Патент ссср 269812

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1698I2

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента ¹

Кл. 12р, 1/01

МПК С 07т1

Заявлено 30.VI 11.1966 (Л 1100120/1193961/

23-4}

Приоритет 31 VIII.1965, 04.11.1966, 21 VII.1966 по заявкам № 29968 ¹ 48524 и № 70349 (Франция) и в соответствии с решением

Комитета от 23Х1.1967 по заявке

¹ 1100120/23-4

Опубликовано 17.IV,1970. Бюллетень № 15

Комитет по делаю изооретеиий и открытий при Совете Министров

СССВ

УДК 547.822.3.07 (088.8) Дата опубликования описания 10,ХП.1970

Автор изобретения

ПАТИН х НОТЕХ11ИЧЕСЫАЯ

БИБЛИОТЕКА

Иностранец

Жан Клемен Луи Фуше (Франция) Иностранная фирма

«Рона-Пуленк А. О.» (Франция) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИБЕНЗО (а, d) ЦИ КЛО ГЕПТАДИ ЕНА

Изобретение относится к области получения соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Способ получения производных дибензо (а, д)циклогептадиена общей формулы

A где R — алкил, гидроксиалкоксил, гидроксиалкоксиалкил, бензил, в котором бензольное кольцо может содержать метоксигруппу, Х— водород, хлор, бром, метокси- или метилтиогруппа, основан на том, что производные днбензо(а, д)циклогептатриена обгцей формулы

2 где R и Х имеют указанные значения, à Z— остаток реакционноспособного эфира, в котором имеется атом галопда илп остаток серного эфира, гидрируют в водноспиртовой среде

5 в присутствии платинового катализатора с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

П р и мер 1. Раствор 14,1 г.бромистого 110 метил-4- (дибензо(а, д)циклогептатриенил - 10)пиридиния гидрпруют в растворе с 200 лл. этилового спирта и 60 лл дистиллированной воды прп нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 1,4 г платины

15 Адамса. По истечении 5 «ас гидрирование заканчивается. При этом на каждый 1 лоль исходного бромопропзводного поглощается

4 лоль водорода.

Катализатор отфильтровывают, спирт выпа20 ривают и остаток растворяют в смеси 150 лл дистиллированной воды и 50 лл 2 н. водного раствора метансульфоновой кислоты. Полученный раствор промывают 100 лл эфира и затем подщелачивают 15 лл раствора едкого натра

25 (d- 1,33) . Выделяющееся масло дважды экстрагируют всего 400 лл эфира. Обьединенные эфирные вытяжки высушивают над безводным углекислым калием и выпаривают. Остаток в количестве 13,3 г растворяют в 40 лл кипящеÇ0 го ацетонитрила. После 2 час охлаждения до

269812

3 С отсйсывают выпавшие кристаллы в вакууме, дважды промывают их всего 20 мл ледяного ацетонитрила и высушивают при пониженном давлении (20 мм рт. ct.). Таким образом получают 10,9 г 10- (1метилпиперидил4)-дибензо(а, Ы)циклогептадиена с т. пл. 105—

106 С.

Исходный бромистый 1-метил-4- (дибензо) (а, д)циклогептатриенил-10) -пиридиний получают следующим образом: (согласно У. Am

Chem Soc 77, 5081(1955) J. синтезируют 10-оксодибензо(а, д)циклогептадиен;, получают 34,5 г 10-окси-10-(пиридил-4)-дибензо(а, Ы)циклогептадиена (т. пл. 218 C) из

4-пиридиллития (в свою очередь, синтезированного из 126 г 4-бромпиридина) и 83,2 г

10-оксодибензо(а, д)циклогептадиена, причем реакция идет в,эфире при — 70 С; получают 7,7 г 10-(пиридил-4)-дибензо(а, d) циклогептатриена (т. пл. 134 †1 С) взаимодействием водного 2 н. раствора метансульфоновой кислоты с 10,2 г 10-окси-10-(пиридил-4) дибензо(а, д)циклогептадиена при нагревании с обратным холодильником в течение 72 час; получают 17,8 г бромистого 1-метил-4- (дибензо(а, д)циклогептатриенил - 10) - пиридиния (т. пл. 230 — 235 С) взаимодействием 55 г бромистого метила, растворенного в 60 мл ацетонитрила, с 13,2 г 10- (пиридил-4) -дибензо (а, а)циклогептатриена в течение 3 час при

80 С.

Пример 2. Раствор 9,2 г бромистого 4(2-хлордибензо(а, и)циклогептатриенил-11) -1метилпиридиния в смеси с 130 мл этилового спирта и 35 мл дистиллированной воды гидрируют под нормальным давлением при комнатной температуре в присутствии 1,2 г платины Адамса в течение 13 час. Катализатор отфильтровывают и остаточный раствор выпаривают. Остаток растворяют в 80 мл дистиллированной воды, 40 мл 2 н. водного раствора метансульфоновой кислоты и 100 мл эфира.

Полученный кислый раствор декантируют, промывают 80 мл эфира и затем подщелачивают 50 ял 10 н. раствора едкого натра.

Выпадающее масло дважды экстрагируют всего 100 мл эфира (марки для наркоза).

Объединенные эфирные вытяжки высушивают над углекислым калием и выпаривают. Сухой остаток (7,3г) растворяют в кипящей смеси из

15 мл ацетонитрила и 5 мл, дистиллированной воды. После охлаждения в течение 17 час до температуры 5"С отсасывают выпавшие кристаллы, промывают их смесью 3 л л ледяного ацетонитрила и 1 мл ледяной дистиллированной воды и сушат в вакууме. Получают всего

4,55 г 2-хлор-11- (1-метилпиперидил-4) -дибензо(а, д)циклогептадиена с т. пл. 85 — 86 С.

Исходный бромистый 4- (2-хлордибензо(а, d) циклогептатриенил-11) -1-метилпиридиний получают следующим образом: получают:метиловый эфир 2- (4-хлорбензил)бензойной кислоты — маслянистого продукта, кипящего при 170 — 175 С и остаточном давлегнш 0,3 л(м рт. ст., этерификапией 2-(4-хлорбензил) -бензойной кислоты; восстанавливают этот бензоат литийалюминпйгидридом в тетрагидрофуране, что дае5 2- (4-хлорбензил) -бензиловый спирт, который перегоняют при 180 — 184 С и остаточном давлении 0,35 мм рт. cT.; превращают указанный бензиловый спирт бромистоводородной кислотой в бромистый 210 (4-хлорбензил)-бензил с т. пл. 58 С; вводят этот бромид в реакцшо с цинистым калием в водноспиртовой среде, получая 2-(4хлорбензил) -фенилацетонитрил, кипящий при

168 — 170 С и пониженном давлении;

15 гидролизуют ацетонитрил в 2- (4-хлорбензил)-фенилуксусную кислоту с т. пл. 140 С; циклизуют кислоту в 2-хлор-11-оксодибензо (а, д)циклогептатриен с т. пл. 104 С нагреванием смеси этой кислоты с ортофосфорной

20 кислотой и ее ангидридом;

85,0 г 2-хлор-11-оксодибензо(а, д)циклогептадиена (с т. пл. 238 С) вводят в реакцию с пиридил-4-литием (из 111 г 4-бромпиридина) и получают 37,2 г 2-хлор-11-окси-11-(пнридил-4)25 дибензо(а, д)циклогептадиена;

7,0 г 2-хлор-11-окси-11-(пиридил-4)-дибензо (а, Й)циклогептадиена в уксусной кислоте вводят в реакцию с ацетангидридом в уксусной кислоте в присутствии хлорной кислоты, что

30 дает 5,6 г 2-хлор-11-(пиридил-4)-дибензо(а, а) циклогептатриена с т. пл. 184 †1 С;

5,5 г 2-хлор-11-(пиридил-4)-дибензо(а, d) циклогептатриена в течение 4 час нагревают при 80 С с раствором 30 г бромистого метила

35 в 30 мл ацетонитрила.

Получают 7,1 г бромистого 4-(2-хлордибензо(а, д)циклогептатриенил-11) -1- метилпиридиния с т. пл. 220 — 230 С.

Пример 3. Раствор 40 5 г бромистого

40 4- (дибензо(а, Ы)циклогептатриенил-10) - 1-бензилпиридиния в смеси с 700 мл метанола и

140 мл дистиллированной воды гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 5,0 г платины Адамса.

45 Гидрирование завершается за 10 час. Реакционную смесь разбавляют 150 мл метанола и нагревают с обратным холодильником (для растворения выпавшего в течение реакции бромгидрата) . Катализатор отфильтровывают

50 в горячем виде и растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт. ст.).

Сухой остаток растворяют в 50 мл дистиллированной воды, 30 мл 10 н. раствора едкого патра и 150 л1л хлористого метилена. Сли55 вают органический раствор и промывают его дважды всего 300 л л дистиллированной воды сушат над безводным ссрнокислым натФ рием и выпаривают.

Остаток в количестве 29,3 г перекристалли60 зовывают из 65 л л кипящего ацетонитрила.

После охлаждения в ледяной ванне в течение

3 час отсасывают выпавшие кристаллы в вакууме. Их промывают 8 мл ледяного ацетонитрила и сушат при остаточном давлении

65 20 мм рт. ст.

2ЩЯ 12

Получают 24,0 г 10-(1-бензилпиперидпл-4)дибензо(а, д)цпклогептадиена с т. пл. 132—

133 С.

Исходный бромистый 4- (дибензо(а, а)циклогептатриенил-10) -бензилпиридип в количестве

40,5 г получают взаимодействием 24,6 г бромистого бензила и 26,9 г 10-(пиридил-4)-дибензо(а, Н)циклогептатриена в 400 л(л ацетонитрила с обратным холодильником в течение

7 час.

Таким же способом получают следующие продукты:

10-(1-этилпиперидил-4)-дпбензо(а, й)циклогептадиен с т. пл. 94 — 95 С.

10-(1 - гидроксиэтилпиперидил- 4) - дибензо (а, d) циклогептадиен с т. пл. 108 †1 С; малеат 10-(1-пропилпиперидил -4) - дибензо (а, с!)циклогептадиена с т. пл. 162 †1 С; фумарат 10-(1 - гидроксиэтоксиэтилпиперидил-4)-дибензо(а, д)циклогептадиена с т. пл.

154 †1 С;

10-(1-(4-метоксибензил)- пиперидил-4)-дибензо(а, д)циклогептадиен с т. пл. 132 †1 С.

При м ер 4. 12,0 г бромистого 4-(2-хлордибензо(а, с!)циклогептатриенил-11) -1- (4-метоксибензил)-пиридиния в виде раствора в смеси 300 лл этилового спирта и 100 лл дистиллированной воды гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре на 1,5 г платины Лдамса. Реакция заканчивается за

24 час. После обработки по примеру 1 выделяют 9,5 г сырого основания, которое растворяют в абсолютном ацетоне - и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода. Это дает 8,4 г хлоргидрата 2-хлор-11-(1- (4-метоксибензил) -пиперидил-4)- дибензо(а, И)циклогептадиена с начальной т. пл. 210 С, но с последующим возрастанием ее до 224 — 228 С.

Взаимодействие 11,2 г бромистого 4-метоксибензила с 12,15 г 2-хлор-11-(пиридил-4)дибензо(а, с!)циклогептатриена в ацетонитриле при кипячении с обратным холодильником в течение 7 час приводят к образованию 19,2 г бромистого 4-(2-хлордибензо(а, с!)циклогептатриенил-11)-1-(4-метоксибензил)-пирпдпния с т. пл. 263 — 265 С.

Пример 5. 9,29 г бромистого 4-(2-хлордибензо(а, с!)циклогептатриенил-11) -1-бензилпиридиния растворяют в смеси 500 мл этилового спирта и 100 ял дистиллированной воды, обрабатывают по примеру 2 и перекристиллизовывают сырой продукт нз этилацетата.

Получают 3,6 г 2-хлор-11- (1-бензилпиперидил-4)дибензо(а, с()циклогептадиена с т. пл.

156 †1 С.

Исходный бромистый 4-(2-хлордибензо(а, d) циклогептатриенил-11) -1-бензплпиридиний с т. пл. 266 — 268 С получают в количестве 17,9 г взаимодействием 9,5 г бромистого бензила и

12,15 г 2-хлор-11- (пиридил-4) - дибензо(а, д) циклогептатриена в ацетонитриле при нагревании с обратным холодильником в течение

7 час.

Пример 6. 11,8 г бромистого 4- (2-метоксидибензо(а, д)циклогептатриенил-11) - 1 - метил5

15 го

65 пирпдпнпя в виде раствора в смеси !50 яг этилового спирта и 37 чл дистиллированной воды гидрируют прп комнатной температуре атмосферном давлении в присутствии 1,2 г платины Лдамса. Реакция идет 7 час. После отфильтровыванпя катализатора и концентрирования остаток обрабатывают спиртовым раствором фумаровой кислоты.

Получают 10,1 г фумарата 2-метокси-11-(1метилпиперидпл-4) -днбензо(а, д)цпклогеитадиена с т. пл. 207 — 209 С.

Исходный продукт получают следующим образом: получают 13,5 г 2-метокси- I 1- (ппрпдпл-4)дпбензо(а, д)циклогептатрпе <а с т. пл. 196—

197 C взаимодействием 15,6 г 2-метоксп-11окси-11- (ппридил — 4) -дпбензо(а, Ы)циклогептадиена и смеси уксусного ангидрида с хлорной кислотой в уксуснои кислоте, 13,2 г 2-метокси-11-(пирпдил-4)-дпбензо(а, d) циклогептатриена в ацетонптриле при 80 С обрабатывают избытком бромнстого метила, что дает 16,3 г бромпстого 4-(2-метокспдибензо(а, с!)циклогептатриенпл-11)-1-метилпиридиния с т. пл. 263 †2 С;

2-метокси-11-окси-11-(пиридил-4) - днбензо (а, д1циклогептадиен, плавящийся прп 226 С и использованный в этом синтезе, получают взаимодействием 2-метоксп - 11 - оксодибензо (а, Л)циклогептадиена в эфире при — 70 С и пиридил-4-лития (из 4-бромпиридина) .

Исходный 2 - метокси-11 - оксодибензо(а, d) циклогептадиен можно получить через следующий ряд промежуточных соединений:

2- (4-метоксибензил) -бензойная кислота, котсрую получают по Лину-Ке-Кину, с т. пл.

111 †1 С; метпловый эфир 2-(4-метоксибензоил)-бензойной кислоты с т. кпп. 150 †1 С при давлении 0,3 лл рт. ст.;

2-(4-метоксибензпл)-бензпловый спирт с т. кип, 170 †1 С при давлении 0,2 л м рт. ст.; хлористый 2-(4-метоксибензил) - бензил с т. пл. 150 — 158 С при давлении 0,7 л л рт. ст.;

2-(4- метоксибензпл) - фенилацетонитрил с т. пл. 65 С;

2- (4-метоксибензил) -фенилуксусная кислота с т. пл. 70 С, которую цпклизуют в 2-метокси11-оксодибензо(а, а)циклогептадиен, плавящийся при 82 — 84 С; на указанную кислоту действуют смесью ортофосфорной кислоты и фосфорного ангидрида.

Пример 7. 9,5 г бромпстого 4-(2-метилтиодибензо (а, с!) циклогептатриенил-11) -1 - метилпиридиния в виде раствора в смеси 115 мл этилового спирта и 28,5 лл дистиллированной воды гидрируют при комнатной температуре под давлением 50 бар в течение 24 час. Отфильтровывают катализатор и обрабатывают раствор в соответствии с примером 1, что дает 5,5 г сырого основания. Действием безводной щавелевой кислоты в ацетоне получают 6,6 г оксалата 2-метилтио-11- (1-метилпиперпдил-4) -дибензо(а, а)цпклогептадиена с т. пл. 165 — 169 С.

269812

50

Подписное

Тираж 480

Заказ 3448/2

Типография, пр. Сапунова, 3

Исходный продукт получают следующим образом: получают 16,5 г 2-мстплтпо-11-(пиридил-4)дибензо(а, д)циклогептатриена с т. пл. 177—

179 С из 20,0 г 2-метилтио-11-окси-11-(пиридил-4)-дибензо(а, d)uиклогептадиена; получают 9,6 г бромистого 4-(2-метилтиодибензо(а, д)циклогептатриенил-11) -1-метилпиридиния с т. пл. 245 — 249 С из 8,0 г 2-метилтио-11- (пиридил- 4) - дибепзо(а, д)циклогептатриена.

Использованный в этом синтезе 2-метилтио11-окси-11- (пиридил-4) - дибензо(а, д)циклогептадиен с т. пл. 244 — 245 С получают из пиридил-4-лития (из 4-бромпиридина) и 2-метилтио-11-оксодибензо(а, д)циклогептадиена в этиловом эфире при — 70 С.

2 - Метилтио-11 - оксодибензо(а, д)циклогептадиен можно получить через следующий ряд промежуточных соединений:

2-(4- метилтиобензил)-бензойная кислота с т. пл. 1-29 С;

-метиловый эфир (4-метилтиобспзил) -бензойной кислоты

2- (4-метилтиобензил) -бензиловый спирт с т. пл. 70 С; хлористый 2- (4-метилтиобензил) -бензил;

2- (4-метилтиобензил) -фенилацетонитрил с т. пл. 75 — 76 С;

2- (4-метилтиобензил) - фенилуксусная кислота с т. пл. 138 С.

Последнюю цпклизуют до 2-метплтио-11оксодибензо(а, с!)цпклогептаднсца с т. пл. 104 С нагреванием со смесью ортофосфорпой кислоты и фосфорного ангидр да.

Пример 8. 4,65 г бромистого 4- (2-бромдибензо(а, д)циклогептатрпенил-11) - 1 - метилпиридпппя в виде раствора в смеси 80 лл этилового спирта и 20 лл дистиллированной воды гидрируют при комнатной температуре под давлением 50 бар в течение 1 iac в присутствии 0,45 г платины Лдамса. После отфпльтровывания катализатора и обработки по примеру 1 выделяют 3,4 г сырого основания. Его обрабатывают ацетонным раствором хлористого водорода и получают 2,9 г хлоргидрага

2-бром-11- (1метилпиперидил-4) - дибензо(а, d) циклогептадиена с т. пл. 208 — 212 Ñ.

Исходный продукт,моткет быть получен следующим образом: получают 17,6 г 2-бром-11- (пиридил-4) -дибензо(а, д)циклогептатриена с т. пл. 202—

204 С из 20,1 г 2-бром-11-окси-11-(пиридил-4)дибензо(а, д)циклогептадиен а; получают 20,2 г бромистого 4-(2-бромдибепзо(а, с1)циклогептатриенил-11) -1 — метилпиридиния с т. пл. 270 С из 17,4 г 2-бром-11-(пирпдил-4) -дибензо(а, д)циклогептатриена.

В этом синтезе используют 2-бром-11-окси11- (пиридил-4) -дибензо(а, с1)циклогептадиен с т. пл. 263 С. Его можно получить из 2-бром8

11-оксодибензо(и, д)циклогептадиена и пиридпл-4-лития (пз 4-бромпиридина) в эфире при — 70 С.

2-Бром-11-оксодибензо(а, Ы)циклогептадиен

5 можно получить через следующий ряд промежуточных соединении: метиловый эфир 2- (4-бромбензил) -бензойной кислоты с т. пл. 56 С;

2- (4-бромбензил) -бензиловый спирт с т. кип, 10 165 — 167 С при давлении 0,2 лм рт. ст.; бромистый 2- (4-бромбензил) -бензил с т. пл. 72 С;

2-(4-бромбензил)-фенилацетонитрил с т. кип.

175 †1 С при давлении 0,5 я,я рт. ст.;

15 2-(4-бромбензил)-бензойной фенилацетоновой кислоты с т. пл. 166 С. Последнее соединение циклизуют в 2-бром-11-оксодибензо (а, d) циклогептадиен с т. пл. 106 С при нагревании в присутствии ортофосфорной кисло20 ты и фосфорного ангидрида.

Предмет изобретения

Способ получения производных дибензо

25 (а, с1)циклогептадиена общей формулы

К Х где Р— алкпл, гидрокспалкоксил. гидрокспалкоксиалкил, бензил, в котором бензольное кольцо содержит в некоторых случаях метоксигруппу;

40 Х вЂ” водород, хлор, бром, метоксп- или метилтиогруппа, отличагои ийся тем, что производные дибензо(а, д)циклогептатриена общей формулы где Л и Х имеют указанные значения, à Z— остаток реакционноспособного эфира, в котором имеется атом галоида или остаток серного эфира, гидрируют в водноспиртовой среде в присутствии платинового катализатора с последующим выделением целевого продукта известными приемами.