Способ получения циклического л'-замещенного амидоэфира фосфорной кислоты

 

. : т

ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

2698I3

Союз Советских

Юоцивлистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 11Л 11.1967 (№ 1172379/1278331(23-4) Кл. 12р, 5

МПК С 07d

Приоритет 11 VII.1966. ¹ А52989 IV/12ð, Федеративная Республика Германии

Комитет llD лелем изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.241 118.07 (088.8) Опубликовано 17.IV.1970. Бюллетень № 15

Дата опубликования описания 17Х111.1970

Авторы изобретения

Иностранцы

Херберт Арнольд, Норберт Брок, Хайнц Бекель (Федеративная Республика Германии) и Фридрих Бурсо (Бельгия) Иностранная фирма

«Аста- Верке Акциенгезельшафт» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛ УЧ ЕН ИЯ ЦИКЛ И Ч ЕСКОГО Л -ЗАМЕЩЕН НОГО

АМИДОЭФИРА ФОСФОРНОЙ КИСЛОТЫ

15

CH ÑÍ,C1

I .ы — сн, Х вЂ” P=0 СН, 0 — СНз

Настоящее изобретение относится к спосооу получения нового циклического диамидоэфира фосфорной кислоты общей фор мулы 1

СН,СН,С1

С1СН,CH N — СН, N .P CH,.

C1CH CH II Π— СН, О

Новое соединение может получаться известными из литературы методами.

Способ получения соединений 1 согласно данному изобретению заключается в том, что аминоалканол общей формула II:

НΠ— СН2СНз — NH !

R где R — P-хлорэтильная или р-гидроксиэтильная группа, реагирует с хлорангидридом циклического амидоэфира фосфорной кислоты общей фо р мул ы I I I: где Х вЂ” атом галоида, предпочтительно, хлор в присутствии связывающего кислоту средст ва, например карбоната или бикарбоната ще лочных металлов, третичного амина — триэ. тиламина или пиридина, с последующей обра боткой полученного соединения общей формуIV: сн,— сн,с1 (ы — сн, НΠ— CH,CH,— N — Р=О CH

R ! 0 — СНб . где R — имеет указанное выше значение, галоидирующим агентом.

В качестве галоидирующего агента могут применяться галоидные соединения фосфора— трехгалоидный фосфор, пятихлористый фосфор, хлорокись или бромокись фосфора, сернистые галоидные соединения — хлористый сульфурил, хлористый тионил, фосген и т. п.

25 Реакция может проводиться в инертном органическом растворителе при комнатной или при повышенной температуре.

Полученное соединение 1 может применяться как цитостатическп действующее соедине30 ние в медицине и ветеринарии.

269813

Таблица 1

Индекс летальная доза 50 (1), лечебная доза 50 (4) Летальная доза (50) (4) Летальная доза (50) (1) Испытуемое вещество

R (ммол) кг (ммол) кг мг кг мг кг

0,57

0,23 — СН2СН.С1 — СН2СН2С1

8 — Н

СНЗСНзсl

А

0,04

0,025

Таблица 2

Вал/моль ионов хлорида, отщепленных за 10 дней

Вещество

А

1,26

0,12

В таблице 1 приведены результаты фармакологических опытов с соединением согласно изобретению.

Цифровые показатели целебного и летального действия различных циклических фосм.амидэфиров формулы:

R/ !

С1 — СН,СН,.

M — СН, /N P O СН, Π— СН, При внутрибрюшинном применении.

Испытуемое вещество А — известный из литературы N, N -бис-р-хлорэтиламино-N, Опропилендиамид сложного эфира фосфорной кислоты.

Испытуемое вещество  — соединение согласно предложенному способу.

Определение лечебной дозы 50 (4) для саркомы Иосида-Асцитес у крысы при распределении общей дозы на 4 следующих друг за другом дня. Начало терапии в день заражения, продолжительность наблюдения.90 дней.

Определение летальной дозы 50 (1) при однократном применении на крысах того же вида, продолжительность наблюдения 14 дней.

Соединение по предлагаемому способу отличается очень хорошей химиотерапевтической эффективностью по отношению к сопротивляющимся химиотерапии опухолям у мышей саркоме 37 и карциноме Эрлиха, на которых известное вещество А неэффективно или действует лишь в субтоксической дозе.

В противоположность известному цитостатически действующему N, N -бис+хлорэтиламино-N, О-пропилендиамиду сложного эфира фосфорной кислоты, испытуемое вещество А, соединение по предлагаемому способу отличается большей устойчивостью в водном растворе, как видно из таблицы 2. В буферном растворе бикарбоната (рН 7,5) при 37,5 С через

10 дней отщепляется только около 1/6 количества ионов хлора.

Пример. Х, Х, N -три- (2-хлорэтил) -N, Опропилендиамид сложного эфира фосфорной кислоты а) 8,0 г N- (2-хлорэтил) -N- (2-оксиэтил) -амингидрохлорида (1/20 моль) и 10,1 г триэтиламина (1/10 люль) растворяют в 50 мл хлороформа и в раствор закапывают в течение

45 мин при 28 С раствор из 10,9 г N-(2-хлорэтил) -N, О-пропиленхлорамида сложного эфира фосфорной кислоты, который растворен в

50 мл хлороформа. Перемешивается в течение

2 час при комнатной температуре и в течение

2 час при 40 С. Выдержанный в течение ночи осажденный триэтиламингидрохлорид отсасывается и раствор сгущается в вакууме. Маслянистый остаток экстрагируется в течение нескольких часов в аппарате Сокслета абсолютным эфиром и эфирный экстракт сгущается в вакууме. Получающееся масло еще раз экстрагируется в жидкостном экстракторе и снова сгущается. Затем масло смешивается с небольшим количеством А! Оз и отсасывается через фритту G4. Получается светло-желтое средневязкое растворимое в воде масло, кото30 рое в течение нескольких часов сушится в высоком вакууме. Выход: 6,5 г, 42,5% от теории.

45 в) 30,5 г N- (2-оксиэтил) -N, N -бис- (2-хлорэтил)-N, О-пропилендиамида сложного эфира фосфорной кислоты растворяют в 100 мл хлороформа и при перемешивании разбавляют раствором из 30,6 г хлористого тионила, раст50 воренного в 50 мл хлороформа. При пропускании азота в течение 5 час раствор нагревают до внутренней температуры 40 С и после охлаждения его взбалтывают до получения нейтральной реакции с разбавленным раство55 ром бикарбоната натрия. Раствор хлороформа сушится сульфатом натрия и сгущается в вакууме. Маслянистый остаток растворяется в

10-кратном объеме простого эфира, фильтруется через уголь и сгущается до 100 мл. При

60 вымораживании до — 5 С продукт выкристаллизовывается и отсасывается. Затем он дополнительно промывается небольшим количеством холодного простого эфира.

Выход: 152 г 47% от теории.

65 Точка плавле1шя: 50 — 51 С.

269813

Предмет изобретения

Способ получения циклического N-замещенного амидоэфира фосфорной кислоты общей формулы I:!

R где R — P-хлорэтильная или р-гидроксиэтильная группа, подвергают взаимодействию с 20 хлорангидридом циклического амидоэфира где К вЂ” имеет указанное выше значение, га фосфорной кислоты общей формулы III. лоидирующим агентом

Составитель И. Головннкова

Редактор Е. И. Кривенко Техред Л. Я. Левина Корректор Л. С. Веденеева

Заказ 2247/19 Тираж 480 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4j5

Типография, пр. Сапуноьа, 2

СН,СН,С1 !

С1СН,СН, Ы вЂ” СН, N — Р СН, СIСН,CH, II 0 — СН, 0 отличающийся тем, что аминоалканол общей фор мулы 11:

НΠ— СН СН2 — NH

СН,СН,С1

11 — СН, Х вЂ” Р=О СН, 0 — СН,б где Х вЂ” атом галоида, предпочтительно, хлор, в присутствии связывающего кислоту средства с последующей обработкой полученного соединения общей формулы IV:

СН,— СН,С1

N — СН, НΠ— СН2СНв — М вЂ” P:0 С1 а

R 2

0 — СН