Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли



Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли

Владельцы патента RU 2664541:

ЭРРЭЙ БИОФАРМА ИНК. (US)

Изобретение относится к соединениям формулы I или их стереоизомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям, в которых кольцо А, кольцо С и X являются такими, как определено в формуле изобретения. Соединения формулы I представляют собой ингибиторы киназы TrkA и подходят для лечения заболеваний, которые можно лечить ингибитором киназы TrkA, таких как боль, рак, воспаление/воспалительные заболевания, нейродегенеративные заболевания, некоторые инфекционные заболевания, синдром Шегрена, эндометриоз, диабетическая периферическая нейропатия, простатит и синдром тазовой боли. 8 н. и 27 з.п. ф-лы, 7 табл., 160 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к новым соединениям, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, к способам получения указанных соединений и к применению указанных соединений в терапии. Более конкретно, оно относится к бициклическим соединениям мочевины, тиомочевины гуанидина и цианогунидина, которые проявляют ингибирующую активность в отношении киназы TrkA и которые подходят для лечения боли, рака, воспаления/воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, некоторых инфекционных заболеваний, синдрома Шегрена, эндометриоза, диабетической периферической нейропатии, простатита и синдрома тазовой боли.

Уровень техники

В существующих схемах лечения болевых состояний применяют несколько классов соединений. Опиоиды (такие как морфин) имеют несколько недостатков, в том числе вызывают рвоту, запор и имеют отрицательные эффекты на дыхание, а также могут вызывать зависимость. Нестероидные противовоспалительные анальгетики (NSAID, такие как СОХ-1 или СОХ-2 типов) также имеют недостатки, в том числе недостаточную эффективность для лечения сильной боли. Кроме того, ингибиторы СОХ-1 могут вызывать язвы слизистой оболочки. Соответственно, существует постоянная необходимость в новых и более эффективных средствах лечения для облегчения боли, особенно хронической боли.

Trk представляют собой высокоаффинные рецепторные тирозинкиназы, которые активируются группой растворимых факторов роста, называемых нейротрофинами (NT). Семейство Trk-рецепторов состоит из трех членов: TrkA, TrkB и TrkC. К нейротрофинам относятся: (i) фактор роста нервов (NGF), который активирует TrkA, (ii) нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и NT-4/5, которые активируют TrkB, и (iii) NT3, который активирует TrkC. Trk широко экспрессируются в нервной ткани и участвуют в поддержании, передаче сигнала и выживании нервных клеток (Patapoutian А. et al. Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).

По результатам многочисленных доклинических исследований боли на животных была продемонстрирована эффективность ингибиторов пути Trk/нейротрофина. Например, эффективность антагонистических антител NGF и TrkA, таких как RN-624, была показана в моделях воспалительной и нейропатической боли на животных (Woolf, C.J. et al. (1994) Neuroscience 62, 327-331; Zahn, P.K. et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S.B. et al. (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q.P. and Woolf, C.J. (1997) NeuroReport 8, 807-810; Shelton, D.L. et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361; Jaggar, S.I. et al. (1999) Br. J. Anaesth. 83, 442-448) и моделях нейропатической боли на животных (Ramer, М.S. and Bisby, М.А. (1999) Eur. J. Neurosci. 11, 837-846; Ro, L.S. et al. (1999); Herzberg, U. et al., Pain 79, 265-274 (1997) Neuroreport 8, 1613-1618; Theodosiou, M. et al. (1999) Pain 81, 245-255; Li, L. et al. (2003) Mol. Cell Neurosci. 23, 232-250; Gwak, Y.S. et al. (2003) Neurosci. Lett. 336, 117-120).

Показано также, что NGF, секретируемый клетками опухоли и макрофагами, проникающими в опухоль, непосредственно стимулирует TrkA, расположенную на периферических болевых волокнах. Используя различные модели опухоли на мышах и крысах, было показано, что нейтрализация NGF моноклональными антителами подавляет боль, связанную с раком, до той степени, которая является аналогичной или выше наблюдаемой при самой высокой переносимой дозе морфина. Поскольку киназа TrkA может служить в качестве медиатора NGF-обусловленных биологических реакций, ингибиторы TrkA и/или других киназ Trk могут обеспечивать эффективное лечение хронических болевых состояний.

Недавно в литературе было также показано, что сверхэкспрессия, активация, амплификация и/или мутация киназ Trk связаны со многими видами рака, включая нейробластому (Brodeur G.М., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), рак яичников (Davidson. В. et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), колоректальный рак (Bardelli A., Science 2003, 300, 949), меланому (Truzzi F. et al., Dermato-Endocrinology 2008, 3 (1), pp. 32-36), рак головы и шеи (Yilmaz Т. et al., Cancer Biology and Therapy 2010, 10 (6), pp. 644-653), карциному желудка (Du J. et al., World Journal of Gastroenterology 2003, 9 (7), pp. 1431-1434), карциному легких (Ricci A. et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25 (4), pp. 439-446), рак молочной железы (Jin W. et al., Carcinogenesis 2010, 31 (11), pp. 1939-1947), глиобластому (Wadhwa S. et al., Journal of Biosciences 2003, 28 (2), pp. 181-188), медуллобластому (Gruber-Olipitz M. et al., Journal of Proteome Research 2008, 7 (5), pp. 1932-1944), секреторный рак молочной железы (Euthus D.M. et al., Cancer Cell 2002, 2 (5), pp. 347-348), рак слюнных желез (Li Y.-G. et al., Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009, 16 (6), pp. 428-430), папиллярную карциному щитовидной железы (Greco A. et al., Molecular and Cellular Endocrinology 2010, 321 (1), pp. 44-49) и миелоидный лейкоз взрослых (Eguchi М. et al., Blood 1999, 93 (4), pp. 1355-1363). В доклинических моделях рака неселективные низкомолекулярные ингибиторы TrkA, В и С были эффективными, как для подавления роста опухоли, так и для остановки метастазирования опухоли (Nakagawara, А. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. and Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E., et al. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351).

Кроме того, было показано, что ингибирование пути нейтрофин/Trk эффективно при лечении антителами NGF или неселективными низкомолекулярными ингибиторами TrkA в доклинических моделях воспалительных заболеваний. Например, ингибирование пути нейтрофин/Trk имело результат в доклинических моделях воспалительных заболеваний легких, включая астму (Freund-Michel, V; Frossard, N., Pharmacology & Therapeutics (2008) 117(1), 52-76), интерстициального цистита (Hu Vivian Y et al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), болевого синдрома мочевого пузыря (Liu Н.-Т. et al., (2010) BJU International, 106 (11), pp. 1681-1685), воспалительных болезней кишечника, включая неспецифический язвенный колит и болезнь Крона (Di Mola, F.F, et al., Gut (2000) 46(5), 670-678), и воспалительных заболеваний кожи, таких как атопический дерматит (Dou Y.-C. et al. Archives of Dermatological Research (2006) 298(1), 31-37), экзема и псориаз (Raychaudhuri S.P. et al., J. Investigative Dermatology (2004) 122(3), 812-819).

Предполагают также, что рецептор TrkA имеет решающее значение в процессе развития заболевания при паразитарной инфекции Trypanosoma cruzi (болезнь Чагаса) у хозяина-человека (de Melo-Jorge, М. et al, Cell Host & Microbe (2007) 1(4), 251-261).

Ингибиторы Trk также могут найти применение для лечения заболеваний, связанных с нарушением регуляции ремоделирования костной ткани, таких как остеопороз, ревматоидный артрит и метастазы. Костные метастазы представляют собой частое осложнение рака, возникающее у 70 процентов пациентов с распространенным раком молочной железы или простаты и приблизительно у 15-30 процентов пациентов с карциномой легких, прямой кишки, желудка, мочевого пузыря, матки, прямой кишки, щитовидной железы или почек. Остеолитические метастазы могут вызывать сильную боль, патологические переломы, угрожающую жизни гиперкальциемию, компрессию спинного мозга и другие компрессионные невропатии. По этим причинам метастазирование в кости представляет собой серьезное осложнение рака, лечение которого является дорогостоящим. Поэтому средства, которые могут вызывать апоптоз пролиферирующих остеобластов, были бы очень желательны. Экспрессия рецепторов TrkA наблюдается в области формирования костной ткани в мышиных моделях перелома кости (К. Asaumi et al., Bone (2000) 26(6) 625-633). Кроме того, локализация NGF наблюдалась почти во всех остеобластах (К. Asaumi et al.). Недавно было показано, что ингибитор Trk подавляет передачу сигналов, активируемую связыванием нейротрофинов со всеми тремя Trk-рецепторами в остеобластах человека hFOB (J. Pinski, et al., (2002) 62, 986-989). Эти данные подтверждают обоснованность применения ингибиторов Trk для лечения заболеваний ремоделирования костной ткани, таких как костные метастазы у больных раком.

Ингибиторы Trk также могут найти применение при лечении заболеваний и расстройств, таких как синдром Шегрена (Fauchais, A.L., et al., (2009) Scandinavian Journal of Rheumatology, 38(1), pp. 50-57), эндометриоз (Barcena De Arellano, M.L., et al., (2011) Reproductive Sciences, 18(12), pp. 1202-1210; Barcena De Arellano, et al., (2011) Fertility and Sterility, 95(3), pp. 1123-1126; Cattaneo, A., (2010) Current Opinion in Molecular Therapeutics, 12(1), pp. 94-106), диабетическая периферическая нейропатия (Kim, H.C., et al., (2009) Diabetic Medicine, 26 (12), pp. 1228-1234; Siniscalco, D., et al., (2011) Current Neuropharmacology, 9(4), pp. 523-529; Ossipov, M.H., (2011) Current Pain and Headache Reports, 15(3), pp. 185-192), а также простатит и синдром тазовой боли (Watanabe, Т., et al., (2011) BJU International, 108(2), pp. 248-251; и Miller, L.J., et al., (2002) Urology, 59(4), pp. 603-608).

Известно несколько классов низкомолекулярных ингибиторов Trk-киназ, которые, как считается, подходят для лечения боли или рака (Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19(3), 305-319).

Сущность изобретения

Было обнаружено, что соединения пирролидинилмочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина представляют собой ингибиторы TrkA, и они подходят для лечения расстройств и заболеваний, таких как боль, включая хроническую и острую боль. Соединения согласно настоящему изобретению подходят для лечения многих типов боли, включая воспалительную боль, нейропатическую боль и боль, связанную с раком, хирургическим вмешательством и переломом костей. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению подходят для лечения рака, воспаления или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, некоторых инфекционных заболеваний, синдрома Шегрена, эндометриоза, диабетической периферической нейропатии, простатита или синдрома тазовой боли, а также заболеваний, связанных с нарушением регуляции ремоделирования костной ткани, таких как остеопороз, ревматоидный артрит и костные метастазы.

Было обнаружено, что иллюстративные соединения согласно настоящему изобретению (см. Таблицу В ниже) являются высокоселективными по отношению к TrkA в панели из около 230 других киназ в концентрации 10 мкМ. Кроме того, было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению, такие как соединения, представленные ниже в Таблице А, являются по меньшей мере в 1000 раз более селективными по отношению к TrkA по сравнению с р38α.

Более конкретно, в настоящем документе предложены соединения Формулы I:

или их стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где кольцо А, кольцо С и X являются такими, как определено в настоящем документе.

В другом аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения заболевания или расстройства, модулируемого TrkA, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его стереоизомера, сольвата или фармацевтически приемлемой соли. В одном из вариантов реализации изобретения заболевание и расстройства включают хроническую и острую боль, включая, но не ограничиваясь ими, воспалительную боль, нейропатическую боль и боль, связанную с раком, хирургическим вмешательством или переломом костей. В другом варианте реализации изобретения заболевание и расстройства включают, но не ограничиваются ими, рак, воспаление или воспалительные заболевания, нейродегенеративные заболевания, некоторые инфекционные заболевания, синдром Шегрена, эндометриоз, диабетическую периферическую нейропатию, простатит или синдром тазовой боли, а также заболевания, связанные с нарушением регуляции ремоделирования костной ткани, такие как остеопороз, ревматоидный артрит и костные метастазы. В одном из вариантов реализации изобретения лечение включает лечение млекопитающего при помощи соединения согласно настоящему изобретению в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом.

В другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения согласно настоящему изобретению для применения в терапии.

В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения согласно настоящему изобретению для применения при лечении заболеваний и расстройств, таких как хроническая и острая боль, включая, но не ограничиваясь ими, воспалительную боль, нейропатическую боль и боль, связанную с раком, хирургическим вмешательством или переломом костей. В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения согласно настоящему изобретению для применения при лечении заболеваний и расстройств, выбранных из рака, воспаления или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, некоторых инфекционных заболеваний, синдрома Шегрена, эндометриоза, диабетической периферической нейропатии, простатита или синдрома тазовой боли, а также заболеваний, связанных с нарушением регуляции ремоделирования костной ткани, таких как остеопороз, ревматоидный артрит и костные метастазы.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения согласно настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения заболеваний и расстройств, таких как хроническая и острая боль, включая, но не ограничиваясь ими, воспалительную боль, нейропатическую боль и боль, связанную с раком, хирургическим вмешательством или переломом костей.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения согласно настоящему изобретению в производстве лекарственного средства для лечения заболеваний и расстройств, выбранных из рака, воспаления или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, некоторых инфекционных заболеваний, синдрома Шегрена, эндометриоза, диабетической периферической нейропатии, простатита или синдрома тазовой боли, а также заболеваний, связанных с нарушением регуляции ремоделирования костной ткани, таких как остеопороз, ревматоидный артрит и костные метастазы.

В другом аспекте настоящего изобретения предложены промежуточные соединения для получения соединений Формулы I.

Другой аспект настоящего изобретения включает способы получения, способы разделения и способы очистки соединений согласно настоящему изобретению.

Подробное описание вариантов реализации изобретения

В настоящем документе предложены соединения и их фармацевтические составы, которые потенциально подходят для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, модулируемых TrkA.

Было обнаружено, что иллюстративные соединения согласно настоящему изобретению (см. Таблицу В ниже) являются высокоселективными по отношению к TrkA в панели из около 230 других киназ в концентрации 10 мкМ. Кроме того, было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению, такие как соединения, представленные ниже в Таблице А, являются по меньшей мере в 1000 раз более селективными по отношению к TrkA по сравнению с р38α.

В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение Формулы I:

или его стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где

X представляет собой О, S, NH или N-CN;

кольцо А представляет собой формулу А-1 или А-2

Y представляет собой Н, галоген, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкил [необязательно замещенный 1-5 атомами фтора], циано(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси [необязательно замещенный 1-5 атомами фтора], CN, аминокарбонил или (1-4С алкокси)карбонил;

Ra, Rb и Rc независимо выбраны из Н, галогена, (1-3С)алкила, (1-3С)алкокси и CN;

В представляет собой NR1, О, связь, CRdRe, S или SO2;

D представляет собой NR1, О, связь, CRfRg, S или SO2;

Е представляет собой NR1, О, связь, CRhRi, S или SO2;

F представляет собой CRjRk;

при условии, что кольцо, образованное В, D, Е и F вместе с атомами, к которым они присоединены, содержит по меньшей мере пять атомов, и ноль или один из В, D или Е представляет собой NR1 или О;

G представляет собой CRmRn;

К представляет собой NR1;

R1 представляет собой (1-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-6С)циклоалкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-3С алкокси)(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-6С)алкилС(=O)- или (1-6С алкокси)С=O-;

Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj и Rk независимо представляют собой H, ОН, (1-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-3С алкокси)(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], гидрокси(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (2-6С)цианоалкил, (1-6С)алкокси [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора] или (1-3С алкокси)(2-6С)алкокси [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора],

или одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образует (3-6С)циклоалкильное, оксетаниловое или азетидиниловое кольцо,

или одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk образует оксо-группу,

и при этом только один из Rd и Re может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если В связан с гетероатомом, и только один из Rf и Rg может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если D связан с гетероатомом, и только один из Rh и Ri может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если Е связан с гетероатомом, и только один из Rj и Rk может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если F связан с гетероатомом;

Rm представляет собой Н, (1-3С)алкил [необязательно замещенный 1-5 атомами фтора], циклопропил или циклобутил, и

Rn представляет собой Н или (1-3С)алкил [необязательно замещенный 1-5 атомами фтора], или

Rm и Rn вместе образуют оксо-группу;

Rp представляет собой Н, (1-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-3С алкокси)(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], гидрокси(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора] или (2-6С)цианоалкил;

кольцо С представляет собой формулу С-1 или С-2

R3 представляет собой (1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, Ar2, гетСус1, (3-7С)циклоалкил или гетАr2;

Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила;

гетСус1 представляет собой 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О;

гетАr2 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена;

R4 представляет собой ОН, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, амино(1-6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, (1-3С)алкилсульфонамидо(1-6С)алкил, сульфамидо(1-6С)алкил, гидроксикарбонил(1-6С)алкил, гетАr3(1-6С)алкил, Ar3(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, монофтор(1-6С)алкокси, дифтор(1-6С)алкокси, трифтор(1-6С)алкокси, тетрафтор(2-6С)алкокси, пентафтор(2-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, дигидрокси(2-6С)алкокси, амино(2-6С)алкокси, гидроксил-карбонил(1-6С)алкокси, гетСус2(1-6С)алкокси, гетАr3(1-6С)алкокси, Ar3(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (1-3С алкилсульфонил)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный F, ОН, (1-6С алкилом), (1-6С)алкокси или (1-3С алкокси)(1-6С)алкилом], гетАr4, гетАr4-O-, Ar4, гетСус2(O)СН2-, (1-4С алкоксикарбонил)(1-6С)алкокси, гидроксикарбонил(1-6С)алкокси, аминокарбонил(1-6С)алкокси, гетСус2С(=O)(1-6С)алкокси, гидрокси(1-3С алкокси)(1-6С)алкокси, гидрокситрифтор(1-6С)алкокси, (1-3С)алкилсульфонамидо(1-6С)алкокси, (1-3С)алкиламидо(1-6С)алкокси, ди(1-3С алкил)аминокарбокси, гетСус2С(=O)O-, гидроксидифтор(1-6С)алкил, (1-4С алкилкарбокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкоксикарбонил, гидроксикарбонил, аминокарбонил, (1-3С алкокси)аминокарбонил, гетСус3, галоген, CN, трифторметилсульфонил, N-(1-3С алкил)оксадиазолонил, гетАr5 или гетСус4-O-;

гетСус2 представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенное 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С алкилкарбокси)(1-6С)алкила и (1-6С)ацила;

гетСус3 представляет собой 4-7-членный гетероцикл, имеющий 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из F, CN, (1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, гидрокси(1-6С)алкила, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)ацил-, (1-6С)алкилсульфонила, трифторметилсульфонила и (1-4С алкокси)карбонила;

гетАr3 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых атома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное (1-6С)алкилом;

Ar3 представляет собой фенил, необязательно замещенный (1-4С)алкокси;

гетАr4 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, гидрокси(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, дифтор(1-6С)алкила, фтор(1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (3-6С циклоалкил)СН2- (3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонила, NH2, (1-6С алкил)амино, ди(1-6С алкил)амино, (1-3С трифторалкокси), фтор(1-6С алкил)амино, дифтор(1-6С алкил)амино, трифтор(1-6С алкил)амино и (3-4С циклоалкил)амино;

гетАr5 представляет собой группу, выбранную из структур:

где Rz представляет собой (3-4С)циклоалкил или (1-3С)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами фтора), при этом каждая из указанных групп гетАr5 необязательно дополнительно замещена одной или более группами, независимо выбранными из F и (1-3С)алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора;

гетСус4 представляет собо1 7-8-членный мостиковый гетероцикл, имеющий кольцевой атом азота и необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена;

Ar4 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, CF3, CF3O-, (1-6С)алкокси, (1-6Салкил)ОС(=O)-, аминокарбонила, (1-6С)алкилтио, гидрокси(1-6С)алкила, (1-6С алкил)SO2-, НОС(=O)- и (1-3С алкокси)(1-3С алкил)ОС(=O)-;

R5 представляет собой (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, галоген, CN, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил, (1-3С алкокси)(1-4С)алкил, (1-4С алкил)ОС(=O)-, (1-6С)алкилтио, (3-4С)циклоалкил, амино, аминокарбонил, трифтор(1-3С алкил)амидо или фенил (необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси); или

R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, или

R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (1-6С алкил)С(=O)O-, (1-6С)ацила, (1-6С)алкила и оксо, и указанный кольцевой атом серы необязательно окислен до S(=O) или SO2;

R3a представляет собой водород, галоген, (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, (3-6С)циклоалкил, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила, или 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена;

R4a представляет собой водород, (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, фенил [необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, CF3, CF3O-, (1-6С)алкокси, (1-6Салкил)ОС(=O)-, аминокарбонила, (1-6С)алкилтио, гидрокси(1-6С)алкила, (1-6С алкил)SO2-, НОС(=O)- и (1-3С алкокси)(1-3С алкил)ОС(=O)-], или 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, гидрокси(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (3-6С циклоалкил)СН2- (3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонила, NH2, (1-6С алкил)амино, ди(1-6С алкил)амино и (1-3С трифторалкокси)(1-3С)трифторалкила; и

R5a представляет собой водород, галоген, (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, (3-6С)циклоалкил, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила, или 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена.

В одном из вариантов реализации изобретения соединения Формулы I включают Формулу I-1:

или их стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, или сольваты, или пролекарства, где

X представляет собой О, S, NH или N-CN;

кольцо А представляет собой формулу А-1 или А-2

Y представляет собой Н, галоген, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкил [необязательно замещенный 1-5 атомами фтора], циано(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси [необязательно замещенный 1-5 атомами фтора] или CN;

Ra, Rb и Rc независимо выбраны из Н, галогена, (1-3С)алкила, (1-3С)алкокси и CN;

В представляет собой NR1, О, связь или CRdRe;

D представляет собой NR1, О, связь или CRfRg;

Е представляет собой NR1, О, связь или CRhRi;

F представляет собой CRjRk;

при условии, что кольцо, образованное В, D, Е и F вместе с атомами, к которым они присоединены, содержит по меньшей мере пять атомов, и ноль или один из В, D или Е представляет собой NR1 или О;

G представляет собой CRmRn;

К представляет собой NR1;

R1 представляет собой (1-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-6С)циклоалкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-3С алкокси)(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-6С)алкилС(=O)- или (1-6С алкокси)С=O-;

Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj и Rk независимо представляют собой H, ОН, (1-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-3С алкокси)(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], гидрокси(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора] или (2-6С)цианоалкил;

или одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образует (3-6С)циклоалкильное, оксетаниловое или азетидиниловое кольцо,

или одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk образует оксо-группу,

и при этом только один из Rd и Re может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если В связан с гетероатомом, и только один из Rf и Rg может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если D связан с гетероатомом, и только один из Rh и Ri может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если Е связан с гетероатомом, и только один из Rj и Rk может представлять собой OFI, и ни один из них не представляет собой ОН, если F связан с гетероатомом;

Rm представляет собой H, (1-3С)алкил [необязательно замещенный 1-5 атомами фтора], циклопропил или циклобутил, и

Rn представляет собой H или (1-3С)алкил [необязательно замещенный 1-5 атомами фтора], или

Rm и Rn вместе образуют оксо-группу;

Rp представляет собой Н, (1-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-3С алкокси)(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], гидрокси(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора] или (2-6С)цианоалкил;

кольцо С представляет собой формулу С-1 или С-2

R3 представляет собой (1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, Ar2, гетСус1, (3-7С)циклоалкил или гетАr2;

Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила;

гетСус1 представляет собой 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О;

гетАr2 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена;

R4 представляет собой ОН, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, амино(1-6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, (1-3С)алкилсульфонамидо(1-6С)алкил, сульфамидо(1-6С)алкил, гидроксикарбонил(1-6С)алкил, гетАr3(1-6С)алкил, Ar3(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, монофтор(1-6С)алкокси, дифтор(1-6С)алкокси, трифтор(1-6С)алкокси, тетрафтор(2-6С)алкокси, пентафтор(2-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, дигидрокси(2-6С)алкокси, амино(2-6С)алкокси, гидроксил-карбонил(1-6С)алкокси, гетСус2(1-6С)алкокси, гетАr3(1-6С)алкокси, Ar3(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (1-3С алкилсульфонил)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный F, ОН, (1-6С алкил), (1-6С)алкокси или (1-3С алкокси)(1-6С)алкилом], гетАr4, гетАr4-O-, Ar4, гетСус2(O)CH2-, (1-4С алкоксикарбонил)(1-6С)алкокси, гидроксикарбонил(1-6С)алкокси, аминокарбонил(1-6С)алкокси, гетСус2С(=O)(1-6С)алкокси, гидрокси(1-3С алкокси)(1-6С)алкокси, гидрокситрифтор(1-6С)алкокси, (1-3С)алкилсульфонамидо(1-6С)алкокси, (1-3С)алкиламидо(1-6С)алкокси, ди(1-3С алкил)аминокарбокси, гетСус2С(=O)O-, гидроксидифтор(1-6С)алкил, (1-4С алкилкарбокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкоксикарбонил, гидроксикарбонил, аминокарбонил, (1-3С алкокси)аминокарбонил, гетСус3, галоген, CN, трифторметилсульфонил, N-(1-3C алкил)оксадиазолонил или гетАr5;

гетСус2 представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенное 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С алкилкарбокси)(1-6С)алкила и (1-6С)ацила;

гетСус3 представляет собой 4-7-членный гетероцикл, имеющий 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из F, CN, (1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, гидрокси(1-6С)алкила, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)ацил-, (1-6С)алкилсульфонила, трифторметилсульфонила и (1-4С алкокси)карбонила;

гетАr3 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых атома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное (1-6С)алкилом;

Ar3 представляет собой фенил, необязательно замещенный (1-4С)алкокси;

гетАr4 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, гидрокси(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, дифтор(1-6С)алкила, фтор(1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (3-6С циклоалкил)СН2- (3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонила, NH2, (1-6С алкил)амино, ди(1-6С алкил)амино, (1-3С трифторалкокси), фтор(1-6С алкил)амино, дифтор(1-6С алкил)амино, трифтор(1-6С алкил)амино и (3-4С циклоалкил)амино;

гетАr5 представляет собой группу, выбранную из структур:

где Rz представляет собой (3-4С)циклоалкил или (1-3С)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами фтора), при этом каждая из указанных групп гетАr5 необязательно дополнительно замещена одной или более группами, независимо выбранными из F и (1-3С)алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора;

Ar4 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, CF3, CF3O-, (1-6С)алкокси, (1-6Салкил)OC(=O)-, аминокарбонила, (1-6С)алкилтио, гидрокси(1-6С)алкила, (1-6С алкил)SO2-, НОС(=O)- и (1-3С алкокси)(1-3С алкил)ОС(=O)-;

R5 представляет собой (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, галоген, CN, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил, (1-3С алкокси)(1-4С)алкил, (1-4С алкил)ОС(=O)-, (1-6С)алкилтио, (3-4С)циклоалкил, амино, аминокарбонил, трифтор(1-3С алкил)амидо или фенил (необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси); или

R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, или

R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (1-6С алкил)С(=O)O-, (1-6С)ацила, (1-6С)алкила и оксо, и указанный кольцевой атом серы необязательно окислен до S(=O) или SO2;

R3a представляет собой водород, галоген, (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, (3-6С)циклоалкил, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила, или 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена;

R4a представляет собой водород, (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, фенил [необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, CF3, CF3O-, (1-6С)алкокси, (1-6Салкил)ОС(=O)-, аминокарбонила, (1-6С)алкилтио, гидрокси(1-6С)алкила, (1-6С алкил)SO2-, НОС(=O)- и (1-3С алкокси)(1-3С алкил)ОС(=O)-], или 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, гидрокси(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (3-6С циклоалкил)СН2- (3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонила, NH2, (1-6С алкил)амино, ди(1-6С алкил)амино и (1-3С трифторалкокси)(1-3С)трифторалкила; и

R5a представляет собой водород, галоген, (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, (3-6С)циклоалкил, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила, или 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена.

В одном из вариантов реализации изобретения соединения Формулы I включают Формулу I-2:

или их стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где

X представляет собой О, S, NH или N-CN;

кольцо А представляет собой формулу А-1 или А-2

Y представляет собой Н, галоген, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкил [необязательно замещенный 1-5 атомами фтора], циано(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси [необязательно замещенный 1-5 атомами фтора], CN, аминокарбонил или (1-4С алкокси)карбонил;

Ra, Rb и Rc независимо выбраны из Н, галогена, (1-3С)алкила, (1-3С)алкокси и CN;

В представляет собой NR1, О, связь, CRdRe, S или SO2;

D представляет собой NR1, О, связь, CRfRg, S или SO2;

Е представляет собой NR1, О, связь или CRhRi, S или SO2;

F представляет собой CRjRk;

при условии, что кольцо, образованное В, D, Е и F вместе с атомами, к которым они присоединены, содержит по меньшей мере пять атомов, и ноль или один из В, D или Е представляет собой NR1 или О;

G представляет собой CRmRn;

К представляет собой NR1;

R1 представляет собой (1-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-6С)циклоалкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-3С алкокси)(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-6С)алкилС(=O)- или (1-6С алкокси)С=O-;

Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj и Rk независимо представляют собой H, ОН, (1-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-3С алкокси)(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], гидрокси(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (2-6С)цианоалкил, (1-6С)алкокси [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора] или (1-3С алкокси)(2-6С)алкокси [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора],

или одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образует (3-6С)циклоалкильное, оксетаниловое или азетидиниловое кольцо,

или одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk образует оксо-группу,

и при этом только один из Rd и Re может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если В связан с гетероатомом, и только один из Rf и Rg может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если D связан с гетероатомом, и только один из Rh и Ri может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если Е связан с гетероатомом, и только один из Rj и Rk может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если F связан с гетероатомом;

Rm представляет собой Н, (1-3С)алкил [необязательно замещенный 1-5 атомами фтора], циклопропил или циклобутил, и

Rn представляет собой Н или (1-3С)алкил [необязательно замещенный 1-5 атомами фтора], или

Rm и Rn вместе образуют оксо-группу;

Rp представляет собой Н, (1-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-3С алкокси)(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], гидрокси(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора] или (2-6С)цианоалкил;

кольцо С представляет собой формулу С-1 или С-2

R3 представляет собой (1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, Ar2, гетСус1, (3-7С)циклоалкил или гетАr2;

Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила;

гетСус1 представляет собой 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О;

гетАr2 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена;

R4 представляет собой ОН, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, амино(1-6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, (1-3С)алкилсульфонамидо(1-6С)алкил, сульфамидо(1-6С)алкил, гидроксикарбонил(1-6С)алкил, гетАr3(1-6С)алкил, Ar3(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, монофтор(1-6С)алкокси, дифтор(1-6С)алкокси, трифтор(1-6С)алкокси, тетрафтор(2-6С)алкокси, пентафтор(2-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, дигидрокси(2-6С)алкокси, амино(2-6С)алкокси, гидроксил-карбонил(1-6С)алкокси, гетСус2(1-6С)алкокси, гетАr3(1-6С)алкокси, Ar3(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (1-3С алкилсульфонил)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный F, ОН, (1-6С алкилом), (1-6С)алкокси или (1-3С алкокси)(1-6С)алкилом], гетАr4, гетАr4-O-, Ar4, гетСус2(O)СН2-, (1-4С алкоксикарбонил)(1-6С)алкокси, гидроксикарбонил(1-6С)алкокси, аминокарбонил(1-6С)алкокси, гетСус2С(=O)(1-6С)алкокси, гидрокси(1-3С алкокси)(1-6С)алкокси, гидрокситрифтор(1-6С)алкокси, (1-3С)алкилсульфонамидо(1-6С)алкокси, (1-3С)алкиламидо(1-6С)алкокси, ди(1-3С алкил)аминокарбокси, гетСус2С(=O)O-, гидроксидифтор(1-6С)алкил, (1-4С алкилкарбокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкоксикарбонил, гидроксикарбонил, аминокарбонил, (1-3С алкокси)аминокарбонил, гетСус3, галоген, CN, трифторметилсульфонил, N-(1-3С алкил)оксадиазолонил, гетАr5 или гетСус4-O-;

гетСус2 представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенное 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С алкилкарбокси)(1-6С)алкила и (1-6С)ацила;

гетСус3 представляет собой 4-7-членный гетероцикл, имеющий 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из F, CN, (1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, гидрокси(1-6С)алкила, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)ацил-, (1-6С)алкилсульфонила, трифторметилсульфонила и (1-4С алкокси)карбонила;

гетАr3 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых атома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное (1-6С)алкилом;

Ar3 представляет собой фенил, необязательно замещенный (1-4С)алкокси;

гетАr4 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, гидрокси(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, дифтор(1-6С)алкила, фтор(1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (3-6С циклоалкил)СН2- (3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонила, NH2, (1-6С алкил)амино, ди(1-6С алкил)амино, (1-3С трифторалкокси), фтор(1-6С алкил)амино, дифтор(1-6С алкил)амино, трифтор(1-6С алкил)амино и (3-4С циклоалкил)амино;

гетАr5 представляет собой группу, выбранную из структур:

где Rz представляет собой (3-4С)циклоалкил или (1-3С)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами фтора), при этом каждая из указанных групп гетАr5 необязательно дополнительно замещена одной или более группами, независимо выбранными из F и (1-3С)алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора;

гетСус4 представляет собой 7-8-членный мостиковый гетероцикл, имеющий кольцевой атом азота и необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена;

Ar4 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, CF3, CF3O-, (1-6С)алкокси, (1-6Салкил)ОС(=O)-, аминокарбонила, (1-6С)алкилтио, гидрокси(1-6С)алкила, (1-6С алкил)SO2-, НОС(=O)- и (1-3С алкокси)(1-3С алкил)ОС(=O)-;

R5 представляет собой (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, галоген, CN, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил, (1-3С алкокси)(1-4С)алкил, (1-4С алкил)ОС(=O)-, (1-6С)алкилтио, (3-4С)циклоалкил, амино, аминокарбонил, трифтор(1-3С алкил)амидо или фенил (необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси); или

R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, или

R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (1-6С алкил)С(=O)O-, (1-6С)ацила, (1-6С)алкила и оксо, и указанный кольцевой атом серы необязательно окислен до S(=O) или SO2;

R3a представляет собой галоген, (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, (3-6С)циклоалкил, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила, или 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена;

R4a представляет собой водород, (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, фенил [необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, CF3, CF3O-, (1-6С)алкокси, (1-6Салкил)ОС(=O)-, аминокарбонила, (1-6С)алкилтио, гидрокси(1-6С)алкила, (1-6С алкил)SO2-, НОС(=O)- и (1-3С алкокси)(1-3С алкил)ОС(=O)-], или 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, гидрокси(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (3-6С циклоалкил)СН2- (3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонила, NH2, (1-6C алкил)амино, ди(1-6С алкил)амино и (1-3С трифторалкокси)(1-3С)трифторалкила; и

R5a представляет собой галоген, (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, (3-6С)циклоалкил, фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила, или 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена.

Следует понимать, что при определении последовательности присоединения заместителя к структуре, в случаях использования двух или более радикалов, первый названный радикал считается концевым, а последний названный радикал считается присоединенным к той структуре, о которой идет речь. Так, например, радикал «алкоксиалкил» присоединен к рассматриваемой структуре алкильной группой.

Термины «(1-6С)алкил», «(1-4С)алкил» и «(1-3С)алкил», используемые в настоящем документе, относятся к насыщенным линейным одновалентным углеводородным радикалам, содержащим от одного до шести атомов углерода, от одного до четырех атомов углерода и от одного до трех атомов углерода, соответственно, или к разветвленным насыщенным одновалентным углеводородным радикалам, содержащим от трех до шести атомов углерода, от трех до четырех атомов углерода или три атома углерода, соответственно. Примеры включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 2,2-диметилпропил, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-1-бутил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 3-метил-3-пентил, 2-метил-3-пентил, 2,3-диметил-2-бутил и 3,3-диметил-2-бутил.

«(1-4С)Алкокси», «(1-3С)алкокси», «(1-6С)алкокси» и «(2-6С)алкокси» относятся к радикалу -OR, в котором R представляет собой (1-4С)алкил, (1-3С)алкил, (1-6С)алкил или (2-6С)алкил, соответственно, как определено выше. Примеры включают метокси, этокси и т.п.

«(1-6С)Ацил» обозначает радикал RC(=O)-, в котором R представляет собой линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до пяти атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до пяти атомов углерода, например, метилкарбонил и т.п.

«(1-3С Алкокси)(1-6С)алкил» и «(1-3С алкокси)(1-4С)алкил» обозначает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода или от одного до четырех атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода или от трех до четырех атомов углерода, соответственно, при этом один из атомов углерода замещен одной (1-3С)алкокси-группой, как описано в настоящем документе.

«(1-3С Алкокси)(1-6С)алкокси» обозначает (1-6С)алкокси-группу, как определено в настоящем документе, в которой один из атомов углерода замещен (1-3С)алкокси-группой, как определено в настоящем документе. Примеры включают метоксиметокси, метоксиэтокси и т.п.

«(1-3С Алкокси)аминокарбонил» обозначает (1-3С алкил)-O-NH-С(=O)- группу.

«(1-6С)Алкоксикарбонил» и «(1-4С)алкоксикарбонил» обозначают (1-6С)-O-С(=O)-и (1-4С)-O-С(=O)- группу, соответственно.

«(1-4С Алкоксикарбонил)(1-6С алкокси)» обозначает (1-6С) алкокси-группу, как определено в настоящем документе, в которой один из атомов углерода замещен одной (1-4С алкокси)карбонильной группой, т.е. алкил-O-С(=O)-группой.

«(1-3С Алкокси)гидроксикарбонилалкил» обозначает гидроксикарбонилалкильную группу, как определено в настоящем документе, в которой один из атомов углерода замещен одной (1-3С алкокси)-группой.

«Амино» обозначает группу -NRR', в которой R и R' независимо выбраны из водорода или (1-3С)алкила, как определено в настоящем документе. Примеры включают H2N-, CH3NH-, (CH3)2N и т.п. «Амино(1-6С)алкил» обозначает линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, в котором один из атомов углерода замещен одной группой -NRR', при этом R и R' независимо выбраны из водорода или (1-3С)алкила, как определено в настоящем документе. Примеры включают аминометил, метиламиноэтил, 2-этиламино-2-метилэтил и т.п.

«Амино(2-6С)алкокси» обозначает (2-6С)алкокси-группу, как определено в настоящем документе, в которой один из атомов углерода замещен одной группой -NRR', при этом R и R' независимо выбраны из водорода или (1-3С)алкила, как определено в настоящем документе.

«Аминокарбонил» обозначает радикал RR'NCO-, в котором R и R' независимо выбраны из водорода или (1-6С)алкила, как определено в настоящем документе. Примеры включают H2NCO-, диметиламинокарбонил и т.п.

«Аминокарбонил(1-6С)алкил» обозначает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, при этом один из атомов углерода замещен одной аминокарбонильной группой, как определено в настоящем документе, например, 2-аминокарбонилэтилом, 1-, 2- или 3-диметиламинокарбонилпропилом, и т.п.

«Аминокарбонил(1-6С)алкокси» обозначает (1-6С)алкокси, как определено в настоящем документе, где один из атомов углерода замещен одной аминокарбонильной группой, как определено в настоящем документе.

«(1-3С)Алкиламидо(1-6С)алкокси» обозначает (1-6С)алкокси, как определено в настоящем документе, где один из атомов углерода замещен одной алкиламидо-группой, т.е. замещен (1-3С)С(=O)NH-группой.

«(1-4С алкил)карбокси» обозначает группу R'-C(=O)O-, в которой R' представляет собой (1-4С)алкил.

«(1-4С алкилсилокси)(1-6С)алкокси» обозначает (1-6С)алкокси-группу, как определено в настоящем документе, в которой один из атомов углерода замещен одной (1-4С алкил)силокси-группой, например, (1-4С алкил)SiO-группой, такой как трет-бутилсилокси-группа.

«(1-3С)Алкилсульфонамидо» обозначает радикал (1-3С)-алкилSO2NН-, где (1-3С)алкил является таким, как определено в настоящем документе.

«(1-3С Алкилсульфонамидо)(1-6С)алкил» обозначает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, замещенный одной (1-3С)алкилсульфонамидо-группой, как определено в настоящем документе.

«(1-3С)Алкилсульфонамидо(1-6С)алкокси» обозначает (1-6С)алкокси-группу, как определено в настоящем документе, в которой один из атомов углерода замещен одной (1-3С)алкилсульфонамидо-группой, как определено в настоящем документе.

«Гидроксикарбонил» обозначает НОС(=O)-.

«(1-4С алкил)карбокси(1-6С)алкил» обозначает (1-6С)алкильную группу, как определено в настоящем документе, в которой один из атомов углерода замещен (1-4С алкил)карбокси-группой, как определено в настоящем документе.

«Циано(1-6С)алкил» обозначает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, замещенный циано- (CN) группой.

«(3-6С)Циклоалкил» обозначает циклический насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

«Дигидрокси(2-6С)алкил» обозначает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от двух до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, замещенный двумя гидрокси- (ОН) группами, при условии, что две гидрокси-группы не находятся у одного и того же атома углерода.

«Дигидрокси(2-6С)алкокси» обозначает (2-6С)алкокси-группу, как определено в настоящем документе, в которой два атома углерода замещены гидрокси-группой.

Термин «галоген», используемый в настоящем документе, обозначает F, Cl, Br или I.

«Гетероцикл» относится к насыщенной или частично ненасыщенной кольцевой системе, имеющей один или более кольцевых гетероатомов, упомянутых для определенной гетероциклической группы, при этом указанный гетероцикл необязательно замещен заместителями, определенными для этой конкретной гетероциклической группы.

«Гетероарил» относится к 5-6-членной ненасыщенной кольцевой системе, имеющей один или более кольцевых гетероатомов, упомянутых для определенной гетероарильной группы, при этом указанный гетероарил необязательно замещен заместителями, определенными для этой конкретной гетероарильной группы.

«гетСус2С(=O)(1-6С)алкокси» обозначает (1-6С)алкокси, как описано в настоящем документе, при этом один из атомов углерода замещен группой гетСус2С(=O), причем гетСус2 является таким, как определено в настоящем документе.

«Гидрокси(1-6С)алкил» и «гидрокси(1-4С)алкил» обозначает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода или от одного до четырех атомов углерода, соответственно, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода или от трех до четырех атомов углерода, соответственно, при этом один из атомов углерода замещен гидрокси- (ОН) группой.

«Гидрокси(1-6С)алкокси» обозначает (1-6С)алкокси-группу, как определено в настоящем документе, в которой один из атомов углерода замещен гидрокси-группой.

«Гидрокси(1-3С алкокси)(1-6С)алкокси» обозначает (1-3С алкокси)(1-6С)алкокси, как определено в настоящем документе, при этом один из атомов углерода замещен гидрокси-группой.

«Гидроксидифтор(1-6С)алкил» обозначает дифтор(1-6С)алкильную группу, как определено в настоящем документе, в которой один из атомов углерода замещен гидрокси-группой.

«Гидрокситрифтор(1-6С)алкокси» обозначает трифтор(1-6С)алкокси-группу, как определено в настоящем документе, в которой один из атомов углерода замещен гидрокси-группой.

«Гидроксикарбонилалкил» обозначает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, замещенный одной -СООН группой. Примеры включают 2-гидроксикарбонилэтил, 1-, 2- или 3-гидроксикарбонилпропил и т.п.

«Изоиндолин-1,3-дионил(1-6С)алкокси» обозначает (1-6С)алкокси-группу, как определено в настоящем документе, в которой один из атомов углерода замещен изоиндолин-1,3-дионильной группой.

«Монофтор(1-6С)алкил», «дифтор(1-6С)алкил» и «трифтор(1-6С)алкил» относятся к (1-6С)алкильной группе, как определено в настоящем документе, в которой от одного до трех атомов водорода, соответственно, замещены группами фтора.

«Тетрафтор(2-6С)алкил» и «пентафтор(2-6С)алкил» относятся к линейному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от двух до шести атомов углерода, или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от трех до шести атомов углерода, при этом от четырех до пяти атомов водорода, соответственно, замещены группами фтора.

«Трифтор(1-3С алкил)амидо» обозначает (1-3С алкил)С(=O)NH-группу, в которой один из атомов углерода замещен тремя атомами фтора.

«Трифтор(1-6С)алкокси» обозначает (1-6С)алкокси-группу, как определено в настоящем документе, в которой один из атомов углерода замещен тремя атомами фтора.

«Сульфамидо(1-6С)алкил» обозначает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, замещенный одной сульфамидо- (H2NSO2NH-) группой.

Следует отметить, что соединения согласно настоящему изобретению могут содержать группы, которые могут существовать в таутомерных формах, такие как гетероатом-замещенные гетероарильные или гетероциклические группы и т.п., которые иллюстрируются следующими общими и частными примерами:

где G'=О, S или NR, и хотя в настоящем документе названа, описана, изображена и/или заявлена одна форма, предполагается, что все таутомерные формы, по сути, включены в это название, описание, изображение и/или заявление.

В одном из вариантов реализации Формулы I X представляет собой О.

В одном из вариантов реализации Формулы I X представляет собой S.

В одном из вариантов реализации Формулы I X представляет собой NH.

В одном из вариантов реализации Формулы I X представляет собой N-CN.

В одном из вариантов реализации Формулы I Y представляет собой Н.

В одном из вариантов реализации Формулы I Y представляет собой галоген. В одном из вариантов реализации Y представляет собой F, Cl или Br.

В одном из вариантов реализации Формулы I Y представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил. В одном из вариантов реализации Y представляет собой СН3ОСН2-.

В одном из вариантов реализации Формулы I Y представляет собой (1-6С)алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора. В одном из вариантов реализации Y представляет собой метил, этил, пропил, изопропил или трифторметил.

В одном из вариантов реализации Формулы I Y представляет собой циано(1-6С)алкил. В одном из вариантов реализации Y представляет собой CNCH2-.

В одном из вариантов реализации Формулы I Y представляет собой гидрокси(1-6С)алкил. В одном из вариантов реализации Y представляет собой НОСН2.

В одном из вариантов реализации Формулы I Y представляет собой дигидрокси(2-6С)алкил. В одном из вариантов реализации Y представляет собой НОСН2СН(ОН).

В одном из вариантов реализации Формулы I Y представляет собой аминокарбонил(1-6С)алкил. В одном из вариантов реализации Y представляет собой H2NC(=O)CH2CH2-, CH3NHC(=O)CH2CH2- или (CH3)2NC(=O)CH2CH2-.

В одном из вариантов реализации Формулы I Y представляет собой (1-6С)алкокси, необязательно замещенный 1-5 атомами фтора. В одном из вариантов реализации Y представляет собой СН3О-, CH3CH2O-, CF3O- или CF3CH3O-.

В одном из вариантов реализации Формулы I Y представляет собой CN.

В одном из вариантов реализации Формулы I Y представляет собой аминокарбонил. В одном из вариантов реализации Y представляет собой H2NC(=O)-.

В одном из вариантов реализации Формулы I Y представляет собой (1-4С алкокси)карбонил. В одном из вариантов реализации Y представляет собой СН3ОС(=O)-.

В одном из вариантов реализации Формулы I Y представляет собой Н, галоген или (1-3С алкокси)(1-6С)алкил.

В одном из вариантов реализации Формулы I Ra, Rb и Rc представляют собой водород.

В одном из вариантов реализации Формулы I Ra, Rb и Rc независимо выбраны из галогена, (1-3С)алкила, (1-3С)алкокси и CN.

В одном из вариантов реализации Формулы I один из Ra, Rb и Rc выбран из галогена, (1-3С)алкила, (1-3С)алкокси и CN, а другие два представляют собой водород.

В одном из вариантов реализации Формулы I один из Ra, Rb и Rc выбран из галогена и (1-3С)алкокси, а другие два представляют собой водород.

В одном из вариантов реализации Формулы I от нуля до четырех из Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj и Rk независимо представляют собой H, ОН, (1-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-3С алкокси)(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], гидрокси(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (2-6С)цианоалкил, (1-6С)алкокси [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора] или (1-3С алкокси)(2-6С)алкокси [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], или одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (3-6С)циклоалкильное, оксетаниловое или азетидиниловое кольцо, или одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk образует оксо-группу, а остальные представляют собой водород, при этом только один из Rd и Re может представлять собой ОН, и ни один не представляет собой ОН, если В связан с гетероатомом, и только один из Rf и Rg может представлять собой ОН, и ни один не представляет собой ОН, если D связан с гетероатомом, и только один из Rh и Ri может представлять собой ОН, и ни один не представляет собой ОН, если Е связан с гетероатомом, и только один из Rj и Rk может представлять собой ОН, и ни один не представляет собой ОН, если F связан с гетероатомом.

В одном из вариантов реализации Формулы I от нуля до четырех из Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj и Rk независимо представляют собой ОН, (1-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-3С алкокси)(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-6С)алкокси [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора] или (1-3С алкокси)(2-6С)алкокси [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], или одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (3-6С)циклоалкильное, оксетаниловое или азетидиниловое кольцо, или одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk образует оксо-группу, а остальные представляют собой водород, при этом только один из Rd и Re может представлять собой ОН, и ни один не представляет собой ОН, если В связан с гетероатомом, и только один из Rf и Rg может представлять собой ОН, и ни один не представляет собой ОН, если D связан с гетероатомом, и только один из Rh и Ri может представлять собой ОН, и ни один не представляет собой ОН, если Е связан с гетероатомом, и только один из Rj и Rk может представлять собой ОН, и ни один не представляет собой ОН, если F связан с гетероатомом.

В одном из вариантов реализации Формулы I от нуля до четырех из Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj и Rk независимо представляют собой ОН, метил, метокси, циклопропил или 2-метоксиэтокси, или одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (3-6С)циклоалкильное, оксетаниловое или азетидиниловое кольцо, или одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk образует оксо-группу, а остальные представляют собой водород, при этом только один из Rd и Re может представлять собой ОН, и ни один не представляет собой ОН, если В связан с гетероатомом, и только один из Rf и Rg может представлять собой ОН, и ни один не представляет собой ОН, если D связан с гетероатомом, и только один из Rh и Ri может представлять собой ОН, и ни один не представляет собой ОН, если Е связан с гетероатомом, и только один из Rj и Rk может представлять собой ОН, и ни один не представляет собой ОН, если F связан с гетероатомом.

В одном из вариантов реализации Формулы I от нуля до двух из Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj и Rk независимо представляют собой ОН, (1-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-3С алкокси)(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], гидрокси(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (2-6С)цианоалкил, (1-6С)алкокси [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора] или (1-3С алкокси)(2-6С)алкокси [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], или одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (3-6С)циклоалкильное, оксетаниловое или азетидиниловое кольцо, или одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk образует оксо-группу, а остальные представляют собой водород, при этом только один из Rd и Re может представлять собой ОН, и ни один не представляет собой ОН, если В связан с гетероатомом, и только один из Rf и Rg может представлять собой ОН, и ни один не представляет собой ОН, если D связан с гетероатомом, и только один из Rh и Ri может представлять собой ОН, и ни один не представляет собой ОН, если Е связан с гетероатомом, и только один из Rj и Rk может представлять собой ОН, и ни один не представляет собой ОН, если F связан с гетероатомом.

В одном из вариантов реализации Формулы I от нуля до двух из Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj и Rk независимо представляют собой ОН, (1-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-3С алкокси)(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-6С)алкокси [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора] или (1-3С алкокси)(2-6С)алкокси [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], или одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (3-6С)циклоалкильное, оксетаниловое или азетидиниловое кольцо, или одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk образуют оксо-группу, а остальные представляют собой водород, при этом только один из Rd и Re может представлять собой ОН, и ни один не представляет собой ОН, если В связан с гетероатомом, и только один из Rf и Rg может представлять собой ОН, и ни один не представляет собой ОН, если D связан с гетероатомом, и только один из Rh и Ri может представлять собой ОН, и ни один не представляет собой ОН, если Е связан с гетероатомом, и только один из Rj и Rk может представлять собой ОН, и ни один не представляет собой ОН, если F связан с гетероатомом.

В одном из вариантов реализации Формулы I от нуля до двух из Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj и Rk независимо представляют собой ОН, метил, метокси, циклопропил или 2-метоксиэтокси, или одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (3-6С)циклоалкильное, оксетаниловое или азетидиниловое кольцо, или одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk образует оксо-группу, а остальные представляют собой водород, при этом только один из Rd и Re может представлять собой ОН, и ни один не представляет собой ОН, если В связан с гетероатомом, и только один из Rf и Rg может представлять собой ОН, и ни один не представляет собой ОН, если D связан с гетероатомом, и только один из Rh и Ri может представлять собой ОН, и ни один не представляет собой ОН, если Е связан с гетероатомом, и только один из Rj и Rk может представлять собой ОН, и ни один не представляет собой ОН, если F связан с гетероатомом.

В одном из вариантов реализации Формулы I один из Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj и Rk представляет собой галоген или (1-3С)алкокси, а остальные представляют собой водород.

В одном из вариантов реализации Формулы I Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj и Rk представляют собой водород.

При использовании в настоящем документе, определение «одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (3-6С)циклоалкильное, оксетаниловое или азетидиниловое кольцо» относится к спироциклическому (3-6С)циклоалкильному, оксетаниловому или азетидиниловому кольцу, образованному из пары указанных групп R, при этом каждая группа R указанной пары присоединена к одному и тому же атому углерода. Примеры таких структур включают, но не ограничиваются ими, следующие:

и тому подобные, при этом остальные Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj и Rk независимо представляют собой H, ОН, (1-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-3С алкокси)(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], гидрокси(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора] или (2-6С)цианоалкил, a R1 представляет собой Н, (1-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-3С алкокси)(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], гидрокси(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора] или (2-6С)цианоалкил.

При использовании в настоящем документе, определение «одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют оксо-группу» относится к оксо-группе, образованной из пары указанных групп R, при этом каждая группа R указанной пары присоединена к одному и тому же атому углерода. Примеры таких структур включают, но не ограничиваются ими, следующие:

и тому подобные, при этом остальные Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj и Rk независимо представляют собой H, ОН, (1-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-3С алкокси)(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], гидрокси(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора] или (2-6С)цианоалкил, a R1 представляет собой Н, (1-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-3С алкокси)(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], гидрокси(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора] или (2-6С)цианоалкил.

Определение «Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj и Rk независимо представляют собой H, ОН, (1-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-3С алкокси)(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], гидрокси(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора] или (2-6С)цианоалкил, или одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (3-6С)циклоалкильное, оксетаниловое или азетидиниловое кольцо, или одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk образует оксо-группу» относится к соединению, имеющему спироциклическую группу, которая образована из первой пары указанных групп R, при этом каждая группа R указанной первой пары присоединена к первому атому углерода, и дополнительно содержащему оксо-группу, образованную из второй пары указанных групп R, при этом каждая группа R указанной второй пары присоединена ко второму атому углерода. Примеры таких структур включают, но не ограничиваются ими, следующие:

и тому подобные, при этом остальные группы, такие как Rf, Rg, Rh, Ri, Rj и Rk, независимо выбраны из Н, ОН, (1-6С)алкила [необязательно замещенного от одного до пяти атомами фтора], (3-6С)циклоалкила [необязательно замещенного от одного до пяти атомами фтора], (1-3С алкокси)(2-6С)алкила [необязательно замещенного от одного до пяти атомами фтора], гидрокси(2-6С)алкила [необязательно замещенного от одного до пяти атомами фтора] и (2-6С)цианоалкила, a R1 представляет собой Н, (1-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-3С алкокси)(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], гидрокси(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора] или (2-6С)цианоалкил.

В одном из вариантов реализации Формулы I кольцо А представляет собой формулу А-1.

В одном из вариантов реализации Формулы I кольцо А представляет собой формулу А-1, где В представляет собой связь или CRdRe, D представляет собой связь или CRfRg, Е представляет собой связь или CRhRi, и F представляет собой CRjRk, при условии, что кольцо, образованное В, D, Е и F вместе с атомами, к которым они присоединены, содержит по меньшей мере пять атомов, при этом Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj и Rk являются такими, как определено для Формулы I.

Примеры таких кольцевых систем включают структуры:

где Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk и Y являются такими, как определено для Формулы I. В одном из вариантов реализации Формулы I кольцо А представляет собой формулу А-1, где В представляет собой связь или CRdRe, D представляет собой связь или CRfRg, Е представляет собой связь или CRhRi, и F представляет собой CRjRk, при условии, что кольцо, образованное В, D, Е и F вместе с атомами, к которым они присоединены, содержит 5-6 атомов.

В одном из вариантов реализации Формулы I кольцо А, представленное формулой А-1, включает, но не ограничивается ими, следующие структуры:

где Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk и Y являются такими, как определено для Формулы I. В одном из вариантов реализации представленных выше структур Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk и Y являются такими, как определено для Формулы I-2. В одном из вариантов реализации представленных выше структур Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk и Y являются такими, как описано для Формулы I-2.

В одном из вариантов реализации Формулы I кольцо А, когда оно представлено формулой А-1, выбрано из структур:

В одном из вариантов реализации Формулы I кольцо А представляет собой А-1, где В представляет собой О, связь или CRdRe; D представляет собой О, связь или CRfRg; Е представляет собой О, связь или CRhRi; и F представляет собой CRjRk, при условии, что кольцо, образованное В, D, Е и F вместе с атомами, к которым они присоединены, содержит по меньшей мере пять атомов и содержит один атом кислорода, при этом Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj и Rk являются такими, как определено для Формулы I. Примеры таких кольцевых систем включают, но не ограничиваются ими, следующие структуры:

где Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj Rk и Y являются такими, как определено для Формулы I. В одном из вариантов реализации представленных выше структур и Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk и Y являются такими, как определено для Формулы 1-2.

В одном из вариантов реализации Формулы I кольцо А, когда оно представлено формулой А-1, выбрано из структур:

В одном из вариантов реализации Формулы I кольцо А представляет собой формулу А-1, где В представляет собой NR1, связь или CRdRe; D представляет собой NR1, связь или CRfRg; Е представляет собой NR1, связь или CRhRi; и F представляет собой CRjRk, при условии, что кольцо, образованное В, D, Е и F вместе с атомами, к которым они присоединены, содержит по меньшей мере пять атомов и содержит один атом азота, при этом Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj и Rk являются такими, как определено для Формулы I.

В одном из вариантов реализации Формулы I кольцо А, если оно представлено формулой А-1, включает, но не ограничивается ими, следующие структуры:

и тому подобные, где R1, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk и Y являются такими, как определено для Формулы I. В одном из вариантов реализации представленных выше структур и Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk и Y являются такими, как описано для Формулы I-2.

В одном из вариантов реализации Формулы I кольцо А, когда оно представлено формулой А-1, выбрано из структур:

В одном из вариантов реализации Формулы I кольцо А, когда оно представлено формулой А-1, включает, но не ограничивается ими, следующие структуры:

и тому подобные, где R1, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk и Y являются такими, как определено для Формулы I. В одном из вариантов реализации представленных выше структур Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk и Y являются такими, как определено для Формулы I-2.

В одном из вариантов реализации Формулы I кольцо А, когда оно представлено формулой А-1, выбрано из структур:

В одном из вариантов реализации Формулы I кольцо А представляет собой формулу А-1, где В представляет собой NR1 или О; D представляет собой связь или CRfRg; Е представляет собой связь или CRhRi; и F представляет собой CRjRk, при условии, что кольцо, образованное В, D, Е и F вместе с атомами, к которым они присоединены, содержит по меньшей мере пять атомов, при этом Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj и Rk являются такими, как определено для Формулы I.

В одном из вариантов реализации Формулы I кольцо А представляет собой формулу А-1, где В представляет собой связь или CRdRe; D представляет собой NR1 или О; Е представляет собой связь или CRhRi; и F представляет собой CRjRk, при условии, что кольцо, образованное В, D, Е и F вместе с атомами, к которым они присоединены, содержит по меньшей мере пять атомов, при этом Rd, Re, Rh, Ri, Rj и Rk являются такими, как определено для Формулы I.

В одном из вариантов реализации Формулы I кольцо А представляет собой формулу А-2, где G представляет собой CRmRn, и К представляет собой NR1, a Rm, Rn, Rp и R1 являются такими, как определено для Формулы I.

В одном из вариантов реализации Формулы I кольцо А представляет собой формулу А-2, где G представляет собой CRmRn, и К представляет собой NR1; Rm представляет собой Н, (1-3С)алкил [необязательно замещенный 1-5 атомами фтора], циклопропил или циклобутил; Rn представляет собой Н или (1-3С)алкил [необязательно замещенный 1-5 атомами фтора]; a R1 и Rp являются такими, как описано для Формулы I.

В одном из вариантов реализации Формулы I кольцо А представляет собой формулу А-2, где G представляет собой CRmRn, и К представляет собой NR1; Rm и Rn вместе образуют оксо-группу; a R1 и Rp являются такими, как определено для Формулы I.

В одном из вариантов реализации Формулы I кольцо А, представленное формулой А-2, выбрано из структур:

и тому подобных, где R1 и Rp являются такими, как определено для Формулы I.

В одном из вариантов реализации Формулы I кольцо А, когда оно представлено формулой А-2

Далее будет сделана ссылка на кольцо С.

В одном из вариантов реализации изобретения кольцо С представляет собой формулу С-1:

где R3, R4 и R5 являются такими, как определено для Формулы I.

В одном из вариантов реализации R3 представляет собой (1-6С)алкил. В одном из вариантов реализации R3 представляет собой метил или этил.

В одном из вариантов реализации R3 представляет собой гидрокси(1-6С)алкил. Пример R3 представляет собой 2-гидроксиэтил.

В одном из вариантов реализации R3 представляет собой Ar2, при этом Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила.

В одном из вариантов реализации R3, когда он представлен Ar2, представляет собой фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3-хлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил или 3-хлор-2-фторфенил. В одном из вариантов реализации R3, когда он представлен Ar2, представляет собой фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил или 4-метилфенил. В одном из вариантов реализации R3 представляет собой фенил.

В одном из вариантов реализации R3 представляет собой гетСус1, при этом гетСус1 представляет собой 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О. В одном из вариантов реализации R3 представляет собой пирролидиниловое, тетрагидрофураниловое, имидазолидиниловое, пиперидиниловое, пиперазиниловое, тетрагидропираниловое или морфолиниловое кольцо. В одном из вариантов реализации R3 представляет собой тетрагидро-2Н-пиран-4-ил.

В одном из вариантов реализации R3 представляет собой (3-7С)циклоалкил. В одном из вариантов реализации R3 представляет собой циклогексил.

В одном из вариантов реализации R3 представляет собой гетАr2, при этом гетАr2 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена. В одном из вариантов реализации R3 представляет собой тиенил, фурил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил или пиридазинил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена. В одном из вариантов реализации R3 представляет собой пиразолил, пиридил или пиридазинил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена. В одном из вариантов реализации R3 представляет собой пиразолил, пиридил или пиридазинил, необязательно замещенный (1-6С)алкилом или галогеном. В одном из вариантов реализации R3, когда он представлен гетАr2, представляет собой 1-метил-1Н-пиразол-4-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пиридазинил и 3-хлорпирид-5-ил.

В одном из вариантов реализации R3 выбран из Ar2 и гетАr2.

В одном из вариантов реализации R3 представляет собой Ar2. В одном из вариантов реализации R3 представляет собой фенил.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой ОН. Примеры кольца С-1, в котором R4 представляет собой ОН, включают следующие таутомерные структуры:

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой (1-6С)алкил. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой метил, этил, изопропил или трет-бутил.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил или пентафтор(2-6С)алкил. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой фторметил, 2-фторэтил, дифторметил и 2,2-дифторэтил, трифторметил, 2,2,2-тритфорэтил, 3,3,3-трифторпропил, 2,2,3,3-тетрафторпропил или 2,2,3,3,3-пентафторпропил.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой трифтор(1-6С)алкил. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой CF3.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой циано(1-6С)алкил. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой цианометил или 2-цианопропан-2-ил.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой гидрокси(1-6С)алкил. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 2-гидрокси-2-метилпропил или 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой дигидрокси(2-6С)алкил. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой 2,3-дигидроксипропил.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой (1-3С алкокси)(1-6С)алкил. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой метоксиметил, 2-метоксиэтил или 3-метоксипропил.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой амино(1-6С)алкил. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой аминометил, 2-аминоэтил или 3-аминопропил.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой аминокарбонил(1-6С)алкил. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой аминокарбонилметил и 2-(аминокарбонил)этил.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой (1-3С)алкилсульфонамидо(1-6С)алкил. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой CH3SO2NHCH2- или CH3SO2NHCH2CH2-.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой гидроксикарбонил(1-6С)алкил. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой НОС(=O)СН2- и НОС(=O)СН2СН2-.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой гетАr3(1-6С)алкил, где гетАr3 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых атома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенное (1-6С)алкилом. В одном из вариантов реализации гетАr3 представляет собой тиениловое, фуриловое, имидазолиловое, пиразолиловое, тиазолиловое, изотиазолиловое, оксазолиловое, изоксазолиловое, триазолиловое, тиадиазолиловое или оксадиазолиловое кольцо, необязательно замещенное (1-6С)алкилом. В одном из вариантов реализации R4, когда он представлен гетАr3(1-6С)алкил, представляет собой (1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил или (5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой Ar3(1-6С)алкил, при этом фенил необязательно замещен (1-4С)алкокси или гидрокси(1-4С)алкилом. В одном из вариантов реализации Ar3(1-6С)алкил представляет собой бензил.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой (1-6С)алкокси. Примеры включают метокси и этокси.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой монофтор(1-6С)алкокси, дифтор(1-6С)алкокси, трифтор(1-6С)алкокси, тетрафтор(2-6С)алкокси или пентафтор(2-6С)алкокси. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой фторметокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси и 2,2-дифторэтокси. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой 2-фторэтокси.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой циано(1-6С)алкокси. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой цианометокси или 2-цианоэтокси.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой гидрокси(1-6С)алкокси. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой 2-гидрокси-2-метилпропокси, 2-гидроксиэтокси, 2-гидроксипропокси, 2-гидрокси-2-метилпропокси или 2-гидроксибутокси.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой дигидрокси(2-6С)алкокси. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой 2,3-дигидроксипропокси или 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропокси.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой амино(2-6С)алкокси. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой H2NCH2CH2O- или (CH3)3NCH2CH2O-.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой гетСус2(1-6С)алкокси, где гетСус2 представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и при этом гетСус2 необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С алкокси)карбонила и (1-6С)ацила. В одном из вариантов реализации гетСус2 представляет собой оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или 1,3-диоксоланил, необязательно замещенный 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С алкокси)карбонила и (1-6С)ацила. В одном из вариантов реализации R4, когда он представлен гетСус2(1-6С)алкокси, представляет собой оксетан-2-илметокси, 2-(оксетан-2-ил)пропокси, (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси, (1,3-диоксолан-4-ил)метокси, 2-морфолиноэтокси, 2-морфолинометокси, пиперазинилэтокси, пиперидинилэтокси или пиперидинилметокси, необязательно замещенный 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С алкокси)карбонила и (1-6С)ацила. В одном из вариантов реализации R4 представлен структурами:

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой гетАr3(1-6С)алкокси, где гетАr3 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых атома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенное (1-6С)алкилом. В одном из вариантов реализации гетАr3 представляет собой тиениловое, фуриловое, имидазолиловое, пиразолиловое, тиазолиловое, изотиазолиловое, оксазолиловое, изоксазолиловое, триазолиловое, тиадиазолиловое или оксадиазолиловое кольцо, необязательно замещенное (1-6С)алкилом. В одном из вариантов реализации гетАr3 представляет собой триазолиловое или оксадиазолиловое кольцо, необязательно замещенное (1-6С)алкильной группой, такой как метиловая группа. В одном из вариантов реализации R4, когда он представлен гетАr3(1-6С)алкокси, представляет собой (1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метокси или (5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метокси, которые могут быть представлены структурами:

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой Ar3(1-6С)алкокси, где Ar3 представляет собой фенил, необязательно замещенный (1-4С)алкокси. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой фенилметокси или (4-метоксифенил)метокси, имеющие структуры:

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой (2-метокси)этокси, имеющий структуру:

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой (1-3С алкилсульфонил)(1-6С)алкокси. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой (2-метилсульфонил)этокси, имеющий структуру:

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой (3-6С)циклоалкил, необязательно замещенный F, ОН, (1-6С алкил), (1-6С)алкокси или (1-3С алкокси)(1-6С)алкилом. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 2-гидроксициклобутил. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой циклопропил или 2-гидроксициклобутил. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой циклопропил.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой гетАr4, при этом гетАr4 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, гидрокси(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, дифтор(1-6С)алкила, фтор(1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (3-6С циклоалкил)СН2- (3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонила, NH2, (1-6С алкил)амино, ди(1-6С алкил)амино, (1-3С трифторалкокси), фтор(1-6С алкил)амино, дифтор(1-6С алкил)амино, трифтор(1-6С алкил)амино и (3-4С циклоалкил)амино.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой гетАr4, при этом гетАr4 представляет собой пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, тиенил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-триазолил, тиазолил, оксазолил, 1,3,4-оксадиазолил или 1,2,4-оксадиазолил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, гидрокси(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, дифтор(1-6С)алкила, фтор(1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (3-6С циклоалкил)СН2- (3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонила, NH2, (1-6С алкил)амино, ди(1-6С алкил)амино, (1-3С трифторалкокси), фтор(1-6С алкил)амино, дифтор(1-6С алкил)амино, трифтор(1-6С алкил)амино и (3-4С циклоалкил)амино.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой гетАr4, при этом гетАr4 представляет собой пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, тиенил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-триазолил, тиазолил, оксазолил, 1,3,4-оксадиазолил или 1,2,4-оксадиазолил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, гидрокси(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (3-6С циклоалкил)СН2-, (3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонила, NH2, (1-6С алкил)амино, ди(1-6С алкил)амино, (1-3С трифторалкокси)(1-3С)трифторалкила и циклопропилNН-.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой гетАr4, при этом гетАr4 представляет собой пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, тионил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-триазолил, тиазолил, оксазолил, 1,3,4-оксадиазолил или 1,2,4-оксадиазолил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из фтора, метила, этила, изопропила, циклопропилметила, циклопропила, трифторметила, 2,2,2-трифторэтила, метокси, этокси, CN, H2N-, (CH3)2N-, 2-гидроксиэтила, 2-метоксиэтила, 1-(2,2,2-трифторэтокси)-2,2,2-трифторэтила, циклопропилкарбонила, метилсульфонила и циклопропилNН-.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой гетАr4, при этом гетАr4 представляет собой пиридил, пиримидинил или пиридазинил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из фтора, метила, этила, изопропила, циклопропилметила, циклопропила, трифторметила, 2,2,2-трифторэтила, метокси, этокси, CN, H2N-, CH3NH-, (CH3)2N- и циклопропилNH-.

В одном из вариантов реализации R4, когда он представлен гетАr4, выбран из структур:

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой гетАr4-O-. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой структуру:

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой , при этом представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, CF3, CF3O-, (1-6С)алкокси, (1-6Салкил)ОС(=O)-, аминокарбонила, (1-6С)алкилтио, гидрокси(1-6С)алкила, (1-6С алкил)SO2-, НОС(=O)- и (1-3С алкокси)(1-3С алкил)ОС(=O)-. В одном из вариантов реализации Ar4 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из метила, F, Cl, CN, метокси, СН3ОС(=O)-, аминокарбонила, метиламинокарбонила, диметиламинокарбонила, метилтио, CH3SO2-, НОС(=O)- и CH3OCH2CH2OC(=О)-. В одном из вариантов реализации Ar4 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя из указанных заместителей. В одном из вариантов реализации Ar4 выбран из структур:

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой гетСус2(O)СН2, где гетСус2 представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и при этом гетСус2 необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С алкокси)карбонила и (1-6С)ацила. Примеры гетСус2 включают оксетаниловое, тетрагидрофураниловое, тетрагидропираниловое, азетидиниловое, пирролидиниловое, пиперидиниловое, пиперазиниловое, морфолиниловое и 1,3-диоксоланиловое кольцо, необязательно замещенное 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С алкокси)карбонила и (1-6С)ацила. В одном из вариантов реализации R4, когда он представлен гетСус2(O)СН2, выбран из структур:

В одном из вариантов реализации, R4 представляет собой (1-4С алкоксикарбонил)(1-6С)алкокси. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой метоксикарбонил(1-6С)алкокси или этилкарбонил(1-6С)алкокси. Конкретный пример представляет собой этоксикарбонилметокси.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой гидроксикарбонил(1-6С)алкокси. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой гидроксикарбонилметокси.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой аминокарбонил(1-6С)алкокси. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой H2NC(=O)(1-6С)алкокси, (1-6С алкил)NHC(=O)(1-6С)алкокси или ди(1-6Салкил)NC(=O)(1-6С)алкокси. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой H2NC(=O)CH2O-, H2NC(=O)CH2CH2O или CH3CH2NC(=O)CH2O-.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой гетСус2С(=O)(1-6С)алкокси, где гетСус2 представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенное 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С алкокси)карбонила и (1-6С)ацила. В одном из вариантов реализации гетСус2 представляет собой оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или 1,3-диоксоланил, необязательно замещенный 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С алкокси)карбонила и (1-6С)ацила. В одном из вариантов реализации гетСус2 представляет собой морфолинил. В одном из вариантов реализации R4, когда он представлен гетСус2С(=O)(1-6С)алкокси, представляет собой структуру:

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой гидрокси(1-3С алкокси)(1-6С)алкокси. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой 2-гидрокси-3-метоксипропокси, имеющий структуру:

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой гидрокситрифтор(1-6С)алкокси. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой 3,3,3-дифтор-2-гидроксипропокси, имеющий структуру:

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой (1-3С)алкилсульфонамидо(1-6С)алкокси. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой метансульфонамидо(1-6С)алкокси. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой 2-метансульфонамидоэтокси, имеющий структуру:

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой (1-3С)алкиламидо(1-6С)алкокси. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой 2-(метиламидо)этокси, имеющий структуру:

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой ди(1-3С алкил)аминокарбокси. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой диметиламинокарбокси, имеющий структуру:

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой гетСус2С(=O)O-, где гетСус2 представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенное 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С алкокси)карбонила и (1-6С)ацила. В одном из вариантов реализации гетСус2 представляет собой оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или 1,3-диоксоланил, необязательно замещенный 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, (1-4С алкокси)карбонила и (1-6С)ацила. В одном из вариантов реализации гетСус2 представляет собой морфолинил. В одном из вариантов реализации R4, представленный как гетСус2С(=O)O-, представляет собой структуру:

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой гидроксидифтор(1-6С)алкил. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой 2,2-дифтор-2-гидроксиэтил.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой (1-4С алкилкарбоксил)(1-6С)алкил. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой метилкарбокси(1-6С)алкил. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой 2-(метилкарбокси)этил.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой (1-6С)алкоксикарбонил. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой метоксикарбонил или этоксикарбонил.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой гидроксикарбонил.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой аминокарбонил, то есть радикал RR'NCO-, в котором R и R' независимо представляют собой водород или (1-6С)алкил, как определено в настоящем документе. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, этилкарбонил или изопропиламинокарбонил.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой (1-3С алкокси)аминокарбонил. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой метоксиаминокарбонил.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой гетСус3, который представляет собой 4-7-членный гетероцикл, имеющий 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О, и необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из F, CN, CF3, (1-6С)алкила, гидрокси(1-6С)алкила, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)ацил-, (1-6С)алкилсульфонила, трифторметилсульфонила и (1-4С алкокси)карбонила. В одном из вариантов реализации гетСус3 представляет собой тетрагидропиранил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из F, CN, (1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, гидрокси(1-6С)алкила, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)ацил-, (1-6С)алкилсульфонила, трифторметилсульфонила и (1-4С алкокси)карбонила. В одном из вариантов реализации гетСус3 необязательно замещен одним или двумя из указанных заместителей. В одном из вариантов реализации гетСус3 представляет собой тетрагидропиранил, пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, необязательно замещенный CN, Me, СН3С(=O)-, MeSO2- или CF3SO2-. В одном из вариантов реализации R4, когда он представлен гетСус3, выбран из структур:

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой галоген. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой Br.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой CN.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой трифторметилсульфонил. В одном из вариантов реализации R4 представляет собой гетАr5, при этом гетАr5 представляет собой группу, выбранную из структур:

где Rz представляет собой (3-4С)циклоалкил или (1-3С)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами фтора), при этом каждая из указанных групп гетАr5 необязательно дополнительно замещена одной или более группами, независимо выбранными из F и (1-3С)алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора.

В одном из вариантов реализации R4, когда он представлен гетАr5, выбран из структур:

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой N-(1-3C алкил)оксадиазолонил. В одном из вариантов реализации R4 представлен структурами:

В одном из вариантов реализации R4 выбран из Н, (1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, гидрокси(1-6С)алкила, циано(1-6С)алкила, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, монофтор(1-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, дигидрокси(2-6С)алкокси, гетСус2(1-6С)алкокси, Ar3(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (1-3С алкилсульфонил)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкила, гетАr4, гетАr4-O-, Ar4 и гетАr5.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой гетАr4, Ar4 или гетАr5.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой гетАr4 или гетАr5.

В одном из вариантов реализации R4 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, или группу гетАr5, имеющую структуру:

где Rz представляет собой (3-4С)циклоалкил или (1-3С)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами фтора), при этом указанная группа гетАr5 необязательно дополнительно замещена одной или более группами, независимо выбранными из F и (1-3С)алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора.

В одном из вариантов реализации R5 представляет собой (1-6С)алкил. В одном из вариантов реализации R5 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил или бутил.

В одном из вариантов реализации R5 представляет собой монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил или пентафтор(2-6С)алкил. В одном из вариантов реализации R5 представляет собой фторметил, 2-фторэтил, дифторметил, 2,2-дифторэтил, 1,3-дифторпроп-2-ил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 1,1,2,2-тетрафторпропан или 2,2,3,3,3-пентафторпропил.

В одном из вариантов реализации R5 представляет собой галоген. В одном из вариантов реализации R5 представляет собой F. В одном из вариантов реализации R5 представляет собой Cl. В одном из вариантов реализации R5 представляет собой Br.

В одном из вариантов реализации R5 представляет собой CN.

В одном из вариантов реализации R5 представляет собой (1-4С)алкокси. В одном из вариантов реализации R5 представляет собой метокси или этокси.

В одном из вариантов реализации R5 представляет собой гидрокси(1-4С)алкил. В одном из вариантов реализации R5 представляет собой гидроксиметил или 3-гидроксипропил.

В одном из вариантов реализации R5 представляет собой (1-4С алкил)ОС(=O)-. В одном из вариантов реализации R5 представляет собой СН3СН2ОС(=O)-.

В одном из вариантов реализации R5 представляет собой (1-6С)алкилтио. В одном из вариантов реализации R5 представляет собой метилтио (MeS-).

В одном из вариантов реализации R5 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси. В одном из вариантов реализации R5 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из F, Cl, метила, этила, метокси и этокси. В одном из вариантов реализации R5 представляет собой фенил.

В одном из вариантов реализации R5 представляет собой (3-4С)циклоалкил. В одном из вариантов реализации R5 представляет собой циклопропил. В одном из вариантов реализации R5 представляет собой циклобутил.

В одном из вариантов реализации R5 представляет собой амино. В одном из вариантов реализации R5 представляет собой NH2.

В одном из вариантов реализации R5 представляет собой аминокарбонил. В одном из вариантов реализации R5 представляет собой H2NC(=O)-.

В одном из вариантов реализации R5 представляет собой трифтор(1-3С алкил)амидо. В одном из вариантов реализации R5 представляет собой CF3C(=O)NH-.

В одном из вариантов реализации R5 представляет собой галоген, CN, (1-6С)алкил, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил или фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси.

В одном из вариантов реализации R5 выбран из галогена и (1-6С)алкила.

В одном из вариантов реализации R5 выбран из метила, Cl и Br.

В одном из вариантов реализации Формулы I R4 выбран из Н, (1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, циано(1-6С)алкила, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкила, гетАr4, Ar4 и гетАr5; и R5 выбран из галогена, CN, (1-6С)алкила, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила, (1-6С)алкилтио и фенила, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси.

В одном из вариантов реализации Формулы I R4 выбран из гетАr4, Ar4 и гетАr5; и R5 выбран из (1-6С)алкила.

В одном из вариантов реализации Формулы I R4 выбран из гетАr4 и гетАr5; и R5 выбран из (1-6С)алкила.

В одном из вариантов реализации Формулы I R4 представляет собой гетАr4; и R5 выбран из (1-6С)алкила.

В одном из вариантов реализации Формулы I R4 представляет собой пиразолил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила; и R5 выбран из (1-6С)алкила.

В одном из вариантов реализации Формулы I R4 представляет собой гетАr5; и R5 выбран из (1-6С)алкила.

В одном из вариантов реализации Формулы I R4 представляет собой группу гетАr5, имеющую структуру:

где Rz представляет собой (3-4С)циклоалкил или (1-3С)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами фтора), при этом указанная группа гетАr5 необязательно дополнительно замещена одной или более группами, независимо выбранными из F и (1-3С)алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора; и R5 выбран из (1-6С)алкила.

В одном из вариантов реализации R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила; или R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (1-6С алкил)С(=O)O-, (1-6С)ацила, (1-6С)алкила и оксо, и указанный кольцевой атом серы необязательно окислен до S(=O) или SO2.

В одном из вариантов реализации R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила. В одном из вариантов реализации кольцо С, в котором R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, выбрано из структур:

где R3 является таким, как определено для Формулы I. В одном из вариантов реализации указанных структур R3 представляет собой фенил.

В одном из вариантов реализации R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, или R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S, при этом указанный кольцевой атом азота необязательно замещен (1-6С алкил)С(=O)O- или (1-6С)ацилом, а указанный кольцевой атом серы необязательно окислен до S(=O) или SO2.

В одном из вариантов реализации R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила. В одном из вариантов реализации кольцо С, в котором R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, выбрано из структур:

где R3 является таким, как определено для Формулы I. В одном из вариантов реализации указанных структур R3 представляет собой фенил.

В одном из вариантов реализации R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S, при этом указанный кольцевой атом N необязательно замещен (1-6С алкил)С(=O)O-, (1-6С алкил)С(=O)-, (1-6С)алкилом или оксо, а указанный кольцевой атом S необязательно окислен до S(=O) или SO2. В одном из вариантов реализации кольцо С, в котором R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, выбрано из структур:

где R3 является таким, как описано для Формулы I. В одном из вариантов реализации указанных структур R3 представляет собой фенил.

В одном из вариантов реализации R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S, при этом указанный кольцевой атом N необязательно замещен (1-6С алкил)С(=O)O- или (1-6С алкил)С(=O)-, а указанный кольцевой атом S необязательно окислен до S(=O) или SO2. В одном из вариантов реализации кольцо С, в котором R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, выбрано из структур:

где R3 является таким, как определено для Формулы I. В одном из вариантов реализации указанных структур R3 представляет собой фенил.

В одном из вариантов реализации кольцо С представляет собой формулу С-2

где R3a, R4a и R5a являются такими, как определено для Формулы I. В одном из вариантов реализации R3a, R4a и R3a являются такими, как определено для Формулы I, за исключением того, что R3a и R5a не представляют собой водород.

В одном из вариантов реализации R3a представляет собой водород.

В одном из вариантов реализации R3a представляет собой галоген.

В одном из вариантов реализации R3a представляет собой (1-6С)алкил. В одном из вариантов реализации R3a представляет собой метил.

В одном из вариантов реализации R3a представляет собой трифтор(1-6С)алкил. В одном из вариантов реализации R3a представляет собой CF3.

В одном из вариантов реализации R3a представляет собой (3-6С)циклоалкил. В одном из вариантов реализации R3a представляет собой циклопропил.

В одном из вариантов реализации R3a представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила. В одном из вариантов реализации R3a представляет собой фенил, фторфенил или метилфенил, например, включают фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3-хлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил или 3-хлор-2-фторфенил. В одном из вариантов реализации R3a представляет собой фенил.

В одном из вариантов реализации R3a представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена. В одном из вариантов реализации R3a представляет собой тиениловое, фуриловое, имидазолиловое, пиразолиловое, тиазолиловое, изотиазолиловое, оксазолиловое, изоксазолиловое, триазолиловое, тиадиазолиловое, оксадиазолиловое, пиридиловое, пиримидиловое, пиразиниловое или пиридазиниловое кольцо, необязательно замещенное (1-6С)алкилом или галогеном. В одном из вариантов реализации R3a представляет собой пиразолил, пиридил или пиридазинил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена. В одном из вариантов реализации R3a представляет собой пиразолил, пиридил или пиридазинил, необязательно замещенный (1-6С)алкилом или галогеном.

В одном из вариантов реализации R4a представляет собой водород.

В одном из вариантов реализации R4a представляет собой (1-6С)алкил. В одном из вариантов реализации R4a представляет собой метил, этил или изопропил.

В одном из вариантов реализации R4a представляет собой трифтор(1-6С)алкил. В одном из вариантов реализации R4a представляет собой 2,2,2-трифторэтил.

В одном из вариантов реализации R4a представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, CN, CF3, CF3O-, (1-6С)алкокси, (1-6Салкил)ОС(=O)-, аминокарбонила, (1-6С)алкилтио, гидрокси(1-6С)алкила, (1-6С алкил)SO2-, НОС(=O)- и (1-3С алкокси)(1-3С алкил)ОС(=O)-. В одном из вариантов реализации R4a представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из метила, F, Cl, CN, метокси, СН3ОС(=O)-, аминокарбонила, метиламинокарбонила, диметиламинокарбонила, метилтио, CH3SO2-, НОС(=O)- или CH3OCH2CH2OC(=О)-. В некоторых вариантах реализации R4a представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя из указанных заместителей. В одном из вариантов реализации R4a представляет собой фенил.

В одном из вариантов реализации R4a представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, гидрокси(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (3-6С циклоалкил)СН2- (3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонила, NH2, (1-6С алкил)амино, ди(1-6С алкил)амино и (1-3С трифторалкокси)(1-3С)трифторалкила. В одном из вариантов реализации R4a представляет собой пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, тионил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-триазолил, тиазолил, оксазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил или имидазо[1,2-а]пиридинил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, гидрокси(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (3-6С циклоалкил)СН2-, (3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3С алкокси)(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонила, NH2, (1-6С алкил)амино, ди(1-6С алкил)амино и (1-3С трифторалкокси)(1-3С)трифторалкила. В одном из вариантов реализации R4a представляет собой пиразинил.

В одном из вариантов реализации R5a является таким, как определено для Формулы I.

В одном из вариантов реализации R5a выбран из водорода, галогена, (1-6С)алкила и фенила.

В одном из вариантов реализации R5a представляет собой водород.

В одном из вариантов реализации R5a представляет собой галоген.

В одном из вариантов реализации R5a представляет собой (1-6С)алкил. В одном из вариантов реализации R5a представляет собой метил.

В одном из вариантов реализации R5a представляет собой фенил.

В одном из вариантов реализации кольцо С представляет собой формулу С-2, в которой R3a представляет собой (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил или фенил; R4a представляет собой (1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, фенил или пиразинил; и R5a представляет собой водород, (1-6С)алкил или фенил.

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с Формулой I, которая обозначена как Формула I-а, в которой:

X представляет собой О;

кольцо С представляет собой С-1

R3 представляет собой (1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, Ar2, гетСус1, (3-7С)циклоалкил или гетАr2;

R4 представляет собой Н, ОН, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, (1-3С алкокси)(1-6С)алкил, амино(1-6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, (1-3С)алкилсульфонамидо(1-6С)алкил, сульфамидо(1-6С)алкил, гидроксикарбонил(1-6С)алкил, гетАr3(1-6С)алкил, Ar3(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, монофтор(1-6С)алкокси, дифтор(1-6С)алкокси, трифтор(1-6С)алкокси, тетрафтор(2-6С)алкокси, пентафтор(2-6С)алкокси, циано(1-6С)алкокси, гидрокси(1-6С)алкокси, дигидрокси(2-6С)алкокси, амино(2-6С)алкокси, гидроксил-карбонил(1-6С)алкокси, гетСус2(1-6С)алкокси, гетАr3(1-6С)алкокси, Ar3(1-6С)алкокси, (1-4С алкокси)(1-6С)алкокси, (1-3С алкилсульфонил)(1-6С)алкокси, (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный F, ОН, (1-6С алкилом), (1-6С)алкокси или (1-3С алкокси)(1-6С)алкилом], гетАr4, гетАr4-O-, Ar4, гетСус2(O)СН2-, (1-4С алкоксикарбонил)(1-6С)алкокси, гидроксикарбонил (1-6С)алкокси, аминокарбонил(1-6С)алкокси, гетСус2С(=O)(1-6С)алкокси, гидрокси(1-3С алкокси)(1-6С)алкокси, гидрокситрифтор(1-6С)алкокси, (1-3С)алкилсульфонамидо(1-6С)алкокси, (1-3С)алкиламидо(1-6С)алкокси, ди(1-3С алкил)аминокарбокси, гетСус2С(=O)O-, гидроксидифтор(1-6С)алкил, (1-4С алкилкарбокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкоксикарбонил, гидроксикарбонил, аминокарбонил, (1-3С алкокси)аминокарбонил, гетСус3, галоген, CN, трифторметилсульфонил, N-(1-3С алкил)оксадиазолонил или гетАr5;

R5 представляет собой (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, галоген, CN, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил, (1-3С алкокси)(1-4С)алкил, (1-4С алкил)ОС(=O)- или фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси; или

R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ненасыщенное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, или

R4 и R5 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее кольцевой гетероатом, выбранный из N, О или S, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (1-6С алкил)С(=O)O-, (1-6С)ацила, (1-6С)алкила и оксо, и указанный кольцевой атом серы необязательно окислен до S(=O) или SO2;

и

кольцо A, Y, Ra, Rb, Rb, В, D, Е, F, G, К, R1, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rm, Rm, Rp, Ar2, гетСус1, гетСус2, гетСус3, гетАr3, Ar3, гетАr4, гетАr5 и Ar4 являются такими, как определено для Формулы I.

В одном из вариантов реализации Формулы I-a R4 представляет собой (1-6С)алкокси, гетАr4, Ar4 или гетАr5; а кольцо A, Y, Ra, Rb, Rb, В, D, Е, F, G, К, Rp, R3, R5, Ar2, гетАr4, Ar4 и гетАr5 являются такими, как определено для Формулы I.

В одном из вариантов реализации Формулы I-а кольцо А представляет собой формулу А-1; В представляет собой связь или CRdRe, D представляет собой связь или CRfRg, Е представляет собой связь или CRhRi, и F представляет собой CRjRk, при этом кольцо, образованное В, D, Е и F вместе с атомами, к которым они присоединены, содержит 5-6 атомов, a Y, Ra, Rb, Rb, Rp, R3, R4, R5, Ar2, гетАr4, Ar4 и гетАr5 являются такими, как определено для Формулы I.

В одном из вариантов реализации Формулы I-a R3 представляет собой Ar2; R4 представляет собой (1-6С)алкокси, гетАr4, Ar4 или гетАr5; R5 представляет собой (1-6С)алкил; а кольцо A, Y, Ra, Rb, Rb, В, D, Е, F, G, К, R1, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rm, Rm, Rp, Ar2, гетАr4, Ar4 и гетАr5 являются такими, как определено для Формулы I. В одном из вариантов реализации R3 представляет собой фенил.

В одном из вариантов реализации Формулы I-a R3 представляет собой Ar2; R4 представляет собой (1-6С)алкокси, гетАr4 или гетАr5; R5 представляет собой (1-6С)алкил; а кольцо A, Y, Ra, Rb, Rb, В, D, Е, F, G, К, R1, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rm, Rm, Rp, Ar2, гетАr4 и гетАr5 являются такими, как определено для Формулы I. В одном из вариантов реализации R3 представляет собой фенил.

В одном из вариантов реализации Формулы I-a R3 представляет собой Ar2; R4 представляет собой (1-6С)алкокси или гетАr5; R5 представляет собой (1-6С)алкил; а кольцо A, Y, Ra, Rb, Rb, В, D, Е, F, G, К, R1, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rm, Rm, Rp, Ar2, гетАr5 и Ar4 являются такими, как определено для Формулы I. В одном из вариантов реализации R3 представляет собой фенил.

В одном из вариантов реализации Формулы I-a R3 представляет собой Ar2; R4 представляет собой (1-6С)алкокси или гетАr4; R5 представляет собой (1-6С)алкил; кольцо А представляет собой формулу А-1; a Y, Ra, Rb, Rb, В, D, Е, F, R1, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Ar2, гетАr4 и Ar4 являются такими, как описано для Формулы I. В одном из вариантов реализации R3 представляет собой фенил.

В одном из вариантов реализации Формулы I-a R3 представляет собой Ar2; R4 представляет собой (1-6С)алкокси или гетАr4; R5 представляет собой (1-6С)алкил; Y представляет собой Н; кольцо А представляет собой формулу А-1; В представляет собой связь или CRdRe, D представляет собой связь или CRfRg, Е представляет собой связь или CRhRi, и F представляет собой CRjRk, при этом кольцо, образованное В, D, Е и F вместе с атомами, к которым они присоединены, содержит 5-6 атомов, a Ra, Rb, Rb, R1, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Ar2, гетАr4 и Ar4 являются такими, как определено для Формулы I. В одном из вариантов реализации R3 представляет собой фенил.

В одном из вариантов реализации Формулы I-a R3 представляет собой Ar2; R4 представляет собой (1-6С)алкокси, гетАr4 или гетАr5; R5 представляет собой галоген или (1-6С)алкил; кольцо А представляет собой формулу А-2; a Y, Ra, Rb, Rb, G, К, R1, Rm, Rn, Rp, Ar2, гетАr4 и гетАr5 являются такими, как определено для Формулы I. В одном из вариантов реализации R3 представляет собой фенил.

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с Формулой I, которая обозначена как Формула I-b, в которой:

X представляет собой О;

кольцо А представляет собой формулу А-1:

В представляет собой связь или CRdRe,

D представляет собой связь или CRfRg,

Е представляет собой связь или CRhRi, и

F представляет собой CRjRk,

при условии, что кольцо, образованное В, D, Е и F вместе с атомами, к которым они присоединены, содержит по меньшей мере пять атомов;

от нуля до четырех из Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj и Rk независимо представляют собой ОН, (1-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-3С алкокси)(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-6С)алкокси [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора] или (1-3С алкокси)(2-6С)алкокси [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора],

или одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (3-6С)циклоалкильное, оксетаниловое или азетидиниловое кольцо, или одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk образует оксо-группу, а остальные представляют собой водород,

и при этом только один из Rd и Re может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если В связан с гетероатомом, и только один из Rf и Rg может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если D связан с гетероатомом, и только один из Rh и Ri может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если Е связан с гетероатомом, и только один из Rj и Rk может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если F связан с гетероатомом;

a Ra, Rb, Rc, Y и кольцо С являются такими, как определено для Формулы I. В дополнительном варианте реализации Формулы I-b кольцо С представляет собой С-1. В дополнительном варианте реализации Формулы I-b R4 представляет собой (1-6С)алкокси, гетАr4 или гетАr5. В дополнительном варианте реализации Формулы I-b R3 представляет собой Ar2. В дополнительном варианте реализации Формулы I-b R5 представляет собой галоген или (1-6С)алкил. В дополнительном варианте реализации Формулы I-b Y представляет собой Н, галоген или (1-3С алкокси)(1-6С)алкил. В дополнительном варианте реализации Формулы I-b R3 представляет собой фенил.

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с Формулой I, которая обозначена как Формула I-c, в которой:

X представляет собой О;

В представляет собой О, связь или CRdRe,

D представляет собой О, связь или CRfRg,

Е представляет собой О, связь или CRhRi, и

F представляет собой CRjRk,

при условии, что кольцо, образованное В, D, Е и F вместе с атомами, к которым они присоединены, содержит по меньшей мере пять атомов и содержит один атом кислорода;

от нуля до четырех из Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj и Rk независимо представляют собой ОН, (1-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-3С алкокси)(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-6С)алкокси [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора] или (1-3С алкокси)(2-6С)алкокси [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора],

или одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (3-6С)циклоалкильное, оксетаниловое или азетидиниловое кольцо, или одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk образует оксо-группу, а остальные представляют собой водород,

и при этом только один из Rd и Re может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если В связан с гетероатомом, и только один из Rf и Rg может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если D связан с гетероатомом, и только один из Rh и Ri может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если Е связан с гетероатомом, и только один из Rj и Rk может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если F связан с гетероатомом;

a Ra, Rb, Rc, Y и кольцо С являются такими, как определено для Формулы I. В одном из вариантов реализации В представляет собой О, D представляет собой связь или CRfRg, и Е представляет собой связь или CRhRi. В одном из вариантов реализации В представляет собой связь или CRdRe, D представляет собой О, и Е представляет собой связь или CRhRi. В одном из вариантов реализации В представляет собой связь или CRdRe, D представляет собой связь или CRfRg, и Е представляет собой О. В дополнительном варианте реализации Формулы I-c R4 представляет собой (1-6С)алкокси, гетАr4 или гетАr5. В дополнительном варианте реализации Формулы I-c R3 представляет собой Ar2. В дополнительном варианте реализации Формулы I-c R5 представляет собой галоген или (1-6С)алкил. В дополнительном варианте реализации Формулы I-c Y представляет собой Н, галоген или (1-3С алкокси)(1-6С)алкил. В дополнительном варианте реализации Формулы I-c R3 представляет собой фенил.

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с Формулой I, которая обозначена как Формула I-d, в которой:

X представляет собой О;

В представляет собой NR1, связь или CRdRe,

D представляет собой NR1, связь или CRfRg,

Е представляет собой NR1, связь или CRhRi,

F представляет собой CRjRk,

при условии, что кольцо, образованное В, D, Е и F вместе с атомами, к которым они присоединены, содержит по меньшей мере пять атомов и содержит один атом азота;

от нуля до четырех из Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj и Rk независимо представляют собой ОН, (1-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-3С алкокси)(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-6С)алкокси [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора] или (1-3С алкокси)(2-6С)алкокси [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора],

или одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образует (3-6С)циклоалкильное, оксетаниловое или азетидиниловое кольцо, или одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk образует оксо-группу, а остальные представляют собой водород,

и при этом только один из Rd и Re может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если В связан с гетероатомом, и только один из Rf и Rg может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если D связан с гетероатомом, и только один из Rh и Ri может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если Е связан с гетероатомом, и только один из Rj и Rk может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если F связан с гетероатомом;

a R1, Ra, Rb, Rc, Y и кольцо С являются такими, как определено для Формулы I. В одном из вариантов реализации В представляет собой NR1, D представляет собой связь или CRfRg, и Е представляет собой связь или CRhRi. В одном из вариантов реализации В представляет собой связь или CRdRe, D представляет собой NR1, и Е представляет собой связь или CRhRi. В одном из вариантов реализации В представляет собой связь или CRdRe, D представляет собой связь или CRfRg, и Е представляет собой NR1. В дополнительном варианте реализации Формулы I-d R4 представляет собой (1-6С)алкокси, гетАr4 или гетАr5. В дополнительном варианте реализации Формулы I-d R3 представляет собой Ar2. В дополнительном варианте реализации Формулы I-d R5 представляет собой галоген или (1-6С)алкил. В дополнительном варианте реализации Формулы I-d Y представляет собой Н, галоген или (1-3С алкокси)(1-6С)алкил. В дополнительном варианте реализации Формулы I-d R3 представляет собой фенил.

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с Формулой I, которая обозначена как Формула I-е, в которой:

X представляет собой О;

кольцо А представляет собой формулу А-2;

и G, К, Y, R1, Rm, Rn, Rp и кольцо С являются такими, как описано для Формулы I. В дополнительном варианте реализации Формулы I-е кольцо С представляет собой С-1. В дополнительном варианте реализации Формулы I-е R4 представляет собой (1-6С)алкокси, гетАr4 или гетАr5, a R3 и R5 являются такими, как определено для Формулы I. В дополнительном варианте реализации Формулы I-е R3 представляет собой Ar2, a R5 является таким, как описано для Формулы I. В дополнительном варианте реализации Формулы I-е R5 представляет собой (1-6С)алкил. В дополнительном варианте реализации Формулы I-е Rp представляет собой Н. В дополнительном варианте реализации Формулы I-е Y представляет собой Н, галоген или (1-3С алкокси)(1-6С)алкил. В дополнительном варианте реализации Формулы I-е R3 представляет собой фенил.

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с Формулой I, которая обозначена как Формула I-f, в которой:

X представляет собой О;

кольцо А представляет собой формулу А-2;

В представляет собой NR1 или О, D представляет собой связь или CRfRg, Е представляет собой связь или CRhRi, и F представляет собой CRjRk, при условии, что кольцо, образованное В, D, Е и F вместе с атомами, к которым они присоединены, содержит по меньшей мере пять атомов;

от нуля до четырех из Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj и Rk независимо представляют собой ОН, (1-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-3С алкокси)(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-6С)алкокси [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора] или (1-3С алкокси)(2-6С)алкокси [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора],

или одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (3-6С)циклоалкильное, оксетаниловое или азетидиниловое кольцо, или одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk образует оксо-группу, а остальные представляют собой водород,

и при этом только один из Rd и Re может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если В связан с гетероатомом, и только один из Rf и Rg может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если D связан с гетероатомом, и только один из Rh и Ri может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если Е связан с гетероатомом, и только один из Rj и Rk может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если F связан с гетероатомом;

a R1, Ra, Rb, Rc, Y и кольцо С являются такими, как определено для Формулы I. В дополнительном варианте реализации Формулы I-f R4 представляет собой (1-6С)алкокси, гетАr4 или гетАr5. В дополнительном варианте реализации Формулы I-f R3 представляет собой Ar2. В дополнительном варианте реализации Формулы I-f R5 представляет собой галоген или (1-6С)алкил. В дополнительном варианте реализации Формулы I-f Y представляет собой Н, галоген или (1-3С алкокси)(1-6С)алкил. В дополнительном варианте реализации Формулы I-f R3 представляет собой фенил.

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с Формулой I, которая обозначена как Формула I-g, в которой:

X представляет собой О;

кольцо А представляет собой формулу А-2;

В представляет собой связь или CRdRe, D представляет собой NR1 или О, Е представляет собой связь или CRhRi, и F представляет собой CRjRk, при условии, что кольцо, образованное В, D, Е и F вместе с атомами, к которым они присоединены, содержит по меньшей мере пять атомов;

от нуля до четырех из Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj и Rk независимо представляют собой ОН, (1-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (3-6С)циклоалкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-3С алкокси)(2-6С)алкил [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора], (1-6С)алкокси [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора] или (1-3С алкокси)(2-6С)алкокси [необязательно замещенный от одного до пяти атомами фтора],

или одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образует (3-6С)циклоалкильное, оксетаниловое или азетидиниловое кольцо, или одна из пар Rd и Re, или Rf и Rg, или Rh и Ri, или Rj и Rk образует оксо-группу, а остальные представляют собой водород,

и при этом только один из Rd и Re может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если В связан с гетероатомом, и только один из Rf и Rg может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если D связан с гетероатомом, и только один из Rh и Ri может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если Е связан с гетероатомом, и только один из Rj и Rk может представлять собой ОН, и ни один из них не представляет собой ОН, если F связан с гетероатомом;

a R1, Ra, Rb, Rc, Y и кольцо С являются такими, как определено для Формулы I. В дополнительном варианте реализации Формулы I-g R4 представляет собой (1-6С)алкокси, гетАr4 или гетАr5. В дополнительном варианте реализации Формулы I-g R3 представляет собой Ar2. В дополнительном варианте реализации Формулы I-g R5 представляет собой галоген или (1-6С)алкил. В дополнительном варианте реализации Формулы I-g Y представляет собой Н, галоген или (1-3С алкокси)(1-6С)алкил. В дополнительном варианте реализации Формулы I-g R3 представляет собой фенил.

Следует понимать, что некоторые соединения в соответствии с настоящим изобретением могут содержать один или более центров асимметрии, и поэтому могут быть получены и выделены в виде смеси изомеров, такой как рацемическая смесь, или в виде энантиомерно чистой формы.

Дополнительно следует понимать, что соединения Формулы I или их соли могут быть выделены в форме сольватов, и, соответственно, что любой такой сольват включен в рамки настоящего изобретения. Например, соединения Формулы I могут существовать в несольватированных или сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п.

Соединения Формулы I включают их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, соединения Формулы I включают также другие соли таких соединений, которые не обязательно представляют собой фармацевтически приемлемые соли, и которые подходят в качестве промежуточных соединений для получения и/или очистки соединений Формулы I и/или для разделения энантиомеров соединений Формулы I. Конкретные примеры солей включают гидрохлоридные соли или трифторацетатные соли.

В одном из вариантов реализации изобретения соединения Формулы I включают форму свободного основания соединений Примеров 1-160 или их фармацевтически приемлемые соли.

В одном из вариантов реализации изобретения соединения Формулы I включают гидрохлоридные соли соединений Примеров 1-160.

В одном из вариантов реализации изобретения соединения Формулы I включают трифторацетатные соли соединений Примеров 1-160.

Термин «фармацевтически приемлемый» указывает на то, что вещество или композиция совместима химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, входящими в состав препарата, и/или с организмом млекопитающего, подлежащего лечению ими.

В настоящем изобретении предложен также способ получения соединения Формулы I или его соли, как определено в настоящем документе, который включает:

(а) для соединения Формулы I, где X представляет собой О, сочетание соответствующего соединения, имеющего формулу II

с соответствующим соединением, имеющим формулу III

в присутствии карбонилдиимидазола или трифосгена и основания; или

(b) для соединения Формулы I, где X представляет собой S, сочетание соответствующего соединения, имеющего формулу II

с соответствующим соединением, имеющим формулу III

в присутствии ди(1Н-имидазол-2-ил)метантиона и основания; или

(c) для соединения Формулы I, где X представляет собой О, сочетание соответствующего соединения, имеющего формулу II

с соответствующим соединением, имеющим формулу IV

где L1 представляет собой уходящую группу, в присутствии основания; или

(d) для соединения Формулы I, где X представляет собой О, сочетание соответствующего соединения, имеющего формулу V

где L2 представляет собой уходящую группу, с соответствующим соединением, имеющим формулу III

в присутствии основания; или

(e) для соединения Формулы I, где X представляет собой О, активацию соответствующего соединения, имеющего формулу VI

дифенилфосфорилазидом с последующим сочетанием активированного промежуточного соединения с соответствующим соединением, имеющим формулу III

в присутствии основания; или

(f) для соединения Формулы I, где X представляет собой О, сочетание соответствующего соединения, имеющего формулу II

с соответствующим соединением, имеющим формулу VII

в присутствии основания; или

(g) для соединения Формулы I, где X представляет собой О, сочетание соответствующего соединения, имеющего формулу VIII

с соответствующим соединением, имеющим формулу III

в присутствии основания; и

необязательно удаление защитных групп и необязательно получение его фармацевтически приемлемой соли.

В представленных выше способах термин «соответствующий» обозначает, что определения «соответствующего соединения» являются такими, как определено для Формулы I, если не указано иное.

В отношении способа (а), основание может представлять собой аминное основание, такое как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Подходящие растворители включают дихлорметан, дихлорэтан, ТГФ, ДМА и ДМФА. Реакцию обычно выполняют при температуре окружающей среды.

В отношении способа (b), основание может представлять собой аминное основание, такое как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Подходящие растворители включают дихлорметан, дихлорэтан, ТГФ, ДМА и ДМФА. Реакцию обычно выполняют при температуре окружающей среды.

В отношении способа (с), уходящая группа может представлять собой, например, фенокси или 4-нитрофенокси. Основание может представлять собой аминное основание, такое как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Подходящие растворители включают ДМА, ДМФА и ДХЭ. Реакцию обычно выполняют при температуре окружающей среды.

В отношении способа (d), уходящая группа может представлять собой, например, фенокси или 4-нитрофенокси. Основание может представлять собой аминное основание, такое как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Подходящие растворители включают ДХЭ, ДМА и ДМФА. Реакцию обычно выполняют при температуре окружающей среды.

В отношении способа (е), основание может представлять собой аминное основание, такое как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Подходящие растворители включают толуол и ДМФА. Реакцию обычно выполняют при повышенных температурах, например, при температуре кипения растворителя.

В отношении способов (f) и (g), основание может представлять собой аминное основание, такое как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Подходящие растворители включают ДХМ, ДХЭ, ДМФА и ТГФ. Реакцию обычно выполняют при температурах от около 0°С до температуры окружающей среды.

Аминные группы в соединениях, описанных в любом из представленных выше способов, могут быть защищены любой подходящей аминозащитной группой, например, как описано в книге Greene & Wuts, ред., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2-oe изд., Нью-Йорк; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Примеры аминозащитных групп включают ацильные и алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (Cbz) и [2-(триметилсилил)этокси]метил (SEM). Точно так же, карбоксильные группы могут быть защищены любой подходящей карбоксил-защитной группой, например, как описано в книге Greene & Wuts, ред., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2-ое изд., Нью-Йорк; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Примеры карбоксил-защитных групп включают (1-6С)алкильные группы, такие как метил, этил и трет-бутил. Спиртовые группы могут быть защищены любой подходящей защитной группой для спирта, например, как описано в книге Greene & Wuts, ред., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2-ое изд., Нью-Йорк; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Примеры защитных групп для спирта включают ацетил, бензил, тритил, силильные эфиры и т.п.

Также предложены соединения формул II, III, IV, V, VI, VII и VIII в качестве дополнительных аспектов настоящего изобретения. В одном из вариантов реализации изобретения соединения формул II, III, IV, V, VI, VII и VIII подходят в качестве промежуточных соединений для получения соединений Формулы I.

Соединения Формулы I подходят для лечения боли, рака, воспаления/воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, некоторых инфекционных заболеваний, синдрома Шегрена, эндометриоза, диабетической периферической нейропатии, простатита или синдрома тазовой боли.

В одном из вариантов реализации соединения Формулы I подходят для лечения боли, включая хроническую и острую боль. Например, соединения Формулы I подходят для лечения множества типов боли, включая воспалительную боль, нейропатическую боль и боль, связанную с раком, хирургическим вмешательством или переломом костей.

В одном из вариантов реализации соединения Формулы I подходят для лечения острой боли. Острая боль, согласно определению Международной ассоциации по изучению боли, является результатом болезни, воспаления или повреждения тканей. Этот тип боли обычно возникает внезапно, например, после травмы или хирургической операции, и может сопровождаться тревогой или стрессом, и ограничен определенным периодом времени и интенсивностью. В некоторых случаях она может стать хронической.

В одном из вариантов реализации соединения Формулы I подходят для лечения хронической боли. Хроническая боль, согласно определению Международной ассоциации по изучению боли, сама по себе представляет собой заболевание. Она может стать гораздо сильнее под действием средовых и психологических факторов. Хроническая боль сохраняется в течение более длительного периода, чем острая боль, и является устойчивой к большинству медицинских способов лечения, обычно в течение 3 месяцев или более. Она может вызывать и зачастую вызывает серьезные проблемы у пациентов.

Соединения Формулы I подходят также для лечения рака. Конкретные примеры включают нейробластому, рак яичников, поджелудочной железы, колоректальный рак и рак простаты.

Соединения Формулы I подходят также для лечения воспаления и некоторых инфекционных заболеваний. Например, соединения Формулы I можно применять для лечения интерстициального цистита (IС), синдрома раздраженного мочевого пузыря (PBS), недержания мочи, астмы, атопического дерматита и псориаза.

Соединения Формулы I также подходят для лечения нейродегенеративного заболевания у млекопитающего, которое включает введение указанному млекопитающему одного или более соединений Формулы I или их фармацевтически приемлемых солей в количестве, эффективном для лечения указанного нейродегенеративного заболевания. В одном из вариантов реализации изобретения соединения Формулы I также можно применять для лечения демиелинизации и дисмиелинизации путем промотирования миелинизации, выживаемости нейронов и дифференцировки олигодендроцитов посредством блокирования взаимодействия Sp35-TrkA. В одном из вариантов реализации изобретения нейродегенеративное заболевание представляет собой рассеянный склероз. В одном из вариантов реализации нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Паркинсона. В одном из вариантов реализации нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.

Соединения Формулы I подходят также для лечения некоторых инфекционных заболеваний, таких как инфекция Trypanosoma cruzi, у млекопитающего.

Соединения Формулы I подходят также для лечения синдрома Шегрена у млекопитающего.

Соединения Формулы I подходят также для лечения эндометриоза у млекопитающего.

Соединения Формулы I подходят также для лечения диабетической периферической нейропатии у млекопитающего.

Соединения Формулы I подходят также для лечения простатита у млекопитающего.

Соединения Формулы I подходят также для лечения синдрома тазовой боли у млекопитающего.

Соединения Формулы I подходят также для лечения заболеваний, связанных с нарушением регуляции ремоделирования костной ткани, таких как остеопороз, ревматоидный артрит и костные метастазы.

При использовании в настоящем документе, термины «лечить» или «лечение» относятся к терапевтическим или паллиативным мерам. Преимущественные или желательные клинические результаты включают, но не ограничиваются ими, полное или частичное облегчение симптомов, связанных с расстройством или состоянием, уменьшение распространения заболевания, стабилизацию (т.е. не ухудшение) состояния заболевания, отсрочку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или ослабление болезненного состояния и ремиссию (частичную или полную), явные или не явные. «Лечение» также означает продление продолжительности жизни, по сравнению с ожидаемой продолжительностью жизни без лечения.

В некоторых вариантах реализации изобретения соединения Формулы I подходят для предупреждения заболеваний или расстройств, описанных в настоящем документе. Термин «предупреждение», используемый в настоящем документе, обозначает полное или частичное предупреждение возникновения, рецидива или распространения заболевания или состояния, описанного в настоящем документе, или его симптома, и включает введение соединения Формулы I до появления симптомов.

Соответственно, в одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ лечения боли у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или более соединений Формулы I или их фармацевтически приемлемых солей в количестве, эффективном для лечения указанной боли. В одном из вариантов реализации изобретения боль представляет собой хроническую боль. В одном из вариантов реализации изобретения боль представляет собой острую боль. В одном из вариантов реализации изобретения боль представляет собой воспалительную боль, нейропатическую боль или боль, связанную с раком, хирургией или переломом костей.

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ предупреждения боли у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или более соединений Формулы I или их фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для предупреждения указанной боли. В одном из вариантов реализации изобретения боль представляет собой хроническую боль. В одном из вариантов реализации изобретения боль представляет собой острую боль. В одном из вариантов реализации изобретения боль представляет собой воспалительную боль, нейропатическую боль или боль, связанную с раком, хирургическим вмешательством или переломом костей.

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения рака у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или более соединений Формулы I или их фармацевтически приемлемых солей в количестве, эффективном для лечения указанного рака.

В одном из вариантов реализации в настоящем документе предложен способ лечения пациента, у которого диагностирован рак с нарушением регуляции TrkA, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном из вариантов реализации нарушение регуляции TrkA включает сверхэкспрессию TrkA дикого типа (аутокринная активация).

В одном из вариантов реализации изобретения нарушение регуляции TrkA включает транслокации или инверсии одной или более хромосом, что приводит к слиянию генов TrkA. В одном из вариантов реализации нарушение регуляции представляет собой результат генетических транслокаций, в которых экспрессированный белок представляет собой белок слияния, содержащий остатки белков не TrkA и TrkA, и как минимум домена киназы TrkA. В одном из вариантов реализации белок слияния TrkA представляет собой LMNA-TrkA, TFG-TrkA, ТРМ3-TrkA, CD74-TrkA, NFASC-TrkA, MPRIP-TrkA, BCAN-TrkA или TPR-TrkA, где

В одном из вариантов реализации изобретения нарушение регуляции TrkA включает одну или более делеций, вставок или мутаций в белке TrkA. В одном из вариантов реализации нарушение регуляции включает делецию одного или более остатков из белка TrkA, что приводит к конститутивной активности киназы TrkA. В одном из вариантов реализации делеция включает делецию остатков 303-377 в изоформе 2 TrkA.

В одном из вариантов реализации изобретения нарушение регуляции TrkA включает изменение сплайсинга, в которой экспрессированный белок представляет собой альтернативно сплайсированный вариант TrkA, в котором удален один или более остатков, что приводит к конститутивной активности киназы TrkA. В одном из вариантов реализации альтернативно сплайсированная форма TrkA с конститутивной активностью имеет делеций экзонов 8, 9 и 11, что приводит к получению экспрессированного белка, не содержащего остатков 192-284 и 393-398, по сравнению с изоформой 2 TrkA.

Виды рака, определенные как имеющие нарушение регуляции TrkA (см. ссылки на литературные источники, представленные ниже; см. также www.cancer.gov и www.nccn.org), включают:

(А) Раковые заболевания, при которых нарушение регуляции TrkA включает одну или более хромосомных транслокаций или инверсий, что приводит к слиянию генов TrkA, в том числе:

(В) Раковые заболевания, при которых нарушение регуляции TrkA включает одну или более делеций, вставок или мутаций в белке TrkA, в том числе:

(С) Раковые заболевания, обусловленные сверхэкспрессией TrkA дикого типа (аутокринная активация), в том числе:

В одном из вариантов реализации изобретения в настоящем документе предложен способ лечения пациента, у которого диагностирован рак с нарушением регуляции TrkA, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, при этом рак выбран из немелкоклеточного рака легких, папиллярной карциномы щитовидной железы, мультиформной глиобластомы, острого миелоидного лейкоза, колоректальной карциномы, крупноклеточной нейроэндокринной карциномы, рака предстательной железы, нейробластомы, карциномы поджелудочной железы, меланомы, плоскоклеточной карциномы головы и шеи и карциномы желудка.

В одном из вариантов реализации изобретения соединения согласно настоящему изобретению подходят для лечения рака в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами или терапиями, которые имеют такой же или другой механизм действия.

В одном из вариантов реализации изобретения дополнительный терапевтический агент(-ы) выбран из терапевтических агентов, направленных на рецепторную тирозинкиназу, в том числе кабозантиниба, кризотиниба, эрлотиниба, гефитиниба, иматиниба, лапатиниба, нилотиниба, пазопаниба, пертузумаба, регорафениба, сунитиниба и трастузумаба.

В одном из вариантов реализации изобретения дополнительный терапевтический агент(-ы) выбран из ингибиторов пути сигнальной трансдукции, включая ингибиторы пути Ras-Raf-MEK-ERK (например, сорафениб, траметиниб, вемурафениб), ингибиторы пути PI3K-Akt-mTOR-S6K (например, эверолимус, рапамицин, перифозин, темсиролимус) и модуляторы пути апоптоза (например, обатаклакс).

В одном из вариантов реализации изобретения дополнительный терапевтический агент(-ы) выбран из цитотоксических химиотерапевтических средств, включая триоксид мышьяка, блеомицин, кабазитаксел, капецитабин, карбоплатин, цисплатин, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, даунорубицин, доцетаксел, доксорубицин, этопозид, фторурацил, гемцитабин, иринотекан, ломустин, метотрексат, митомицин С, оксалиплатин, паклитаксел, пеметрексед, темозоломид и винкристин.

В одном из вариантов реализации дополнительный терапевтический агент(ы-) выбран из терапии, направленной на ангиогенез, включая афлиберцепт и бевацизумаб.

В одном из вариантов реализации дополнительный терапевтический агент(-ы) выбран из иммунонаправленных агентов, включая альдеслейкин, ипилимумаб, ламбролизумаб, ниволумаб, сипулейцел-Т.

В одном из вариантов реализации дополнительный терапевтический агент(-ы) выбран из агентов, активных против пути TrkA, включая NGF-направленные биофармацевтические средства, такие как NGF антитела, а также пан-ингибиторы Trk.

В одном из вариантов реализации дополнительный терапевтический агент или терапия представляет собой радиотерапию, включая йодидную радиотерапию, наружную дистанционную лучевую терапию и терапию радием 223.

В одном из вариантов реализации дополнительный терапевтический агент(-ы) включает любую из вышеперечисленных терапий или терапевтических агентов, которые являются стандартными способами лечения раковых заболеваний, в которых рак характеризуется нарушением регуляции TrkA.

В одном из вариантов реализации в настоящем документе предложен способ лечения рака у пациента, включающий введение указанному пациенту соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации по меньшей мере с одной дополнительной терапией или терапевтическим агентом, выбранным из радиотерапии (например, йодидной радиотерапии, наружной дистанционной лучевой терапии, терапии радием 223), цитотоксических химиотерапевтических средств (например, триоксида мышьяка, блеомицина, кабазитаксела, капецитабина, карбоплатина, цисплатина, циклофосфамида, цитарабина, дакарбазина, даунорубицина, доцетаксела, доксорубицина, этопозида, фторурацила, гемцитабина, иринотекана, ломустина, метотрексата, митомицина С, оксалиплатина, паклитаксела, пеметрекседа, темозоломида, винкристина), терапевтических средств, направленных на тирозинкиназу (например, афатиниба, кабозантиниба, цетуксимаба, кризотиниба, дабрафениба, эрлотиниба, гефитиниба, иматиниба, лапатиниба, нилотиниба, пазопаниба, панитумумаба, пертузумаба, регорафениба, сунитиниба, трастузумаба), модуляторов апоптоза и ингибиторов сигнальной трансдукции (например, эверолимуса, перифозина, рапамицина, сорафениба, темсиролимуса, траметиниба, вемурафениба), иммунонаправленных терапий (например, альдеслейкина, интерферона альфа-2b, ипилимумаба, ламбролизумаба, ниволумаба, преднизона, сипулейцела-Т), и терапий, направленных на ангиогенез (например, афлиберцепта, бевацизумаба), при этом количество соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с дополнительной терапией или терапевтическим агентом является эффективным для лечения указанного рака. Указанные дополнительные терапевтические агенты можно вводить с одним или более соединениями согласно настоящему изобретению как часть одних и тех же или отдельных лекарственных форм, одним и тем же или другим способом введения и по одной и той же или другой схеме введения в соответствии со стандартной фармацевтической практикой, известной специалистам в данной области техники.

В настоящем документе предложена также (i) фармацевтическая комбинация для лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, которая включает (а) соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, (b) дополнительный терапевтический агент и (с) необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения опухолевого заболевания, при этом количества указанного соединения или его соли и дополнительного терапевтического агента вместе являются эффективными для лечения указанного рака; (ii) фармацевтическая композиция, содержащая указанную комбинацию; (iii) применение указанной комбинации для получения лекарственного средства для лечения рака; и (iv) коммерческая упаковка или продукт, содержащий указанную комбинацию в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения; а также способ лечения рака у пациента, нуждающегося в этом.

В одном из вариантов реализации указанная комплексная терапия предназначена для лечения рака, выбранного из немелкоклеточного рака легких, папиллярной карциномы щитовидной железы, мультиформной глиобластомы, острого миелоидного лейкоза, колоректальной карциномы, крупноклеточной нейроэндокринной карциномы, рака предстательной железы, нейробластомы, карциномы поджелудочной железы, меланомы, плоскоклеточной карциномы головы и шеи и карциномы желудка.

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения воспаления или воспалительного заболевания или расстройства у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или более соединений Формулы I или их фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанного воспаления. В одном из вариантов реализации изобретения воспалительное заболевание представляет собой воспалительные болезни легких (такие как астма), интерстициальный цистит, болевой синдром мочевого пузыря, воспалительные болезни кишечника (включая неспецифический язвенный колит и болезнь Крона) и воспалительные болезни кожи, такие как атопический дерматит.

В одном из вариантов реализации изобретения указанный способ лечения воспаления или воспалительного заболевания или состояния включает введение соединения согласно настоящему изобретению в комбинации с одним или более дополнительными агентами. Примеры дополнительных агентов включают анти-TNF лекарства (например, моноклональные антитела, такие как инфликсимаб (Ремикад), адалимумаб (Хумира), цертолизумаб пегол (Симзия) и голимумаб (Симпони), или цирукулирующий рецепторный белок слияния, такой как этанерцепт (Энбрел)), антиметаболитные и антифолатные лекарства (например, Метотрексат) или направленные ингибиторы киназы (например, ингибиторы семейства JAK Руксолитиниб, Тофацитиниб, CYT387, Лестауртиниб, Пакритиниб и TG101348).

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения инфекции Trypanosoma cruzi у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или более соединений Формулы I или их фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанной инфекции Trypanosoma cruzi.

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения синдрома Шегрена у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или более соединений Формулы I или их фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанного синдрома.

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения эндометриоза у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или более соединений Формулы I или их фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанного эндометриоза.

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения диабетической периферической нейропатии у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или более соединений Формулы I или их фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанной диабетической периферической нейропатии.

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения простатита у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или более соединений Формулы I или их фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанного простатита.

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения синдрома тазовой боли у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или более соединений Формулы I или их фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанного синдрома тазовой боли.

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения нейродегенеративного заболевания у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или более соединений Формулы I или их фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанного нейродегенеративного заболевания.

При использовании в настоящем документе, «эффективное количество» означает количество соединения, которое при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, является достаточным (i) для лечения определенного заболевания, состояния или расстройства, которое можно лечить соединением Формулы I, или (ii) для облегчения, улучшения или исключения одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в настоящем документе.

Количество соединения Формулы I, которое соответствует такому количеству, варьируется в зависимости от факторов, таких как конкретное соединение, состояние заболевания и его тяжесть, свойства (например, масса) млекопитающего, нуждающегося в лечении, но, тем не менее, может быть определено обычным способом специалистом в данной области техники.

Используемый в настоящем документе термин «млекопитающее» относится к теплокровному животному, страдающему или имеющему риск развития заболевания, описанного в настоящем документе, и включает, но не ограничивается ими, морских свинок, собак, кошек, крыс, мышей, хомяков и приматов, включая человека.

Соединения согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, которые имеют такой же или другой механизм действия. Примеры дополнительных терапевтических агентов включают противовоспалительные соединения, стероиды (например, дексаметазон, кортизон и флутиказон), анальгетики, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID) (например, аспирин, ибупрофен, индометацин и кетопрофен) и опиоиды (такие как морфин) и химиотерапевтические агенты.

В настоящем документе предложена также фармацевтическая комбинация, содержащая эффективное количество: (а) по меньшей мере одного соединения Формулы I; и (b) по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента, выбранного из противовоспалительных соединений, стероидов (например, дексаметазона, кортизона и флутиказона), анальгетиков, таких как NSAID (например, аспирин, ибупрофен, индометацин и кетопрофен) и опиоидов (таких как морфин), для применения при лечении боли у млекопитающего, при этом (а) и (b) могут находиться в отдельных лекарственных формах или в одной лекарственной форме.

Термин «фармацевтическая комбинация», используемый в настоящем документе, относится к фармацевтической терапии, возникающей в результате смешивания или комбинирования более чем одного активного ингредиента, и включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин «фиксированная комбинация» означает, что пациенту вводят одновременно по меньшей мере одно из соединений Формулы I и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент в форме единого препарата или дозы. Термин «нефиксированная комбинация» означает, что по меньшей мере одно из соединений Формулы I и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент вводят пациенту в виде отдельных препаратов либо одновременно, либо последовательно с переменными промежуточными интервалами, при этом такое введение обеспечивает эффективные уровни двух или более соединений в организме пациента. Это относится также к коктейльным терапиям, например, введению трех или более активных ингредиентов.

В настоящем документе предложен также способ лечения боли у млекопитающего, включающий совместное введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества: (а) по меньшей мере одного соединения Формулы I; и (b) по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента, выбранного из противовоспалительных соединений, стероидов (например, дексаметазона кортизона и флутиказона), анальгетиков, таких как NSAID (например, аспирин, ибупрофен, индометацин и кетопрофен), опиоидов (таких как морфин), пептидных рецепторных антагонистов, связанных с геном кальцитонина, подтип-селективных модуляторов ионных каналов, противосудорожных средств (например, Прегабалин и габапентин), двойных ингибиторов обратного захвата серотонина-норэпинефрина (например, дулоксетин, венлафаксин и милнаципран) и трициклических антидепрессантов (таких как амитриптилин, нортриптилин и дезипрамин).

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения заболеваний, связанных с нарушением регуляции ремоделирования костной ткани у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или более соединений Формулы I или их фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанного заболевания. В одном из вариантов реализации изобретения указанное заболевание представляет собой остеопороз, ревматоидный артрит и костные метастазы.

В одном из вариантов реализации изобретения способ лечения заболеваний, связанных с нарушением регуляции ремоделирования костной ткани у млекопитающих, включает введение ингибитора TrkA согласно настоящему изобретению в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами или терапиями. Примеры дополнительных терапевтических агентов или терапий включают анти-TNF лекарства (например, моноклональные антитела, такие как инфликсимаб (Ремикад), адалимумаб (Хумира), цертолизумаб пегол (Симзия) и голимумаб (Симпони), или цирукулирующий рецепторный белок слияния, такой как этанерцепт (Энбрел)), антиметаболитные и антифолатные лекарства (например, Метотрексат) или направленные ингибиторы киназы (например, ингибиторы семейства JAK Руксолитиниб, Тофацитиниб, CYT387, Лестауртиниб, Пакритиниб и TG101348).

Термин «совместное введение» означает введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту, и предполагается, что он включает схемы лечения, в которых указанные агенты вводят одним или разными способами введения или в одно или разное время. Указанный термин охватывает введение двух или более агентов млекопитающему, так что оба агента и/или их метаболиты находились в организме млекопитающего одновременно. Он включает одновременное введение в отдельных композициях, введение в различное время в отдельных композициях и/или введение в композиции, в которой присутствуют оба агента. В некоторых вариантах реализации соединение(-я) согласно настоящему изобретению и другой терапевтический агент(-ы) вводят в виде одной композиции. В некоторых вариантах реализации соединение(-я) согласно настоящему изобретению и другой агент(-ы) смешивают в виде одной композиции.

В настоящем документе предложено также лекарственное средство, содержащее соединение Формулы I, для лечения боли у млекопитающего, в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из противовоспалительных соединений, стероидов (например, дексаметазона, кортизона и флутиказона), анальгетиков, таких как NSAID (например, аспирин, ибупрофен, индометацин и кетопрофен), и опиоидов (таких как морфин).

В настоящем документе предложено также лекарственное средство, содержащее терапевтический агент, выбранный из противовоспалительных соединений, стероидов (например, дексаметазона, кортизона и флутиказона), анальгетиков, таких как NSAID (например, аспирин, ибупрофен, индометацин и кетопрофен), и опиоидов (таких как морфин), для лечения боли у млекопитающего, в комбинации с соединением Формулы I.

Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить любым удобным путем, например, в желудочно-кишечный тракт (например, ректально или перорально), в нос, легкие, мышцы или сосудистую сеть, или трансдермально, или дермально. Соединения можно вводить в любой удобной форме введения, например, в таблетках, порошках, капсулах, растворах, дисперсиях, суспензиях, сиропах, спреях, суппозиториях, гелях, эмульсиях, пластырях и тому подобных. Такие композиции могут содержать компоненты, обычные в фармацевтических препаратах, например, разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, наполнители и дополнительные активные агенты. При необходимости парентерального введения композиции должны быть стерильными и в форме раствора или суспензии, пригодной для инъекции или инфузии. Такие композиции составляют дополнительный аспект настоящего изобретения.

Другой состав можно получить смешиванием соединения, описанного в настоящем документе, и носителя или вспомогательного вещества. Подходящие носители и вспомогательные вещества хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны, например, в книгах Ansel, Howard С, et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Филадельфия: Липпинкотт, Williams & Wilkins, 2004 г.; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Филадельфия: Липпинкотт, Williams & Wilkins, 2000 г.; и Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Чикаго, Pharmaceutical Press, 2005. Составы могут также содержать один или более буферов, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, увлажняющих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих средств, консервантов, антиоксидантов, матирующих средств, глидантов, технологических добавок, красителей, подсластителей, отдушек, ароматизаторов, разбавителей и других известных добавок для получения простых форм лекарства (то есть соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтической композиции) или добавки в производстве фармацевтического продукта (то есть лекарственного средства).

Соответственно, в другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

В соответствии с другим аспектом, в настоящем изобретении предложено соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, для применения при лечении боли у млекопитающего. В одном из вариантов реализации боль представляет собой хроническую боль. В одном из вариантов реализации боль представляет собой острую боль. В одном из вариантов реализации боль представляет собой воспалительную боль, нейропатическую боль или боль, связанную с раком, хирургическим вмешательством или переломом костей.

В соответствии с другим вариантом реализации в настоящем изобретении предложено соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, для применения при лечении рака у млекопитающего.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении предложено соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении воспаления или воспалительного заболевания или расстройства у млекопитающего. В одном из вариантов реализации воспалительное заболевание представляет собой воспалительные болезни легких (такие как астма), интерстициальный цистит, болевой синдром мочевого пузыря, воспалительные болезни кишечника (включая неспецифический язвенный колит и болезнь Крона) и воспалительные болезни кожи, такие как атопический дерматит.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении предложено соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении инфекционных заболеваний, например, инфекции Trypanosoma cruzi, у млекопитающего.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении предложено соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении синдрома Шегрена у млекопитающего.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении предложено соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении эндометриоза у млекопитающего.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении предложено соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении диабетической периферической нейропатии у млекопитающего.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении предложено соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении простатита у млекопитающего.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении предложено соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении синдрома тазовой боли у млекопитающего.

В другом варианте реализации в настоящем изобретении предложено соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении нейродегенеративных заболеваний у млекопитающего.

В соответствии с дополнительным аспектом в настоящем изобретении предложено применение соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения состояния, выбранного из боли, рака, воспаления, нейродегенеративного заболевания или инфекции Trypanosoma cruzi. В одном из вариантов реализации указанное состояние представляет собой хроническую боль. В одном из вариантов реализации указанное состояние представляет собой острую боль. В одном из вариантов реализации боль представляет собой воспалительную боль, нейропатическую боль или боль, связанную с раком, хирургическим вмешательством или переломом костей. В одном из вариантов реализации указанное состояние представляет собой рак. В одном из вариантов реализации указанное состояние представляет собой воспаление. В одном из вариантов реализации указанное состояние представляет собой нейродегенеративное заболевание. В одном из вариантов реализации указанное состояние представляет собой инфекцию Trypanosoma cruzi. В одном из вариантов реализации указанное состояние представляет собой синдром Шегрена. В одном из вариантов реализации указанное состояние представляет собой эндометриоз. В одном из вариантов реализации указанное состояние представляет собой диабетическую периферическую нейропатию. В одном из вариантов реализации указанное состояние представляет собой простатит. В одном из вариантов реализации указанное состояние представляет собой синдром тазовой боли.

Примеры

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. В примерах, описанных ниже, если не указано иное, все температуры представлены далее в градусах Цельсия. Реагенты были закуплены у коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI или Maybridge, и были использованы без дополнительной очистки, если не указано иное. ТГФ, ДХМ, толуол, ДМФА и диоксан приобрели у компании Aldrich в бутылях Sure/Seal™ и использовали такими, как при получении.

Реакции, приведенные ниже, выполняли, в основном, при положительном давлении азота или аргона, или с использованием сушильной трубки (если не указано иное), в безводных растворителях, а реакционные колбы обычно снабжали резиновой мембраной для введения субстратов и реагентов через шприц. Стеклянную посуду высушивали в печи и/или при нагревании.

Колоночную хроматографию выполняли на системе Biotage (производитель: Dyax Corporation), имеющей силикагелевую или обращенно-фазовую колонку С-18, или на картридже из диоксида кремния SepPak (Waters).

Биологические анализы

Пример А-1

Анализ связывания киназы TrkA

Активность связывания TrkA определили при помощи анализа Eu-связывания киназы TrkA LanthaScreen™. 5 нМ рекомбинантного TrkA человека с His-меткой (цитоплазматический домен с 6HIS-меткой производства Invitrogen, кат. № PV3144) инкубировали с 4 нМ индикатором Alexa-Fluor® 236 (Invitrogen, кат. № PV5592), 2 нМ биотинилированного анти-His (Invitrogen, кат. № PV6090) и 2 нМ стрептавидина с европиевой меткой (Invitrogen, кат. № PV5899) в буфере (25 мМ MOPS, рН 7,5, 5 мМ MgCh, 0,005% Triton Х-100). Добавили трехкратные серийные разбавления соединений согласно настоящему изобретению в ДМСО до конечной процентной концентрации 2% ДМСО. После 60-минутной инкубации при 22°С реакции измерили на многорежимном планшет-ридере EnVision (PerkinElmer) при помощи TR-FRET с двойным обнаружением длины волны при 615 нм и 665 нм. Процент от контрольного образца рассчитали с помощью логометрического коэффициента эмиссии. Значения IC50 определили подбором четырехпараметрической модели к проценту от контрольных данных.

В Таблице А представлены средние значения IC50 для соединений согласно настоящему изобретению, испытанных в анализе Примера А, где А представляет собой усредненное значение IC50<100 нМ; В представляет собой усредненное значение IC50 от 100 до 1000 нМ; и С представляет собой усредненное значение IC50 от >1000 до 3000 нМ.

Анализ связывания киназы р38α

Активность связывания р38α определили при помощи анализа Eu-связывания киназы р38α LanthaScreen™. 5 нМ неактивного рекомбинантного человеческого р38α с GST-меткой (цитоплазматический домен с GST-меткой производства Invitrogen, кат. № PV3305) инкубировали с 5 нМ индикатором Alexa-Fluor® 199 (Invitrogen, кат. № PV5830) и 2 нМ анти-GST антитела с европиевой меткой (Invitrogen, кат. № PV5594) в буфере (25 мМ [Na+] HEPES рН 7,3, 10 мМ MgCl2, 100 мкМ NaVO4). Добавили трехкратные серийные разбавления соединений согласно настоящему изобретению в ДМСО до конечной концентрации 2% ДМСО. После 60-минутной инкубации при 22°С реакцию измерили на многорежимном планшет-ридере EnVision (PerkinElmer) при помощи TR-FRET с двойным обнаружением длины волны при 615 нм и 665 нм. Процент от контрольного образца рассчитали с помощью логометрического коэффициента эмиссии. Значения IC50 определили подбором четырехпараметрической модели к проценту от контрольных данных. В этом анализе испытывали соединения Примеров 1-160, и обнаружили, что все эти соединения примерно в 1000 раз более эффективны против TrkA, чем р38α.

Пример В

Анализ профиля в отношении нецелевых киназ

Иллюстративные соединения (Примеры 12, 32, 26 и 2) согласно настоящему изобретению испытали на активность в отношении нецелевых киназ в концентрации 10 мкМ в компании Millipore, Inc., воспользовавшись их услугой KinaseProfiler™, испытание выполняли против всех киназ, имеющихся в их полной панели киназ. Соединения испытывали в двух экземплярах при концентрации АТФ около Km для каждой отдельной киназы в соответствии с инструкциями Millipore. Результаты представлены в Таблице В. Данные записали как процент от контрольного значения (РОС), и они представляют собой среднее значение для двух повторов.

В испытании KinaseProfiler™ иллюстративные соединения продемонстрировали заметную и неожиданную селективность в отношении ингибирования TrkA и TrkB, по сравнению с другими киназами в панели. Фактически, указанные соединения были в значительной степени неактивными против нецелевых киназ в концентрации 10 мкМ и, следовательно, можно предположить, что они не будут ингибировать нецелевые киназы у млекопитающих при терапевтических дозах. Способность соединений согласно настоящему изобретению селективно ингибировать путь Trk без ингибирования других нецелевых киназ можно перенести на характеристики лекарств, которые по существу не имеют побочных эффектов, связанных с ингибированием нецелевых киназ. Такая характеристика лекарства представляет собой более безопасный подход для лечения боли, воспаления, рака и некоторых кожных заболеваний, чем описано ранее.

Получение синтетических Промежуточных соединений

Промежуточное соединение 1

К раствору 3-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-амина (500 мг, 2,887 ммоль) в ЕtOАс (25 мл) добавили водный раствор гидроксида натрия (2 М) (4,33 мл, 8,660 ммоль), затем фенилкарбонохлоридат (0,54 мл, 4,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, разбавили EtOAc (10 мл) и разделили фазы. Органическую фазу промыли H2O (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали до бледно-желтого твердого вещества. Неочищенный продукт растерли с гексанами (20 мл) и отфильтровали, получив чистый продукт в виде твердого вещества грязновато-белого цвета. МС (apci) m/z=294,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 2

Стадия А: Получение 5-амино-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-3(2H)-она: Смесь этил-2-цианопропаноата (5,0 г, 46 ммоль) и фенилгидразина (5,9 г, 46 ммоль) в диоксане (10 мл) нагревали при 110°С в течение 17 часов. Смесь охладили до температуры окружающей среды и концентрировали. Остаточное твердое вещество растерли с холодным EtOH и суспендировали в Et2O. Твердое вещество отфильтровали, промыли Et2O и высушили под вакуумом с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (3,4 г, выход 39%). МС (apci) m/z=190,0 (М-Н).

Стадия В: Получение 3-метокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина: К тонкой суспензии 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-она (300 мг, 1,59 ммоль) в 1:1 смеси CH2Cl2-МеОН (6,0 мл) добавили 2 М TMSCHN2 в гексанах (951 мкл, 1,90 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов и добавили дополнительное количество 2 М TMSCHN2 в гексанах (1,0 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов и концентрировали. Остаточное сиропообразное вещество разделили между Н2О и 50% смесью EtOAc-гексанов и перемешивали в течение 15 минут. Органический слой удалили, а водный слой экстрагировали 50% смесью EtOAc-гексанов (2Х). Объединенные органические фракции промыли насыщенным раствором NaCl и высушили над MgSO4/активированным углем. Высушенный раствор элюировали через слой SiO2, элюируя 50% EtOAc-гексанами. Элюент концентрировали до бесцветного сиропообразного вещества, которое высушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (153 мг, выход 47%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,52 (д, J=7,7 Гц, 2Н), 7,42 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 7,24 (т, J=7,3 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,59 (шс, 2Н), 1,83 (с, 3Н) м.д.

Промежуточное соединение 3

Раствор 3-метокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (140 мг, 0,689 ммоль) в EtOAc (3,0 мл) охладили до 0°С и последовательно добавили 2 М NaOH (689 мкл, 1,38 ммоль) и фенилхлорформиат (129 мкл, 1,03 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут, оставили достигать температуры окружающей среды и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавили гексанами (3 мл) и промыли Н2О (2х), 1 М HCl, Н2О и насыщенным раствором NaCl. Органическую фракцию высушили над MgSO4/активированным углем и отфильтровали через слой SiO2, элюируя 50% смесью EtOAc-гексанов. Элюент концентрировали, а остаточное бесцветное сиропообразное вещество растворили в сухом Et2O и концентрировали до получения пенистого вещества белого цвета. Пенистое вещество обрабатывали ультразвуком под гексанами до образования мелкозернистой суспензии. Растворитель декантировали, а остаточное твердое вещество промыли гексанами и высушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (185 мг, выход 83%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,50-7,10 (м, 9Н), 6,75 (br неразрешенный, 1H), 6,47 (с, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 1,96 (с, 3Н) м.д.

Промежуточное соединение 4

Стадия А: Получение 5-амино-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-3(2H)-она: Смесь этил-2-цианопропаноата (5,0 г, 46 ммоль) и фенилгидразина (5,9 г, 46 ммоль) в диоксане (10 мл) нагревали при 110°С в течение 17 часов. Неочищенный материал охладили до температуры окружающей среды, концентрировали и растерли с холодным EtOH и Et2O. Полученное твердое вещество отфильтровали, промыли Et2O и высушили под вакуумом с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (3,4 г, выход 39%). МС (apci) m/z=190,0 (М-Н).

Стадия В: Получение 3-этокси-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-амина: К суспензии 5-амино-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-3(2H)-она (10,0 г, 52,9 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавили К2СО3 (14,6 г, 106 ммоль) и бромэтан (4,34 мл, 58,1) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 17 часов, реакционную смесь обработали EtOAc и промыли водой (3х) и насыщенным солевым раствором, высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали с получением продукта (5,35 г, выход 47%). МС (apci) m/z=218,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 5

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения 1, используя 3-этокси-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин вместо 3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина. Указанный материал (4,43 г, 13,13 ммоль, выход 99,8%) использовали без очистки. МС (apci) m/z=338,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 6

К перемешиваемому раствору 5-амино-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-3(2H)-она (1,00 г, 5,29 ммоль) в MeCN (20 мл) добавили POBr3 (2,27 г, 7,93 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворили в ДХМ. Осторожно добавили насыщенный водный раствор NaHCO3. Водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (1:2 гексан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (0,23 г, выход 17%). МС (apci) m/z=252,0; 254,0 (М+Н).

Промежуточное соединение 7

3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин (763 мг, 3,03 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-он (1,42 г, 6,05 ммоль), К2СО3 (1,67 г, 12,1 ммоль) и Pd(PPh3)4 (350 мг, 0,30 ммоль) смешали в толуоле (10 мл), воде (5 мл) и EtOH (2,5 мл) и нагревали до 95°С в закрытой пробирке в течение 16 часов. Охлажденную смесь отфильтровали, а фильтрат разделили между водой (30 мл) и EtOAc (30 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2×20 мл), а объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором (20 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2% МеОН в ДХМ, с получением указанного в заголовке соединения (504 мг, выход 59%) в виде пенистого вещества желтого цвета. МС (apci) m/z=281,2 (М+Н).

Промежуточное соединение 8

К суспензии 5-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она (2,80 г, 9,99 ммоль) в EtOAc (120 мл) добавили 2 н. NaOH (14,98 мл, 29,97 ммоль), затем фенилхлорформиат (2,5 мл, 19,98 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов, затем разделили между водой (100 мл) и EtOAc (100 мл), а водный слой экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), затем высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде сиропообразного вещества бледно-желтого цвета, которое использовали напрямую, без очистки, предположив 100% выход. МС (apci) m/z=401,2 (М+Н).

Промежуточное соединение 9

Стадия А: Получение 2-метил-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-3-оксопропаннитрила. Пропионитрил (0,893 г, 16,2 ммоль) по каплям добавили к 1 М раствору LHMDS (13,0 мл, 13,0 ммоль) в ТГФ при -78°С. Смесь перемешивали в течение 30 минут и по каплям добавили раствор этил-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксилата (1,00 г, 6,49 ммоль) в ТГФ (20 мл, нагретый для растворения исходного материала). Реакционную смесь оставили нагреваться до температуры окружающей среды, перемешивали в течение ночи, вылили в ледяную воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл). рН довели до 6,5 при помощи 2 н. HCl, и экстрагировали смесь EtOAc (100 мл). Затем рН довели до 6 при помощи 2 н. HCl, и экстрагировали смесь EtOAc (2×100 мл). Объединенные экстракты из экстракций с рН 6,5 и рН 6,0 высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,02 г, 6,25 ммоль, выход 96,4%). МС (apci) m/z=164,2 (М+Н).

Стадия В: Получение 4-метил-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина гидрохлорида. В емкость для работы под давлением загрузили 2-метил-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-3-оксопропаннитрил (1,00 г, 6,13 ммоль), абсолютный EtOH (12,3 мл, 6,13 ммоль) и фенилгидразина гидрохлорид (0,975 г, 6,74 ммоль). Реакционную смесь закрыли, нагревали при 80°С в течение ночи и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,70 г, 5,87 ммоль, выход 95,7%). МС (apci) m/z=254,1 (М+Н).

Стадия С: Получение 1-метил-4-(4-метил-5-(феноксикарбониламино)-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(феноксикарбонил)-1Н-имидазол-3-ия хлорида. 4-метил-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина гидрохлорид (2 г, 6,90 ммоль) растворили в 100 мл CHCl3 и добавили пиридин (6,386 мл, 78,96 ммоль), затем фенилхлорформиат (2,972 мл, 23,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов и погасили 1 н. раствором NaOH (100 мл). Слои разделили, а водный слой промыли ДХМ. Объединенные органические экстракты высушили (MgSO4) и концентрировали. Неочищенный материал очистили силикагелевой колоночной хроматографией, элюируя 25-100% ацетона в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения (2,35 г, 4,752 ммоль, выход 68,8%). МС (apci) m/z=494,1 (М+Н). Для получения заданных карбамидных продуктов необходима реакция указанного промежуточного соединения с двумя эквивалентами амина.

Промежуточное соединение 10

Стадия А: Получение этил-3-циано-2-оксобутаноата: К раствору бис(триметилсилил)амида лития (1 M в ТГФ, 46,4 мл, 46,39 ммоль) в ТГФ (100 мл) под N2 при -78°С по каплям добавили пропионитрил (3,08 мл, 53,01 ммоль) за 2 минуты. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа, затем по каплям добавили диэтилоксалат (6,0 мл, 44,18 ммоль) за 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 минут, затем при 0°С в течение 4 часов, затем разбавили H2O (100 мл) и экстрагировали Et2O (100 мл). Водную фазу нейтрализовали 6 М раствором HCl (7 мл), затем экстрагировали Et2O (3×100 мл), а объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором (100 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали с получением продукта в виде сиропообразного вещества желтого цвета (6,6 г, выход 96%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 4,46 (к, 2Н), 4,38 (dq, 1H), 1,44 (т, 3Н), 1,38 (дт, 3Н) м.д.

Стадия В: Получение этил-5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилата: К суспензии фенилгидразина гидрохлорида (6,15 г, 42,54 ммоль) в EtOH (150 мл) добавили этил-3-циано-2-оксобутаноат (6,6 г, 42,54 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов, затем охладили до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл), экстрагировали ДХМ (3×100 мл), а объединенные органические фазы высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-60% ацетона в гексанах, с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (7,1 г, выход 68%). МС (apci) m/z=246,1 (М+Н).

Стадия С: Получение 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты: К раствору этил-5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (1,52 мг, 6,21 ммоль) в ТГФ (12 мл) и МеОН (6 мл) добавили LiOH (2 М, водный, 9,31 мл, 18,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 19 часов, затем частично концентрировали под пониженным давлением, затем нейтрализовали при помощи 6 М HCl (3,2 мл), экстрагировали 10:90 смесью МеОН/ДХМ (3×25 мл), а объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором (50 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (1,3 г, выход 96%). МС (apci) m/z=218,1 (М+Н).

Стадия D: Получение 5-амино-N,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамида: К раствору 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (223 мг, 1,02 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавили DIEA (0,71 мл, 4,10 ммоль), метанамина гидрохлорид (138 мг, 2,05 ммоль), ДМФА (2 мл), затем добавили HATU (428 мг, 1,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 19 часов, а затем частично концентрировали под пониженным давлением. Смесь очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-60% ацетонитрила в воде, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (182 мг, выход 77%). МС (apci) m/z=231,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 11

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения 1, используя 5-амино-N,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид вместо 3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина. Неочищенный материал (75,6 мг, 0,2158 ммоль, выход 99,4%) использовали без очистки. МС (apci) m/z=351,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 12

Стадия А: этил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат: В 3000-мл трехгорлую колбу добавили этил-2-формил-3-оксопропаноат (100 г, 694 ммоль), затем безводный EtOH 200 марки (694 мл) с получением прозрачного желтоватого раствора. Реакционную смесь охладили на ледяной бане до 5°С, затем по каплям добавили метилгидразин (35,8 мл, 680 ммоль). При добавлении гидразина наблюдали интенсивный экзотермический эффект, а температуру поддерживали ниже 12°С контролированием скорости добавления. После завершения добавления гидразина ледяную баню убрали, а реакционную смесь оставили перемешиваться при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали на ротационном испарителе до получения неочищенного маслянистого вещества оранжевого цвета. Неочищенное вещество растворили в ДХМ и повторно концентрировали, затем под высоким вакуумом в течение 2 дней с получением указанного в заголовке соединения в виде светлого маслянистого вещества коричневато-оранжевого цвета (106 г, выход 99,1%).

Стадия В: 2-метил-3-(1-метил-1Н-пирзаол-4-ил)-3-оксопропаннитрил: В четырехгорлую 5-литровую круглодонную колбу, оснащенную верхней мешалкой и капельной воронкой, загрузили LHMDS (1444 мл, 1444 ммоль) (1,0 М в ТГФ). Раствор охладили на бане из ацетона и сухого льда (внутренняя температура -79°С) под азотом, затем через капельную воронку медленно добавили пропионитрил (103 мл, 1444 ммоль). Смесь перемешивали при -80°С в течение 90 минут. Затем по каплям, через капельную воронку ввели этил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (106 г, 688 ммоль) в безводном ТГФ (500 мл) (время добавления: около 45 минут; внутренняя температура при добавлении оставалась ниже -76°С). После завершения добавления реакционную смесь оставили медленно нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. На дно колбы в осадок выпало стекловидное вещество оранжевого цвета. Органические вещества декантировали, а стекловидное вещество оранжевого цвета растворили в теплой воде. Водную смесь промыли эфиром (3×1000 мл). Затем рН водной фазы довели до 5 (рН-индикаторная бумага), используя концентрированную HCl и насыщенный раствор бикарбоната. Водный слой экстрагировали ДХМ (3×1000 мл). Объединенные органические экстракты высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали с получением 2-метил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксопропаннитрила в виде маслянистого вещества янтарного цвета (92 г, выход 82%). МС (apci) m/z=162,1 (М-Н).

Стадия С: 1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-амин: В трехлитровую 3-горлую круглодонную колбу загрузили 2-метил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксопропаннитрил (60 г, 368 ммоль), абсолютный безводный этанол (1000 мл) и фенилгидразина гидрохлорид (58 г, 404 ммоль) при температуре окружающей среды, с получением суспензии желтоватого цвета. Реакционный сосуд оснастили водяным холодильником и нагревали с обратным холодильником (используя колбонагреватель) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и добавили 1 М NaOH (1 л), а твердое вещество раздробили и собрали. Твердое вещество промыли водой и гексанами. Из фильтрата собрали вторую партию продукта, выпавшего в осадок. Объединенные твердые вещества раздробили и растерли с эфиром (500 мл). Твердое вещество собрали фильтрацией, промыли гексанами и высушили на воздухе под вакуумом с получением 1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-амина (93 г, выход 100%).

Стадия D: фенил-1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-илкарбамат: В трехлитровую круглодонную колбу загрузили 1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-амин (50 г, 197,4 ммоль) и EtOAc (1000 мл) с получением прозрачного коричневатого раствора. К нему одной порцией добавили NaOH (2 М, водный) (500 мл) с получением мутной смеси (водные и органические слои были прозрачными, но между двумя слоями наблюдали осадок). Спустя 3 минуты медленно добавили фенилкарбонохлоридат (74,29 мл, 592,2 ммоль) при температуре окружающей среды с экзотермой до 33°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Добавили дополнительное количество фенилкарбонохлоридата (10 мл). Спустя 30 минут органические вещества отделили, промыли насыщенным солевым раствором и концентрировали под вакуумом. Продукт очистили силикагелевой хроматографией (элюируя 75% этилацетата в гексанах) с получением фенил-1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-илкарбамата (60 г, выход 81,4%).

Промежуточное соединение 13

В трехлитровую круглодонную колбу загрузили 1',4-диметил-1-фенил-1Н, 1'Н-3,4'-бипиразол-5-амин (50 г, 197,4 ммоль) и EtOAc (1000 мл) с получением прозрачного коричневатого раствора. К нему одной порцией добавили водный NaOH (2 М; 500 мл) с получением мутной смеси (водные и органические слои были прозрачными, но между двумя слоями наблюдали осадок). Спустя 3 минуты медленно добавили фенилкарбонохлоридат (74,29 мл, 592,2 ммоль) при температуре окружающей среды (температура реакционной смеси при добавлении повысилась до 33°С). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Добавили дополнительное количество фенилкарбонохлоридата (10 мл). Спустя 30 минут органические слои отделили, промыли насыщенным солевым раствором и концентрировали под вакуумом. Остаток очистили силикагелевой хроматографией (элюируя 75% этилацетата в гексанах) с получением фенил-1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-илкарбамата (60 г, выход 81,4%).

Промежуточное соединение 14

Суспензию 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-амина (6,0 г, 30,11 ммоль) в EtOAc (250 мл) сначала охладили на ледяной бане, затем одной порцией добавили NaOH (2 н., водный, 30,11 мл, 60,23 ммоль), а затем по каплям добавили PhOCOCl (6,800 мл, 54,20 ммоль). Реакционную смесь нагрели до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавили EtOAc (100 мл) и разделили фазы. Органический слой промыли водой (2×150 л) и насыщенным солевым раствором (150 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество растворили в ДХМ и концентрировали до сухости. Неочищенное твердое вещество растерли с эфиром/гексанами (2:1, 2×100 мл), отфильтровали и высушили с получением продукта в виде твердого вещества грязновато-белого цвета (7,4 г, выход 77%). МС (apci) m/z=320,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 15

К раствору 2-метил-3-оксобутаннитрила (295 мг, 3,038 ммоль) в EtOH (40 мл) добавили HCl (5-6 М в iPrOH, 0,6 мл) и фенилгидразин (0,299 мл, 3,038 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 17 часов, затем охладили до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл), экстрагировали ДХМ (2×25 мл), а объединенные органические фазы высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-3% МеОН в ДХМ, с получением продукта в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (555 мг, выход 97%). МС (apci) m/z=188,2 (М+Н).

Промежуточное соединение 16

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения 1, используя 3,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин вместо 3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина. Неочищенный продукт (0,933 г, 3,036 ммоль, количественный выход) использовали без очистки. МС (apci) m/z=308,1 (М+Н).

Синтетические Примеры

В Таблице 1 представлен список имеющихся в продаже соединений, которые использовали для синтеза промежуточных соединений и примеров.

В Таблице 1 представлен список имеющихся в продаже пиразоловых промежуточных соединений, которые можно использовать для синтеза соединений, описанных в Примерах.

Промежуточное соединение P1

К суспензии этил-3-гидразинилбензоата гидрохлорида (500 мг, 2,31 ммоль) в EtOH (20 мл) добавили 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил (318 мг, 2,54 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов, затем охладили до температуры окружающей среды и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-5% МеОН в ДХМ, с получением продукта в виде маслянистого вещества желтого цвета (154 мг, выход 23%). МС (apci) m/z=288,2 (М+Н).

Соединения в Таблице 2 были получены по способу, описанному для Промежуточного соединения Р1, с заменой 4,4-диметил-3-оксопентаннитрила на соответствующий цианокетон, и этил-3-гидразинилбензоата гидрохлорида на соответствующий гидразин.

Промежуточное соединение Р101

Стадия А: Получение ди-трет-бутил-1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)гидразин-1,2-дикарбоксилата: К раствору 4-бром-1-метил-1H-пиразола (1,93 мл, 18,6 ммоль) в эфире (37,3 мл), охлажденному до -78°С, добавили nBuLi (23,3 мл, 37,3 ммоль). После перемешивания при -78°С в течение 30 минут, по каплям добавили раствор ди-трет-бутилазодикарбоксилата (4,29 г, 18,6 ммоль) в Et2O (37,3 мл, 18,6 ммоль). Спустя 1 час реакционную смесь нагрели до -20°С и погасили льдом. После нагревания до температуры окружающей среды, смесь отфильтровали и промыли Et2O. Полученное твердое вещество растворили в смеси ДХМ и воды, и эту смесь разделили на фазы. Органический слой высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo с получением первой партии продукта в виде твердого вещества белого цвета (1,64 г, выход 28%). Вторую партию продукта выделили из фильтрата колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 40-60% гексанов в EtOAc (0,51 г, выход 8,8%). МС (apci) m/z=313,0 (М+Н).

Стадия В: Получение 2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2,4,5,6-тетрагидроциклопента-[с]пиразол-3-амина: К раствору ди-трет-бутил-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)гидразин-1,2-дикарбоксилата (103 мг, 0,330 ммоль) в EtOH (1,65 мл, 0,330 ммоль) добавили концентрированную HCl (137 мкл, 1,65 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут, затем охладили на ледяной бане, затем добавили 2-оксоциклопентанкарбонитрил (36,0 мг, 0,330 ммоль). После перемешивания в течение 5 минут реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и разделили в воде и ДХМ. После разделения фаз водный слой подщелочили (рН 10), а затем экстрагировали ДХМ (3×10 мл). Объединенные органические экстракты высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-100% ацетонитрила в воде, с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (4,5 мг, выход 6,7%). МС (apci) m/z=204,1 (М+Н).

Промежуточное соединение Р102

Стадия А: Получение (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)гидразина гидрохлорида: Суспензию дигидро-2H-пиран-4(3H)-она (2,00 г, 20,0 ммоль) и трет-бутилгидразинкарбоксилата (2,64 г, 20,0 ммоль) в гексанах (20,0 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения добавили комплекс ВН3-ТГФ (20,0 мл, 20,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа. Затем смесь обработали 4 н. HCl в диоксане (20,0 мл, 79,9 ммоль), затем 3 каплями воды. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 часа реакционную смесь отфильтровали и промыли EtOAc с получением продукта в виде твердого вещества (2,39 г, выход 78,4%). МС (apci) m/z=117,0 (М+Н).

Стадия В: Получение 3-трет-бутил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-амина: Получили по способу, описанному для получения Промежуточного соединения Р1, заменяя (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)гидразин дигидрохлоридом этил-3-гидразинбензоата гидрохлорид, с получением продукта в виде маслянистого вещества желтого цвета (0,472 г, выход 99,9%). МС (apci) m/z=224,1 (М+Н).

Промежуточное соединение Р103

Стадия А: Получение 2-(2-(пиридин-2-ил)гидразоно)циклопентан-карбонитрила: Раствор 2-гидразинилпиридина (0,200 г, 1,83 ммоль) и 2-оксоциклопентанкарбонитрила (0,200 г, 1,83 ммоль) в МеОН (9,16 мл) обработали концентрированной НСl (0,764 мл, 9,16 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали in vacuo, а затем разделили в воде и ДХМ. После разделения фаз водный слой промыли ДХМ, подщелочили (насыщенным раствором NaHCO3, рН 10) и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 100%) EtOAc, с получением продукта (0,289 г, выход 78,6%). МС (apci) m/z=201,2 (М+Н).

Стадия В: Получение 2-(пиридин-2-ил)-2,4,5,6-тетрагидроциклпента[с]пиразол-3-амина: Раствор 2-(2-(пиридин-2-ил)гидразоно)циклопентанкарбонитрила (0,243 г, 1,21 ммоль) в EtOH (6,06 мл, 1,21 ммоль) обработали 6 М HCl (0,202 мл, 1,21 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 дней. После удаления растворителя неочищенный остаток разбавили в воде, подщелочили (насыщенным NaHCO3, рН 10) и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 50% EtOAc в гексанах, с получением продукта (0,198 г, выход 81,6%). МС (apci) m/z=201,2 (М+Н).

Промежуточное соединение Р104

Получили по способу, описанному выше для Промежуточного соединения Р103, заменяя 3-гидразинилпиридином 2-гидразинилпиридин, с получением указанного в заголовке продукта. МС (apci) m/z=201,1 (М+Н).

Промежуточное соединение Р105

Стадия А: Получение 5-хлор-2,2-диметилпентаннитрила: Изобутиронитрил (1,38 г, 20,0 ммоль) и 1-бром-3-хлорпропан (3,46 г, 22,0 ммоль) последовательно добавили к 1 М раствору бис(триметилсилил)амида лития (20,0 мл, 20,0 ммоль) при перемешивании. После перемешивания при 70°С в течение 16 часов реакционную смесь погасили водой, затем экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo с получением 5-хлор-2,2-диметилпентаннитрила (2,91 г, выход 100%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 3,57-3,61 (м, 2Н), 1,94-2,02 (м, 2Н), 1,67-1,72 (м, 2Н), 1,37 (с, 6Н).

Стадия В: Получение 2,2-диметилгександинитрила: Суспензию 5-хлор-2,2-диметилпентаннитрила (2,91 г, 20,0 ммоль) и NaCN (1,57 г, 32,0 ммоль) в ДМФА (20,0 мл) и воде (1 мл) нагревали при 100°С в течение 16 часов. После охлаждения реакционную смесь разбавили водой и нагревали с обратным холодильником в течение 30 минут, затем охладили, вылили в воду и перемешивали в течение 3 часов. Затем раствор экстрагировали Et2O. Объединенные Et2O экстракты промыли Н2О, высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo с получением продукта (2,20 г, выход 80,7%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 2,42-2,47 (м, 2Н), 1,83-1,92 (м, 2Н), 1,67-1,72 (м, 2Н), 1,39 (с, 6Н).

Стадия С: Получение 3,3-диметил-2-оксоциклопентанкарбонитрила: Суспензию KOtBu (0,511 г, 4,55 ммоль) в толуоле (18,4 мл) обработали толуольным (2,0 мл) раствором 2,2-диметилгександинитрила (1,00 г, 7,34 ммоль) и нагревали при 80°С в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охладили до температуры окружающей среды и погасили водой. Смесь разделили, а органический слой перемешивали в 2 н. HCl (20 мл) в течение 16 часов. Смесь разделили, а органический слой высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo с получением твердого вещества желто-белого цвета. Неочищенное твердое вещество очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 10-40% EtOAc в гексанах, с получением продукта (0,250 г, выход 24,8%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 3,20-3,26 (м, 1H), 2,38-2,47 (м, 1H), 2,14-2,25 (м, 1Н), 1,97-2,05 (м, 1Н), 1,74-1,83 (м, 1Н), 1,14 (с, 6Н).

Стадия D: Получение 6,6-диметил-2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклпента[с]пиразол-3-амина: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р1, заменяя фенилгидразином этил-3-гидразинилбензоата гидрохлорид, и 3,3-диметил-2-оксоциклопентанкарбонитрилом 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил, с получением продукта (0,192 г, выход 46,2%) в виде твердого вещества желтого цвета. МС (apci) m/z=228,2 (М+Н).

Промежуточное соединение Р106

Стадия А: Получение 2,2-диметилгептандинитрила: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р105, стадии А и В, заменяя 1-бром-4-хлорбутаном 1-бром-3-хлорпропан, с получением продукта (2,21 г, выход 73,7%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 2,37-2,42 (м, 2Н), 1,53-1,77 (м, 6Н), 1,36 (с, 6Н).

Стадия В: Получение 3,3-диметил-2-оксоциклогексанкарбонитрила: Суспензию KOtBu (0,463 г, 4,13 ммоль) в толуоле (16,6 мл) обработали раствором 2,2-диметилгептандинитрила (1,00 г, 6,66 ммоль) в толуоле (2,0 мл) и нагревали при 80°С в течение 48 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь погасили водой и разделили фазы, а органический слой перемешивали с 2 н. HCl (20 мл) в течение 16 часов. После разделения фаз органический слой высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 10-20%) EtOAc в гексанах, с получением продукта (0,374 г, выход 37,2%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 3,72-3,78 (м, 1H), 2,42-2,50 (м, 1H), 1,78-2,04 (м, 4Н), 1,60-1,70 (м, 1H), 1,21 (с, 3Н), 1,16 (с, 3Н).

Стадия С: Получение 7,7-диметил-2-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-амина: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р1, заменяя фенилгидразином этил-3-гидразинилбензоата гидрохлорид, и 3,3-диметил-2-оксоциклогексанкарбонитрилом 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил, с получением продукта в виде твердого вещества грязновато-белого цвета (0,490 г, выход 54,2%, чистота 66%). МС (apci) m/z=242,2 (М+Н).

Промежуточное соединение Р107

Стадия А: Получение 2,4-диметил-3-оксопентаннитрила: К раствору пропионитрила (518 мг, 9,40 ммоль) в ТГФ (50 мл, 7,83 ммоль) при -78°С под N2 медленно добавили бис(триметилсилил)амид лития (1 M в ТГФ) (7,83 мл, 7,83 ммоль). Спустя 30 минут по каплям добавили метилизобутират (0,898 мл, 7,83 ммоль) и нагрели реакционную смесь до 0°С. Образовался осадок желтого цвета, реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, затем разбавили Н2О (50 мл) для растворения твердого вещества. Смесь экстрагировали Et2O (25 мл), а щелочную водную фазу подкислили при помощи 2 М HCl (5 мл) и экстрагировали Et2O (2×50 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (50 мл), высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали с получением продукта (421 мг, выход 42,9%).

Стадия В: Получение 3-изопропил-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р1, заменяя фенилгидразином этил-3-гидразинилбензоата гидрохлорид, и 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил на 2,4-диметил-3-оксопентаннитрил, с получением продукта в виде сиропообразного вещества желтого цвета (0,587 г, выход 81,1%). МС (apci) m/z=216,2 (М+Н).

Промежуточное соединение Р108

Стадия А: Получение 4-оксотетрагидрофуран-3-карбонитрила: К суспензии KOtBu (996,6 мг, 8,881 ммоль) в ТГФ (640,4 мг, 8,881 ммоль), охлажденной до 0°С, по каплям добавили метил 2-гидроксиацетат (675,7 мкл, 8,881 ммоль) и перемешивали в течение 10 минут. Затем добавили акрилонитрил (589,1 мкл, 8,881 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды. Спустя 3 часа реакционную смесь разбавили H2O (50 мл), затем экстрагировали Et2O (25 мл) для удаления исходного эфира. Щелочную водную фазу подкислили 2 М раствором HCl (5 мл), затем экстрагировали Et2O (2×50 мл). Объединенные органические фазы высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали с получением маслянистого вещества светло-коричневого цвета (446 мг, выход 45,2%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 4,63 (т, 1H), 4,24 (т, 1Н), 4,14 (д, 1Н), 4,02 (д, 1Н), 3,57 (т, 1H).

Стадия В: Получение 2-фенил-4,6-дигидро-2Н-фуро[3,4-с|пиразол-3-амина: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р1, заменяя фенил гидразином этил-3-гидразинилбензоата гидрохлорид, и 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил на 4-оксатетрагидрофуран-3-карбонитрил, с получением продукта в виде сиропообразного вещества красновато-коричневого цвета (182 мг, выход 22,5%). МС (apci) m/z=202,1 (М+Н).

Промежуточное соединение Р109

Стадия А: Получение 4-метокси-3-оксобутаннитрила: К раствору метил 2-метоксиацетата (0,4753 мл, 4,803 ммоль) в ТГФ (20 мл, 4,803 ммоль) при -78°С под N2 добавили ацетонитрил (0,3033 мл, 5,763 ммоль), затем бис(триметилсилил)амид лития (1 М в ТГФ) (4,803 мл, 4,803 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь нагрели до 0°С и перемешивали в течение 1 часа. Затем реакционную смесь разбавили Н2О (25 мл), промыли Et2O (25 мл), затем нейтрализовали при помощи 2 М HCl (1,5 мл). Смесь экстрагировали Et2O (2×25 мл), а объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (25 мл), высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали с получением продукта (169 мг, выход 31,1%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 4,09 (с, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 3,46 (с, 3Н)

Стадия В: Получение 3-(метоксиметил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р1, заменяя фенилгидразином этил-3-гидразинилбензоата гидрохлорид, и 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил на 4-метокси-3-оксобутаннитрил, с получением продукта в виде остатка бледно-желтого цвета (6,0 мг, выход 2,0%). МС (apci) m/z=204,0 (М+Н).

Промежуточное соединение Р110

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р109, заменяя ацетонитрил на пропионитрил, с получением продукта в виде остатка оранжевого цвета. МС (apci) m/z=218,0 (М+Н).

Промежуточное соединение Р111

Стадия А: Получение метил 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2,2-диметил-пропаноата: Метил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноат (1,000 г, 7,567 ммоль), TBDMS-Cl (1,140 г, 7,567 ммоль) и имидазол (0,5666 г, 8,323 ммоль) растворили в ДМФА (5 мл), 7,567 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавили Н2О (25 мл) и экстрагировали EtOAc (2×25 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (25 мл), высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали с получением продукта (1,92 г, выход 103%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 3,66 (с, 3Н), 3,57 (с, 2Н), 1,15 (с, 6Н), 0,87 (с, 9Н), 0,02 (с, 6Н).

Стадия В: Получение 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4,4-диметил-3-оксопентаннитрила: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р109, заменяя метил-2-метоксиацетат на метил 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2,2-диметилпропаноат, с получением продукта в виде остатка бледно-желтого цвета. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 3,70 (с, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 1,15 (с, 6Н), 0,89 (с, 9Н), 0,06 (с, 6Н).

Стадия С: Получение 2-(5-амино-1-фенил-1H-пиразол-3-ил)-2-метилпропан-1-ола: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р1, заменяя фенилгидразином этил-3-гидразинилбензоата гидрохлорид и 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил на метил 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2,2-диметилпропаноат, с получением продукта в виде сиропообразного вещества желтого цвета (74 мг, выход 66%). МС (apci) m/z=232,2 (М+Н).

Промежуточное соединение Р112

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р111, заменяя ацетонитрил на пропионитрил, с получением продукта в виде остатка желтого цвета. МС (apci) m/z=246,2 (М+Н).

Промежуточное соединение Р113

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р109, заменяя метил 2-метоксиацетат на метил 4-метоксибутаноат, и заменяя ацетонитрил на пропионитрил на стадии А, с получением продукта в виде сиропообразного вещества оранжево-коричневого цвета. МС (apci) m/z=246,1 (М+Н).

Промежуточное соединение Р114

Стадия А: Получение 3-(1-метил-1H-пирзаол-4-ил)-3-оксопропаннитрила: Раствор этил-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксилата (500 мг, 3,24 ммоль), толуола (7,50 мл, 70,4 ммоль) и ацетонитрила (346 мкл, 6,49 ммоль) обработали одной порцией KOtBu (1092 мг, 9,73 ммоль), получив мутный раствор. Реакционную смесь оставили перемешиваться при температуре окружающей среды на один час и определили, что реакция завершена по анализу ВЭЖХ. Смесь обработали водой (7,5 мл) и перемешивали в течение 1 минуты, затем подкислили при помощи 3 М HCl (3027 мкл, 9,08 ммоль) до рН 5,5-6. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×5 мл), а объединенные органические экстракты концентрировали in vacuo с получением вязкого маслянистого вещества желтого цвета, которое полностью затвердело при помещении под высокий вакуум, с получением продукта (102 мг, выход 21,1%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8,02 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 3,82 (с, 2Н)

Стадия В: Получение 1,1'-диметил-1H,1'H-3,4'-бипиразол-5-амина: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р1, заменяя метилгидразином этил-3-гидразинилбензоата гидрохлорид и заменяя 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил на 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-оксопропаннитрил, с получением продукта в виде твердого вещества цвета слоновой кости (45 мг, выход 44,6%). МС (apci) m/z=178,1 (М+Н).

Промежуточное соединение P115

К раствору 1,3-дифенил-1H-пиразол-5-амина (Таблица 1; 0,100 г, 0,425 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавили N-хлорсукцинимид (0,0568 г, 0,425 ммоль). Раствор бледно-желтого цвета перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов, затем концентрировали in vacuo и очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 20% EtOAc в гексанах, с получением продукта в виде маслянистого вещества светло-коричневого цвета (0,10 г, выход 87%). МС (apci) m/z=270,0 (М+Н).

Промежуточное соединение Р116

Получили согласно процедуре, описанной для Промежуточного соединения Р115, заменяя N-хлорсукцинимид на N-бромсукцинимид. МС (apci) m/z=313,9 (М+Н).

Промежуточное соединение Р117

Получили согласно процедуре, описанной для Промежуточного соединения Р115, заменяя 1,3-дифенил-1H-пиразол-5-амин на 3-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-амин. МС (apci) m/z=207,9 (М+Н).

Промежуточное соединение Р118

Получили согласно процедуре, описанной для Промежуточного соединения Р117, заменяя N-хлорсукцинимид на N-бромсукцинимид. МС (apci) m/z=251,9 (М+Н).

Промежуточное соединение Р119

Получили согласно процедуре, описанной для Промежуточного соединения Р115, заменяя 1,3-дифенил-1H-пиразол-5-амин на 1-метил-3-фенил-1H-пиразол-5-амин (Таблица 1). МС (apci) m/z=208,0 (М+Н).

Промежуточное соединение Р120

Получили согласно процедуре, описанной для Промежуточного соединения Р119, заменяя N-хлорсукцинимид на N-бромсукцинимид. МС (apci) m/z=251,9 (М+Н).

Промежуточное соединение Р121

Стадия А: Получение 3-(4-(метилтио)фенил)-3-оксопропаннитрила: К суспензии NaH (60% в минеральном масле) (154 мг, 3,84 ммоль) в диоксане (25,0 мл, 2,74 ммоль) добавили ацетонитрил (0,217 мл, 4,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут, затем обработали метил 4-(метилтио)бензоатом (500 мг, 2,74 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 15 часов. Суспензию охладили, затем разбавили водой (25 мл) и промыли Et2O (25 мл). Водный слой нетрализовали 2 М раствором HCl (1,8 мл) и экстрагировали Et2O (2×25 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (25 мл), высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-5% МеОН/ДХМ, с получением продукта (317 мг, выход 60,4%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,82 (д, 2Н), 7,30 (д, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 2,54 (с, 3Н).

Стадия В: Получение 1-метил-3-(4-(метилтио)фенил)-1H-пиразол-5-амина: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р1, заменяя метилгидразином этил-3-гидразинилбензоата гидрохлорид, и заменяя 3-(4-(метилтио)фенил)-3-оксопропаннитрилом 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил, с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (0,307 г, выход 96,7%). МС (apci) m/z=220,0 (М+Н).

Промежуточное соединение Р122

Получили согласно процедуре, описанной для Промежуточного соединения Р121, заменяя метил 4-(метилтио)бензоат на этил-2-циано-2-метилпропаноат на Стадии А, и фенилгидразина гидрохлоридом метилгидразин на стадии В. МС (apci) m/z=227,1 (М+Н).

Промежуточное соединение Р123

Стадия А: Получение 3-(4-(бензилокси)фенил)-3-оксопропаннитрила: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р121, заменяя метил 4-(метилтио)бензоат на метил 4-(бензилокси)бензоат на Стадии А. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,90 (д, 2Н), 7,42 (м, 4Н), 7,37 (м, 1Н), 7,05 (д, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 4,00 (с, 2Н).

Стадия В: Получение 3-(4-(бензилокси)фенил)-1-метил-1H-пиразол-5-амина: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р1, заменяя метил гидразином этил-3-гидразинилбензоата гидрохлорид и 3-(4-(бензилокси)фенил)-3-оксопропаннитрилом 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил, с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета. МС (apci) m/z=280,1 (М+Н).

Стадия С: Получение 4-(5-амино-1-метил-1H-пиразол-3-ил)фенола: К раствору 3-(4-(бензилокси)фенил)-1-метил-1Н-пиразол-5-амина (47 мг, 0,17 ммоль) в EtOH (5,0 мл) добавили 5% Pd/C (9,0 мг, 0,0084 ммоль) и перемешивали под Н2 из баллона в течение 17 часов. Реакционную смесь отфильтровали через Celite®, промыли EtOH и концентрировали in vacuo с получением продукта (28 мг, выход 88%). МС (apci) m/z=190.1 (М+Н).

Стадия D: Получение 3-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-1-метил-1H-пиразол-5-амина: К раствору 4-(5-амино-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)фенола (14 мг, 0,074 ммоль) в ДМСО (0,50 мл, 7,0 ммоль) добавили Cs2CO3 (48 мг, 0,15 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (9,7 мкл, 0,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов, затем разбавили водой (10 мл) и экстрагировали ДХМ (3×10 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором (10 мл), высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта (22 мг, выход 120%). Неочищенный продукт использовали на следующих стадиях без очистки. МС (apci) m/z=248,0 (М+Н).

Промежуточное соединение Р124

Получили согласно процедуре, описанной для Промежуточного соединения Р114, заменяя метилгидразин на фенилгидразин на Стадии В. МС (apci) m/z=240,0 (М+Н).

Промежуточное соединение Р125

Получили согласно процедуре, описанной для Промежуточного соединения Р121, заменяя метил 4-(метилтио)бензоат на этилацетат и заменяя ацетонитрил на 2-метоксиацетонитрил на Стадии А, и фенилгидразина гидрохлоридом метилгидразин на стадии В. МС (apci) m/z=204,0 (М+Н).

Промежуточное соединение Р126

Получили согласно процедуре, описанной для Промежуточного соединения Р112, заменяя метил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноат на этил-2-гидроксиацетат на Стадии А. МС (apci) m/z=204,1 (М+Н).

Промежуточное соединение Р127

Получили согласно процедуре, описанной для Промежуточного соединения Р112, заменяя метил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноат на метил 3-гидроксипропаноат на Стадии А. МС (apci) m/z=218,0 (М+Н).

Промежуточное соединение Р128

Стадия А: Получение 5-метокси-2-метил-3-оксопентаннитрила: К суспензии NaNH2 (50 масс. % суспензия в толуоле) (330 мг, 4,23 ммоль) в ТГФ (25 мл, 4,23 ммоль) под N2 при -78°С добавили пропионитрил (0,448 мл, 6,35 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут. Добавили метил 3-метоксипропаноат (0,495 мл, 4,23 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при -78°С в течение 1 часа, затем при 0°С в течение 2,5 часов. Реакционную смесь разбавили Н2О (25 мл) и промыли Et2O (25 мл). Щелочную водную фазу нейтрализовали 2 М раствором HCl (1,6 мл), затем экстрагировали Et2O (3×25 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (25 мл), высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде маслянистого вещества бледно-зеленоватого цвета (171 мг). Неочищенную смесь использовали непосредственно на следующей стадии.

Стадия В: Получение 3-(2-метоксиэтил)-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-амина: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р1, заменяя 5-метокси-2-метил-3-оксопентаннитрилом 4,4-диметил-3-оксопентаннатрил и заменяя фенилгидразина гидрохлоридом этил-3-гидразинилбензоата гидрохлорид, с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (56 мг, выход 20%). МС (apci) m/z=232,0 (М+Н).

Промежуточное соединение Р129

Раствор фенил-2-фенил-4,6-дигидро-2H-тиено[3,4-с]пиразол-3-илкарбамата (Промежуточное соединение Р130, Стадия В; 50 мг, 0,15 ммоль) в ТГФ (4 мл) охладили до -50°С при помощи внешней бани из сухого льда и MeCN и обработали раствором 3-хлорпероксибензойной кислоты (33 мг, 0,13 ммоль) в ТГФ (2 мл). После перемешивания в течение 1 часа смесь погасили Na2S2O3 и водой, экстрагировали EtOAc , промыли NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, высушили с помощью MgSO4, отфильтровали и концентрировали с получением продукта, который напрямую использовали на следующей стадии, без дополнительной очистки. МС (apci) m/z=354,1 (М+Н).

Промежуточное соединение Р130

Стадия А: Получение 2-фенил-4,6-дигидро-2H-тиено[3,4-с|пиразол-3-амина: Суспензию 4-оксотетрагидротиофен-3-карбонитрила (1,00 г, 7,86 ммоль) и фенилгидразина гидрохлорида (1,25 г, 8,65 ммоль) в абсолютном EtOH (40 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После удаления растворителя под пониженным давлением, твердый остаток белого цвета растерли с 1 н. NaOH (40 мл). Твердое вещество собрали фильтрацией, промыли 0,1 н. NaOH, водой и гексанами (приблизительно по 10 мл каждого), затем высушили под высоким вакуумом с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (1,6 г, выход 95%). МС (apci полож.) m/z=218,1 (М+Н).

Стадия В: Получение фенил-2-фенил-4,6-дигидро-2H-тиено[3,4-с]пиразол-3-илкарбамата. К суспензии 2-фенил-4,6-дигидро-2H-тиено[3,4-с]пиразол-3-амина (500 мг, 2,30 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавили NaOH (2 М, водный, 2,3 мл, 4,60 ммоль), затем по каплям добавили фенилкарбонохлоридат (0,400 мл, 3,22 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 2 часов, по каплям добавили еще одну порцию фенилкарбонохлоридата (0,16 мл, 1,3 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавили EtOAc (20 мл) и разделили фазы. Органическую фазу промыли Н2О, насыщенным солевым раствором (каждого по 25 мл), затем высушили при помощи Na2SO4, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-70% ацетонитрила в воде, с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (0,5 г, выход 64%). МС (apci полож.) m/z=338,1 (М+Н).

Стадия С: Получение фенил-(5,5-диоксидо-2-фенил-4,6-дигидро-2H-тиено[3,4-с]пиразол-3-ил)карбамата. К мутному раствору фенил-2-фенил-4,6-дигидро-2H-тиено[3,4-с]пиразол-3-илкарбамата (50 мг, 0,15 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) при 0°С добавили МСРВА (91 мг, 0,37 ммоль, 70-75% комплекс с водой) и перемешивали смесь при температуре окружающей среды в течение 10 минут. Затем смесь разбавили ДХМ (3 мл) и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 (3×2 мл) и насыщенным водным раствором Na2S2O3 (3×2 мл). Органический слой высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке продукта в виде светлого желтоватого пенистого вещества (31 мг, выход 57%, чистота 95%). МС (apci полож.) m/z=371,0 (М+Н).

Промежуточное соединение Р132

Стадия А: Получение 3-оксо-3-(пиразин-2-ил)пропаннитрила: К суспензии NaH (60% в минеральном масле, 81,1 мг, 2,03 ммоль) в диоксане (15 мл) добавили ацетонитрил (0,114 мл, 2,17 ммоль), затем метилпиразин-2-карбоксилат (200 мг, 1,45 ммоль) и нагревали реакционную смесь с дефлегматором в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охладили до температуры окружающей среды и разбавили H2O (25 мл) и экстрагировали Et2O (25 мл). Водную фазу нейтрализовали 2 М водным раствором HCl (0,7 мл), затем экстрагировали 10% МеОН/ДХМ (3×25 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (25 мл), высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде сиропообразного вещества оранжевого цвета (134 мг, выход 62,9%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 9,32 (д, 1Н), 8,87 (д, 1H), 8,68 (дд, 1Н), 4,34 (с, 2Н).

Стадия В: Получение 1-метил-3-(пиразин-2-ил)-1H-пиразол-5-амина: К суспензии 3-оксо-3-(пиразин-2-ил)пропаннитрила (67,0 мг, 0,455 ммоль) в EtOH (5 мл) добавили метилгидразин (0,024 мл, 0,455 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 часов, затем концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-5% МеОН в ДХМ, с получением продукта в виде остатка коричневого цвета (33 мг, выход 41%). МС (apci) m/z=176,2 (М+Н).

Промежуточное соединение Р133

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р107, заменяя метилизобутират на Стадии А на метил 5-метилпиразин-2-карбоксилат и пропионитрил на ацетонитрил, с получением 3-(5-метилпиразин-2-ил)-3-оксопропаннитрила. На Стадии В фенилгидразин заменили на метилгидразин с получением указанного в заголовке пиразола. МС (apci) m/z=190,2 (М+Н).

Промежуточное соединение Р134

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р107, заменяя метилизобутират на Стадии А на метил 5-метилпиразин-2-карбоксилат, с получением 2-метил-3-(5-метилпиразин-2-ил)-3-оксопропаннитрила. На Стадии В фенилгидразин заменили на метилгидразин с получением указанного в заголовке соединения. МС (apci) m/z=204,1 (М+Н).

Промежуточное соединение Р135

Стадия А: Получение 5-амино-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-3(2H)-она: Смесь этил-2-цианопропаноата (5,0 г, 46 ммоль) и фенилгидразина (5,9 г, 46 ммоль) в диоксане (10 мл) нагревали при 110°С в течение 17 часов. Неочищенный материал охладили до температуры окружающей среды, концентрировали и растерли с холодным EtOH и Et2O. Полученное твердое вещество отфильтровали, промыли Et2O и высушили под вакуумом с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (3,4 г, выход 39%). МС (apci) m/z=190,0 (М-Н).

Стадия В: Получение 3-этокси-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-амина: К суспензии 5-амино-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-3(2H)-она (10,0 г, 52,9 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавили К2СО3 (14,6 г, 106 ммоль) и бромэтан (4,34 мл, 58,1) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 17 часов реакционную смесь обработали EtOAc и промыли водой (3х, с получением продукта N-алкилирования) и насыщенным солевым раствором, высушили при помощи MgSO4, отфильтровали и концентрировали с получением продукта (5,35 г, выход 47%). МС (apci) m/z=218,1 (М+Н).

Соединения в Таблице 3 получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р135, заменяя бромэтан на соответствующий алкилгалогенид или алкилметансульфонат.

Промежуточное соединение Р136

Стадия А: Получение 5-амино-1-метил-4-фенил-1H-пиразол-3(2H)-она: К суспензии этил-2-циано-2-фенилацетата (2,56 г, 13,3 ммоль) в EtOH (10 мл) по каплям добавили метилгидразин (1,09 мл, 19,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 15 часов. Реакционную смесь охладили до 0°С и отфильтровали. Полученное твердое вещество промыли холодным EtOH (20 мл) и Et2O (20 мл) с получением заданного продукта (2,10 г, выход 83,7%). МС (apci) m/z=190,2 (М+Н)

Стадия В: Получение 3-(бензилокси)-1-метил-1H-пиразол-5-амина: Суспензию 5-амино-1-метил-1H-пиразол-3(2H)-она (0,35 г, 3,1 ммоль), Бензилхлорида (0,43 г, 3,4 ммоль) и К2СО3 (1,3 г, 9,3 ммоль) в ДМФА (4 мл) нагревали при 70°С в течение 17 часов. После охлаждения реакционную смесь обработали EtOAc , промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили при помощи MgSO4 и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2-6% МеОН в ДХМ, с получением указанного в заголовке соединения (0,16 г, выход 25%). МС (apci) m/z=204,0 (М+Н).

Промежуточное соединение Р137

К суспензии 5-амино-1-метил-4-фенил-1H-пиразол-3(2H)-она (Стадия А получения Промежуточного соединения Р136; 208 мг, 1,10 ммоль) и К2СО3 (456 мг, 3,30 ммоль) в ДМФА (5 мл) по каплям добавили йодметан (172 мг, 1,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 часов. Растворитель удалили под пониженным давлением, а остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 33% EtOAc в гексанах, с получением указанного в заголовке пиразола (66,0 мг, выход 30,4%). МС (apci) m/z=204,1 (М+Н).

Промежуточное соединение Р138

Получили так, как описано в Промежуточном соединении Р137, заменяя йодметан на йодэтан на Стадии В, с получением указанного в заголовке соединения. МС (apci) m/z=218,2 (М+Н).

Промежуточное соединение Р139

Получили согласно процедуре, описанной для Промежуточного соединения 135, заменяя этил-2-цианопропаноат на этил-2-цианоацетат на Стадии А. МС (apci) m/z=204,0 (М+Н).

Соединения в следующей Таблице получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р135, заменяя бромэтан на соответствующий алкилгалогенид, алкилметансульфонат или эпоксид.

Промежуточное соединение 151

Стадия А: Получение метил 1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата: К перемешиваемой суспензии NaH (60% дисперсия в масле, 0,346 г, 8,66 ммоль) в ДМФА (20 мл) по каплям добавили раствор метил 1H-1,2,4-тризаол-3-карбоксилата (1,00 г, 7,87 ммоль) в ДМФА (20 мл) при 0°С под азотом. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. По каплям добавили MeI (0,982 мл, 15,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь вылили в холодную воду и экстрагировали EtOAc .Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали. Остаток очистили колоночной хроматографией (3:1 гексаны/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (0,380 г, выход 34%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (apci) m/z=142,1 (М+Н).

Стадия В: Получение 1'-(2-метоксиэтил)-1-фенил-1H,1'H-[3,4'-бипиразол]-5-амина: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р109, используя метил 1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилат вместо метил 2-метоксиацетата, и заменяя пропионитрилом ацетонитрил на Стадии А. МС (apci) m/z=255,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 152

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р109, используя этил 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-карбоксилат вместо метил 2-метоксиацетата, и заменяя пропионитрилом ацетонитрил на Стадии А.

Промежуточное соединение 153

К перемешиваемому раствору анилина (2,02 г, 21,7 ммоль) в 6 н. HCl (22 мл) по каплям добавили раствор NaNO2 (1,50 г, 21,7 ммоль) в воде (20 мл) при 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут. Добавили уксусную кислоту (10 мл). Этот раствор по каплям добавили к перемешиваемому раствору этил-2,3-дицианобутаноата (полученного согласно процедуре, описанной в публикации Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2004, 12, 3345-3356, 3,60 г, 21,7 ммоль) в уксусной кислоте (12 мл) и воде (18 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 1 часа по каплям добавили концентрированный раствор гидроксида аммония (50 мл), затем ТГФ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Отделили органический слой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (3:1 гексаны/EtOAc ) с получением указанного в заголовке соединения (2,95 г, выход 69%). МС (apci) m/z=198,9 (М+Н).

Промежуточное соединение 155

Стадия А: Получение этил-2-метил-2H-1,2,3-триазол-4-карбоксилата: Смесь этил-2H-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (2,00 г, 14,2 ммоль), К2СО3 (3,53 г, 25,5 ммоль) и метилйодида (3,54 мл, 56,7 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) перемешивали при 50°С под азотом в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь отфильтровали через Celite®. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (4:1 гексан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (0,780 г, выход 35%). МС (apci) m/z=156,0 (М+Н).

Стадия В: Получение 4-метил-3-(2-метил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)-1-фенил-1H-пиразол-5-амина: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р109, используя этил-2-метил-2H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат вместо метил 2-метоксиацетата, и заменяя пропионитрилом ацетонитрил на Стадии А. МС (apci) m/z=254,9 (М+Н).

Промежуточное соединение 156

К перемешиваемому раствору 5-амино-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-3(2H)-она (Промежуточное соединение Р135, Стадия А, 1,00 г, 5,29 ммоль) в MeCN (20 мл) добавили POBr3 (2,27 г, 7,93 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток растворили в ДХМ. Осторожно добавили насыщенный водный раствор NaHCO3. Водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (1:2 гексан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (0,23 г, выход 17%). МС (apci) m/z=251,8 (М+Н).

Промежуточное соединение 157

Стадия А: Получение этил-5-амино-4-((метиламино)метил)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоксилата: К перемешиваемому раствору этил-5-амино-4-формил-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоксилата (полученного согласно процедуре, описанной в публикации J. Heterocyclic Chemistry, 2010, 47, p. 287-291, 142 мг, 0,548 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавили 2,0 М MeNH2 в ТГФ (0,822 мл, 1,64 ммоль). Добавили две капли уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавили МеОН (0,4 мл), затем частями добавили NaBH4 (31 мг, 0,82 ммоль). Реакцию погасили медленным добавлением воды. Смесь экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (apci) m/z=275,0 (М+Н).

Стадия В: Получение 3-амино-5-метил-2-фенил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6(2H)-она: К перемешиваемому раствору этил-5-амино-4-((метиламино)метил)-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоксилата (неочищенный, 65 мг, 0,24 ммоль) в МеОН (0,5 мл) и ТГФ (0,5 мл) добавили 2 н. NaOH (0,24 мл, 0,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов, а затем концентрировали in vacuo. К остатку добавили воду. рН довели до 4-5 при помощи 1 н. раствора HCl. Воду выпарили под пониженным давлением. Неочищенную кислоту (58 мг) растворили в ДМФА (3 мл). Добавили Et3N (66 мкл, 0,47 ммоль), затем EDCI (90 мг, 0,47 ммоль) и HOBt (32 мг, 0,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, а затем разделили между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc .Объединенные органические слои промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили и концентрировали. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (2% МеОН в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 28%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (apci) m/z=228,9 (М+Н).

Промежуточное соединение 158

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р109, заменяя метил 2-метоксиацетат на этилацетат и заменяя ацетонитрил на 2-(метилтио)ацетонитрил на стадии А, с получением продукта в виде коричневого маслянистого вещества. МС (apci) m/z=220,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 159

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения P111, заменяя ацетонитрил на пропионитрил и заменяя метил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноат на этил-2,2-дифтор-3-гидроксипропаноат, с получением продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. МС (apci) m/z=254,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 160

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р111, заменяя метил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноат на этил-2,2-дифтор-3-гидроксипропаноат, с получением продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. МС (apci) m/z=240,0 (М+Н).

Промежуточное соединение 161

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р111, заменяя метил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноат на метил-3-гидроксипропаноат на Стадии А. МС (apci) m/z=204,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 162

Стадия А: Получение этил-3-гидрокси-3-метилбутаноата: К раствору бис(триметилсилил)амида лития (1 M в ТГФ) (100 мл, 100 ммоль) в ТГФ (100 мл), охлажденному до -78°С под N2, добавили этилацетат (9,74 мл, 100 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, а затем добавили ацетон (8,81 мл, 120 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут, а затем погасили раствором HCl (2 М водный, 70 мл, 140 ммоль) и оставили нагреваться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2×150 мл). Органические фазы объединили и промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 (2×50 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали с получением продукта в виде маслянистого вещества желтого цвета (12,8 г, выход 88%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 4,18 (к, 3Н), 2,49 (с, 2Н), 1,29 (м, 9Н).

Стадия В: Получение 5-гидрокси-5-метил-3-оксогексаннитрила: К раствору пропионитрила (1,77 мл, 30,5 ммоль) в ТГФ (100 мл) под N2 при -78°С добавили бис(триметилсилил)амид лития (1 M в ТГФ) (27,9 мл, 27,9 ммоль). Перемешивали в течение 1 часа, затем добавили этил-3-гидрокси-3-метилбутаноат (1,86 г, 12,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа, затем перемешивали при 0°С в течение 1,5 часов, затем разбавили Н2О (100 мл) и экстрагировали Et2O (50 мл). Фазы разделили, а щелочную водную фазу нейтрализовали раствором HCl (6 М водный, 4,5 мл), затем экстрагировали Et2O (3×75 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (75 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали с получением продукта в виде маслянистого вещества бледно-желтого цвета (1,24 г, выход 63%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 3,54 (м, 1Н), 2,89 (с, 2Н), 1,50 (д, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н).

Стадия С: Получение 1-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилпропан-2-ола: К суспензии фенилгидразина (0,793 мл, 7,99 ммоль) и HCl (5-6 М в iPrOH, 1,60 мл, 7,99 ммоль) в EtOH (25 мл) добавили раствор 5-гидрокси-2,5-диметил-3-оксогексаннитрила (1,24 г, 7,99 ммоль) в EtOH (25 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником течение 17 часов, затем охладили до температуры окружающей среды, разбавили насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл), экстрагировали 10:90 смесью МеОН/ДХМ (3×25 мл), а объединенные органические фазы высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали. Очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-75% ацетона в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества оранжевого цвета (1,13 г, выход 58%). МС (apci) m/z=246,1 (М+Н).

Следующие пиразольные промежуточные соединения были получены по способу, использованному для получения Промежуточного соединения 162, Стадии В и С, с применением соответствующего исходного материала. Для получения Промежуточных соединений 168 и 169 исходный материал (приобретенный у Oakwood) представлял собой смесь цис- и транс-диастереомеров.

Промежуточное соединение 170

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р109, заменяя метил 2-метоксиацетат на диэтилоксалат, и заменяя ацетонитрил на пропионитрил на стадии А, с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета. МС (apci) m/z=246,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 171

К раствору этил-5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилата

(Промежуточное соединение 170, 1,52 мг, 6,21 ммоль) в ТГФ (12 мл) и МеОН (6 мл) добавили LiOH (2 М, водный, 9,31 мл, 18,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 19 часов, затем частично концентрировали под пониженным давлением, затем нейтрализовали при помощи 6 М HCl (3,2 мл), экстрагировали 10:90 смесью МеОН/ДХМ (3×25 мл), а объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором (50 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (1,3 г, выход 96%). МС (apci) m/z=218,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 172

К раствору 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 171, 223 мг, 1,02 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавили DIEA (0,71 мл, 4,10 ммоль), метанамина гидрохлорид (138 мг, 2,05 ммоль), ДМФА (2 мл), а затем HATU (428 мг, 1,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 19 часов, а затем частично концентрировали при пониженном давлении. Смесь очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 5-60% ацетонитрила в воде, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (182 мг, выход 77%). МС (apci) m/z=231,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 173

Раствор 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбонитрила (150 мг, 0,757 ммоль) в концентрированной H2SO4 (0,5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 часов. Реакционную смесь охладили и нейтрализовали добавлением водного раствора NaOH (2 М, 11 мл), затем экстрагировали 10% смесью МеОН/ДХМ (5×10 мл), а объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого (151 мг, выход 95%). МС (apci) m/z=239,1 (M+Na).

Промежуточное соединение 174

Стадия А: Получение диэтил-2-цианомалоната: К суспензии NaH (60 масс. % в минеральном масле, 499 мг, 12,49 ммоль) в ТГФ (100 мл) под N2 при 0°С добавили диэтилмалонат (1,90 мл, 12,49 ммоль). Ледяную баню убрали, а реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут, затем охладили до 0°С и добавили бромциан (5 М в MeCN, 2,5 мл, 12,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 19 часов, затем разбавили Н2О (50 мл), экстрагировали Et2O (50 мл). Водную фазу нейтрализовали при помощи HCl (2 М, водный, 3 мл), затем экстрагировали ДХМ (2×50 мл). Объединенные ДХМ экстракты высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали с получением продукта в виде маслянистого вещества желтого (837 мг, выход 36%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 4,46 (с, 1Н),4,35 (к, 4Н), 1,35 (т, 6Н).

Стадия В: Получение этил-5-амино-3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксилата: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р135, заменяя этил-2-цианопропаноат на диэтил-2-цианомалонат на Стадии А, с получением продукта в виде сиропообразного вещества коричневого цвета (400 мг, выход 32%). МС (apci) m/z=276,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 175

Стадия А: Получение N'-ацетил-5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбогидразида: К раствору 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 171, 93 мг, 0,428 ммоль) в ДХМ (5 мл) и DIEA (0,149 мл, 0,856 ммоль) добавили изобутилкарбонохлоридат (0,061 мл, 0,471 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа, затем добавили ацетогидразид (48 мг, 0,642 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов, затем разбавили Н2О (10 мл), экстрагировали ДХМ (2×10 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (119 мг, выход 101%). МС (apci) m/z=274,1 (М+Н).

Стадия В: Получение 4-метил-3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина: Смесь N'-ацетил-5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбогидразида (117 мг, 0,428 ммоль) и POCl3 (0,5 мл) нагревали в пробирке для работы под давлением до 90°С в течение 1 часа. Реакционную смесь перенесли в делительную воронку с EtOAc (5 мл), затем разбавили насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл), экстрагировали EtOAc (2×15 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-75% ацетона в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (19,6 мг, выход 18%). МС (apci) m/z=256,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 176

К суспензии NaH (60% в минеральном масле, 36 мг, 0,897 ммоль) в ТГФ (5 мл) под N2 добавили N-гидроксиацетимидамид (66 мг, 0,897 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа, затем охладили до температуры окружающей среды и добавили этил-5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (Промежуточное соединение 170, 200 мг, 0,815 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов, затем охладили до температуры окружающей среды и добавили дополнительное количество NaH (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,449 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов, затем разбавили H2O (10 мл), экстрагировали ДХМ (2×15 мл), а объединенные органические экстракты высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией, элюируя 0-50% ацетона в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества оранжевого (84 мг, выход 40%). МС (apci) m/z=256,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 177

Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения 176, заменяя этил-5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилат на этил-5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (Nanjing Chemlin Chemical Co.), с получением продукта в виде твердого вещества светло-коричневого (83 мг, выход 53%). МС (apci) m/z=242,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 178

Стадия А: Получение 2,2,2-трифтор-N'-гидроксиацетимидамида: К суспензии гидроксиламина гидрохлорида (5,45 г, 78,4 ммоль) в МеОН (100 мл) добавили NaOMe (25 масс. % раствор в МеОН, 17,9 мл, 78,4 ммоль) и перемешивали смесь при температуре окружающей среды в течение 10 минут, затем отфильтровали, а твердое вещество промыли МеОН. Фильтрат охладили до 0°С, а затем через раствор продували газообразный 2,2,2-трифторацетонитрил (7,45 г, 78,4 ммоль) в течение 30 минут. Затем реакционную смесь оставили нагреваться до температуры окружающей среды в течение 19 часов. Раствор концентрировали при пониженным давлением до 50 мл, а твердые вещества отфильтровали. Фильтрат концентрировали, повторно суспендировали в холодном МеОН и отфильтровали. Фильтрат концентрировали, снова повторно суспендировали в холодном МеОН и отфильтровали. Фильтрат концентрировали с получением продукта в виде воскообразного вещества белого цвета (6,7 г, выход 67%). 1Н ЯМР (CD3CN) δ 8,32 (с, 1Н), 5,25 (шс, 2Н). 19F ЯМР (CD3CN) δ -71,8 (s).

Стадия В: Получение 4-метил-1-фенил-3-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-пиразол-5-амина: К суспензии NaH (60% в минеральном масле, 356 мг, 0,897 ммоль) в ТГФ (5 мл, 0,815 ммоль) под N2 добавили 2,2,2-трифтор-N'-гидроксиацетимидамид (115 мг, 0,897 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа, затем охладили до температуры окружающей среды и добавили порошкообразные молекулярные сита 4А (200 мг) и этил-5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (Промежуточное соединение 170; 200 мг, 0,815 ммоль), и нагревали с обратным холодильником. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов, затем отфильтровали, разбавили Н2О (15 мл), экстрагировали ДХМ (2×25 мл), а объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором (25 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией, элюируя 0-50% смесью ацетона/гексанов, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (44 мг, выход 17%). МС (apci) m/z=310,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 179

Стадия А: Получение 1-(2-йодфенил)-2-фенилдиазена: К раствору 2-йоданилина (1,00 г, 4,57 ммоль) в уксусной кислоте (46 мл) добавили нитрозобензол (0,880 г, 8,22 ммоль) и нагревали смесь при 85°С в течение 16 часов. Смесь охладили до температуры окружающей среды, вылили в воду и медленно обработали насыщенным раствором NaHCO3 до щелочной реакции. Смесь экстрагировали EtOAc (3Х), а объединенные экстракты промыли водой, насыщенным раствором NaCl и высушили над MgSO4. Раствор отфильтровали, концентрировали, а остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества красного цвета (0,880 г, выход 63%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,23-7,39 (м, 3Н), 7,64 (д, 1Н), 7,56-7,51 (м, 3Н), 7,45 (т, 1Н), 7,1 (т, 1Н).

Стадия В: 2-(фенилдиазенил)бензонитрил: К раствору 1-(2-йодфенил)-2-фенилдиазена (0,44 г, 1,4 ммоль) в 1-пропаноле (14 мл) добавили CuCN (0,900 г, 10,0 ммоль) и нагревали реакционную смесь с дефлегматором в течение 16 часов. Смесь охладили до температуры окружающей среды, отфильтровали, а собранное твердое вещество промыли CH2Cl2. Объединенный фильтрат и промывочные растворы концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества красновато-оранжевого цвета, которое высушили в вакууме (0,280 г, выход 95%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8,03-8,06 (м, 2Н), 7,88 (дд, 2Н), 7,71 (т, 1H), 7,54-7,58 (м, 4Н).

Стадия С: 2-фенил-2Н-индазол-3-амин: Смесь 2-(фенилдиазенил)бензонитрила (0,28 г, 1,35 ммоль) и дигидрата SnCl2 (0,562 мл, 6,76 ммоль) в EtOH (14 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Смесь охладили до температуры окружающей среды и концентрировали. Остаток разбавили EtOAc и водой, и отфильтровали. Водный слой удалили, а слой EtOAc промыли водой. Объединенные водные фракции подщелочили насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали CH2Cl2 (2Х). Объединенные органические слои высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-сиреневого цвета, которое высушили в вакууме (0,241 г, выход 85%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,69 (д, 2Н), 7,52-7,58 (м, 3Н), 7,47 (д, 2Н), 7,26 (т, 1H), 6,90 (т, 1H), 4,28 (шс, 2Н).

Промежуточное соединение 180

Стадия А: 5-амино-4-метил-1-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-3(2Н)-он: К смеси 2-гидразинилпиразина (0,551 г, 5,00 ммоль) и этил-2-цианопропаноата (0,669 г, 5,00 ммоль) в абсолютном EtOH (10 мл) добавили 3 М NaOEt в EtOH (0,167 мл, 0,501 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 64 часов. Смесь концентрировали, а остаточное твердое вещество желто-коричневого цвета обработали EtOAc (30 мл) и обработали ультразвуком. Полученную суспензию светло-коричневого цвета энергично перемешивали в течение 8 часов. Твердое вещество собрали вакуумной фильтрацией, промыли EtOAc и высушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка светло-коричневого цвета (682 мг, 71%). 1Н ЯМР (ДМСО d6) δ 10,3 (шс, 1Н), 8,82 (с, 1H), 8,30 (д, 2Н), 6,55 (с, 2Н), 1,71 (с, 3Н).

Стадия В: 3-этокси-4-метил-1-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-5-амин: Смесь 5-амино-4-метил-1-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-3(2Н)-она (382 мг, 2,00 ммоль) и порошкообразного К2СО3 (552 мг, 4,00 ммоль) в сухом ДМФА (3,0 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут. Смесь охладили до 0°С и добавили бромэтан (229 мг, 2,10 ммоль). Смесь оставили достигать температуры окружающей среды и перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь вылили в холодную H2O (12 мл), оставили достигать температуры окружающей среды и экстрагировали EtOAc (3Х). Объединенные экстракты промыли насыщенным раствором NaCl (2Х), высушили над MgSO4 и активированным углем. Высушенный раствор разбавили равным объемом гексанов и отфильтровали через слой SiO2, покрытый слоем MgSO4, элюируя 50% EtOAc в гексанах. Фильтрат концентрировали, а остаточное твердое вещество желтого цвета промыли гексанами (3Х) и высушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества светло-желтого цвета (195 мг, 45%). 1Н ЯМР (CDCl3) 5 9,10 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 5,50 (шс, 2Н), 4,33 (к, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,42 (т, 3Н).

Промежуточное соединение 181

Суспензию 4-гидразинилпиридазина гидробромида (0,368 г, 1,93 ммоль) в абсолютном EtOH (5 мл) обработали 2-оксоциклопентанкарбонитрилом (0,191 г, 1,75 ммоль) и нагревали смесь с дефлегматором в течение 22 часов. Смесь охладили до температуры окружающей среды и концентрировали до твердого вещества оранжевого цвета. Твердое вещество суспендировали в 1 М NaOH и перемешивали в течение 10 минут. Твердое вещество собрали, тщательно промыли Н2О и Et2O и высушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка светло-коричневого цвета (0,323 г, 92%). МС (apci) m/z=202,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 182

Стадия А: Этил-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)ацетат: Смесь этил-2-гидроксиацетата (3,00 г, 28,8 ммоль), TBDMS-Cl (5,21 г, 34,6 ммоль) и имидазола (2,55 г, 37,5 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 60 часов. Смесь концентрировали, а остаток очистили хроматографией на SiO2, элюируя 10% EtOAc в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (4,12 г, 65%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 4,12 (с, 2Н), 4,09 (к, 2Н), 1,17 (т, 3Н), 0,18 (с, 9Н), 0,00 (с, 6Н).

Стадия В: (5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)метанол: Раствор ацетонитрила (0,526 мл, 10,1 ммоль) в сухом ТГФ (20,4 мл, 9,16 ммоль) охладили до -78°С и по каплям добавили 2,5 М nBuLi в гексанах (4,21 мл, 10,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут и добавили этил-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)ацетат (2,00 г, 9,16 ммоль). Реакционную смесь оставили нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавили ледяной водой и концентрировали. Остаточную водную смесь подкислили до рН=5 и экстрагировали EtOAc (3Х). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали. Остаточное маслянистое вещество коричневого цвета растворили в МеОН (23 мл) и добавили фенилгидразин (0,907 мл, 9,14 ммоль). Смесь обработали концентрированной HCl (3,81 мл, 45,7 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения смесь концентрировали, а остаток разделили между H2O и CH2Cl2. Смесь отфильтровали, а органический слой удалили из фильтрата. Водную часть промыли CH2Cl2 и обработали насыщенным раствором NaHCO3 до щелочной среды. Водную смесь экстрагировали CH2Cl2 (3Х), а объединенные органические фракции высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя элюирование градиентом 70-100%) EtOAc в гексанах, а затем 0-5% МеОН/EtOAc. Растворы, содержащие продукт, объединили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде пенистого вещества желтого цвета (0,760 г, выход 44%). МС (apci) m/z=190,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 183

Указанное в заголовке соединение получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р135, заменяя бромэтан на 3-(хлорметил)-1-метил-1Н-1,2,4-триазола гидрохлорид. Продукт выделили в виде сиропообразного вещества золотистого цвета (110 мг, 27%). МС (apci) m/z=285,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 184

Смесь 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-она (Промежуточное соединение Р135, Стадия А, 0,378 г, 2,00 ммоль) и порошкообразного К2СО3 (0,553 г, 4,00 ммоль) в сухом ДМФА (4 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут. Добавили диметилкарбамоил хлорид (0,206 мл, 2,20 ммоль) и перемешивали смесь в течение 6 часов. Смесь вылили в ледяную Н2О (40 мл) и экстрагировали EtOAc (3Х). Объединенные экстракты промыли насыщенным раствором NaCl (2Х), высушили над MgSO4 и отфильтровали через слой SiO2, покрытый слоем MgSO4 (элюирование с EtOAc). Фильтрат концентрировали, а остаток высушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде сиропообразного вещества светло-золотистого цвета (0,507 г, 97%). МС (apci) m/z=261,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 185

Указанное в заголовке соединение получили, используя морфолин-4-карбонил хлорид в способе, описанном для 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил диметилкарбамата (Промежуточное соединение 184). Соединение выделили в виде воскообразного вещества светло-желтого цвета (0,285 г, 47%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,54 (д, 2Н), 7,43 (т, 2Н), 7,31 (т, 1H), 3,66-3,78 (м, 8Н), 3,57 (шс, 2Н), 1,85 (с, 3Н).

Промежуточное соединение 186

Стадия А: (S)-1-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-илокси)-3-метоксипропан-2-ол: Смесь 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-она (Р135, Стадия А, 1,21 г, 6,40 ммоль) и порошкообразного К2СО3 (1,77 г, 12,8 ммоль) в сухом ДМФА (12 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут. Добавили (S)-2-(метоксиметил)оксиран (0,622 мл, 6,72 ммоль) и перемешивали смесь при 80°С в течение 6 часов. Смесь охладили до температуры окружающей среды, вылили в ледяную Н2О (25 мл) и экстрагировали EtOAc (3Х). Объединенные экстракты промыли насыщенным раствором NaCl (2Х), высушили над MgSO4 и отфильтровали через слой SiO2, покрытый слоем MgSO4, элюируя EtOAc. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного, вязкого маслянистого вещества (701 мг, 40%). МС (apci) m/z=278,1 (М+Н).

Стадия В: (S)-3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-метоксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин: К раствору TBDMS-Cl (725 мг, 4,81 ммоль) и имидазола (390 мг, 5,72 ммоль) в сухом ДМФА (7,0 мл) добавили (S)-1-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-илокси)-3-метоксипропан-2-ол (635 мг, 2,29 ммоль) в сухом ДМФА (2 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 часов. Смесь добавили к Н2О (70 мл), перемешивали в течение 5 минут и экстрагировали Et2O (3Х). Объединенные экстракты промыли насыщенным раствором NaCl (2Х) и высушили над MgSO4. Высушенный раствор отфильтровали через слой SiO2, покрытый слоем MgSO4 (элюирование с Et2O). Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества, которое высушили в вакууме (940 мг, 105%). МС (apci) m/z=392,2 (М+Н). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,50 (д, 2Н), 7,40 (т, 2Н), 7,23 (т, 1Н), 4,09-4,30 (м, 3Н), 3,57 (шс, 2Н), 3,38-3,44 (м, 2Н), 3,32 (с, 3Н), 1,83 (с, 3Н), 0,88 (с, 9Н), 0,11 (с, 6Н).

Промежуточное соединение 187

Указанное в заголовке соединение получили, используя процедуру, описанную для (S)-3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-метоксипропокси)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (Промежуточное соединение 186), заменяя (S)-2-(метоксиметил)оксиран на (R)-2-(метоксиметил)оксиран на Стадии А. Продукт получили в виде бесцветного сиропообразного вещества (921 мг, 38% за 2 стадии). МС (apci) m/z=392,2 (М+Н). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,50 (д, 2H), 7,40 (т, 2Н), 7,23 (т, 1Н), 4,09-4,30 (м, 3Н), 3,57 (шс, 2Н), 3,38-3,44 (м, 2Н), 3,32 (с, 3Н), 1,83 (с, 3Н), 0,88 (с, 9Н), 0,11 (с, 6Н).

Промежуточное соединение 188

Стадия А: трет-бутил-4-(2-этокси-2-оксоэтокси)пиперидин-1-карбоксилат: Раствор трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (2,00 г, 9,94 ммоль) в сухом ТГФ (25 мл) охладили до 0°С и добавили KOtBu (1,12 г, 9,94 ммоль). Смесь оставили достигать температуры окружающей среды и перемешивали в течение 10 минут. Смесь охладили до 0°С и по каплям добавили этил-2-бромацетат (1,65 мл, 14,9 ммоль). Реакционную смесь оставили достигать температуры окружающей среды и перемешивали в течение 17 часов. Смесь разделили в Н2О и EtOAc, перемешали и удалили органический слой. Органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали. Остаточное густое маслянистое вещество желтого цвета очистили хроматографией на диоксиде кремния, используя градиентное элюирование 10-25% EtOAc в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (0,967 г, выход 34%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 4,22 (к, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 3,67-3,84 (м, 2Н), 3,52-3,63 (м, 1H), 3,05-3,11 (м, 2Н), 1,81-1,90 (м, 2Н), 1,53-1,62 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,29 (т, 3Н).

Стадия В: трет-бутил-4-((5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)метокси)пиперидин-1-карбоксилат: Раствор диизопропиламина (1,08 мл, 7,74 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) охладили до 0°С и медленно добавили 2,5 М nBuLi в гексанах (2,96 мл, 7,41 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут и охладили до -78°С. Добавили ацетонитрил (0,404 мл, 7,74 ммоль) и перемешивали смесь в течение 15 минут. Добавили раствор трет-бутил-4-(2-этокси-2-оксоэтокси)пиперидин-1-карбоксилата (0,967 г, 3,37 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) и перемешивали смесь при -78°С в течение 1 часа. Смесь оставили достигать температуры окружающей среды, погасили ледяной водой и концентрировали. Остаточную водную смесь нейтрализовали при помощи 2 М HCl и экстрагировали CH2Cl2 (3Х). Объединенные органические фракции высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали с получением неочищенного циано-кетона в виде маслянистого вещества желтого цвета, которое сразу использовали на следующей стадии.

Стадия С: трет-бутил-4-((5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)метокси)пиперидин-1-карбоксилах: Неочищенное маслянистое вещество, полученное на Стадии В, растворили в EtOH (17 мл) и добавили фенилгидразин (0,396 мл, 3,99 ммоль). Смесь нагревали при 60°С в течение 60 часов, охладили до температуры окружающей среды и концентрировали. Остаток разделили в EtOAc и воде, перемешали и удалили органический слой. Водный слой экстрагировали EtOAc (2Х), а объединенные части EtOAc высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали. Остаточное маслянистое вещество оранжевого цвета очистили хроматографией на диоксиде кремния, используя градиентное элюирование 10-100% EtOAc в гексанах. Объединенные фракции, содержащие продукт, концентрировали, а остаточное маслянистое вещество желто-оранжевого цвета повторно очистили обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя градиент 0-100%) ацетонитрила в воде, с получением указанного в заголовке соединения в виде пенистого вещества оранжевого цвета (0,264 г, выход 21%). МС (apci) m/z=373,2 (М+Н).

Промежуточное соединение 189

Стадия А: 3-оксо-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрил: 1 М раствор LHMDS в сухом ТГФ (26,3 мл, 26,3 ммоль) охладили до -78°С и по каплям добавили ацетонитрил (1,43 мл, 27,5 ммоль) за 2 минуты. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа и добавили раствор метил тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилата (3,41 мл, 25,0 ммоль) в сухом ТГФ (12 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа, убрали баню из сухого льда и оставили смесь достигать температуры окружающей среды. Смесь вылили в ледяную Н2О (250 мл) и экстрагировали Et2O (3Х). Водную часть охладили до 0°С и по каплям добавили 6 М HCl до рН=3 (первоначальный рН=12). Смесь экстрагировали EtOAc (3Х), а объединенные экстракты высушили над MgSO4. Раствор элюировали через слой SiO2, элюируя EtOAc. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (2,52 г, 66%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 3,99-4,06 (м, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 3,46 (т, 2Н), 2,76-2,86 (м, 1H), 1,70-1,86 (м, 4Н).

Стадия В: 1-фенил-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-амин: К раствору 3-оксо-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрила (2,30 г, 12,8 ммоль) в абсолютном EtOH (35 мл) добавили фенилгидразина гидрохлорид (2,21 г, 15,3 ммоль) и нагревали смесь с дефлегматором до завершения реакции, по данным ТСХ (5 часов). Смесь охладили до температуры окружающей среды и концентрировали. Остаток разделили в Н2О (75 мл) и EtOAc (40 мл). Добавили 2 М NaOH до рН=5 при энергичном перемешивании, органический слой удалили, а водный слой экстрагировали EtOAc (2Х). Объединенные EtOAc фракции промыли Н2О и насыщенным раствором NaCl. Раствор разбавили равным объемом гексанов, высушили над MgSO4/активированным углем и элюировали через слой SiO2, элюируя 50% EtOAc в гексанах. Фильтрат концентрировали с получением сиропообразного вещества золотистого цвета. Сиропообразное вещество обработали Et2O и перемешивали до образования мелкозернистой суспензии. Твердое вещество собрали, промыли Et2O и высушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (2,01 г, 65%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,55 (д, 2Н), 7,46 (т, 2Н), 7,32 (т, 1H), 5,49 (с, 1Н), 4,00-4,08 (м, 2Н), 3,97 (шс, 2Н), 3,52 (дт, 2Н), 2,86 (м, 1H) 1,73-1,93 (м, 4Н).

Следующие соединения были получены по способу, использованному для получения 1-фенил-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-амина (Промежуточное соединение 189), с использованием ацетонитрила или пропионитрила на Стадии А, вместе с соответствующим сложным эфиром.

Промежуточное соединение 199

Стадия А: этил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат: В 3000-мл трехгорлую колбу добавили этил-2-формил-3-оксопропаноат (100 г, 694 ммоль), затем безводный EtOH 200 марки (694 мл) с получением прозрачного раствора желтоватого цвета. Реакционную смесь охладили на ледяной бане до 5°С, затем по каплям добавили метилгидразин (35,8 мл, 680 ммоль). При добавлении гидразина наблюдали интенсивный экзотермический эффект, а температуру поддерживали ниже 12°С контролированием скорости добавления. После завершения добавления гидразина ледяную баню убрали, а реакционную смесь оставили перемешиваться при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали на ротационном испарителе до неочищенного оранжевого маслянистого вещества. Неочищенное вещество растворили в ДХМ и повторно концентрировали, затем под высоким вакуумом в течение 2 дней с получением маслянистого вещества коричнево-оранжевого цвета. ЖХ/МС и 1Н ЯМР показали по существу чистый этил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (106 г, 99,1%).

Стадия В: 2-метил-3-(1-метил-1Н-пирзаол-4-ил)-3-оксопропаннитрил: В четырехгорлую 5-литровую круглодонную колбу, оснащенную верхней мешалкой и капельной воронкой, загрузили LHMDS (1444 мл, 1444 ммоль) (1,0 М в ТГФ). Раствор сначала охладили на бане из ацетона и сухого льда (внутренняя температура -79°С) под азотом, затем через капельную воронку медленно добавили пропионитрил (103 мл, 1444 ммоль). Смесь перемешивали при -80°С в течение 90 минут. Затем по каплям, через капельную воронку ввели раствор этил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (106 г, 688 ммоль) в безводном ТГФ (500 мл) (время добавления: около 45 минут; внутренняя температура при добавлении оставалась ниже -76°С). После завершения добавления реакционную смесь оставили медленно нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. На дно колбы в осадок выпало стекловидное вещество оранжевого цвета. Органические вещества декантировали, а стекловидное вещество растворили в теплой воде. Смесь промыли эфиром (3×1000 мл). Затем рН водной фазы довели до 5 (рН-индикаторная бумага), используя концентрированную HCl и насыщенный раствор бикарбоната. Водный слой экстрагировали ДХМ (3×1000 мл). Объединенные органические экстракты высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали с получением 2-метил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксопропаннитрила в виде маслянистого вещества янтарного цвета (92 г, 82%). МС (apci) m/z=162,1 (М-Н).

Стадия С: 1',4-диметил-1-фенил-1Н, 1'Н-3,4'-бипиразол-5-амин: В 3 л, 3-горлую круглодонную колбу загрузили 2-метил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-оксопропаннитрил (60 г, 368 ммоль), абсолютный безводный этанол (1000 мл) и фенилгидразина гидрохлорид (58 г, 404 ммоль) при температуре окружающей среды, с получением суспензии желтоватого цвета. Реакционный сосуд оснастили водяным холодильником и нагревали с обратным холодильником (используя колбонагреватель) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и добавили 1 М NaOH (1 л), а твердое вещество раздробили и собрали. Твердое вещество промыли водой и гексанами. Из фильтрата собрали вторую партию продукта, выпавшего в осадок. Объединенные твердые вещества раздробили и растерли с эфиром (500 мл). Твердое вещество собрали фильтрацией, промыли гексанами и высушили на воздухе под вакуумом с получением 1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-амина (93 г, 100%).

Стадия D: фенил-1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-илкарбамат: В 3 л круглодонную колбу загрузили 1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-амин (50 г, 197,4 ммоль) и EtOAc (1000 мл) с получением прозрачного раствора коричневатого цвета. К нему одной порцией добавили NaOH (2 М, водный) (500 мл) с получением мутной смеси (водные и органические слои были прозрачными, но между двумя слоями наблюдали осадок). Спустя 3 минуты медленно добавили фенилкарбонохлоридат (74,29 мл, 592,2 ммоль) при температуре окружающей среды с экзотермой до 33°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Добавили дополнительное количество фенилкарбонохлоридата (10 мл). Спустя 30 минут органические вещества отделили, промыли насыщенным солевым раствором и концентрировали in vacuo. Продукт очистили силикагелевой хроматографией (элюируя 75% этилацетата в гексанах) с получением фенил 1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-илкарбамата (60 г, 81,4%).

Промежуточное соединение 200

В 3 л круглодонную колбу загрузили 1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-амин (50 г, 197,4 ммоль) и EtOAc (1000 мл) с получением прозрачного раствора коричневатого цвета. К нему одной порцией добавили NaOH (2 М, водный) (500 мл) с получением мутной смеси (водный и органический слои были прозрачными, но между двумя слоями наблюдали осадок). Спустя 3 минуты медленно добавили фенилкарбонохлоридат (74,29 мл, 592,2 ммоль) при температуре окружающей среды (температура реакционной смеси при добавлении повысилась до 33°С). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Добавили дополнительное количество фенилкарбонохлоридата (10 мл). Спустя 30 минут органические слои отделили, промыли насыщенным солевым раствором и концентрировали in vacuo. Остаток очистили силикагелевой хроматографией (элюируя 75% этилацетата в гексанах) с получением фенил-1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-илкарбамата (60 г, 81,4%).

Промежуточное соединение 201

Стадия А: Получение фенил-(3-этокси-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)карбамата: К суспензии 3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (Промежуточное соединение Р139, 169 мг, 0,832 ммоль) в EtOAc (5 мл) при 0°С добавили 2,0 М водный раствор NaOH (1,25 мл, 2,50 ммоль), затем по каплям добавили фенилкарбонохлоридат (0,178 мл, 1,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавили EtOAc и разделили фазы. Органический слой промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (6:1 гексаны:EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (219 мг, выход 81%). МС (apci) m/z=324,1 (М+Н).

Стадия В: Получение фенил-(4-хлор-3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата: К раствору фенил-3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (92 мг, 0,28 ммоль) и пиридиния 4-метилбензолсульфоната (7,2 мг, 0,028 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавили N-хлорсукцинимид (42 мг, 0,31 ммоль) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 дней, а затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (9:1, гексаны/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (76 мг, выход 75%). МС (apci) m/z=358,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 203

Стадия А: Получение 5-амино-1-фенил-1H-пиразол-3(2Н)-она: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения Р1, заменяя 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил на этил-2-цианоацетат, и заменяя фенилгидразином этил-3-гидразинилбензоата гидрохлорид. МС (apci) m/z=176,0 (М+Н).

Стадия В: Получение 1-((5-амино-1-фенил-1H-пиразол-3-ил)окси)-2-метилпропан-2-ола: Смесь 5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3(2H)-она (0,330 г, 1,88 ммоль), 2,2-диметилоксирана (0,143 г, 1,98 ммоль) и К2СО3 (0,521 г, 3,77 ммоль) в ДМА (5 мл) нагревали при 80°С в течение 3 дней. После охлаждения реакционную смесь разбавили EtOAc, промыли водой и насыщенным солевым раствором и высушили над MgSO4. Смесь отфильтровали через слой SiO2, элюируя EtOAc, с получением указанного в заголовке соединения. МС (apci) m/z=248,1 (М+Н).

Стадия С: Получение фенил-(3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения 201, Стадия А, используя 1-((5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)окси)-2-метилпропан-2-ол вместо 3-этокси-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина. МС (apci) m/z=368,1 (М+Н).

Стадия D: Получение фенил-(4-бром-3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата: Получили по способу, описанному для Промежуточного соединения 201, Стадия В, используя N-бромсукцинимид вместо N-хлорсукцинимида, и заменяя фенил-(3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)карбаматом фенил-3-этокси-1-фенил-1H-пиразол-5-илкарбамат. МС (apci) m/z=446,1 (М+Н).

Следующие соединение были получены по способу, описанному для получения Промежуточного соединения 200, с использованием соответствующего аминопиразольного промежуточного соединения:

Промежуточное соединение 228

К суспензии трет-бутил-4-((5-(феноксикарбониламино)-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)метокси)пиперидин-1-карбоксилата (Промежуточное соединение 226), 98,5 мг, 0,200 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) добавили пиридиния 4-метилбензолсульфонат (PPTS) (5,03 мг, 0,020 ммоль) и N-хлорсукцинимид (40,1 мг, 0,300 ммоль). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 8 дней. Смесь разбавили водой и CH2Cl2, органический слой отделили, а водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2Х). Объединенные органические фракции высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя элюирование градиентом 30-40% EtOAc в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества оранжевого цвета (73,5 мг, выход 70%). МС (apci) m/z=527,2 (М+Н).

Промежуточное соединение 229

Получили из фенил-3-(гидроксиметил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (Промежуточное соединение 227), используя процедуру, описанную для получения трет-бутил-4-((4-хлор-5-((феноксикарбонил)амино)-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)метокси)пиперидин-1-карбоксилата (Промежуточное соединение 228). В этом случае соединение выделили в виде твердого вещества белого цвета (108 мг, 28%). МС (apci) m/z=344,0 (М+Н).

Промежуточное соединение 230

К суспензии фенил-3-(гидроксиметил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (Промежуточное соединение 227, 100 мг, 0,323 ммоль) в CH2Cl2 (1,6 мл) добавили пиридиния 4-метилбензолсульфонат (PPTS) (8,12 мг, 0,0323 ммоль) и N-бромсукцинимид (86,3 мг, 0,485 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при температуре окружающей среды. Полученную суспензию отфильтровали, а собранное твердое вещество быстро промыли CH2Cl2 и высушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (48,5 мг, выход 39%). МС (apci) m/z=388,0 (М+Н).

Следующие пиразольные промежуточные соединения были получены по способам, описанным для получения Промежуточного соединения 228, 229 или 230.

Промежуточное соединение 245

Стадия А: 2-(5-метил-4-нитрозо-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиразин. К раствору 2-гидразинилпиразина (0,485 г, 4,40 ммоль) в НОАс (6 мл) небольшими частями за 2 минуты добавили (2-(гидроксиимино)-1-фенилбутан-1,3-дион (0,765 г, 4,00 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут, а полученную суспензию светло-оранжевого цвета перемешивали при 60°С в течение 6 часов. Добавили EtOH (1 мл) и нагревали смесь при 60°С еще 6 часов. Полученную суспензию темно-зеленого цвета охладили до температуры окружающей среды и разбавили смесь H2O (30 мл). Суспензию зеленого цвета перемешивали в течение 1 часа, а твердое вещество собрали вакуумной фильтрацией. Собранное твердое вещество промыли H2O и высушили в вакууме. Твердое вещество суспендировали в EtOH (25 мл) и добавили концентрированную HCl (500 мкл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 часов, охладили до температуры окружающей среды и разбавили холодной H2O (75 мл). Смесь обработали 1 М NaOH до рН=7 и экстрагировали Et2O (3Х). Объединенные экстракты промыли насыщенным раствором NaCl и высушили над MgSO4. Высушенный раствор отфильтровали через упакованный Celite® и концентрировали. Остаточное твердое вещество зеленовато-желтого цвета очистили на SiO2 колонке, используя ступенчатое градиентное элюирование (25% CH2Cl2, 50% EtOAc/гексаны), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бирюзового цвета (325 мг, 31%). МС (apci) m/z=266,1 (М+Н).

Стадия В: 5-метил-3-фенил-1-(пиразин-2-ил)-1Н-пиразол-4-амин. К смеси 2-(5-метил-4-нитрозо-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиразина (325 мг, 1,04 ммоль) и Zn пыли (340 мг, 5,21 ммоль) в EtOH (10 мл) добавили концентрированную HCl (95,5 мкл, 1,15 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 часов, затем при 65°С в течение 3 часов. Смесь охладили до температуры окружающей среды и отфильтровали через упакованный Celite®, элюируя МеОН. Элюент концентрировали, а остаток обработали Н2О и перемешали. Полученную суспензию оранжевого цвета обработали 2 М HCl до рН=1, и экстрагировали смесь Et2O (3Х). Водную часть обработали 2 М NaOH до рН=8 и экстрагировали EtOAc (3Х). Объединенные EtOAc экстракты промыли насыщенным раствором NaCl и высушили над MgSO4/активированным углем. Раствор элюировали через слой SiO2, элюируя EtOAc. Элюент концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде воскообразного вещества светло-желтого цвета (33 мг, 13%). МС (esi) m/z=252,2 (М+Н).

Промежуточное соединение 246

Стадия А: 1,5-диметил-4-нитрозо-3-фенил-1 Н-пиразол: К раствору метилгидразина (0,484 г, 10,5 ммоль) в НОАс (10 мл) небольшими частями за 5 минут добавили 2-(гидроксиимино)-1-фенилбутан-1,3-дион (2,01 г, 10,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1 часа и охладили до температуры окружающей среды. К смеси добавили Et2O (50 мл) и Н2О (10 мл), затем медленно добавили насыщенный раствор Na2CO3 до достижения рН=8. Органический слой удалили, а водный слой экстрагировали Et2O (2Х). Объединенные органические фракции высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили силикагелевой хроматографией (1:5 EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества зеленого цвета (1,32 г, 63%). МС (apci) m/z=202,1 (М+Н).

Стадия В: 1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиразол-4-амин: К раствору 1,5-диметил-4-нитрозо-3-фенил-1Н-пиразола (1,32 г, 6,60 ммоль) в МеОН (50 мл) добавили Pd(ОН)2 на углероде (200 мг, 20 масс. %, 0,286 ммоль) и встряхивали реакционную смесь под давлением 50 psi H2 в течение 3 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь вакуумировали, продули N2, отфильтровали через слой Celite® с элюированием МеОН. Элюент концентрировали, а остаток высушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (1,23 г, 100%). МС (apci) m/z=188,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 247

Указанное в заголовке соединение получили по способу, описанному для Промежуточного соединения 246, используя изопропилгидразина гидрохлорид вместо метилгидразина на Стадии А, с получением 620 мг (57%) указанного в заголовке соединения за 2 стадии. МС (apci) m/z=216,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 248

Стадия А: 5-метил-4-нитрозо-3-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол: Указанное в заголовке соединение получили, используя (2,2,2-трифторэтил)гидразин вместо метилгидразина на Стадии А способа, описанного для получения 1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиразол-4-амина (Промежуточное соединение 246). Соединение выделили в виде твердого вещества зеленого цвета (999 мг, 71%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,60-7,73 (м, 5Н), 4,70 (к, 2Н), 2,27 (т, 3Н).

Стадия В: 5-метил-3-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-амин: К смеси 5-метил-4-нитрозо-3-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразола (50 мг, 0,186 ммоль) и Zn пыли (60,7 мг, 0,929 ммоль) в EtOH (0,4 мл) добавили концентрированную HCl (17,0 мкл, 0,204 ммоль) и нагревали смесь с дефлегматором в течение 3 часов. Смесь охладили до температуры окружающей среды и разбавили МеОН, и отфильтровали. Фильтрат концентрировали, а остаток разбавили в воде. Водную смесь обрабатывали насыщенным раствором NaHCO3 до достижения рН=10. Смесь экстрагировали ДХМ (3Х), а объединенные экстракты высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества желтого цвета (47,1 мг, выход 99,4%). МС (apci) m/z=256,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 249

Стадия А: 1-этил-5-метил-4-нитрозо-3-фенил-1Н-пиразол: Указанное в заголовке соединение получили согласно процедуре, описанной для получения Промежуточного соединения 246, используя этилгидразина оксалат вместо метилгидразина на Стадии А. 1-Этил-5-метил-4-нитрозо-3-фенил-1Н-пиразол выделили в виде маслянистого вещества зеленого цвета (288 мг, 26%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8,19 (д, 2Н), 7,46-7,50 (м, 3Н), 4,15 (к, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 1,50 (т, 3Н). Получили также неосновной региоизомер, 1-этил-3-метил-4-нитрозо-5-фенил-1Н-пиразол, в виде твердого вещества голубовато-зеленого цвета (165 мг, 15%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,71 (дд, 2Н), 7,59 (м, 3Н), 4,17 (к, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 1,51 (т, 3Н).

Стадия В: 1-этил-5-метил-3-фенил-1Н-пиразол-4-амин: Получили согласно процедуре, описанной для получения Промежуточного соединения 248, используя 1-этил-5-метил-4-нитрозо-3-фенил-1Н-пиразол на Стадии В. Указанное в заголовке соединение выделили в виде твердого вещества светло-сиреневого цвета (281 мг, 104%). МС (apci) m/z=202,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 250

Получили согласно процедуре, описанной для получения Промежуточного соединения 249, используя 1-этил-3-метил-4-нитрозо-5-фенил-1Н-пиразол на Стадии А. Указанное в заголовке соединение получили в соответствии со Стадией В. Это соединение выделили в виде бесцветного маслянистого вещества (82,4 мг, 52,5%) после очистки обращенно-фазовой хроматографией. МС (apci) m/z=202,1 (М+Н).

Промежуточное соединение 251

Стадия А: 4,4,4-трифтор-2-(гидроксиимино)-1-фенилбутан-1,3-дион: Раствор 4,4,4-трифтор-1-фенилбутан-1,3-диона (5,00 г, 23,1 ммоль) в НОАс (46,3 мл) охладили до 10°С и добавили нитрит натрия (1,84 г, 26,6 ммоль) в воде (6,0 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 90 минут и разбавили H2O (150 мл). Смесь экстрагировали Et2O (3Х), а объединенные органические фракции осторожно промыли насыщенным раствором NaHCO3 до рН=9. Et2O раствор промыли Н2О и насыщенным раствором NaCl и высушили над MgSO4. Высушенный раствор отфильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде пенистого вещества желтого цвета (4,21 г, выход 74,2%). МС (apci) m/z=244,1 (М-Н).

Стадия В: 4-нитрозо-3-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол: Раствор гидразина моногидрата (0,204 г, 4,08 ммоль) в EtOH (5 мл) охладили до 0°С и добавили 4,4,4-трифтор-2-(гидроксиимино)-1-фенилбутан-1,3-дион (1,00 г, 4,08 ммоль) в EtOH (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов, добавили избыток порошкообразного MgSO4 и нагревали смесь при 60°С в течение 16 часов. Смесь охладили до температуры окружающей среды, отфильтровали и концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества зеленого цвета (78,7 мг, 8,0%), которое использовали напрямую на следующей стадии. МС (apci) m/z=240,0 (М-Н).

Стадия С: 1-метил-5-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-амин: К раствору 4-нитрозо-3-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразола (78,7 мг, 0,326 ммоль) в ДМФА (1,6 мл) добавили NaH (14,4 мг, 0,359 ммоль) и перемешивали смесь при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Смесь обработали метилйодидом (40,6 мкл, 0,653 ммоль) и перемешивали в течение 17 часов. Реакционную смесь напрямую очистили обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя градиентное элюирование 20-100%) ацетонитрила в воде, с получением твердого вещества светло-голубого цвета (40,2 мг). Твердое вещество растворили в EtOH (0,35 мл) и подвергли восстановлению, описанному на Стадии В получения 5-метил-3-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-амина (Промежуточное соединение 248). Указанное в заголовке соединение получили в виде твердого вещества белого цвета (25,1 мг, 66,1%).

Промежуточное соединение 252

Стадия А: 1-метил-4-нитрозо-3-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол. К раствору метилгидразина (0,214 мл, 4,08 ммоль) в EtOH (20 мл) добавили 4,4,4-трифтор-2-(гидроксиимино)-1-фенилбутан-1,3-дион (Промежуточное соединение 251, Стадия А; 1,00 г, 4,079 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и добавили избыток MgSO4. Смесь перемешивали при 60°С в течение 48 часов и охладили до температуры окружающей среды. Смесь отфильтровали, а фильтрат концентрировали до остатка зеленого цвета. Остаток очистили силикагелевой хроматографией, используя для элюирования градиент 10-30% EtOAc в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества зеленого цвета (482 мг, 46%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,89 (д, 2Н), 7,45-7,52 (м, 3Н), 4,15 (с, 3Н).

Стадия В: 1-метил-3-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-амин. Получили из 1-метил-4-нитрозо-3-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразола по способу, описанному для получения Промежуточного соединения 248, Стадия В. Указанное в заголовке соединение получили в виде твердого вещества белого цвета (309 мг, 68%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,65 (д, 2Н), 7,45 (т, 2Н), 7,35 (т, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,52 (шс, 2Н).

Промежуточное соединение X1

Стадия А: Получение 4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ола: К суспензии борогидрида натрия (3,12 г, 82,5 ммоль) в 4:1 смеси ТГФ:МеОН (250 мл) по каплям добавили 4,4-диметил-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он (13,1 г, 75,0 ммоль) за 15 минут. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут и погасили 1 М раствором NaOH (50 мл). После перемешивания в течение 15 минут смесь концентрировали, а водный остаток разбавили 1 М раствором NaOH (50 мл) и Н2О (50 мл). Смесь экстрагировали гексанами (3Х), а объединенные экстракты промыли Н2О и насыщенным раствором NaCl. Органическую часть высушили над MgSO4/активированным углем, отфильтровали через упакованный Celite® и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде сиропообразного вещества бледно-желтого цвета после высушивания в вакууме (11,8 г, 89%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,41 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,33 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,25 (дт, 3=7,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,18 (дд, J=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 4,72 (дд, J=5,5, 5,1 Гц, 1Н), 2,11-2,03 (м, 1Н), 1,93-1,83 (м, 2Н), 1,73 (шс, 1Н), 1,63-1,57 (м, 1Н), 1,33 (с, 3Н), 1,24 (с, 3Н) м.д.

Стадия В: Получение 1,1-диметил-1,2-дигидронафталина: К раствору неочищенного 4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ола (11,3 г, 64,1 ммоль) в сухом бензоле (150 мл) добавили MP-TsOH (0,788 г, 3,21 ммоль, 4,07 ммоль/г) и перемешивали смесь в течение 18 часов. Добавили молекулярные сита (4 ангстрем, 10 г) и вторую часть MP-TsOH (0,80 г) и перемешивали смесь в течение 6 часов. Смесь отфильтровали через слой SiO2, покрытый слоем MgSO4 (элюирование бензолом), и концентрировали. Остаток очистили на SiO2 колонке (элюирование гексанами) с получением продукта в виде бесцветного маслянистого вещества (4,54 г, 45%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,29 (д, J=7,l Гц, 1Н), 7,20-7,12 (м, 2Н), 7,04 (дд, J=7,2, 1,6 Гц, 1H), 6,45 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 5,93 (прибл. dt, J=9,6,4,4 Гц, 2Н), 2,24 (дд, J=4,4, 1,8 Гц, 2Н), 1,24 (с, 6Н) м.д.

Стадия С: Получение 3,3-диметил-1а,2,3,7b-тетрагидронафто[1,2-b]оксирена: К раствору 1,1-диметил-1,2-дигидронафталина (2,64 г, 14,5 ммоль) в толуоле (60 мл) добавили mCPBA (4,29 г, 17,4 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 4,5 часов. Смесь элюировали через слой SiO2, покрытый MgSO4 (элюирование толуолом), и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества после высушивания в вакууме (1,62 г, 64%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,44-7,13 (м, 4Н), 3,84 (д, 5=4,2, 1Н), 3,72 (ддд, 5=4,2, 2,1, 2,1, 1H), 2,21 (дд, J=15, 2,6 Гц, 1H), 1,83 (д, J=15 Гц, 1Н), 1,35 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н) м.д.

Стадия D: Получение транс-1-амино-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ола: В герметичную емкость для работы под давлением загрузили 3,3-диметил-1а,2,3,7b-тетрагидронафто[1,2-b]оксирен (1,60 г, 8,26 ммоль), 7 М NH3 в МеОН (30 мл) и концентрированный NH4OH (30 мл). Реакционную емкость закрыли и нагревали реакционную смесь при 70°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охладили до температуры окружающей среды и концентрировали с получением водной смеси. Смесь разбавили Н2О (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3Х). Экстракты объединили и промыли Н2О (2Х) и насыщенным раствором NaCl. Раствор высушили над MgSO4/активированным углем, отфильтровали и концентрировали. Остаточное твердое вещество промыли гексанами и высушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,17 г, 74%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,46 (дд, 6,4, 4,7 Гц, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 3,63 (м, 2Н), 2,20 (шс, 3Н), 1,99 (дд, J=13, 2,8 Гц, 1Н), 1,75 (дд, 3=12, 12 Гц, 1Н), 1,35 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н) м.д.

Промежуточное соединение Х2

Указанное в заголовке соединение выделили в виде твердого вещества белого цвета разделением рацемического транс-1-амино-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ола (Промежуточное соединение X1), используя препаративную хиральную ВЭЖХ (Chiral Tech OD-H®, 5% EtOH/гексан, пик 1).

Промежуточное соединение Х3

Указанное в заголовке соединение выделили в виде твердого вещества белого цвета разделением рацемического отранс-1-амино-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ола (Промежуточное соединение X1), используя препаративную хиральную ВЭЖХ (Chiral Tech OD-H®, 5% EtOH/гексан, пик 2).

Промежуточное соединение Х4

Стадия А: Получение 7-бром-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ола: 7-бром-4,4-диметил-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он (1,60 г, 6,32 ммоль) растворили в МеОН (100 мл) и небольшими частями добавили NaBH4 (0,287 г, 7,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и частично концентрировали in vacuo. Добавили 2 н. NaOH (50 мл) и экстрагировали смесь EtOAc (2× 100 мл), отфильтровали через бумагу для разделения фаз и концентрировали с получением 7-бром-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ола (1,60 г, 6,27 ммоль, выход 99,2%). МС (apci) m/z=255,1; 257,1 (М+Н).

Стадия В: Получение 6-бром-1,1-диметил-1,2-дигидронафталина: 7-бром-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ол (1,60 г, 6,27 ммоль) и MP-TsOH (1,17 г, 6,27 ммоль) смешали в 50 мл толуола и оставили стоять в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали, концентрировали и очистили на силикагелевой колонке, используя в качестве элюента 100% гексанов, с получением 6-бром-1,1-диметил-1,2-дигидронафталина (520 мг, 2,19 ммоль, выход 35,0%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,25-7,30 (м, 1Н), 7,12-7,17 (м, 2Н), 6,35-6,39 (м, 1Н), 5,95-6,01 (м, 1H), 2,22-2,25 (м, 2Н), 1,24 (с, 6Н) м.д.

Стадия С: Получение 6-хлор-1,1-диметил-1,2-дигидронафталина: 6-бром-1,1-диметил-1,2-дигидронафталин (200 мг, 0,843 ммоль) растворили в ТГФ (10 мл) и охладили до -78°С. По каплям добавили раствор трет-BuLi в пентане (1637 мкл, 2,78 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при -78°С в течение 20 минут. Добавили 1,1,1,2,2,2-гексахлорэтан (477 мкл, 4,22 ммоль) и оставили реакционную смесь нагреваться до температуры окружающей среды в течение ночи, погасили насыщенным солевым раствором (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2×25 мл). Объединенные органические экстракты отфильтровали через бумагу для разделения фаз и концентрировали. Неочищенный продукт очистили на силикагелевой колонке (100% гексанов) с получением 6-хлор-1,1-диметил-1,2-дигидронафталина (17 мг, 0,09 ммоль, выход 10,5%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,18-7,22 (м, 1Н), 7,11-7,14 (м, 1H), 6,99-7,01 (м, 1Н), 6,35-6,40 (м, 1Н), 5,95-6,01 (м, 1H), 2,22-2,26 (м, 2Н), 1,24 (с, 6Н) м.д.

Стадия D: Получение транс-1-амино-7-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ола: 6-хлор-1,1-диметил-1,2-дигидронафталин (15 мг, 0,08 ммоль) растворили в ДХМ (5 мл) и добавили NaHCO3 (насыщенный водный раствор, 5 мл) и перемешивали при 0°С. Добавили mCPBA (20 мг, 0,08 ммоль) и оставили реакционную смесь нагреваться до температуры окружающей среды, и перемешивали в течение 3 дней. Смесь экстрагировали несколькими порциями ДХМ на стеклянном фильтре для разделения фаз, концентрировали и растворили в концентрированном растворе гидроксида аммония (906 мкл, 8,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, а затем на песочной бане, нагретой до 100°С, в течение 3 часов. Реакционную смесь охладили и концентрировали с получением транс-1-амино-7-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ола (21 мг). Этот материал содержал некоторое количество mCPBA-производных примесей, но его использовали в следующих реакциях без очистки. МС (apci) m/z=226,1 (М+Н).

Промежуточное соединение Х5

Стадия А: Получение 1а,2,3,7b-тетрагидронафто[1,2-b]оксирена: 1,2-дигидронафталин (2,00 г, 15,4 ммоль) растворили в ДХМ (75 мл) и насыщенном водном растворе NaHCO3 (75 мл) и охладили до 0°С. Добавили mCPBA (4,17 г, 16,9 ммоль) и оставили реакционную смесь нагреваться до температуры окружающей среды в течение ночи. Слои разделили и экстрагировали водный слой EtOAc (100 мл). Объединенные органические экстракты отфильтровали через бумагу для разделения фаз и концентрировали с получением 1а,2,3,7b-тетрагидронафто[1,2-b]оксирена (2,20 г, 15,0 ммоль, выход 98,0%)). МС (apci) m/z=147,1 (М+Н).

Стадия В: Получение транс-1-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ола: 1а,2,3,7b-тетрагидронафто[1,2-b]оксирен (1,00 г, 6,8 ммоль) и NH4OH (4,8 г, 136 ммоль) смешали в закрытой пробирке и нагревали при 60°С в течение 3 часов. Образовавшийся осадок собрали и промыли водой и эфиром с получением транс-1-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ола (122 мг, 0,7475 ммоль, выход 10,93%). МС (apci) m/z=147,1 (M-NH3).

Промежуточное соединение Х6

Стадия А: Получение 7-(метоксиметил)-4,4-диметил-3,4-дигидронафталин-1(2H)-она: Метоксиметилтрифторборат калия (1,20 г, 7,90 ммоль), 7-бром-4,4-диметил-3,4-дигидронафталин-1 (2Н)-он (1,00 г, 3,95 ммоль), аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном (0,645 г, 0,790 ммоль) и Cs2CO3 (6,44 г, 19,8 ммоль) смешали в диоксане (2 мл) и воде (0,5 мл) и дегазировали продуванием N2 через раствор в течение 10 минут. Затем реакционную смесь закрыли в стеклянной пробирке и нагревали на песочной бане, нагретой до 100°С, в течение 6 часов, а затем на песочной бане, нагретой до 120°С, в течение 15 часов. Реакционную смесь охладили, вылили в насыщенный солевой раствор (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали и очистили на силикагелевой колонке (0-10% EtOAc/гексаны) с получением 7-(метоксиметил)-4,4-диметил-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-она (162 мг, 0,742 ммоль, выход 18,8%). МС (apci) m/z=219,1 (М+Н).

Стадия В: Получение 7-(метоксиметил)-4,4-Диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ола: 7-(метоксиметил)-4,4-диметил-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он (210 мг, 0,962 ммоль) растворили в МеОН (20 мл) и небольшими частями добавили NaBH4 (54,6 мг, 1,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и частично концентрировали. Добавили 2 н. NaOH (20 мл) и экстрагировали смесь EtOAc (2×50 мл), отфильтровали через бумагу для разделения фаз и концентрировали с получением 7-(метоксиметил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ола (203 мг, 0,921 ммоль, выход 95,8%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,38-7,40 (м, 1Н), 7,30-7,34 (м, 1H), 7,20-7,25 (м, 1Н), 4,71-4,75 (м, 1H), 4,42 (с, 2Н), 3,39 (с, 3Н), 2,02-2,12 (м, 1Н), 1,82-1,93 (м, 2Н), 1,56-1,64 (м, 1Н), 1,32 (с, 3Н), 1,24 (с, 3Н) м.д.

Стадия С: Получение 6-(метоксиметил)-1,1-диметил-1,2-дигидронафталина: 7-(метоксиметил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ол (130 мг, 0,590 ммоль) растворили в 10 мл сухого эфира и добавили сульфуран Мартина (516 мг, 0,767 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, добавили 5 мл 2 М насыщенного водного раствора Na2CO3 и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа, и отфильтровали через Celite®. К фильтрату добавили насыщенный солевой раствор и экстрагировали смесь несколькими порциями EtOAc. Объединенные органические экстракты отфильтровали через бумагу для разделения фаз, концентрировали и очистили на силикагелевой колонке (0-10% EtOAc/гексаны) с получением 6-(метоксиметил)-1,1-диметил-1,2-дигидронафталина (100 мг, 0,49 ммоль, выход 83,8%). МС (apci) m/z=203,1 (М+Н).

Стадия D: Получение транс-1-амино-7-(метоксиметил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ола: 6-(метоксиметил)-1,1-диметил-1,2-дигидронафталин (100 мг, 0,494 ммоль) растворили в ДХМ (10 мл) и добавили насыщенный водный раствор NaHCO3 (10 мл) и перемешивали при 0°С. Добавили mCPBA (183 мг, 0,742 ммоль) и оставили реакционную смесь нагреваться до температуры окружающей среды в течение ночи. Смесь экстрагировали несколькими порциями ДХМ на стеклянном фильтре для разделения фаз, концентрировали и растворили в концентрированном растворе гидроксида аммония (2623,2 мкл, 45,810 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на песочной бане, нагретой до 60°С, в течение 2 часов, охладили и концентрировали с получением транс-1-амино-7-(метоксиметил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ола (100 мг, 0,42 ммоль, выход 88% за две стадии). Этот материал содержал некоторое количество примесей, но его использовали в следующих реакциях без очистки. МС (apci) m/z=219,1 (M-NH3).

Промежуточное соединение Х7

транс-5-амино-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[7]аннулен-6-ол синтезировали из 1-бензосуберона с общим выходом 23,9% по способу, описанному для Промежуточного соединения X1, стадии A-D. Полученный транс-5-амино-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[7]аннулен-6-ол содержал некоторое количество примесей, но его использовали в следующих реакциях без очистки. МС (apci) m/z=178,1 (М+Н).

Промежуточное соединение Х8

Стадия А: Получение 2,2-диметокси-N-(1-(4-(метоксиметил)фенил)этил)этанамина: 1-(4-(метоксиметил)фенил)этанон (500 мг, 3,05 ммоль) и 2,2-диметоксиэтанамин (480 мг, 4,57 ммоль) смешали в 3 мл CHCl3 и перемешивали в течение 15 минут. Добавили Na(OAc)3BH (839 мг, 3,96 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 2 часов. Добавили АсОН (1 каплю) и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение ночи, погасили водой (3 мл) и экстрагировали ДХМ (3× 10 мл) на стеклянном фильтре для разделения фаз. Объединенные органические экстракты концентрировали с получением 2,2-диметокси-N-[-(1-(4-(метоксиметил)фенил)этил)этанамина (610 мг, 2,41 ммоль, выход 79,1%). МС (apci) m/z=254,2 (М+Н).

Стадия В: Получение N-(2,2-диметоксиэтил)-2,2,2-трифтор-N-(1-(4-(метоксиметил)фенил)этил)этанамина: 2,2-диметокси-N-(1-(4-(метоксиметил)фенил)этил)этанамин (250 мг, 0,987 ммоль), NEt3 (413 мкл, 2,96 ммоль) и 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (275 мг, 1,18 ммоль) смешали и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, при 60°С в течение 24 часов, а затем при 100°С в течение 24 часов. Реакционную смесь загрузили на картридж Samplet и очистили на обращенно-фазовой колонке (0-80% ацетонитрил/H2O) с получением N-(2,2-диметоксиэтил)-2,2,2-трифтор-N-(1-(4-(метоксиметил)фенил)этил)этанамина (278 мг, 0,829 ммоль, выход 84,0%). МС (apci) m/z=254,2 (М-МеОН).

Стадия С: Получение 6-(метоксиметил)-1-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ола: N-(2,2-диметоксиэтил)-2,2,2-трифтор-N-(1-(4-(метоксиметил)фенил)этил)этанамин (330 мг, 0,984 ммоль) и перхлорную кислоту (70% в воде, 2 мл) смешали и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Реакционную смесь вылили в смесь льда и 2 н. NaOH (50 мл) и экстрагировали несколькими порциями EtOAc, отфильтровали через бумагу для разделения фаз и концентрировали. Смесь очистили на обращенно-фазовой колонке, используя в качестве элюента 0-70% ацетонитрила в H2O, с получением 6-(метоксиметил)-1-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ола (143 мг, 0,494 ммоль, выход 50,2%) в виде ~ 1:2 смеси диастереомеров. МС (apci) m/z=290,1 (М+Н)

Стадия D: Получение 4-азидо-6-(метоксиметил)-1 -метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина: 6-(метоксиметил)-1-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ол (25 мг, 0,086 ммоль) растворили в ДХМ (2 мл) и добавили тионилхлорид (13 мкл, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов, а затем при 50°С в течение 20 минут, концентрировали и добавили ДМФА и NaN3 (52,8 мг, 0,812 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа, а затем при 100°С в течение 30 минут. Смесь загрузили на картридж Samplet и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-70% ацетонитрила в Н2О, с получением 4-азидо-6-(метоксиметил)-1-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (20 мг, 0,0636 ммоль, выход 78,3%). МС (apci) m/z=287,1 (M-N2).

Стадия Е: Получение 6-(метоксиметил)-1-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-амина: 4-азидо-6-(метоксиметил)-1-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (20 мг, 0,064 ммоль) и 10% Pd/C (6,8 мг, 0,0064 ммоль) смешали в 1 мл МеОН и перемешивали под Н2 из баллона в течение 3 часов. Реакционную смесь отфильтровали и концентрировали с получением 6-(метоксиметил)-1-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-амина (18 мг, 0,062 ммоль, выход 98%), который использовали без очистки. МС (apci) m/z=272,1 (M-NH3).

Промежуточное соединение Х9

Стадия А: Получение трет-бутил-(транс-2'-гидрокси-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-3'-ил)карбамата: К раствору транс-3'-амино-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2'-ола (Пример 55, Стадия С, 425 мг, 2,425 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавили DIEA (845 мкл, 4,851 ммоль) и Вос2О (582 мг, 2,668 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 22 часов, затем разбавили Н2О (25 мл), экстрагировали ДХМ (2×25 мл), а объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (40 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали с получением продукта в виде твердого вещества бежевого цвета (636 мг, выход 95%).

Стадия В: Получение транс-3'-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2'-ил ацетата: К раствору трет-бутил-(транс-2'-гидрокси-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-3'-ил)карбамата (455 мг, 1,65 ммоль) в пиридине (4,13 мл, 1,65 ммоль) добавили DMAP (20,2 мг, 0,165 ммоль), затем Ас2О (468 мкл, 4,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 часов, затем разбавили водным раствором HCl (1 М, 60 мл), затем экстрагировали ДХМ (2×50 мл). Объединенные органические слои промыли H2O (50 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали, концентрировали и высушили под высоким вакуумом с получением продукта в виде твердого вещества коричневатого цвета (477 мг, выход 91%).

Стадия С: Получение (2'R,3'R)-3'-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2'-ил ацетата: Рацемический транс-3'-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2'-ил ацетат (477 мг, 1,503 ммоль) разделили при помощи хиральной ВЭЖХ (Chiral Tech OJ-H, 22 мм × 250 мм, размер частиц 5 мкм, 7,5% этанол: 92,5% гексаны, 22 мл/мин., 220 нм). Первый элюированный пик собрали и концентрировали с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (168 мг, выход 35%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,33 (д, 1H), 7,28-7,19 (м, 2Н), 6,71 (д, 1Н), 5,28 (д, 1H), 5,20 (ш м, 1Н), 4,82 (ш м, 1Н), 2,07 (с, 3Н), 1,48 (с, 9Н), 1,25 (м, 1Н), 1,16 (м, 1H), 1,00 (м, 1Н), 0,88 (м, 1Н).

Стадия D: Получение трет-бутил-((2'R,3'R)-2'-гидрокси-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-3'-ил)карбамата: К раствору (2'R,3'R)-3'-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2'-ил ацетата (168 мг, 0,529 ммоль) в МеОН (2 мл) добавили К2СО3 (109,7 мг, 0,794 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов, затем разбавили смесью 20% iPrOH / 80% ДХМ (10 мл), отфильтровали через слой диоксида кремния, промывая смесью 20% iPrOH / 80% ДХМ (2×20 мл). Элюент концентрировали с получением продукта в виде твердого вещества грязновато-белого цвета (145 г, выход 99%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,15-7,25 (м, 3Н), 6,73 (д, 1Н), 5,03 (шс, 1H), 4,93 (т, 1H), 4,25 (д, 1Н), 1,52 (м, 1H), 1,48 (с, 9Н), 1,10 (м, 1H), 0,96 (м, 1H), 0,60 (м, 1Н).

Стадия Е: Получение (2'R,3'R)-3'-амино-2',3'-дигидроспиро [циклопропан-1,1'-инден]-2'-ола гидрохлорида: К раствору трет-бутил-((2'R,3'R)-2'-гидрокси-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-3'-ил)карбамата (145 мг, 0,527 ммоль) в iPrOH (2,5 мл) добавили HCl (5-6 М в iPrOH, 1,05 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 часов, а затем концентрировали. Твердое вещество разбавили Et2O (1 мл) и концентрировали (3х), затем высушили под высоким вакуумом с получением HCl соли продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (110 мг, выход 99%). 1Н ЯМР (CD3OD) δ 7,43 (дд, 1Н), 7,34 (тт, 1Н), 7,26 (дт, 1Н), 6,87 (шд, 1H), 4,51 (д, 1H), 4,25 (д, 1Н), 1,41 (м, 1Н), 1,16 (м, 1Н), 1,02 (м, 1Н), 0,75 (м, 1Н).

Промежуточное соединение Х10

Стадия А: Получение (2'S,3'S)-3'((трет-бутоксикарбонил)амино)-2',3'-дигидроспиро [циклопропан-1,1'-инден]-2'-ил ацетата: Рацемический транс-3'-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2'-ил ацетат (Промежуточное соединение Х9, Стадия В, 176 мг, 0,555 ммоль) разделили при помощи хиральной ВЭЖХ (Chiral Tech OJ-H, 22 мм × 250 мм, размер частиц 5 мкм, 7,5% этанол: 92,5% гексаны, 22 мл/мин., 220 нм). Второй элюированный пик собрали и концентрировали с получением продукта в виде твердого вещества бежевого цвета (63,4 мг, выход 36%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,32 (д, 1H), 7,21 (м, 2Н), 6,70 (д, 1Н), 5,26 (д, 1H), 5,19 (шс, 1Н), 4,80 (шс, 1Н), 2,05 (с, 3Н), 1,46 (с, 9Н), 1,24 (м, 1H), 1,13 (м, 1Н), 1,00 (м, 1Н), 0,86 (м, 1H).

Стадия В: Получение трет-бутил-((2'S,3'S)-2'-гидрокси-2',3'-дигидроспиро[циклопролан-1,1'-инден1-3'-ил)карбамата: К раствору (2'S,3'S)-3'-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2'-ил ацетата (55,4 мг, 0,200 ммоль) в МеОН (2 мл) добавили К2СО3 (41,4 мг, 0,300 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов, затем разбавили смесью 20% iPrOH / 80% ДХМ (10 мл), отфильтровали через слой диоксида кремния, промывая смесью 20% iPrOH / 80% ДХМ (2×20 мл). Элюент концентрировали с получением продукта в виде твердого вещества бледно-оранжевого цвета (55,4 г, выход 100%).

Стадия С: Получение (2'S,3'S)-3'-амино-2',3'-дигидроспиро[циклопропан-1,1'-инден]-2'-ола: К раствору трет-бутил-((2'S,3'S)-2,-гидрокси-2',3'-дигидроспиро[циклопропан- 1,1'-инден]-3'-ил)карбамата (55,4 мг, 0,201 ммоль) в iPrOH (1,3 мл) добавили HCl (5-6 М в iPrOH, 0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и добавили дополнительное количество HCl (5-6 М в iPrOH, 0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 19 часов и добавили дополнительное количество HCl (5-6 М в iPrOH, 0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов, затем разбавили насыщенным водным раствором NaHCO3 (25 мл), экстрагировали смесью 10% МеОН/90% ДХМ (3×25 мл), а объединенные органические фазы высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали с получением продукта в виде бледно-голубого твердого вещества (18,4 мг, выход 52%). 1Н ЯМР (CD3OD) δ 7,31 (м, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 6,75 (м, 1Н), 4,17 (д, 1Н), 3,98 (д, 1Н), 1,36 (м, 1H), 1,12 (м, 1Н), 0,96 (м, 1Н), 0,68 (м, 1Н).

Промежуточное соединение X11

Стадия А: Получение 1-метилен-1,2,3,4-тетрагидронафталина: К суспензии метилтрифенилфосфония бромида (8,797 г, 24,626 ммоль) в Et2O (90 мл) под N2 несколькими порциями добавили KOtBu (2,763 г, 24,626 ммоль) за 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов, затем охладили до 0°С и добавили раствор 3,4-дигидронафталин-1(2Н)-она (2,737 мл, 20,522 ммоль) в Et2O (10 мл). Реакционную смесь оставили нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь отфильтровали через Celite® и промыли Et2O (4×100 мл), и концентрировали. Неочищенное маслянистое вещество очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя гексанами, с получением продукта в виде бесцветного маслянистого вещества (3,02 г, выход 102%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,64 (м, 1H), 7,16 (м, 2Н), 7,09 (м, 1H), 5,47 (дд, 1H), 4,95 (дд, 1Н), 2,85 (дд, 2Н), 2,55 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н).

Стадия В: Получение 3',4'-дигидро-2'Н-спиро [циклопропан-1,1'-нафталина]: К раствору диэтилцинка (1 М в гексанах, 31,2 мл, 31,2 ммоль) и ДХМ (80 мл), охлажденному до 0°С, под потоком N2 по каплям добавили раствор ТФК (2,40 мл, 31,204 ммоль) в ДХМ (10 мл) за 25 минут. По окончанию добавления добавили ДХМ (10 мл) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 30 минут. По каплям добавили дийодметан (2,51 мл, 31,204 ммоль) за 5 минут и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 1 часа. По каплям добавили раствор 1-метилен-1,2,3,4-тетрагидронафталина (3,0 г, 20,803 ммоль) в ДХМ (10 мл) за 5 минут, затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавили Н2О (50 мл), перемешивали в течение 30 минут, затем отфильтровали через Celite®, промывая ДХМ (3×50 мл). Фазы разделили, а водную фазу экстрагировали ДХМ (50 мл). Объединенные органические фазы высушили (MgSO4), отфильтровали и частично концентрировали с получением продукта в виде маслянистого вещества желтого цвета (12,88 г, выход 389%). Продукт содержал и ДХМ, и CH2I2, по анализу 1Н ЯМР, и его использовали на следующей стадии без допольнительной очистки. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,04 (м, 3H), 6,66 (д, 1Н), 5,30 (с, 5H, CH2Cl2), 3,87 (c, 10H, CH2I2), 2,88 (дд, 2H), 1,90 (м, 2Н), 1,67 (м, 2Н), 0,96 (м, 2Н), 0,78 (м, 2Н).

Стадия С: Получение 2'Н-спиро [циклопропан-1,1'-нафталин]-4'(3'Н)-она: К раствору 3',4'-дигидро-2'Н-спиро[циклопропан-1,1'-нафталина] (3,29 г, 20,791 ммоль) в ДХМ (100 мл), охлажденному до 0°С, добавили CrO3 (0,416 г, 4,158 ммоль), затем трет-бутилгидропероксид (43,1 мл, 311,9 ммоль). Реакционную смесь оставили медленно нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 24 часов, затем реакционную смесь разбавили МеОН (50 мл) и водой (200 мл), затем экстрагировали Et2O (3×150 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали. Неочищенное маслянистое вещество очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-30% ацетона в гексанах, с получением продукта в виде маслянистого вещества оранжевого цвета (1,68 г, выход 47%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8,04 (дд, 1H), 7,45 (ддд, 1H), 7,25 (м, 1Н), 6,83 (дд, 1H), 2,78 (дд, 2Н), 1,99 (дд, 2Н), 1,10 (м, 2Н), 0,99 (м, 2Н).

Стадия D: Получение 3',4'-дигидро-2'Н-спиро[циклопропан-1,1'-нафталин]-4'-ола: К раствору 2'Н-спиро[циклопропан-1,1'-нафталин]-4'(3'Н)-она (1,68 г, 9,755 ммоль) в МеОН (32 мл), охлажденному до 0°С, несколькими частями добавили NaBH4 (0,443 г, 11,706 ммоль) за 10 минут. Реакционную смесь оставили медленно нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 17 часов. Реакционную смесь разбавили Н2О (100 мл) и экстрагировали с ДХМ (3×100 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором (50 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали с получением продукта в виде сиропообразного вещества персиково-оранжевого цвета (927 мг, выход 55%).

Стадия Е: Получение 2'Н-спиро [циклопропан-1,1'-нафталина]: К раствору 3',4'-дигидро-2'Н-спиро[циклопропан-1,1'-нафталин]-4'-ола (927 мг, 5,320 ммоль) в толуоле (17 мл) добавили TSOH-H2O (50,6 мг, 0,266 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 90 минут, затем охладили до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавили Н2О (50 мл) и экстрагировали с ДХМ (3×50 мл). Объединенные органические экстракты высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали. Неочищенное маслянистое вещество очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя гексанами, с получением продукта в виде раствора в гексанах и толуоле (3,13 г, выход 377%). Продукт содержал и гексаны, и толуол, по анализу 1Н ЯМР, и его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия F: Получение транс-3'-бром-3',4'-дигидро-2'Н-спиро [циклопропан-1,1'-нафталин]-4'-ола: К раствору 2'Н-спиро[циклопропан- 1,1'-нафталина] (100 мг, 0,640 ммоль) в ДМСО (1,3 мл) добавили H2O (115 мкл, 6,401 ммоль), затем NBS (125 мг, 0,704 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 21 часа, затем разбавили водой (20 мл) и экстрагировали Et2O (3×20 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (25 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали. Неочищенное маслянистое вещество очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-50% ацетона в гексанах, с получением продукта в виде остатка бледно-желтого цвета (13 мг, выход 8%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,56 (м, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 6,63 (м, 1Н), 4,99 (д, 1H), 4,49 (ддд, 1Н), 2,62 (шс, 1Н), 2,53 (дд, 1H), 2,05 (дд, 1H), 1,22 (м, 1Н), 0,94 (м, 2Н), 0,86 (м, 1H).

Стадия G: Получение 2',7b'-дигидро-1а'Н-спиро[циклопропан-1,3'-нафто[1,2-b]оксирена]: К раствору транс-3'-бром-3',4'-дигидро-2'Н-спиро [циклопропан-1,1'-нафталин]-4'-ола (13 мг, 0,0514 ммоль) в Et2O (2,5 мл) добавили КОН (140 мг, 2,495 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 23 часов, затем добавили дополнительное количество КОН (140 мг, 2,495 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов, затем отфильтровали, промыли Et2O и концентрировали с получением продукта в виде бесцветного маслянистого вещества (18 мг, выход 204%). Продукт содержал Et2O, по анализу ЯМР, и его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия Н: Получение транс-4'-амино-3',4'-дигидро-2'Н-спиро[циклопропан-1,1'-нафталин]-3'-ола: К раствору 2',7b'-дигидро-1а'Н-спиро[циклопропан-1,3'-нафто[1,2-b]оксирена] (8 мг, 0,047 ммоль) в NH3 (7 н. в МеОН, 0,5 мл) добавили NH4OH (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 2,5 часов, затем охладили до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавили Н2О (10 мл), подкислили при помощи HCl (1 М, водный, 4 мл), затем экстрагировали при помощи Et2O (10 мл), который отбросили. Затем подщелочили водную фазу добавлением водного раствора NaOH (4 М, водный, 0,5 мл), затем экстрагировали смесью 10% МеОН/90% ДХМ (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушили (MgSO4), отфильтровали, концентрировали и высушили под высоким вакуумом с получением продукта в виде твердого вещества бежевого цвета (5,6 мг, выход 64%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,45 (м, 1Н), 7,17 (м, 2Н), 6,62 (м, 1H), 3,75 (м, 2Н), 2,16 (м, 1Н), 1,99 (шс, 3Н), 1,64 (м, 1Н), 1,18 (м, 1H), 0,90 (м, 2Н), 0,81 (м, 1Н).

Промежуточное соединение Х12

Стадия А: спиро[хроман-2,1'-циклобутан]-4-он: К суспензии 1-(2-гидроксифенил)этанона (3,0 г, 22,035 ммоль) в МеОН (37 мл) добавили пирролидин (3,679 мл, 44,070 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут, а затем добавили циклобутанон (1,65 мл, 22,035 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 19 часов, затем добавили дополнительное количество циклобутанона (1,0 мл) и нагревали реакционную смесь до 65°С в течение 5 дней. Реакционную смесь разбавили H2O (100 мл), экстрагировали ДХМ (3×100 мл), а объединенные органические фазы промыли водным раствором HCl (1 М, 200 мл), затем H2O (200 мл), затем насыщенным солевым раствором (200 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали. Неочищенное маслянистое вещество очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-30% ацетона в гексанах, с получением продукта в виде маслянистого вещества оранжевого цвета (2,92 мг, выход 70%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,85 (дд, 1H), 7,47 (ддд, 1Н), 6,99 (м, 2Н), 2,90 (с, 2Н), 2,33 (м, 2Н), 2,17 (м, 2Н), 1,93 (м, 1Н), 1,72 (м, 1H).

Стадия В: спиро[хроман-2,1'-циклобутан]-4-ол: К раствору спиро[хроман-2,1'-циклобутан]-4-она (1,00 г, 5,313 ммоль) в МеОН (17 мл), охлажденному до 0°С, несколькими частями добавили NaBH4 (0,241 г, 6,375 ммоль) за 10 минут. Реакционную смесь оставили медленно нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 19 часов. Реакционную смесь разбавили H2O (100 мл) и экстрагировали с ДХМ (3×100 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором (50 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали с получением продукта в виде густого желтого сиропообразного вещества (715 мг, выход 71%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,38 (дд, 1Н), 7,17 (ддд, 1Н), 6,91 (ддд, 1Н), 6,82 (дд, 1H), 4,84 (дд, 1Н), 2,35-2,23 (м, 4Н), 2,13-2,03 (м, 2Н), 1,95-1,85 (м, 1Н), 1,78-1,66 (м, 1Н).

Стадия С: спиро[хромен-2,1'-циклобутан]: К раствору спиро[хроман-2,1'-циклобутан]-4-ола (715 мг, 3,758 ммоль) в ДХМ (7,5 мл) добавили молекулярные сита (350 мг, 4А, порошкообразные, активированные, высушенные в печи) и MP-TsOH (46 мг, 0,188 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 дней, затем добавили дополнительное количество молекулярных сит (300 мг, 4А, порошкообразные, активированные, высушенные в печи) и MP-TsOH (46 мг, 0,188 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 17 часов. Реакционную смесь отфильтровали, промыли ДХМ и концентрировали. Неочищенное маслянистое вещество очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-25% ацетона в гексанах, с получением продукта в виде маслянистого вещества бледно-желтого цвета (135 мг, выход 21%). Продукт не был чистым, по анализу 1НЯМР, и его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия D: транс-3-бромспиро[хроман-2,1'-циклобутан]-4-ол: К раствору спиро[циклохромен-2,1'-циклобутана] (135 мг, 0,784 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) добавили Н2О (141 мкл, 7,839 ммоль), затем NBS (153 мг, 0,862 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 часов, затем разбавили водой (20 мл) и экстрагировали Et2O (3×20 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (25 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали. Неочищенное маслянистое вещество очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-25% ацетона в гексанах, с получением продукта в виде густого, бесцветного сиропообразного вещества (115 мг, выход 55%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,37 (дд, 1H), 7,26 (дт, 1H), 7,00 (дд, 1Н), 6,94 (дт, 1H), 4,98 (д, 1Н), 4,45 (д, 1Н), 2,74 (м, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 2,09 (м, 1H), 1,86 (м, 1Н).

Стадия Е: 1а',7b'-дигидроспиро[циклобутан-1,2'-оксирено[2,3-с]хромен]: К раствору отранс-3-бромспиро[хроман-2,1'-циклобутан]-4-ола (115 мг, 0,427 ммоль) в Et2O (21 мл) добавили КОН (1,2 г, 21,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 19 часов, затем отфильтровали, промыли Et2O и концентрировали с получением продукта в виде бесцветного маслянистого вещества (79,8 мг, выход 99%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,31 (м, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 6,91 (м, 1Н), 6,83 (м, 1H), 3,90 (м, 2Н), 2,55 (м, 2Н), 2,19 (м, 2Н), 1,99 (м, 1Н), 1,79 (м, 1H).

Стадия F: транс-4-аминоспиро[хроман-2,1'-циклобутан]-3-ол: К мутному раствору 1а',7b'-дигидроспиро[циклобутан-1,2'-оксирено[2,3-с]хромена] (80 мг, 0,425 ммоль) в NH3 (7 н. в МеОН, 0,5 мл) добавили NH4OH (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 2 часов, затем охладили до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавили H2O (10 мл), затем экстрагировали смесью 10% МеОН/90% ДХМ (2×15 мл). Объединенные органические фазы высушили (MgSO4), отфильтровали, концентрировали и высушили под высоким вакуумом с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (76 мг, выход 87%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,35 (м, 1Н), 7,16 (м, 1H), 6,94 (м, 1H), 6,84 (м, 1Н), 3,79 (д, 1Н), 3,54 д, 1Н), 2,62 (м, 1H), 2,52 (шс, 2Н), 2,31 (м, 2Н), 2,02 (м, 2Н), 1,83 (м, 1Н).

Промежуточное соединение Y1

Стадия А: Получение (S)-трет-бутил-2-(((5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)окси)метил)морфолин-4-карбоксилата: Смесь 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-она (Промежуточное соединение 2, Стадия А, 335 мг, 1,77 ммоль), (S)-трет-бутил-2-(бромметил)морфолин-4-карбоксилата (496 мг, 1,77 ммоль) и карбоната калия (612 мг, 4,43 ммоль) в сухом ДМФА (15 мл) нагревали при 70°С в течение 45 часов. Реакционную смесь охладили до температуры окружающей среды и добавили к ледяной H2O (10 мл), полностью растворив К2СО3. Смесь экстрагировали 50% EtOAc в гексанах (3Х), а объединенные экстракты промыли Н2О (2Х) и насыщенным раствором NaCl. Органическую часть высушили над MgSO4/активированным углем, элюировали через тонкий слой SiO2 (50% EtOAc в гексанах) и концентрировали с получением продукта в виде пенистого вещества белого цвета, которое высушили в вакууме (418 мг, 61%). МС (apci) m/z=389,3 (М+Н).

Стадия В: Получение (S)-4-метил-3-(морфолин-2-илметокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина: (S)-трет-бутил-2-(((5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)окси)метил)морфолин-4-карбоксилат (332 мг, 0,855 ммоль) растворили в холодном 5 М растворе HCl в iPrOH (10 мл) и перемешивали раствор при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь концентрировали, а остаточное твердое вещество белого цвета промыли Et2O (2Х) и высушили. Твердое вещество растворили в Н2О (5 мл) и добавили 2 М NaOH до рН=13. Раствор насытили при помощи NaCl (тв.) и добавили EtOAc (5 мл). Двухфазную смесь перемешивали в течение 1 часа, органический слой удалили, а водную часть экстрагировали EtOAc (2Х). Объединенные EtOAc фракции высушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали. Полученное бесцветное сиропообразное вещество высушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде пенистого вещества белого (220 мг, 89%о). МС (apci) m/z=289,2 (М+Н).

Стадия С: (S)-4-метил-3-((4-метилморфолин-2-ил)метокси)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин: Смесь (S)-4-метил-3-(морфолин-2-илметокси)-1-фенил-1H-пиразол-5-амина (218 мг, 0,756 ммоль) и NaBH(OAc)3 (506 мг, 2,27 ммоль) в 1,2-ДХЭ (4 мл) охладили до 0°С и добавили 37%) водный раствор формальдегида (62,5 мкл, 0,832 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 часов, и за это время смесь постепенно достигла температуры окружающей среды. Смесь обработали охлажденным 1,0 М раствором NaOH (8 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Добавили NaCl (тв.) до насыщения и удалили органический слой. Водную часть экстрагировали CH2Cl2 (2Х), а объединенные органические фракции высушили над Na2SO4/активированным углем. Раствор отфильтровали через слой SiO2, покрытый слоем MgSO4, используя для элюирования CH2Cl2, EtOAc, затем 5% (9:1 MeOH/NH4OH)/EtOAc. Растворы, содержащие продукт, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного воскообразного вещества, которое высушили в вакууме (155 мг, 68%). МС (apci) m/z=303,2 (М+Н).

Промежуточное соединение Y2

Используя (R)-трет-бутил-2-(бромметил)морфолин-4-карбоксилат в способе, описанном для Промежуточного соединения Y1, получили указанное в заголовке соединение в виде пенистого вещества белого цвета (44% за 3 стадии). МС (apci) m/z=303,2 (М+Н).

Промежуточное соединение Y3

Используя трет-бутил-4-(бромметил)пиперидин-1-карбоксилат процедуре, описанной для Промежуточного соединения Y1, получили указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (25% за 3 стадии). МС (apci) m/z=301,2 (М+Н).

Промежуточное соединение Y4

Стадия А: Получение 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-она: Смесь этил 2-цианопропаноата (50,5 г, 397,2 ммоль) и фенилгидразина (39 мл, 397,2 ммоль) в диоксане (100 мл) нагревали при 110°С в течение 5 дней. Охлажденную смесь концентрировали до 1/2 объема, затем охладили на льду и растерли с холодным Et2O. Полученное твердое вещество отфильтровали, тщательно промыли Et2O и высушили in vacuo с получением 5-амино-4-метил-1-фенил-1 Н-пиразол-3(2Н)-она (34,69 г, выход 46%) в виде рыхлого белого порошка. МС (apci) m/z=190,1 (М+Н).

Стадия В: Получение 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил трифторметансульфоната: Суспензию 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-она (13,72 г, 72,5 ммоль) и N-фенилбис(трифторметилсульфонамида) (27,2 г, 76,1 ммоль) в ДМФА (100 мл) обработали DIEA (37,9 мл, 217,5 ммоль) и перемешивали смесь при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь разделили между насыщенным раствором NaHCO3 (400 мл) и EtOAc (200 мл), а водный слой экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенные органические фазы промыли водой (5×50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), затем высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 4:1 смесью гексанов/EtOAc, с получением 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил трифторметансульфоната (23,1 г, выход 99%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. МС (apci) m/z=322,0 (М+Н).

Стадия С: Получение 4-метил-3-(2-метилпиримидин-5-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина: 5-Амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил трифторметансульфонат (900 мг, 2,8 ммоль), 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин (925 мг, 4,2 ммоль), К2СО3 (1,55 г, 11,2 ммоль) и Pd(PPh3)4 (324 мг, 0,28 ммоль) смешали в толуоле (10 мл), воде (5 мл) и EtOH (2,5 мл) и нагревали до 95°С в закрытой пробирке в течение 16 часов. Охлажденную смесь отфильтровали, а фильтрат разделили между водой (50 мл) и EtOAc (50 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2×30 мл), а объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (30 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 2% МеОН в ДХМ, с получением указанного в заголовке соединения (533 мг, выход 72%) в виде розового твердого вещества. МС (apci) m/z=266,1 (М+Н).

Промежуточное соединение Y5

Получили согласно процедуре, описанной для Промежуточного соединения Y4, заменяя 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин на 2-метоксипиримидин-5-илбороновую кислоту на Стадии С, с получением указанного в заголовке соединения (138 мг, выход 78%) в виде кремового пенистого вещества. МС (apci) m/z=282,1 (М+Н).

Промежуточное соединение Y6

В толстостенную реакционную пробирку для работы под давлением, заполненную смесью 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-она (Промежуточное соединение 2, Стадия А, 171 мг, 0,903 ммоль), 2-хлор-N,N-диметилэтанамина гидрохлорида (130 мг, 0,903 ммоль) и Cs2CO3 (882 мг, 2,71 ммоль), добавили ДМА (1,8 мл). Суспензию белого цвета перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут, а затем при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь разделили между водой и ДХМ (20 мл каждого). Фазы разделили, а водную фазу экстрагировали ДХМ (2×10 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (3×20 мл), высушили (Na2SO4), отфильтровали и концентрировали до маслянистого вещества темно-коричневого цвета. Неочищенное вещество очистили хроматографией на диоксиде кремния (10-20% МеОН/ДХМ) с получением продукта в виде твердого вещества бежевого цвета (0,13 г, выход 51%). МС (apci) m/z=261,2 (М+Н).

Промежуточное соединение Y6

В толстостенную реакционную пробирку для работы под давлением, заполненную смесью 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-она (Промежуточное соединение 2, Стадия А, 171 мг, 0,903 ммоль), 2-хлор-N,N-диметилэтанамина гидрохлорида (130 мг, 0,903 ммоль) и Cs2CO3 (882 мг, 2,71 ммоль), добавили ДМА (1,8 мл). Суспензию белого цвета перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут, а затем при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь разделили между водой и ДХМ (20 мл каждого). Фазы разделили, а водную фазу экстрагировали ДХМ (2×10 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (3×20 мл), высушили (Na2SO4), отфильтровали и концентрировали до маслянистого вещества темно-коричневого цвета. Неочищенное вещество очистили хроматографией на диоксиде кремния (10-20% МеОН/ДХМ) с получением продукта в виде твердого вещества бежевого цвета (0,13 г, выход 51%). МС (apci) m/z=261,2 (М+Н).

Промежуточное соединение Y7

Стадия А: Получение (R)-трет-бутил-2-(((метилсульфонил)окси)метил)морфолин-4-карбоксилата: К раствору (R)-трет-бутил-2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилата (2,0 г, 9,205 ммоль) и DIEA (2,084 мл, 11,97 ммоль) в ДХМ (46 мл), охлажденному до 0°С, добавили MsCl (0,819 мл, 10,59 ммоль). Реакционную смесь оставили медленно нагреваться до температуры окружающей среды на 2 часа, затем разбавили Н2О (50 мл), разделили фазы, а водную фазу экстрагировали ДХМ (2×25 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (50 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали с получением продукта в виде маслянистого вещества бледно-желтого цвета (3,11 г, выход 114%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 4,24 (д, 2Н), 3,99-3,80 (м, 3Н), 3,70 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,07 (с, 3Н), 2,95 (м, 1Н), 2,77 (м, 1Н), 1,47 (с, 9Н).

Стадия В: Получение (R)-трет-бутил-2-(((5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)окси)метил)морфолин-4-карбоксилата: К 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-ону (Промежуточное соединение 2, Стадия А, 640 мг, 3,386 ммоль) добавили ДМА (7 мл), Cs2CO3 (2,21 г, 6,772 ммоль) и (R)-трет-бутил-2-(((метилсульфонил)окси)метил)морфолин-4-карбоксилат (1,00 г, 3,386 ммоль). Смесь нагревали в закрытой пробирке для работы под давлением при 110°С в течение 17 часов, затем охладили до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разделили между водой (40 мл) и ДХМ (40 мл). Фазы разделили, а водную фазу экстрагировали ДХМ (2×25 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (3×50 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали. Неочищенное маслянистое вещество очистили колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 0-50% ацетона в гексанах, с получением продукта в виде густого сиропообразного вещества янтарного цвета (871 мг, выход 66%). МС (apci) m/z=389,2 (М+Н).

Промежуточное соединение Y8

Получили согласно процедуре для Промежуточного соединения Y7, заменяя 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-он на стадии В на 5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-он (Промежуточное соединение 203, Стадия А), с получением продукта в виде густого сиропообразного вещества янтарного цвета (489 мг, выход 39%). МС (apci) m/z=375,2 (М+Н).

Промежуточное соединение Y9

К раствору 2-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)этанола (Промежуточное соединение Р127, 172 мг, 0,792 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавили TBDMS-Cl (263 мг, 1,74 ммоль), затем имидазол (135 мг, 1,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 часов, затем разбавили H2O (20 мл) и экстрагировали ДХМ (3×20 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным солевым раствором (20 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали с получением продукта в виде сиропообразного вещества бледно-коричневого цвета (249 мг, выход 95%). МС (apci) m/z=332,2 (М+Н).

Ниже в таблице представлен список имеющихся в продаже соединений, которые использовали для синтеза промежуточных соединений и примеров.

Получение синтетических примеров

Пример 1

1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин (59,1 мг, 0,402 ммоль), фенил-1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-илкарбамат (Промежуточное соединение 13; 100 мг, 0,268 ммоль) и DIEA (233 мкл, 1,34 ммоль) смешали в 0,2 мл ДМФА и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь загрузили на картридж Samplet и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 10-80% ацетонитрила в воде, с получением указанного в заголовке соединения (71 мг, 0,166 ммоль, выход 62,2%). МС (apci) m/z=427,2 (М+Н).

Соединения в Таблице 2 были получены взаимодействием соответствующего амина из Таблицы 1 с соответствующим промежуточным фенилкарбаматом по способу, описанному для Примера 1.

Пример 11

Фенил-(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамат (Промежуточное соединение 1; 40 мг, 0,136 ммоль) растворили в 1 мл ДХМ и добавили N-бромсукцинимид (29,1 мг, 0,164 ммоль). Добавили (S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин (30,1 мг, 0,205 ммоль), затем DIEA (119 мкл, 0,682 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, концентрировали и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-90% ацетонитрила в воде, с получением указанного в заголовке соединения (56 мг, 0,132 ммоль, выход 96,5%). МС (apci) m/z=425,0; 427,0 (М+Н).

Пример 12

1-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-(7-фторхроман-4-ил)мочевина

Стадия А: Получение 7-фторхроман-4-он оксима. 7-Фторхроман-4-он (1,00 г, 6,02 ммоль), гидроксиламина гидрохлорид (0,627 г, 9,03 ммоль) и NaOAc (0,741 г, 9,03 ммоль) смешали в EtOH (40 мл) и нагревали при 100°С в закрытой емкости в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали через Celite® с получением указанного в заголовке соединения в виде 0,15 М раствора в EtOH (40 мл, 6,02 ммоль). МС (apci) m/z=182,1 (М+Н).

Стадия В: Получение 7-фторхроман-4-амина. Zn пыль (1970 мг, 30,1 ммоль) добавили к 7-фторхроман-4-он оксиму (раствор в EtOH, 20056 мкл, 3,01 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Реакционную смесь отфильтровали через Celite® и концентрировали. Неочищенный продукт растворили в 1 н. HCl (20 мл) и промыли EtOAc (40 мл). Водный слой довели до рН>10 при помощи 2 н. NaOH и экстрагировали ДХМ (2×50 мл). Объединенные ДХМ экстракты высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (488 мг, 2,92 ммоль, выход 97,0%). МС (apci) m/z=151,1 (MM+H-NH3).

Стадия С: Получение 1-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-(7-фторхроман-4-ил)мочевины. Фенил-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)карбамат (25 мг, 0,0670 ммоль), 7-фторхроман-4-амин (16,8 мг, 0,100 ммоль) и DIEA (117 мкл, 0,670 ммоль) смешали в 0,2 мл ДМФА и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь загрузили на картридж Samplet и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-70% ацетонитрила в воде, с получением указанного в заголовке соединения (19,5 мг, 0,0437 ммоль, выход 65,2%). МС (apci) m/z=447,1 (М+Н).

Соединения в Таблице 3 были получены с использованием соответствующего кетона из Таблицы 1 по способу, описанному для Примера 12, и с использованием соответствующего промежуточного фенилкарбамата на Стадии С.

Пример 17

Стадия А: Получение 1-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)-3-(2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин-1-ил)мочевины. 1-Амино-4,5-дигидро-1Н-бензо[d]азепин-2(3Н)-он (260 мг, 1,47 ммоль), фенил-1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-илкарбамат (Промежуточное соединение 13; 500 мг, 1,34 ммоль) и DIEA (1166 мкл, 6,70 ммоль) смешали в 0,2 мл ДМФА и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Образовалась густая белая суспензия. Добавили воду (2 мл) и собрали твердое белое вещество, промыли водой (1 мл) и ДХМ (2×1 мл) и высушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (517 мг, 1,13 ммоль, выход 84,8%). МС (apci) m/z=456,2 (М+Н).

Стадия В: Получение 1-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин-1-ил)мочевины. 1-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)-3-(2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин-1-ил)мочевину (100 мг, 0,2195 ммоль) растворили в 5 мл ТГФ и по каплям добавили раствор LAH в ТГФ (548,8 мкл, 0,5488 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавили дополнительное количество LAH (548,8 мкл, 0,5488 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Добавили Na2SO4 (10 H2O) (3537 мг, 10,98 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 2 часов, отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-70% ацетонитрила в воде, с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 0,09059 ммоль, выход 41,27%). МС (apci) m/z=442,2 (М+Н).

Стадия С: Получение 1-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)-3-(3-(2-метоксиэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин-1-ил)мочевины. 1-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин-1-ил)мочевину (20,00 мг, 0,04530 ммоль), 1-бром-2-метоксиэтан (18,89 мг, 0,1359 ммоль) и DIEA (39,45 мкл, 0,2265 ммоль) смешали в 0,2 мл ДМФА и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь загрузили на картридж Samplet и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-70% ацетонитрила в воде, с получением указанного в заголовке соединения (6,3 мг, 0,01261 ммоль, выход 27,84%). МС (apci) m/z=500,3 (М+Н).

Соединения в Таблице 4 были получены по способу, описанному для Примера 17, Стадия С, с применением указанного электрофила вместо 1-бром-2-метоксиэтана.

Пример 21

1-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)-3-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[d]азепин-1-ил)мочевину (15,00 мг, 0,03397 ммоль), пропиональдегид (9,866 мг, 0,1699 ммоль) и NaBH(OAc)3 (14,40 мг, 0,06795 ммоль) смешали в 1 мл ДХМ и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Добавили дополнительное количество NaBH(OAc)3 (14,40 мг, 0,06795 ммоль) и 1 мл ТГФ, и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавили NaOH (1 н., 1 мл) и ДХМ (3 мл), реакционную смесь перемешали и отфильтровали через стеклянный фильтр для разделения фаз. Органический экстракт концентрировали и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-80% ацетонитрила в воде, с получением указанного в заголовке соединения (1,0 мг, 0,0021 ммоль, выход 6,09%). МС (apci) m/z=484,3 (М+Н).

Пример 22

Стадия А: Получение 2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновой кислоты. 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновую кислоту (530 мг, 2,99 ммоль), Вос2О (685 мг, 3,14 ммоль) и NEt3 (1251 мкл, 8,97 ммоль) смешали в ДХМ (20 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь вылили в 1 н. HCl (20 мл), слои разделили, а водный слой экстрагировали EtOAc (2×25 мл). Объединенные органические экстракты высушили (MgSO4) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (830 мг, 2,99 ммоль, выход 100%). МС (apci) m/z=178,1 (М+Н-Вос).

Стадия B: Получение трет-бутил-4-(3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)уреидо)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата. 2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновую кислоту (325 мг, 1,17 ммоль), NEt3 (490 мкл, 3,52 ммоль) и дифенилфосфорилазид (379 мкл, 1,76 ммоль) смешали в 2 мл толуола в пробирке для работы под давлением и перемешивали при 80°С в течение 30 минут. Реакционную смесь охладили и добавили 2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-амин (304 мг, 1,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи, охладили, концентрировали и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-70% ацетонитрила в воде, с получением указанного в заголовке соединения (320 мг, 0,676 ммоль, выход 57,7%). МС (apci) m/z=474,2 (М+Н).

Стадия С: Получение 1-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)мочевины гидрохлорида. трет-Бутил-4-(3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)уреидо)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (400 мг, 0,845 ммоль) и HCl в изопропиловом спирте (507 мкл, 2,53 ммоль) смешали в 2 мл ДХМ и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (320 мг, 0,781 ммоль, выход 92,4%). МС (apci) m/z=374,2 (М+Н).

Стадия D: Получение 1-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)-3-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)мочевины. 1-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)мочевины гидрохлорид (15 мг, 0,037 ммоль), йодэтан (17 мг, 0,11 ммоль) и DIEA (32 мкл, 0,18 ммоль) смешали в 0,2 мл ДМФА и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь загрузили на картридж Samplet и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-70% ацетонитрила в воде, с получением указанного в заголовке соединения (4,0 мг, 0,0100 ммоль, выход 27%). МС (apci) m/z=402,2 (М+Н).

Пример 23

Получили по способу, описанному в Примере 28, Стадия D, используя 1-бром-2-метоксиэтан вместо йодэтана. Материал очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-60% ацетонитрила в H2O, с получением указанного в заголовке соединения (10,1 мг, 0,0234 ммоль, выход 64,0%). МС (apci) m/z=432,2 (М+Н).

Пример 24

1-(2-фенил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[с]пиразол-3-ил)-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)мочевины гидрохлорид (20 мг, 0,049 ммоль), Ас2О (7,58 мкл, 0,0803 ммоль) и NEt3 (7,46 мкл, 0,0536 ммоль) смешали в 2 мл ДХМ и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Добавили NaOH (1 н., 3 мл) и экстрагировали реакционную смесь несколькими порциями ДХМ на стеклянном фильтре для разделения фаз, и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (18,6 мг, 0,0448 ммоль, выход 91,8%). МС (apci) m/z=416,2 (М+Н).

Пример 25

Стадия А: Получение 2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-амина. 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-амина дигидрохлорид (660 мг, 2,98 ммоль) суспендировали в ДМФА (5 мл) и добавили NEt3 (437 мкл, 3,13 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 часов и добавили 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (693 мг, 2,98 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 дней, погасили водным NaOH (4477 мкл, 8,95 ммоль) и экстрагировали несколькими порциями EtOAc. Объединенные органические экстракты отфильтровали через бумагу для разделения фаз, концентрировали и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 0-60% ацетонитрила в воде, с получением указанного в заголовке соединения (2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-амина (195 мг, 0,847 ммоль, выход 28,4%). 1H ЯМР (CDCl3) 7,32-7,39 (м, 1Н), 7,15-7,26 (м, 2Н), 7,00-7,06 (м, 1H), 3,91-4,04 (м, 2Н), 3,78 (д, J=15 Гц, 1H), 3,14-3,25 (м, 2Н), 2,91-3,09 (м, 2Н), 1,71 (шс, 2Н) м.д.

Стадия В: Получение 1-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-ил)-3-(2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)мочевины 2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-амин (19 мг, 0,0825 ммоль), фенил 1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-илкарбамат (Промежуточное соединение 13; 28,0 мг, 0,0750 ммоль) и NEt3 (31,4 мкл, 0,225 ммоль) смешали в 0,2 мл ДМФА и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь загрузили на картридж Samplet и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элюируя 10-80% ацетонитрила в воде, с получением указанного в заголовке соединения (27,7 мг, 0,0544 ммоль, выход 72,5%о). МС (apci) m/z=510,2 (М+Н).

Соединения в Таблице 5 были получены по способу, описанному для Примера 25, Стадия С, с использованием соответствующего промежуточного фенилкарбамата вместо фенил-1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-3,4'-бипиразол-5-илкарбамата.

Пример 30

CDI (360 мг, 2,22 ммоль), 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-он (350 мг, 1,85 ммоль) и DIEA (805 мкл, 4,62 ммоль) смешали в 3 мл ДМФА и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавили дополнительное количество CDI (360 мг, 2,22 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 24 часов. Часть реакционной смеси (365 мкл; 0,182 ммоль) смешали с NEt3 (63,6 мкл, 0,456 ммоль) и 2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-амином (35 мг, 0,152 ммоль) в 0,1 мл ДМФА и перемешивали смесь при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь загрузили на картридж Samplet и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-60% ацетонитрила в Н2О, с получением указанного в заголовке соединения (59 мг, 0,132 ммоль, выход 87,1%). МС (apci) m/z=446,2 (М+Н).

Пример 31

Стадия А: Получение 1-(4-циано-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)мочевины. 5-амино-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонитрил (23,7 мг, 0,119 ммоль), CDI (22,9 мг, 0,141 ммоль) и NEt3 (45,4 мкл, 0,326 ммоль) смешали в 0,2 мл ДМФА и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавили 2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-амин (25 мг, 0,109 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь загрузили на картридж Samplet и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-80% ацетонитрила в H2O, с получением указанного в заголовке соединения (38 мг, 0,084 ммоль, выход 77,0%), которое сразу использовали на следующей стадии. МС (apci) m/z=453,2 (М-Н).

Стадия В: Получение 3-метил-1-фенил-5-(3-(2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)уреидо)-1Н-пиразол-4-карбоксамида. 1-(4-циано-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)мочевину (35 мг, 0,07702 ммоль) и концентрированный водный раствор HCl (390,01 мг, 3,8508 ммоль) смешали и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 дней. Реакционную смесь вылили в NaOH (водный, 3850,8 мкл, 7,702 ммоль) со льдом (2 г) и экстрагировали несколькими порциями 10% IPA в ДХМ на стеклянном фильтре для разделения фаз. Объединенные органические экстракты концентрировали и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-80% ацетонитрила в H2O, с получением указанного в заголовке соединения (5,3 мг, 0,0112 ммоль, выход 14,6%). МС (apci) m/z=471,2 (М-Н).

Пример 32

Метоксиметилтрифтороборат калия (12 мг, 0,079 ммоль), 1-(6-бромизохроман-4-ил)-3-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевну (20 мг, 0,039 ммоль), аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном (6,4 мг, 0,0079 ммоль) и Cs2CO3 (64 мг, 0,20 ммоль) смешали в диоксане (2 мл) и воде (0,5 мл) в пробирке для работы подавлением и дегазировали продуванием через смесь N2 в течение 10 минут. Реакционную смесь закрыли и нагревали при 100°С в течение 16 часов, охладили, вылили в насыщенный солевой раствор (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-70% ацетонитрила в Н2О, с получением указанного в заголовке соединения (9,8 мг, 0,021 ммоль, выход 53%). МС (apci) m/z=473,2 (М+Н).

Пример 33

Стадия А: Получение 6-бром-2-циклопропилхроман-4-она. 1-(5-бром-2-гидроксифенил)этанон (2,0 г, 9,3 ммоль), циклопропанкарбальдегид (0,78 г, 11 ммоль) и пирролидин (0,78 мл, 9,3 ммоль) смешали в CH3CN (20 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Смесь концентрировали и разбавили диэтиловым эфиром (50 мл) и 1 н. водным раствором HCl (20 мл). Фазы разделили, а органическую фазу промыли 1 н. водным раствором NaOH (20 мл), затем насыщенным солевым раствором (200 мл), высушили (MgSO4), отфильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очистили силикагелевой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 5-20% EtOAc в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г, 6,4 ммоль, выход 68%). МС (apci) m/z=264,9; 266,9 (М-Н).

Стадия В: Получение 1-(6-бром-2-циклопропилхроман-4-ил)-3-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевины. Получили с использованием 6-бром-2-циклопропилхроман-4-она согласно процедуре, описанной в Примере 12, Стадии А-С. Конечный продукт очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-80% ацетонитрила в H2O, с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров (85 мг, 0,1553 ммоль, выход 23,8%) за три стадии). МС (apci) m/z=545,1; 547,2 (М-Н).

Пример 34

Стадия А: Получение 6-бромспиро[хроман-2,1'-циклобутан]-4-она. Раствор 1-(5-бром-2-гидроксифенил)этанона (20 г, 93,00 ммоль), циклобутанона (27,80 мл, 372,0 ммоль) и пирролидина (8,540 мл, 102,3 ммоль) в толуоле (150 мл, 93,00 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разделили между EtOAc и 2 н. HCl, водный слой промыли EtOAc, а объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили (Na2SO4) и концентрировали. Неочищенный продукт очистили силикагелевой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 1-15% EtOAc в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения (14,04 г, 52,56 ммоль, выход 56,5%) в виде твердого вещества желтого цвета. МС (apci) m/z=266,0; 268,0 (М+).

Стадия В: Получение 1-(6-бромспиро[хроман-2,1'-циклобутан]-4-ил)-3-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевины. Получили из 6-бром-2-циклопропилхроман-4-она согласно процедуре, описанной в Примере 12, Стадии А-С. Конечный продукт очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-80% ацетонитрила в H2O, с получением указанного в заголовке соединения (99 мг, 0,1808 ммоль, выход 20,0% за три стадии). МС (apci) m/z=545,2; 547,2 (М-Н).

Примеры 35А и 35В

Метоксиметилтрифтороборат калия (18 мг, 0,12 ммоль), 1-(6-бромспиро[хроман-2,1'-циклобутан]-4-ил)-3-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)мочевну (Пример 34; 33 мг, 0,060 ммоль), аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном (9,8 мг, 0,012 ммоль) и Cs2CO3 (98 мг, 0,30 ммоль) смешали в диоксане (2 мл) и воде (0,5 мл) и дегазировали продуванием через смесь N2 в течение 10 минут. Затем реакционную смесь закрыли в стеклянной пробирке и нагревали при 100°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охладили, вылили в насыщенный солевой раствор (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-70% ацетонитрила в Н2О, с получением указанных в заголовке соединений: 1-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-(6-(метоксиметил)спиро[хроман-2,1'-циклобутан]-4-ил)мочевины [второй пик, 2,8 мг, 0,0055 ммоль, выход 9,1%, МС (apci) m/z=513,3 (М+Н)] и 1-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-(спиро[хроман-2,1'-циклобутан]-4-ил)мочевины [первый пик, 2,50 мг, 0,0053 ммоль, выход 8,8%), МС (apci) m/z=469,2 (М+Н)].

Пример 36

4-Оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-карбоновую кислоту (50 мг, 0,263 ммоль), 1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-амин (Промежуточное соединение 12; 66,6 мг, 0,263 ммоль), NEt3 (110 мкл, 0,789 ммоль) и дифенилфосфорил азид (85,0 мкл, 0,394 ммоль) смешали в 2 мл толуола в закрытой пробирке для работы под давлением и перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охладили, концентрировали и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, используя в качестве элюента 0-60% ацетонитрила в H2O, с получением указанного в заголовке соединения (68 мг, 0,154 ммоль, выход 58,7%). МС (apci) m/z=441,2 (М+Н).

Пример 37

1-(1',4-диметил-1-фенил-1Н,1'Н-[3,4'-бипиразол]-5-ил)-3-(4-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)мочевину (20 мг, 0,0454 ммоль) растворили в 5 мл ТГФ и охладили раствор до 0°С. Добавили MeMgBr в ТГФ (81,1 мкл, 0,114 ммоль) и оставили реакционную смесь нагреваться до температуры окружающей среды на 2 часа. Добавили дополнительное количество MeMgBr в ТГФ (81,1 мкл, 0,114 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакцию погасили водой и экстрагировали несколькими порциями EtOAc. Объединенные органические экстракты отфильтровали через бумагу для разделения фаз, концентрировали и очистили колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 5-100% ацетона в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения (4,4 мг, 0,00964 ммоль, выход 21,2%). МС (apci) m/z=457,2 (М+Н).

Пример 38

Стадия А: Получение 4-нитро-2-(2,2,2-трифторэтил)изохинолин-1(2H)-она. 4-Нитроизохинолин-1(2Н)-он (50 мг, 0,26 ммоль), 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (79 мг, 0,34 ммоль) и К2СО3 (182 мг, 1,3 ммоль) смешали в 0,2 мл ДМФА и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь отфильтровали, загрузили на картридж Samplet и очистили обращенно-фазовой колоночной хроматографией, элю