Замещенные о-алкил-2-арилгидразинкарботиоаты и способ их получения

Группа изобретений относится к области органической химии и фармакологии и направлена на получение антимикробных соединений. Представлены замещенные О-алкил-2-арилгидразинкарботиоаты общей формулы I, где R₁=Et, R₂=2-CH₃Ph (Iб - O-этил-2-(2-метилфенил)гидразинкарботиоат); R₁=Bu, R₂=2-CH₃Ph (Iв - O-бутил-2-(2-метилфенил)гидразинкарботиоат); R₁=Et, R₂=Bn (Iг - О-этил-2-бензилгидразинкарботиоат); R₁=n-C₁₀H₂₁, R₂=Ph (Iд - О-децил-2-фенилгидразинкарботиоат); R₁=n-C₁₀H₂₁, R₂=4-FPh (Ie - O-децил-2-(4-фторфенил)гидразинкарботиоат); R₁=-(CH₂)₆-, R₂=Ph (Iж - O,О'-гексан-1,6-диил-бис(2-фенилгидразинкарботиоат). Также раскрывается способ получения соединений Iд-ж по технологии «one-pot», где в качестве исходного соединения выступает одно- или двухатомный спирт (н-деканол, 1,6-гександиол). Группа изобретений предоставляет эффективный способ получения новых соединений, обладающих антимикробными свойствами. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 5 табл., 7 пр.

 

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса гидразинкарботиоатов - замещенным О-алкил-2-арилгидразинкарботиоатам общей формулы I, где: R₁=Et, R₂=2-CH₃Ph (Iб - O-этил-2-(2-метилфенил)гидразинкарботиоат); R₁=Bu, R₂=2-CH₃Ph (Iв - O-бутил-2-(2-метилфенил)гидразинкарботиоат); R₁=Et, R₂=Bn (Ir - О-этил-2-бензилгидразинкарботиоат); R₁=n-C₁₀H₂₁, R₂=Ph (Iд - O-децил-2-фенилгидразинкарботиоат); R₁=n-C₁₀H₂₁, R₂=4-FPh (Ie - O-децил-2-(4-фторфенил)гидразинкарботиоат); R₁=Ph-NH-NH-C(S)-O-(CH₂)₆-, R₂=Ph (Iж - О,О'-гексан-1,6-диил-бис(2-фенилгидразинкарботиоат)).

Изобретение также относится к способу получения соединений Iд-ж по технологии «one-pot», где в качестве исходного соединения выступает одно или двухатомный спирт (н-деканол, 1,6-гександиол).

Описан метод получения O-(N-метил-N'-фенилкарбамоилметил)гидразинтиокарбоксилата V из N-метиланилида гликолевой кислоты II, хлорацетата натрия III и сероуглерода в водной щелочной среде при температуре 10-15°С. Промежуточный продукт IV обрабатывают гидразин гидратом при температуре 5-10°С (схема 1) [Patent US4658025A. Hydrazine-thiocarboxylic acid О-carbamoylmethylesters].

Описан способ получения О-метил-2-фенилгидразинкарботиоата VIII путем взаимодействия O,S-диметилкарбонодитиоата VI с фенилгидразином в среде бензола в течение 24 часов при температуре окружающей среды (схема 2). [K. A.Jensen, U. Anthoni, A. Holm, V. Nordal, A.A. Lindberg, J.C. Craig / Studies of Thioacids and Their Derivatives. XV. (Alkoxythiocarbonyl)hydrazines and [(Alkylthio)thiocarbonyl]hydrazines // Acta Chem Scand., 1969, vol. 23, p. 1916-1934].

Описан способ получения замещенных S-алкил-2-алкил-2-арилгидразинкарботиоатов общей формулы XI путем взаимодействия замещенных фенилгидразинов X с алкилхлортиолкарбонатами IX в среде пиридина в течение 2 часов при температуре окружающей среды (схема 3). [Patent US3395234A Thiocarbazate methods and compositions for controlling plants rust].

Из патентной и научно-технической литературы не выявлены структуры, заявляемых авторами соединений общей формулы I, а также не выявлен заявляемый способ синтеза структур Iд-ж.

Задачей предполагаемой группы изобретений является создание новых, неописанных в литературе, соединений - замещенных О-алкил-2-арилгидразинкарботиоатов общей формулы I.

Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение новых соединений - замещенных О-алкил-2-арилгидразинкарботиоатов общей формулы I, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в медицине, например в качестве антимикробных средств; разработка простого способа получения соединений Iд-ж по технологии «one-pot» из дешевого доступного сырья с высоким выходом продукта.

Поставленная задача получения новых структур Iб-ж осуществляется по двум методикам синтеза.

1. Синтез структур Iб-г проводили по уже известной методике путем замещения атома металла в алкилксантогенате калия на остаток калиевой соли хлоруксусной кислоты и дальнейшей реакции промежуточного продукта с производными гидразина. При этом синтез осуществляют в водной среде при температуре окружающей среды в течение суток с последующим выделением целевого продукта по схеме 4:

2. Синтез структур Iд-ж осуществляли по технологии «one pot», где в качестве исходного соединения выступает одно-или двухатомный спирт (н-деканол, 1,6-гександиол). Выбранный спирт взаимодействует с сероуглеродом в основной среде, полученный алкилксантогенат калия XII обрабатывают хлорацетатом натрия III, получая 2-((алкоксикарбонотиоил)тио)ацетат натрия XIV, который при взаимодействии с производными гидразина XIV дает целевые продукты Iд-ж. Синтез осуществляют в среде полярного органического растворителя (N,N-диметилформамида) по схеме 5, при температуре окружающей среды в течение суток с последующим выделением целевого продукта:

Способ получения замещенных О-алкил-2-арилгидразинкарботиоатов Iд-ж изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.

Данные элементного анализа приведены в таблице 1, выходы продуктов реакций, температуры плавления и величины Rf приведены в табл. 2, спектральные характеристики полученных соединений сведены в табл. 3 и 4, антимикробная активность - в табл. 5.

Пример 1. Получение O-этил-2-(2-метилфенил)гидразинкарботиоата (Iб).

В плоскодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой загружают 16 г (0,1 Моль) этилксантогената калия и 100 мл воды, постепенно приливают раствор 13,3 г (0,1 Моль) хлорацетата калия в 70 мл воды. Прозрачный, светло-желтый раствор перемешивают 2 часа при температуре окружающей среды. Затем в течение 15 мин прикапывают (0,11 моль) 2-метилфенилгидразина. При этом наблюдается постепенное помутнение и выпадение белого осадка продукта. Смесь продолжают перемешивать 24 часа при температуре окружающей среды, затем отфильтровывают осадок, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из гептана. Выход продукта Iб 17,0 г (81,0% от теоретического из расчета на этилксантогенат калия) в виде бесцветных игольчатых кристаллов, устойчивых на воздухе. Т. пл. 62-64°С. Продукт хроматографически однороден - Rf=0,44 (н-гексан - этилацетат 3:1).

Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-Формула: C₁₀H₁₄N₂OS. Найдено %: С - 57.07; Н - 6.76; N - 13.23. Вычислено %: С - 57.11; Н - 6.71; N - 13.32 (табл. 1).

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР ¹Н и ¹³С, масс-спектрометрией.

В спектре ЯМР ¹Н соединения 16 в ДМСО-d₆ присутствуют два набора сигналов двух таутомеров Iб в соотношении 1:1 (схема 6). Наблюдаются синглеты протонов N¹-H и S-H с интегральной интенсивностью 0.5 Н каждый (δ 11.00 (s, 0.5Н) и δ 10.54 (s, 0.5Н)), синглеты протонов N²-H с интегральной интенсивностью 0.5Н каждый (δ 7.53 (s, 0.5Н) и δ 7.22 (s, 0.5Н)). Наблюдаются мультиплеты фенильных протонов (δ 6.95-7.10 (m, 2Н); δ 6.49-6.77 (m, 2Н)) и сигналы протонов этильных групп двух таутомеров, которые представлены мультиплетом из двух перекрывающихся квартетов метиленовых групп (δ 4.33-4.54 (m, 2Н)) и двумя хорошо разрешенными триплетами метальных групп с интегральной интенсивностью 1.5Н каждый (δ 1.30 (t, J=8.0 Гц, 1.5 Н); δ 1.11 (t, J=8.0 Гц, 1.5 Н)). Присутствует также два синглета метальных протонов 2-метилфенильной группы (δ 2.19 (s, 1.5 Н) и δ 2.13 (s, 1.5 Н)) (табл. 3).

Спектр ЯМР ¹³С соединения Iб характеризуется двойным набором сигналов атомов углерода двух таутомеров (схема 6). Сигналы атома углерода алкокситиогидразогруппы наблюдаются при 191.43 и 191.01 м.д. Двойные сигналы 6-ти фенильных углеродов находятся при 146.44 и 146.00 м.д., 130.55 и 130.48 м.д., 126.91 м.д., 122.58 и 122.03 м.д., 119.71 и 119.41 м.д., 111.79 и 111.45 м.д. Сигналы метиленового углерода этильной группы наблюдаются при 66.68 и 66.40 м.д., а сигналы метальных атомов углерода при 14.74 и 14.48 м.д. Присутствует также сигнал метального углерода 2-метилфенильной группы при 17.65 м.д. (табл. 4).

Масс-спектрометрия MS-ESI: m/z [М+Н]⁺ вычислено для C₁₀H₁₄N₂OS: 211,30; найдено: 211,10.

Пример 2. Получение O-бутил-2-(2-метилфенил)гидразинкарботиоата (Iв).

В плоскодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой загружают 18,8 г (0,1 моль) бутилсантогената калия и 100 мл воды, постепенно приливают раствор 13,3 г (0,1 моль) хлорацетата калия в 70 мл воды. Прозрачный, светло-желтый раствор перемешивают 2 часа при температуре окружающей среды. Затем в течение 15 мин прикапывают 12 г (0,11 Моль) 2-метилфенилгидразина. При этом наблюдается постепенное помутнение и выпадение белого осадка продукта. Смесь продолжают перемешивать 24 часа при температуре окружающей среды, затем отфильтровывают осадок, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из гептана. Выход продукта Iв 17,0 г (71,5% от теоретического из расчета на бутилксантогенат калия) в виде бесцветных игольчатых кристаллов, устойчивых на воздухе. Т. пл. 76-78°С. Продукт хроматографически однороден - Rf=0,51 (н-гексан - этилацетат 3:1).

Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-Формула: C₁₂H₁₈N₂OS. Найдено %: С - 60.43; Н - 7.67; N - 11.68. Вычислено %: С - 60.47; Н - 7.61; N - 11.75 (табл. 1).

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР ¹Н и ¹³С, масс-спектрометрией.

В спектре ЯМР ¹H соединения Iв в ДМСО-d₆ присутствуют два набора сигналов двух таутомеров Iв в соотношении 1:1 (схема 6). Наблюдаются синглеты протонов N¹-H и S-H с интегральной интенсивностью 0.5Н каждый (δ 10.99 (s, 0.5Н) и δ 10.56 (s, 0.5Н)), синглеты протонов N²-H с интегральной интенсивностью 0.5Н каждый (δ 7.51 (s, 0.5Н) и δ 7.21 (s, 0.5Н)). Наблюдаются мультиплеты фенильных протонов (δ 6.98-7.08 (m, 2Н); δ 6.65-6.75 (m, 1Н), δ 6.55-6.63 (m, 1Н)) и сигналы протонов бутильных групп двух таутомеров представлены мультиплетами (δ 4.43 (t, J=8.0 Гц, 1Н) и δ 4.33 (t, J=8.0 Гц, 1Н), δ 1.64-1.73 (m, 1Н), δ 1.34-1.51 (m, 2Н), δ 1.01-1.14 (m, 1Н), δ 0.93 (t, J=8.0 Гц, 1.5 Н) и δ 0.72 (t, J=8.0 Гц, 1.5Н)). Присутствует также два синглета метальных протонов 2-метилфенильной группы (δ 2.19 (s, 1.5 Н) и δ 2.13 (s, 1.5Н)) (табл. 3).

Спектр ЯМР ¹³С соединения Iв характеризуется двойным набором сигналов атомов углерода двух таутомеров Iв (схема 6). Сигналы атома углерода алкокситиогидразо-группы наблюдаются при 191.92 и 191.14 м.д. Двойные сигналы 6-ти фенильных углеродов находятся при 146.61 и 146.00 м.д., 130.49 м.д., 126.88 м.д., 122.64 и 121.94 м.д., 119.77 и 119.36 м.д., 111.77 и 111.40 м.д. Сигналы углеродов бутильной группы наблюдаются при 70.38 и 70.24 м.д., 30.79 и 30.56 м.д., 19.02 и 18.63 м.д., 14.09 и 13.86 м.д. Присутствует также сигнал метального углерода 2-метилфенильной группы при 17.65 м.д. (табл. 4).

Масс-спектрометрия MS-ESI: m/z [М+Н]⁺ вычислено для C₁₂H₁₈N₂OS: 239,35; найдено: 239,11.

Пример 3. Получение О-Этил-2-бензилгидразинкарботиоата (Iг).

В плоскодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой загружают 16 г (0,1 моль) этилксантогената калия и 100 мл воды, постепенно приливают раствор 13,3 г (0,1 моль) хлорацетата калия в 70 мл воды. Прозрачный, светло-желтый раствор перемешивают 2 часа при температуре окружающей среды. Затем в течение 15 мин прикапывают (0,11 моль) бензилгидразина. При этом наблюдается постепенное помутнение и выпадение белого осадка продукта. Смесь продолжают перемешивать 24 часа при температуре окружающей среды, затем отфильтровывают осадок, промывают водой и сушат. Так как в данном случае, как и в случае других алкилгидразинов, образуется смесь двух продуктов ацилирования по двум атомам азота - О-этил-2-бензилгидразинкарботиоат (Iг), который растворим в водном растворе щелочи, и О-этил-1-бензилгидразинкарботиоат, нерастворимый в щелочи изомер. Поэтому смесь продуктов перемешивали в 3% растворе NaOH, отфильтровывали нерастворимый изомер и фильтрат нейтрализовали уксусной кислотой, отфильтровывали, промывали водой, сушили и перекристаллизовывали из гептана. Выход продукта Iг 8,0 г (38,0% от теоретического из расчета на этилксантогенат калия) в виде бесцветных игольчатых кристаллов, устойчивых на воздухе. Т.пл. 80-82°С. Продукт хроматографически однороден - Rf=0,33 (н-гексан - этилацетат 3:1).

Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-Формула: C₁₀H₁₄N₂OS. Найдено %: С - 57.10; Н - 6.73; N - 13.29. Вычислено %: С - 57.11; Н - 6.71; N - 13.32 (табл. 1).

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР ¹Н и ¹³С, масс-спектрометрией.

В спектре ЯМР ¹Н соединения Iг в ДМСО-d₆ присутствуют два набора сигналов двух таутомеров Iг в соотношении 3:1 (схема 6). Наблюдаются синглеты протонов N¹-H и S-H с интегральной интенсивностью 0.75Н и 0.25Н (δ 10.76 (s, 0.75Н) и (δ 10.07 (s, 0.25Н)), синглеты протонов N²-H с интегральной интенсивностью 0.25Н и 0.75Н (δ 5.51 (s, 0.25Н) и δ 5.31 (s, 0.75Н)). Наблюдаются мультиплеты фенильных протонов (δ 7.21-7.49 (m, 5Н)) и сигналы протонов этильных групп двух таутомеров, которые представлены мультиплетом из двух перекрывающихся квартетов метиленовых групп (δ 4.34-4.45 (m, 2Н) и триплетом метальных групп (δ 1.24 (t, J=8.0 Гц, 3Н)).

Кроме того, присутствуют два синглета бензильной группы с интегральной интенсивностью 1.5Н и 0.5Н (δ 3.95 (s, 1.5Н) и δ 3.89 (s, 0.5Н)) (табл. 3).

Спектр ЯМР ¹³С соединения Iг характеризуется двойным набором сигналов атомов углерода двух таутомеров Iг (схема 6). Сигналы атома углерода алкокситиогидразо-группы наблюдаются при 188.97 и 188.52 м.д. Двойные сигналы 4-х фенильных углеродов находятся при 138.56 и 137.94 м.д., 129.08 и 128.97 м.д., 128.78 и 128.52 м.д., 127.68 и 127.51 м.д. Сигналы метиленового углерода этильной группы наблюдаются при 66.29 и 66.08 м.д., а сигналы метальных атомов углерода при 14.73 и 14.56 м.д. Присутствует также сигналы метиленового углерода бензильной группы при 54.82 и 54.23 м.д. (табл. 4).

Масс-спектрометрия MS-ESI: m/z [М+Н]⁺ вычислено для C₁₀H₁₄N₂OS: 211,30; найдено: 211,08.

Пример 4. Получение О-децил-2-фенилгидразинкарботиоата (Iд).

В плоскодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой загружают 15,8 г (0,1 моль) н-деканола и 50 мл диметилформамида, затем добавляют 7,0 г (0,11 моль) порошкообразного КОН. Перемешивают 30 мин. при температуре окружающей среды, практически весь КОН растворяется. Затем, быстро прикапывают 7 мл (0,12 моль) сероуглерода. При этом раствор приобретает оранжевый цвет и слегка разогревается. Смесь продолжают перемешивать 24 часа при температуре окружающей среды, затем приливают раствор 0,1 моль хлорацетата натрия в 150 мл воды, приготовленный из 9,5 г хлоруксусной кислоты и 8,5 г NaHCO3 и перемешивают 24 часа. Затем медленно прикапывают 11,2 г (0,1 моль) фенилгидразина и перемешивают 24 часа. Осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе и отмывают гексаном темноокрашенные неполярные примеси. Выход продукта Iд 26,0 г (84,3% от теоретического из расчета на н-деканол) в виде бесцветных волокнистых кристаллов, устойчивых на воздухе. Т. пл. 73-75°С. Продукт хроматографически однороден - Rf=0,68 (н-гексан - этилацетат 3:1).

Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-Формула: C₁₇H₂₈N₂OS. Найдено %: С - 66.15; Н - 9.17; N - 9.06. Вычислено %: С - 66.19; Н - 9.15; N - 9.08 (табл. 1).

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР ¹Н и ¹³С, масс-спектрометрией.

В спектре ЯМР ¹H соединения Iд в ДМСО-d₆ присутствуют два набора сигналов двух таутомеров Iд в соотношении 2:3 (схема 6). Наблюдаются синглеты протонов N1-H и S-H с интегральной интенсивностью 0.4Н и 0.6Н (δ 10.82 (s, 0.4Н) и δ 10.53 (s, 0.6Н)), синглеты протонов N²-H с интегральной интенсивностью 0.4Н и 0.6Н (δ 8.02 (s, 0.6Н) и δ 7.87 (s, 0.4Н)). Наблюдаются мультиплеты фенильных протонов (δ 7.10-7.20 (m, 2Н); δ 6.60-6.77 (m, 3Н)) и перекрывающиеся сигналы протонов н-децильных групп двух таутомеров, которые представлены мультиплетами (δ 4.40 (t, J=8.0 Гц, 0.8Н), δ 4.33 (t, J=8.0 Гц, 1.2Н), δ 1.62-1.74 (m, 0.8Н), δ 1.42-1.51 (m, 1.2H), δ 0.97-1.40 (m, 14H), δ 0.87 (t, J=8.0 Гц, 3Н)) (табл. 3).

Спектр ЯМР ¹³С соединения Iд характеризуется двойным набором сигналов атомов углерода двух таутомеров Iд (схема 6). Сигналы атома углерода алкокситиогидразо-группы наблюдаются при 192.42 и 191.31 м.д. Двойные сигналы 4-х фенильных углеродов находятся при 149.03 и 148.52 м.д., 129.20 м.д., 119.29 м.д., 112.88 и 112.33 м.д. Сигналы углеродов н-децильной группы наблюдаются при 70.72 и 70.36 м.д., 31.78 и 31.75 м.д., 29.48 и 29.44 м.д., 29.33 м.д., 29.19 м.д., 29.03 м.д., 28.70 м.д., 28.57 м.д., 22.59 м.д., 14.43 м.д. (табл. 4).

Масс-спектрометрия MS-ESI: m/z [М+Н]⁺ вычислено для C₁₇H₂₈N₂OS: 309,48; найдено: 309,23.

Пример 5. Получение O-децил-2-(4-фторфенил)гидразинкарботиоата (Iе).

В плоскодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой загружают 15,8 г (0,1 моль) н-деканола и 50 мл диметилформамида, затем добавляют 7,0 г (0,11 моль) порошкообразного КОН. Перемешивают 30 мин. при температуре окружающей среды, практически весь КОН растворяется. Затем, быстро прикапывают 7 мл (0,12 моль) сероуглерода. При этом раствор приобретает оранжевый цвет и слегка разогревается. Смесь продолжают перемешивать 24 часа при температуре окружающей среды, затем приливают раствор 0,1 моль хлорацетата натрия в 150 мл воды, приготовленный из 9,5 г хлоруксусной кислоты и 8,5 г NaHCO₃ и перемешивают 24 часа. Затем прибавляют 16,3 г (0,1 моль) 4-фторфенилгидразина гидрохлорида, 8,5 г NaHCO₃ и перемешивают 24 часа. Осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе и отмывают гексаном темноокрашенные неполярные примеси. Выход продукта Iе 26,2 г (80,3% от теоретического из расчета на н-деканол) в виде бесцветных волокнистых кристаллов, устойчивых на воздухе. Т. пл. 57-59°С. Продукт хроматографически однороден - Rf=0,62 (н-гексан - этилацетат 3:1).

Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-Формула: C₁₇H₂₇FN₂OS. Найдено %: С - 62.53; Н - 8.35; N - 8.56. Вычислено %: С - 62.54; Н - 8.34; N - 8.58 (табл. 1).

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР ¹Н и ¹³С, масс-спектрометрией.

В спектре ЯМР ¹Н соединения Iе в ДМСО-d₆ присутствуют два набора сигналов двух таутомеров Iе в соотношении 2:3 (схема 6). Наблюдаются синглеты протонов N¹-H и S-H с интегральной интенсивностью 0.4Н и 0.6Н (δ 10.84 (s, 0.4Н) и δ 10.55 (s, 0.6Н)), синглеты протонов N²-H с интегральной интенсивностью 0.6Н и 0.4Н (δ 8.00 (s, 0.6Н) и δ 7.82 (s, 0.4Н)). Наблюдаются мультиплеты фенильных протонов (δ 6.94-7.03 (m, 2Н), δ 6.60-6.74 (m, 2Н)) иперекрывающиеся сигналы протонов н-децильных групп двух таутомеров, которые представлены мультиплетами (δ 4.39 (t, J=8.0 Гц, 0.8Н), δ 4.32 (t, J=8.0 Гц, 1.2Н), δ 1.62-1.72 (m, 0.8Н), δ 1.41-1.51 (m, 1.2H), δ 0.95-1.40 (m, 14H), δ 0.86 (t, J=8.0 Гц, 3Н)) (табл. 3).

Спектр ЯМР ¹³С соединения Iе характеризуется двойным набором сигналов атомов углерода двух его таутомеров (схема 6). Сигналы атома углерода алкокситиогидразо-группы наблюдаются при 192.40 и 191.28 м.д. Двойные сигналы 4-х фенильных углеродов наблюдаются в виде дублетов из-за спин-спинового взаимодействия с атомом фтора с характерными константами при 157.74 и 155.41 м.д. (¹J_CF=233 Hz), 157.65 и 155.32 м.д. (¹J_CF=233 Hz), 145.63 и 145.05 м.д., 115.79 и 115.57 м.д. (²J_CF=22 Hz), 115.72 и 115.50 м.д. (²J_CF=22 Hz), 114.22 и 113.61 м.д. (³J_CF=6 Hz). Сигналы углеродов н-децильной группы наблюдаются при 70.76 и 70.4 м. д., 31.78 и 31.73 м.д., 29.48 и 29.43 м.д., 29.38 м.д., 29.19 м.д., 29.07 м.д., 28.70 и 28.57 м.д., 25.76 и 25.48 м.д., 22.58 м.д., 14.39 м.д. (табл. 4).

Масс-спектрометрия MS-ESI: m/z [М+Н]⁺ вычислено для C₁₇H₂₇FN₂OS: 327,47; найдено: 327,19.

Пример 6. Получение O,O'-гексан-1,6-диил-бис(2-фенилгидразинкарботиоата) (Iж).

В плоскодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную магнитной мешалкой загружают 11,8 г (0,1 моль) 1,6-гександиола и 50 мл диметилформамида (наблюдается сильное охлаждение в процессе растворения гексаметиленгликоля), затем добавляют 14,0 г (0,21 моль) порошкообразного КОН. Перемешивают 30 мин при температуре окружающей среды, практически весь КОН растворяется. Затем медленно прикапывают 13 мл (0,22 моль) сероуглерода, не допуская повышения температуры выше 30°С. При этом раствор приобретает желто-оранжевый цвет. Смесь продолжают перемешивать 24 часа при температуре окружающей среды, затем приливают раствор 0,2 Моль хлорацетата натрия в 150 мл воды, приготовленного из 19 г хлоруксусной кислоты и 17 г NaHCO3, и перемешивают 24 часа. Затем медленно прикапывают 22 г (0,2 Моль) фенилгидразина и перемешивают 24 часа. Осадок отфильтровывают, промывают водой, отмывают изопропанолом окрашенные примеси и сушат. Выход продукта Iж 35,0 г (83,6% от теоретического из расчета на 1,6-гександиол) в виде бесцветных волокнистых кристаллов, устойчивых на воздухе. Т.пл. 120-122°С. Продукт хроматографически однороден - Rf=0,62 (н-гексан - этилацетат 3:1).

Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-Формула: C₂₀H₂₆N₄O₂S₂. Найдено %: С - 57.42; Н - 6.27; N - 13.40. Вычислено %: С - 57.39; Н - 6.26; N - 13.39 (табл. 1).

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР ¹Н и ¹³С, масс-спектрометрией.

В спектре ЯМР ¹Н соединения Iж в ДМСО-d₆ присутствуют два набора сигналов двух таутомеров Iж в соотношении 2:3 (схема 6). Наблюдаются синглеты протонов N¹-H и S-H с интегральной интенсивностью 0.8Н и 1.2Н (δ 10.83 (s, 0.8Н) и (δ 10.56 (s, 0.6Н), (δ 10.53 (s, 0.6Н)), синглеты протонов N²-H с интегральной интенсивностью 1.2Н и 0.8Н (δ 8.04 (s, 0.6Н), δ 8.01 (s, 0.6Н) и δ 7.88 (s, 0.8Н)). Наблюдаются мультиплеты фенильных протонов (δ 7.08-7.23 (m, 4Н), δ 6.68-6.78 (m, 6Н)) и сигналы протонов шести метиленовых групп двух таутомеров, которые представлены перекрывающимися мультиплетами (δ 4.43 (t, J=8.0 Гц, 0,8Н), δ 4.29-4.38 (m, 2Н), (δ 4.25 (t, J=8.0 Гц, 1.2Н), δ 1.65-1.78 (m, 0.7Н), δ 1.39-1.57 (m, 2.6Н), δ 1.25-1.37 (m, 1.4Н), δ 1.14-1.25 (m, 1 Н), δ 1.00-1.12 (m, 1 Н) и δ 0.84 (s, 1.3Н)) (табл. 3).

Спектр ЯМР ¹³С соединения Iж характеризуется двойным набором сигналов атомов углерода двух его таутомеров (схема 6). Сигналы атома углерода алкокситиогидразогруппы наблюдаются при 192.41 и 191.29 м.д. Двойные сигналы 4-х фенильных углеродов находятся при 149.01 и 148.51 м.д., 129.28 м.д., 129.21 м.д., 119.44 м.д., 112.90 и 112.36 м.д. Сигналы 6-ти метиленовых атомов углерода наблюдаются при 70.66 и 70.30 м.д., 28.70 и 28.56 м.д., 25.51 и 25.29 м.д., 24.93 и 25.13 м.д. (табл. 4).

Масс-спектрометрия MS-ESI: m/z [М+Н]⁺ вычислено для C₂₀H₂₆N₄O₂S₂: 419,58; найдено: 419,13.

Пример 7. Определение минимальных ингибирующих цидных (МИКц) и статических концентраций (МИКст).

Метод двукратных серийных разведений в мясопептонном бульоне в отношении тест-культур микроорганизмов Candida albicans (штамм АТСС 10231), Bacillus cereus (штамм АТСС 10702), Staphylococcus aureus (штамм АТСС 6538), Escherichiacoli (штамм АТСС 25922), в соответствии с Государственной Фармакопеей [ГФХIV ОФС.1.1.0021.18 Валидация микробиологических методик]. Исследуемые соединения ограниченно растворяются в воде, поэтому в качестве растворителя использовали 50% раствор ДМСО, не подавляющий роста ни одной из использованных тест-культур в условиях эксперимента. Рабочие растворы ксантогенгидразидов готовились в концентрации 1000 мкг/мл. Микробная нагрузка составляла 10⁴ клеток/мл.

Исследование показало, что минимальные ингибирующие цидные и статические концентрации соединений общей формулы I на Е. coli и С.albicans соответствуют допустимым. Минимальные ингибирующие цидные и статические концентрации соединений на St. aureus и В. cereus находятся на уровне широко используемых на практике антибиотиков. Результаты оценки антимикробной активности представлены в таблице 5.

1. Замещенные О-алкил-2-арилгидразин карботиоаты общей формулы I

где R₁=Et, R₂=2-CH₃Ph (Iб - O-этил-2-(2-метилфенил)гидразинкарботиоат);

R₁=Bu, R₂=2-CH₃Ph (Iв - O-бутил-2-(2-метилфенил)гидразинкарботиоат);

R₁=Et, R₂=Bn (Iг - О-этил-2-бензилгидразинкарботиоат);

R₁=n-C₁₀H₂₁, R₂=Ph (Iд - О-децил-2-фенилгидразинкарботиоат);

R₁=n-C₁₀H₂₁, R₂=4-FPh (Ie - O-децил-2-(4-фторфенил)гидразинкарботиоат);

R₁=Ph-NH-NH-C(S)-O-(CH₂)₆-, R₂=Ph (Iж - O,O'-гексан-1,6-диил-бис(2-фенилгидразинкарботиоат).

2. Способ получения замещенных О-алкил-2-арилгидразинкарботиоатов Iл-ж общей формулы I

где R₁=n-C₁₀H₂₁, R₂=Ph (Iд - O-децил-2-фенилгидразинкарботиоат);

R₁=n-C₁₀H₂₁, R₂=4-FPh (Ie - O-децил-2-(4-фторфенил)гидразинкарботиоат);

R₁=Ph-NH-NH-C(S)-O-(CH₂)₆-, R₂=Ph (Iж - O,O'-гексан-1,6-диил-бис(2-фенилгидразинкарботиоат)

включающий следующие стадии: а) взаимодействие одно- или двухатомного спирта, выбранного из группы н-деканола, 1,6-гександиола, с сероуглеродом в присутствии КОП с получением алкилксантогената калия, б) взаимодействие алкилксантогената калия с хлорацетатом натрия с образованием 2-((алкоксикарбонотиоил)тио)ацетата натрия, в) превращение 2-((алкоксикарбонотиоил)тио)ацетата натрия при обработке монозамещенными арилгидразинами, выбранными из группы фенилгидразина, фторфенилгидразина, в целевые О-алкил-2-арилгидразинкарботиоаты Iд-ж общей формулы I.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что синтез осуществляют в среде полярного органического растворителя, N,N-диметилформамида, при температуре окружающей среды в течение суток с последующим выделением целевого продукта.