Хиральные трифторметилированные монотерпеновые тиоацетаты и тиолы пинанового ряда

Авторы патента:

Кучин Александр Васильевич (RU)

Рубцова Светлана Альбертовна (RU)

Петрова Полина Анатольевна (RU)

Ильченко Никита Олегович (RU)

Судариков Денис Владимирович (RU)

C07C323/17 - с атомом серы по меньшей мере одной из тиогрупп, присоединенным к атому углерода ядра, кроме шестичленного ароматического кольца, углеродного скелета

C07C319/18 - присоединением тиолов к ненасыщенным соединениям

C07C319/00 - Получение тиолов, сульфидов, гидрополисульфидов или полисульфидов

Владельцы патента RU 2733369:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр "Коми научный центр Уральского отделения Российской академии наук" (RU)

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к хиральному трифторметилированному монотерпенову тиоацетату структурной формулы (1) и тиолу структурной формулы (2) на основе вербенона, полученные в виде индивидуальных диастереомеров:

Технический результат: предложены новые органические соединения, которые могут быть использованы в органическом синтезе энантиомерно-чистых биологически активных веществ в качестве индукторов хиральности и в фармацевтической промышленности в качестве интермедиатов в синтезе лекарственных препаратов. 2 пр.

Изобретение относится к синтезу новых терпеновых тиоацетатов и тиолов пинановой структуры, содержащих трифторметильную группу, которые могут быть использованы в органическом синтезе энантиомерно-чистых биологически активных веществ в качестве промежуточных продуктов и индукторов хиральности.

Согласно литературным данным, такие монотерпеновые аналоги, как трифторметилированные производные иминоспиртов, кетонов и (S-аминоспиртов, полученных из камфоры - важные интермедиаты в синтезе хиральных индукторов и органокатализаторов [Е. Obijalska, G. Mloston, A. Linden, Н. Heimgartner.Trifluoromethylation of camphorquinone and its monoimine derivatives. Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 1676-1683].

В литературе встречаются такие аналоги как (-)-2-трифтор-1-фурил этанол, проявляющий антибактериальную активность против грамположительных и грамотрицательных бактерий, и противогрибковую активность против мицелиальных грибков и грибков брожения [S. Tflatanabe, Т. Fujita, М. Sakamoto, Y. Mino, Т. Kitazume. Trifluoromethylation and pentafluoroethylation of terpenoid carbonyl compounds used in perfumery. Journal of Fluorine Chemistry 1995, 73, 21-26].

Другой структурный аналог полученных соединений 2-трифторметил-2-адамантол обладает активностью против вируса гриппа А [W. DeGrado, J. Wang. Adamantane Analogs. - Патент US 0270917 (A1) - 2012].

Трифторметилированное соединение со схожей структурой (5r,8r)-3-(4-хлоро-4-метилбифенил-3-ил)-4-гидрокси-8-метокси-8-(трифторметил)-1-азаспиро[4.5]декан-3-ен-2-он проявляет противоопухолевую активность [N. Liu, K. Thede, U. Monning, А. Scholz, C.-S. Hilger, U. Bomer, R. Fischer. Substituted 3-(biphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-methoxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one. - Патент US 9278925 (B2) - 2016].

Изобретение направлено на расширение арсенала средств и получение новым трифторметил-производных монотерпеноидов, которые могут быть использованы в органическом синтезе энантиомерно-чистых биологически активных веществ в качестве промежуточных продуктов и индукторов хиральности. Представленные соединения одни из первых серасодержащих веществ среди соединений подобной структуры. В этом заключается технический результат.

Структурные аналоги полученных соединений проявляют антибактериальную активность против грамположительных, грамотрицательных бактерий, в частности штамма Acinetobacter baumannii, противогрибковую - против мицелиальных грибков, грибков брожения, в том числе штамма Candida albicans, противовирусную - против вируса гриппа А, противоопухолевую, антиоксидантную и мембранопротекторную активности. Технический результат заключается в расширении арсенала средств, в том, что представленные соединения одни из первых серасодержащих веществ среди соединений подобной структуры.

Технический результат достигается тем, что новые хиральные CF3-содержащие монотерпеновые тиоацетат и тиол получены в виде индивидуальных диастереомеров, которые определены как:

Способ получения трифторметил-производных монотерпеноидов осуществляется следующим образом.

В двугорлую колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником, охлажденную до -30° - 0°С в атмосфере аргона поместили 1.34 ммоль тиоацетата. После охлаждения вещества прилили 6.72 ммоль TMSCF₃ в 0.5 мл THF, по истечении 5 мин перемешивания, добавили 0.37 ммоль CsF. Ход реакции контролировали методом ТСХ (элюент - петролейный эфир : этилацетат 10:1). Полученную смесь перемешивали в течение 3 суток, при температуре от -30° до t_комн. Полученный триметилсилиловый эфир подвергли кислотному гидролизу раствором HCl. Затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над Na₂SO₄. Растворитель отгоняли при пониженном давлении.

Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикателе.

Для подбора оптимальных условий реакции варьировали такие параметры, как температура охлаждающей бани, время перемешивания, и соотношение тиол - трифторметилтриметилсилан - фторид цезия. Было отмечено, что наилучшие результаты в синтезе 1 достигаются при соотношении субстрат : реагент : активатор, равному 1 - 5 - 0.3 соответственно. При более высокий температурах идет большее образование побочных продуктов.

Синтез трифторметилированного монотерпеновопо тиоацетата 1 проводили с использованием тиоацета 3, полученного по известной методике [F. Martinez-Ramos, М.Е. Vargas-Diaz, L. Chacon-Garcia, J. Tamariz. Highly diastereoselective nucleophilic additions using a novel myrtenal-derived oxathiane as a chiral auxiliary. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 3095-3103].

ИК-спектры регистрировали на ИК-Фурье спектрометре Shimadzu IR Prestige 21 в ок. KBr. Температуры плавления определяли на приборе Gall encamp- Sanyo. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С регистрировали на спектрометре Bruker Avance-300 (300.17 МГц для ¹H и 75.48 МГц для ¹³С) в CDCl₃ в качестве растворителя и внутреннего стандарта. Спектры ЯМР ¹³С регистрировали в режиме J-модуляции. Полное отнесение сигналов ¹Н и ¹³С выполняли с помощью двумерных гомо- (¹H-¹H COSY, ¹Н-¹Н NOESY) и гетероядерных экспериментов (¹Н-¹³С HSQC, ¹H-¹³С НМВС). Угол оптического вращения измеряли на автоматизированном цифровом поляриметре PolAAr3001 фирмы Optical Activity. Для тонкослойной хроматографии использовали пластины Sorbfil, элюенты - петролейный эфир: этилацетат - 10:1, CH₂Cl₂, в качестве проявителей - растворы KMnO₄, ванилина. Растворители использовали без дополнительной очистки. Для колоночной хроматографии применяли силикагель Alfa Aesar (0.06-0.2 мм), элюент - петролейный эфир: этилацетат - 10:1.

Новые соединения демонстрируются следующими примерами.

Пример 1.

В двугорлую колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником, охлажденную до 0°С в атмосфере аргона поместили 1.34 ммоль 2-тиоацетата вербанона 3, 6.72 ммоль тифторметилтриметилсилана TMSCF₃ в 0.5 мл THF. После охлаждения смеси, при перемешивании добавили 0.37 ммоль CsF. Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем убрали охлаждение. Реакционная смесь перемешивалась в течение 3 суток при комнатной температуре. После этого порциями добавили 6 мл HCl и 10 мл этанола перемешивали при комнатной температуре в течение ночи до полного исчезновения силилового эфира. Затем добавили 7 мл этилацетата и экстрагировали водный слой этилацетатом. После этого обработали раствор насыщенным раствором NaCl. Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄. Растворитель отгоняли в вакууме. Продукты реакции выделили методом колоночной хроматографии. Выход 1 составил 37%, de >99%, выход побочного продукта 5 составил 31%.

S-((1R,2S,4S,5S)-4-гидрокси-2,6,6-триметил-4-(трифторметил)бицикло[3.1.1]гептан-2-ил)этантиоат (1). Выход: 37%, de >99%; бесцветн. кристаллы; т.пл. 89-90°С; (с 0.9, CHCl₃); R_f 0.19 (петролейный эфир: этилацетат 10:1). ИК-спектр (KBr, ν, см^-1): 3422 (ОН), 1663 (S-C=O), 1161, 1126 (CF₃). Спектр ПМР (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 1.27 (3Н, с, Н-8), 1.41 (3Н, с, СН₃-9), 1.89 (3Н, с, СН₃-10), 1.87-1.94 (1Н, м, Н-7α), 2.19-2.41 (5Н, м, Н-5, Н-7β, Н-1, Н-3α, ОН), 2.26 (3Н, с, Н-2'), 2.83 (1Н, д, J=17.6, Н-3β). Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 26.2 (С-7), 26.3 (С-8), 2 В. 9 (С-9), 29.3 (С-10), 31.2 (С-2'), 40.3 (С-6), 41.0 (С-3), 46.6 (С-5), 50.5 (С-1), 56.1 (С-2), 71.3 (квартет, J_F=30.2, С-4), 126.3 (квартет, J_F=286.1, С-11), 197.0 (С-1'). Спектр ЯМР ¹⁹F (282 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): -80.2 (3F, с, CF₃-11).

(1S,2S,5S)-4,6,6-триметил-2-(трифторметил)бицикло[3.1.1]гепт-3-ен-2-ол (5). Выход: 31%; коричнево-оранжев. кристаллы; т.пл. 61,5-62,5°С; (с 1.1, CHCl₃); R_f 0.36 (петролейный эфир: этилацетат 10:1). ИК-спектр (KBr, ν, см^-1): 3323 (ОН), 1173, 1134 (CF₃). Спектр ПМР (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 1.10 (3Н, с, Н-8), 1.43 (3Н, с, СН₃-9), 1.79-1.85 (1Н, м, Н-7α), 1.83 (3Н, с, СН₃-10), 1.97 (1Н, уш.с, ОН), 2.08 (1Н, т, J=5.1, Н-5), 2.39 (1Н, т, J=5.9, Н-1), 2.49 (1Н, дт, J=9.9, 5.6, Н-7β), 5.34 (1Н, с, Н-3). Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 23.1 (С-10), 23.5 (С-8), 26.9 (С-9), 33.9 (С-7), 44.5 (С-6), 46.7 (С-5), 47.7 (С-1), 113.4 (С-3), 77.2 (квартет, J_F=29.9, С-4), 125.7 (квартет, J_F=287.1, С-11), 154.0 (С-2). Спектр ЯМР ¹⁹F (282 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): -80.3 (3F, с, CF3-11).

Структура S-((1R,2S,4S,5S)-4-гидрокси-2,6,6-триметил-4-(трифторметил)бицикло[3.1.1]гептан-2-ил)этантиоата 1 по данным РСА

Пример 2.

В двугорлуюколбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником, при охлаждении на льду с NaCl в атмосфере аргона, поместили 0.30 ммоль трифторметилированного 2-тиоацетата вербанона 1 и 2 мл сухого диэтилового эфира. К раствору порциями прикапывали 0.30 ммоль LiAlH₄. Полученную смесь перемешивали в течение 10 минут, за ходом реакции следили по ТСХ. По окончанию реакции в смесь добавили 10 мл диэтилового эфира, 0,5 мл этанола, перемешивали в течение 10 мин. Затем в реакционную смесь добавили 1 мл 10%-го раствора HCl и 5 мл Н₂О и перемешивали до расслоения. Далее водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над Na₂SO₄. Из полученной смеси тиол 2 выделили методом колоночной хроматографии. Выход 6 составил 73%.

(1S,2S,4S,5R)-4-меркапто-4,6,6-триметил-2-(трифторметил)бицикло[3.1.1]гептан-2-ол (2). Выход: 73%; светло-желт, масл. жидк.; (с 0.7, CHCl₃); R_f 0.46 (CH₂Cl₂). ИК-спектр (KBr, ν см^-1): 3425 (ОН), 1165, 1127 (CF₃). Спектр ПМР (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 1.23 (3Н, с, Н-8), 1.40 (3Н, с, СН₃-9), 1.72 (3Н, с, СН₃-10), 1.87-2.03 (3Н, м, Н-7α, Н-1, ОН), 2.13 (1Н, с, SH), 2.16-2.25 (2Н, м, Н-5, Н-3α), 2.42 (1Н, дт, J=11.9, 6.2, Н-7β), 2.75 (1Н, д, J=17.6, Н-3β). Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 26.3 (С-8), 27.2 (С-7), 28.9 (С-9), 34.5 (С-10), 40.6 (С-6), 43.9 (С-3), 46.8 (С-5), 48.8 (С-2), 55.5 (С-1), 77.0 (квартет, J_F=30.0, С-4), 126.3 (квартет, J_F=286.1, С-11).

Таким образом, получены новые индивидуальные хиральные трифторметилированные монотерпеновые тиоацетаты и тиолы, которые могут быть использованы в органическом синтезе для получения биологически активных веществ.

Синтез и использование трифторметилированных монотерпеновых тиолов не зафиксированы в литературных источниках, однако трифторметилированные тиолы, как и их нефторированные монотерпеновые аналоги, могут быть использованы в синтезе N-замещенных фторсодержащих сульфинамидов, сульфиниминов, дисульфидов и сульфидов, проявляющих биологическую активность.

Примером использования монотерпеновых тиолов в качестве интермедиатов в синтезе N-замещенных фторсодержащих сульфинамидов, является получение этил (R)-2,2-дифтор-3-(2-гидроксифенил)-3-(((S)-((1R,3S,4R,6S)-4,7,7-триметилбицикло[4.1.0]гептан-3-ил)сульфинил)амино)пропаноата, проявляющего противогрибковую активность против штамма Candida albicans [Д. Судариков, Ю. Крымская, Н. Ильченко, П. Слепухин, С. Рубцова, А. Кучин. Синтез и биологическая активность фторсодержащих аминопроизводных на основе 4-карантиола. Известия Академии наук. Серия химическая. 2018, 4, 731-742].

В этой работе также описан (R,1R,3S,4R,6S)-4,7,7-триметил-N-((S)-2,2,2-трифтор-1-(2-гидроксифенил)этил)бицикло[4.1.0]гептан-3-сульфинамид, полученный на основе 4-каранола, который проявляет противомикробную активность против штамма Acinetobacter baumannii.

Другим примером использования монотерпеновых тиолов является синтез (S,1S,2R,3S,5R)-2-(гидроксиметил)-6,6-диметил-N-(4-нитробензил)бицикло[3.1.1]гептан-3-сульфинамида, обладающего антиоксидантной и мембранопротекторной активностью [D. Sudarikov, Y. Krymskaya, О. Shevchenko, P. Slepukhin, S. Rubtsova, A. Kutchin. Synthesis and Antioxidant Activity of Carane and Pinane Based Sulfenimines and Sulfinimines. Chem. Biodiversity. 2019, 16, e1900413].

Хиральные трифторметилированные монотерпеновые тиоацетат структурной формулы (1) и тиол структурной формулы (2) на основе вербенона, получены в виде индивидуальных диастереомеров:

Изобретение относится к серузамещенным производным мевиновой кислоты, которые являются ингибиторами НМС-СоА редуктазы, полезными в качестве антигиперхолестеринемических агентов, и к способам использования таких соединений.

Способ получения сложных эфиров молочной кислоты из сахаров // 2710014

Изобретение относится к непрерывному поточному способу получения с высоким выходом одного или более сложных эфиров молочной кислоты и 2-гидрокси-3-бутеновой кислоты из сахара в присутствии твердого катализатора на основе кислоты Льюиса и растворителя, содержащего органический растворитель и воду, где вода присутствует в количестве до или равном 10 об.% от органического растворителя.

Каталитическое окисление бут-3-ен-1,2-диола // 2707078

Изобретение относится к cпособу синтеза по меньшей мере одного соединения следующей формулы (I) или одной из его солей, в которой R представляет собой группу COOH, CH2OH или CHO, где бут-3-ен-1,2-диол (BDO) подвергают окислению в присутствии катализатора, содержащего активную фазу на основе по меньшей мере одного благородного металла, выбранного из палладия, золота, серебра, платины, родия, осмия, рутения и иридия, и подложку, содержащую щелочные сайты и выбранную из гидроталькитов (HT), бруситов, гидроксиапатита Ca10(PO4)6(OH)2, трикальцийфосфата Ca3(PO4)2, гидрофосфата кальция CaHPO4(0-2)H2O, дифосфата кальция Ca2P2O7, октакальцийфосфата Ca8H2(PO4)6.5H2O, тетракальцийфосфата Ca4(PO4)2O, аморфных фосфатов кальция Ca3(PO4)2.nH2O, оксидов, гидроксидов, карбонатов, бикарбонатов, фосфатов, дифосфатов и гидрофосфатов кальция, цезия, лития, рубидия, калия, магния, бария, церия, лантана, алюминия, цинка, меди и их смесей.

Способ получения акролеина из глицерина // 2644767

Изобретение относится к способу получения акролеина из глицерина. Способ заключается в дегидрировании глицерина в присутствии катализатора MWOA, где MWO представляет собой смесь простых оксидов и/или смешанных оксидов вольфрама и по меньшей мере одного металла М, выбранного из циркония, кремния, титана, алюминия и иттрия, и А представляет собой одно или несколько оснований Льюиса, причем упомянутое основание Льюиса имеет формулу B(R1)p(R2)q(R3)r, где В представляет собой элемент, выбранный из С, S, Р, О, N и галидов, R1, R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой Н, C1-С6-алкильную группу, О, ОН или OR, где R представляет собой C1-С6-алкильную группу и сумма р, q и r составляет от 0 до 4.

Объединенный способ получения акролеина и 3-метилмеркаптопропионового альдегида // 2643814

Изобретение относится к способу получения 3-метилмеркаптопропионового альдегида из акролеина и метилмеркаптана. Способ заключается в последовательном выполнении следующих стадий: A) пропилен подвергают газофазному окислению с использованием воздуха на гетерогенном катализаторе в присутствии разбавляющего газа, B) акролеинсодержащий газовый поток со стадии А) направляют в ступень резкого охлаждения для отделения побочных продуктов, C) из жидкости, присутствующей в нижней части ступени резкого охлаждения на стадии В), путем десорбционной обработки газом извлекают остаточные количества акролеина, D) первую часть акролеинсодержащего газового потока со ступени резкого охлаждения на стадии В) направляют в ступень абсорбции в присутствии воды для получения водного раствора акролеина, D1) неконденсирующийся газ со стадии D) по меньшей мере частично возвращают в качестве разбавляющего газа в ступень реакции на стадии А), E) акролеин путем перегонки в ступени дистилляции отделяют от его водного раствора со стадии D), Е1) акролеинсодержащий дистиллят со стадии Е) конденсируют и подают в ступень реакции на стадии F).

Соединение пространственно затрудненного фенола, его получение и его применение в качестве антиоксиданта // 2641904

Настоящее изобретение относится к новому соединению пространственно-затрудненного фенола формулы (I), где группы R и R' определены в формуле изобретения, который применяют в качестве антиоксиданта, способу его получения, его применению в качестве антиоксиданта и композиции смазочного масла.

Тиоэтерификация меркаптанов в смесях углеводородов с4 // 2628085

Изобретение относится к способу тиоэтерификации меркаптанов полиненасыщенными углеводородами, осуществляемому в реакторе при подаче водорода с применением гетерогенного катализатора и в присутствии 1-бутена, отличающемуся тем, что молярное соотношение водорода и полиненасыщенных углеводородов находится в интервале от 0,01 до 0,8.

Способ получения α-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метокси]-ω-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]алканов // 2605450

Изобретение относится к способу получения α-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метокси]-ω-[(пентан-2,4-дион-3-ил)метилсульфанил]алканов формулы (1) Сущность способа заключается во взаимодействии формальдегида с α,ω-меркаптоалканолом общей формулы HO-(CH2)n-SH (где n=2-4) в течение 30 мин с последующим добавлением ацетилацетона и катализатора NiCl2·6H2O при мольном соотношении CH2O:α,ω-меркаптоалканол:ацетилацетон:NiCl2·6H2O = 2:1:2:(0.03-0.07) в смеси растворителей CHCl3:C2H5OH (1:1, об.) при комнатной температуре (~20°С) и атмосферном давлении в течение 6-8 ч.

Способ получения кетокислот и их производных // 2536046

Изобретение относится к способу получения α-кетокислот, а также их производных общей формулы (I) или (II), где R1 обозначает разветвленную либо линейную C1-C18алкильную группу и, где R1 необязательно замещен -SH или -SCH3, R2 обозначает -OR”', где R”' представляет собой атом водорода или разветвленную либо линейную C1-C8алкильную группу, оба остатка R3 совместно представляют собой C2-C8алкандиил и совместно образуют кольцо либо оба остатка R3 и R”' совместно являются частью C3-C8алкантриильной группы общей формулы -R3(CH-)R”'- и совместно образуют бициклическую группу, заключающемуся в том, что а) альдегид R1 CHO подвергают взаимодействию с одинаковыми или разными тиолами формулы R4-S-H, где R4 обозначает разветвленную либо линейную, необязательно замещенную C1-C6алкильную группу, с получением соответствующего дитиоацеталя, б) образовавшийся дитиоацеталь подвергают в присутствии сильного основания взаимодействию с карбонилсодержащим электрофилом и последующему гидролизу с получением α,α-(дитио)карбоновой кислоты или ее производных формулы (III), где R5 представляет собой атом водорода или разветвленную либо линейную C1-C6алкильную группу, а остатки R4 и R1 имеют указанные выше значения, и в) α,α-(дитио)карбоновую кислоту или ее производные формулы (III) превращают путем проводимого при кислотном катализе сольволиза в присутствии по меньшей мере 1 молярного эквивалента воды в α-кетокислоту или ее производные общей формулы (I) или (II) с выделением тиолов формулы R4SH.

Новые тиосоединения и способ их получения // 2509762

Изобретение относится к новым тиосоединениям, которые могут быть использованы как антиоксиданты для каучуков, и способу их получения. Новое тиосоединение получают в результате осуществления реакции между продуктом алкилирования, полученным из п-крезола и дициклопентадиена, с меркаптаном и параформальдегидом.

Способ получения тиофенового производного и его промежуточного продукта // 2495877

Изобретение относится к способу получения тиофенового производного или его промежуточного продукта, который может быть применен в качестве промежуточного продукта для получения медицинских и сельскохозяйственных препаратов. где R1 представляет собой C6-10-арильную группу (C6-10-арильная группа является незамещенной или замещенной одним или двумя атомами галогена, одной или двумя C1-10-алкильными группами или C1-10алкоксигруппой (C1-10-алкильная группа, C1-10-алкоксигруппа являются незамещенными или замещенными одним или более атомами галогена)), R4 представляет собой C1-3-алкильную группу (C1-3-алкильная группа является незамещенной или замещенной атомом галогена), и X представляет собой уходящую группу; R2 и R3, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, C1-6-алкильную группу (C1-6-алкильная группа является незамещенной или замещенной атомом галогена).