Способ получения n'-глицин-№-

 

О П И С А Н И Е 349l68, ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сокгз Советских

Социалистических

Республик

К ПАГЕНтУ

Зависимый от патента ¹â€”

Заявлено 15.V 111.1969 (¹ 1359152/23-4) М. Кл. С 07с 109/08

Приоритет 16Х111.1968, ¹ 12402/68, Швейцария

Ко;антет по делам иаобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.298 61 0? (088.8) Опубликовано 23Х111.1972. Бюллетень № 25

Дата опубликования описания 5.Х.1972

eCKcGto .Иностранцы

Джузеппе Бартолини (Италия) и Бальтазар Хегедгос (Швейцария)

Иностранная фирма

«Ф. Гоффманн — Ля Рош АГ» (Швейцария) Авторы изобретения

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N -ГЛ И ЦИ Н-ЬР-(2,3,4-TP ИОКСИБЕНЗИЛ)-ГИДРАЗИДА кс - - сн;;-кн- ñii-к, г "-(, 110 08

Предлагается способ получения N глицин-iN - (2, 3, 4-т риоксибе нзил) гидр азида путем гидрирован ия соединения общей формулы где Я вЂ” водород и бензилгруппа;

Кг — ами нометил, карбобензоксиаминометил, бензиламинометил,.бензопидрилами нометил, азидометил, нитрометил, формиламиномети l u триэтиламинометил, с последующим переводом полученного продукта в соль известными приемами или путем гидрсирова ния соединения вышеуказанной формулы, где R — бензил и R имеет вышеуказан ные значения или формиламинометил, третилами нометил, в среде алифатичес кого спирта ia присутствии минеральной кислоты и катализатора гидр ирования, например палладия на угле, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

Целевой продукт, получаемый в виде основания, можно перевести в соль, например в хлортидрат, сульфат, ацетат, оксалат и т. д, 2 взаимодействием с неорга нической или органической кислотой. Соли из-за их большей устойчивости более предпочтительны, чем основа ния.

Предпочтительный вариант предлагаемого способа состоит в том, что соль Х -глицин-N - (2, 3, 4-триоксибе нзилиден) — гидразида, желательно xëîðòèäiðàò, каталитичесеои гилрируют, лучше при использовании в ка чего стае катализатора палладия на угле. При этом непосредственно получают соответствующую соль N -глицин-N - 2, 3, 4-триокси бензил) -гидразида.

Этот аке продукт получают и при катали15 тическом гидрировании соли N -глицин-N (2, 3, 4-трибензилоксибензилиде н) —,гидразина в присутствии в качестве катализатора палладия на угле. При этом сначала происхо лит гилролиз бензилоксигрупп, а затем гидрирова ние бензилиленгруппы.

Исходные продукты можно получить реакцией взаимодействия соответственно -замещенного лицингилразида с соответственно замещенным бензальдегилом.,Полученное по предлагаемому способу соединение и его соли с минеральными кислотами обладают фармакологическими свойствами.

П р м е р 1. 24 г хлоргидрата N -глицввнХ -(2, 3, 4-триоксибензплиден)-гидразида суза спендируют в 300 лг.г воды и гилрируют в

349168

3 присутствии палладин на угле. При довольно быстром поглощении 2,5 л водорода все растворяется. Затем отсасывают на путче катализатор, доводят раствор перегонкой при пп, ниженном давлении до 40 — 50 мл и разбавляют 200 мл абсо.7ютного этанола; прп этом происходит кристаллизация. Реакционную массу выдерживают в холодильнике в течение EIcpLII, после чего осадок отсасывают на нутчфильтре и промывают эта но,7ом, простым эфиром и петролейным эфирном. Сырой продукт растворяют в 40 мл воды (в крайнем случае с температурой 40 — 50 С) и перекрп сталлизовывают, до бавляя 120 мл метанола.

Полученный таким образом хлоргидрат

N -,ãëèöèí-У- (2, 3, 4-триокси бензил) -гидразида представляет собой белые, растворимые в воде с нейтральной реакцией кристаллы, т. пл. 179 — 82 С. Применяемый исходный хлор идрат

N -глнцин-К- - (2, 3, 4-триоксибе нзилиден) -гидразида можно, получить следующим о бравом.

15,4 г 2, 3, 4-триоксибензальдегида растворяют в 200 мл кипящей воды и одноЙ порцией. прибавляют 12,6 г монохлоргидр ага глици нпидразида. Через несколько минут жидкость мутнеет и быстро затвердевает; реа1кционную массу охлаждают в ледяной воде и отсасывают на нутчфильтре. Осадочек промывают не большим количеством воды и большим количеством ацетона. Полученный хлоргидрат N -глицин-У- (2, 3, 4-триоксИбензилиден)-гидравнда представляет собой белые или слабо-;желтоватые кристаллы, т. пл, 303 — 305 С (с разл.)

Пример 2. 31,5 г N -карбо бензоксиглиIIm-ЬР- (2, 3, 4-трибе нзилоксибензилиден) -гидраз ида оуспендируют в 300 мл метанола и

5 мл ледяной уксусной кислоты и гидрируют в присутствии палладия на угле. После поглощения вьнчисленного количества водорода прибавляют 6,1 мл бензилхлорида и гидрируют дальше до нового прекращения поглощения водорода. Затем отсасывают катализатор на нутчфильтре и испаряют ра створ в вакууме до образования кристал.7ической массы. Полученный, продукт идентичен с соединением, полученным в примере.

Применяемый исходный N -ка рбо бенвоксиглицин-ЬР- (2, 3, 4-т ри бензило кси бензилиден)гидразида можно получить следующим образом,.

22,3 г карбобензоксиглицингидразида и

42,4 г 2, 3, 4-три бензилоксибензальдегида растворяют отдельно в 300 мл кипящего абсо,лютного этанола, затем ооа раствора объединяют и кипятят 1 час. После охлаждееия в ледяной воде отсасывают осадок на нутнфильтре и промывают спиртом и простым эфиром. Полученный N -карбобензоксиглицин-¹(2, 3, 4-трибензилоксибензилиден)-гидразид плавится при 140 — 142 С.

Пример 3, Гидрирова нием N -карбобензоксиглвцин-ЬР- (2, 3, 4-трио ксибензилиден) гидраэида в при!сутспви и катал|изатара — палла

4 дия на угле — в смеси метанола, воды .и ледяной уксусной .кислоты, добавлением вычисленного количества бензилхлорида, даль нейшим гидрированием и выделением а налогично примеру 2 получают соединение, иден тичное с продуктом, полученным в примере 2.

Применяемый исходный N -карбо бензо ксиглици н-N - (2, 3, 4-,цр и аксибензилиден) -гидразпд можно приготовить следующим обраIp зом,.

22,3 г карбобензоксиглнцпнгидразпда раство ряют в 300 мл ки пящего, абсолютного эта иола и прибавляют 15,4 г 2,3,4-трпокспбензальдегида. После короткого кипячения !

5 смесь ох.чаждают в ледяной воде и отсасывают на нутче. Полученный таким образом

N -карбобензоксиглицин-ЬР- (2, 3, 4-триоксибензилиден) -гидразид плавится при 211

21,2 С. ,Пример 4. N -нитроацетил-Х -(2, 3, 4-трпбензилоксибензилиден) -гидразид растворяют в 200 мл метанола и гидрируют в присутствии палладия а налогично примеру 2, причем в начале о бразуется N -гли цин-У- (2, 3, 4-триокси бензилиден)-гидразид, который затем дает N -гли цин-,NÐ- (2, 3, 4-трио ксибензил) -гндразид; хлорпидрат последнего соответствует проду.кту, полученному по примеру 1.

Применяемый исходный N -нитроацетилN ;(2, 3, 4-трибензилоксибензи.7иден) - гидразпд можно получить следующим образом.

28 г N -,áðîìçöåòèë-ЬР- (2, 3, 4-трибензило.кси бензилиден) -гидр азида, перемешивают при комнатной темпе рат1уре в 200 мл диметилфорss мамида и в смесь порциями вносят 7,7 г ннт рита серебра. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи, после чего вновь перемешивают, отфильтровывают осажденный бромид серебра и упаривают при понижен40 ном давлении примерно до 50 мл. Затем разбавляют хлороформом и промывают в делительной воронюке 4 — 5 раз водой, сушат сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. М -IHHTpoBöåòèл45 N - (2, 3, 4-три бенз илоксибензи 7иде н) - гидразид остается в виде желтого вязкого масла.

N - áðîìà öåòèë-М - (2, 3, 4-трибензилоксибензилиден)- гидразид можно получить следующим образом.

50 11 г 2, 3, 4-три бензилокси бе нзальдегида растворяют в 200 мл кипящего абсолютного эта нола и прибавляют свежеприготовле нную смесь 6,5 г хлоргидрата бромацетилгидразида (т.,пл. 180 —,181 С,,полученного взаимо.55 действием бромуксусной кислоты с N-оксисукцинимидом в присутствии iN, NI-äè öèêëÎ гексил ка рбодиимида, реакцией полученного при этом сложного, эфира бромацети7-N-оксисукци нимида с карбобе нзоксигидразином в

60 сложном. уксусном эфире при 0 — 5 С и обра боткой бромацетилкар бо|бензоксигидразида ледя ной у ксусной кислотой (б|ромистым водородом), 3,9 мл триэтиламина и 15 мл воды.

Реапщия протекает очень быстро и через

65 2 — 3 мин содержимое колбы затвердевает, 349168

Реакционную массу оставляют охлаждаться, фильтруют и промывают этаыолом и эфиром.

По.тученный при этом N -,á ðîìàöåòH ë-Ч- (2, 3, 4-трибензнлоксибензилиде н) -гидразид о бразует белые, труднорастворимые кристаллы, которые плавятся при 175 †1 С.

Пример 5. U -азидоацетил-Х - (2, 3, 4-трибензило ксибензилиден)-гидразид гидрируют аналогично примеру 2, причем через N -глицин-М -(2, 3, 4-триоксибензилиден) - гидразид получают Х - глици н-ЬР- (2, 3, 4-триокси бензил)-гидразид, хлоргидрат которого соответ ствует,продукту, получен|ному в примере 1.

Применяемый исходный NI-àçèäîàöåòllëN - (2, 3, 4-трибензилоксибензилиден) -гидра зид можно получить следующим ооразом..

К 28 г N -бромацетил-У-(2, 3, 4-триоен зплоксибензилиден)-гидразида прибавляют в

200 м.г диметилформамида при перемешива иии порциями 3,3 г азида натрия. После выделения известными приемамп получают

NI-àзидоацетил-производное в виде масла.

П р и м ер 6. 15 г NI-TðHTHëãëHöHH-N (2, 3, 4-триоксибеизилидан) - гидразида суспендир) IoT B 400 мл II TBHO;IB H I HppHp> IQT B Ilpllсутствии палладия на угле. После поглоще ния 1 моль водорода отфильтровывают ка тализатор и к фильтрату .прибавляют 15 м.г ледяной уксусной кислоты. Затем нагревают примерно 10 — 15 ягин на паровой ванне и после этого, охлаждают в ледяной воде. Осажден ный трифенилкарбинол отсасывают на путче, а фильтрат доводят до рН 2 — 3 добавлением спиртовой соляной кислоты. Далее испаряют при пониженном давлении до

100 м.г, удаляют осажденный дополнительно трифенилкарбинол фильтрованием и продол>кают испарение до тех пор, пока не начинает кристаллизоваться конечный .продукт. Этот продукт идентичен с соединением, полученным в,примере 1.

Применяемый исходный N -тритилглвцин

Х -(2, 3, 4-триокскбензилиде н)-гидразид можно получить следующим образом.

Смесь б,б г трггтилглици нтидразида и 3,1 г

2, 3, 4-триоксибензальдегида кипятят 2 — 3 час в 100 мл спирта В течение ночи в холодильнике из реакционной массы выкристаллизо вывается N -тритилглицин-У- (2, 3, 4-триоксиоензилиден)-гидразид, т. пл. 148 — 150 С.

Пример 7. N -формилглицин-NР2-(2, 3, 4триоксибензилиден)-гидразид (полученный взаимодействием 5,1 г формилглицингидразида с 6,3 г 2, 3, 4-триоксибензагльдегида), суспендированный в 200 мл метанола, гидрируют в присутствии катализатора †паллад на угле. После поглощения 1 моль водорода об разуется раствор. Затем катализатор отфиль35

4;>

Зо

6 тровывают, а прозрачный фисгьтрат довод ят до рН 1 — 2 соляной кислотой и метиловом спирте. Далее реакционную массу выдерживают в течение 2 — 3 суток при комнатной темнературе; при этом происходит отщепление формилгруппы. После этого отгоняют растворитель при пониженном давлении до начала кристаллизации и оставляют продукт кристаллггзо ваться. Получагот соед инение, идентггчное с продуктом, полученным в примере 1.

iH р и м е р 8. Смесь 6,25 г глпцингидразида и 41,4 г 2, 3, 4-трибензплоксибензальдепгда кипятят в 500 мл спирта 3 — 4 час. Осаждающаяся после застывания вязкая масса затвердевает в течение 2 — 3 суток. Реакционную смесь отсасывают .на нутчфильтре и промывают спиртом и эфиром. Полученный таким образом U -глицин-N -(2, 3, 4-трпбензилоксибензилиден) -гидразид плавится при 110—

115 С (с разл.).

10 г вышеуказанного продукта суспендируют в 300 мл метанола и пгдрируют в присутствии палладия на угле до о кончания поглощения водорода; при этом продукт полностью растворяется. Затем отфильтровывают катализатор, доводят спиртовой соляной кислотой (р1-1 2,5 — 3) до слабо кислой реакции и отгоняют растворитель при понижен нам давлении до начала кристаллизации, Полученный продукт идентичен с продуктом, .полученным в примере 1Предмет изобретения

Способ получения N -глицин-N - (2, 3, 4-триокспбензпл)-пгдразида или его соли, отличагогггийся тем, что соединение общей формулы

RO г".Я=И-3H- CO-R

R0 0R где R — водород и бензилгруппа; RI — аминомети1л, карбобензоксиаминометил, бензиламинометил, бе нзогидриламинометил, азидометил, нитрометил, формиламинометил HI TpHэтиламинометил, подвергают гидрированию, причем в случае применения исходного сое динения, где К вЂ” бензил, гидрирование проводят в условиях гидрогейолиза и в получен,ном таким образом соеди нени и, где Кг имеет вышеуказанные значения, кроме аминометила, остаток RI переводят гидролизом в аминометиль ную группу с последующим выделением полученного соединения в вмде основания или его соли известным способом.