Способ получения перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, обладающего туберкулостатической активностью

Перхлорат 4-тиоуреидоиминометил-пиридиния получают из 4-пиридинальдегида и тиосемикарбазида в присутствии 48-55% хлорной кислоты в одну стадию. Исходные реагенты - 4-пиридинальдегид: тиосемикарбазид берут в весовом соотношении 1,3:1,0. Время реакции составляет 3-4 часа. Температура реакции поддерживается в интервале 80-85°С. Технический результат - увеличение выхода и чистоты целевого продукта, а также упрощение технологии и снижение себестоимости его получения. 6 з.п. ф-лы.

 

Способ получения перхлората 4-тиоуреидоиминометил-пиридиния, обладающего туберкулостатической активностью

Изобретение относится к усовершенствованию способа получения перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, обладающего высокой туберкулостатической активностью.

Ранее авторами предлагаемой заявки на изобретение был запатентован вышеобозначенный препарат и приведен один из способов его получения (Патент РФ №1621449) по реакции тиосемикарбазона-4-пиридинальдегида с хлорной кислотой. Но сам тиосемикарбазон-4-пиридинальдегида (3) изначально получался реакцией 4-пиридинальдегида (1) с тиосемикарбазидом (2) в водно-этанольном растворе при 60-65°С. Выход соединения (3) составлял 74%.

Синтез же целевого продукта перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния (4) был осуществлен из полученного, как указано выше, тиосемикарбазона-4-пиридинальдегида (3) и 58%-ной HClO₄ при нагревании (80-90°С) с выходом 96% (в расчете на тиосемикарбазон (3)).

Таким образом, если считать выход целевого продукта (4) на исходный тиосемикарбазид (2), то он сравнительно невысок и составляет 72%. Кроме того, согласно предложенному ранее способу, возникла необходимость выделения и очистки промежуточного тиосемикарбазона-4-пиридинальдегида (3), что усложняло и, следовательно, делало технологию процесса дороже.

Целью настоящего изобретения является разработка нового простого, одностадийного и более эффективного способа получения перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния (4) из более доступного 4-пиридинальдегида (1), добиваясь тем самым удешевления и упрощения технологии процесса, увеличения выхода и чистоты целевого продукта.

Поставленная цель достигается синтезом целевого продукта (4) из 4-пиридинальдегида (1), который берут в избытке, тиосемикарбазида (2) и 48-55%-ной хлорной кислоты в одну стадию, без предварительного выделения промежуточного тиосемикарбазона-4-пиридинальдегида (3), в водно-этанольном растворе при 80-85°С. Выход целевого продукта при этом достигает 96% в расчете на исходный тиосемикарбазид (2).

Сущность изобретения заключается в том, что образование целевого продукта (4) осуществляется в одну стадию в кислых условиях. Хлорная кислота, в данном случае, является не только поставщиком протонов и анионов ClO₄ ^-, но и является катализатором дегидратации интермедиата (А) при образовании промежуточного тиосемикарбазона 4-пиридинальдегида (3).

Стадия дегидратации интермедиата (А) катализируется хлорной кислотой и при низких значениях рН становится настолько быстрой, что лимитирующим фактором реакции становится нуклеофильная атака амина, в данном случае тиосемикарбазида, на карбонильную группу альдегида, благодаря чему достигается высокий выход соединения (3), а следовательно, и целевого продукта (4) [1].

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Перхлорат 4-тиоуреидоиминометилпиридия (4).

К 1500 мл дистиллированной воды добавляют 91 г (1 моль) тиосемикарбазида (2), нагревают до 70°С и интенсивно перемешивают при этой температуре в течение 50 минут до полного растворения тиосемикарбазида (2). К полученному раствору при 70°С медленно прибавляют раствор 200 мл 48-55%-ной хлорной кислоты в 200 мл дистиллированной воды и затем раствор 117,7 (1,1 моля) (104,2 мл) свежеперегнанного 4-пиридинальдегида (1) в 200 мл этилового спирта и 1300 мл дистиллированной воды. При добавлении 1/3 объема раствора 4-пиридинальдегида (1) при перемешивании наблюдается выпадение желтого кристаллического осадка. Реакционную смесь нагревают до 80-85°С, добавляют оставшуюся часть раствора 4-пиридинальдегида, перемешивают при этой температуре 3 часа, охлаждают до комнатной температуры и оставляют стоять 1 час. Реакционную смесь охлаждают до плюс 3-5°С, выпавший осадок целевого продукта (4) отфильтровывают на фильтре Шотта, промывают 10 л воды со льдом, затем 200 мл холодного этилового спирта и сушат в вакуум-эксикаторе до постоянного веса в течение 40 минут. Получено 268,5 г соединения (4), 96% в расчете на тиосемикарбазид. Светло-желтые кристаллы с т.пл. 231-234°С

ИК спектр, ν, см^-1: 3440 (NH₂), 3320 (NH), 3150 (N+H), 1640 (C=N), 1380 (C=S), 1275 (C-N), 1120 (ClO₄ ^-). ЯМР ¹Н, ДМСО-d₆, δ, м.д.: 8.14 с (1Н, СН=N); 8.50-8.85 м (6Н, С₅Н₄N, NH₂); 11.41 с.ш. (1Н, N⁺H в цикле); 12.15 с (1Н, NH).ЯМР ¹³С, ДМСО-d₆, δ м.д.: 179.2(C=S); 150.5 (CH); 142.3 (С-2,6 цикла); 136.3 (С-4 цикла); 123.7 (С-3,5 цикла). В УФ спектре соединения (4) в этиловом спирте наблюдается одна полоса поглощения при 326 нм.

Найдено, %: С 30.22; Н 3.30; Cl 12.60; N 20.15; S 11.48. С₇Н₉ClNO₄S.

Вычислено, %: С 29.95; Н 3.23; Cl 12.63; N 19.96; S 11.42.

Пример 2. Влияние соотношения реагентов.

В реакцию берут 91 г (1 моль) тиосемикарбазида (2), 107 г (1 моль) 4-пиридинальдегида (1) и 200 мл 48-55%-ной HClO₄ (эквимольные количества). Проводят реакцию и обрабатывают целевой продукт (4), как в примере 1. Выход соединения (4) 209,8 г (75%). Т.пл. 231-233°С.

Пример 3. Влияние температуры реакции.

В реакцию берут 91 г (1 моль) тиосемикарбазида (2), 117.7 г (1.1 моля) 4-пиридинальдегида, 200 мл 48-55%-ной HClO₄, проводят реакцию при 50-55°С и обрабатывают целевой продукт (4), как в примере 1. Выход соединения (4) 134,1 г (48%). Т.пл. 230-233°С.

Пример 4. Влияние температуры реакции.

В реакцию берут 91 г (1 моль) тиосемикарбазида (2), 117.7 г (1.1 моля) 4-пиридинальдегида (1), 200 мл 48-55%-ной HClO₄, проводят реакцию при 65-70°С и обрабатывают продукт реакции, как в примере 1. Выход соединения (4) 201,4 г (72%). Т.пл. 231-233°С.

Пример 5. Влияние температуры реакции.

В реакцию берут 91 г (1 моль) тиосемикарбазида (2), 117.7 г (1.1 моля) 4-пиридинальдегида (1), 200 мл 48-55%-ной HClO₄, проводят реакцию при 95-110°С и обрабатывают продукт реакции, как в примере 1. При этой высокой температуре наблюдается значительное осмоление реакционной смеси и выход целевого продукта (4) составляет 134,3 г (48%). Т.пл. 231-234°С.

Пример 6. Влияние порядка прибавления реагентов.

В реакционную колбу помещают 1500 мл дистиллированной воды, 200 мл этилового спирта и одновременно прибавляют 91 г (1 моль) тиосемикарбазида (2), 200 мл 48-55%-ной HClO₄ и 117.7 г (1.1 моля) 4-пиридинальдегида (1). Проводят реакцию и обрабатывают продукт реакции, как в примере 1. Выход соединения (4) 162.2 г (58%, в расчете на тиосемикарбазид). Т.пл. 231-234°С.

Пример 7. Влияние продолжительности реакции.

Реакцию проводят с теми же количествами реагентов, как в примере 1, но сокращают общее время реакции с 5 часов 30 минут до 3-х часов. Проводят реакцию и обрабатывают продукт реакции (4), как в примере 1. Выход 89.4 г (32%). Т.пл. 231-234°С.

Пример 8. Влияние избытка хлорной кислоты.

В реакцию берут 91 г (1 моль) тиосемикарбазида (2), 117.7 г (1.1 моля) 4-пиридинальдегида (1) и избыток (350 мл) 48-55%-ной HClO₄. Проводят реакцию и обрабатывают целевой продукт реакции, как в примере 1. Целевой продукт (4) отмывают на фильтре Шотта от хлорной кислоты 16 л дистиллированной водой. Выход соединения (4) 218.2 г (78%). Т.пл. 229-232°С.

Источники информации

1. Общая органическая химия. - М.: Изд-во «Химия», 1982. - Том 2. - С.723.

1. Способ получения перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния формулы

обладающего туберкулостатической активностью, отличающийся тем, что целевой продукт получают из 4-пиридинальдегида и тиосемикарбазида в присутствии 48-55%-ной хлорной кислоты в одну стадию.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что исходные реагенты -4-пиридинальдегид: тиосемикарбазид берут в весовом соотношении 1,3:1,0.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что последовательность введения реагентов в реакцию выполняется в порядке: к водному раствору тиосемикарбазида добавляют водный раствор хлорной кислоты и затем водно-этанольный раствор 4-пиридинальдегида.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что время реакции составляет 3-4 ч.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что объемное соотношение вода: этиловый спирт составляет 15:1.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что температура реакции поддерживается в интервале 80-85°С.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что для реакции берут хлорную кислоту по отношению к 4-пиридинальдегиду в объемном соотношении 1,9:1,0.