Метиловый эфир 4-оксо-4-фенил-2-(9-флуорениленгидразино)-2- бутеновой кислоты, ингибирующий рост грамположительной микрофлоры

 

Использование: в медицине, как ингибирующий рост грамположительной микрофлоры Сущность изобретения: продукт - метиловый эфир 4-оксо -4- фенил -2- (9-флуорениленгидразино)2- бутеновойкислоты С Н С(0)(СООСН )-NM-N флуоренилен- 9, БФ С2ДДОд. выход 63%. т.пл 133 - 134°С. Реагент 1: метиловый эфир 2,4-диоксо-4-фенилбутаиовой кислоты Реагент 2 гидразона флуоренона-9. Условия реакции: в феде толуола при кипячении 110°С. 1табл

(ь) RU (u) (51).$ C 07 С 251

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН

К ПАТЕНТУ

Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам

1 (21) 5013322/04 (22) 04.0?.91 (46) 30.1193 Бюл. Na 43-44 (71) Пермский государственный университет имАМ, Горького; Естественно-научный институт при

:. Пермском государственном университете имАМ. Горького (72) Лндрейчиков 10,С„Масливец АН„ Красных О.П„

Александрова ГА; Вожакова АВ. (73) Пермский государственный университет имАМ. Горького; Естественно-научный институт при

Пермском государственном университете имАМ. Горького (64) МЕТИЛОВЫЙ ЭФИР 4-ОКСО-4-ФЕНИЛ2- (9-ФЛУОРЕНИЛЕНГИДРАЗИНО) -2-БУТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ИНГИБИРУВЩИЙ РОСТ

ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ (5?) Использование: в медицине, как ингибирующий рост грамположительной микрофлоры Сущность изобретения: продукт — метиловый эфир 4-оксо

-4- фенил -2- (9-флуорениленгидразино)-Z- бутеновой кислоты

С Н -С(О)-СН=С(СООСН )-NH-N= флуоренилен9, БФ С k N О., выход 63%, тлл. 133 — 134 С.

241823

Реагент 1: метиповый эфир 2,4-диоксо-4-фенилбутановой кислоты Реагент 2: гидразона флуоренона-9. Условия реакции: в среде толуола при кипячении.110 "С. 1 табл.

2003655

/3 нравы /

Q"-c-сн;с-сосен, ll о

1 сн саосн, - Qс с

1! 11 о ни ! / сн соосн о ин-и

Ъ/

П ри ме р 1. Метиловый эфир 4-оксо4-фенил-2-(9-флуоре ниле нгидрази но)-2-бутеновои кислоты.

Раствор 5,00 r (0,0242 моль) метилового эфира 2,4-диоксо-4-фенилбутановой кислоты и 4,70 г (0,0242 моль) гидразона флуоренона-9 в 30 мл толуола кипятили при 110 С

Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям класса эфиров 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот, а именно к метиловому эфиру 4-окср-4-фенил-2-(9-флуорениленгидразино)-2

-бутеновой кислоты формулы .

COOCQ -с-сн=с.

NHN

Ближайшими аналогами по структуре, проявляющими антимикробную активность, являются метиловые эфиры 4-арилф-бром-2,4-диоксобутановых кисло формулы (4) ,Ф;./ я-©-с-снв -с-coQcH, 11 Ц

О Q 1 где R=- СН30, F.

Целью изобретения является изыскание в ряду эфиров 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот соединений с более выраженным антимикробным действием.

Указанная цель достигается синтезом метилового эфира 4-оксо-4-фенил-2-(9-флуорениленгидразино)-2-бутеновой кислоты, проявляющего антимикробную активность.

Заявляемое соединение получают взаимодействием метилового эфира 2,4-диоксо4-фенилбутановой кислоты с эквимолекулярным количеством .гидразона флуоренона-9 в толуоле при температуре

109-110 С в течение 2,5 ч с последующим выделанием целевого продукта известными методами.

Реакция идет по схеме с насадкой Дина-Старка 2,5 ч. После удаления растворителя осадок перекристаллизовывали из гексана. Выход 5,83 r (639ь), т.пл.

133-4 C. Найдено, $: С 75,66; Н 4,30; N 7,17

C24H18N203

Вычислено, : С 75,38; Н 4,74; N 7,33.

Метиловый эфир 4-оксо-4-фенил-2-(9флуорениленгидразино)-2-бутеновой кислоты представляет собой вещество 0 желто-оранжевого цвета, хорошо растворимое в хлороформе, бензоле, ацетоне, этаноле, не растворимое в воде.

В ИК-спектре полученного соединения (UR-20, вазелиновое масло) присутствуют„

15 полосы поглощения сложноэфирного карбонила (1730 см "), кетонного карбонила (161G см ) и войных связей С=С и C=N

-1 (1560-1575 см ).

В ПМР-спектре заявляемого вещества

20 имек>тся сигналы протонов(РЯ-2310, СДС!3, ГМДС, д, м.д.): 3,90 (с, 3Н, СН30), 6,15 (с, 1Н, СН), 7,49 (м. 13Н, С8H8+ С12Н8), 13,39 (с.

1Н, NH).

Спектральные характеристики метило25 вого эфира 4-оксо-4-фенил-2-(9-флуорениленгидразино)-2-бутеновой кислоты согласуются с литературными данными для

2-R-амино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кис-! лот (1).

Метиловый эфир 4-оксо-4-фенил-2-(9флуорениленгидразино)-2-бутеновой кислоты, ингибирующий рост грамположительной микрофлоры.

Исследования биологической активно,3 -> сти (токсичности и специфического действия) заявляемого соединения проводили на белых беспородных мышах массой 18-20 r и четырех штаммах микроорганизмов:

Staph.aureus 209-Р, Staph, epiderm. 42а, 40 Microc.lyteus 4698, Mocroc variaus 9341.

Определение средней летальной дозы (лД8о) проводили по методу (2) путем однократного внутрибрюшинного введения с последующим наблюдением за поведением и

45 гибелью животных в течение 7 сут. Противомикробное действие выявляли методом двукратных сериййых разведений в соответствии с методикой изучения противомикробного действия- препаратов

50 (Г.И.Першин, 971). Для культивирования бактерий использовали мясопептонный бульон и агар (рН 7,2-7;4). Готовили исходное разведение микробных тел по оптическому стандарту мутности из суточной

55 агаровой культуры. Для определения бактериостатического действия (1) микробная нагрузка соответствовалв 2,5.10 микробных тел s 1 мл среды, Микробную взвесь вносили в приготовленные разведения препараК03655

Минимальная ингибирующая концентрация, мкг/мл

Соединение

ЛДщ, мг/кг

Щсгос, lyteus

4698

Mlc roc.

varfaus

9341

Staph. aureus

209-P

-Staph.

eplderm.

42 а

Метиловый эфир 4-оксо-4фен ил-2-/9флуорениленгидразино/-2бутеновой кислоты

Аналог по структуре:метиловые эфиры р-бромароилпировиног радной кислоты

Эталон сравнения: фенилсалици0,5

0,6

1,5

> 1000,0

1,0

> 1000,0

62,0

62,5

750,0. лат

П р и м е ч а н и е — — означаетотсутствие сведений о П Д соединения нв данный штамм микроорганизма. та в питательной среде. Результаты опытов салицилат- концентрацией 62.5 мкг/мл, т.е. .учитывали после 20 ч термостатирования активность первого выше в 60 раз. при 37 С. Бактериостатическую активность : Метиловый эфир 4-оксо-4-фенил-2-(9оценивали по минимально действующей флуорениленгидразино)-2-бутеновой кислоконцентрации. Максимально испытанная 5 ты практически нетоксичен, т.к. его ЛДц> концентрация соединения составила 1000,0 при однократном внутрибрюшинном введе- мкг/мл. Эталоном сравнения служил изве- нии превышает 1000.0 мг/кг массы тела жистный в медицинской практике фенилсали- ватных. цилат (3). аналогом по структуре и действию Результаты исследований представле. — метиловые эфиры р -бромароилпирови- 10 ны в таблице. ноградной кислоты 1. В связи с тем, что метиловый эфир 4-окПроведенные исследования (см.табли- со-4-фенил-2-(9-флуорениленгидрвзино}2цу) показали, что метиловый эфир 4-оксо- бутеновой кислоты практически нетоксичен

4-фенил-2(9-флуорейиленгидразино)2-буте- и обладает выраженным ингибирующим новой кислоты проявляет выраженное бакте- 15 действием на грамположительную микрориостатическое действие в отношении флорупосравнениюсоструктурныманалограмположительной микрофлоры. Так, заяв- гом и эталоном, оно может н айти ляемое соединение ингибирует ростзолоти- применение в практической медицине в кастого стафилококка в концентрации 1,0 честве антисептического средства. мкг/мл, а структурный аналог в концентра- 20 ции 62,0 мкг/мл, фенилсалицилат — 750,0 (56) 1. Андрейчиков Ю.С. и др. ЖорХ. 1987, мкг/мл, таким образом, активность заявля- т. 23, вып. 7, с. 1534- 1543. емого соединения выше в 60 и. более раэ. 2. Першин Г.Н. Методы эксперименОтносительно влияния соединений на куль- тальной химиотерапии. M., 1971. туру микрококка прослеживается такая же 25 3. Машковский M.Ä. Лекарственные зависимость, а именно заявляемое еоедине- средства, М.; Медицина, т, 2, 1986, с. 406. ние тормозит рост бактерий микрококков . 4. Авторское свидетельство СССР концентрации 0,5 мкг/мл, а эталон — фенил- М 650329, кл. С 07 С 69/63, 1977.

Изучение противомикробного действия метилового эфира 4-оксо-4-фенил-2-/9-флуорениленгидразино/-2-бутейовой кислоты.

2003655

Составитель "А.Масливец .

Техред M.Ìîðãåíòàë Корректор M.Màêñèìèøèíeö

Редактор Т.Пилипенко

Заказ 3307

Тираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Формула изобретения

Метиловый эфир 4-оксо-4-фенил-2-(9флуорениленгиидразино)-2-бутеновой кислоты формулы ингибирующий рост грамположительной микрофлоры.