Способ получения производных цефалоспорановои

 

1 1

О П И С А Н И Е 383302

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента М

М. Кл. С 07d 99/24

Заявлено 24.Х11.1969 (№ 1389812/23-4)

Приоритет 26.11.1969, М 802643, США

Комитет по делам иза0ретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 23Х.1973, Бюллетень Мо 23

УДК 547.86.07(088.8) Дата опубликования описания ЗОХ111.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Джон Ален Веббер и Эрл Мервин Ван Хейнинген (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Эли Лилли энд Компани» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРАНОВОИ

КИСЛОТЫ

BHc0cHN

1 1Н,. К .г СН БСНв

О 1

СООН

Предлагается способ получения новых производных цефалоспорановой кислоты, которые по ряду показателей превышают биологическую активность известных аналогичных соединений.

В литературе широко известна реакция ацилирования 7-аминоцефалоспорановой кислоты известным ацилирующим агентом, таким как

N-блокированный фенил- или тиенилглицин.

Предлагаемый, основанный на известной р— акции способ получения производных цефалоспорановой кислоты общей формулы где R — фенил, тиенил или фенил, замещенный оксигруппой, атомами хлора, брома, алкилом или алкоксплом с 1 — 6 атомами углерода, нитро- или цианогруппой, заключается в том, что 3-метилтиометил-7-аминоцефалоспорановую-4 кислоту или ее эфир подвергают ацилированию известным ацчлирующим агентом, выбранным из группы

N-блокированного фени 1- или тиенилглицина или N-блскпрованного соответствующего замещенного фенилглицина, или их галоидангидрида или ангидрида. У полученных таким образом соединений удаляют известными приемами аминозащитную и эфирную группы, если таковые имеются.

5 Наиболее предпочтительными N-блокирующими группами являются трет-бутоксикарбонильная, бензилоксикарбонильная, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная. Удаление N-блокирующей группы обычно проводят кислотным

10 гидролизом, например путем обработки и-голуолсульфокислотой, или расщеплением, например восстановительным расщеплением.

Эфирную группу лучше удалять кислотным гидролизом. Ацилирование можно вести как в

15 среде растворителя, например тетрагидрофурана, так и без него. Продукты выделяют известным способом.

Наиболее предпочтительный вариант -осуществления предлагаемого способа заключа20 ется в смешении N- (трет-бутоксикарбонил) фенилглицина, изобутилхлорформиата и 3-метилтиометил-7-амино-Л -цефалоспорановой-4 кислоты в тетрагидрофуране с небольшим количеством триэтиламина, в выпаривании тетра25 гидрофурана, растворении оставшейся смеси в воде, экстракции водного раствора этилацетатом, отделении, промывании и сушке этилацетатного слоя, выпаривании этилацетата, растворении образовавшегося смолообразного о.30 татка в диэтиловом эфире, прибавлении петро383302 лейного эфира к раствору для осаждения

3-метилтиометил-7 - (N-трет-бутоксикарбоксиамидо-а-фенил) ацетамидо-Л -цефем-4-карбоновой кислоты и удалении N-блокирующей группы.

Пример 1, Раствор 160 мг утрет-бутсксикарбонил) фенилглицина в 25 мл тетрагндрофурана охлаждают до — 5 С и к нему прибавляют 65 мг триэтиламина и 87 мг изобутилхлорформиата. К холодному раствору приливают раствор 150 мг 3-метилтиометил-7-аминоцефалоспорановой кислоты и 0,08 мл триэтиламина в 5 мл воды и 2 мл тетрагидрофурана. Эту смесь перемешивают в течение 3 чае, давая ей нагреться до комнатной температуры, после чего тетрагидрофуран удаляют во вращающемся выпарном аппарате. Остающуюся смесь растворяют в воде, покрывают слоем этилацетата, охлаждают в ледяной бане и величину рН устанавливают около 2,0 бн, соляной кислотой.

Слой этилацетата удаляют, промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают для получения смолообразного остатка. Этот остаток растворяют в диэтиловом эфире и нефтяную фракцию, кипящую при 60 — 68 С, прибавляют для осаждения 167,3 мг 3-метилтисметил-7- (а — трет - бутоксикарбоксамидо-а-фенил) ацетамидоцефалоспорановой кислоты.

Этот N-блокированный продукт растворяют в 3 мл холодной трифторуксусной кислоты.

После перемешивания в течение 5 мин раствор выпаривают и остаток растворяют в 5 мл воды и 5 мл метилизобутилкетона. После установления величины рН около 4,5 при помощи трибутиламина водный слой отделяют и концентрируют примерно до 0,5 мл. Этот раствор разбавляют примерно 15 мл ацетонитрила и выдерживают в холодильнике в течение ночи. Твердый продукт собирают, промываюг ацетонитрилом, сушат в вакууме и получают

64,6 мг 3-метилтиометил-7- (а-амино-п-фенил) ацетамидоцефалоспорановой кислоты, или

3-метилтиометил - 7 - (а-амино-а-фенил)-ацетамидо-Л -цефем-4-карбоновой кислоты.

Способом, описанным в примере 8, с использованием тиенилглицина или соответствующим образом замещенного фенилглицина получают следующие соединения: 3-метилтиометил-7- (аа мино-а- (м-хлорфенил) - ацетамидо) -Л -цефем4-карбоновую кислоту, 3-метилтиометил-7- (аамино-а- (n-метоксифенил) - ацетамидо) -Л -цефем-4-карбоновую кислоту, 3-метилтиометил-7(а-амин о-а- (о-бутилфенил) — ацетамидо) -Л -цефем-4-карбоновую кислоту, 3-метилтиометил-7(а-амино-а- (n-нитрофенил) - ацетамидо) -Л -цефем-4-карбоновую кислоту, 3-метилтиометил-7(n-амино - а -(м - оксифенил)ацетамидо-Л -цефем-4-карбоновую кислоту, 3-метилтиометил-7(а-амино - а -(п-цианофенил)ацетамидо)-Л цефем-4-карбоновую кислоту, 3-метилтиометил-7(а-амино-а-тиенилацетамидо)- Лз-цефем-4-карбоновую кислоту.

Пример 2. Исходное соединение, используемое в примере 1, получают следующим образом. Суспензию 0,353 г 3-метил-7-феноксиацетамидоцефалоспорановой-4-кислоты (приготовленной, как описано в патенте США № 3275627) в 40 мл бензола охлаждают в ледяной бане и перемешивают после прибавления 0,256 г оксалилхлорида и 1 капли диметилформамида при температуре около 5 C в течение 45 мин, растворитель удаляют при пониженном давлении для получения желаемого хлорангидрида исходной цефалоспорановой кислоты.

Пример 3. Раствор 1,75 г хлорангидр ада

15 кислоты из примера 1 в 70 мл хлористого метилена прибавляют по каплям к перемешиваемому раствору 0,75 г гриэтиламина и 4,0 8

3-метил-1-бутен-3-ола в 50 мл хлористого метилена, поддерживаемого при температуре

20 около 0 С. После завершения прибавления (около 90 мин) органический раствор последовательно промывают водой и 3 /о-ной соляной кислотой и выпаривают досуха. Остаток растворяют в этилацетате, промывают 5О/О-ным

26 раствором бикарбоната натрия и обрабатывают активированным углем. Смесь фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении для получения 0,51 г 2-(2-метил-3-бутенил) - 3-метил-7-феноксиацетамидо-Л -цефем-4З0 кар боксилата. Структура подтверждается спектром ядерного магнитного резонанса.

Промывание нейтральной и основной жидкостью дает смесь Л - и Л -кислот.

П р и м ер 4. Раствор 4,16 г эфира из при35 мера 2 в 1 л четыреххлористого углерода перемешивают и через него барботируют азот в течение 20 мин, после этого к нему прибавляют 2,67 г N-бромсукцинимида и 50мг азо-бисизобутиронитрила. Раствор перемешивают и

40 нагревают при температуре кипения с обратным холодильником до отрицательной пробы по крахмально-йодидной бумажке (примерно

4,5 час). Раствор охлаждают в течение ночи в холодильнике, избыток N-бромсукцинимида

45 удаляют фильтрованием через хлопчатобумажный тампон и четыреххлористый углерод выпаривают для получения 2- (2-метил-3-бутенил) -3-бромметил-7 - феноксиацетамидо-Л -цефем-4-карбоксилата, который используют для

50 последующих реакций.

Пример 5. Раствор примерно 4 ммоль

3-бромметильного продукта из примера 3 в

25 г метилмеркаптана перемешивают в склянке, выдерживающей повышенное давление, 55 при 25 C в течение 1 час. Избытку метилмеркаптана даюr улетучиться и остаток растворяют в хлористом метилене. Хлористый метилен промывают 5О/о-ным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом

60 натрия и выпаривают досуха для получения

1,4 г сырого продукта. Сырой продукт хроматографируют на 100 г силикагеля, содержащего 15 /о воды, с использованием 6 — 8 /o-ного раствора этилацетата в бензоле в качестве

65 растворителя. Этим способом получают 100 мг

383302

Предмет изобретения

RHC0LHM

1 111г, 11 нгБЖ

СООН

Составители С. Полякова

Д. Богданова

Корректор А. Дзесова

Редактор О. Кузнецова

Техред

Заказ 2337, 15 Изд. М 621 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская паб., д. 4 5

Типография, пр. Сапунова, 2

5 чистого 2- (2-метил-3-бутенил) - 3 - метилтиометил-7-феноксиацетамидо-Ла-цефем-4- карбоксилата. Структура подтверждается спектром ядерного магнитного резонанса.

Пр имер 6. Продукт Л из примера 4 растворяют в 8 мл изопропанола, прибавляют

2 мл триэтиламина и смесь перемешивают пр i

25 С в течение 1 час. Растворители удаляюг при пониженном давлении. Спектр ядерного магнитного резонанса подтверждает, что произошла изомеризация в соединение Л .

Пример 7. Смесь 750 мг 2- (2-метил-3-бутенил) -3-метилтиометил - 7-феноксиацетамидоЛ -цефем-4-карбоксилата из примера 5, 580 мг пятихлористого фосфора и 221 мг пиридина в

75 мл безводного бензола перемешивают при

550 С. После 3 час реакционную смесь выпаривают, остаток растворяют в 100 мл метанола и раствор выдерживают в холодильнике в течение ночи. Метанол выпаривают и остаток растворяют в замороженной смеси 50 мл тетрагидрофурана и 50 ял цитратного буферного раствора с величиной рН, равной 4,5. Спустя

35 мин тетрагидрофуран выпаривают. Водный раствор покрывают слоем этилацетата и величину рН устанавливают около 7,0 прибавлением раствора двухосновного ортофосфата натрия. Раствор в этилацетате промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и выпаривают этилацетат. Сырой 2- (2-метил-3-бутенил) -3-метилтиометил-7амино-Л -цефем-4-карбоксилат растворяют в

20 мл этилацетата и прибавляют раствор и-толуолсульфокислоты в этилацетате до тех пор, пока полученный раствор не станет давать кислую реакцию по рН-бумажке. После охлаждения в течение 30 мин в ледяной бане кристаллические осадки собирают, промывают этилацетатом и сушат в вакуум-печи при комнатной температуре для получения 370 нг

2- (2-метил-3-бутенил) -3-метилтиометил-7-амино-Л -цефем-4-карбоксилата в виде соли с и-толуолсульфокислотой. Структура подтверждается спектром ядерного магнитного резонанса и элементарным анализом.

П р и мер 8. Раствор 412,7 мг продукта из примера 5 B 5 лгл муравьиной кислоты выдерживают при комнатной температуре в течение 2 час. Реакционную смесь выпаривают досуха и маслянисты" . остаток растворяют в смеси 10 иг этилацетата и б м,г воды. При охлаждении велич; ну рН этой смеси устанавливают около 8,5 разбавленным раствором аммиака. Водный слой отделяют ц величину рН устанавливают около 3,8 при помощи бн. соляной кислоты. После охлаисдення в течение

2 час выделившийся белый кристаллический осадок собирают и сушат в вакуум-печи при

35 С для получения 166,3 дгг 3-метплтиомет11л7-амино - Л - цефем - 4 - карбоновой кислоты.

Структура подтверждается спектром ядерного магнитного резонанса и элементарным анализом.

Найдено, %. С 41,70; Н 4,90; N 10,52.

С,H)gihgOзSg.

Вычислено, %. С 41,54; Н 4.65; М 10,77.

i. Способ получения производных цефалоспорановой кислоты общей формулы где К вЂ” феннл, тиенил или фенил, замеще 1ный оксигруппой, атомами хлора, брома, алкплом плi! 21ксксплом с 1 — 6 атомами углерода, нптрс- нл;t пансгруппой, отлггчающийся те», что 3-метилтиометил-7аминоцефалоспорановую-4 кислоту или ее эфир подвергают ацилированию известным ацилирующим агентом, выбранным из группы

N-блокированного фенил- или тиенилглицина, И-блокированного соответствующего замещенного фенилглицина, или их галоидангидрида

40 или ангидрида, с последующим снятием защитных групп, если они имеются, и выделением продуктов известными приемами.

2. Способ по п. 1, от,гичающийся тем, что процесс ведут в среде растворителя, например тетрагидрофурана.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что снятие аминозащиты проводят кислотным п1дролизо;1 пли восстановительным расщеплением.

50 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, ч1о удаление эфирной группы проводят кислотным гидролнзсм.