Способ получения этил 3-(3-гидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-2,5,10-триоксо-10b-фенил-1,2,3,5,10,10b-гексагидро-3ан-нафто[2',3':4,5]фуро[3,2-b]пиррол-3а-карбоксилатов

Изобретение относится к способу получения новых соединений- этил 3-(3-гидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-2,5,10-триоксо-10b-фенил-1,2,3,5,10,10b-гексагидро-3aH-нафто[2',3':4,5]фуро[3,2-b]пиррол-3а-карбоксилатов общей формулы I, где R=CH2Ph(a), С6Н11-с(b), Ph(c), C6H4OMe-4 (d), С6Н4Ме-4 (е), C6H4Cl-4 (f), Me(g), путем взаимодействия 5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов с 2-гидроксинафталин-1,4-дионом в соотношении 1:2 в присутствии уксусной кислоты в среде инертного апротонного растворителя. Технический результат - получение новых соединений, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии как обладающие противомикробной активностью. 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

(I)

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса нафто[2',3':4,5]фуро[3,2-b]пирролов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Из патентной и технической литературы известны структурные аналоги заявляемых соединений - 2-этил 3-метил 2,3,3а,8b-тетрагидро-1Н-бензофуро[3,2-b]пиррол-2,3-дикарбоксилаты, являющихся продуктами взаимодействия виниловых эфиров салициловых альдегидов с N-замещенными глицинами, образующиеся по следующей схеме (I. Kim, Н.-K. Na, K. R. Kim, S. G. Kim, G. Н. Lee. A Novel [3+2] Dipolar Cycloaddition Approach to Hexahydrobenzofuro[3,2-b]pyrroles // Synlett, 2008, 2069-2071):

R1=Me, Bn; R2=H, MeO.

Аналоги заявляемого способа получения этил 3-(3-гидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-2,5,10-триоксо-10b-фенил-1,2,3,5,10,10b-гексагидро-3аН-нафто[2',3':4,5]фуро[3,2-b]пиррол-3а-карбоксилатов (2a-g), имеющие сходные признаки с заявляемым способом, не выявлены. А именно не использовались исходные продукты, катализаторы, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Задачей заявляемого изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе этил 3-(3-гидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-2,5,10-триоксо-10b-фенил-1,2,3,5,10,10b-гексагидро-3аН-нафто[2',3':4,5]фуро[3,2-b]пиррол-3а-карбоксилатов и расширения арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача решается путем взаимодействия 5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов (1a-g) с 2-гидроксинафталин-1,4-дионом в соотношении 1:2 в среде растворителя в присутствии уксусной кислоты с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:

1, 2: R=CH2Ph (а), С6Н11-с (b), Ph (с), C6H4OMe-4 (d), C6H4Me-4 (е), C6H4Cl-4 (f), Me (g).

Процесс ведут при температуре 100-140°С в присутствии уксусной кислоты в качестве катализатора, а в качестве растворителя используют абсолютный толуол либо другие инертные апротонные растворители.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Этил 1-бензил-3-(3-гидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-2,5,10-триоксо-10b-фенил-1,2,3,5,10,10b-гексагидро-3аН-нафто[2',3':4,5]фуро[3,2-b]пиррол-3а-карбоксилат (2а).

К раствору 1.0 ммоль 1-бензил-5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-диона (1а) в 10 мл абсолютного толуола добавляли 2.0 ммоль 2-гидроксинафталин-1,4-диона и 5 ммоль уксусной кислоты, кипятили 12 ч, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси бутилацетат-дихлорэтан 1:1. Выход 53%, т. пл. 253-254°C. Соединение (2а) C40H27NO9.

Найдено, %: С 72.41; Н 4.28; N 2.21.

Вычислено, %: С 72.18; Н 4.09; N 2.10.

Соединение (2а) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектре соединения (2а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний карбонильных групп при 1751, 1698, 1680, 1652 и 1634 см-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (2а), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют триплет и два мультиплета протонов этильной группы этоксикарбонильного заместителя при 0.88 м.д., 3.39 м.д. и при 3.79 м.д. соответственно, два дублета протонов метиленовой группы бензильного заместителя при 4.34 и 5.06 м.д., синглет метанового протона при 5.30 м.д., а также уширенный синглет протона группы ОН при 12.28 м.д.

Пример 2. Этил 3-(3-гидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-2,5,10-триоксо-1,10b-дифенил-1,2,3,5,10,10b-гексагидро-3аН нафто[2',3':4,5]фуро[3,2-b]пиррол-3а-карбоксилат (2 с).

К раствору 1.0 ммоль 1,5-дифенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-диона (1 с) в 10 мл абсолютного толуола добавляли 2.0 ммоль 2-гидроксинафталин-1,4-диона и 5 ммоль уксусной кислоты, кипятили 10 ч, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из дихлорметана. Выход 56%, т. пл. 247-249°C. Соединение (2 с) C39H25NO9.

Найдено, %: С 72.01; Н 4.04; N 2.24.

Вычислено, %: С 71.89; Н 3.87; N 2.15.

ИК-спектр, ν, см-1 (вазелиновое масло): 1739, 1703, 1698, 1682 (C=O). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (400 МГц, ДМСО-d6): 0.90 т (3Н, СН2СН3, J 7.1 Гц), 3.43 м, 3.58 м (2Н, СН2СН3), 5.40 с (1Н, С3-Н), 7.25-8.09 гр.с (18Н, HAr), 12.10 уш. с (1Н, ОН). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д. (100 МГц, ДМСО-d6): δ 183.1, 180.4, 178.6, 176.7, 171.5, 165.2, 162.1, 158.7, 137.1, 135.0, 134.6, 133.6, 133.5, 132.3, 131.6, 130.6, 129.8, 129.0, 128.7, 128.4, 128.0, 127.9, 126.1, 125.9, 125.8, 116.2, 95.9, 83.8, 62.4, 54.8, 43.2, 13.2.

Пример 3. Фармакологическое исследование соединений (2а, с, f) на наличие противомикробной активности.

Исследование противомикробной активности заявляемых соединений проводили на грамположительных микроорганизмах Staphylococcus aureus (штамм 906).

Противомикробное действие выявляли методом двукратных серийных разведений в соответствии с методическими указаниями по изучению противомикробной активности препаратов [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Изд-во Медицина, 2005. - 832 с.]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в изотоническом растворе натрия хлорида из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME. Для определения противомикробного действия микробную взвесь (микробная нагрузка равна 2.5⋅105 микробных тел в 1 мл питательной среды) вносили в приготовленные разведения препарата в питательной среде. Факт ингибирования микробных клеток в разведениях препаратов отмечали после 20-часового термостатирования при 37°C. Окончательные результаты фиксировали через 7 суток после высева на скошенный агар РПА.

Противомикробную активность оценивали по минимально действующей концентрации. Максимально испытанная концентрация соединения соответствовала 1000 мкг/мл. За действующую минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) препарата принимали разведение в последней пробирке ряда, в которой визуально отсутствовал рост культуры. Минимальной бактерицидной концентрацией (МБК) считали минимальное разведение соединения в пробирке с визуально отсутствующим ростом культуры, высев из которой на плотную питательную среду не сопровождался ростом клеток. Противомикробный эффект исследуемых соединений сравнивали с действием диоксидина [Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции // Инфекции и антимикробная терапия, 2001, №5, с. 105-155].

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (2а, с, f) проявляют выраженные ингибирующее и бактерицидное действия относительно штаммов золотистого стафилококка в интервале концентраций МИК - 3.9-31.2 мкг/мл, МБК - 7.8-62.5 мкг/мл, что активнее диоксидина в несколько раз.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе этил 3-(3-гидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-2,5,10-триоксо-10b-фенил-1,2,3,5,10,10b-гексагидро-3аН-нафто[2',3':4,5]фуро[3,2-b]пиррол-3а-карбоксилаты (2a-g) с хорошими выходами, которые могут найти применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств с противомикробными свойствами.

1. Способ получения этил 3-(3-гидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-2,5,10-триоксо-10b-фенил-1,2,3,5,10,10b-гексагидро-3аH-нафто[2',3':4,5]фуро[3,2-b]пиррол-3а-карбоксилатов общей формулы

где R=CH2Ph (a), С6Н11-с (b), Ph(c), С6Н4OМе-4 (d), С6Н4Ме-4 (е), С6Н4Сl-4 (f), Me(g),

заключающийся в том, что 5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионы подвергают взаимодействию с 2-гидроксинафталин-1,4-дионом в соотношении 1:2 в присутствии уксусной кислоты в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 100-140°С.

3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный толуол.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому соединению формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, ингибирующим ДНК-зависимую протеинкиназу (ДНК-ПК). Соединения могут найти применение для лечения онкологических заболеваний.

Изобретение относится к органической химии, а именно к 5-хлор-3-(3-хлорфенилкарбокс-амидо)-4,6-диметилизоксазоло[5,4-b]пиридину, формулы 1. Технический результат: получено новое соединение, проявляющее антидотную активность в отношении 2,4-дихлор-феноксиуксусной кислоты на подсолнечнике, что позволяет повысить величину сохраненного урожая подсолнечника.

Настоящее изобретение относится к гетероциклилпиридинилпиразольным производным формулы (I), которая приведена ниже, и к их агрохимическим активным солям. В формуле (I) R1-R5, X1, U, Q, W, Y, n, a, b имеют указанные в формуле изобретения значения.

Изобретение относится к способу синтеза включающему конденсацию 5-аминобензофурана с ацетоном в присутствии n-толуолсульфокислоты и перхлората магния при температуре от 70-125°C в автоклаве, при этом 5-аминобензофуран получают путем осуществления последовательности стадий, включающей: а - ацилирование n-анизидина уксусным ангидридом с получением N-(4-метоксифенил)ацетамида; b - взаимодействие N-(4-метоксифенил)ацетамида, полученного на стадии а, с хлорангидридом хлоруксусной кислоты с получением N-[3-(хлорацетил)-4-гидроксифенил]ацетамида; с - замыкание дигидрофуранового цикла путем обработки продукта, полученного на стадии b, ацетатом натрия и последующего восстановления интермедиата без его выделения из реакционной смеси боргидридом натрия с получением N-(3-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)ацетамида; d - дегидратацию продукта, полученного на стадии с, путем его обработки n-толуолсульфокислотой и перхлоратом магния с получением N-1-бензофуран-5-ил ацетамида; е - кислый гидролиз продукта, полученного на стадии d, с получением 5-аминобензофурана.

Изобретение относится к соединениям формулы I, приведенной ниже, или к их стереомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям. R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, B и кольцо C являются такими, как определено в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям Формулы I, их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, в которой R1, R2, R3, R4 и R10 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к селенофеновому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату. Кольцо А представляет собой сопряженное бензольное кольцо; 6-членное ароматическое сопряженное кольцо, содержащее один атом азота; 5-членное ароматическое сопряженное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбираемых из серы, кислорода, азота и селена, при условии, что присутствует не более одного атома кислорода, или серы, или селена; такие кольца включают пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, тиофен, фуран, пиррол, селенофен, пиразол, имидазол, оксазол, изоксазол, тиазол и изотиазол; где кольцо А замещено одной, двумя или более группами, независимо друг от друга выбираемыми из водорода, амино, тиола, С1-6 алкила и С1-6 алкокси.

Изобретение относится к способу получения новых алкилзамещенных 4-галоген-3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-онов общей формулы I, где R1=R2=CH3, Hlg=Cl; R1=СН3, R2=C2H5, Hlg=Cl; R1=CH3, R2=C3H7, Hlg=Cl; R1=R2=CH3, Hlg=Br; R1=CH3, R2=C2H5, Hlg=Br; R1=СН3, R2=C3H7, Hlg=Br, заключающемуся в том, что соответствующий 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрил растворяют в 2-5-кратном избытке концентрированной галогеноводородной кислоты, затем добавляют 5-7-кратный избыток галогенида фосфора (III), реакционную массу кипятят 40-50 минут, охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами антагониста орексинового рецептора.

Изобретение относится к производным никотинамида формулы (I), обладающим свойством ингибитора Syk-киназы, и к фармацевтической композиции на их основе. В общей формуле (I) R1 обозначает атом галогена; R2 обозначает заместитель, представленный следующей формулой (II-1) , в R3 обозначает пиридильную группу, представленную следующими формулами (VIII-1) или (VIII-2), R4 и R5 обозначают атом водорода.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой готовую к использованию антимикробную композицию, включающую пенетамат (PNT) или его фармацевтический эквивалент и по меньшей мере один масляный носитель, незагущающее, препятствующее слеживанию средство, где композиция составлена таким образом, что вязкость композиции составляет ниже 3000 мПа·с при температуре 20°С, и способ ее изготовления.

Изобретение относится к 3-(азол-1-ил)-6-аминозамещенным 1,2,4,5-тетразинам формулы: где Het = имидазол-1-ил, NHR = аллиламино (Ia); Het = 4-метилимидазол-1-ил, NHR = аллиламино (Ib); Het = бензимидазол-1-ил, NHR = аллиламино (Ic); Het = индазол-1-ил, NHR = аллиламино (Id); Het = имидазол-1-ил, NHR = пропаргиламино (Ie); Het = 4-метилимидазол-1-ил, NHR = пропаргиламино (If); Het = бензимидазол-1-ил, NHR = пропаргиламино (Ig); Het = индазол-1-ил, NHR = пропаргиламино (Ih).

Изобретение относится к новым N-арил-4-(5-нитрофуран-2-ил)-пиримидин-5-аминам общей формулы I и способу их получения, заключающемуся в том, что 5-бром-4-(5-нитрофуран-2-ил)пиримидин (6) смешивают с соответствующим ариламином, взятым в 1,5-кратном избытке, ацетатом палладия (II) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферраценом, взятыми в каталитических количествах, и фосфатом калия, взятым в 2,5-кратном избытке, полученную смесь растворяют в дегазированном 1,4-диоксане и нагревают при 85°С и интенсивном перемешивании в течение не менее 15 часов, с последующим отгоном растворителя на роторном испарителе при пониженном давлении и полученный остаток подвергают хроматографическому разделению на колонке с силикагелем с соотношением компонентов в элюенте этилацетат:гексан, равном 1:3.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к получению нового ранее не описанного 4-амино-3-метоксиметил-5-фенил-1Н-пиразола. 4-Амино-3-метоксиметил-5-фенил-1Н-пиразол, имеющий приведенную ниже формулу, получают в результате циклоароматизации изонитрозодикетона и восстановления нового, ранее не описанного промежуточного продукта - 4-нитрозо-3-метоксиметил-5-фенил-1Н-пиразола.

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения бактериальной инфекции у животного. Для этого вводят инъецируемую ветеринарную композицию, содержащую хинолон и цефалоспорин или их фармацевтически приемлемые соли с пропиленгликоля дикаприлокапратом и/или глицерилкаприлокапратом в масляной суспензии.

Изобретение относится к новому полусинтетическому производному гликопептидного антибиотика эремомицина, представляющему собой тетраметиленимид эремомицина формулы 2 и его фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение относится к медицине, в частности к травматологии и ортопедии, и может быть использовано для комплексной эмпирической антибактериальной терапии имплантат-ассоциированных ортопедических инфекций.
Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, используемым в оториноларингологии. Описана антимикробная композиция для использования в оториноларингологии, содержащая гидроксиметилхиноксалиндиоксид, поливинилпирролидон и дексаметазон при следующем соотношении компонентов, мас.%: поливинилпирролидон 45,0-55,0, гидроксиметилхиноксалиндиоксид раствор 10 мг/мл 30,0-33,0, дексаметазон раствор 4 мг/мл 12,0-25,0.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к комбинации для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, положительными в отношении NDM-1, продуцирующими карбапенемазу.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к биологически активной субстанции для подавления активности роста штаммов Staphylococcus aureus АТСС 25923, Escherichia coli АТСС 25922, Proteus vulgaris ATCC 4636, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Bacillus subtilis ATCC 6633 и Candida albicans ATCC 653/885.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для трансдермальной доставки, содержащую нековалентные комплексы между несульфатированным хондроитином, имеющим молекулярную массу от 5 до 100 кДа, определенную эксклюзионной хроматографией, и активными ингредиентами, выбранными из диклофенака или его солей и кеторолака или его солей.

Изобретение относится к способу получения новых соединений- этил 3--2,5,10-триоксо-10b-фенил-1,2,3,5,10,10b-гексагидро-3aH-нафто[2,3:4,5]фуро[3,2-b]пиррол-3а-карбоксилатов общей формулы I, где RCH2Ph, С6Н11-с, Ph, C6H4OMe-4, С6Н4Ме-4, C6H4Cl-4, Me, путем взаимодействия 5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов с 2-гидроксинафталин-1,4-дионом в соотношении 1:2 в присутствии уксусной кислоты в среде инертного апротонного растворителя. Технический результат - получение новых соединений, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии как обладающие противомикробной активностью. 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

Наверх