Способ получения производных имидазолидинона

 

342347

Союз Советских

Социалистических

Республик

1 (М. Кл. С Ojd 49/30

С 07d 51/70

С 07с1 41/ 00

Комитет по делаю изобретений и открытий при Сосете Министров

СССР

УДК 547.865.7(088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Вальтер Шиндлер и Эрих Шмид (Швейцария) Иностранная фирма

«И. P. Гейги АГ.» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИМИДАЗОЛ ИДИ НОНА

"г

Изобретение относится к получению новых соединений, которые по фармакологическим свойствам превосходят ближайшие аналоги.

Известен способ получения N-замешенных кар базолов взаимодействием соответствующих алкилгалогенидов с карбазолом в присутствии конденсирующего агента.

Основанный на известной реакции способ получения производных имидазолидннона общей формулы

1 1

Нг -CH-СН вЂ” М,,N-(СНг)„-,11iтМ вЂ” R

CHq 0 где m — 2 или 3, R> — метил, этил, Кг, Rs— водород или вместе дополнительная связь, и их солей заключается во взаимодействии реакционноспособного сложного эфира соединения общей формулы

Н0 СН -СН-СН;Ю N-(СН,)„-,N N-R, Г

1 сн 0 где m и R имеют вышеуказанные значения, с соединением общей формулы

Вг Вв

,л

Б где R> и Кз имеют вышеуказанные значения, в присутствии основного конденсирующего агента с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его

1s соли. В качестве конденсирующего агента применяют щелочные металлы, например натрий или литий, их амиды и гидриды, щелочнометаллические органические основания, например бутил- или фениллитий.

Пример 1. К раствору 11,3 г (0,03 моль)

1-(2-(4-(2-метил-3-хлорпропил) -1 - пиперазинил) -этил) -3-метил - 2 - имидазолидинон — дигидрохлорида в 15 мл воды, добавляют то25 луол и при охлаждении льдом 30 мл конц. раствора едкого натра. Толуольный раствор, содержащий основание, отделяют от водной фазы, высушивают над едким натром и прибавляют по каплям при 75 С к суспензии наз0 триевого производного 5Н-дибенз-(b, f)-азе342347

10

3 пина, полученного из 1,36 г (0,035,чоц) амида натрия в 3 ял абсолютного толуола и

5,8 г (0,03 лоль) 5Н-дибенз- (b, f) -азепина в

60 лл абсолютного толуола в отсутствие влаги и под азотом при нагревании до 85 С в течение 1 час при перемешивании. Реакционную смесь кипятят 16 час с обратным холодильником, охлаждают и промывают водой. Органическую фазу отделяют и экстрагируют 2 и. соляной кислотой. Из солянокислого раствора осаждают конц. аммиаком свободное основание и экстрагируют его этилацетатом. Экстракт высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток выкристаллизовывают из простого эфира. Получают желтый 1-{{2-{4-(3-(5Н-дибенз-(b, f) - азепин - 5ил)-2-метилпропил)-1-пиперазинил}- этил}}-3метил-2-имидазолиди ион, т. пл. 107 — 109 С.

К раствору свободного основания в метилэтилкетоне добавляют раствор соляной кислоты в абсолютном этаноле и получают 11,3 г (70,8 /о) дигидрохлорида, т. пл. 223 — 224 С.

Для получения исходного 1-{2-(4-(2-метил3-хлорпропил) -1-пиперазинил) -этил} -3 - метил2-имидазолидинона смешивают 86 г (0,5 моль)

4-диметил-1-пиперазин-пропанола со 100 мл абсолютного пиридина и прибавляют по каплям при 10 — 20 С 61,5 г (0,6 моль) ацетангидрида.

Окрашенную в оранжевый цвет реакционную смесь оставляют стоять на 16 час при комнатной температуре и затем выпаривают в вакууме. Остаток охлаждают льдом, прибавляют конц. аммиак до рН 9 и полученное свободное основание растворяют в этилацетате, Раствор высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток перегоняют в высоком вакууме и получают 101,5 г (94,8 ) 1-(2метил-3-ацетоксипропил) - 4 - метилпиперазина, т. кип. 66 — 69 С/0,03 лм.

К раствору 48,8 г (0,46 моль) бромциана в

200 мл абсолютного бензола прибавляют за

45 мин по каплям при охлаждении льдом раствор 90 г (0,42 моль) 1-(2-метил-3-ацетоксипропил)-4-метилпиперазина в 300 мл абсолютного бензола. Реакционную смесь кипятят

75 мин с обратным холодильником, охлаждают, осадок отсасывают и промывают бензолом. После выпаривания фильтрата в вакууме получают 81,5 г сырого 4 (2-метил-3-ацетоксппропил) -1-пиперазинкарбонитрила. 91,0 г этого продукта и 600 лл 2 н. соляной кислоты кипятят 18 час с обратным холодильником. Полученный раствор выпаривают в вакууме и к остатку медленно прибавляют при охлаждении льдом и перемешивании 300 л л конц. раствора гидроокиси калия. Верхнюю фазу, содержащую свободное основание, отделяют и обрабатывают бензолом. Бензольный раствор высушивают над гидроокисью натрия и выпаривают.

Остаток перегоняют в высоком вакууме, получают 4-метил-1-пиперазинилпропанол, т. кип.

74 — 78 С/0,007 мл .

15,8 г (0,1 моль) полученного соединения кипятят 17 час с обратным холодильником в

100 лл диэтилкетона с 1,0 г (0,006 люль) 15

4 йодида натрия, 7,0 г (0,050 лхоль) карбоната калия и 16,3 г (0,1 моль) 1-(2-хлорэтил) -3метил-2-имидазолидинона. Осадок отделяюг на нутч-фильтре, промывают диэтилкетоном и выпаривают фильтрат в вакууме. Остаток перегоняют в высоком вакууме. Получают

1- {2- (4- (2-метил-3-гидроксипропил) -1 - пипер азинил) -этил} - 3 -метил - 2 - имидазолидинон, т. кип. 173 — 180 С/0,008 мм; и 4 1,5070; выход

26 г (91,5О/О).

В раствор 14,0 г (0,05 моль) полученного вещества в 40 мл хлороформа вводят сухой хлористый водород до кислой реакции по конго. Затем прибавляют по каплям 30 мл (0,41 люль) тионилхлорида и кипятят 6 час с обратным холодильником. Получают 13,4 г (71 /о) 1-{2- (4- (2-метил-3-хлорпропил) -1 - пиперазинил) - этил}-3 - метил-2 - имидазолидинон — дигидрохлорид, который на нутч-фильтре промывают хлороформом. Т. пл. 251—

254 С (разложение), Пример 2. Аналогично примеру 1 из

11,3 г (0,03 моль) 1-{2-(4-(2-метил-3-хлорпропил) -1-пиперазинил) -этил}-3 -метил - 2 - имидазол иди нон — дигидрохлорида после перевода его в свободное основание и натриевого производного 10,11-дигидро-5Н-дибенз-(b,f)азепина, полученного из 1,36 г (0,035 моль) амида натрия и 5,85 г (0,030 моль) 10,11-дигидро-5Н-дибенз-(b, f)-азепина, получают 1{{2-{4-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибенз-(b, f) - азепин-5-ил)-2- метилпропил) -1 - пиперазинил}этил} } -З-метил-2-имидазолидинон, т. пл. 58—

63 С (простой эфир-петролейный эфир).

Т. пл. дигидрохлорида 231 — 234 С, выход

73 г (53ю/о).

При мер 3, К раствору 14,2 г (0,05 моль)

1-{2-(4-(2-метил- 3- гидроксипропил) - 1 - пиперазинил)-этил}-3-метил-2 - имидазолидинона в 40 лл абсолютного бензола прибавляют под азотом и при перемешивании дисперсию 1,15 г (0,05 моль) натрия в 1,15 г парафина и в те. чение 90 яин нагревают до 70 — 75 C. К охлажденной реакционной смеси прибавляют по каплям при 0 — 5 С раствор 9,5 г (0,05 люль) и-толилсульфонилхлорида в

40 лл абсолютного бензола. Перемешав 3 час при комнатной температуре, фильтруют через целит Я М 545 (очищенная диатомитовая земля) и промывают бензолом.

Бензольный раствор, содержащий 1- {{2- {4(2-метил-3- (п-толилсульфонилокси) - пропил)1-пипер азинил} -этил} } -3-метил-2 - имидазолидинон, прибавляют по каплям при 50 С к дисперсии натриевого производного 5Н-дибенз(b, f)-aaenvva в абсолютном толуоле, которую получают из 2,11 г (0,054 моль) амида натрия в 4 лл абсолютного толуола и 9 7 г (0,050 люль) 5Н-дибенз- (b, f) -азепина в

110 мл абсолютного толуола. Реакционную смесь кипятят 16 час с обратным холодильником, охлаждают и прибавляют воду, Органическую фазу отделяют, экстрагируют ее 2 и.

342347

Предмет изобретения

1 г аз ! I „Л

Составитель Т. Архипова

Корректор Л. Орлова

Редактор Т, Шарганова

Заказ 2032!12 Изд. № 884 Тираж 406 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

5 соляной кислотой и конц. аммиаком осаждают свободное основание, раствор которого в этилацетате высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток выкристаллизовывают из простого эфира и получают 1- { {2- {4- (3- (5Н-дибенз- (Ь, f) - азепин5-ил) -2-метилпропил) -1-пипер азинил}- этил} }

З-метил-2-имидазолидинон, т. пл. 107 — 109 С, выход 9,8 г (39% ) .

Пример 4. К суспензии 8,2 г (0,21 моль) амида натрия в 150 мл абсолютного толуола прибавляют по каплям при 0 — 10 С и перемешивании, в отсутствие влаги и под азотом раствор 5,0 г (0,21 моль) 1- {2- (4- (3-гидрокси2-метилпропил) -1-пипер азинил) -этил} - 3 - метил-2-имидазолидинона в 50 ля абсолютного толуола. Реакционную смесь нагревают 1 час до 85 С, охлаждают и при 0 — 5 С прибавляют по каплям 40,0 г (0,21 моль) и-толилсульфонилхлорида, растворенного в 100 мл толуола.

Перемешивают 2 час при комнатной температуре и отделяют хлористый натрий. Фильтрат представляет собой толуольный раствор 1- { {2{4-(3-(n-толилсульфонилокси) - 2 - метилпропил)-1-пиперазинил}-этил}}-3-метил -2 - имидазолидинона. 40,6 г (0,2 моль) 10,11-дигидро5Н-дибенз-(b, )-азепина растворяют при 80 С в 200 мл абсолютного толуола, прибавляют под азотом при перемешивании и в отсутствие влаги суспензию 8,2 г (0,21 моль) амида натрия в 30 мл абсолютного толуола и нагревают 1 час до 85 С при перемешивании.

Толуольный раствор 1-{{2-{4- (3- (п-толилсульфонилокси)-2-метилпропил-1 - пиперазинил}-этил}}-3-метил-2-имидазолидинона прикапывают к суспензии натриевой соли 10,11-дигидро-5Н-дибенз-(b, f) -азепина в толуоле. Реакционную смесь кипятят 24 час с обратным холодильником, охлаждают и выпаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом.

Остаток растворяют в этилацетате и экстрагируют 2 н. соляной кислотой. К экстракту добавляют конц. аммиак до щелочной реакции и встряхивают полученное основание с этилацетатом. Образующийся раствор промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. Остаток растворяют в метилэтилкетоне, добавляют этанольный рас6 твор соляной кислоты и получают 1-{{2-{4-(3(10,11-дигидро-5Н-дибенз-(b, f) -азепин-5 - ил)2-метилпропил) -1-пипер азинил} -этил} } - 3 - метил-2-имидазолидинон — дигидрохлорид, т. пл.

5 210 †2 С.

10 Способ получения производных имидазолидинона общей формулы

" Л к,с-сн-сегмм-(сӥ́—,к„ы Вг

СН 0

I где m — 2 или 3, RI — метил, этил, Кг, R3— водород или вместе дополнительная связь, или их солей, отличающийся тем, что подвергают взаимодействию в присутствии основного конденсирую щего агента реакционноспособный сложный эфир соединения общей формулы

ЗО

1 I

НО-СН2 — СН-СНг — К -(СН2) —, у В

СН 0 где m u RI имеют вышеуказанные значения, с соединением общей формулы

Вг Нь !

45 где Кг и R3 имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли известными приемами,