Способ получения сложных эфиров 7fi ациламино-3- метил-цеф- 3-ел1-4-карбоновой кислоты

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социапистимеских

1 еуЕвик

Зависимый от патента ¹â€”

Заявлено 10.111.1970 (№ 1411634/23-4) М. Кл. С Ojd 99/24

Приоритет пп.1 — 2 и 4 — 6, 11.111.1969, ¹ 2866!69 и п. 3, 22.1Х.1969, № 46622/69, Великобрз1тания

Гоеудвротвенный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 23.V.1973. Бюллетень № 23

Дата опубликования описания 10.Х.1973

УД К 47.86,07 (088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Норман Вогхен Эллертои, Уильям Фредерик Пэрэда и Петер Эдгар Сэндфорд (Великобритания)

Иностранная фирма

«Глэксо Лабораториз Лимитед» (Великобритания) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ji3-АЦИЛАМИНО-3МЕТИЛ-ЦЕФ-3-ЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к способу получения дезацетоксицефалоспоринов, которые находят применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения сложных эфиров 7/1-эциламино-3-метил-цеф-3-ем-4-карбоповой кислоты, заключающийся в том, что сложный эфир 1-оксида бр-ациламинопеницпллановой кислоты нагревают при 80 — 150 С в в среде инертного органического растворителя в присутствии кислоты, такой как и-толуолсульфокислота, и третичного эмида карбоновой, кислоты, с одновременным удалением или инакти вацией образующейся в результате реакции воды извеспными приема ми. Продукты выделяют известным способом. Выход продуктов не превышает 77 7%. При этом про дукт, полу 1енный с наибольшим выходом, имеет т. пл. 184 — 196,5 С, что указьгвает на значительное содержание при месей в нем (температура плавлеяия чистого вещестза

189 — 191 С) .

С целью получения продуктов лучшего качества и с большим выходом, предлагается способ получения сложных эфиров 7 /1-ациламино-3-метил-цеф-3-ем-4- карбоновой кислоты, заключающийся в том, что сложный эфир

1-оксида 6 Ф-ациламинопенициллановой кислоты нагревают в диоксане или кетоне, имеющем т. кип. 75 — 1.20 С, или в сложном эфире, имеющем т. кпп. 75 — 140 С, или в простом диметиловом эфире диэтиленгликоля в присутствии соли азотистого основания, имеющего,значение рК, не менее 4, и кислоты, 5 н.ти смеси соединений, образующих такую соль непосредственно в реакционной смеси.

Продукты выделяют известным способом. По предлагаемому способу выход некоторых продуктов повышается до 89% и качество (судя

10 по температуре плавления) неско,lblKQ выше.

Кислота, образующая соль, представляет собой, например, органическую сульфокислоту, фосфорную или трифторуксусную кислоту.

Органическая сульфокислота представляет

15 собой алкил-, аралкпл-, или арилсульфокислоту (например, метансульфокислоту, толуолпара-сульфокислоту, .пара ксилолсульфокислоту или нафталин-2-сульфокислоту), либо пиридилсульфокислоту. Фосфорная кислота пред20 ставляет собой ортофосфорную, поли фосфорную, пирофосфорную или фосфористую кислоты, либо фосфиновую кислоту. Фосфнновая кислота представляет собой алифатическую, аралифатическую, или арилфосфиновую 1сислоты. Алифатическая, аралифатическая или ариловая группа такой фосфиновой кислоты является углеводородной группой (например, группой низц1его алкила, феяила низшего алкила или фенила), либо углеводородной групЗО пой, замещенной, например атомом галогена

1О

20 илп .нитрогруппой. Примерами алифатических фосфиновых кислот являются низшие алкилфо сфиновые кислоты и замещепные (например, галогензамещенные низшие алкилфосфиновые кислоты, такие как,метанофосфипо вая, этанфосфино|вая, дихлорметаифссфиновая, трихлорметанфосфиновая и иодометапфосфиновая кислоты. Примерами арилфосфиновых кислот являются бензолфосфиновые кислоты и замещенные (например, галоген- или нитрозамещенные бензолфосфиновые кислоты, такие ка к бромбензолфосфиновые и нитрооензолфосфиновые).

Азотистое основание может представлять собой как органическое,так и неорганическое соединение. Термин «азотистое основание» используется здесь как понятие, с помощью которого обычно определяется осна"aíèå, включающее азот, хотя это основание может включать и другие гетероато мы, например кислород. Однако, пред почтительно использовать органические амины, Оснавапия, которы можно использовать, имеют значение рК, дяя протони,рования не менее 4 (измеренное в воде при

25 С). Да1нное оснавание может представлять собой многофункциональное (аключающее иного функциональных групп) основание, включающее функционалы.ую группу азота с указан ной величиной рК, для первой стадии протаниравания. Эти основания имеют величину рК, (в воде) преимущественно не менее 7.

Органическое основание может быть первичным, вторичным или третичным, однако предпочтительно использовать слабые третичные ортанические оспаривания. Примерами таких третичных органических оснований являются непредельные гетероциклические осно вания, та кие как пиридин, хи полин, изохииолин, бензимидазол, и их гомологи, например алкилзамещенные пиридины и хинолины, такие как а-, Р- и 2"-пи колины, а также 2- и 4-метилхинолины. Другие замещенпые гетероциклические основания, которые могут использоваться в соответствии с предлагаемым способам, включают,основания, замещенные атомам галогена (например, хлором или арамам), ацилом (например, формилом или ацетилом), ациламидо- (например, ацетамидо-), циано-, карбаксил-, альдоксиминогруппой и т. д. Другие органические основания, которые могут использоваться в соответствии с предлагаемым спасо бом, включают анилин и замещенные в ядре анилины, такие как галогеноанилины (например, орто-хлоранилин, метахлоранилин и пара-хлоранилин), низ|шие алкиланилины (например, ортометиланил ин и метаметиланилин), окси- и низшие алкоксианилины (например, ортометаксианилин и мета-оксианилин), нитроанилины (например, мета-нитроанилин) и карбоксиа1нилины (например, мета- карбоксианилин), а также низшие N-алкиланилины (например, N-метиланилин).

Наиболее предпочтительными солями азотистых оснований являются соли, получаемые в результате химической реакции фосфорной кислоты или сульфокиc;Ioòы с азотистым основанием, например в эквимолярных соотношениях. Положительные результаты были получены в тех случаях, когда в качестве катализатора использовали соли артофосфорной кислоты или фосфиновой кислоты. Примерами фосфиновых,кислот являются алифатические фосфиновые кислоты и арилфосфиновые кислоты, упомянутые выше. Наиболее предпочтительны соли, полученные в результате химической .реакции, в основном,,взятых в эквимолярных соотношениях .кислоты с ароматически гетероциклическим третичным органическим азотистым основанием.

Положительные результаты получены в том случае, когда в качестве катализатора ис.пользовали соли пиридчна, хинолина, пзохинолина или их произ водные, замешенные низшим алкилом, галогеном, ацилом, ациламидо-, циано-, карбоксил- или альдонси миногруппой.

Наиболее предпочтительными солями азотистых оснований являются соли, полученные в результате химической реакции фосфорной кислоты с ароматическим гетероциклическим третичным органическим азотистым основанием, в особенности в результате указанной химической реакции в основном при эивимолярном соотношении реагентов. Положительные результаты были получены в случаях, когда использовались соли ортофосфор ной или фосфиновой кислоты с пирилином, хинолинам, изохинолином, или такие основания, замещенные например, низшим алкилом, атомом галагена, ацилом, ациламидом, цианом, карбоксилом, или альдоксимином. Так, например, используемые в предлагаемом способе катализаторы включают: .пиридин, 2-,метил4-meTHë-пиридин; хинолиновые и изохинолиновые соли артофосфорной, метанфосфиновой, этанфосфинавой, иодометанфосфиновой, дихлорметанфосфиновой, трихлорметанфосфиновой, бромбензолфосфиновой и иитробензо7фосфиновой,кислот.

Соли, и спользуемые в спосоое, могут быть получены из кислоты и основания, взятых в таких соотношениях, что одна или несколько кислотных функциональных групп полностью нейтрализуются основанием. Как правило, в данном способе используются равнамолярные соотношения основания и кислоты. Однако, если это неооходимо, могут использоваться и ные малярные соотношения, чем тем, которые определены выше. Например, может использоваться менее, чем моля рисе количество азотистого основания, так что, наряду с солью, катализатор также включает некоторое количество свободной кислоты. Кроме того, можно использовать более чем молярное количество азотистого основания, в результате чего .получается соль, средний состав которой соответствует соединению, занимающему промежу383303 точное положение между солью моно- и ди(азотистого основания). Основание может использоваться в количеспве,,пре вышаюгцем общее необходимое молярное количество для нейтрализации кислотных функциональных групп, однако 0|Ho:íå должно, превышать указан ный избыток, например, îíî не должно ис пользоваться в количестве, превышающем 5-ти молярный объем.

Олтимальное соотношение кислоты к основанию будет зависеть от различиblx факторов, в том числе и от природы кислоты и ос нования, а тактике от природы окиси пенициллина.

Предпочтительной является такая соль, которая получается непосредственно в реакционной смеси в результате химической реакции в основном между pBIBномолярklыми количествами п иридина и ортофосфорной кислоты, или ,соль, образую щаяся из пиридина и дихлорметанфосфиновой кислоты. Эту соль получают в результате химической реакции между в основном равномолярными количествами пиридина и дихлорметанфосфиновой кислоты; она рассматривается здесь KBIK монопиридиндихлорметанфосфинат. Другую соль получают в результате химической реакции в основном

2 моль пиридина с 1 моль фосфиновой кислоты; она рассматривается здесь как ди пириндихлорметанфосфинат.

Соли, образующиеся из азотистого основания, имеющего значение рК, не менее 4, и фосф иновой кислоты, являются новыми соединениями. Фос финовая кислота представляет собой пре1имущественно низший алкан или галогено-низший алкан фосфиновой кислоты. К таким новым соединениям относятся: пирчдинтрихлорметанфосфинат, N-метиланилинтрихлорметанфосфинат, бис- (бензиламмоний)— три хлорметанфосфинат, апиколинтрихлорметанфосфинат, пиридин-орто-,бромбензолфосфинат, монопиридиндихлор метанфосфинат моноизохинолинди хлорметанфосфинат и моно-3-метилизохинолиндихлорметанфосфинат. Монопиридиндихлорметанфоефинат мо жет быть легко получен путем постоя нного введения пиридина в раствор дихлорметанфосфиновой кислоты, находящейся в лолярном распворителе (на пример, кетоне, таком как ацетон, или низшем алканоле, таком KBIK метанол, этанол, н-пропанол, или изо проланол). Монопиридихлоргметанфосфонат является стойким кристаллическим веществом белого цвета, имеющим т. пл. 142 — 145 С. Примерахги кетонов и сложных эфиров, используемых в данном способе, являются али фатичеакие кетоны и сложные эфиры, имеющие соответствующие температуры кипения, в том числе этилметиловый кетон, изобутилметило вый кетон, метил-и-пропиловый кетон, н-пропила цетат, н-бутилацетат, изобутилацетат, вторичный бутилацетат и диэтилкарбонат.

Время реакции, необходимое для достижения оптимальных выходов продуктов реа кции по предлагаемому слособу, изменяется в зависимости от типа используемого р,астворителя.

Реакция атомной перегруппировки, как пра

l5

55 бО

65 видо, протекает lpH теипературе ки пения выбранных для данной цели растворителей, и, в случае использования aamx,растворителеи, предел температуры кипения которых находится в нижней части указанного интервала теипературы кипения, может потребоваться, соответственно, большее время реакции (на,пример, 48 чпс), чем при не пользовании растворителей, предел температуры кипегтия которых выше. Время,,необходимое íà осуществление реа кции,перегруппировки в среде диок,сана, при котором достигаются о птим.альные результаты, составляет обычно 7 — 15 час, в то время,при протекании реакции в метилизобутиловом кетоне обычно требуется 1 — 8 час.

Выходы продуктов реакции перегруппировки зависят ((Ho уже в меньшей степени) от концентрации катализатора, находящегося в растворителе, причем большее время реакции требуется соответственно для более низких концентраций катализатора.

B предлагаемом слосабе отдается предлочтение использованию в качестве органического растворителя диоксана. Окислы пенициллина могут растворяться в данном растворителе до,получения высокой концентрации.

Обычно с увеличением концентрации (до величины порядка 35 /о) выход Illродукта не уменьшается. Количес ТВо используемой соли, KBIK .правило, не должно превышать 1 мо.:гь на

1 моль окиси, пенициллина, однако пред почтительно использовать 0,01 — 0,2 моль соли на

1 люль окиси пенициллина. Соли, используемые в соответствии с предлагаемым способом, оказывают относительно незначительное окрашивающее действие в процессе реакции перегруипировки по сравнению с аналогичными реакциями перегруггпиров и, протекающими в присутспвии кислотного катализатора. Побочные продукты реакции, которые обычно образуются при использовании таких кислотных катализаторов, в данном случае образуются в значительно меньшей степени, и ис.пользование солей имеет важное практическое значение в том îи ошении, что перед удалением растворителя реакционной среды в данHbIx условиях нет необходимости удалять. обесцвечивающие агенты и связующие кислоту агенты.

Окончание химической реакции может быть определено при помощи одного или нескольких следующих видов испытания реакционного раствора.

1. С помощью жидкостной хроматографии с использованием, например силикагелевого наполнителя хроматографической колонки, и с использованием смеси бензола и этилацетата в отиошении 2: 1, и при идентификации видимых точек путем обработки:иодом (pacIBOром азида). В случае, когда, налример, исходных продуктом является сложный 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 1 г -окиси. 6 Ф-фенилацетаминопенициллановой кислоты, то продукт реакции (R,-0,65) придает реакционной массе ный продкут (R;0,5) — темно-желтый ц вет. оранжево-бурый цвет, в то время как исход383303

2. С помощью ротационного спектра ло сле соответствующего разбавления реакционной смеси, например хлороформом. При использовании указанного 1выше исходного продукта .ротационный спектр снижается до — 1/3 — 1/4 части исходной вели чины.

3. С помощью ультрафиолетового спектра образца,реакционной смеси, разбавленного

cQoTIBeTcTâóþùèì образом этило вым спиртом.

Используя указанный выше исходный npoDl дукт, рассчитанная величина Е ",.„ при длине волны 64 нл (нанометра) повышается примерно до 100 при успешно протекающей реакции. Максимумы поглощения при более высоких зна чениях длин волн имеют:преимущественно неболышие значения или отсутствуют. Эъи определения не могут быть осуществлены в случаях, когда в качестве реаиционной среды иопользуются кетонные растворители, Следует отметить, что хотя удовлетворительные выходы продуктов реакция могут бьгть получены при протекании, реакции в условиях обычного нагрева с обратным холодильнаком, выходы продуктов реакции можно увеличить с помощью осушающего вещества (на пример, окиси алюминия, окиси калыция, гидрата окиси натрия,или молекулярных сит), которое вводится в растворитель по линии обра.пного стока конденсирующепося,пара этого растворителя для удаления воды, образующейся в процессе хими ческой реакции. Кроме того, вода, образующаяся прои химической реакции, может быть удалена пря помощи ректи фикационной колонны, в результате фракционной пе>реганки. iso завер шении химической реакции соль может быть удалена либо перед, ли бо после выпаривания реакционной смеси. Если растворитель несмешиваем с водой, то соль можно удалить, простой операцией промывания. Если же реакционная среда смешиваема с водой, то приемлемым способом очистки является удаление этого растворителя (на пример, отгонкой пр|и пониженном давлении) и последующая очистка полученного остатка любым известным способом, наприpep, путем хроматографии с использованием силика|гелевого Hainoлнителя для хроматографической колонки.

Было обнаружено, что степень химического превращения может быть такой, что можно огказатыся от процессов сложной очистки, и получаемый продукт реакции может быть выделен.в основном в чи стом виде после, простой перекристаллиза ции. Однако желательно, что бы продукт реакция был выделен путем сли вания реакционной смеси с водой, фильтрования продукта реакции и, если необходимо, дальнейшей переыристаллизацией его из соответствующего растворителя или суспендировакия его с соответствующим:растворителем. ,При исаользавании наиболее,предпочтительных в дан|ном способе катали заторов, например фосфата пяридина или монопирядиндихлорметанфоофи ната в растворе диоксанового растворителя, для получения высокого выхода продукта реакции довольно высокой степени чистоты может оказаться необходимым пнешь выпаривание раствор ителя и перекристаллизация продукта реакции из соонветствующего растворителя. Может быть введена также стадия обесцвечивания с использо ваяием, например, древесного угля; однако, как ,правило, нет необходимости вводить эту стадию,при выполнении пан|более предпочтительных условий процесса.

Груп пы ацила, находящиеся в 61/-аминоположении окиои,пенициллина, могут представлять собой любую требуемую ацильную группу, но должны преимуществен1но находиться в довольно устойчивом состоянии в условиях перегруппировки. Обычно, ацильная группа, находящаяся в 6Р-положении, представляет собой группу пени ц иллина, получаемого путем фьрмвнтации, на пример группу фенилацетила или феноксиацетила. Такая группа может быть нежелателыной в целевом продукте-.цефалоспорине, но она может быть аннулирована ари последующи|х превращениях, о которых будет,говор иться ниже. Другой группой, кото,рая может быть использована, является группа формила. Наряду с этим группа ацила, находящаяся в 6Рчположении акиси пенициллина, может представлять собой желаемую группу в цефалосаориновом соединении, например группу тиенилацетила или фенилгликоксилили, либо может аредставлять собой группу ац ила, содержащую защищвнную,функциональную группу, такую, как защищенную аминогруппу. Примером такой ацильной группы является защищенная а-аминофенилацетильная группа.

Аминозащитная группа представляет собой обычно такую группу, которая может быть впоследствии удалена восстановлением яли гидролизом, не воздействуя при этом на остаток молекулы, особенно лактамовые- или

7Р-амидо-связи полученного в .результате данного процесса це!фалоспоринового соединения. Такая же за шинная группа может использоваться таиже в качестве этерифицирующей труппы в З-СООН- положении, и обе .группы могут быть одновременно удалены, как будет .показано ниже. Наиболее успешным является спосаб удаления обеих групп в последней стадии последовательно осуществляемых процессов. Защитные группы включают уретановую, а рилметиловую (например, тритил аминовую), арилметиленаминовую, суль,фениламиновую и енами|новую груп пы. Такие грулпы, как правило, могут быть удалены посредством одного или нескольких реагентов, таких асак |разбавленные неорганические кислоты, налример разбавленная соляная кислота, концентрированные органические кислоты, например концентрированная уксусная кислота, три фторуксусная кислота и жидкий бромистый водород при очень низких температурах, например при — 80 С.

Обычно используемая защитная группа третичная .бутоксикарбонильная группа, ко383303

10

35 торая легко удаляется путем .гидрол:. за разбавленной соляной кислотой или (предпочтительно) сильной органической iêècëîгои, такой,, как муравьиная или трифторуксусная кислоты) при 0 — 40 С, преимущественно при комнатной тем пературе (15 — 25 С) . Другая обычно используемая, защитная группа — 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная группа, которая может, расщепляться пссред твом .реа1гента, такого как,цинк в укс)свой и муравьинойй кислотах, низших cIIIHp TB х или чиридине.

Сложный эфир пенициллановой кислоты образуется преимущественно при взаимодействии со спи ртом или фенолом, который может легко расщепляться путем, напр.iìàp, ".:.дролиза или восстановления на последней стад ни, приводя в результате к образованию цеф-3-емового соединения ia виде свободной кислоты. С|пиртовые или фенольные остаTi..: которые могут легко расщепляться, представляют собой такие группы, которые содержат притягивающие электроны заместители,:;апример сульфогруппы и этерифицирова.".иые карбоксильные .грулпы, 1причем эти гру:-.пы могут далее расщепляться под действ::=» шелочных реагентов. Бензильные и ортобензилоксифеноксивфирные группы могут быть удалены путем восстановления сложных эфиров в спирты действием водорода, хотя в результате этого может и меть место отравление катализаторным ядом. Наиболее предпочтителен способ удаления этих групп расщепление кислоты. Группы, которые могут быть удалены путем расщепления кислоты, включают: адамантиловый, третичный бутиловый, бензиловый остатки, например, анизил, и остатки алка иолов, содержащие элекпронные доноры в а- положении, напримев ацилокси-, алкокси-, бензоилоксигруппы, замещенный бензилокси галоген, тиоалки1, феHH;I, алкоксифенил, или ароматиче=кий гетероциклический радикал. Эти радикалы могут быть получены из бензиловых спиртов, например пара-метоксибензилавого спирта, д:lnapa-метоксифенилметанола, трифе плметанола, дифенилметанола, бензо-:i локс:— метанола, пара-н итробензиловото спирта н фурфурилового спирта. Спиртовыми остатками, которые затем могут быть легко расщеплены с помощью восстанавливаюшего агента, являются 2,2,2-триталогенэтанол, например 2,2,2-трихлорэтанол, пара-нитрооензиловый спирт или 4-пиридилметанол, 2,2,2тригалогенэтиловые группы могут быть легко удалены посредством реагентов: цинк (уксусная кислота, цинк) муравьиная кислота, цинк (низший спирт или цинк) виридин, либо посредством хромистых,реагентов. Паранитробензиловые группы могут быть легко удалены восстановлением сложных эфиров в спирты действием водорода, и 4-пиридилметиловые группы, могут быть легко удалены электролитическим восстановлением. В случае,. когда группа сложного эфира может

65 быть удалена в результате,реакции катализированной кислотой, процесс удаления этой группы ускоряется при использовании муравьиной или трифторуксусной кислот (преимущественно в сочетании с остатком анисо,вой кислоты), либо прп использовании соля- ной кислоты в смеси, например с уксусной кислотой.

Наиболее предпочтительны окислы пенициллина, имеющие группу дифенилметоксикарбонила, 2.2,2-трихлорэток сикарбонила, третичного бутоксикарбонила, пара-нитробензплокси карбонила, бензилметоксикароонила или пара-метоксибензилоксияарбонила, бензоилметоксикарбонила или пара-метоксибензилоксикарбонила, находящуюся в 3-положении, поскольку соединения цеф-3-ем а, по.тученные из сложных эфиров да1гного типа, не претерпевают заметной изомеризации в процессе деэтерифпкации.

В приведенных ниже примерах, в случае, если нет специальных оговорок, процесс жидкостной хроматографии (или хроматография в тонком слое) осуществляется на сили кагеле с использованием смеси бензола с этилацетатом (в соотношении бензол: этилацетат 2: 1), служащей,в качестве растворителя с проявлением видимых точек раствором иод-азид.

П р и i» е р 1. 2,2,2-Трихлорэтил-бР-фенилацетамидопенициллат - 1P - оксид (19, 28 г, 40 млсль) растворяют в нагретом диоксане (400 мл). Затем добавляют пиридинфосфат (С5Н52Н РО4, 0,0704 г, 2,56л.ноль) и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 16 час в аппаратуре, сконструированной та ким образом, что конденсирующийся растворитель, стекая, проходит через слой окиси кальция (размером частиц б — 12 меш, 40 г), после чего возвращается в реакционный сосуд.

Охлажденную смесь выпаривают при пониженном давлении, получая смолистый продукт, который обрабатывают нагретым этиловым спиртом (техническим метилированным спиртом, 20 ял) . Твердый остаток кристаллизуют, смесь охлаждают в течение 3 час и фильтруют. Извлеченный твердый продукт промы вают техническим,метилированным (1 0 111) H 3 11 3 TI4 7 O B bi » э ф и р о х1 (20 ил) и высушивают, в результате получают 2,2,2-трихлорэтил-З-метил-7Р-фенилацетамидоцеф-3-ем-4-карбаксилат (12,4 г, 66,9% от теоретического выхода) (а)т + 51,9 (с 1,0 в

СНС1 ); т, пл. 162 — 164 С. Вторую дополни тельную порцию продукта (1,65г, 8,9% от теоретического выьхода) получают из жидкого щелока. Он имеет следующие данные: (а) +52,6 С (с 1,0 в СНС1д), т. пл. 160—

161 С.

Пример 2. Смесь 2,2,2-тр ихлорэтил-бРфенилацетамидопенициллат-1Р-оксида (4,82 г, 10 м.ноль), пиридина (0,078 г, 1 л,яоль) ортофосфорной кислоты (уд. вес 1,75; 0,112 г, 1 .ямоль) и изобутиловаго кетона (200 .ил) кипятят с обратным холодильником в течение

383303

3 час. После этого раствор охлаждают и промывают водой (первый раз — 100 мл, второй — 50 мл). О р ганическую фазу выпаривают при пониженном давлении. Полученный в .результате смолистый продукт растворяют в этиловом с пирте (технический метилированный спирт, 20 мл). Раствор выпаривают досуха, ввердый асадок суспендируют этиловысм спиртом (техническим метилированным спиртом, 15 мл). Полученную суспензию выдер|живают 16 час при 0 С, затем фильтруют. Извлеченный твердый, продукт промывают простым эфиром и высушивают, в результате получают 2,.2,2-трихлорэтил-.3-метил-7Ф-фенилацетамидо- цеф-3-ем-44кар бок силат (3,20 г, 69,0% от теоретического выхода), т. пл. 161—

162 С, (а) >+52,1 (с 1,0 в СНСIЗ).

Пример 3. 2,2,2-прихлорэтил-6Р-фенилацетамидопен и циллат-1-аксид (4,82 г, 10 ммоль) и пиридинметансульфонат (0,175 г, l,ммоль) растворяют в горячем изобутилметилавом кетоне (200 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 час. Затем раствор охлаждают и промывают водой (первый ра з—

50 мл, второй — 25 мл), ласле чего выпаривают досуха IIIpH пониженном давлении. Полученный полуыристаллический смолистый осадок суспендируют этиловым спиртам (техническим метилираванным спиртом, 20 мл и охлаждают в течение 4 час. В результате извлечения путем фильтра ции твердого продукта, промытаго этиловым спиртом (20 мл) и высушеннаго в вакууме, полу чают 2,2,2-трихлорэтил-3- метил-7Ф-фенилацетамидо - цеф-3ем-4-карбаксилат (2,79 г, 60,1% от теоретического выхода), т. пл. 160 — 161 С, (а)р+55,5 (с 1,0 в HCI3). Из щелока дополнительно получают продукт (0,1 г, 2,2% от теоретического;выхода), т. пл. 160 С.

Пример 4. Пиридин (0,4 мл; 0,05 молярный эквивалент) и 88 вес. % (от абщего объема) ортофосфорной кислоты (0,032 мл, 0,05 .молярный эквивалент) добавляют к и-lIIpoIIIHJIлрапианату. Смесь кипятят с обратным холодильником при таких условиях, что конденсат, стекая, проходит через колонку, наполненную окисью кальция (10 г), после чего возвращается в реакционный сосуд. После нагревания с абратным холодильником в течение 15 мин смесь немного охлаждают и добавляют к ней 2,2,2-трихлорэтил-6Ф-,фенила цетамидопеницилли нат - I/I - окоид (4,82 г, 0,01 моль). Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 час, выпаривают до получения небольшого объема. Полученный осадок перекристаллизовывают из;этанола (!2 мл), в результате получают 2,2,2-трихлорэтил-3 метил-7Р-фенилацетамидо - цеф - 3 - ем карбаксилат, 3,04 г (65,5% от теоретического выхода), т, пл. 161 — 162 С, (а)о+52,2 (с 08 .в СНСIЗ); А„, (этанол) при 264 нм (E

130) .

П р.и м е,р 5. а) Пара-метокоибензил-3-метил-7Р-фенилацетамидо цеф-3-ем-4-карбоксилат лолучают в результате пере группировки

1О

60 б5 пара - метоксибензил-6Р-фенилацетамидопенициллат-I/I-оксида. Пара-метоксибензил-6Р-фе нилацетампдопенициллат - 1 /J - оксид превращают в пара - метоксибензил — 3 - метил7Р - фенилацетамидо - цеф - I/I - оксида (9,41 г, 20 мтоль), пиридина (О 16 г, 2 ммоль) и 89%- ной фосфорной кислоты (0,22 г, 2 ммоль) в высушенном, не содержащем перекиси диоксане (200 мл), нагревают с абратным холодильником в течение 15,25 час, причем конденсирующиеся,пары, стекая, проходят через молекулярные сита (сита Лино де, 4А, 1/16"; 40 г), после чего они снова возвращаются,в реакционный сосуд, Результаты анализа методом, жидкостной хроматографии, в тонком слое (с использованием смеси бензол — этилацетат в отношении 2: 1), показали лишь следы оставшегося исходного I/l-оксида, при идентификации с использованием иодоазидного реавента. Диаксан удаляют при

30 С (15 мл), в результате чего получают бурое желеобразное вещество, которое суспендируют с техническим метилированным спиртом (50 мл). Полученное бледно-бурое желеобразное вещество промывают техническим метилирава ннььм спиртам и простым эфиром и высушивают. В результате получают параметокси — бензил-3-метил-7Р-фенилацета мидоцвф-З-ем-4-кар боксилат, 6,025 г (66,5% от теоретического выхода) (а)г+44 (с 1,24в СНС!з!;

Лмакс (3TBHOJI) 228 нм (Е 1 4„, 355) и 264—

274 нм (Е ;„134) Я.М.P. (СДСIЗ) 7,92 (C> — СНЗ), определенный для 2,64 протона по отношен ию к а 6,22 (С6Н40СНз). В результате выпаривания соединенных фильтратов и промывных щелоков и кристаллизации из технического метилированнаго слирта получается дополнительно менее чистый сложный эфир цеф-3-ема (0,69 г, 7,6% от теоретического выхода). Я. М. P. (СВС1з) 7,92, определенный для 2,25 протона,по отношению к с 6,22. б) Пиридин (320 мг, 4 ммоль) .и 89%-ную фосфорную кислоту (220 мг, 2 ммоль) добавляют к раствору сложного эфира 1Р-оксида (9,41 г, 20 ммоль) B,âûñóøåííîì, не содержащем перекиси диоксане (200 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение

16 час таким образом, что конденсирующие ся пары, стекая, лраходят через слой молекуо лярных сит (сит Линде, 4А, 1/16", 40 г), после чего они возвращаются в реакционный сосуд.

Результаты анализа методом жидкостной хроматографии (с использованием смеси бензол — этилацетат в отношении 1: 1) с последующей обра боткой иодо-азидным реагентом, показали присутствие в реакционной смеси следов исходного 1Ф-оксида, в свя зи с чем эту реакционную смесь нагревают с обратным холодильником еще 4 час. Диоксан удаляют при 30 С (15 мм). При этом получают твердое вещество оранжевого цвета, которое перекристаллизовывают из кипящего метанола (300 мл), в результате получают иглообразный пара метоксйбензил-Змметил-7Р-фенилаце383303

14 та»мидо-цеф-3-ем-4-кар боксилат. Этот продукт отфильтровывают, промывают простым эфиром (20 мл) и высушивают. В результате получают продукт, 5,81 г, что составляет 64% от теоретического выхода, т.,пл. 151 — 152 С, (a) +38,5 (c 1,00 в СНСIз), иакс (этанол)

227 нм, (Е,";, 382),и 269 нм (Е, 176).

В результате выпаривания фильтрата и промывных щелоков до объема = 100 мл получают дополнительно сложный эфир цвф-3-ема (0,98 г, III% от теоретического выхода), т, пл.

150 — 152 С, (аР д+38 (с 0,98 а СНС!а), >иакс (эта нол) 226 нм (Е»," 361,5) и 269 нм (Е,";„162) . ,в) При протекании химерической,реакции, аналогичной описанной выше (б), но при использовании пиридина (320 мг, 4 лгмоль) и мон о пиридилдихлор метаяфос(фи ната (488 мг, 2 ммоль), после удаления диоксана получают желатинообразное гвердое вещество оранжевого цвета, которое верекристаллизовывают из кипящего метанола (250 мл), в .результате получают итлообрааный сложный эфир цеф-З-ема, который отфильтровывают, промывают простым эфиром (20 мл) и высушивают, получая при этом продукт (6,08 г), что составляетб?>/0 от теорети ческово выхода, т. пл. 151 — 152,5 С, (аР +390 (с 1,08 в СНСIз); »„с (этанол)

227 нл (Е ;„,392) и 269 нм (Е ;";„, 175).

Ф ильтрат и промывные щелоки выпаривают .до остаточного объема = 75 мл, до начала выделения желеобразного вещества. Это вещество повторно растворяют при нагревании с обратным холодильником. В,результате охлаждения получают дополнительно иглообразный лродукт сложного эфира цеф-3-ема (1,28 г, 14% от теоретического выхода), т. пл.

149 — 150,5 С, (аР5 >+39 (c 0,98 в СНСIз); (этанол) 22? нм (Е, ;„375) и 269 нм (Е 164) .

Пример 6. а) Раствор IР-оксида 6Р-фенилацетаминопенициллановой кислоты (7,02 г, 20 ммоль), фенацилбромида (4,02 г, 20 ммоль), и триэтилакмина (2,02 г, 20ммоль) в высушенном N, N-диметилформамиде (100 мл) перемешиваютпри комнатной температуре в течение

1 час, выливают на воду (700 мл) и экстрагируруют метиленхлоридом (200 мл). Соединенные эксгракты органических фаз .промывают водой (четыре раза по 350 мл), сушат над безводным сульфатом ма гния и выпаривают. В .ре.зультате цолу1чают желтое пенистое вещество (8,81 г), которое очищают методом хроматографи и с использованием силикагелевого наполнителя колонки (340 г), используя в качестве элюента смесь бензол-сэтила цетат. С помощью смеси бензол-этилацетат (в отношении 1: 1) происходит элюирование из адсорбен.тасложногоафира 1Р-оксида фенацила в виде не совсем, белого пенистого вещества (6,17 г, 66% ), (el>+181 (с 1 в СНС!З), X„«, (этанол)

243 нм (Е 11,850) . б) Раствор фенацил-6Р-фенилацетамидопенициллат-IР-оксида (1,18 г, 2,5 ммоль), пири2 ммоль), пиридина (16 мг, 0,2 ммоль) и

89% фосфорной кислоты (22 мг, 0,2 ммоль) в высушенном, не содержащем, перекиси диоксане (50 л л) нагревают с обратным холодильником в течение 30 час, причем сканденсированные лары, стекая, проходят через

65 дина (21 мг, 0,25 ммоль) и 89% фосфорной кислоты (28 мг, 0,25 ммоль) в высушенном, несодержащем перекиси диоксане (50 мл), на5 гревают с обратным холодильником 27 час, причем конденсирующиеся пары, стекая вниз, проходят через молекулярные сита (сита Лино де, 4А, /,6", 40 г), после чего возвращаются

10 в,реакционный сосуд. Результаты анализа методом жидкостной хроматографии (с использованием смеси бензол — этилацетат в огношении 1: 1),при обра богке иодоазидным реагентом показали лишь следы исходного IРоксида, оставшегося в реа кционной смеси. Диоисан удаляют при 30 (15 мл). Остаточный твердый продукт желтого цвета растворяют при нагревании в смеси этилацетата (100 мл) и 2 и серной кислоты (100 мл). Слой органлческой фазы промывают водой (100 мл), соединяют с этилацетатом .повторной промывки водных слоев, высушивают и выпаривают до ооразавания кристаллического твердого продукта. Этот продукт перекристаллизовывают из технического метилированного спирта, в результате получают фенацил-3-метил-7Рфенилацета мидо — цеф-3-ем-4 — карбоксилат (0,56 г, 50% ), т. пл. 184 — 190 С, (а1»+12 (с 10 в СНС!з); Хиакс (этаHOJI) 244 нм (Е,","„430) и 270 нм (Е, :;„162). В,результате последующей перекристаллизации из технического метилированного спирта полу чается следующий продукт: т. лл. 190 — 193 С, (а»>+7 (с 1,0,в CHCIq); Ли„, (этанол) 244 нм

35 (k 19,800) и 2?0 нм (g 7,480) . Найдено экспериме|нтально: С 64,2; Н 5,0; N 6,2; S 7,0.

Cg4HgyN OqS (450,5). Требуется: С 64,0; Н 4,9;

N 6,2; $ 7,1.

Пример 7. а) Пара-бромфенацнлбромид

4О (3.2 г, I молярный эквивалент) в течение

5 мин добавляют по частям к леремешиваемому раствору 1 Р-оксида 6 Р-;фенилацетамидопенициллановой кислоты (4,0 г) и гриэтиламина (1,56 мл, 1 .молярный эквивалент) в

4> NN-диметилформамиде (45 мл) . Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 час, смешивают с водой (150 мл) и экстрагируют этилацетом (д ва раза по 75 мл). Соединенные экстракты органических фаз повторно промывают водой, высушивают и выпаривают, осадок перекристаллизовывают из этилацетата простого эфира, в .результате получают сложный эфир 1 Р-оксид ларабромфенацила (5,32 г, 86,5%), т. пл.

150 153 С, (аЪ+161 (с 2,03, тетрагидрофуран), Х„акс (СНВгз) 1800 Р-лактам) и

1766 см — (-CO R). б) Раст>вор царачбромфенацил-6Р фенилацетамидопеницилланат - 1>g - оксида (1,095 г, 15 молекулярные сита (сита Линде, 4А, 1/16", 40 г), после чего возвращаются в реакционный сосуд. Результаты анализа методом жидкостной хроматографии (c использованием смеси бензол-этила цетата в отношении

3: 1) при обработке иодоазидяым реаге>ятом показали, что в реакционной смеси со вершенно отсутствует исходный 1-оксид. Ди оксан удаляют при 30 С, 15 мм, и осадок растворяют в нагретой смеси этилацетата (125 мл) и 2 н-ной серной кислоты (125 мл). Слой ор,ганической фазы промывают водой, соединяют с этилацетатом обратной промывки водных слоев, высушивают и обесцвечиваю-, путем,перемеши|вания со смесью безводного сульфата ма гния и древесного угля, фильтруют и вы паpивают. Кристаллический осадок перекристаллизовывают из горячего технического метилиро>вагонного спирта, в результате получают, пара — бромфенацил - 3 - метил -7фенила цетамидо - це ф — 3 - ем-4-карбо ксилат (0,50 г, 47 /о ), т. пл. 194 — 198 С, .а. р+8, (с 1,05 в СНС1о); Л .„(этанол) (258 нл

3 25,900) . В результате последующей перекристаллизации из технического метиллированного спирта получают следующий продукт: т. пл. 196 —.199 С 1а)р+9 (с 1,0 в

СН С lз) . Найдено экс пар иментальн о: С 54,3;

Н 4,f; Br 14,9; N 5,0; S 5,8о/о . Cq4HqIBrNqOqS (мол. в. 529 4). Треюуемый состав: С 54 4;

Н 4,0; Br 15,1; N 5 3. $6 l о/о

Пример 8. 2,2,2-Т рихлорэтил-7Р-(Х-третбутоксикарбонил - D — а-аминофенилацетамидо) -3-метил-1цеф-3-ем-4-карбоксилат получают в результате химичеекой,реакции, протекающий,по следующей охеме: 2,2,2-грихлорэтил - бР - фенилацетамидопе нициллат кислый пара-толуолсульфонат-2,2,2 - трихлорэтил - 6Раминопенициллат 2,2,2-трихлорэтил - 6Р(N-трет.- бутоксикарбонил - D - а-аминофенилацетамидо) -ленициллат 2,2,2-трихлоэтил6Р- (N-трет.-бутоксикар бонил - D — а-а минофенилацетамидо) - пенициллат-1Р - оксид 2,2,2трихлорэтил-7Р- (N-трет.- бутоксикарбонил - Dа-аминофенилацетамидо) -3-метил-цеф-3 - ем4-кар:баксилат.

Пример 9. РасВВор 2,2,2-трихлорэтил-бР(iNl-грихлорэтилоксикарбонил - D -сс-аминофенилацетам идо) -1пени циллат-1Р-оксида (328 мг, 0,45 ммоль) и,пиридинфосфата 9 мг, 0,033 ммоль) в высушенном диоксане (3 мл) на гревают с обратным холодильником в течение

16 час. Растворитель выпаривают, осадок растворяют iB этилацетате (20 мл), раствор промывают водой, высушивают, этилацетат выпаривают, оставляя стекловидный продукт, который суспендируют петролейным эфиром, т. ыип. 40 — 60 С. В .результате получают

2, 2,2-трихлорэтил- 7Р -трихлорэтилоксикарбонил-D-а-аминофенилацетамидо (-3-метил-цеф3-ем-4- кар бо1осилат в виде не совсем белого порошкообразного продукта (294 мг). Хотя результаты жидкостной, хроматографии (система, описанная выше) показывают наличие з5 П р и м е,р 11. Распвор 2,2,2-трихлорэтил6Р— фенилацетамидопенициллат - 1Р - оксид (14,46 г, 0,03 ммоль) в диоксане (300 мл) обра батывают мета-.нитробензосульфокислотой (0,609 г) и пиридином (0,24 мл) и получен40 ный в результате раствор на>гревают с обратнььм холодильником в течение 16 час. В процессе,нагревания с обратным холодильником конденсат, проходит через слой нейтральной окиси алюминия, после чего вновь,возвраща45 егся в,реакционный сосуд. Далее реакционную смесь выпаривают в вакууме, осадочек суспендируют с горячим техническим метилированным спиртом (30 мл), охлаждают до комнатной температуры и продолжают это ох60 лаждение в течение 2 час. Твердый продукт извлекают фильтрацией, промывают техническим метили>рованным спиртом (10 мл) и лростым диэтиловым эфиром (20 мл), высу:шивагот в вакууме при 40 С,,в результате по55 лучают 2,2,2-трихлорэтил-3-метил-7Р-фенила1цетамидо — цеф-3-ем-4-карбоксилат (11,32 г, 81,4% от теоретического выхода) в виде белого кристалличеокого т>вердого вещества, т. пл. 160 — 162 С, (а)р+52,8 (с 0,9 в CHClо);

60 Л„,„, (этанол) 264 нл1 (Е ";"„136,5). В ре-,зультате вы пари вания маточного раствора и последующей кристаллизации при 0 С получают дополнительный выход продукта (0,6 г, 4,3/о), т. пл. 160 — 182 С, (а)р 52 (с 0,8 в

СНС lз) .

t0

Зо

1 б синглетной точки Ру 0,72, спектр протонного магнитного резонанса показывает чистоту

= 30 /о, остальные 70% составляют смесь iïðîдуктов.

Пример 10. 2,2,2-трихлорэтил-бР-фенилацетамидопенициллат-1Р-оксид (4,82 г, 10 мл1оль), 1ч-метиланилин (0,107 г, 1 ммоль) и ортафосфорную кислоту (уд. вес 1,75; 0,112 г, 1:,tìîëü) добавляют к,изобутилметглловому кетону (200 мл), Смесь на гревают с обратным холодильни ком >в течение 1,25 час. Добавляют. к смеси N-метиланилин (0,107 г, 1 ммоль) и ортофосфорную кислоту (уд. вес 1,75; 0,112 г, 1 л1моль) и кипятят еще 2,75 час. Раствор охлаждают до комнатной температуры и промывают водой (один,раз — 100 мл, второй—

50 мл). Слой органической фазы досуха выпаривают, полученный полукристаллический осадок растворяют,в этиловом спирте (техническом метилированном спирте, 20 мл). Спиртовый,расовор аналогичным образом выпаривают, в результате суспендирования осадка с этиловым спиртом (техническим метилированным спиртом), 15 л л, получают кристаллический продукт. Смесь выдержи|вают при

О С в течение 16 час. Продукт извлекают фильтрацией, промывают диэтиловым эфиром и >высушивают, в результате получают 2,2,2трихлорэпил-3-метил-7-фенила цетамидо - цеф3-ем-4 карбоксилат (1,90 г, 41,0о/, от теоретиче с крго выхода), т. пл. 161 — 162 С, (a)r 51 (c 1>0 в СНС13) 383303

Таблица

Катализатор, °

»а, с о а о о

>С М д -о

«> о

»

« л а

«> о

О. о

o о а

С к

2е

«>

И ь, о

y «a

М

=ca

««J

v о

«3 а о

o + ао о о «в

Пример основание кислота

l2

13 фосфорная

О,!

0,05

0,33

45,3

60,2 пиридин

» диглн>« изо-пропил пропионат н-б) тилацетат н-б>,"тп зацетат

14

6

1,75

1,5

0,2

0,025

0,05

49,2

64,9

47,5

» фосфорная метан-сульфокислота фосфорнстая

17 изобутнлметиловми кетон и-бутилацетат нзо оутилметнлов мй кетон

2,5

48,4

0,1

18

6,5

l,5

2,5

2х0,125

41,4

48,4

» пара-толуолсульфокнслота

0,1

48,7 пара-ксилолсульфокислота пирофосфорная трнфторуксусная фосфорная фосфорная

21

41,4

23

3,75

4,0

44,3

38,8 анилин орто-хлоран клин изобутплметиловый кетон

О,l 25

3,5

41,8

3,25

42,5

:27

3,5

45,6

3,5

44,2.29

3,5

45,6

3,5

44,3

4,5

40,0

4,75

40,2

37,7

2,5 изобутилMeTH7OBbtlf кетон дипиридин нафталин-2сутьфокислота

49 трифторуксусная фосфорная

3,5

48,1 нзобутилметиловый кетон

» бромпиридин

2,0

54,3

36 бензимндазол

2-метил хинолии изохинолин метилпиридин

2-метилпиридин

2-метилпиридин

6,5

43,3 37

2,75

2,3

2,3

6,3

68,2

63,1

68,5

47,8.38

39

41 изобутилметиловый кетон

2,5 фосфорная

0,1

2-формплпиридин

43,2

3,75

П р.и м е р ы 12 — 65. Используя различные растворители и катализаторы, 2,2,2-трихлорэтил- 6Р -фенилацетамидопенициллат-1Роксид превращают в 2,2,2-трихлорэтил-3-мемета-хлоранилин пара-хлоранилин орто-метпланилин мета-метиланилин орто-метоксианилин мета-нитроанилин мета-ка рбоксианилпн мета-оксианилпн пиридин тил-7Ф-фенилацетамидо — цеф-3-ем4-карбоксилат. Условия превращения и выходы продукта реакции представлены в табл.

383303

19

Продолжение табл.

43

3

3,25

38,8

66,4

2,5

10.5

55,8

32,2

47

2,5

2,5

49,2

65,6

56,3

51

52

53

54

3,5

3,5

3,75

7,25

4,0

4,0

43,4

52,8

56,8

55,2

44,2

44,3

42,7 фосфорная

>>

>>

>>

>> метанфосфорная этанофосфорная иодометанфосфорная трихлорметанфосфорная

>> трихлорметанфосфорная

» диоксан

0,3

22,5

46,8

58

О,!

67,6

0,05

18,5

60,6

16

16,5

71

39,2

»

0,1

>> диоксан

>>

5 дпппридин

N-метиланилин

0.05

52,1

62 бис(бензиланилин) а-пиколин пиридин

0,075

0,2

24

51

63

>> орто-бромбензолфосфиновая фосфорная

0,05

76,5

1) Основные соли н квивалент свободно

Примечание. (э е выделяются и фосфорной сульфанилин

3-ацетамидопиридин

3-ацетилпирндин

4-ацетамидопиридин

4-хлорпиридин

4-альдоксиминопиридин

4-карбоксипиридин

4-цианопиридин

3-формилпиридин хинолин

4-метилхинолин

8-оксихинолин

2-хлорпиридин пиридин

П р:и м е р 66. а) Смесь хлористого алюминия (268 г, 2,0 моль), треххлористого фосфора (88 мл, 1,0 моль) и хлоро|форма (160 мл, 2,0 моль) нагревают с обратным холодильником в течение 2 час. Раствор охлаждают и сливают с метиленхлоридом (700 мл), сосуд промывают метиленхлоридом (два раза по

150 мл), и промывающую жидкость добавляют к основному раствору. Смесь охлаждают до — 20 С и интенсивно перемешивают при одновременном добавлении воды (260 мл, 14,4 моль) с такой скоростью, чтобы поддерживалась температура примерно — 5 С. После прекращения добавления воды смесь нагревают до 18 С и перемешивают еще 30 ман.

Осажденный гексагидрат треххлористого алюминия отфильтровывают и промывают в слое .метиленхлоридом (один раз — 500 мл, второй — 250 мл). К раствору метиленхлорида добавляют воду (40 мл, 2,2 моль), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 час до полного завершения второй стадии гидролиза. Метиленхлорид отгоняют, осадок повторно обрабатывают метиленхлоридом (250 мл), который снова отгоняют. 3атем остаточный маслянистый продукт выдерживают при пониженном давлении (с помощью водяного насоса) в течение 15 мин с (2) Используется дополнительный 0,025 молярный кислоты. целью удаления растворенной НС1. Маслянистый продукт растворяют в ацетоне (500 мл), охлаждают до 0 С и перемешивают при одновременном добавлении по каплям пиридина (63 мл) . Твердый продукт отфильтровывают, промывают холодным ацетоном (три раза по 50 мл) .и высушивают в вакууме при комнатной температуре в течение одной ночи, в результате получают сырой монопиридиндихлорметанфос фонат (197,4 г, 80,4%! от теоретического выхода), т. пл. 141 — 142 С. Сырую соль, растворяют при одновременном перемешивании в кипящем техническом метилированном спирте (410 мл), охлаждают до начала кристаллизации, затем охлаждают в течен ие 3 час. Продукт реакции извлекают и промывают ацетоном три раза по 50 мл) и высушивают в вакууме при 40 С, в результате получают монопиридиндихлорметанфосфонат (188,6 г, 77,3% от теоретического выхода), т. пл. 143 — 145 С. Продукт не содержит ионизируемого хлорида (не обнаруживает никакого помутнения при взаимодействии с.нитратом серебра в азотной кислоте). Найдено экспери25 ментально: С 29,9; Н 3,3; Сl 29,1; N 5,9;

P 12,3%. СвНаС1 КОзР. Требуемый состав:

С 29,5; Н 3,3; Сl 29,1; N 5,7; P 127%. б) 2,2,2-трихлорэтил-6 Р-фенилацетамидопе383303

22

21 цицилат-1-Р-ок:и; (96,4 —, 0,2,.;!,". 1 п,loi опиридин III«лорметанфосфопат (1,95 г, 0,008 моль прибавляют к диоксану, 482 м.г, высушецно,.у основной окисью алюминия), кото",ый на«одится в трехгорлой колбе, снабженной ме1алкой II холодилы!иком, С!Ii ch перемешивают и нагрев".ê>ò с обратным холодильником. причем кондепсирующиеся пары, стекая в реакционный сосуд, .проходят предварительно через гранулы гидрата окиси натрия. Раствор перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 8 час до тех пор, пока в реакционной смеси соверI eIIIio не останется исходного продукта (как показывают результаты жидкостной хроматографии). Диоксан удаляют при пониженном давлении, оставляя влажный твердый осадок.

К нему дооавляют технический метилированный спирт (200 мл). Зтот твердый продукт суспепзируют в течение нескольких минут, в результате получают однородный кристаллический продукт. Смесь выдерживают при 0 С в течение 3 час, твердый продукт извлекают путем фильтрации, промывают техническим метилированным спиртом (100 мл), простым эфиром (100 лгл) M высушивают в вакууме при комнатной температуре, в результате получают 2,2,2-трихлорэтил-3-метил-7Р-фенилацетамидо-цеф-3-ем-4-карбоксилат (75,1 г, 80,9 оо от теоретического выхода), в виде белого кристаллического вещества, т. пл. 162 — 165 С, р 53 (с 0,91 в СНС13), „„(этанол) 264 нм (Е," „130). Результаты жидкостной хроматографии (с использованием смеси бензол — этилацетат в отношении 2: 1) показали синглетную точку R„0,65. В результате выпаривания промывных щелоков получают дополнительно продукт (2,3 г, 2,5% от теоретического вы«ода), т. пл. 159 — 162 С, !a1I! 53,1 (с 0,97 в

СНС!з), Хмуру<, (этанол) 264 нм (Е " 131) .

Результаты жидкостной хроматографии (с использованием смеси бензол — этилацетат в от ношении 2: 1) показали синглетную точку

Лу 0,65.

Пример 67. 2,2,2-Трихлорэтил-6Р-фепилацетамидопенициллат - 1 Р - оксид (96,4 г, 0,2 люль), монопиридиндихлорметанфосфонат (1,708 г, 0,007 моль) и пиридин (0,56 .и,г, 0,007 моль) добавляют к диоксану (4,82 .;ы, высушенному основной окисью алюминия), находящемуся в трехгорлой колбе, снабженной мешалкой и конденсатором. Химическая реакция и процесс выделения продукта реакции осуществляются аналогично примеру

66, б, в результате получают 2,2,2-трихлорэтил - 3- метил-7-Р-фенилацетамидо-цеф-3-ем-4карбоксилат (73,5 г, 79,2о/о от теоретич ского выхода), в виде белого кристаллического твердого продукта, т. пл. 161,5 — 164,5 С, Ы„+ 63,9 (с 0,02 в СНС1о), х„„, (этанол)

264 нм (Е, :;„131) . Результаты жидкостной хроматографии (с использованием смеси бензол — этилацетата в отношении 2: 1) показали синглетную точку Rf 0,65. Из маточного

Зо

65 раствора извлекают дополнительно продукт (2,74 г, 2,95- o от теоретического выхода), —.. пл. 160 — 162 С (а)д>+53,6 (с 0,85 в СНС1„-), руд1„(э Га пол ) 264 (Е „" „1 3 1 ) .

Пример 68. 2,2,2-Трихлорэтил-6Р-фенилацетамидопеницпллат - 1 Р - оксид (96,4 г, 0,2 моль) и монопиридиндихлорметанфосфинат (1,95 г, 0,008 моль) нагревают с обратным

«о. одильнпком в высушенном, не содержащем перекиси дпоксане (482 мл). Конденсат проходит через колонку, наполненную осушающим вегцеством — гранулированным гидратом окиси натрия (200 г), после чего возвращается в реакционный сосуд. После химической реакции проводят анализ методом жидкостной «роматографи и. После нагревания с обратным «олодпльппком в течение 7,5 час в реакционной смеси совершенно не остается ..;с«одного продукта. Раствор охлаждают до комцатной температуры и сливают с водой (2,5 .г) прп перемешпванин. Твердый продукт отделяют фильтрова|нием, промывают водой (два раза по 100 мл) и высушивают в ваохууме прп комнатной температуре, в результате получают 2,2,2-трихлорэтил-3-метил-7Р-феIIилацетампдо-цеф-3-ем-4-карбоксилат (89,6 г, 96,6о/о от теоретического выхода), т. пл.

156 С), Хо 58 (СНС13),,,„, (этанол) 264 нм (QI " 121)

Пример 69. 2,2,2-Т ри«лорэтил-6Р-фецплацетампдопекициллат - 1 Р - оксид- (48,2 г, 0,1 моль) и монопзохннолиндихлорметанфосфонат (1,471 г, 0,005 моль) подвергают реакции в дпоксане (482 мл) в течение 8 час. Полученный продукт отделяют аналогично примеру

66, б, в результате получают 2,2,2-трихлорэтил-3-метил - 7 Р— фенилацетамидо-цеф-3-ем-4карбоксилат (37.02 г, 79,6о/о от теоретического вы«ода), т пл. 162 — 164 С, (а)г+52,1 (с 0,8 в СНС1о), „,„, (этанол) 264 нм (Е, ;";, 140).

В результате выпаривания щелоков получают дополнительно такой же продукт (0,08 г, 2,6 /о от теоретического вы«ода), т. пл. 159—

1И С, Х вЂ” 52,4 .

Пример 70. 2,2,2-Трихлорэтил-6Р-фенилацетампдопеницпллат - 1 Р - оксид (48,2 г, 0,1 мо.гь) и моно-3-метилизохинолиндихлорметанфосфонат (1,54 г, 0,005 моль) подвергают реакции в диоксане (482 мл) в течение

81,25 час. Продукт выделяют а налогично прнмеру 66, б, в результате получают 2,2,2три«лорэтпл-3-метил-7Р-фенилацетамидо - цеф3-ем-4-карбоксилат (30,42 г, 65,5о/о от теоретического выхода), т. пл. 162 — 164 С,,<)l!

—:52 (с 0,8 СНС1о), .„,„(этанол) 264 нм

1 см

П р н м е р 71. 2,2,2-Трпхлорэтил-З- метил7Р-феноксиацета м ндо-цеф- 3-ем-4-к а рбоксилат.

Раствор 2,2,2-три«лорэтил-6Р-феноксиацетамидопенициллат-1Р-оксида (2,45 г, 5,0 моль) в диоксане, высушенном при прохождении через слой основного окисла алюминия (50 мл), нагревают с обратным холодильником таким образом, что конденсированные пары, стекая, 383303

2-1,Предмет изобретения

Составитель С. Полякова

Техред Т. Ускова

Корректоры H. Аук и А. Дзесова

Редактор А.. Батыгин

Заказ 437/1280 Изд, № 592 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харак. фил. пред. «Патент» проходят через молекулярные сита (сита о

Линде, 4А, 30 г), после чего возвращаются в реакционный сосуд. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин, затем добавляют к ней монопиридиновую соль дихлорметанфосфиновой кислоты (0,1345 г, 0,52 ммоль, 0,104 эквивалента) и пиридин

0,0391 г, 0,50 ммоль, 0,100 эквивалента), нагревают с обратным холодильником 5,5 час.

3а это время исходный продукт полностью реагируют (на что указывают результаты анализа методом жидкостной хроматографии с использованием в качестве элюента 2"/з-ного раствора ацетона в метиленхлориде с использованием детектирующего реагента раствора иодид-иод-азид калия). Д иоксан удаляют при пониженном давлении, полученный маслянистый остаток желтого цвета растворяют в метаноле (5 мл) и простом эфире (5 мл). В результате выпар ивания этого раствора досуха остается бледно-желтый твердый продукт, который суспензируют с простым эфиром (10 мл), содержащим метанол (0,5 мл), в результате получают требуемое соединение в виде тамно-желтого твердого продукта (1,45 г, 60,5о/о от теоретического выхода), т. пл. 112 — 115 С, (,„1п+ 57,2 (с 1,19 в СНС1з).

В результате выпаривания маточных растворов и повторных процессов суспензирования с простым эфиром (2 мл), содержащим метанол (0,1 мл), получают дополнительно продукт, окрашенный в темно-желтый цвет (0,436 з, 18,6%), т. пл. 105 — 114 С, а), 4 53,4 (с 1,20 в СНС1з).

Трегичный бутил-3-метил-7Р-фенилацетамидо-цеф-3-ем-4-карбоксилат. Раствор третичного бутил-6Р-фенилацетамидопенициллат-1Р-оксида (9,28 г, 22,9 ммоль) и дипиридиндихлор метилфосфината (0,729 г, 2,65 ммоль) в высушенном диоксане (180 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 7 час, причем конденсирующийся диоксан, стекая, проходит через слой молекулярных сит (сита

Линде, 4А). Расввор выпа ривают досуха при пониженном давлении, остаток растворяют в дихлорметане (200 мл), промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл), высушивают MgS04 и выпаривают досуха при пониженном давлении до получения желатинообразного твердого продукта 3,83 г). Указанный твердый продукт перемешивают с простым эфиром (60 мл) в течение 6 час при 25 С, охлаждают при 4 С в течение 62 час и отфильтровывают, осадок промывают простым эфиром (30 мл) и высушивают. В результате получают третичный бутил-3-метил-7Р-фенилацетамидо-цеф-3ем-4-карбоксилат (5,80 г, 15,0 лгмоль, 65,5а/0), т. пл. 120 — 123 С, Ир+ 62 .

1. Способ получения сложных эфиров 7/ ациламино-3-метил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты нагреванием сложного эфира 1-оксида

6//-ациламинопенициллановой кислоты в органическом,растворителе, с последующим выделением продуктов, известным способом, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и качества продуктов, процесс проводят в диоксане или кетоне, имеющем температуру кипения 75 — 120, или в сложном эфире, имеющем температуру кипения 75 — 140 С, или в простом диметиловом эфире диэтиленгликоля в присутствии соли азотистого основания, имеющего рК, не менее 4, и кислоты или смеси соединений, образующих такую соль непосредственно в реакционной смеси.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указа иная кислота представляет собой органическую сульфокислоту, или фосфорную кислоту, или тр и фтор уксусную кислоту.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что применяемая кислота представляет собой дихлорметанфосфиновую кислоту.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанное основание представляет собой непредельное гетероциклическое третичное основание, например пиридин, хинолин, изохинолин, бензимидазол,или их низшее алкилпроизвод ное.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что

45 кислота и основание используются в равномолекулярных соотношениях.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соль берут в количестве, не превышающем

1 моль на 1 моль оксида пенициллина.