Патент ссср 360760

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

360760

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07с 61/36

С 07с 69/74

Заявлено 29.Ч11.1969 (№ 1353832/23-4)

Приоритет 29.VII.1968, № 748167, США

Опубликовано 28.Х1.1972. Бюллетень № 36

Дата опубликования описания 18.I,1973

Комитет ле делая иаобретеиий и открытий при Совете Миииотрое

СССР

УДК 547.42.07(088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Джон Эдвард Пайк и Вильям Пол Шнейдер (США) Иностранная фирма

«Дзе Апджон Ко» (США) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРОСТАГЛАНДИНА А1 он

0Н

"С„нг СООР ,Р ,с=:с он

H,Ñ

Р, Вг

on

Изобретение относится к способу получения аналогов простагландина Аь которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ. Из аналогов ПГА, ПГА1 имеют следующее строение:

В формуле I, а также в формулах, приводимых далее, прерывистая линия связи с кольцом циклопентана указывает заместителей в а-конфигурации, т. е. под плоскостью циклопентанового кольца; толстые сплошные линии с циклопентановым кольцом — заместителей в р-конфигурации, т. е. над плоскостью циклопентанового кольца. ПГА является производным простановой кислоты, которая имеет следующее строение и нумерацию атомов:

Химическое название простановой кислоты

7- ((2р-октил) - циклопент-1а-ил) - гептаотовая кислота.

Соединения с формулой П, но с боковой цепью, оканчивающейся .карбоксгруппой и находящейся к циклопентановому кольцу в бетаконфигурации, называются 8-изопростановыми кислотам и и имеют следующую формулу соо, Простагландин А и его аналоги, получаемые по предложенному способу, представлены формулой и

25 где RI — водород, алкил с 1 — 8 атомами углерода, циклоалкил с 3 — 10 атомами углерода, аралкил с 7 — 12 атомами углерода, фенил, фенил, замещенный 1 — 3 атомами хлора или з0 алкилом с 1 — 4 атомами углерода,,или этил, 3 замещенный в р-положении 3 атомами хлора, 2 или 3 атомами брома или 3 атомами йода;

Кг — водород или алкил с 1 — 8 атомами углерода, замещенный или незамещенный 1 — 3 атомами фтора; R> и R4 — водород или алкил с 1 — 4 атомами углерода, С„Нг — алкилен с

1 — 8 атомами углерода, замещенный или незамещенный 1 — 2 атомами фтора; -показывает характер, присоединения группы С Нг

COOR> с кольцом в а- или р-конфигурации и фармакологически допустимые их соли, когда

RI является водородом.

В формулу IV включаются также отдельные изомеры, у которых конфигурация гидроксила боковой цепи представляет R- или

S-конфигурации и также обе рацемические формы (d1) и отдельные оптически активные анантиомеры (d и 1).

Формула IV представляет ПГАь когда RI, Йз и R4 каждый — водород, R — пентил, С„Нг„— гексаме1илен, группа — C H2n—

COORI к циклопентановому кольцу находится в а-конфигурации и конфигурация гидроксила боковой цепи представляет S.

Все соединения, охватываемые формулой

IV, имеют боковую цепь — CH=CR4CR RaOH, связанную с кольцом в конфигурации с транссвязью С— = С.

В формуле IV в качестве алкила с 1 — 4 атомами углерода и являются метил, этил, пропил, бутил и изомерные их формы.

Примерами алкила с числом 1 — 8 атомов углерода являются метил, этил, пропил, бутил, лентил, гексил, гептил, октил и изомерные их формы; примерами циклоалкила с 3 — 10 атомами углерода — циклопропил, 2,2- диметилциклопропил, 2,3-диэтилциклопропил, 2-бутилциклопропил, циклобутил, 2 - метилциклобутил, 3-пропилциклобутил, 2,3,4-триэтилциклобутил, циклопентил, 2,2-диметилциклопентил, 3-пентилциклопентил, 3-трет. бутилциклопентил, циклогексил, 4-трет. бутилциклогексил, 3-изопропилциклогексил, 2,2 - диметилциклогексил, циклопентил, циклооктил, циклононил и циклодецил; примерами аралкила с 7 — 12 атомами углерода — бензил, фенетил, 1-фенетилэтил, 2-фенилпропил, 4-фенилбутил, З-фенилбутил, 2- (1нафтилэтил), и 1- (2-нафтилметил); примерами фенила, замещенного 1 — 3 хлорами или алкилом с 1 — 4 атомами углерода— п-хлорфенил, м-хлорфенил, о-хлорфенил, 2,4дихлорфенил, 2,4,6-трихлорфенил, п-толил, м-толил, о-толил, п-этилфенил, и-трет-бутнлфенил, 2,5-диметилфенил, 4-хлор-2-метилфенил и 2,4-дихлор-З-метилфенил; примерами алкилена с 1 — 8 атомами углерода — метилен, этилен, триметил, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, актаметилен и изомерные формы их с боковой цепью; примерами алкилена с 1 — 8 атомами углерода, замещенного 1 — 3 фторами — 2-фторэтил, 2-фторбутил, 4-фторбутил, 5-фторцентил, 360760

4-фтор-4-метилпентил, З-фторизогентил, 8-фтороктил, 3,4-дифторбутил, 4,4-дифторпентил и

5,5,5-трифторпентил.

Алкилены с 1 — 8 атомами углерода, заме5 щенного 1 или 2 атомами фтора, имеют формулы:

СНг CHF CH2ÑF СНгСНгСНРСН

СНгСНгСНгСР2 СНгСНзНСНгСНЕ !

10 С

СНгСНгСНгСНРСНŠ— СНгСНгСНгСНгСНг — CHF —, — СНгСНгСНгСНгСНгСРг —, — CHгСНгСНгCF CHгСНгСНг—

15 и — СНгСНгСНгСНгСНгСНгСНгСРг —.

Соединения формулы II,могут быть применены для фармакологических целей в форме кислоты, т. е. когда К1 — водород, в форме сложного эфира или в виде приемлемой соли.

20 Для получения новых аналогов простагландина А1 предложен способ получения общей формулы: (Сиг)п,- 2 — С ООЯ1 с=о н CI-(nII-(ГМ;" t

30 где RI —,водород или алкил с 1 — 4 атомами углерода, Z — этилен, замещенный 1 — 2 атомами фтора, метилом или этилом, либо алкилом с 3 — 4 атомами углерода; указывает

35 характер присоединения группы — (СНг) m m—

Z — COORI к кольцу в а- или р-конфигурации.

Полученные соединения более специфичны по своей а ктивности Ilo сравнению с известными естественными простагландинами ПГА|.

40 Согласно изобретению соединения формулы

1 получают дегидратацией соединения формулы

45 (О„,,) . q- ОООВ, Н с=о

Н

ОНОН- (ОНг1

50 где т, р, Z, RI имеют указанныезначения, в присутствии кислоты и выделением целевого продукта известными приемами. В качестве дегидратирующего агента используют как минеральную, так и органическую кислоты. Каждое соединение, охватываемое формулой V, включая ПГА и изомеры, обладает, по крайней мере, -одним центром асимметрии, существует в двух оптически активных формах

60 и 1 и имеет рацемическую форму dl и анантиомерные оптическими активные формы d и 1.

Оптически активные конечные продукты формулы V, включая ПГА1 и изомеры, получают разложением этих конечных соединений.

65 Если полученные соединения формулы V яв360760

Предмет изобретения о

CH )„, 1 СОО,Н

1,c= c

CHQH- (СMг

15 (СНДа,- 1 — СООВ1,Н

Cw С

H СНОН (CH2)p СН»

НО

Составитель М. Меркулова

Техред Л. Евдонов

Корректор О. Тюрина

Редактор Т, Рыбалова

Заказ 4330/1 Изд. Ма 1810 Тираж 406 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 ляются свободными кислотами, смесь разделяют на d и 1 обработкой этой свободной кислоты Ilo общим методам основан ием, например бруцином или стрихнином. Получают смесь диастереоизомеров, которые разделяют, например, фракционной кристаллизацией, при этом получают отдельные диастереоизомерные соли. Оптически активные кислоты формулы V получают затем обработкой солей кислотами по известным методам.

Пример. Получение метилового эфира

19-метилпростагландина А> и 19-метилпростагландина А .

Раствор метилового эфира 19-метилпростагландина Е1 (200 мг) в смеси 2 мл тетрагидрофурана и 2 мл 0,5 н. соляной кислоты перемешивают в атмосфере азота при температуре 25 С,в течение 5 дней. Затем реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором хлористого натрия и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия, упаривают.и получают 159 мл масла, которое хроматографируют на оиликагеле и элюируют 350 мл 20%-ного 400 мл 30, 50, 40%-ного, 1000 мл 50 /о-ного и 500 мл 60%-ного этилацетата в изомерах гексана, а затем 500 мл этилацетата, отбирая фракции по 25 мл.

Фракции от 17 до 22 концентрируют, объединяют и получают 45 мг метилового эфира

17-метилпростагландина А1.

Ультрафиолетовый анализ (этанольный раствор) показал максимум при 217 нм, плечо при 204 нм. После нагревания с гидроокисью натрия в этаноле максимум ультрафиолетового спектра 278 нм, плечо при 235 нм (метило6 вый эфир 19-метилпростагландина Ai) Фракц ии 28 — 35 концентрируют, объединяют и получают 25 мг 19-метилпростагландина А, инфракрасный спектр поглощения при 3320, 1720

5 и1585см ь

Способ получения аналогов простагландина

10 А1 общей формулы где R — водород или алкил с 1 — 4 атомами углерода; 7. — этилен, замещенный 1 — 2 атомами фтора, метилом или этилом, либо алки20 лом с 3 — 4 атомами углерода; указывает характер присоединения группы — (СН2) m—

Z — COORS к кольцу в и- или р-конфигурации, т=1 — 6; р=0 — 7, отличающийся тем, что соединение формулы

О где m, р, Z и R> — имеют указанные значе35 ния, подвергают дегидратации в присутствии кислоты с последующим выделением целевого ,продукта известными приемами