Способ получения 1-фенокси-2-гидрокси-3-цикло- алкиламинопропанов или их солей
328562
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик
Зависимый от патента №
М. Кл. С 07с 43, 20
Заявлено 16 тт 11.1970 (№ 1460540/23-4)
Приоритет 23Х11.1969, № Р1937477.7, ФРГ
Опубликовано 02.11.1972. Бюллетень М 6
Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров
СССР
УДК 547 421 4 5 07 (088.8) Дата опубликования описания 29Л 1.1972
Авторы изобретения
Иностранцы
Герберт Кеппе, Вернер Куммер, Хельмут Штеле, Карл Цейле, Альбрехт Энгельхардт и Вернер Траунэккер (Федеративная Гсспублт1ка Германии) Иностранная фирма
«К. Х. Берингер Зон» (Федеративная Республика Германии) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ФЕНОКСИ-2-ГИДРОКСИ-3-ЦИ КЛОАЛ КИЛАМИНОПРОПАНОВ ИЛ И ИХ СОЛЕЙ
1 1 —---0CH.,— СНОИ вЂ” СН2 — 1ч1Н-С (CHz E tl
5 3 В (де R ——
R(—
ОН (, 1
ОСН2СН- СН N
15 где Кт и Rg — водород или алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, заключается в том, что я-нафтол обрабатывают сначала эпихлоргидрином и едкой,щелочью, а затем алифатическим амином с вы- 20 делением целевого продукта iB виде хлористоводородной соли.
Применение иного исходного сырья .позволило получить ноевые соединения с ценными терапевтическими свойствами, которые могут 25 найти применение в качесчтве физиологически активных веществ.
Предлагаемый способ получения 1-фенокси2-гидрокси - 3 - циклоалкиламинопропанов или их солей формулы
R.— и—
Изобретение относится к области получения е описанных в литературе основных эфиров аминовропаHîëов, в частности 1-,феíîKcè-2гидрокси-3-:циклоалкиламинопропанов или их солей.
Известный способ получения ocIIOBllblx эфиров я-нафточа общей формулы а.чкил, содержащий до 5 атомов углерода; нитрило-, карбокси-, гидрокси-, амино-, нптро-, алкилтио-, алкокси-, алксш локси-, алкинилокси-, алкиламипо, диалкиламино-, арилоксп-, аралкокси-, ацплокси- или ациламиногруппа, содержащая до 5 атомов углсроча, арилахттьпструттпа Ic содержанием до 10 атомов углерода или трифторметнльная группа, а также алкил, алкенил, алкинил, гидроксиа I кил, ал коксиа ч кил, ачмпноалкил, алкилазти ноалки.ч, диалки чами ноалкил, нитрилоалкил, алкоксикарбонил, алкиламинокарбо1тил, ацил. атом галогена; водород, алкил, алкенил с содержанием до 5 атомов углерода, атом галогена, нитрило-, алкоксигруппа; ,водород, атом галогена, алкил или алкоксигр|уппа, содержащая до
5 атомов .углерода; целое число от 2 до 7, 328562 заключается в том, что соединение формулы где RI и R имеют вышеуказанные значения;
Z — СН? — СН или — СНОН вЂ” СН вЂ” X; ,б
Х вЂ” атом галогена, подвергают взаимодействию с циклоалкиламином общей формулы где R и п имеют вышеуказанные значения, в среде спирта при нагревании, лучше прп температуре кипения растворителя. Получаемое при этом основание выделяют или переводят известным способом в «лористоводородную,соль.
Синтезированные соединения содержат асимметрический атом, углерода и могут быть получены как в виде рацемата, так и в виде
GIIITH÷eñêè«антиподов, причем последние MO?Kно получить разделением рацематов такими кислотами, как дибензоил-D-винная или D-3бромкамфора-8-сульфоновая.
Пример 1. Гидрохлорид 1-(2-нитрилфенокси) -2-гидрокси - 3 - (1-метилциклогексила?нино) лропана.
8,75 г (0,05 моль) эпоюсида 1- (2-нитрилфенокси) -2;3-пропана растворяют в 100 мл этанола и прибавляют к 25 мл (2 люль) раствора 1-метилциклогексил амина. После кипячения в течение 2 час с обратным холодильником отдистиллир уют растворителb, а остаток настаивают 200 мл воды. Раствор подкисляют НС1, нагревают до 60 С и отделяют от нерастворимого остатка. Охлажденную водяную фазу по еле извлечения эфиром подщелачивают NaOH, а выпадающее основание экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают водои и высушивают над М<ЯО».
После отдистиллирования эфира остающееся кристаллическое основание перекристаллизовывают из уксусного эфира с прибавлением петролейного эфира. Сухое вещество растворяют,в небольшом количестве ацетоиитрила, затем прибавляют эфирный НС1, а кристаллический ги дрохлорид отсасывают. Выход продукта 5,8 г т..пл. 163 — 165 С.
Пример 2. Гидрохлорид 1- (2-нитрилфенокси) -2-гидрокси — 3 - (1-метилциклопентиламино)пропана.
7,8 г (0,45 моль) эпоксида 1-(2-нптрилфенокси) -2,3- пропана растворяют в 100 мл метанола, затем прибавляют 5,5 г (0,55 моль) 5
1-метилцп клопентилампна и в течение 3 час кипятят с обратным холодильником. После отдпстплли!?ова ия растворителя остаток настаивают 1 н. НС! и отделяют нерастворимые компоненты. После извлечения эфиром водной фазы последнюю подщелачивают NaOH, и выпадавшее основание поглощают эфиром.
Органическую фазу промывают водой и сушат пад МдЯО». После отдистиллирования эфира кристаллическое основание растворяют в этаноле,,прибавляюг эфирный НС1, а выпадающий гидрохлорид отсасывают. Его перекристаллизовывают из этано IB с прибавлением эфира. Выход продукта 4,5 г, т. пл.
132 †1 С, Пример 3. Гидро«лорид 1-(2-бромфенокси) -2-гидрокси — 3- (1 - метилциклопентиламиllî),ïðoïàIIà.
1(7,5 г (0,33 лоль) эпоксида 1-(2-бромфенокси) -2,3-пропана после растворения в
80 мл этанола прибавляют 5 г (0,05 моль)
1-метилциклопентиламипа и 2 чпс кипятят с обратным «оloäèëüником. После отдиcтиллирования этанола в вакууме остаток растворяют IB небольшом количестве этанола и прибавляют эфирный НС!. Вы падающее в виде кристаллов вещество перекристаллизовывают из этанола с приба влением эфира. Вы«од продукта 8,2 г, т. пл. 156 — 157 С.
П р имер 4. Гидро«лорид 1-(2-хлор-5-метилфенокси) - 2-гидрокси-3- (1 - метилциклопентиламино) пропана.
6 г (0,04 могь) эпоксида 1-(2-«лор-5-метилфенокси)-2,3-пропана растворяют iB 80 мл этанола, затем, прибавляют 5 г (0,05 лю.гь)
1-метилциклопентиламина и 2 час с обратным холодильником нагревают до кипения. Посл -. отдистиллирования растворителя в вакууме остаток растворяют в этаноле и додкисляют эфирным НС!. Выделенный кристаллический продукт перекр исталлизовывают из этанола с прибавлением эфира. Выход продукта 8,2 г, т. пл. 170 — 172 С.
Пример 5. Гидрохлорид 1-(2-бромфенокси) -2 - гидрокси - 3- (1-метилциклогексиламино) пропана.
Е«6,9 г (0,03 юль) 1- (2-бромфенокси) -2,3пропанового эпоксида после растворения в
80 мл этанола прибавляют 4,5 г (0,04 моль)
1-метилцпклогексиламина и в течение 2 час кп пятят с обратным холодильником. Получаемый после огдистиллирования ра створителя .в вакууме остаток растворяют в этаноле, затем прибавляют эфирный НС1. Выпадающий гидро«лорид перекристаллизовывают из этанола/эфира. Выход 5,2 г, т. пл. 157 — 158 С.
Пример 6. Гидрохлорид 1- (2-пропаргило ксифепокси) -2- гидрокси-3- (2-метилциклогексиламино)пропана.
6,1 г (0,03 мо гь) эпоксида 1- (2-пропаргилоксифено кси)-2,3-пропана растворяют в 75 лл этанола, затем прибавляют 4,5 г (0,04 люль)
1-метилциклогексиламина и 2 час нагревают до кипения. Затем отдистиллируют растворитель, остагок растворяют .в этаноле и подкис328562 ля1от эфирным I ICJ. Кристаллический гll jpOхлорид отделяюг и перекристаллизовывают из этанола с прибавлением эфира. Выход
6,2 г, т. пл. 137 — 138 С.
Пример 7. Оксалат 1-(2-аллилоксифенокси) -2-гидрокси-(2 - метилциклогексилам1шо) пропана.
6,2 г (0,03,ноль) эпоксида 1- (2-аллилоксифенокси) -2,3-пропана растворяют в 60 11л этанола, после чего прибавляют 4,5 г (0,04 11оль) 1-метилциклогексиламина и в течение 2 час кипятят с обратным холодильником. После отдистиллироваиия растворителя остаток растворяют в эфире, 3 к раствору прибавля1от эфирный раствор щавелевой кислоты. Кристалл:1ческий оксà 12т переKpHcT3;Iлизовывают из этаноч2 с прибавлением эфира. Выход 5,9 г, т. пл, 141 — 143 С.
Пример 8. Гидрохлорид 1-(2-этинилфенокси) — 2 - гидрокси-3- (1-метилциклопентиламино)пропана.
7,5 г (0,04 .11о 1ь) 1- (2-этинилфснокси) -2,3эпоксипропаня растворяют в 80 .11,г этапола, к рясч1вору прибавляют 5 г (0,05 110.1ь) 1-метилциклопентиламина и в течение 2,5 час нагревают с обратным холодильником. Оста10щийся после отдистичлирования растворителя остаток растворяют в этано.че, а к раствору прибавляют эфирный ICI. Вы11а,чающий бесцветный кристаллизат перекристаллизовывают из этяноля эфира. В»1ход продукта
6,7 г, т, пл, 71 — 173 С.
Пример 9. Гидрохлорид 1-(2-x,!îð-5-мстилфенокси) -2 — гичрокси -3-(l-метилцик.1огекси,1амипо) про11ана.
Согласно примеру 4, из 1-(2-хлор-5-мсTè!фенокси) -2,3-эпоксипропапа и 1-метилциклогексиламина готовят основание вышеуказанного вещества. Со.чь хляористоводородной
КИСЛОТЫ ЛОЛуЧаК1т раСГВОрЕНИЕМ В -этапоЧ1 подкисленном эфирным HCJ. Т. пл. 174—
177" С.
П р и м с р 10. Гидроiëîðè.i 1-(2-хлор-5-метилфевокси) - 2 — П1дрокси - 3 - (1-этилциклогекС И Л 3 М И 11 О ) П Р О И 3 I I 11.
Как описано в примере 4, взаимодействием
1- (2-хлор-5 - метилфенокси) -2,3-эпоксипропана с 1-этилциклогексиламинOM готовят основание указанного выше вещества. Т. пл. полученной из него в соответствии с примером 4 соли
x, !0ðèñT0â0ä0ð0än0é кислоты 179 — 180 С.
Пример 11. Гидрохлорид 1-(2-нитрилфенокси) - 2-гидрокси - 3- (1 — этилциклогсксиламино)пропана.
Согласно примеру 1, из 1-(2-нигрилфенокси) -2,3-эпоксипропана и 1-этилциклогексиламииа приготовляют основание вышеуказанного вещества. Получаемая из него соль IIСI имеет т. пл. 157 — 158=С.
П р и м с р 12. Гидрохлорид 1-(2-пропаргилоксифе1 окси) -2- гидрокси-3- (1-мстилциклопсllTилямI11!î) про:1àпа.
Как указано в примере 6, из 1-(2-пропаргилокифенокси) -2,3-эпсксипропапа и 1-метилциклопентиламина получают свободное осно5
15 го г5
65 ванне вышеназванного вещества. Его т. пл. послс прсвращения в соль HCI 167 — 168 С.
Пример 13. 1 идрохлорид 1-(2-аллифенок. и) -2-п1дрокси - 3- (1- метилциклопентилами о) пропя11а.
Аналогично примеру 7 пз 1- (2-аллилфепокси) -2,3-эпоксипропана и I-метилцик.чопентиламина готовят основание вышеуказанного вещества. Т. пл. соли HCI 110 — 111 С.
Пример 14. Гидрохлорид 1-(2-этинилфенокси) -2 - гидрокси -3- (1-метилциклогексиламино)пропана.
Согласно примеру 8, из 1- (2-этивилфенокси) -2,3-э11оксипропана и 1-метилциклогексиламиня получают свободное основание.
Т. пл. xëîðèñòîâîäîpîäíîêèñnîé соли 184—
185 С.
Пример 15. Гидрохлорид 1-(2-метил-4нитрилфенокси) - 2-гидрокси -3- (1-метилциклогексиламино) пропана.
По примеру 1 из 1-(2-метил-4-нитрилфенокси) -2,3-эпоксипропана и 1-метилцпклогексиламина готовят свободное основание. После превращения в соль НС! т. пл. 206 — 207 С.
Пример 16. Гидрохлорид 1-(2-нитрилфенокси) -2-гидрокси-3- (1- изопропилциклогексиламш1о) пропана.
Взаимодействием 1- (2-нитрилфенокси) -2,3эпоксипро;1ана с 1-изопропилциклогексиламиnod!, согла-nî при.меру I..,.приготов,ляют указанное вещество в виде овободного основания.
Получаемый из последнего растворением в этаполс и подкислением эфирным HCI гидроxë0ðèn пл явится при 200 †2 С.
П р и м с р 17. Гидрохлорид 1-(2-хлор-5-мети.чфс нокси) -2 - ги,чрокси-3-(1 - метилциклогептил амино) пропана.
Ава чогично примеру 4 из 1- (2-хлор-5-мет11чфенокси) -3,3 - эпоксипропана и 1-метилциклогептилам;1пя получа1от свободное основание, а из послсднеи — подкислением эфир11ым HCI в»1и1еукязанный тидрохлорич с т.,пл.
191 †1 С.
ГI р и м е р 18. Гидрохлорид 1-(2-нитрил Согласно примеру 1, из 1- (2-нитрилфенокси) -2,3-эпоксипропана и 1-метилциклогептиламина можно получить основание и соответствующую указанную соль с т. пл. 160— ! 6! сС ГI р и м е р 19. Гидрохлорид 1-(2-пропаргилоксифенокси) -2-гидрокси -3-(1-метилциклогептиламино) пропана. Г!з эпоксида 1-(2-пропаргилоксифенокси)2,3-пропана и 1-метилциклогептиламина готовят основание, а из последней растворением в этаноле и подкислением эфирным HCI— вышеназванную соль с т. 1пл. 110 — 111 С. П р и м с р 20. Гидрохлорид 1-(2-аллилфенокси) -2- гидрокси-3- (1-метилциклогептиламино)пропана. Из 1- (2-аллилфенокси) -2,3-эпоксипропана и I-метилциклогептиламина, как описано в примере 7, получают свободное основание выще328562 указанного вещества. Изготовленный из него гидрохлорид имеет т. пл. 124 — 126 С. Пример 21. Гидрохдори д 1- (2-аллилоксифенокси) -2 - гидро кси - 3. (1-метилциклоге ксила м и.н о ) п р оп а н а. По примеру 7 из 1- (2-аллилоксифенокси)2,3-з поксипропана и 1-метилциклогексиламина приготовляют свободное основание. Т. пл. получаемого из него гидрохлорида 97 — 99 С. Пример 22. Оксалат 1-(2-аллилоксифеноиси)-2-тидро1сси-3-(1- метилциклопентиламино)пропана. Согласно IrIpvxepiy 7, 1- (2-аллило ксифенокси) -2,3-эпоксипропан подвергают взаимодействию с 1-метилцоклопентила мином. Получаемое свободное основание растворяют в этаноле и л1одкисляют раствором .щавелевой кислоты в эфире. Т. пл. оксалата 100 — 101 С. Пример 23. Оксалат 1- (2-гидрок си метилфенокси) -2 - гидрокси - 3- (1-метилци клогексиламино) прот1ана. Из 1- (2-гидроксиметилфенокси) -2,3 - эпоксипрот1ана и 1-метилцикло гексиламина, как указано в примере 1, получают основание вышеуказанного вещества. Изготовленный из него оисалат плавится .при 211 — 212 С. Пример 24. 1- (2-нитрилфенокси) -2- гидрокси-3- (1-метилци клогексиламино) пропан НС1. 19,5 г (0,1 моль) 1- (2-,нитрилфенокси) -2,3э поксипропана растворяют в 100 мл спирта и ас ра створу прибавляют 13,5 г (0,12 моль) 1-метилциклогексиламина. Затем раствор,кипятят с обратным холодильником 2 час, .после чето отдистиллируют растворитель. Остаток два раза .перекристаллизовы вают из уксусного эфира Ic прибавлением кипящего .при 40 С петролей ного э фира. Выход продукта 20,4 г. 5 г основания при помощи эфирной соляной кислоты превращают в гидрохлорид. Выход э фира после перекр исталлизации из спирта 4,6 г, т. пл. 166 — 168 С. Пример 25. Гидрохлорид 1-(2-нитрил-5метилфенокси) -2 - гидрокси - 3- (1-метилциклогеысиламино) пропана. Согласно пример у 1, из эпоксида 1-(2-нитрил-5-метилфенокси) -2,3-пропана и 1-метилциклогексиламина в этаноле при натре вании получают сначала основание, а затем гидрохлорид с т. пл. 173 — 176 С. Пример 26. Гидр охлорид 1- (2-нитрил-5метилфе нокси)-2- гидрокси -3- (1-метилциклогептиламино) про пана. Аналогично примеру 1 из эпоксида 1- (2нитрил-5- метилфенокси)-2,3- пропана и 1-метилци клогептиламина в этаноле нагре ванием с обратным холодильником тотовят основание, а из непо — соль НС1,с т. пл. 192 — 194 С. Пример 27. Гидрохлорид 1-(2-нитрил-5метилфенокси) -2 - ги дроиси - 3) - 1-метилциклопентил ами но) пропана. Из эпюксида 1-(2-,нитрил-5-метилфенокси)2,3- пропана и 1-метилциклопептиламина готовят в соответствии Ic двумя предыдущими примерами сначала основание, а из не-:о — соль КС1. Т. пл. 143 — 146 С. Аналогично нрсдыдущим:примерам получают 1- (2-,нитрил-4 - хлорфено кси) -2-гидрокси3- (1 - метилциклогеисиламино) пропан НС1 с т..пл. 194 — 196 "С и 1- (2-аминофенокси) -2гидрокси-3 - (1 - метилциклогексиламино) пропан.2НС1 с т. пл. 235 — 237 С. Предмет изобретения 1. Способ получения 1- фенокси-2-гидрокси3-циклоал киламинопропанов или их солей общей формулы 1 0СН вЂ” СНОВ- CH2- NH — C (.CHг)„ 1 3 Ri 0СН -Z., 4В 50 где R и R имеют вышеуказанные значения; Z — СН вЂ” СН или — СНОН вЂ” СН вЂ” Х; б Х вЂ” атом галогена, подвергают взаимодействию с циклоалкиламином общей формулы NHg — С СН2)д! 60 где R и п имеют вышеуказанные, значения, 65 в:реде спирта при нагревании и полученное где 1 — алкил, сод ржащий до 5 атомов 20 .углерода; RI — нитрило-, карбокси-, гидрокси-, амино-, нитро-, алкилтио-, алкокси-, алкенилокси-, ал кинилокси-, алкиламино-, диалкиламино-, арилокси-, 25 аралкокси-, ацилоиси- или ациламиногруппа, содержащая до 5 атомов углерода, ариламиногруппа с содержанием до 10 атомов углерода либо трифторметильная группа, а 30 та кже алкил, алкенил, алкинил, гидро1ссиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноал кил, диалкиламиноалкил, нитрилалкил, алкокси карбонил, алкоксиаминокарбонил, ацил, атом галогена; Rz — водород, алкил, алкенил с содержанием до 5 атомов углерода, атом галогена, нитрило-, алкоксигр у ппа; Кс — водород, атом галогена, ал кил или 40 алкокситрупп а, содерж ащая до 5 атомов углерода; и — целое число от 2 до 7, отличающийся тем, что соединение формулы 328562 Составитель М. Меркулова Техред Е. Борисова Редактор Л. Ильина Корректор Е, Зимина Заказ !812г5 Изд. М 772 Тираж 448 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж-35, Раутпская наб., д. 4, 5 Типография, пр. Сапунова, 2 при том основание выделяют или пероводят иавестным способом в хлористоводородную соль. 2. Способ по п. 1, от.гичаюгггнг1ся тем, что процесс ведут при температуре кипения paicтворителя.
