Пример получения 50

Смесь (3R,4S)-4-[(гекс-5-ен-1-илокси)метил]-3-{[4-(гекс-5-ен-1-илокси)пиридин-2-ил]метил}-3-(метоксиметокси)-1-(метокси-метил)азетидин-2-она (340 мг), дихлор[1,3-бис(мезитил-имидазолидин-2-илиден](бензилиден)(трициклогексилфосфор-анилиден)рутения(VIII) (60 мг) и CH2Cl2 (170 мл) перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение ночи. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,6S)-3-(метоксиметокси)-5-(метоксиметил)-8,19-диокса-5,23-диазатри-цикло[18,3,1,0~3,6~]тетракоза-1(24),13,20,22-тетраен-4-она (148 мг) в виде маслообразного продукта.

[0306] Пример получения 51

Смесь (3R,4S)-4-[(1S)-2-{[третбутил(диметил)силил]окси}-1-гидроксиэтил]-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (4 г), THF (50 мл) и 1,1'-тиокарбонилдиимидазола (6,2 г) перемешивали при 80°C в течение ночи. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением O-{(1S)-2-{[третбутил(диметил)силил]окси}-1-[(2S,3R)-3-(метокси-метокси)-1-(метоксиметил)-4-оксоазетидин-2-ил]этил}1H-имидазол-1-карботиоата (5,2 г) в виде маслообразного продукта.

[0307] Пример получения 52

Смесь O-{(1S)-2-{[третбутил(диметил)силил]окси}-1-[(2S,3R)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-4-оксоазетидин-2-ил]этил}1H-имидазол-1-карботиоата (5,2 г), бензола (26 мл) и гидрида три-н-бутилолова (6,2 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 5 минут. К полученной реакционной смеси добавляли 2,2'-азобис(изобутиронитрил) (500 мг), и смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4S)-4-(2-{[третбутил-(диметил)силил]окси}этил)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-азетидин-2-она (3 г) в виде маслообразного продукта.

[0308] Пример получения 53

Смесь 1H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-метилкарбоксилата (1 г), 2-циклогексилэтанола (2 мл), CMBP (2 мл) и толуола (10 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°C в течение ночи. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (1) 1-(2-циклогексилэтил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-метилкарбоксилата (640 мг) и (2) 3-(2-циклогексилэтил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-метилкарбоксилата (450 мг) каждого в виде маслообразного продукта.

[0309] Пример получения 54

1-Гексил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-6-карбонитрил (367 мг) получали в виде пенистого твердого вещества из 6-хлор-1-гексил-1H-пирроло[3,2-c]пиридина (700 мг) таким же образом, как в методе, описанном в примере 11.

[0310] Пример получения 55

Смесь гидрокарбоната натрия (218 мг) и воды (13 мл) добавляли к смеси гидрохлорида 6-(хлорметил)-1-(2-циклогексил-этил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридина (320 мг) и CH2Cl2 (13 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Органический слой и водный слой полученной реакционной смеси разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью CH2Cl2. Полученные органические слои объединяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли ацетон (13 мл) и йодид натрия (800 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере азота. После добавления к полученной реакционной смеси THF (13 мл) и толуола (30 мл), смесь концентрировали при пониженном давлении до приблизительно 2 мл. Нерастворимое вещество удаляли из полученной смеси фильтрацией, и к фильтрату снова добавляли толуол (30 мл). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до приблизительно 1 мл (смесь A).

[0311] Смесь третбутил {(1S)-1-[(4S)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-3-метилбутил}карбамата (261 мг) и THF (5 мл) охлаждали до -78°C в атмосфере аргона при перемешивании, добавляли по каплям LDA (1,12 M раствор в смеси гексан-THF, 2,5 мл), и смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. К полученной реакционной смеси добавляли по каплям смесь A при -78°C в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь подогревали до комнатной температуры, добавляли к ней насыщенный водный раствор хлорида аммония и AcOEt. Органический слой и водный слой разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью AcOEt. Полученные органические слои объединяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученную смесь сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением третбутил {(1S)-1-[(4R)-4-{[1-(2-циклогексилэтил)-1H-имидазо-[4,5-c]пиридин-6-ил]метил}-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-3-метилбутил}карбамата (150 мг) в виде маслообразного продукта.

[0312] Пример получения 56

Смесь 1-оксаспиро[4,5]декан-8-она (500 мг) и CH2Cl2 (5 мл) в атмосфере азота охлаждали на бане со смесью сухой лед-ацетон и медленно добавляли гидрид диизобутилалюминия (1,04 M раствор в гексане, 3,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут при охлаждении на бане со смесью сухой лед-ацетон и затем добавляли MeOH и декагидрат сульфата натрия. Полученную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 часов. Добавляли к ней безводный сульфат натрия, и смесь дополнительно перемешивали в течение 14 часов. Полученную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением маслообразного продукта (258 мг). Полученный маслообразный продукт (144 мг) растворяли в толуоле (4 мл) и добавляли к нему при охлаждении на водяной бане со льдом 4-метоксибензойную кислоту (210 мг), три-н-бутилфосфин (0,34 мл) и (E)-N,N,N',N'-тетраметилдиазен-1,2-дикарбоксамид (238 мг). Смесь перемешивали в течение 10 минут при охлаждении на водяной бане со льдом и затем перемешивали при 60°C в течение 24 часов. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры. Нерастворимое вещество удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (1) (5s,8r)-1-оксаспиро[4,5]дека-8-ил 4-метоксибензоата (20,7 мг) и (2) (5r,8s)-1-оксаспиро[4,5]дека-8-ил 4-метоксибензоата (182 мг) каждого в виде маслообразного продукта.

[0313] Пример получения 57

Раствор третбутил {(1S)-1-[(4R)-4-{[2-(2-циклопропилэтил)-фуро[3,2-c]пиридин-4-ил]метил}-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-3-метилбутил}карбамата (75 мг) в EtOH (3 мл) подвергали реакции в непрерывном проточном реакторе гидрирования (H-Cube Pro (зарегистрированное торговое название); фирмы ThalesNano) и CatCart (зарегистрированное торговое название) с 10% Pd/C (фирмы ThalesNano, 70×4 мм) в качестве каталитического картриджа при следующих условиях: скорость потока 1,0 мл/мин, давление 0,1 Мпа и температура 25°C. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и раствор остатка в EtOH (3 мл) снова подвергали реакции в непрерывном проточном реакторе гидрирования (H-Cube Pro (зарегистрированное торговое название); фирмы ThalesNano) и CatCart (зарегистрированное торговое название) с 10% Pd/C (фирмы ThalesNano, 70×4 мм) в качестве каталитического картриджа при следующих условиях: скорость потока 1,0 мл/мин, давление 50 МПа и температура 60°C. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и раствор остатка в EtOH (3 мл) снова подвергали реакции в непрерывном проточном реакторе гидрирования (H-Cube Pro (зарегистрированное торговое название); фирмы ThalesNano) и CatCart (зарегистрированное торговое название) с 10% Pd/C (фирмы ThalesNano, 70×4 мм) в качестве каталитического картриджа при следующих условиях: скорость потока 1,0 мл/мин, давление 50 МПа и температура 60°C. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением третбутил {(1S)-1-[(4R)-4-{[2-(2-циклопропилэтил)-2,3-дигидрофуро[3,2-c]пиридин-4-ил]-метил}-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-3-метилбутил}-карбамата (65,7 мг) в виде маслообразного продукта.

[0314] Пример получения 58

К смеси (5r,8s)-1-оксаспиро[4,5]дека-8-ил 4-метоксибензоата (175 мг), MeOH (1 мл) и THF (2 мл) добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (2 мл), и смесь перемешивали при 50°C в течение 16 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении (остаток A). Водный слой экстрагировали три раза с помощью AcOEt, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении (остаток B). Остаток B очищали колоночной хроматографией на аминосиликагеле (гексан/AcOEt). Полученное соединение смешивали с остатком A с получением (5r,8s)-1-оксаспиро[4,5]декан-8-ола (79,6 мг) в виде маслообразного продукта.

[0315] Пример получения 59

Смесь {4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}-метанола (5 г) и CH2Cl2 (18 мл) охлаждали на водяной бане со льдом. Добавляли PBr3 (0,43 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После охлаждения полученной реакционной смеси на водяной бане со льдом, к ней добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли CHCl3 и насыщенный водный раствор хлорида натрия. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли толуол (5 мл) (смесь A).

[0316] Смесь третбутил {(1R)-1-[(4S)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-3-метилбутил}карбамата (1,13 г) и THF (18 мл) охлаждали до -78°C, добавляли в атмосфере аргона LDA (1,09 M раствор в смеси гексан-THF, 3,5 мл), и смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли к реакционной смеси триметилхлорсилан (0,5 мл), и реакционную смесь подогревали до 0°C и затем перемешивали в течение 30 минут. Полученную реакционную смесь охлаждали до -78°C. Добавляли к ней LDA (1,09 M раствор в смеси гексан-THF, 7 мл), и смесь перемешивали в течение 30 минут. К полученной реакционной смеси добавляли смесь A при -78°C, и смесь перемешивали в течение 2 часов. К полученной реакционной смеси добавляли воду. Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и экстрагировали с помощью CHCl3. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (1) третбутил {(1R)-1-[(4S)-2,2-диметил-4-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-3-метилбутил}карбамата (0,97 г) и (2) третбутил {(1R)-1-[(4R)-2,2-диметил-4-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-3-метилбутил}карбамата (0,45 г) каждого в виде маслообразного продукта.

[0317] Пример получения 60

К смеси 5-[(2-метоксиэтил)сульфанил]-1-фенил-1H-тетразола (2,33 г) и EtOH (46 мл) добавляли пероксид водорода (30% водный раствор, 7 мл) и тетрагидрат молибдата аммония (2,4 г), и смесь перемешивали при 65°C в течение 3 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали через целит. После добавления к фильтрату воды, смесь концентрировали при пониженном давлении до удаления большой части EtOH. После добавления к остатку AcOEt, смесь экстрагировали. Органический слой промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали с помощью смеси диизопропиловый эфир-MeOH с получением 5-[(2-метоксиэтил)сульфонил]-1-фенил-1H-тетразола (2,14 г) в виде твердого вещества.

[0318] Пример получения 61

Смесь (2R,5R)-2,5-диметил-N-[(1E)-4-метилпентилиден]-пирролидин-1-амина (1,62 г), Et3N (9,2 мл) и толуола (48 мл) нагревали до 80°C и добавляли к ней при перемешивании бензилоксиацетил хлорид (0,4 M раствор в толуоле, 83 мл) в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем к ней добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали с помощью AcOEt. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4S)-3-(бензилокси)-1-[(2R,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]-4-(3-метилбутил)азетидин-2-она (2,02 г) в виде маслообразного продукта.

[0319] Пример получения 62

Смесь (3R,4S)-4-(4-бромфенил)-3-{[4-(циклогексилокси)-пиридин-2-ил]метил}-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (200 мг), циклопропилбориновой кислоты (99 мг), Pd(OAc)2 (17 мг), дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (63 мг), трикалий фосфата (327 мг), толуола (4 мл) и воды (0,1 мл) перемешивали В атмосфере азота при 90°C в течение 15 часов. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали с помощью AcOEt. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4S)-3-{[4-(циклогексилокси)пиридин-2-ил]метил}-4-(4-цикло-пропилфенил)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (126 мг) в виде маслообразного продукта.

[0320] Пример получения 63

Смесь третбутилдиметилхлорсилана (2,4 г), имидазола (2,2 г), 4-(диметиламино)пиридина (140 мг) и CH2Cl2 (18 мл) добавляли в атмосфере азота при охлаждении на водяной бане со льдом к смеси (3R,4S)-4-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (3,7 г) и CH2Cl2 (74 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали дважды с помощью CH2Cl2. Полученные органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Полученный органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением (3R,4S)-4-[(1S)-2-{[третбутил(диметил)силил]окси}-1-гидроксиэтил]-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (4,8 г) в виде маслообразного продукта.

[0321] Пример получения 64

К смеси индан-2-ола (1 г) и DMF (5,04 мл) добавляли при охлаждении на водяной бане со льдом NaH (60% дисперсию в минеральном масле, 327 мг), и смесь перемешивали в течение 1 часа. К полученной реакционной смеси добавляли смесь 4-хлорпиридин-2-карбонитрила (600 мг) и DMF (0,96 мл), и смесь перемешивали в течение 1,5 часов. Полученную реакционную смесь выливали в воду со льдом, и смесь экстрагировали дважды с помощью AcOEt. Полученные органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный органический слой концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли MeOH (20 мл) и охлаждали на водяной бане со льдом, затем добавляли к нему метоксид натрия (28% раствор в MeOH, 0,9 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К полученной реакционной смеси добавляли 1 M хлористоводородную кислоту (14 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли к остатку насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали с помощью AcOEt. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли MeOH (20 мл) и охлаждали на водяной бане со льдом, затем добавляли к нему NaBH4 (720 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. После охлаждения полученной реакционной смеси на водяной бане со льдом, добавляли к ней насыщенный водный раствор хлорида натрия, и смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали с помощью CHCl3. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl3/MeOH) с получением [4-(2,3-дигидро-1H-инден-2-илокси)пиридин-2-ил]метанола (300 мг) в виде маслообразного продукта.

[0322] Пример получения 65

К смеси (3R,4S)-3-[(4-гидроксипиридин-2-ил)метил]-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (200 мг), 3,3-диметил-1-пентанола (141 мг) и толуола (2 мл) добавляли CMBP (0,31 мл), и смесь перемешивали при 150°C в течение 30 минут при использовании микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4S)-3-({4-[(3,3-диметилпентил)окси]пиридин-2-ил}-метил)-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (123 мг) в виде маслообразного продукта.

[0323] Пример получения 66

К смеси (3R,4S)-3-[(4-гидроксипиридин-2-ил)метил]-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (200 мг), (S)-4-метил-2-пентанола (0,11 мл) и толуола (2 мл) добавляли в атмосфере азота CMMP (100 мг), и смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа при использовании микроволнового излучения. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4S)-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-3-[(4-{[(2R)-4-метилпентан-2-ил]окси}пиридин-2-ил}метил)азетидин-2-она (131 мг) в виде маслообразного продукта.

[0324] Пример получения 67

К смеси 2-(2-циклопропилэтил)фуро[3,2-c]пиридина 5-оксида (190 мг), Et3N (0,33 мл) и MeCN (4 мл) добавляли в атмосфере азота триметилсилилцианид (0,183 мл), и смесь перемешивали при 85°C в течение 16 часов. После охлаждения полученной реакционной смеси до комнатной температуры, к ней добавляли Et3N (0,65 мл) и триметилсилилцианид (0,35 мл). Реакционную смесь перемешивали снова при 85°C в течение 3,5 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. К полученной реакционной смеси добавляли AcOEt и промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением 2-(2-циклопропилэтил)-фуро[3,2-c]пиридин-4-карбонитрила (148 мг) в виде маслообразного продукта.

[0325] Пример получения 68

К смеси 4-хлор-2-(хлорметил)пиридина (7 г) и THF (100 мл) добавляли в атмосфере азота йодид натрия (6,8 г), который сушили заранее при 30°C в течение 7 часов и при комнатной температуре в течение 5 дней при пониженном давлении, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли безводный сульфат натрия (высушенный при 50°C в течение 4 часов при пониженном давлении, 3 г), и смесь дополнительно перемешивали в течение 30 минут (смесь A).

[0326] К раствору (3R,4S)-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (5 г) в THF (50 мл) медленно добавляли в атмосфере азота при -78°C LDA (1,12 M solution в смеси гексан-THF, 25 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут, затем к ней добавляли по каплям смесь A, и смесь дополнительно перемешивали в течение 30 минут. К полученной реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем смесь подогревали до комнатной температуры и экстрагировали дважды с помощью AcOEt. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4S)-3-[(4-хлорпиридин-2-ил)метил]-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (5,32 г) в виде маслообразного продукта.

[0327] Пример получения 69

К смеси (1-гексил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-6-ил)метанола (220 мг) и CH2Cl2 (5 мл) добавляли при охлаждении на водяной бане со льдом PBr3 (0,1 мл), затем подогревали до комнатной температуры, и смесь перемешивали в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь перемешивали в течение 1 часа. Полученную смесь фильтровали через целит, и слой целита промывали толуолом. Органический слой отделяли от полученного фильтрата и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении до приблизительно 2 мл (смесь A).

[0328] Смесь (3R,4S)-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (200 мг) и THF (2 мл), охлажденную на бане со смесью сухой лед-ацетон, добавляли в атмосфере азота к LDA (1,09 M раствор в смеси гексан-THF, 1 мл), и смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси медленно добавляли смесь A, затем смесь перемешивали в течение 30 минут при охлаждении на бане со смесью сухой лед-ацетон. К полученной реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь подогревали до комнатной температуры и экстрагировали с помощью AcOEt. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl3/MeOH) с получением (3R,4S)-3-[(1-гексил-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-6-ил)метил]-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (324 мг) в виде маслообразного продукта.

[0329] Пример получения 70

К смеси (3R,4S)-3-{[4-(бензилокси)-5-метилпиридин-2-ил]-метил}-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (3,46 г) и MeOH (150 мл) добавляли 10% Pd/C (содержание воды 50%, 1,5 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода при давлении 0,4 МПа. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl3/MeOH) с получением (3R,4S)-3-[(4-гидрокси-5-метилпиридин-2-ил)метил]-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (1,82 г) в виде пенистого твердого вещества.

[0330] Пример получения 71

Смесь (3R,4S)-4-(4-бромфенил)-3-{[4-(циклогексилокси)-пиридин-2-ил]метил}-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (200 мг), морфолина (0,066 мл), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила (37 мг), трикалий фосфата (163 мг), бис(дибензилиденацетон)палладия (11 мг) и толуола (2 мл) перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение ночи. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали с помощью AcOEt. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4S)-3-{[4-(циклогексилокси)пиридин-2-ил]метил}-3-(метокси-метокси)-1-(метоксиметил)-4-[4-(морфолин-4-ил)фенил]азетидин-2-она (138 мг) в виде маслообразного продукта.

[0331] Пример получения 72

Смесь (3R,4S)-3-[(5-бром-4-метоксипиридин-2-ил)метил]-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (125 мг), 2-бензил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,13 мл), дихлорида бис(трициклогексилфосфин)палладия (II) (44 мг), трикалий фосфата (125 мг), DOX (2,5 мл) и воды (0,35 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 90°C в течение ночи. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли к ней насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали с помощью AcOEt, и органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4S)-3-[(5-бензил-4-метоксипиридин-2-ил)метил]-4-изобутил-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (27 мг) в виде маслообразного продукта.

[0332] Пример получения 73

Смесь (3R,4S)-4-(гидроксиметил)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-3-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)азетидин-2-она (530 мг), циклопропилметилйодида (8,39 г) и Ag2O (3 г) перемешивали при 90°C в течение ночи. К полученной реакционной смеси добавляли Ag2O (3 г), и смесь дополнительно перемешивали при 90°C в течение ночи. Нерастворимое вещество удаляли фильтрацией из полученной реакционной смеси, и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4S)-4-[(бут-3-ен-1-илокси)метил]-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-3-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)азетидин-2-она (84,6 мг) в виде маслообразного продукта.

[0333] Пример получения 74

Смесь триметилсилилацетилена (320 мг) и THF (1,6 мл) охлаждали при -78°C в атмосфере азота и добавляли по каплям н-бутиллитий (1,58 M раствор в гексане, 2,6 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут при охлаждении на водяной бане со льдом и затем снова охлаждали до -78°C. К полученной реакционной смеси добавляли триамид N,N,N',N',N",N"-гексаметилфосфорной кислоты (0,86 мл), и смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут, и затем к ней добавляли (2-бромэтил)циклопропан (500 мг). Полученную реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали три раза водой и дважды насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением (4-циклопропилбут-1-ин-1-ил)(триметил)силана (506 мг) в виде маслообразного продукта.

[0334] Пример получения 75

К смеси 3-бромпиридин-4(1H)-она (500 мг), (4-циклопропил-бут-1-ин-1-ил)(триметил)силана (1,44 г), Et3N (2,8 мл) и DMF (5 мл) добавляли в атмосфере аргона тетра-н-бутиламмония фторид (1 M раствор в THF, 8,8 мл). Полученную смесь подвергали обработке ультразвуком в течение 30 секунд, затем добавляли к ней дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (420 мг), и смесь перемешивали при 110°C в течение 1 часа при использовании микроволнового излучения. К полученной реакционной смеси добавляли AcOEt и силикагель, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением 2-(2-циклопропилэтил)-фуро[3,2-c]пиридина (302 мг) в виде маслообразного продукта.

[0335] Примеры получения 76-194

Примеры получения соединений, описанных в таблицах, которые приводятся ниже, получали таким же образом, как в методе, описанном в приведенных выше примерах получения.

[0336] Пример получения 195

Смесь (3R,4S)-3-(метоксиметокси)-4-(3,3,3-трифторпропил)-азетидин-2-она (628 мг), 1,2-дихлорэтана (20 мл), хлор(метокси)-метана (1,5 мл) и DIPEA (3,5 мл) перемешивали при 90°C в течение 12 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли к ней насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали с помощью AcOEt. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (1) (3R,4S)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-4-(3,3,3-трифторпропил)-азетидин-2-она (129 мг) в виде твердого вещества и (2) (3R,4S)-3-(метокси-метокси)-1-[(метоксиметокси)метил]-4-(3,3,3-трифтор-пропил)-азетидин-2-она (474 мг) в виде маслообразного продукта.

[0337] Пример получения 196

Смесь третбутил [(1S)-1-{(4R)-4-[(4-хлорпиридин-2-ил)-метил]-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил}-3-метилбутил]-карбамата (1,03 г), 2-(триметилсилил)этантиола (0,4 мл), (9,9-диметил-9H-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (700 мг), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия (550 мг), DIPEA (0,85 мл) и DOX (16 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 120°C в течение 2 часов при использовании микроволнового излучения. После охлаждения полученной реакционной смеси до комнатной температуры, к ней добавляли AcOEt, и нерастворимые вещества удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением третбутил [(1S)-1-{(4R)-2,2-диметил-5-оксо-4-[(4-{[2-(триметилсилил)этил]сульфанил}-пиридин-2-ил)-метил]-1,3-диоксолан-4-ил}-3-метилбутил]карбамата (1,1 г) в виде пенистого твердого вещества.

[0338] Пример получения 197

Комплекс 2,2,6,6-тетраметилпиперидинил-хлорид магния- хлорид лития (1 M раствор в смеси THF-толуол, 91 мл) добавляли по каплям в атмосфере азота при -20°C в течение 2 часов к смеси метил N-(третбутоксикарбонил)-O-(2-циклопропилэтил)-L-серината (6,5 г), дибромметана (8,0 г) и THF (22 мл) при поддержании внутренней температуры ниже -11°C и затем перемешивали при -15°C в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь выливали в холодную смесь 5% водного раствора лимонной кислоты и AcOEt (охлажденную на водяной бане со льдом) и затем перемешивали в течение 10 минут. Органический слой отделяли и промывали 5% водным раствором лимонной кислоты 3 три раза и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением остатка (10,7 г), содержащего третбутил [(2S)-4,4-дибром-1-(2-циклопропилэтокси)-3-оксобутан-2-ил]карбамата в виде маслообразного продукта.

[0339] Пример получения 198

К смеси третбутил [(2S)-4,4-дибром-1-(2-циклопропилэтокси)-3-оксобутан-2-ил]карбамата (9,6 г) и толуола (76 мл) добавляли по каплям при охлаждении на водяной бане со льдом 2 M водный раствор гидроксида натрия (57 мл) в течение 15 минут, и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К полученной реакционной смеси добавляли толуол и воду, и затем органический слой и водный слой разделяли. Органический слой экстрагировали дважды водой, объединяли с водным слоем, полученным ранее, и затем добавляли AcOEt. После охлаждения полученной смеси на водяной бане со льдом, добавляли 2 M хлористоводородную кислоту для доведения величины pH водного слоя до приблизительно 1,5. Органический слой и водный слой полученной реакционной смеси разделяли, и водный слой экстрагировали 3 раза с помощью AcOEt. Полученные органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением (3S)-3-[(третбутоксикарбонил)амино]-4-(2-циклопропилэтокси)-2-гидроксибутановой кислоты (4,53 г) в виде маслообразного продукта.

[0340] Пример получения 199

К раствору этил (2S)-2-[(третбутоксикарбонил)амино]-4-метилпента-4-еноата (5,7 г) в CH2Cl2 (40 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (12 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли THF (60 мл), бензилхлороформиат (3,2 мл), гидрокарбонат натрия (4,3 г) и воду (60 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь экстрагировали с помощью AcOEt, органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом магния. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением этил (2S)-2-{[(бензилокси)карбонил]-амино}-4-метилпента-4-еноата (4,2 г) в виде маслообразного продукта.

[0341] Пример получения 200

Смесь трифторуксусной кислоты (4,5 мл) и CH2Cl2 (35 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям при охлаждении на водяной бане со льдом к смеси диэтилцинка (1,09 M раствор в гексане, 55 мл) и CH2Cl2 (75 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при охлаждении на водяной бане со льдом и затем добавляли к ней при этой температуре дийодметан (4,8 мл). После перемешивания реакционной смеси в течение 30 минут при охлаждении на водяной бане со льдом, добавляли по каплям при этой температуре смесь этил (2S)-2-{[(бензилокси)карбонил]-амино}-4-метилпента-4-еноата (4,2 г) и CH2Cl2 (35 мл). После перемешивания полученной реакционной смеси при комнатной температуре в течение ночи, добавляли при охлаждении на водяной бане со льдом 1 M хлористоводородную кислоту (50 мл). Полученную смесь экстрагировали с помощью CHCl3, органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением этил N-[(бензилокси)-карбонил]-3-(1-метил-циклопропил)-L-аланината (3,8 г) в виде маслообразного продукта.

[0342] Пример получения 201

К раствору этил N-[(бензилокси)карбонил]-3-(1-метилцикло-пропил)-L-аланилата (3,8 г) в EtOH (76 мл) добавляли 10% Pd/C (содержание воды 50%, 0,95 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов в атмосфере водорода. Нерастворимое вещество удаляли из полученной реакционной смеси фильтрацией, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в THF (76 мл) добавляли при охлаждении на водяной бане со льдом дитретбутилдикарбонат (2,85 г) и DIPEA (2,3 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали с помощью AcOEt. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением этил N-(третбутокси-карбонил)-3-(1-метилциклопропил)-L-аланината (3,2 г) в виде маслообразного продукта.

[0343] Пример получения 202

К смеси N-(третбутоксикарбонил)-L-серина (20 г) и DMF (480 мл) добавляли в атмосфере азота пятью порциями NaH (60% дисперсию в минеральном масле, 8,6 г) при поддержании внутренней температуры ниже 5°C при охлаждении на водяной бане со льдом, и затем смесь перемешивали в течение 1 часа при охлаждении на водяной бане со льдом. К полученной реакционной смеси добавляли (2-йодэтил)циклопропан (24 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. После охлаждения полученной реакционной смеси на водяной бане со льдом, добавляли воду и 1 M хлористоводородную кислоту для доведения величины pH до значения от 2 до 3. Полученную реакционную смесь экстрагировали три раза с помощью AcOEt, и затем органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли MeOH (140 мл) и CH2Cl2 (420 мл), добавляли по каплям при охлаждении на водяной бане со льдом (диазометил)(триметил)силан (2 M раствор в гексане, 62 мл) при поддержании внутренней температуры ниже 6°C, и затем смесь перемешивали в течение 10 минут при охлаждении на водяной бане со льдом и при комнатной температуре в течение 1 часа. К полученной реакционной смеси добавляли AcOH для разложения избытка (диазометил)(триметил)силана, и затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением метил N-(третбутоксикарбонил)-O-(2-циклопропилэтил)-L-серината (6,51 г) в виде маслообразного продукта.

[0344] Пример получения 203

Смесь третбутил [(1R)-1-[(4R)-2,2-диметил-4-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-2-(этилсульфанил)этил]карбамата (203 мг) и CH2Cl2 (4 мл) охлаждали на водяной бане со льдом, затем к ней добавляли м-хлорпербензойную кислоту (содержание воды приблизительно 25%, 89,5 мг), и смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. К полученной реакционной смеси добавляли 10% водный раствор тиосульфата натрия, и смесь перемешивали в течение 10 минут. После разделения водного слоя и органического слоя, органический слой промывали дважды насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl3/MeOH) с получением третбутил [(1R)-1-[(4R)-2,2-диметил-4-({4-[(транс-4-метилциклогексил)-окси]пиридин-2-ил}метил)-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-2-этил-сульфинил)этил]карбамата (172 мг) в виде твердого вещества.

[0345] Пример получения 204

Смесь третбутил [(1R)-1-[(4R)-2,2-диметил-4-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-2-этилсульфанил)этил]карбамата (103 мг) и CH2Cl2 (6 мл) охлаждали на водяной бане со льдом, затем к ней добавляли м-хлорпербензойную кислоту (содержание воды приблизительно 25%, 91 мг), и смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь охлаждали снова на водяной бане со льдом, добавляли к ней м-хлорпербензойную кислоту (содержание воды приблизительно 25%, 9 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К полученной реакционной смеси добавляли 10% водный раствор тиосульфата натрия, и смесь перемешивали в течение 10 минут. После разделения водного слоя и органического слоя, органический слой промывали дважды насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl3/AcOEt) с получением третбутил [(1R)-1-[(4R)-2,2-диметил-4-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-2-(этилсульфонил)этил]карбамата (81 мг) в виде твердого вещества.

[0346] Пример получения 205

Смесь [(2S,3R)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-3-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)-4-оксо-азетидин-2-ил]метилметансульфоната (1,19 г), DMF (25 мл) и тиоацетата калия (560 мг) перемешивали при 60°C в течение ночи. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали с помощью AcOEt. Полученный органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Полученный органический слой концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением S-{[(2R,3R)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-3-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)-4-оксоазетидин-2-ил]метил}тиоацетата (700 мг) в виде маслообразного продукта.

[0347] Пример получения 206

К смеси гидробромата 2-(бромметил)-4-[(транс-4-метилцикло-гексил)окси]пиридина (766 мг) и CH2Cl2 (25 мл) добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. После отделения органического слоя от полученной смеси, водный слой экстрагировали с помощью CH2Cl2. Полученные органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и разбавляли толуолом. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении до приблизительно 20 мл. К полученной смеси снова добавляли толуол, и смесь концентрировали до приблизительно 10 мл (смесь A).

[0348] К смеси (3R,4R)-4-[(этилсульфанил)метил]-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (407 мг) и THF (6 мл) медленно добавляли в атмосфере азота при -78°C при перемешивании LDA (1,09 M раствор в смеси гексан-THF, 2,2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут и затем к ней добавляли по каплям смесь A. После перемешивания при этой температуре в течение 1,5 часов, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь подогревали до комнатной температуры. Полученную смесь экстрагировали с помощью AcOEt. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CHCl3/AcOEt) и затем снова очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4R)-4-[(этилсульфанил)метил]-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-3-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)азетидин-2-она (599 мг) в виде маслообразного продукта.

[0349] Пример получения 207

К смеси 2-этилгексил 3-[(3-бром-2-цианопиридин-4-ил)-сульфанил}пропаноата (200 мг), (4-циклопропилбут-1-ин-1-ил)-(триметил)силана (170 мг), Et3N (0,49 мл) и DMF (1,5 мл) добавляли в атмосфере аргона тетра-н-бутиламмония фторид (1 M раствор в THF, 1,2 мл). Полученную смесь подвергали обработке ультразвуком в течение 30 секунд, затем добавляли к ней дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (70 мг), и смесь перемешивали при 110°C в течение 30 минут при использовании микроволнового излучения. К полученной реакционной смеси добавляли AcOEt, и смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением 2-(2-циклопропилэтил)-тиено[3,2-c]пиридин-4-карбонитрила (12 мг) в виде маслообразного продукта.

[0350] Пример получения 208

К смеси 3-бром-4-хлорпиридин-2-карбонитрила (2 г), Et3N (2,6 мл) и DMF (20 мл) добавляли при охлаждении на водяной бане со льдом 2-этилгексил 3-сульфанилпропаноат (2,4 мл), и смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 минут и затем при комнатной температуре в течение 11 часов. К полученной реакционной смеси добавляли воду и AcOEt, и органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Полученный органический слой концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением 2-этилгексил 3-[(3-бром-2-цианопиридин-4-ил)сульфанил]пропаноата (2,7 г) в виде маслообразного продукта.

[0351] Пример получения 209

Комплекс фтористый водород-пиридин (25 г) охлаждали до -10°C (на бане со смесью MeOH-лед) и медленно добавляли этил (2S)-2-амино-4-метилпента-4-еноат моно{[(1R,4S)-7,7-диметил-2-оксо-бицикло[2,2,1]гепта-1-ил]метансульфоновой кислоты}соли (7,5 г), так чтобы внутренняя температура поддерживалась ниже -5°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем снова охлаждали на бане со смесью MeOH-лед и добавляли к ней насыщенный водный раствор ацетата аммония. Затем добавляли 28% водный раствор аммиака для доведения величины pH реакционной смеси до приблизительно 9,5. Полученную смесь экстрагировали три раза метилтретбутиловым эфиром. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. к полученному остатку добавляли THF (50 мл), добавляли DIPEA (3,3 мл) и дитретбутилдикарбонат (3,86 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 4 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли к остатку воду, и смесь экстрагировали с помощью AcOEt. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением этил N-(третбутоксикарбонил)-4-фтор-L-лейцината (2,65 г) в виде маслообразного продукта.

[0352] Пример получения 210

PtO2 (61 мг) добавляли к раствору (3R)-4-(2-циклопропилвинил)-3-(метоксиметокси)-1-(4-метоксифенил)азетидин-2-она (831 мг) в толуоле, (25 мл) и смесь перемешивали при 0°C в течение 6 часов в атмосфере водорода. Нерастворимое вещество удаляли из полученной реакционной смеси фильтрацией, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4S)-4-(2-циклопропилэтил)-3-(метоксиметокси)-1-(4-метоксифенил)азетидин-2-она (574 мг) в виде маслообразного продукта.

[0353] Пример получения 211

К смеси (3R,4S)-4-(гидроксиметил)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (300 мг), THF (12 мл), тиоуксусной кислоты (0,32 мл) и трифенилфосфина (1,6 г) добавляли по каплям в атмосфере азота при охлаждении на водяной бане со льдом диизопропилазодикарбоксилат (1,2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали с помощью CHCl3. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир, и нерастворимые вещества удаляли фильтрацией. Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением S-{[(2R,3R)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-4-оксоазетидин-2-ил]метил}тиоацетата (300 мг) в виде маслообразного продукта.

[0354] Пример получения 212

К смеси S-{[(2R,3R)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)-4-оксоазетидин-2-ил]метил}тиоацетата (150 мг), DMF (1,5 мл), MeOH (1,5 мл) и карбоната калия (420 мг) добавляли 1-бром-2-метилпропан (0,3 мл) и йодид натрия (435 мг), и смесь перемешивали при 40°C в течение ночи. К полученной реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали с помощью AcOEt. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Полученный органический слой концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4R)-4-[(изобутил-сульфанил)метил]-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (125 мг) в виде маслообразного продукта.

[0355] Пример получения 213

К смеси (3R,4S)-4-(гидроксиметил)-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (2,7 г), пиридина (4,3 мл) и CH2Cl2 (30 мл) добавляли при охлаждении на водяной бане со льдом метансульфонилхлорид (2,1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К полученной реакционной смеси добавляли CHCl3 и промывали последовательно 0,5 M хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением твердого вещества (3,4 г). К смеси полученного твердого вещества (1 г) и DMF (10 мл) добавляли при охлаждении на водяной бане со льдом этантиолат натрия (575 мг), и смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. К полученной реакционной смеси добавляли AcOEt, и смесь промывали последовательно водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Полученный органический слой концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/AcOEt) с получением (3R,4R)-4-[(этил-сульфанил)метил]-3-(метоксиметокси)-1-(метоксиметил)азетидин-2-она (300 мг) в виде маслообразного продукта.

[0356] Примеры получения 214-294

Примеры получения соединений, описанных в таблицах, которые приводятся ниже, получали таким же образом, как в методе, описанном в приведенных выше примерах получения.

[0357] В таблицах, которые приводятся ниже, описаны структура, физико-химические данные и методы получения примеров получения соединений.

[0358] Сравнительный пример 1

К третбутил {(1S)-1-[(4S)-2,2-диметил-4-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-3-метилбутил}карбамату (75,2 мг) добавляли 6 M хлористоводородную кислоту (1 мл), и смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой, связанной с октадецилсилилом (MeCN/0,1% водный раствор муравьиной кислоты). К полученному соединению добавляли MeCN и избыток 1 M хлористоводородной кислоты и отгоняли растворитель с получением дигидрохлорида (2S,3S)-3-амино-2-гидрокси-5-метил-2-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]-пиридин-2-ил}метил)гексановой кислоты (50 мг) в виде твердого вещества.

[0359] Сравнительный пример 2

К третбутил {(1R)-1-[(4S)-2,2-диметил-4-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]-3-метилбутил}карбамату (3,7 г) добавляли 6 M хлористоводородную кислоту (30 мл), и смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. После охлаждения полученной реакционной смеси на водяной бане со льдом, к ней добавляли 6 M водный раствор гидроксида натрия для доведения величины pH реакционной смеси до приблизительно 1,5. Полученное нерастворимое вещество собирали фильтрацией с получением гидрохлорида (2S,3R)-3-амино-2-гидрокси-5-метил-2-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)гексановой кислоты (1,2 г) в виде твердого вещества.

[0360] В таблицах, которые приводятся ниже, описаны структура, физико-химические данные сравнительных примеров соединений.

[0361]

[Таблица 5-1]

Ex Структура Ex Структура
1 6
2(1) 7(1)
2(2) 7(2)
3 8
4 9
5 10

[0362]

[Таблица 5-2]

Ex Структура Ex Структура
11 17
(1)
12 17
(2)
13 18
14 19
15 20
16

[0363]

[Таблица 5-3]

Ex Структура Ex Структура
21 27
22 28
23 29
24 30
25 31
26 32

[0364][Таблица 5-4]

Ex Структура Ex Структура
33 38
34 39
35 40
36 41
37 42

[0365][Таблица 5-5]

Ex Структура Ex Структура
43 49
44 50
45 51
46 52
47 53
48 54

[0366][Таблица 5-6]

Ex Структура Ex Структура
55 60
56 61
57 62
58 63
59 64

[0367][Таблица 5-7]

Ex Структура Ex Структура
65 71
66 72
67 73
68 74
69 75
70 76

[0368][Таблица 5-8]

Ex Структура Ex Структура
77 82
78 83
79 84
80 85
81 86

[0369][Таблица 5-9]

Ex Структура Ex Структура
87 92
88 93
89 94
90 95
91 96

[0370][Таблица 5-10]

Ex Структура Ex Структура
97 100
98 101
99 102

[0371][Таблица 5-11]

Ex Структура Ex Структура
103 108
104 109
105 110
106 111
107 112

[0372][Таблица 5-12]

Ex Структура Ex Структура
113 117
114 118
115 119
116 120

[0373][Таблица 5-13]

Ex Структура Ex Структура
121 126
122 127
123 128
124 129
125 130

[0374][Таблица 5-14]

Ex Структура Ex Структура
131 136
132 137
133 138
134 139
135 140

[0375][Таблица 5-15]

Ex Структура Ex Структура
141 144
142 145
143 146

[0376]

[Таблица 6-1]

Пример Syn ДАННЫЕ
1 - ESI+: 337,3
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm:
0,09-0,16 (2 H, м), 0,40-0,48 (2 H, м), 0,70 (3 H, д, J=6,6 Гц), 0,75-0,87 (4 H, м), 1,22 (1 H, ддд, J=14,2, 9,9, 4,0 Гц), 1,37-1,47 (1 H, м), 1,63 (2 H, дт, J=6,6, 6,6 Гц), 1,68-1,82 (1 H, м), 2,83-2,91 (2 H, м), 3,11 (1 H, д, J=13,7 Гц), 4,08 (2 H, т, J=6,6 Гц), 6,82-6,86 (2 H, м), 8,24-8,28 (1 H, м)
2(1) - ESI+: 429,2, 431,2
2(2) - ESI+: 411,3
3 - ESI+: 351,2
1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ ppm:
1,00 (3 H, д, J=6,4 Гц), 1,06 (3 H, д, J=6,4 Гц), 1,34-1,46 (1 H, м), 1,46-1,58 (2 H, м), 1,58-1,72 (5 H, м), 1,75-1,90 (3 H, м), 1,99-2,13 (2 H, м), 3,27 (1 H, д, J=13,7 Гц), 3,52 (1 H, д, J=13,7 Гц), 3,62 (1 H, дд, J=9,2, 3,9 Гц), 4,74-4,82 (1 H, м), 7,38 (1 H, д, J=2,7 Гц), 7,42 (1 H, дд, J=7,0, 2,7 Гц), 8,50 (1 H, д, J=7,0 Гц)
4 - ESI+: 377,3
1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ ppm:
0,26-0,36 (4 H, м), 0,85 (3 H, д, J=6,2 Гц), 0,95 (3 H, д, J=6,2 Гц), 1,31-1,42 (2 H, м), 1,43-1,58 (3 H, м), 1,59-1,80 (4 H, м), 1,94-2,05 (2 H, м), 3,04-3,13 (2 H, м), 3,20 (1 H, д, J=15,0 Гц), 4,57-4,66 (1 H, м), 6,89 (1 H, дд, J=6,1, 2,5 Гц), 6,96 (1 H, д, J=2,5 Гц), 8,26 (1 H, д, J=6,1 Гц)
5 - ESI+: 409,3
1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ ppm:
0,14-0,27 (2 H, м), 0,45-0,60 (2 H, м), 0,90-1,01 (4 H, м), 1,09-1,30 (2 H, м), 1,36-1,56 (3 H, м), 1,81 (2 H, д, J=13,3 Гц), 2,13 (2 H, уш.с.), 2,39-2,61 (3 H, м), 3,14-3,29 (4 H, м), 4,40-4,51 (1 H, м), 6,95 (1 H, дд, J=6,2, 2,3 Гц), 7,00 (1 H, д, J=2,2), 8,28 (1 H, д, J=6,3 Гц)
6 - ESI+: 365,3
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm:
0,85 (3 H, д, J=6,4 Гц), 0,88-0,97 (6 H, м), 1,01-1,21 (2 H, м), 1,31-1,53 (4 H, м), 1,62 (1 H, ддд, J=14,2, 10,6, 3,2 Гц), 1,70-1,87 (3 H, м), 2,03-2,13(2 H, м), 3,29-3,56 (3 H, м), 4,58-4,75 (1 H, м), 7,33 (1 H, д, J=2,4 Гц), 7,44 (1 H, дд, J=6,8, 2,4 Гц), 8,33 (2 H, уш.с), 8,62 (1 H, д, J=6,8 Гц)

[0377]

[Таблица 6-2]

Пример Syn ДАННЫЕ
7(1) - ESI+: 373,3
7(2) - ESI+: 269,2
8 - ESI+: 405,3
9 - ESI+: 363,3
1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ ppm:
0,08-0,21 (2 H, м), 0,41-0,58 (2 H, м), 0,79-0,95 (1 H, м), 1,32-1,51 (2 H, м), 1,57-1,73 (5 H, м), 1,79-1,94 (3 H, м), 1,97-2,11 (2 H, м), 2,18-2,34 (1 H, м), 2,98-3,07 (1 H, м), 3,13 (1 H, д, J=13,7 Гц), 3,20 (1 H, д, J=13,7 Гц), 4,10-4,29 (2 H, м), 6,92-6,99 (1 H, м), 6,99-7,06 (1 H, м), 8,30 (1 H, д, J=5,9 Гц)
10 - ESI+: 396,3
11 - ESI+: 426,3
12 - ESI+: 381,3
13 - ESI+: 336,1
14 - ESI+: 409,1
15 - ESI+: 377,3
16 - ESI+: 405,4
17(1) - ESI+: 365,2
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm:
0,69 (3 H, д, J=6,4 Гц), 0,83 (3 H, д, J=6,6 Гц), 0,89 (3 H, д, J=6,6 Гц), 1,03-1,17 (2 H, м), 1,22 (1 H, ддд, J=14,2, 9,9, 3,9 Гц), 1,30-1,47 (4 H, м), 1,67-1,79 (3 H, м), 2,00-2,09 (2 H, м), 2,82-2,91 (2 H, м), 3,09 (1 H, д, J=13,7 Гц), 4,35 (1 H, дддд, J=10,6, 10,6, 4,2, 4,2 Гц), 6,80-6,83 (2 H, м), 8,23 (1 H, дд, J=4,6, 1,5 Гц)
17(2) - ESI+: 379,4
18 - ESI+: 341,3
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm:
0,71 (3 H, д, J=6,5 Гц), 0,84 (3 H, д, J=6,5 Гц), 0,91 (3 H, т, J=7,4 Гц), 1,21 (1 H, ддд, J=14,1, 9,9, 3,7 Гц), 1,35-1,50 (3 H, м), 1,56-1,66 (2 H, м), 1,68-1,81 (1 H, м), 2,85-2,97 (2 H, м), 2,99-3,11 (3 H, м), 7,10 (1 H, дд, J=5,4, 1,7 Гц), 7,13 (1 H, д, J=1,7 Гц), 8,25 (1 H, д, J=5,4 Гц)
19 - ESI+: 395,3

[0378]

[Таблица 6-3]

Пример Syn ДАННЫЕ
20 - ESI+: 361,1
1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ ppm:
0,05-0,11 (2 H, м), 0,41-0,49 (2 H, м), 0,73-0,86 (4 H, м), 0,92 (3 H, д, J=6,4 Гц), 1,47 (1 H, ддд, J=14,1, 9,8, 3,7 Гц), 1,58-1,80 (4 H, м), 2,89-2,95 (2 H, м), 3,03 (1 H, дд, J=9,8, 2,6 Гц), 3,42 (2 H, s), 6,73 (1 H, д, J=0,9 Гц), 7,38 (1 H, дд, J=5,7, 0,9 Гц), 8,29 (1 H, д, J=5,7 Гц)
21 1 ESI+: 391,3
22 3 ESI+: 297,3
23 3 ESI+: 411,3
24 3 ESI+: 475,3
25 3 ESI+: 376,3
26 4 ESI+: 349,3
27 4 ESI+: 389,3
28 4 ESI+: 351,3
1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ ppm:
0,25-0,35 (2 H, м), 0,35-0,41 (2 H, м), 0,84 (3 H, д, J=6,3 Гц), 0,95 (3 H, д, J=6,3 Гц), 1,12 (3 H, s), 1,46 (1 H, ддд, J=13,9, 9,8, 3,4 Гц), 1,63-1,81 (4 H, м), 3,06 (1 H, дд, J=9,8, 2,5 Гц), 3,08 (1 H, д, J=14,4 Гц), 3,22 (1 H, д, J=14,4 Гц), 4,14-4,26 (2 H, м), 6,86 (1 H, дд, J=6,0, 2,4 Гц), 6,95 (1 H, д, J=2,4 Гц), 8,27 (1 H, д, J=6,0 Гц)
29 4 ESI+: 351,3
1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ ppm:
0,01-0,07 (2 H, м), 0,41-0,48 (2 H, м), 0,66-0,80 (1 H, м), 0,84 (3 H, д, J=6,4 Гц), 0,95 (3 H, д, J=6,4 Гц), 1,34-1,51 (3 H, м), 1,61-1,81 (2 H, м), 1,86-1,95 (2 H, м), 3,05 (1 H, дд, J=9,8, 2,8 Гц), 3,07 (1 H, д, J=13,9 Гц), 3,22 (1 H, д, J=13,9 Гц), 4,07-4,17 (2 H, м), 6,84 (1 H, дд, J=6,0, 2,4 Гц), 6,93 (1 H, д, J=2,4 Гц), 8,26 (1 H, д, J=6,0 Гц)
30 4 ESI+: 445,1
31 4 ESI+: 449,3
32 4 ESI+: 417,3
33 4 ESI+: 403,3
34 5 ESI+: 392,2
35 5 ESI+: 393,2
36 6 ESI+: 447,4
37 6 ESI+: 366,3

[0379]

[Таблица 6-4]

Пример Syn ДАННЫЕ
38 6 ESI+: 394,3
39 6 ESI+: 359,1
40 6 ESI+: 397,3
41 6 ESI+: 365,4
1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ ppm:
1,00 (3 H, д, J=6,5 Гц), 1,06 (3 H, д, J=6,5 Гц), 1,51-1,96 (13 H, м), 2,07-2,17 (2 H, м), 3,26 (1 H, д, J=13,8 Гц), 3,51 (1 H, д, J=13,8 Гц), 3,56-3,69 (1 H, м), 4,89-4,97 (1 H, м), 7,34 (1 H, д, J=2,6 Гц), 7,38 (1 H, дд, J=7,1, 2,6 Гц), 8,50 (1 H, д, J=7,1 Гц)
42 6 ESI+: 387,3
43 6 ESI+: 403,2
44 6 ESI+: 448,4
45 6 ESI+: 525,3
46 6 ESI+: 401,3
47 6 ESI+: 363,4
48 6 ESI+: 456,3
49 6 ESI+: 385,3
50 6 ESI+: 415,4
51 6 ESI+: 415,1
52 6 ESI+: 373,3
53 6 ESI+: 361,2
54 6 ESI+: 427,3
55 6 ESI+: 353,1
1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ ppm:
0,89-0,97 (3 H, м), 1,00 (3 H, д, J=6,4 Гц), 1,06 (3 H, д, J=6,4 Гц), 1,31-1,52 (7 H, м), 1,63-1,90 (5 H, м), 3,25 (1 H, д, J=13,7 Гц), 3,50 (1 H, д, J=13,7 Гц), 3,61 (1 H, дд, J=7,5, 5,5 Гц), 4,80-4,90 (1 H, м), 7,36 (1 H, д, J=2,8 Гц), 7,41 (1 H, дд, J=7,0, 2,8 Гц), 8,50 (1 H, д, J=7,0 Гц)
56 6 ESI+: 365,3
57 6 ESI+: 403,1
58 6 ESI+: 353,3
59 6 ESI+: 367,3
60 6 ESI+: 409,4
61 6 ESI+: 407,3
62 6 ESI+: 311,2

[0380]

[Таблица 6-5]

Пример Syn ДАННЫЕ
63 6 ESI+: 365,2
64 6 ESI+: 379,2
65 19 ESI+: 423,0, 425,0
66 9 ESI+: 365,3
67 9 ESI+: 391,3
68 9 ESI+: 451,2
69 9 ESI+: 341,3
70 9 ESI+: 481,0
71 9 ESI+: 479,0, 481,0
72 9 ESI+: 367,3
73 9 ESI+: 379,4
74 9 ESI+: 421,3
75 9 ESI+: 395,3
76 9 ESI+: 379,4
77 9 ESI+: 416,3
78 9 ESI+: 456,2
79 9 ESI+: 393,3
80 9 ESI+: 417,4
81 9 ESI+: 419,4
82 1 ESI+: 351,1
83 20 ESI+: 363,2
1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ ppm:
0,02-0,12 (2 H, м), 0,39-0,51 (2 H, м), 0,67-0,80 (1 H, м), 0,83 (3 H, д, J=6,4 Гц), 0,94 (3 H, д, J=6,4 Гц), 1,27-1,53 (3 H, м), 1,57-1,67 (1 H, м), 1,68-1,80 (1 H, м), 1,80-2,03 (2 H, м), 3,00-3,23 (4 H, м), 3,33-3,43 (1 H, м), 4,95-5,08 (1 H, м), 6,74 (1 H, д, J=5,9 Гц), 8,18 (1 H, д, J=5,9 Гц)
84 9 ESI+: 434,2
1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ ppm:
0,95 (3 H, д, J=6,7 Гц), 1,09-1,24 (2 H, м), 1,38-1,55 (3 H, м), 1,77-1,85 (2 H, м), 2,08-2,19 (2 H, м), 3,20-3,28 (2 H, м), 3,64 (1 H, дд, J=8,4, 3,3 Гц), 4,40-4,51 (2 H, м), 4,76 (1 H, дд, J=11,7, 3,1 Гц), 6,87-6,93 (1 H, м), 6,97 (1 H, дд, J=6,3, 2,7 Гц), 7,04 (1 H, д, J=2,3 Гц), 7,54 (1 H, ддд, J=9,0, 7,8, 3,1 Гц), 8,00 (1 H, д, J=3,1 Гц), 8,29 (1 H, д, J=6,3 Гц)

[0381]

[Таблица 6-6]

Пример Syn ДАННЫЕ
85 9 ESI+: 389,3
86 9 ESI+: 409,4
87 9 ESI+: 486,4
88 9 ESI+: 393,3
1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ ppm:
0,94 (3 H, д, J=6,6 Гц), 1,04-1,21 (2 H, м), 1,39-1,53 (3 H, м), 1,74-1,87 (2 H, м), 2,08-2,19 (2 H, м), 2,35 (2 H, квт, J=6,8, 1,3 Гц), 3,09-3,19 (2 H, м), 3,32-3,41 (1 H, м), 3,46-3,64 (3 H, м), 3,73-3,92 (1 H, м), 4,42 (1 H, дддд, J=10,7, 10,7, 4,2, 4,2 Гц), 4,94-5,11 (2 H, м), 5,79-5,89 (1 H, м), 6,89-6,97 (2 H, м), 8,26 (1 H, д, J=6,2 Гц)
89 13 ESI+: 452,4
90 13 ESI+: 364,2
91 13 ESI+: 418,3
92 14 ESI+: 387,3
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm:
0,85 (3 H, д, J=6,6 Гц), 0,92 (3 H, д, J=6,6 Гц), 1,29-1,40 (4 H, м), 1,56-1,69 (1 H, м), 1,74-1,90 (1 H, м), 2,96-3,11 (2 H, м), 3,17-3,59 (3 H, м), 5,07-5,16 (1 H, м), 7,19-7,27 (1 H, м), 7,27-7,35 (5 H, м), 7,41 (1 H, дд, J=7,0, 2,4 Гц), 8,34 (2 H, уш.с), 8,61 (1 H, д, J=7,0 Гц)
93 14 ESI+: 443,1
94 14 ESI+: 393,1, 395,1
95 14 ESI+: 379,3
96 15 ESI+: 389,3
97 15 ESI+: 395,2
98 15 ESI+: 403,1
99 15 APCI/ESI+: 380,3
100 15 ESI+: 353,3
101 19 ESI+: 375,3

[0382]

[Таблица 6-7]

Пример Syn ДАННЫЕ
102 - ESI+: 500,3
103 - ESI+: 369,2
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 0,89 (3 H, д, J=6,4 Гц), 1,04-1,16 (2 H, м), 1,31-1,44 (3 H, м), 1,69-1,75 (2 H, м), 1,97 (3 H, s), 2,01-2,07 (2 H, м), 2,32 (1 H, дд, J=14,2, 10,5 Гц), 2,89 (1 H, д, J=13,8 Гц), 2,93 (1 H, дд, J=14,2, 2,4 Гц), 3,03 (1 H, дд, J=10,5, 2,4 Гц), 3,12 (1 H, д, J=13,8 Гц), 4,35 (1 H, дддд, J=10,8, 10,8, 4,0, 4,0 Гц), 6,81 (1 H, дд, J=5,8, 2,5 Гц), 6,83 (1 H, д, J=2,5 Гц), 8,23 (1 H, д, J=5,8 Гц)
104 - ESI+: 399,4
105 - ESI+: 383,2
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 0,89 (3 H, д, J=6,6 Гц), 1,04-1,15 (5 H, м), 1,30-1,44 (3 H, м), 1,68-1,75 (2 H, м), 2,01-2,08 (2 H, м), 2,30 (1 H, дд, J=14,5, 10,8 Гц), 2,42 (2 H, квд, J=7,4, 2,8 Гц), 2,88 (1 H, д, J=13,8 Гц), 2,96-3,06 (2 H, м), 3,12 (1 H, д, J=13,8 Гц), 4,35 (1 H, дддд, J=10,6, 10,6, 4,0, 4,0 Гц), 6,79-6,86 (2 H, м), 8,23 (1 H, д, J=5,7 Гц)
106 103 ESI+: 397,2
107 103 ESI+: 409,2
108 103 ESI+: 423,3
109 5 ESI+: 367,3
110 5 ESI+: 379,2
1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ ppm: 0,02-0,08 (2 H, м), 0,12-0,18 (2 H, м), 0,40-0,46 (2 H, м), 0,46-0,53 (2 H, м), 0,70-0,82 (1 H, м), 0,82-0,93 (1 H, м), 1,50 (2 H, тд, J=6,8, 6,8 Гц), 1,71 (2 H, тд, J=6,6, 6,6 Гц), 3,17, 3,19 (2 H, ABq, J=13,8 Гц), 3,42 (1 H, дд, J=9,0, 3,7 Гц), 3,55-3,62 (3 H, м), 3,88 (1 H, дд, J=10,3, 3,6 Гц), 4,18-4,28 (2 H, м), 7,04 (1 H, дд, J=6,2, 2,6 Гц), 7,07 (1 H, д, J=2,4 Гц), 8,33 (1 H, д, J=6,4 Гц)
111 5 ESI+: 353,2
1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ ppm: 0,12-0,16 (2 H, м), 0,47-0,52 (2 H, м), 0,82-0,91 (4 H, м), 0,96 (3 H, д, J=6,4 Гц), 1,48 (1 H, ддд, J=13,9, 10,0, 3,4 Гц), 1,59-1,81 (4 H, м), 3,07-3,22 (5 H, м), 7,22 (1 H, дд, J=5,7, 1,9 Гц), 7,28 (1 H, д, J=1,8 Гц), 8,24 (1 H, д, J=5,5 Гц)
112 5 ESI+: 381,1
113 5 ESI+: 395,1
114 5 ESI+: 369,1

[0383]

[Таблица 6-8]

Пример Syn ДАННЫЕ
115 5 ESI+: 381,1
116 5 ESI+: 409,4
117 5 ESI+: 435,2
118 5 ESI+: 381,3
119 5 ESI+: 381,2
1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ ppm: 0,86 (3 H, д, J=6,2 Гц), 0,93 (3 H, д, J=6,6 Гц), 0,96 (3 H, д, J=6,4 Гц), 1,10-1,24 (2 H, м), 1,35-1,51 (4 H, м), 1,63-1,84 (4 H, м), 2,07-2,17 (2 H, м), 3,09 (1 H, д, J=14,1 Гц), 3,11 (1 H, дд, J=9,8, 2,5 Гц), 3,19 (1 H, д, J=13,7 Гц), 3,34-3,43 (1 H, м), 7,17 (1 H, дд, J=5,6, 1,9 Гц), 7,25 (1 H, д, J=1,5 Гц), 8,23 (1 H, д, J=5,5 Гц)
120 5 ESI+: 407,2
121 5 ESI+: 381,1
122 5 ESI+: 419,3
123 5 APCI/ESI+: 377,2
124 5 ESI+: 379,3
125 5 ESI+: 383,3
126 5 ESI+: 395,2
127 5 ESI+: 409,3
128 6 ESI+: 411,2
129 9 ESI+: 353,3
130 9 ESI+: 377,1
131 9 ESI+: 375,3
132 9 ESI+: 377,2
133 9 ESI+: 401,2
134 9 ESI+: 415,2
135 9 ESI+: 399,1
136 103 ESI+: 409,2
137 103 ESI+: 409,2
138 103 ESI+: 397,3

[0384]

[Таблица 6-9]

Пример Syn ДАННЫЕ
139 103 ESI+: 409,3
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: -0,03-0,08 (4 H, м), 0,33-0,45 (4 H, м), 0,67-0,81 (2 H, м), 1,30-1,41 (4 H, м), 1,79-1,88 (2 H, м), 2,29-2,37 (1 H, м), 2,46-2,51 (2 H, м), 2,91 (1 H, д, J=13,7 Гц), 2,98-3,08 (2 H, м), 3,16 (1 H, д, J=13,7 Гц), 4,08 (2 H, т, J=6,5 Гц), 6,82-6,89 (2 H, м), 8,26-8,30 (1 H, м)
140 103 ESI+: 371,3
141 103 ESI+: 355,3
142 103 ESI+: 369,3
143 103 ESI+: 369,3
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 0,00-0,05 (2 H, м), 0,37-0,44 (2 H, м), 0,66-0,78 (1 H, м), 1,13 (3 H, т, J=7,4 Гц), 1,28-1,36 (2 H, м), 1,77-1,86 (2 H, м), 2,35 (1 H, дд, J=14,1, 10,1 Гц), 2,44 (2 H, квд, J=7,4, 1,8 Гц), 2,94 (1 H, д, J=13,9 Гц), 3,04 (1 H, дд, J=14,3, 2,4 Гц), 3,08 (1 H, дд, J=10,4, 2,4 Гц), 3,14 (1 H, д, J=13,9 Гц), 4,06 (2 H, т, J=6,5 Гц), 6,83-6,87 (2 H, м), 8,24-8,30 (1 H, м)
144 103 ESI+: 383,2
145 103 ESI+: 397,2
146 104 ESI+: 411,4

[0385]

[Таблица 7-1]

PEx Структура PEx Структура
1 7
2 8
3 9
4 10
5 11
6 12

[0386][Таблица 7-2]

PEx Структура PEx Структура
13 19
14 20
15 21
16 22
17 23
18 24

[0387][Таблица 7-3]

PEx Структура PEx Структура
25 31
26 32
27 33
28 34
29 35
30 36

[0388][Таблица 7-4]

PEx Структура PEx Структура
37 42
38 43
39 44
40 45
41 46

[0389][Таблица 7-5]

PEx Структура PEx Структура
47 51
48 52
49 53 (1)
50 53 (2)

[0390][Таблица 7-6]

PEx Структура PEx Структура
54 59
(1)
55 59
(2)
56
(1)
60
56
(2)
61
57 62
58 63

[0391][Таблица 7-7]

PEx Структура PEx Структура
64 70
65 71
66 72
67 73
68 74
69 75

[0392][Таблица 7-8]

PEx Структура PEx Структура
76 81
77 82
78 83
79 84
80 85

[0393][Таблица 7-9]

PEx Структура PEx Структура
86 92
87 93
88 94
89 95
90 96
91 97

[0394]

[Таблица 7-10]

PEx Структура PEx Структура
98 103
99 104
100 105
101 106
102 107

[0395][Таблица 7-11]

PEx Структура PEx Структура
108 113
109 114
110 115
111 116
112 117

[0396][Таблица 7-12]

PEx Структура PEx Структура
118 124
119 125
120 126
121 127
122 128
123 129

[0397][Таблица 7-13]

PEx Структура PEx Структура
130 136
131 137
132 138
133 139
134 140
135 141

[0398][Таблица 7-14]

PEx Структура PEx Структура
142 148
143 149
144 150
145 151
146 152
147 153

[0399][Таблица 7-15]

PEx Структура PEx Структура
154 159
155 160
156 161
157 162
158 163

[0400][Таблица 7-16]

PEx Структура PEx Структура
164 168
165 169
166 170
167 171

[0401][Таблица 7-17]

PEx Структура PEx Структура
172 177
173 178
174 179
175 180
176 181

[0402][Таблица 7-18]

PEx Структура PEx Структура
182 187
183 188
184 189
185 190
186 191

[0403][Таблица 7-19]

PEx Структура PEx Структура
192 194
193

[0404][Таблица 7-20]

PEx Структура PEx Структура
195
(1)
199
195
(2)
200
196 201
197 202
198 203

[0405][Таблица 7-21]

PEx Структура PEx Структура
204 208
205 209
206 210
207 211

[0406][Таблица 7-22]

PEx Структура PEx Структура
212 217
213 218
214 219
215 220
216 221

[0407][Таблица 7-23]

PEx Структура PEx Структура
222 226
223 227
224 228
225 229

[0408][Таблица 7-24]

PEx Структура PEx Структура
230 235
231 236
232 237
233 238
234 239

[0409][Таблица 7-25]

PEx Структура PEx Структура
240 243
241 244
242 245

[0410][Таблица 7-26]

PEx Структура PEx Структура
246 249
247 250
248 251

[0411][Таблица 7-27]

PEx Структура PEx Структура
252 256
253 257
254 258
255 259

[0412][Таблица 7-28]

PEx Структура PEx Структура
260 263
261 264
262 265

[0413][Таблица 7-29]

PEx Структура PEx Структура
266 272
267 273
268 274
269 275
270 276
271 277

[0414][Таблица 7-30]

PEx Структура PEx Структура
278 282
279 283
280 284
281 285

[0415][Таблица 7-31]

PEx Структура PEx Структура
286 291
287 292
288 293
289 294
290

[0416]

[Таблица 8-1]

PEx PSyn ДАННЫЕ
1 - ESI+: 435,2
2 - ESI+: 477,2
3 - ESI+: 254,2 [M+Na]+
4 - ESI+: 298,2 [M+Na]+
5 - ESI+: 429,1
6 - ESI+: 234,0, 236,0
7 - ESI+: 339,3
8 - ESI+: 551,1
9 - ESI+: 189,1
10 - ESI+: 194,1
11 - ESI+: 479,3
12 - ESI+: 464,4
13 - ESI+: 462,3
14 - ESI+: 230,1
15 - ESI+: 248,1, 250,1
16 - 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm:3,89 (3 H, s), 4,56 (2 H, s), 4,60 (2 H, s), 4,73 (2 H, s), 6,75 (1 H, s), 7,27-7,40 (5 H, м), 8,41 (1 H, s)
17 - ESI+: 422,3
18 - ESI+: 276,2, 278,2
19 - ESI+: 244,0
20 - ESI+: 260,2
21 - ESI+: 324,3 [M+Na]+
22 - ESI+: 284,1, 286,1
23 - ESI+: 565,5
24 - ESI+: 505,4
25 - ESI+: 436,4
26 - ESI+: 287,1, 289,1
27 - ESI+: 258,1
28 - ESI+: 214,1
29 - ESI+: 298,2
30 - CI+: 266,1
31 - ESI+: 206,1
32 - ESI+: 384,3 [M+Na]+
33 - ESI+: 409,2

[0417]

[Таблица 8-2]

PEx PSyn ДАННЫЕ PEx PSyn ДАННЫЕ
34 - ESI+: 479,3 65 - ESI+: 437,4
35 - ESI+: 487,3 66 - ESI+: 423,4
36 - ESI+: 519,2 67 - ESI+: 213,1
37 - ESI+: 425,3 68 - ESI+: 357,2, 359,2
38 - CI+: 230,1 69 - ESI+: 446,4
39 - ESI+: 318,2 70 - ESI+: 353,3
40 - ESI+: 320,3 71 - ESI+: 526,2
41 - ESI+: 197,1 72 - ESI+: 443,4
42 - ESI+: 383,2, 385,2 73 - ESI+: 463,2
43 - ESI+: 248,1 74 - CI+: 167,1
44 - ESI+: 204,0 75 - ESI+: 188,1
45 - ESI+: 300,2 76 5 ESI+: 481,3
46 - ESI+: 487,4 77 1 ESI+: 443,3
47 - ESI+: 545,1 78 1 ESI+: 459,3
48 - ESI+: 485,4 79 1 ESI+: 411,2
49 - ESI+: 485,2 80 1 ESI+: 497,1
50 - ESI+: 449,3 81 1 ESI+: 423,2
51 - ESI+: 460,2 82 1 ESI+: 447,2
52 - ESI+: 356,1 [M+Na]+ 83 1 ESI+: 421,3
53(1) - ESI+: 288,2 84 1 ESI+: 421,4
53(2) - ESI+: 288,2 85 2 ESI+: 449,4
54 - ESI+: 228,2 86 2 ESI+: 551,4
55 - ESI+: 543,5 87 3 ESI+: 246,1
56(1) - ESI+: 313,2 [M+Na]+ 88 4 ESI+: 278,1
56(2) - ESI+: 313,2 [M+Na]+ 89 4 ESI+: 330,0, 332,0
57 - ESI+: 503,3 90 5 ESI+: 367,2
58 - ESI+: 157,0 91 5 ESI+: 421,3
59(1) - ESI+: 505,4 92 5 ESI+: 556,3
59(2) - ESI+: 505,4 93 5 ESI+: 467,3
60 - ESI+: 269,1 94 5 ESI+: 435,3
61 - ESI+: 345,2 95 5 ESI+: 457,4
62 - ESI+: 481,4 96 5 ESI+: 519,1, 521,1
63 - ESI+: 372,2 [M+Na]+ 97 5 ESI+: 473,4
64 - ESI+: 242,1 98 5 ESI+: 471,2

[0418]

[Таблица 8-3]

PEx PSyn ДАННЫЕ PEx PSyn ДАННЫЕ
99 5 ESI+: 435,2 134 9 ESI+: 255,1
100 5 ESI+: 461,2 135 9 ESI+: 201,1
101 5 ESI+: 419,2 136 9 ESI+: 215,1
102 5 ESI+: 433,3 137 9 ESI+: 217,2
103 5 ESI+: 431,2, 433,2 138 9 ESI+: 261,1
104 5 ESI+: 455,2 139 10 ESI+: 343,2
105 5 ESI+: 473,4 140 10 ESI+: 244,0
106 5 ESI+: 443,3 141 10 ESI+: 260,1
107 5 ESI+: 559,2 142 10 ESI+: 206,0
108 5 ESI+: 551,4 143 10 ESI+: 220,1
109 5 ESI+: 479,4 144 10 ESI+: 222,1
110 5 ESI+: 381,3 145 10 ESI+: 266,1
111 5 ESI+: 465,3 146 10 ESI+: 233,2
112 5 ESI+: 449,3 147 10 ESI+: 218,1
113 5 ESI+: 433,3 148 14 ESI+: 258,1
114 6 ESI+: 226,1, 228,1 149 21 ESI+: 324,2 [M+Na]+
115 6 ESI+: 361,2, 363,2 150 23 ESI+: 537,3
116 6 ESI+: 240,2, 242,2 151 24 ESI+: 501,4
117 6 ESI+: 262,2, 264,1 152 26 APCI/ESI+: 355,1, 357,1
118 6 ESI+: 278,2, 280,2 153 27 ESI+: 340,2
119 6 ESI+: 224,1, 226,1 154 27 ESI+: 338,2
120 6 ESI+: 238,0, 240,0 155 27 ESI+: 272,1
121 6 ESI+: 260,0, 262,0 156 27 ESI+: 272,3
122 6 ESI+: 278,1, 280,1 157 28 ESI+: 234,1
123 6 ESI+: 240,0, 242,0 158 28 ESI+: 232,2
124 6 ESI+: 284,2, 286,2 159 29 ESI+: 258,1 [M+Na]+
125 6 ESI+: 212,0, 214,0 160 30 ESI+: 204,1
126 6 ESI+: 278,2, 280,2 161 33 ESI+: 395,1
127 7 ESI+: 158,0 162 33 ESI+: 395,1
128 7 ESI+: 469,2 163 33 ESI+: 381,2
129 8 ESI+: 549,3, 551,3 164 33 ESI+: 423,3
130 8 ESI+: 515,4 165 34 ESI+: 491,3
131 8 ESI+: 519,2 166 34 ESI+: 477,4
132 9 ESI+: 338,2 167 34 ESI+: 463,2
133 9 ESI+: 239,1 168 34 ESI+: 463,4

[0419]

[Таблица 8-4]

PEx PSyn ДАННЫЕ
169 36 EI: 209,8
170 39 ESI+: 272,2
171 40 ESI+: 276,3
172 40 ESI+: 274,3
173 41 ESI+: 223,2
174 41 ESI+: 281,1, 283,1
175 41 ESI+: 223,1
176 42 ESI+: 325,3
177 42 ESI+: 325,2
178 43 ESI+: 286,0, 288,0
179 43 ESI+: 228,1
180 43 ESI+: 228,1
181 45 ESI+: 486,3
182 45 ESI+: 526,3
183 45 ESI+: 504,2
184 46 ESI+: 487,2
185 46 ESI+: 489,3
186 46 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm:
0,93 (3 H, д, J=6,3 Гц), 1,01-1,17 (2 H, м), 1,38-1,49 (3 H, м), 1,73-1,87 (2 H, м), 2,06-2,14 (2 H, м), 3,11 (3 H, s), 3,28-3,32 (2 H, м), 3,38 (3 H, s), 4,15-4,26 (2 H, м), 4,36-4,60 (4 H, м), 5,00 (1 H, д, J=6,7 Гц), 5,14 (1 H, д, J=6,7 Гц), 6,19 (1 H, т, J=2,1 Гц), 6,62 (1 H, дд, J=5,9, 2,2 Гц), 6,70 (1 H, д, J=2,2 Гц), 7,40 (1 H, д, J=2,1 Гц), 7,47-7,50 (1 H, м), 8,25 (1 H, д, J=5,9 Гц)
187 53 ESI+: 237,1, 239,1
188 62 ESI+: 517,3
189 62 ESI+: 518,4
190 62 ESI+: 595,4
191 65 ESI+: 435,4
192 65 ESI+: 437,4
193 65 ESI+: 537,4
194 68 APCI/ESI+: 425,1, 427,1

[0420]

[Таблица 8-5]

PEx PSyn ДАННЫЕ PEx PSyn ДАННЫЕ
195(1) - ESI+: 272,1 228 24 ESI+: 521,3
195(2) - ESI+: 302,1 229 24 ESI+: 547,3
196 - ESI+: 525,3 230 24 ESI+: 559,3
197 - ESI+: 450,0, 451,9, 454,0 [M+Na]+ 231 24 ESI+: 517,4
198 - ESI-: 302,1 [M-H]- 232 24 ESI+: 519,4
199 - ESI+: 314,0 [M+Na]+ 233 24 ESI+: 523,3
200 - ESI+: 328,2 [M+Na] + 234 24 ESI+: 523,4
201 - ESI+: 294,1 [M+Na] + 235 27 ESI+: 325,2
202 - ESI+: 288,1 236 27 ESI+: 244,2
203 - ESI+: 539,4 237 28 ESI+: 200,1
204 - ESI+: 555,3 238 33 ESI+: 425,3
205 - ESI+: 467,1 239 33 ESI+: 421,3
206 - ESI+: 453,3 240 33 ESI+: 395,3
207 - ESI+: 229,1 241 33 ESI+: 409,3
208 - ESI+: 399,0, 401,0 242 33 ESI+: 397,4
209 - ESI+: 278,1 243 33 ESI+: 395,2
210 - ESI+: 306,2 244 34 ESI+: 437,3
211 - ESI+: 264,0 245 34 ESI+: 449,3
212 - ESI+: 300,1 [M+Na] + 246 35 ESI+: 459,2
213 - ESI+: 272,0 [M+Na] + 247 35 ESI+: 499,2
214 5 ESI+: 477,2 248 35 ESI+: 473,2
215 7 ESI+: 281,1 249 35 ESI+: 487,4
216 9 ESI+: 205,1 250 35 ESI+: 475,1
217 9 ESI+: 203,1 251 35 ESI+: 473,1
218 9 ESI+: 229,2 252 39 ESI+: 304,1
219 10 ESI+: 210,1 253 41 ESI+: 223,1
220 10 ESI+: 208,1 254 43 ESI+: 228,1
221 10 ESI+: 234,1 255 61 ESI+: 371,2
222 10 ESI+: 234,0 256 65 ESI+: 493,3
223 21 ESI+: 330,1 257 66 ESI+: 521,3
224 21 ESI+: 366,2 [M+Na] + 258 66 ESI+: 521,3
225 21 ESI+: 342,1 [M+Na] + 259 68 ESI+: 427,2
226 21 ESI+: 338,1 [M+Na] + 260 5 ESI+: 565,5
227 21 ESI+: 336,1 [M+Na] + 261 69 ESI+: 577,4

[0421]

[Таблица 8-6]

PEx PSyn ДАННЫЕ
262 69 ESI+: 551,4
263 69 ESI+: 553,4
264 69 ESI+: 509,3
265 69 ESI+: 445,4
266 69 ESI+: 471,3
267 69 ESI+: 447,3
268 21 ESI+: 342,1 [M+Na] +
269 197 ESI+: 436,0, 438,0, 440,0 [M+Na] +
270 197 ESI+: 426,0, 428,0, 430,0 [M+Na] +
271 197 ESI-: 397,9, 399,9, 401,9 [M-H]-
272 197 ESI+: 419,9, 421,9, 423,9 [M+Na] +
273 197 ESI+: 425,9, 427,9, 429,9 [M+Na] +
274 198 ESI+: 290,1
275 198 ESI+: 302,1 [M+Na] +
276 198 ESI+: 298,2 [M+Na] +
277 198 ESI+: 296,2 [M+Na] +
278 198 ESI-: 278,0 [M-H]-
279 202 ESI+: 296,2 [M+Na] +
280 205 ESI+: 439,2
281 205 ESI+: 467,3
282 205 ESI+: 479,3
283 205 ESI+: 453,3
284 205 ESI+: 455,3
285 205 ESI+: 453,1
286 5 ESI+: 423,2
287 212 ESI+: 451,2
288 212 ESI+: 465,3
289 212 ESI+: 439,3
290 212 ESI+: 451,2
291 212 ESI+: 479,3
292 212 ESI+: 505,4
293 212 ESI+: 465,3
294 212 ESI+: 479,3

[0422]

[Таблица 9]

REx Структура ДАННЫЕ
1 ESI+: 365.2
2 ESI+: 365.2

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

[0423] Соединение, представленное формулой (I), или его соль обладают ингибирующей активностью в отношении P-LAP, то есть в отношении AVP-метаболизирующего фермента, и поддерживает и/или повышает эндогенный уровень AVP для снижения мочеотделения. В силу этого, предполагается, что такое соединение может применяться в качестве лекарственного средства для лечения никтурии, а также в качестве лекарственного средства для лечения любой другой дисфункции выведения мочи или для полиурии, связанной с пониженным уровнем AVP, такой как поллакиурия, непроизвольное мочеиспускание и ночное недержание мочи.

1. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:

[Формула 19]

(I)

где X представляет собой O или S;

R1 представляет собой C1-10 алкил, C3-10 циклоалкил, который необязательно замещен с помощью от одного до трех низших алкилов, (низший алкилен)-(C3-10 циклоалкил, который необязательно замещен с помощью от одного до трех низших алкилов), или -(низший алкилен)-фенил;

R2 представляют H;

R3 представляет собой C1-10 алкил, -(низший алкилен)-O-(низший алкенил), -(низший алкилен)-(C3-8 циклоалкил), -(низший алкилен)-O-(низший алкилен)-(C3-8 циклоалкил), -(низший алкилен)-S-(низший алкил), -(низший алкилен)-S-(низший алкилен)-(C3-8 циклоалкил), или -(низший алкилен)-O-(пиридил, необязательно замещенный с помощью от одного до пяти галогенов);

RP представляет собой H; и

R6 представляет собой H.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где X представляет собой O; R1 представляет собой C1-10 алкил, C3-10 циклоалкил, который необязательно замещен с помощью низшего алкила, или -(низший алкилен)-(C3-10 циклоалкил, который необязательно замещен с помощью низшего алкила); и R3 представляет собой C1-10 алкил, -(низший алкилен)-(C3-8 циклоалкил), -(низший алкилен)-S-(низший алкил) или -(низший алкилен)-S-(низший алкилен)-(C3-8 циклоалкил).

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, которое представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений или их фармацевтически приемлемых солей:

(2R,3S)-3-амино-2-{[4-(2-циклопропилэтокси)пиридин-2-ил]метил}-2-гидрокси-5-метилгексановая кислота;

(2R,3S)-3-амино-2-{[4-(циклогексилокси)пиридин-2-ил]метил}-2-гидрокси-5-метилгексановая кислота;

(2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-5-метил-2-{[4-(спиро[2,5]окси-6-илокси)пиридин-2-ил]метил}гексановая кислота;

(2R,3R)-3-амино-4-[(циклопропилметил)сульфанил]-2-гидрокси-2-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)-бутановая кислота;

(2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-5-метил-2-({4-[(транс-4-метил-циклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)гексановая кислота;

(2R,3S)-3-амино-5-циклобутил-2-{[4-(2-циклопропилэтокси)-пиридин-2-ил]метил}-2-гидроксипентановая кислота;

(2R,3S)-3-амино-2-гидрокси-5-метил-2-({4-[2-(1-метилцикло-пропил)этокси]пиридин-2-ил}метил)гексановая кислота;

(2R,3S)-3-амино-2-{[4-(3-циклопропилпропокси)пиридин-2-ил]-метил}-2-гидрокси-5-метилгексановая кислота;

(2R,3S)-3-амино-2-{[4-(циклогептилокси)пиридин-2-ил]метил}-2-гидрокси-5-метилгексановая кислота;

(2R,3S)-3-амино-2-({4-[(2R)-гексан-2-илокси]пиридин-2-ил}-метил)-2-гидрокси-5-метилгексановая кислота;

(2R,3R)-3-амино-4-(этилсульфанил)-2-гидрокси-2-({4-[(транс-4-метилциклогексил)окси]пиридин-2-ил}метил)бутановая кислота; и

(2R,3R)-3-амино-2-гидрокси-2-({4-[(транс-4-метилцикло-гексил)окси]пиридин-2-ил}метил)-4-(метилсульфанил)бутановая кислота.

4. Фармацевтическая композиция для лечения никтурии, включающая эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1 и вспомогательное вещество.

5. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1 для приготовления фармацевтической композиции для лечения никтурии.

6. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1 для лечения никтурии.

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 для лечения никтурии.

8. Способ лечения никтурии, включающий введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1 субъекту.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 3-фениламинозамещенных фуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-онов общей формулы (1), в которой X=С2Н5, Y=пара-CH3, X=СН3, Y=орто-СН3; X=С2Н5, Y=орто-OH; X=CH3, Y=орто-ОСН3, включающему взаимодействие 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она с ароматическим амином в растворителе при комнатной температуре, отличающемуся тем, что в качестве 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она используют 4-галоген-3-гидрокси-6-метил-7-этилфуро[3,4-с]пиридин-1(3Н)-она или 4-галоген-3-гидрокси-6,7-диметилфуро[3,4-с]пиридин-1(3Н)-он, а в качестве ароматического амина используют орто- или пара-толуидин, или 2-аминофенол, или орто-анизидин, при этом взаимодействие ведут в ацетонитриле 20-30 минут, далее упаривают 2/3 объема, выпавший осадок отфильтровывают, промывают пропан-2-олом.

Изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) X представляет собой C; Y представляет собой O или S; 6-5-членная конденсированная кольцевая система A-B выбрана из: , Q выбран из гетероарила; R1 выбран из: водорода, C1-6 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, где гетероциклил является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, при этом один, два, три или четыре заместителя независимо выбраны из R6a; R2 выбран из: C3-10 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, независимо выбранным из R6a; R3 и R4 независимо выбраны из: водорода, C1-10 алкила и C3-10 циклоалкила; или R3 и R4 вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, содержащее 0 или 1 гетероатом, независимо выбранный из кислорода и азота, и необязательно замещенное 1 группой R6a; каждый R5 независимо выбран из: C1-10 алкила, -C(O)R7; каждый R6a независимо выбран из: -C1-10 алкила, -OR8, -NR7R8, -(CR9R10)tOR8, -(CR9R10)tS(O)rR8, -C(O)R7 и -C(O)NR7R8; каждый R7 и каждый R8 независимо выбраны из: водорода и C1-10 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним заместителем R6a; или R7 и R8 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 6 членов, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, независимо выбранный из кислорода и азота, и необязательно замещенное 1 группой R6a; каждый R9 и каждый R10 независимо выбраны из: водорода; m независимо выбран из 0 и 1; каждый r равен 2; каждый t независимо выбран из 1, 2 и 3; где гетероарил представляет 6-членные ароматические моноциклические кольца, содержащие от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, при этом остальные кольцевые атомы являются атомами углерода; 9-10-членные бициклические кольца, содержащие от 2 до 3 гетероатомов, выбранных из N, при этом остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, и где по меньшей мере в ароматическом кольце присутствует один гетероатом; где гетероциклил представляет собой одно алифатическое кольцо, содержащее 6 кольцевых атомов, содержащих 1-2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода и азота; или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 кольцевых атомов, содержащих 1-3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода и азота; и где гетероцикл может быть замещен оксо.

Изобретение относится к соединениям формулы I или их стереоизомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям, в которых кольцо А, кольцо С и X являются такими, как определено в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к области медицинской химии и, в частности, относится к производным 4-(замещенного пятичленного гетероциклического пиримидин/пиридин)амино-1H-3-пиразолкарбоксамида формулы (I), в которой радикалы и символы определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым производным фуропиридина формулы I где: V представляет собой N или C-R2; W представляет собой N или C-R8; X представляет собой N, СН или С(СН3); Y представляет собой N или C-R5; Z представляет собой N или C-R15; Q представляет собой N или СН; R1 представляет собой С1-4алкил или дейтерированный С1-4алкил; R2, когда присутствует, представляет собой Н, ОН, -NH2, -ОС1-4алкил, -NHC(O)H, -NHC(O)С1-4алкил, -Н(СН3)С(O)С1-4алкил, -NHC(O)NH2, -NHC(O)С1-4алкиленNH2, -N(CH3)C(O)NH2, -N(СН3)С(O)С1-4алкиленNH2, -ОС2-4алкиленОСН3, -ОС2-4алкиленОН или R2 представляет собой группу, выбранную из -G-CH2CH(R3)(R4), -G-CH(R3)(R4) и -G-R3, в которой G представляет собой NH, N(CH3), О, C(O)NH или NHC(O); R3 представляет собой фенил, пиридинил, С3-7циклоалкил или 5-6-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода или азота и возможно замещенный =O; и R4 представляет собой Н или С1-4алкил; R5, когда присутствует, представляет собой Н, ОН, -OC1-4 алкил, -CH2NH2, -OCF3, -С(O)NHC1-4алкил или -CO2H; R6 представляет собой -NR11R12 или группу D представляет собой СН или N; Е представляет собой N, О, СН или SO2; R7, когда присутствует, представляет собой Н, ОН, С1-4алкил, -SO2C1-4алкил, -NHSO2CH3, -С(O)С1-4алкил; R8, когда присутствует, представляет собой Н, С1-4алкил, ОН, -ОС1-4алкил, -ОС2-4алкиленОС1-4алкил, -OCF3; -ОС1-4алкиленF, -ОС1-4алкиленCHF2, -ОС2-4алкиленОН, -Офенил, -ОС1-4алкиленфенил, -NHC3-7циклоалкил, -NHC1-4алкиленС3-7циклоалкил, -ОС3-7циклоалкил, -ОС1-4алкиленС3-7циклоалкил, -NHC4-6гетероцикл, -NHC1-4алкиленС4-6гетероцикл, -ОС4-6гетероцикл или -ОС1-4алкиленС4-6гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома N или О, где каждый С3-7циклоалкил или С4-6гетероцикл возможно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена и оксо; или R8 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома N и возможно замещенный оксо; R9 представляет собой Н, С1-4алкил, галоген, ОН, -ОС1-4алкил, -СН2ОН, -C(O)NHCH3, -C(O)NH(CH3)2; R10 представляет собой Н, С1-4алкил, галоген, ОН, -ОС1-4алкил или оксо; R11 представляет собой Н, С1-4алкил или SO2CH3; R12 представляет собой Н, С1-4алкил, C2-4aлкилeнNHR13, SO2CH3, 5-6-членный гетероцикл, содержащий SO2; R13 представляет собой Н или SO2CH3; R14 представляет собой Н или С1-4алкил; R15 представляет собой Н, С1-4алкил или NHC(O)С1-4алкил; R16 представляет собой Н или С1-4алкил; и каждый из n и m представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2; при условии, что не более 2 из V, W, X, Y и Z представляют собой N; или его солям.

Изобретение относится к соединению и его фармацевтической приемлемой соли, где соединение представлено следующей общей формулой (II), где –С(О)NHR3 расположен в любом из положений 1-4 нафталинового кольца; R3 выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и О; при этом в случае замещения заместитель представляет собой от 1 до 3 заместителей, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из С1-С3 алкила, С1-С3 алкокси, С1-С3 галогеналкила, С1-С3 галогеналкокси, гидрокси, амино, нитро и галогена; R2 представляет собой водород или галоген; Z представляет собой C(R5)=CH, S или О; Y представляет собой NH, NMe, О, СН=С(R6) или CH=N; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 алкокси, предпочтительно из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br, метила и метокси; R6 выбран из группы, состоящей из водорода, пиразолила, С1-С3 алкилзамещенного пиразолила и С1-С3 гидроксиалкилзамещенного пиразолила, предпочтительно из группы, состоящей из водорода, пиразолила, метилзамещенного пиразолила и гидроксиэтилзамещенного пиразолила.

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы I, или его стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора активности тирозинкиназы Брутона (ВТК) и/или Янус-киназы 3 (JAK3).

Изобретение относится к способу получения новых соединений- этил 3-(3-гидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-2,5,10-триоксо-10b-фенил-1,2,3,5,10,10b-гексагидро-3aH-нафто[2',3':4,5]фуро[3,2-b]пиррол-3а-карбоксилатов общей формулы I, где R=CH2Ph(a), С6Н11-с(b), Ph(c), C6H4OMe-4 (d), С6Н4Ме-4 (е), C6H4Cl-4 (f), Me(g), путем взаимодействия 5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов с 2-гидроксинафталин-1,4-дионом в соотношении 1:2 в присутствии уксусной кислоты в среде инертного апротонного растворителя.

Изобретение относится к новому соединению формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, ингибирующим ДНК-зависимую протеинкиназу (ДНК-ПК). Соединения могут найти применение для лечения онкологических заболеваний.

Изобретение описывает производные карбазола формулы (1), где Υ представляет собой в каждом случае, одинаково или различно, CR; X является выбранным из C(R1)2; которые характеризуются тем, что присутствует, по крайней мере, одна группа R, которая означает, одинаково или различно в каждом случае, группу следующей формулы (2), и/или тем, что присутствует, по крайней мере, одна группа R1, которая означает следующую группу формулы (3), в частности, для применения в качестве триплетных материалов матрицы в органических электролюминесцентных устройствах.

Изобретение относится к конкретным соединениям, которые являются пиразольными производными куркумина и имеют структурные формулы, проведенные в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению, которое является активатором одного или более белков Wnt, содержащей его фармацевтической композиции. Соединение способствует росту волос и может быть использовано для лечения облысения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым изохинолиновым производным формулы (I), где X: -С(=O), -СН(ОН)- или -СН2-; Ri1 представляет собой Н или гидроксильную группу, при этом предполагается, что соединение формулы (I), где Ri1 ОН-группа, может быть представлено его таутомерной формой, как указано в п.1; Ri2 и Ri3, могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, (С1-С6)алкильную группу или атом галогена; Ri6, Ri7 и Ri8 представляют собой атом водорода; Ra1 и Ra5 могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или галогена, -O(С1-С6)алкильную или (С1-С6)алкильную группу; Ra2 представляет собой атом водорода или галогена, гидроксильную, -O(С1-С6)алкильную, -(С1-С6)алкильную группы, азотсодержащий гетероцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов, или группу -O-(СН2)m-NR'R''; Ra3 представляет собой атом водорода, -O(С1-С6)алкильную, -(С1-С6)алкильную группы, азотсодержащий гетероцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов, или группу -CRy1Ry2NH(Ry3); Ra4 представляет собой атом водорода или галогена, -O(С1-С6)алкильную группу, -(С1-С6)алкильную группу или группу -CRy1Ry2NH(Ry3); при этом предполагается, что Ra1, Ra2, Ra3, Ra4 и Ra5 не могут одновременно представлять собой атом водорода; Ra3 и Ra4 не могут одновременно представлять собой группу -CRy1Ry2NH(Ry3); Ra1 и Ra2 вместе с атомами углерода, несущими их, могут образовывать гетероцикл, содержащий от 4 до 7 кольцевых членов, выбранный из тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, тетрагидропирана, тетрагидро-2H-пиран-4-амина и 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина; и Ra2 и Ra3 вместе с атомами углерода, несущими их, могут образовывать углеводородное кольцо, содержащее от 4 до 7 кольцевых членов, выбранное из циклопентана, циклопентанамина, N-циклопентилглицинамида и 1-метилциклопентанамина; m означает целое число, значение которого устанавливают на 1, 2 или 3; R' и R'' могут быть одинаковыми или различными, представляют собой -(С1-С6)алкильную группу или R' и R'' вместе с атомом азота, несущим их, образуют гетероцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов; Ry1 представляет собой атом водорода, -(С1-С6)алкильную группу, -СН2-циклогексильную группу или 3-метоксифенильную группу; Ry2 представляет собой атом водорода или -(С1-С6)алкильную группу; Ry3 представляет собой: атом водорода, группу -C(=O)-CHRy4-NHRy5, в которой Ry4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную группу и Ry5 представляет собой атом водорода, или метальную группу, или -(С1-С6)алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильной группой, -O(С1-С3)алкильной группой, циклогексильной группой или метилсульфонильной группой; или Ry1 и Ry2 вместе с атомом углерода, несущим их, образуют циклопропановую, циклобутановую или тетрагидропирановую группу; или Ry2 и Ry3 вместе с атомами углерода и азота, несущими их, образуют соответственно пирролидиновую или пиперидиновую группу, его оптические изомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где компонент представляет собой L1 представляет собой -С(=O)-; L2 представляет собой связь; m выбрано из группы, состоящей из 1, 2, 3 и 4; R3 представляет собой каждый из R11, R12 независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, C1-10-алкила и С3-10-циклоалкила, C1-10-алкил и С3-10-циклоалкил необязательно замещены нолем, одним, двумя или тремя R01; R01 выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br и I.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где каждый R1 и R1a независимо выбран из группы, состоящей из Н, метила, CONHC(СН3)3, ОН, CO2H, CO2CH3, CO2CH2CH3, CH2OH, CN, ОСН3 и фенила; или R1 представляет собой CH2CO2H; или любые два R1 у одного атома углерода, взятые вместе, могут образовывать группу формулы =O; Ar представляет собой гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящей из: , где каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, ОН, CN, C1-C3 алкила, C1-C3 алкилокси, С3циклоалкила, гетероциклоалкила, выбранного из пиперидина, который может быть замещен одной карбоксильной группой; С6арила, который может быть замещен одним атомом галогена; гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиофена, фурана, который может быть замещен C1-C3 алкилом, и пиридина; где R8 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С2алкила, С1алкокси, С3циклоалкила и SO2R9; где R9 представляет собой C6-арил; е представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1 и 2; f представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0 и 1; А представляет собой -CRaRb-; В представляет собой СН2; где каждый Ra и Rb независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, CN, CF3, C1-C3алкила, С6арила, гетероарила, выбранного из тиофена; и где Ra и Rb являются различными; W1 и W2 выбраны так, что один представляет собой N, а другой представляет собой (CR12); связь от карбонильного углерода соединена с W1 или W2, представляющим собой N; D представляет собой О или (CR12); а представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1 и 2; b представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0 и 1; с равен 1.

Изобретение относится к бифункциональным соединениям, которые могут найти применение в качестве модуляторов мишеневого убиквитинирования, особенно ингибиторов различных полипептидов и других белков, которые деградируются и/или иным образом ингибируются бифункциональными соединениями в соответствии с настоящим изобретением.

Изобретение относится к группе соединений формулы (I), содержащих хроменовое ядро, или их фармацевтически приемлемым солям, где: R1 представляет собой незамещенный C1-C6 алкил или C1-C6 алкил, замещенный посредством С3-C6 циклоалкила; X выбран из -ОН или -N(R2)(R3); R2 и R3 независимо выбраны из водорода, незамещенного C1-C6 алкила, C1-C6 алкила, замещенного посредством -N(R')(R''), причем R' и R'' независимо выбраны из Н или С1-С4 алкила, или насыщенного 6-членного гетероцикла, который содержит атом N, незамещенный или замещенный посредством С1-С4 алкила; или R2 и R3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, где указанный гетероцикл содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, и где гетероцикл необязательно замещен посредством С1-С4 алкила; R4 представляет собой галоген, а также к способу их получения.

Изобретение относится к способам и промежуточным соединениям для получения спироиндолоновых соединений, таких как (1'R,3'S)-5,7'-дихлор-6'-фтор-3'-метил-2',3',4',9'-тетрагидроспиро[индолин-3,1'-пиридо[3,4-b]индол]-2-он, и их солей, гидратов и сольватов.

Изобретение относится к группе соединений формулы (I), содержащих хроменовое ядро, где R1 выбран из водорода и замещенного или незамещенного C1-С6 алкила; R2 и R3 независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного C1-C6 алкила; или R2 и R3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл, где гетероцикл представляет собой стабильный моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 3 до 15 членов, который является ненасыщенным, насыщенным или частично насыщенным и который состоит из атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из следующей группы: азот, кислород или сера; R4 представляет собой галоген; каждый C1-C6 алкил необязательно и независимо замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, карбоксила, карбонила, циано, нитро, меркапто, С3-С6 циклоалкила и NR'R'', где R' и R'' независимо выбраны из Н и незамещенного C1-C4 алкила; каждый С3-С6 циклоалкил и гетероцикл необязательно и независимо замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, карбоксила, карбонила, циано,амино, нитро, меркапто и незамещенного С1-С4 алкила; или их фармацевтически приемлемым солям, при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой 1-((4-(4-фторфенил)-6-метокси-2Н-хромен-3-ил)метил)пирролидин, и способу их получения.

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или изомеру. В соединении формулы (I) X обозначает C или N, Y обозначает C, N, C=O или C-галоген, Z обозначает C или N, Q обозначает O или NH, W обозначает C, N, C1-С6 алкил или C-галоген, и остальные символы и радикалы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям[Химическая формула 1] где[Химическая формула 2] представляет собой Y1 и Y2, каждый независимо, представляют собой N(RY) или O; Z1 представляет собой C(R4) или N; Z2a представляет собой C(R5a) или N; Z2b представляет собой C(R5a)(R5a') или N(R5b); Z2c представляет собой C(R5a) или N; Z3a представляет собой C(R6) или N; при условии, что, когда Z1 представляет собой N, тогда каждый из Z2a, Z2b и Z2c представляет собой C(R5a); когда Z1 представляет собой C(R4), тогда Z2c представляет собой N; и когда Z2a представляет собой N, тогда Z3a представляет собой C(R6); RY, каждый независимо, представляет собой атом водорода, гидрокси, циано, незамещенный алкил, незамещенный алкилокси; R4 и R6, каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, где заместители выбраны из алкилокси; R5a и R5a', каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, карбокси, карбамоил, циано, замещенный или незамещенный алкил, где заместители выбраны из алкилокси и гидрокси, незамещенный алкилокси; R5b представляет собой незамещенный алкил; R1 представляет собой фенил, замещенный одним или более атомами галогена и необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из алкила, галогеналкила, алкилокси; R2a, каждый независимо, представляет собой атом водорода; R2b, каждый независимо, представляет собой атом водорода; X представляет собой N(R7a); R7a представляет собой атом водорода; R2c, каждый независимо, представляет собой атом водорода; R2d, каждый независимо, представляет собой атом водорода; R3 представляет собой группу, представленную формулой[Химическая формула 3] где Кольцо B представляет собой бензол или пиридин; Кольцо С представляет собой циклопентан; n равен 1; m представляет собой целое число от 0 до 1; p1 представляет собой целое число от 0 до 2; p2 равен 1 (значения остальных радикалов представлены в п.1 формулы), которые обладают антагонистической активностью в отношении рецептора P2X7.

Изобретение относится к соединению формулы где X представляет собой O или S; R1 представляет собой C1-10 алкил, C3-10 циклоалкил, который необязательно замещен с помощью от одного до трех низших алкилов, -, или --фенил; R2 представляют H; R3 представляет собой C1-10 алкил, --O-, --, --O--, --S-, --S--, или --O-; RP представляет собой H; и R6 представляет собой H, которые, как ожидается, могут применяться в качестве лекарственного средства для лечения никтурии, основанного на ингибировании P-LAP. 5 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 9 табл., 294 пр.

Наверх