Способ получения циклических диамидоэфировфосфорной кислоты

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента ¹

МПК С 070 105/04

Заявлено 11Х11.1967 (№ 1172379/1283260/23-4

Приоритет 11 VI I.1966 (¹ А52989 IVl12p, ФРГ) Комитет по делам изобретений и открытий прн Совете Министров

СССР

УДК 547.241 118.07(088.8) Опубликовано 08.XII.1970. Бюллетень № 1 за 1971

Дата опубликования описания 18.II.1971

Авторы изобретения

Иностранцы

Херберт Арнольд, Норберт Брок, Хайнц Бекель, (Федеративная Республика Германии) и Фридрих Бурсо (Бельгия) Иностранная фирма

«Аста-Верке Акциенгезельшафт> (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ ДИАМИДОЭФИРОВ

ФОСФОРНОЙ КИСЛОТЫ

<.Н,СН,С1

1! — СН, Х вЂ” СН- CH — hl- Р-0

1 2 в

СН

R Π— С1, Х1 С112

Изобретение относится к способу получения новых циклических диамидоэфиров фосфорной кислоты общей формулы где Х1 — хлор или гидроксил; R — водород, метильная, р-хлорэтильная или р-оксиэтильная группа.

Синтезированные соединения обладают цитостатическим действием и могут найти применение в медицине и ветеринарии.

Предлагаемый способ получения циклических диамидоэфиров фосфорной кислоты основан на известных из литературы методах и заключается в том, что соединения общей фор,мулы где R и Х1 имеют указанное выше значение, подвергают взаимодействию с,галоидангидридом циклического ампдоэфира фосфорной кислоты общей формулы

10 где Х вЂ” атом галоида, предпочтительно хлора.

Реакцию ведут в присутствии акцепторов хлористого водрода, в качестве котооых мо15 г т BI-ITb использованы известные соединения основного типа, как напоимер. карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов. третичные амины, напримео триэтиламин. пиридин. Эти соединения вводят в количестве не менее

20 1 люль.

Реакцию проводят в среде инертного органического растворителя, например хлороформа, хлористого мети. чена, бензола, эфира, диоксана, при комнатной или повышенной тем25 пер атуре.

П р и м е.р 1. N,N,N -три-(2-хлорэтил)-N, О-пропиленэфиродиамид фосфорной кислоты.

42,6 г X.N -бис- (2-хлорэтил) -амина растворяют в !50 л.л метилендихлорида и при пере30 мешивании прибавляют, раствор 32,7 а N5

10 собой бесцветное хлорэтил-N,О-пропиленэфироамида iioiiox;iopангидрида фосфорной кислоты в 65 лл хлористого метплена. Смесь нагревают в течение

1 час до кипения и непосредственно после этого упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают Зо0 лл Вос. эфира и отделяют выпавший осадок соляпокислой соли Х,Х -бис- (2хлорэтил)-амина. Эфирный раствор промывают разбавленной соляной кисло-îé,,а затем раствором кислого углекислого натрия. После сушки промытого раствора над сернокислым натрием отгоняют эфир и тщательно высушивают маслообразный остаток. Последний растворяют в десятикратном объеме абс. эфира, отфильтровывают на угле и вновь упаривают. Полученный остаток растворяют в

40 лл абс. эфира и вводят кристаллическуIQ затравку для возникновения кристаллизации после охлаждения до температуры — 5 С. Выделившиеся через 24 час кристаллы отфильтровывают и сушат в вакууме.

Выход 24,3 г (50,1% от теории) . Т. пл. 51—

52 С.

Пример 2. Х,Х -бис-(2-хлорэтил)-Х,Опропиленэфиродиамид фосфорной кислоты.

В растворе, содержащем 218 г (1 л оль)

Х- (2-хлорэтил) -Х,О-пропиленэфироамида монохлорапгидрида фосфорной кислоты в 600лл хлористого метилена, суспендируют 127,6 г (1,2 ноль) солянокислой соли N-(2-хлорэтил)амина и при .перемешивании прибавляют по каплям 212 г триэтиламина. При этом реакционную смесь доводят до кипения. После прибавления всего количества триэтиламина смесь нагревают при температуре кипения еще в течение 2 час. Затем массу охлаждают и отфильтровывают выделившуюся солянокислую соль триэтиламина. Фильтрат тщательно промывают последовательно 60 мл разбавленной соляной кислоты (рН 3), дважды 60 л1л воды, разбавленным раствором соды и еще два раза водой. Полученный раствор сушат над серHокислым натрием и заTåì отгоняют при нормальном давлении хлористый метилен. Маслообразный остаток сушат в вакууме и непосредственно за этим экстрагируют 500 лл абс. эфира. Масляный экстракт после введения затравки подвергают кристаллизации в холодильнике. Выпавшие в течение

1 час кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного эфира и сушат при комнатной температуре в вакууме

Выход 185 г (71% от теории). Т. пл. 39—

41 С.

П р и м ер 3, N-метил-N,N -бис-(2-хлорэтил) -N,О-пропиленэфиродиамид фосфорной кислоты.

В суспензию 21,8 г Х-хлорэтил-N,0-пропилепэфироамида монохлорангидрида фосфорной кислоты и 14,3 г солянокислой соли Х-метил-N-(2-хлорэтил)-амина в 100 лл хлористого метилена прибавляют по каплям при,перемешивании 22,2 г триэтиламина. Реакционную массу нагревают в течение 3 час при темпе15

65 ратуре, определяющейся температурой кипения растворителя, и после охлаждения огфильтровь.вают выделившуюся солянокислую

co ib TPH3TH;IBIIHIIB. 0и ibTPBT IIPoMbIBBIoT PBBоавлеппой соляной кислотой, разбавленным раствором соли и затем водой. Раствор продукта в хлористом метилене сушат над сернокислым натрием и затем упаривают в вакууме.

Выход 13 г (47,2 % от теории).

Продукт представляет масло; и 1,5038

П р и м е,р 4. N,N -бис- (2-хлорэтил) -N- (2гидроксиэтил) - Х,О - пропиленэфиродиамид фосфорной кислоты.

К раствору 8,0 г солянокислой соли N-(2хлорэтил)-Х-(2-гидроксиэтил)-амина и 10,1 г триэтиламина в 50 мл хлороформа прибавляют по каплям в течение 45 мин и при температуре 28 С раствор 10,9 г N- (2-хлорэтил)N,О-пропиленэфироамида монохлор ангидрида фосфорной кислоты в 50 лл хлороформа. Раствор перемешивают 2 час при комнатной температуре и непосредственно за этим в течение 2 час при температруре 40 С. Выделившуюся за ночь солянокислую соль триэтилами,а отфильтровывают и упаривают раствор в вакууме. Полученный маслообразный продукт экстрагируют несколько часов в аппарате Сокслета аос. эфиром и эфирный экстракт

;IIBpHBBIoT в вакууме. Вновь полученную маслообразную жидкость еще раз экстрагируют в экстракторе для жидких веществ и снова упаривают. Образовавшийся маслообразный продукт смешивают с неоольшим количеством

Л1 0,; и отфильтровывают на фильтре со стеклянной пористой пластиной G 4. Получают слегка желтоватый растворимый в воде и обладающий средней вязкостью маслообразный продукт, который подвергают дальнешей сушке в высоком вакууме в течение нескольких часов.

Выход 6,5 г (42,6% от теории) и 2 1,5073.

Пример 5. N-(2-гидроксиэтил)-IN-(2хлорэтил) -N,О-пропиленэфиродиамид фосфор ой кислоты.

43,6 г N-(2-хлорэтил)-N,О-пропиленэфироамида монохлорангидрида фосфорной кислоты растворяют в 200 мл хлористого метилена и при перемешивании прибавляют к раствору по .каплям раствор 15 г N-метиламиноэтанола и 20,2 г триэтиламина в 40 мл хлористого метилена. При этом реакционную массу нагревают до температуры кипения хлористого метилена. После прибавления всего количества смесь кипятят еще 2 час. Затем массу охлаждают и отфильтровывают выделившуюся солянокислую соль триэтиламина. Раствор ,продукта в хлористом метилене три раза промывают 50 лл воды. После сушки метиленх;lop 53ной фазы пад сернокислым натрием растворитель упаривают досуха в вакууме. В результате получают бесцветный маслообразный продукт.

289596

СН,СН,С1

I ,5 СН2

С1 — СН вЂ” СН вЂ” N — Р= О

-.

СН2 !

R Π— СБ, Индекс

П1 50 (1) DC50 (4) Вещество

1П 50 (1)

DC50 (4) Rf мг/кг ллоль, кг лсг/кг лжоль/кг

А

160 — СН,СН,CI

СНгСН С(— Н вЂ” Н вЂ” СН,СН.Ы сн Снгс!

0,57

0,23

0,61

12

0,04

0,025

0.046

13

13

" N,N,-бис-P - хлорэтиламино-N 0-пропиленэфиродиамид фосфорной кислоты (известно иэ литературы). г эка/.ноль хлорид-ионы, отщепленные в течение

10 дней

Вещество

А

1,26

0,12

0,18

5

Выход 42 г (81,8% от теории). п 1,5006.

П р им ер 6. N-(2-гидроксиэтил)-N -(2хлорэтил) -N,0-пропиленэфиродиамид фосфорной кислоты.

В,раствор 16,8 г этаноламина и 27,8 г триэтиламина в 150 мл хлористого метилена прибавляют по каплям при перемешивании раствор 54,5 г N-(2-хлорэтил)-N 0-пропиленэфироамида монохлорангидрида фосфорной кислоты в 150 мл хлористого метилена. При этом реакционную массу нагревают до температу,ры кипения хлористого метилена. После прибавления всего количества смесь кипятят еще

3 час. Затем массу охлаждают и отфильтроДС50(4) определяли на крысак, пораженных асцидом Иошиды, вызванным саркомой, при распределении общей дозы на четыре дня.

Лечение начинали в день прививки. Наблюдение проводили в течение 90 дней.

DL50(1) определяли на таких же крысах при однократном, применении препарата. Врем я на бл юдения 14 дн ей.

Соединение по примеру 1 отличается хорошим хемотврапевтическим действием при лечении устойчивых при обычной хемотерапии опухолей мышей, вызванных саркомой 37 и карциномой Эрлиха. Вещество А недейственно против таких опухолей или действует лишь в субтоксичных дозах. Соединение по примеру 2 характеризуется тем, что при исследовании на летальность:кумуляция токсичных биологически активных, компонентов является незначительной. Так, для вещества А значение

DL5Î(4) составляет 140 мг/кг и является более низким, чем значение Р 50(1), в то время как для соединения, исследованного в примере 2, значение Р?.50(4) составляет 190 мг/кг и явно превышает значение DL50(1). Малая токсичная кумуляция имеет значение при продолжительном применении препарата. вывают выделившуюся солянокислую соль триэтиламина. Раствор продукта промывают в хлористом метилене последовательно небольшим количеством разбавленной соляной

5 кислоты и два .раза небольшим количеством воды. После сушки метиленхлоридной фазы над сернокислым натрием раствор упаривают в вакууме. В результате получают бесцветный маслообразный продукт.

10 Выход 42,5 г (69,9% от теории). и „ 1,5050.

В таблице приведены результаты фармакологических испытаний соединений, полученных в примерах 1 и 2.

Наряду с этим соединение по примеру 2 от40 личается хорошей растворимостью в воде и, представляет собой новый тип соединении, проявляющих цитостатическое действие, в которых обе 2-хлорэтильпые группы находятся не у одного атома азота, как в соединениях

45 типа азотистого иприта, а .располагаются у двух различных атомов азота, находящихся в упомянутых амидах кислот.

Наконец, предлагаемые соединения характеризуются высокой стабильностью в водных растворах. В бикарбонатном буферном растворе (рН 7,5) при температуре 37,5 С в течение 10 дней они отщепляют лишь 1/а часть от количества ионов хлора, которое отщепляется у известных веществ. Результаты приведены ниже.

289596

Предмет изоб!ретения

2»1 С 2 СН Ъ Н !

Н, Составитель И. Головникова

Техред Т. П, Курилко Корректор А. П. Васильева

Редактор Е. Поздняк

Изд. № 78 Заказ 178/18 Тираж 480 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Опособ получения циклических диамидозфиров фосфорной кислоты общей формулы

СН,СН,С1 !

N— - СН б

Х вЂ” СН - СН вЂ” N- Р=0 СН

2 2 2

R Π— СН., где Хт — хлор или гидроксил; R — водород, метильная, Р-хлорэтильная или р-оксиэтильная группа, отличающийся тем, что соединение общей формулы:

5 где R u Хт — имеет указанное выше значение, подвергают взаимодействию с галоидангидридом циклического амидозфира фосфорной кислоты общей формулы

10 ea gH Ci !

N — CH3

Х вЂ” Р=О СБ

15 0 где Х вЂ” атом галоида, предпочтительно хлора, в присутствии акцепто!ров хлористого водорода в среде инертного растворителя.