Способ получения производныхарилоксиуксусной кислоты

 

343436

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента ¹

Заявлено 08.V11.1970 (№ 1454520/23-4) М. Кл. С 07с 59/22

С 07с 69/66

С 07с 149/20

Приоритет 09.V11.1969, № 10456/69, Швейцария

Опубликовано 22.Ч1,1972. Бюллетень № 20

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547 47:547 47 26 (088.8) Дата опубликования описания 16Х111.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Герхард Башанг, Йерг Фрей, Iарльс Морел и Оскар Ваккер (Швейцария) Иностранная фирма

«Й, P. Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АРИЛОКСИУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

71

-0 — 0- ®- (1)

l П

Ве 0

7, I

u — С вЂ” c -OB, (II) 1

p„, о

Изобретение относится к способам получения новых производных арилоксиуксусной кислоты.

Соединение общей формулы (1) где R< — алкильная группа с не более чем

10 атомами углерода;

Кэ — водород или метильная группа;

Кэ — водород или низшая алкильиая группа, а также соли щелочных или щелочноземельных металлов, отвечающих формуле (I) свободных карбоновых кислот, до сих пор не были известны.

Установлено, что такие соединения, а также соли щелочных и щелочноземельных металлов свободных кислот, отвечающих формуле (1), обладают более интересными фармакологическими свойствами по сравненгпо с известными физиологически-активными арилоксиуксусными кислотами и их производными, Согласно изобретению соединения общей формулы (1) получают путем восстановления соединения общей формулы где Кт, R»i Кэ то же, что в формуле (1), и полученную кислоту общей формулы (1) переводят в соли щелочных или щелочноземельных металлов, 5 Восстановление ведут гидрированием в пр исутствии катализатора в растворителе. Катализаторами могут служить металлы восьмой группы периодической системы, например, никель Ренея, кобальт Ренея, катализаторы на

10 благородных металлах, например, рутений, родий, платина и в особенности палладий.

Катализаторы выгодно помещать на носителях, например, угле, окиси алюминия или сульфате бария. В качестве растворителя при15 меняют низшие спирты, например, метанол, этапол или изопропанол, эфироподобные жидкости, например, тетрагидрофуран или в особенности диоксан, эфиры карбоновых кислот, например, уксусноэтиловый эфир, воду

20 и для катализаторов из благородных металлов также карбоновые кислоты, например, уксусную кислоту. Если применяют катализаторы Ренея, то к реакционной смеси при R3— водород добавляют не менее 1 молярного эк25 вивалента гидроокиси натрия. Гидрирование ьедут при температуре 20 †1 С и давлении

1 — 200 ат,и, его прекращают после поглощения 3 молярпых эквивалентов водорода.

Соединения общей формулы (1) содержат

30 3 центра асимметрии. Им соответствуют

8 эпантиомерных форм и 4 рацемата. В сое343436 кислоты

65 динениях, полученных каталитическим гидрированием флуореновых систем, например, 5,6,7,8-тетрагидрофлуореновых систем, в положениях 4в и 8а — цис-водороды. B этом случае существует только 4 энантиомера и 2 рацемата. Наличие изомеров может привести к трудностям при обработке, так как образующиеся рацематы карбоновых кислот формулы (I) имеют различную способность к кристаллизации.

Поэтому образование некристалл из» ющихся рацематов ведет к ухудшению выходов. В других случаях можно также получать смесь двух кристаллизующихся рацематов, это приводит к тому, что температура полученного продукта находится между температурами плавления чистых компонентов. Некристаллизующийся диастереомерный рацемат карбоновой кислоты формулы (I) можно перевести в кристаллизующийся диастереоизо мер, если ее перевести в сложный эфир, а потом этот эфир обработкой в растворителе в присутствии сильного основания эпимеризировать и гидролизовать до карбоновой кислоты.

Таким путем можно получить зависящее от эпимерного равновесия количество кристаллизующейся кислоты.

Обработку при необходимости можно повторить.

В качестве щелочных и щелочноземельных металлических солей кар 6 о новых кислот по формуле (I) можно применять натр иевые, калийные, литиевые, магниевые и кальциевые соли. Получение этих солей осуществляют добавлением кислоты и основания в какой-либо растворитель, например, метанол, этанол, ацетон-вода, Полученные труднорастворимые сол и отфильтровывают, а легкорастворимые выделяют испарением растворителя. Если получают соли, которые в используемом растворителе сравнительно трудно растворимы, то iHx можно получить двойным обменом с другой солью кислоты или солью подходящей кислоты.

Приводимые примеры поясняют способ получения соединений общей формулы (I) и солей, соответствующих этой формуле.

Пример 1. При 100 С и под давлением

100 атм раствор 14,5 г (0,045 моль) 2-(фторенилокси-2)-гептановой кислоты в 100 мл диоксана гидрируют в течение 15 час в присутствии 3 г палладия на угле (5О/, палладия).

Затем смесь отфильтровывают от катализатора, промывают диоксаном и в вакууме отгоняют растворитель, Остаток очищают хроматографией в колонне с нейтральным силикагелем.

Элюирование ведут смесью бензол-уксусная кислота (85: 15) .

Соединение фракции, содержащие нужный продукт, выпаривают. Остаток смывают эфиром, эфирную вытяжку промывают водой и сушат над сульфатом натрия и выпаривают.

При перекристаллизации из пентана получают 4,7 г (31,8 /о выход) 2-(4в,5,6,7,8,8а-гек5

45 сагидрофторенилокси 2) гептановой с т. пл. 81 — 82 С.

Пр и мер 2. По пример» 1 пол»чают сле дующие соединения: из 2,5 г (0,009 моль) 2(фторенилокси-2) -пропионовой кислоты — 1,35 г (выход 52,8% ) кристаллической 2- (4в,5,6,7,8, 8а - гексагидрофторенилокси -2) - пропионовой кислоты, т. пл, 120 †1 С (из пентана).

Из 2,8 г (0,01 моль) 2-(фторенилокси-2)масляной кислоты — 1,2 г (выход 44 /о) кристаллической 2- (4в,5,6,7,8,8а-гексагидрофторенилокси) -масляной кислоты с т. пл. 119 — 120 С (из пентана), из 2,5 г (0,009 моль) 2-(фторенилокси-2) -2-метилпропионовой кислоты

2,02 г (79,0% выход) 2-(4в,5,6,7,8,8а-гексагидрофторенилокси-2) -2-метилпропионовой кислоты, пд 1,5349 (проба на кристаллизацию из

20,5 пентана, т. пл. 64 — 67 С); из 2,5 г (0,009 моль)

2- (фторенилокси-2) -валериановой кислоты

2,1 г (выход 82,4 /о) 2-(4в,5,6,7,8,8а-гексагидрофторенилокси-2) -валериановой кислоты с

ng 1,5356; из 2,5 г (0,008 моль) 2-(фторенилокси) -2-гексановой кислоты) — 1,84 г (выход

73,5 /о ) 2- (4в,5,6,7,8,8а-гексагидрофторенилок си-2) -гексановой кислоты с и 1,5311 (проба на кристаллизацию, т. пл. 88 — 91 С (из пентана); из 2,5 г (0,008 моль) 2-(фторенилокси2) -метилгексановой кислоты — 1,4 г (выход

56,0 /о ) 2- (4в,5,6,7,8,8а-гексагидрофторенилокси-2)-5-метилгексановой кислоты с п о 1,5209; из 2,5 г (0,007 моль) 2-(фторенилокси-2) -октановой кислоты — 1,8 г (выход 70,6О/о) 2-(4в,5, 6,7,8,8а-гексагидрофторенилокси-2) — октановой кислоты с п „о 1,5275 (проба на кристалл изацию, т. пл. 90 —.92 С из пентана); из 2,5 г (0,008 моль) 2- (фторепилокси-2) -5,5-диметилгексановой кислоты — 1,64 г (выход 65,6О/О)

2- (4в,5,6,7,8,8а-гексагидрофторенилокси-2) -5,5диметилгексановой кислоты с п, 1,5167 (проба на кристаллизацию, т. пл. 95 — 97 С m пентана); из 4,0 г (0,01 моль) 2-(фторенилокси2) -додекановой кислоты — 1,0 г (выход 24,6% ) кристаллической 2- (4в,5,6,7,8,8а-гексагидрофторенилокси-2)-додекановой кислоты с т. пл.

99 †1 С (из пентана).

Пример 3. 19,37 г (0,0558 моль) этилового эфира 2-(фторенилокси-2) -гептановой кислоты растворяют в 200 мл уксусного эфира и гидрируют в присутствии 2 г палладия на угле (5 /о палладия) в течение 5,5 час при 80 С и давлении 12 атм. Затем катализатор отфильтровывают, промывают уксусным эфиром и раствор выпаривают в вакууме. Остаток перегоняют в вакууме.

Получают 10,39 г (52,7 /о) нужного этилового эфира 2- (4в,5,6,7,8,8а-гексагидрофторенил окси-2) -гептановой кислоты,с т. кип. 164—

166 С/0,04 мм рт. ст., n о 1,5121, П р и ме р 4. Раствор 150 г (0,483 моль) 2(фторенилокси-2) -гептановой кислоты в 1,5 л уксусного эфира гидрируют при 80 С в течение 5,5 час в присутствии 15 г палладия на угле (5 /о палладия). Катализатор затем от343436

Предмет изобретения

Rl

n ®

l1

1 2 0

Составитель Н. Токарева

Техред Т. Ускова

Редактор Н. Белявская

Корректор А Васильева

Заказ 3319/17 Изд. М 1023 Тираж 400 Г1одписиое

ЦНИИПИ Коьштета по делам изобретеиий и открытий llpll Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская иаб., д. 4, 5 пр. Сапсиова, в

Типография, фильтровывают, промывают уксусным эфиром, раствор выпаривают в .вакууме. Остаток растворяют в 700 мл пентана при нагревании до получения прозрачного раствора.

Содержимое колбы в закрытой колбе охлаждают смесью сухой лед-ацетон до — 30 С.

В течение 10 — 15 мин выкристаллизовывается нужный продукт, его отсасывают на нутчфильтре и промывают при — 30 С 250 мл пентана. После сушки при 50 С при 60 мм рт. ст. получают 77,1 г кристаллов, которые перекристаллизовывают из 1,2 л пентана. Для кристаллизации раствор выдерживают в течение около 3 — 4 час при — 10 — 15 С, отсасывают и промывают 200 мл охлажденного до — 30 С пентана. После сушки получают 65,1 г 2-(4в,5, 6,7,8,8а-гексагидрофторенилокси - 2) - гептановой кислоты с т. пл. 81 — 82 С. Выход 43о/о.

Остающийся в маточном растворе второй диастереоизомерный рацемат, который не кристаллизуется, можно перевести в указанный диастереоизомерный рацемат с т. пл. 81 — 82 С следующим образом: а) маточные р астворы после кр исталлизации соединяют и выпаривают в вакууме, остаток (86,5 г — 0,274 моль) растворяют в 600 мл бензола, обрабатывают 50 мг (0,86 смоль) аосолютного этанола и 1 г и-толуолсульфокислоты в качестве катализатора, прозрачный раствор этерефицируют в течение 15 час с обратной перегонкой с азеотропным отнятием воды.

По окончании выпаривают в вакууме и,смывают 400 мл эфира, промывают 1 раз 100 гмл насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем водой до нейтральной реакции промывных вод. Эфирный раствор сушат на сульфате магния, отфильтровывают и выпаривают в вакууме. Остаток (93,4 г) перегоняют при

0,05 мм рт. ст. Фракции с т. кип. 164 — 167 С идут на дальнейшую переработку, пя 1,5110.

Выход 77,8 г (82,6% ); б) 77,65 г (0,226 моль) полученного выше эфира добавляют в раствор 0,518г (0,22бмоль) металлического натрия в 500 мл абсолютного эфира и 40 час кипятят с обратным холодильником без доступа влаги. Затем добавляют раствор 28,3 г (0,429 моль) КОН 85 /о-ной частоты в 150 мл воды и кипятят еще 1,5 час с обратной перегонкой. По окончании реакционную смесь выпаривают ь вакууме, маслянистый остаток растворяют в 1 л воды и обрабатывают 250 мл 2 и. соляной кислоты.

Выпавшее масло растворяют в 400 мл эфира, слои разделяют, эфирный слой промывают водой до нейтральной реакции. После сушки над сульфатом магния фильтруют, обесцвечивают животным углем, еще раз фильтруют и выпаривают от остатка растворителя и получают 72 г маслянистого сырого продукта. Его растворяют в 350 мл пентана и в герметичной колбе при внесении зародьпна кристалла

10 охлаждают до — 30 С в смеси сухой леда цетон.

Через 10 — 15 л1ин после оконча1гия кристаллизации кристаллы отсасывают, промывают

150 мл охлажденного до — 50 С пентана и остаток сушат при 50 С и 60 мм рт. ст.

Полученные 29 г кристаллов еще раз растворяют в 500 мл пентана и перекристаллнзовывают из пентана, После сушки получают

25 г (16,5 от теории в пересчете на 2-(фтореннлоксн-2-гептановую кислоту)1 нужной 2- (4в, 5,6,7,8,8а-гексагидрофторенилокси-2) - гептаноновой кислоты с т. пл. 81 — 82 С.

Из маточного раствора при повторении операций по пп. а и б получают еще 14,6 г (9,6 "/о от теории) вещества.

Способ получения производных арилоксиуксусной кислоты общей формулы (I) }l

I (1 — С вЂ” 0 (Е (1)

11

35 2 где Rt — алкильная группа с не более чем

10 атомами углерода;

Кв — водород или метильная группа;

R — водород или низшая алкильная груп40 па; или их солей щелочных нли щелочноземельных металлов, отличающийся тем, что соединение общей формулы (11) 5(1де R> К2 Кз IIìeIÎò уI(33апныс значения, I осстанавлнвают с последующим выделением целевого продукта илн el.o переводом в соль известными приемами,