Способ получения моногидрата 7-
О П И С А Н И Е 358843
ИЗОБРЕТЕНИЯ
С01оз Соеетскиз
Соцналисти чернил
Республик
К ПАТЕНТУ
Зависимый от патента ¹
Заявлено 15.IV.1970 (№ 1432113/23-4) Л1. Кл. С 074 99,24
Приоритет 21.IV.1969, № 818125, CILIA
Номитет по делам изобретений и открытий ори Совете Министров
СССР
4",11 547.86.07(088.8 }
Опубликовано ОЗ.Х1.1972. Бюллетень № 34
Дятя опубликования оппсяппя 1.11,1973
Автор и 3 о б р с т е111151
Инострансц т, Ральф Роберт Пфайфер (Сосд1п1енные Штаты Ам .рнк11}
I I I I oc T p cl II I I 3 5I ф 11р 11 я
«Эли Лилли энд Компани» (Coe zI1I1cIIII1Iv Штаты . америки), «кк
Заявитель
СПОСОЬ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОГИДРА1А 7-(В-а-АМИ НОФЕНИЛАЦЕТАМИДО)-3-МЕТИЛ ЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ
Изобретение относится к новому способу получения новой формы цефалексина, обладающего широким спектром антибактериального действия, находящего поэтому большое применение в фармацевтической промышленности.
Цефалексин является одним из цефалоспорипов, получаемых полусинтетическим путем.
После перекристаллизации цефалексина,полученного одним из известных способов, из органического растворителя, такого как ацетопитрил, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, метанол, этанол и т. п., получают безводный продукт, который состоит из волокнообразных легкиx. и объемных кристаллов. Такой продукт легко принимает статический заряд и нестабилен по отношению к влажности. Эти качества цефалексина затрудняют приготовление фармацевтических препаратов. Заряженные частицы отталкиваются друг от друга и разлетаются при взвешивании и при аполпепии капсул. При поглощении влаги вследствие гигроскопичности статический заряд нейтрализуется, однако изменяется вес кристаллов, что затрудняет взвешивание кристаллов.
Целью изобретения является получение кристаллической формы цефалексина, не имеющей описанных недостатков.
Предлагаемый способ получения моногидрата 7- (D-а-аминофенилацетамидо} -3-метилцефалоспорановой кислоты заключается в том, что водный раствор указанной кислоты или ее соли подвергают обработке основанием в пределах температур от 58 С до температуры, при которой начинается быстрое разложение исходного соединения. При этом основание берут в количестве, достаточном для превраще10 ния соли цефалексина в заряженный ион.
При добавлении основания выпадает в осадок кристаллический моногидрат цефалексина, который известным способом выделяют из водной среды. Полученные кристаллы цефа15 лексшгя большие и плотные, что упрощает работу с ними. В качестве основания может быть использована гидроокпсь аммония, а в качестве соли указанной цефалоспорановой кислоты — укуснокпслая нлп хлористоводо20 РодпаЯ.
Кристаллическиш моногндрат можно сушить в вакууме при повышенной температуре, например 60 С или выше, и получить безводный порошок в той же кристаллической форме и с
25 темп же свойствами, которыми обладают крупные кристаллы.
В процессе, предусмотренном изобретением, мо11огидрат цефалексина можно получить из цефалексина или любой его соли, например
30 xëoðIIñòoâoäîðoäíîé, сернокислой, азотнокис358843
Зо
50
60 лой 1росфорнокислой. Природа соли ««имеет решающего значения, но соль должн» р»сг130ряться в водном растворе при Tpp()icмой температуре. Осажденис моногидрата иефялскси— на достигается при добавлении к водному раствору основания до рН в пределах от 3,5 до 7.
В этих пределах рН цефалекснн су1цсст«уст в форме за13яжеииого иона. Природа нрименяеМОГО Основания такжс IIB 1!мее! pclilBI0111cI 0 значения. Однако для облегчения очистки цсфалексина предпочтительным основанием я«ляется такое, которос образует ряст«оримую « воде соль с кислотой, примененной для образования соли цефалексина.
Одним из способов осуществления изос1ретения является следующий.
Цефалекс1ш, непосредственно пос..гс 1«олу !ения любым известным спосооом, очищают слсдуюи!им образоъ1: 1) суспенднруют кислоту или ее соль в водной среде, 2) доб»вл1нот сильную кислоту в коли!естве, достаточном для растворения суспендированпого вс цест«а, 3) температуру раствора повышают до температуры примерно более 58=С, 4) продукт осаждают нри добавлении основаш3Я и 5) удаляют кристаллический продукт из раствора при фильтровании, декантацнн н т. н. С Ipyгой стороны, стадии 1) и 2) можно проводил при температуре 58 С или выше без последуюЩЕГО НсlГРСВ;111ИЯ 1"ИСЛ ОГО Рсl СТВОР а IIEô I. 101 Надосадо шьш слой раствора, содержащий кристаллический моногидрат цефалексина, можно охладить до температуры шике 58 С, например до комнатной, без преобразования уже полученного кристаллического моногидрата в нежелательную форму двухводного кристалла, которая кристаллизуется из насыщенных водных растворов при температуре ииже 58 С. Водная среда, применяемая при процессе, может состоять то1ько из воды или содержат!. некоторые Iie мешающие и смешивающиеся с зодой органические продукты, способствующие растворению антибиотика. К таким оргя-! ическим продуктам относятся, например, низшие спирты, в частности метанол, этанол, пропанол и т. п.. ди-иизш.-алкнлкетоны, например ацетон, метилэтплкетон и т. и., и низшие алифатические кислоты, например уксусная, пропионовая и т. п. К сильным кислотам, применяемым для рпстворения цефалексипа в воде при осуществлении способа, относятся соляная, азотная фосфорная, бромистоводородная и серная кис,!Оп1, илн т»кис сильные органические кислоты, к»к беизолсульфокислота, толуолсульфокислотя, парахлорбензолсульфокислот», бе»зойная кислота, метансульфокислотя, этапCii ЛьфОКИСЛОТа, ЦИКЛОГСКСЯНСУЛЬфОКИС.101 с1, толуиловяя кислота, ортохлорбензош!яя Ki!слота и т. п. Осяждсиис происходит нри добавлении 110бого основания, растворимого в воде и ооразующего растворимую в воде соль с анионом !ефалоснориновой кислоты. Такими основаниями являются гидроокпси натрия, калия, мяпшя, лития, аммония, метиламмония, диметиламмония, триметиламмония, этиламмония, диэтиламмоиия, метилэтиламмония, диметилэтиламмония, диэтилметиламмония, а также изоиропил амин, диметилизопропиламин, Р-оксиэти,!азп!н, этилендиамин и т. и. Температура стадии осаждения должна быть 58 С нли выше. В случае осаждения вод-!!ых кислотных растворов цефалексина осно«я!шем нри температуре ниже указанной ооразуется дигидрят, который выветривается и нестабилен. 1 емпература «ыше 58 С может б«1ть причиной более быстрого разложения сlнтноиоти1 я, п II0TOi31 i нсдонуcTHма. Оптl! 31с1Л«псl!! 1 Е!с,11 PIIT3 Рс! ОСсlЖДЕНИ Я 11с1ХОДИТСЯ « ! 1ределях примерно от 60 до 75 С. I i р н м с р 1. Цсфялскснн (15 г) суспендиро«1.1И «100 »1.1 возы при комнатной темпер»туре. К сусllEII»hH добавили Ilo каплям концентрнро«»иную соляную кислоту 13 коли lEcT13 С,;I 0 С 1 1 Т 0 i! Н O 3! Д, 1 и Р ñl C1 «О Р Е. Н И Я Я и Т 11 О И ОТ И К а (90 100 кяисль). Кислотность полученного ряст,op;1 соот«стство1«яля рН 1,8 — 1,ц. Этот раствор И»грели примерно 10 60 С на водяной бане и доволы!о быстро при перемешивании доб1«нли и нему копцентрирова!шую гидроокись a31310IIEI»;Io рН 4,3. После внесения гидроокисн «ына«шие в осадок кристаллы антибиот11кя отделили при фильтровании и npo;ilыли небольшим ко1ичсством воды для удало! I!111 11осючпо «ыпа«шего хлористого аммо11::! и. 11 р и м е р 2. 11овторнли пример 1, за исключением того, что антибиотик вначале сусIILI!.iEip0«n IlI ««оде ири температуре 65 С перед добавлением кислоты для ускорения растl30PC11iIß. lI р и м е р 3. Повторили пример 2, за исключением того, ITo для растворения суспеизии цефялек !Ill» добавили ледяную уксусную киcг!От3. В таблице I ðEI«åäålin диффракция кристаллов новой формы (7.=1,5404, при применении Cu, Xi, источник 45 кв и 20 11а). 358843 Относительная интенсивность 1/I, Относительная интенсивность 1/I, Относительная интенсивность 1/1, Относительная интенсивность 1/1, Расстояние Расстояние Расстояние Расстояние Предмет изобретения продукта, с последующим выделением осаждающегося при этом кристаллического моногпдрата пз водной среды известными приеМ " 1П. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве основания используют гидроокись аммония. 3. Способ по пп. 1, 2, отличающийся тем, что в качестве соли указанной цефалоспорано10 вой кислоты используют уксуснокислую или xëoðèñòoâoäoðoäíóþ соль. 1. Способ получения моногидрата 7-(D-=аминофенилацетамидо)-3 - метилцефалоспорановой кислоты, отличающийся те;1, что водный раствор указанной кислоты или ее соли подвергают обработке основанием, взятым в количестве, достаточном для превращении указанного соединения в заряженный ион, в пределал температур от 58 С до температуры, при которой пропс.;одит быстрое разложение Составитель С. Полякова Текред Л. Богданова Корректор И. Божко Редактор Л. Ушакова Заказ 55)!1 Изд. ¹ 1729 Тираж 406 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прп Совете Мшгистров СССР Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4 5 Типография, пр. Сапунова, 2 15.15 11,85 11,00 9, .36 8,55 7,86 6,89 5,98 5,39 4,97 0,40 1.00 0,30 0,20 0.50 0,50 0.20 0,40 1,00 0,50 4,76 4,57 4,39 4,22 4,00 3,86 3,60 3,46 3,24 3,10 0,40 0,40 0,60 0,60 0,70 0,70 0,80 0,30 0,60 0,60 2,98 2,90 2,81 2,78 2,68 2,63 2,47 2,41 2,31 У,.25 0,40 0,60 0,40 0,20 0,40 0.10 0,30 0,15 0,30 0,30 2,12 2,09 2,01 1,93 1,87 1,85 1,82 1,72 1,66 1,62 0,10 0,05 0,02 0,05 0,05 0,05 0,10 0,05 0,02 0,02
