Способ получения производных бензамидоэтил-пиперазина

 

ОП ИСА

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

873

Союз Советскик

Сопизлистическил

Республик

Зав исииый от патента №вЂ”

Заявлено 22.V.1970 (№ 1439313/23-4)

Приоритет 23Х.1969 № 26437, Великобритания

Опубликовано 21 1V.1972. Бюллетень № 14

Дата опубликования описания 17.Ч11.1972

М. Кл. С 07d 51/70

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.861.3.07 (088.8) Авторы изобретения

Иностранцы жильбер Рение, Роже Каневари и )Как Дюно (Франция) Заявитель

Иностранная фирма

«Сьянс Юньон э К, Сосьете Франсэз де Решерш Медикаль» (Франция) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗАМИДОЭТИЛ-ПИПЕРАЗИ НА

- (CH 2)„— СН-

25

Изобретение относится к способу получения новых производных бензанмидоэтил-пиперазина, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности.

Основываясь на известном методе, который заключается в конденсации производного бензойной кислоты, например хлорангидрида бензойной кислоты, с двузамещенным пиперазином, получены новые производные пиперазина общей формулы г

К1 СО N-СН2 СН2 N N К5 з В., в которой

R> — низший элкоксирадикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, амино-, или ациламинор адик ал, ацильная группа которого содержит до 4 атомов углерода;

Rq — атом водорода или атом галогена, например атом хлора или фтора, низший алкильный радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, или аминогруппа; или

R> и R — вместе метилендиоксигруппа, Кз — атом водорода, атом галогена, например атом хлора или фтора, низший алкоксирадикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, окси- или аминогруппа, R4 — атом водорода, низший алкильный радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, или низший алкенильный радикал, имеющий от 2 до 4 атомов углерода;

5 Rs — радикал в котором и является целым числом от О до 3;

R — атом водорода, фенил или галоидфенил, У вЂ” атом водорода, атом галогена, например атом хлора или фтора, низший алкоксирадикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, или метилендиоксигруппа; радикал примидила или пиразинила; радикал 2-пиридила или 4-пиридила общей формулы в которой R представляет атом водорода, низший алкил — или алкоксирадикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода;

336873 или N — окись вышеуказанного радикала формулы в которой Я вЂ” имеет вышеуказанное значение.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы

2О или радикал

В.4

1 Н2 в которой R4 и R5 имеют вышеуказанные значения, и в случае, когда R > или R q или R 5=

=NO, полученное нитропроизводное восста- 4 навливают водородом в присутствии катализатора, образуя соответствующее аминопропзводное.

Один из вариантов этого способа заключается в проведении реакции хлорангидрида бензойной кислоты общей формулы II; в которой Z — атом хлора, с пиперазином общей формулы III, в присутствии растворителя, например тетрагидрофурана или углеводородов с низкой точкой кипения, как бензол, толуол или ксилол, при температуре между 70 и

140 С в присутствии акцептора соляной кислоты. Этим акцептором может быть третичный амин, например триэтиламин, диметиланилин или пиридин. Обычно продукт конденсации осаждается и может выделяться фильтрованием или экстракцией в кислой среде.

В случае, когда в производном общей формулы II Z представляет собой радикал — Π— СОС Н5, полученный из соответствующей в которой Z — атом хлора — Π— СОС2Н5, R > — низший алкоксирадикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, нитро- или ацилами нор адикал, ацильная группа которого содержит до 4 атомов углерода;

R — атом водорода или галогена, низший алкильный радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, или нитрогруппа, или

R < и R > — вместе метилендиоксигруппа зо

R 5 — атом водорода или галогена, низший алкоксирадикал, имеющий от 1 до 4 атомо"., углерода, окси- или нитрогруппа, подвергак1т взаимодействию с двузамещенным пиперазином общей формулы

35 бензойной кислоты и этилхлорформиата, предпочтительно реакцию проводить при низкой температуре (приблизительно — 5 С) в диметилформамиде, в присутствии избыточного пиперазина общей формулы Ш.

В случае, когда в производном бензойной кислоты общей формулы II R < или R или

R 5 нитрогруппа, полученное нитропроизводное восстанавливают водородом в полярном растворителе, таком как алифатический спирт, смешанный с водой, при комнатной температуре, и давлении от 3 до 7 атм, в присутствии платины как катализатора.

Целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей известными приемами.

Пример 1. 1- (4-Этоксибензамидоэтил) -4(2-пиридил)-пиперазин.

Смесь из 15 г хлористого 4-этоксибензоила и 16,75 г 1-этиламино-4- (2-пиридил) -пиперазина нагревают в течение 3 час в 500 мл ксилола. Когда реакция заканчивается, смесь охлаждают и обезвоживают 28,5 г монохлоргидрата 1- (4-этоксибензамидоэтил) - 4- (2-пиридил)-пиперазина, плавящегося при 194 С, который обрабатывают при 60 С 350 мл 2 н. раствора углекислого натрия в присутствии

250 мл хлороформа. Промывают хлороформ водой и выпаривают растворитель; получают

23,5 г кристаллов, которые перекристаллизовывают из 140 мл этанола. В итоге получают

22 г 1-(4-этоксибензамидоэтил)-4-(2-пиридил)пиперазина,т. пл. 150 С.

1-Амино-4- (2-пиридил) -пиперазин, т. кип. при 140 — 145 С (0,5 мм. рт. ст), получают реакцией этиленимина с хлоргидратом 1- (2пиридил)-пиперазина в эталоне при кипении.

Пример 2 — 4. Следующие производные получены по способу, описанному в примере 1.

Дихлоргидрат-моногидрат 1- (4-этоксибензамидоэтил) -4-пиперонилпиперазина, т. пл. (в капилляре) 249 †2 С (этанол), из хлористого 4-этоксибензоила и 1-аминоэтил-4-пиперонилпиперазина, т. кип. 160 — 165 С (0,5 мм. рт. ст.).

1- (4-Этоксибензамидоэтил) -4 — (бис-п- фторбензгидрил)-пиперазин, т. пл. (в капилляре)

150 С (безводный этанол), из хлористого

4-этоксибензоила и 1-аминоэтил-4-(бис-п-фторбензгидрил)-пиперазина, т. кип. 185 †1 С (0,6 мм. рт. ст.).

1- (3,4 - Метилендиоксибензамидоэтил) -4- (2пиридил) -,пиперазин, т. пл. (в капилляре)

162 — 164 С (этанол), из хлористого 3,4-метилендиоксибензоила и 1-аминоэтил-4- (2-пиридил)-пиперазина.

Пример 5. 1-(4-Аминобензамидоэтил) -4(2-пиридил) -пиперазин.

По способу, описанному в примере 1 из

12,7 г хлористого 4-нитробензоила и 14 г 1аминоэтил-4-(2-пиридил)) пиперазина в 500 мл безводного ксилола, получают 22,5 г 1-(4-нптробензамидоэтил) -4- (2-пиридил) - пиперазина, плавящегося при 197 С.

336873

Растворяют 20 г этого соединения в 750 мл этанола и подвергают полученный раствор гидрированию при комнатной температуре в присутствии 1 г окиси платины при давлении 3—

6 атм. Когда абсорбируется теоретическое количество водорода, фильтруют катализатор и выпаривают /4 растворителя. Кристаллизацией получают 16 г белорозовых кристаллов 1(4-аминобензамидоэтил) - 4- (2-пиридил) - пиперазина, плавящегося при 180 — 182 С. Соответствующий триметансульфонат плавится при

216 — 218 С (этанол).

П р и и е р 6 — 23. По способу, описанному в примере 5, получены следующие производные.

Трихлоргидрат-моногидрат 1- (4-аминобензамидоэтил) -4-пиперонилпиперазина, т. пл. (в капилляре) 212 †2 С (безводный этанол), из

1-(4-нитробензамидоэтил)- 4-,пиперонилпиперазина, т. пл. 138 С, полученного из хлористого 4-нитробензоила и 1-аминоэтил-4-пиперонилпиперазина.

1- (4-Аминобензамидоэтил) -4- (2 - пиримидил)-пиперазин, т. пл. (в капилляре) 209—

211 С (метанол), из 1-(4-нитробензамидоэтил)4-(2-пиримидил)-пиперазина, т. пл. 222—

224 С, îí сам получается из хлористого 4-нитробензоила и 1-аминоэтил-4-(2-пиримидил) иперазина, т. кип. 142 — 144 С (0,4 мм. рт. ст).

Трихлоргидратдигидрат 1- (4-аминобензамидоэтил) — 4- (3,3-дифенилпропил) -пиперазина, т. пл. (в капилляре): 180 †1 С (этанол). из дихлоргидрата 1-(4-нитробензамидоэтил}4-(3,5-дифенилпропил)- пиперазина, т. пл.

225--227 С, получается из хлористого 4-нитробензоила и 1-аминоэтил-4- (3,3-дифенилпропил)-пиперазина.

Трихлоргидрат 1-(2-хлор-4-аминобензамидоэтил)-4-пиперонилпиперазина, т. пл. (в капилляре) 237 †2 С (безводный этанол), из дихлоргидрата 1-(2-хлор-4-нитробензамидоэтил)-4-пиперонил-пиперазина, точка плавления 258 †2 С, получается из хлористого 2хлор-4-нитробензоила и 1-аминоэтил-4-пиперонилпиперазина.

1- (4 - Аминобензамидоэтил) -4- (2 - пивазинил)-пиперазин, т. пл. (в капилляре 207 — 208 С (изопропанол), из 1- (4-нитробензамидоэтил }4- (2-пиразинил) -пиперазина, т. пл. 140—

141 С, получается из хлористого 4-нитробензоила и 1-аминоэтил-4- (2-пиразинил) -пиперазина, т. пл. 155 — 160 С (0,7 мм. рт. ст.).

Трихлоргидрат 1-(2-хлор-4-аминобензамидоэтил)-4-(2-пиридил)-пиперазина, т. пл. (в капилляпе) 257 С, (с разложением, безводный метанол), из 1- (2-хлор-4-нитрооензамидоэтил)4-(2-пиридил1-пиперазина, т. пл. 156 С, получается из хлористого 2-хлор-4-нитробензоила и 1-аминоэтил-4- (2-пиридил } -пипер азина.

1- (4 - Аминобензамидоэтил) -4- (бис-и-@топбензгидпил) -пиперазин, т. пл. (в капилляре)

125 †1 С (изопропанол1. из 1-(4-нитпобензамидоэтил) - 4-(бис-и-фторбензгидрил)-пиперазина, существующего в форме смолистого продукта, получается из хлористого 4-нитробензоила и 1-аминоэтил-4- (бис-и-фторбензгидрил)-пиперазина.

1- (2-Метокси - 4-амино - 5-хлорбензамидоэтил) -4- (2-пиридил) -пипер азин, т. пл. 191 С

5 (метанол), из 1- (2-метокси-4-нитро-5-хлорбензамидоэтил) -4- (2-пиридил) -пиперазина, существующего в форме смолистого продукта, получается из хлористого 2-метокси-4-нитро-5хлорбензоила и 1-аминоэтил-4- (2-пиридил)— пиперазина.

1- (2-фтор-4-а мино бенза мидоэтил) -4- (2-пиридил)-пиперазин, т. пл. 150 С (безводный метанол), из 1-(2-фтор-4-нитробензамидо15 этил) -4- (2-пиридил) -пиперазина, т. пл. 143—

145 С, получается на основе хлористого 2-фтор4-нитробензоила и 1-аминоэтил-4- (2-пиридил)-пиперазина.

1- (3-Метил-4 — аминобензамидоэтил - 4- (2пиридил)-пиперазин, т. пл. (в капилляре)

134 †1 С (безводный изопропанол), из 1-(3метил-4 - нитробензамидоэтил)-4-(2-пиридил)— пиперазина, т. пл. 157 С, получается из хлористого 3-метил-4-нитробензоила и 1-аминоэтил-4-(2-пиридил)-пиперазина.

1- (2-Аминобензамидоэтил) -4 - (2-пиридил)пиперазин, т. пл. 172 †1 С (этанол), из 1(2-нитробензамидоэтил)-4-(2-пиридил) пиперазина, т. пл. 199 С, получается из хлористого

2-нитробензоила и 1-аминоэтил-4-(2-пиридил)пиперазина.

1- (3-Аминобензамидоэтил) -4 - (2-пиридил)пиперазин, т. пл. (в капилляре) 140 С (безводный изопропанол), из 1-(3-нитробензамидоэтил) -4- (2-пиридил) -пиперазина, т. пл. 157 С, получается из хлористого 3-нитробензоила и

1-аминоэтил-4- (2-пиридил) -пиперазина.

1-((4-Аминобензол) -Х метиламиноэтил)-4(2-пиридил) -пиперазин, т. пл. (в капилляре)

4О 137 — 138 С (безводный этанол), из 1((4-нитробензоил) -N-метиламиноэтил) - 4- (2-пирндил)пиперазина, т. пл. 135 С, получается из хлористого 4-нитробензоила и 1- (N-метиламиноэтил)-4-(2-пиридил)-пиперазина, т. кип. 127—

45 133 С (0,35 мм. рт. ст.).

1- (4-Аминобензамидоэтил) -4- (4 - пиридил)пиперазин, т. пл. (в капилляре) 245 С (с разложением, этанол 88 /0), I13 1- (4-нитробензамидоэтил) -4- (4-пиридил) -пипер азина, т. пл.

50 170 — 171 С, сам он получается из хлористого

4-нитробензоила и 1-аминоэтил-4-(4-пиридил)пиперазина, т. кип. 195 — 200 С (0,35 мм. рт. ст.).

1- (4-Аминобензамидоэтил) -4- (6-метокси - 2пиридил) -пиперазин, т. пл. (в капилляре)

125 — 128 С (этанол) из 1- (4-нитробензамидоэтил) -4- (6-метокси - 2 - пиридил) -пиперазина, т. пл. 150 С, получается из хлористого 4-нитробензоила и 1-аминоэтил-4- (6-метокси-2-лиридил)-пиперазина.

Дигидрат 1- (4-аминобензамидоэтил) -4- (Nоксид-4-пиоидил)-пиперазина, т. пл. (в капилляре 180 С, с расложением (этанол), из 1-(4нитробензамидоэтил) -4- (N - оксид-4-пиридил)пиперазина„т. пл. моногидрата 222 С, с раз336873 ложением, получается из хлористого 4-нитробензоила и 1-аминоэтил-4- (N-оксид-4-пиридил) -пиперазина.

1- (4-Аминобензамидоэтил) -4- (N - оксид-2-пиридил) -пиперазин, т. пл. (в капилляре)

241 — 248 С (этанол, 90 /o), из 1- (4-нитробензамидоэтил)-4-(N - оксид-2-пиридил)-пиперазина, т. пл. 193 С, получается из хлористого

4-нитробензоила и 1-аминоэтил-4-(N-оксид-2пиридил)-пиперазина.

Трихлоргидрат 1-(4-аминобензамидоэтил)4-(4,4-бис-п-фторфенил — 1-бутил)-пиперазина, кристаллизованный с 1,5 моль воды, т. пл. (в капилляре) 176 †1 С, из 1-(4-нитробензамидоэтил)-4-(4,4-бис-и-фторфенил-1-бутил) - пиперазина, т. пл. 85 — 87 С, с разложением, получается из хлористого 4-нитробензоила и 1аминоэтил-4- (4,4-бис-и-фторфенил - 1-бутил)пиперазина.

Пример 24. 1-(2-Гидрокси-4-аминобензамидоэтил) -4- (2-пиридил) -пиперазин.

К раствору из 18,3 г 4-нитросалициловой кислоты в 500 мл безводного диметилформамида, содержащего 20,2 г триэтиламина, добавляют при — 10 С раствор из 21,7 г этилхлорформиата в 30 чл безводного диметилформамида. Получают очень тонкую суспензию, которую перемешивают в течение 2 час при — 10 С. В конце этого времени добавляют в течение 30 мин при температуре . — 4 С

41,6 г 1-аминоэтил-4- (2-пиридил) -пиперазина, затем оставляют образовавшийся осадок при комнатной температуре в течение 20 час. По прошествии этого времени фильтруют образовавшийся осадок и выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток растворяют в 350 мл 2 н. метансульфокислоты. Фильтруют и подщелачивают фильтрат избытком карбоната калия. Подвергнутое высаливанию основание экстрагируют несколько раз хлороформом и раствор хлороформа промывают водой, сушат над карбонатом калия и выпаривают при пониженном давлении; получают 32 г сырого маслянистого основания, которое обрабатывают

200 мл углекислого натрия. Нерастворимый осадок фильтруют и раствор нейтрализуют до рН 7,3 при помощи 200 мл 1 н. соляной кислоты. Затем экстрагируют водную фазу хлороформом. После выпаривиния послед него получают 14,5 г кристаллов, которые перекристаллизовывают из 290 мл безводного этанола. В итоге получают 6,5 г 1-(2-гидрокси-4-нитробензамидоэтил) -4 - (2-пиридил) -пиперазина, т. пл. при 185 С.

Гидрированием этого соединения по методу, описанному в примере 5, получают 4 г 1- (2гидрокси-4 - аминобензамидоэтил) -4- (2-пиридил)-пиперазина, т. пл. при 240 — 245 С, с разложением (метанол).

Пример ы 25 — 26.,По способу, описанному в примере 24, получены следующие производные.

Дихлоргидратдигидрат 1- (4-ацетамидобензамидоэтил)-4-(2-пиридил)-пиперазина, т. пл, (в капилляре) 174 — 175 С, с разложением (этанол), из 4-ацетамидобензойной кислоты, этилхлорформиата и 1-аминоэтил-4- (2-пиридил)-пиперазина.

1- (2-Метокси-4-ацетамидо-5 — хлорбензамидоэтил)-4-(2-пиридил)-пиперазин, т, пл. 154"С (безводный эфир), из 2-метокси-4-ацетамидо5-хлорбензойной кислоты, т. пл. 193 С, этилхлорформиата и 1-аминоэтил-4-(2-пиридил)10 пиперазина.

Предмет изобретения

Способ получения производных бензамидо!

5 этилпиперазина общей формулы! 2

14,1 " СО-19 — СН2-СН2 — Ы К5 !

R3 к4

20 где R> — низший алкоксильный радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, аминоили ациламинорадикал, ацильная группа ко25 торого содержит до 4 атомов углерода;

Rq — водород, галоген, низший алкильный радикал с 1 — 4 атомами углерода или аминогруппа, или R, или R — вместе метилендиоксигруппа;

Кз — водород, галоген, низший алкоксильный радикал с 1 — 4 атомами углерода, оксиили аминогруппа;

R4 — водород, низший алкильный радикал с 1 — 4 атомами углерода, алкенильный радикал с 2 — 4 атомами углерода; 1 — ICE! 2j„,— C ll

Rq — радикал

5Г

55 где R — водород, низший алкильный или алкоксильный радикал с 1 — 4 атомами углерода или N-окись вышеуказанного радикала, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

65 где Z — галоген или радикал — Π— СОСЕН„., 40 где и — числа от 0 до 3, R — водород, фенил или галоидфенил, У вЂ” водород, галоген, низший алкоксильный радикал с — 4 атомами углерода или мети45 лендиоксигруппа; радикал пиримидила или пиразинила; радикал 2- или 4-пиридила общей формулы

336873

10 4 —ЯМ вЂ” СН2 — СН2 — Н ? 1 — В. 5!

Составитель Л. Пеняева

Техред Л. Богданова

Редактор Л. Герасимова

Корректор T. Бабакина

Заказ 215/980 Изд. 5е 581 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 5К.35, Раушская наб., д. 4/5

Тип, Харьк. фил. пред, «Патент»

Р, > — низший алкоксильный радикал с 1-4 атомами углерода, нитро- или ациламинорадикал, ацильная группа которого содержит до

4 атомов углерода, R — водород, галоген, низший алкильный радикал с 1 — 4 атомами углерода или нитрогруппа, или

R < и R вместе метилендиоксигруппа, R 3 — водород, галоген, низший алкоксильный радикал с 1 — 4 атомами углерода, оксиили нитрогруппа, подвергают взаимодействию с двузамещенным пипер азином общей формулы где R4 и Кв имеют указанные выше значения, причем если R, R или R 3 — нитрогруппа. то полученное нитропроизводное восстанавливают в присутствии катализатора с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что

10 восстановление нитропроизводного осуществляют в полярном растворителе при давлении от 3 до 7 атм в присутствии платины как катализатораа.