Способ получения циклических амидинов
О П И С А Н И Е 34I233
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
Союз Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ
Зависимый от патента №
М. Кл. С 07Й 49/ОО
С 07d 51 00
С 074 5300
С 07d 93/00
Заявлено 07Л1.1969 (Лй 1315880/
1387341/23-4) Приоритет 02.I I.1968, № 704263, США
Опубликовано 05Х!.1972. Бюллетень № 18
Дата опубликования описания 19ХП.1972
Комитет по делай изобретений и открытий при Совете Министров
СССР
УДК 547.75:547.789.1 (088.8) Автор изобретения
Иностранец
Люис А. Вальтер (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма
«Шерико Л ТД.» (Швейцария) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ АМИДИНОВ каждая из групп Rs, Rs, Йх и Rs — атом водорода или низший алкил либо две из них вместе с группой атомов, которая отделяет их друг от друга, образуют насыщенное карбоциклическое кольцо с 5 — 7 атомами утлерода, или их солей, которые обладают ценнными фармакологическими свойствами.
Способ основан на известной в органическом синтезе реакции получения третичных спиртов
1о путем каталитического окисления третичных углеводородов. Он заключается в том, что соединение формулы I I:
20 где Кт — Rs, U, V и и имеют вышеуказанные значения, окисляют, например, кислородом
25 воздуха и выделяют целевой продукт или этерифицируют либо переводят в соль обычными приемами. При этом окисление можно проводить при нагревании в присутствии ка1
Предлагается способ получения новых соединений — циклических амидинов формулы I: где и — целое число от 0 до 2;
U — пириди новое, пири мидиновое, пиразиновое или тиазольное кольцо, незамещенное либо замещенное трифторметилом, низшей алкил- или алкоксигруп пой либо атомом галогена;
V — фенил, тиенил или пиридил, незамещенный либо замещенный трифторметилом, низшей алкил- или алкоксигруппой, атомом галогена либо диалкиламиногруппой;
Y — окси-, алкокси- или ацилоксигруппа;
К1 — атом водорода, низший алкил, аминоалкил, оксиалкил, аралкил или ацил;
U" "С--Ч!
R N C 1i
1 1
R-c-(e )„- c- „
Кв Rg
341233
65 тализатора, например алкоголята щелочного металла, Пример 1. 2-(а-(2-Пиридил)-а-оксибензил)имидазолин.
20 г 2-(а-(2-пиридил)бензил)имидазолина растворяют в 500 мл сухого бензола и раствор
20 час перемешивают в потоке сухого воздуха.
Затем раствор фильтруют и концентрируют приблизительно до одной трети исходного объема. Кристаллы, образующиеся при охлаждении концентрированного фильтрата, фильтруют и выкристаллизовывают из спирта. Получают 2- (а- (2-пиридил) -а-оксибензил) имидазолин с т. пл. 152 — 154 С. Соль хлористоводородной кислоты с т. пл. 206 — 208 С получают с помощью 1 эквивалента сухого хлористого водорода в изопропаноле.
Пример 2. 2- (а- (2-пиридил) -а- (2-тиенил)а-оксиметил) имидазолин.
Смесь 10 г а-(2-тиенил)-а-(2-пиридил) ацетонитрила, 3,3 г этилендиамина и 0,1 г серы
2 час нагревают в атмосфере азота с обратным холодильнинком (115 †1 С), добавляют
0,5 мл этилендиамина и смесь нагревают еще
2 час, затем. охлаждают до 80 С, после чего в нее вводят..500.мл.бен ола. Полученную смесь промывают водой, сушат над углекислым калием и фильтруют. Фильтрат 20 час обдувают потоком cyxoro воздуха, снова фильтруют, высушивают досуха и остаток растворяют в горячем изопропаноле. Горячий раствор фильтруют, фильтрат охлаждают. Выпадают светло-коричневые кристаллы 2- (а- (2-пиридил)а-(2-тиенил)-а-оксиметилимидазолина с т. пл, 151 — 152 С. Соль малеиновой кислоты кристаллизуют из ацетонитрила с т. пл. 156—
157 С.
Пример 3. 2- (а-(6-Хлор-2-пиридил) -а-оксибензил)имидазолин.
В атмосфере азота 7 час нагревают с обратным холодильником (135 — 145 С) смесь 9 г а-фенил-а-(6-хлор- 2 -пиридил)ацетонитрила, 2,7 г этилендиамина и 0,1 г серы, охлаждают и экстрагируют 200 мл простого эфира. Эфирный экстракт промывают водой и смесь экстрагируют 40 мл 1 н. соляной кислоты. Избытком углекислого натрия водный экстракт превращают в основание, осадок масла экстрагируют 200 мл бензола, экстракт сушат над безводным углекислым калием и фильтруют. Высушенный экстракт в течение суток перемешивают в сухом воздухе, затем фильтруют, фильтрат концентрируют, остаток кристаллизуют из ацетонитрила и получают 2- (а- (6хлор-2-пиридил) -а-оксибензил) имидазолин с т. пл. 154 — 156 С.
Пример 4. 2- (х- (2-Пиридил) -а-оксибензил-4,5,6,7,8,9-гексагидробензимидазол:
В атмосфере азота 7 час нагревают с обратным холодильником (180 — 190 С) смесь 21 г я-фенил-а-(2-пиридил)- ацетонитрила, 25 г 1,2-диаминоциклогексана (смесь из цис- и транс-изомеров) и 0,2 г серы. Смесь охлаждают и растворяют в 500мл простого эфира, раствор фильтруют и фильтрат экстрагируют порциями 1 н. соля5
4 ной кислоты по 50 мл каждая. Водный экстракт превращают в основание избытком углекислого натрия и осажденное масло извлекают 200 мл простого эфира. Получают кристаллический 2- (а- (2-пиридил) -а-оксибензил)- 4 5, 6,7,8,9-гексагидробензимидазол. Продукт растворяют в 100 мл бензола, полученный раствор
20 час перемешивают в сухом воздухе, фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. Полученный 2- (к- (2-пиридил) -а- оксибензил) -4,5,6, 7,8,9-гексагидробензимидазол из ацетонитрила превращают в соль малеиновой кислоты с т. пл. 152 — 154 С.
П р и м ер 5. 1-Ацетил-2-(а-(2-пиридил)-аоксибензил) имидазолин.
12,8 г 2- (а- (2-пиридил) -а-оксибензил)-имидазолина растворяют в 25 лл диоксана и к раствору при интенсивном перемешивании медленно по каплям добавляют 2,4 мл уксусного ангидрида. После каждого добавления по
0,5 мл раствор в течение 5 мин нагревают до
60 С и потом охлаждают до 20 С, Перемешивание продолжают 20 час, осажденную ацетатную соль фильтруют, продукт выкристаллизовывают из спирта и получают 1-ацетил-2- (а(2-пиридил) -к-оксибензил) имидазолин с т. пл.
150 — 153 С.
Пример 6, 1-Метил-2- (а--(2-пиридил) -аоксибензил)имидазолин.
5 г 1-метил-2-(а-(2-пиридил)бензил)имидазолина и 25 лл окиси сернистого диметилалкила добавляют к раствору калиевого t-бутилата, который получают из 1,4 г калия и 200 мл
t-бутанола. Полученный раствор перемешивают 30 час в потоке сухого воздуха, затем добавляют 2,1 мл уксусной кислоты и удаляют спирт под вакуумом. Остаток взбалтывают в
200 мл бензола и 50 мл охлажденного 5О/О-ного углекислого натрия. Бензольную фазу отделяют, промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают под вакуумом. Остаток выкристаллизовывают из изопропанолацетата и получают 1-метил -2-к- (2 - пиридил) - а-оксибензил)имидазолин с т. пл. 105 — 108 С.
Из соответствующих исходных реагентов аналогично получают следующие соединения:
2- (а- (2-тиазолил) - а-окси-п-хлорбензил)имидазолин;
2- (а- (2-пиримидинил) -а-окси-м-хлорбензил)имидазолин;
1-этил-2-(а-(2- пиридил)-а-оксибензил)имидазолин;
2-(а-(6- хлор-2-пиридил)-а- (2- тиенил)- аокси метил) имидазолин;
2-(а-(6-метил-2-пиридил)-а (2-пиридил)- аоксиметил) имидазолин;
2- (а-(2-пиразинил)- а-оксибензил)имидазолин;
2- (а-(2-пиразинил) -я - окси- и- хлорбензил)имидазолин;
2-(а-(6-метил-2-пиридил)-а- окси-2,3-дихлорбензил) имидазолин;
2- (к- (2-тиенил) -а,- (2-пиразинил) - а- оксиметил)имидазолин;
341233
2- (а- (2-пиридил) - а-окси-и- трифторметилбензил)имидазолин;
2-(а-(2-пиридил)- а- окси-и-метоксибензил)— имидазолин;
2-(а-(6-метил -2-пиридил)- а -оксибензил)имидазолин;
2-(а-(3- метил-2- пиридил)- а- оксибензил)имидазолин;
2- (а- (3 -метил-2 -пиридил) -а- окси-а -хлорбензил) имидазолин;
2- (а- (2-тиазолил) - а- оксибензил) имидазолин;
2-(а -(2- пиримидинил) -а- (2-тиенил)- аоксиметил) имидазолин;
2-(а-(2- пиразинил)-и -оксибензил)имидазолин;
2- (я- (2-пиридил) -а- (6- метил-2-пиридил) аоксиметил) имидазолин;
2- (а- (2-пиридил) - а- (3-метил-2-пиридил) -аоксиметил) имидазолин;
2- (а- (2-пиримидинил) -а-окси-п-хлорбензил)имидазолин;
2- (а- (2-пиридил) -а -окси- и-метоксибензил)— имидазолин;
2- (а- (2-пиридил) -а-окси-п-хлорбензил) имидазолин;
2-(а(2-пиридил)- а-окси- и- диметиламинобензил) имидазолин;
2- (а- (3-метил -2- пири м иди нил) - а- оксибензил)имидазолин;
1- (а-диметиламинэтил) -2- (а- (2-пиридил) - аокси-л-хлорбензил)имидазолин;
2-(а-(2-тиазолил)- а- окси- и- хлорбензил)3,4,5,6,-тетрагидропиримидин;
2-(а-(2-пиримидинил)- а- окси- и- хлорбензил) -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
1 -метил-2 - (я- (2- пиридил) - а- оксибензил)3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2-(а-(6-хлор- 2-пиридил)-а-(2- тиенил) -аоксиметил) -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2- (а- (6-метил-2-пиридил) - а- (2-пиридил) -аоксиметил) -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2 -(а - (2 - пиримидинил)- а- оксибензил)
3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2- (а- (2-пиразинил) -,а- окси-п- хлорбензил)3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2- (а- (6-метил-2-пиридил) - а- окси- 2,3 -дихлорбензил) -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2- (а- (2 -тиенил) -а- (2-пиразинил) -а- оксиметил) -3,4,5,6-тетр а гидр опири мидии;
2- (а- (2- пиридил) -а-окси- и- трифторметилбензил) -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2- (а- (2-пиридил) - а- окси-и-метоксибензил)3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2-(а- (6- метил-2-пиридил)- а- оксибензил)3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2-(а-(3-метил -2- пиридил)- а- оксибензил)3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2- (а- (3-метил-2-пиридил) - а-окси-и-хлорбензил) -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2-(а-(2- тиазолил)- а- оксибензил) -3,4,5,6тетрагидропиримидин;
2- (а- (2 - пиримидинил)- а- оксибензил)3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2- (а- (2-пиридил) -а- (6-метил-2 -пиридил) -ссокси метил) -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2- (а- (2-пиридил) -а- (3-метил-2-пиридил) -аоксиметил) -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2- (а- (2-пиримидинил) -а- окси- и-хлорбензил) -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2- (cc- (2-пиридил) - а -окси-и-метоксибензил)3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2-(а-(2-пиридил) -а- окси- и -хлорбензил)10 3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2-(а-(2-пиридил)-а- окси- и- диметиламинобензил) -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2-(а-(6-метил- 2- пиримидинил)- а- оксибензил) -3,4,5,6-тетр агидропири мидии;
1- (P- диметиламиноэтил) - 2- (а- (2-пиридил)а-окси-и- хлорбензил) - 3,4,5,6- тетрагидропиримидин;
2- (-а- (2-пиридил) - а - (2-тиенил) -а-оксиметил) -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
2- (а-(6- хлор-2-пиридил)-а- оксибензил)—
3,4 5,6-тетрагидропиримидин;
1-ацетил-2-(а-(2-пиридил)- а -оксибензил)3,4,5,6-тетрагидропиримидин;
1- метил-2 -(а-(2-пиридил) -а -оксибензил)3,4,5,6-тетрагидропиримидин, а также соответствующие диазепиновые производные.
Предмет изобретения
1. Способ получения циклических амидинов формулы I:
55
45 где и — целое число от О до 2;
U — пиридиновое, пири мидиновое, пиразиновое или тиазольное кольцо, незамещенное либо замещенное трифторметилом, низшей алкил- или
50 алкоксигруппой либо атомом галогена;
Ч вЂ” фенил, тиенил или пиридил, незамещенный либо замещенный трифторметилом, низшей алкил- или алкоксигруппой, атомом галогена либо диалкиламиногруппой;
Y — окси-, алкокси или ацилоксигруппа;
К вЂ” атом водорода, низший алкил, аминоалкил, оксиалкил, аралкил или
60 ацил; каждая группа из R, Ra, R и Rs — атом водорода или низший алкил либо две из них вместе с группой атомов, которые отделяют их друг от друга, образуют насыщенное карбо6s циклическое кольцо с 5 — 7 атомами углерода, 341233
Составитель Э. Латыпова
Текред Т. Ускова
Корректор Т. Миронова
Редактор П. Ильина
Заказ 2173/12 Изд. № 930 Тираж 448 Подписное
ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР
Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5
Тапография, пр. Сапунова, 2 или их соней, отличающийся тем, что соединение формулы П;
8 где R> — Кз, U, Ч и п имеют вышеуказанные значения, окисляют и выделяют целевой продукт или подвергают его этерификации либо переводят в соль обычными приемами.
5 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что окисление проводят при нагревании в присутствии катализатора, например алкоголята щелочного металла.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, 10 что окисление проводят кислородом воздуха.
