Способ получения з-окси-з-метил-7- аминоцефалоспоринов

 

36I57I

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союэ Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 11.XII.1970 (№ 1499787/23-4) М. Кл. С 07d 99!24

Приоритет 24.II.1970, № 13814 и № 13815, США

Комитет по делам изобретений н аткрыти6

Опубликовано 07.XII.1972. Бюллетень № 1 за 1973

Дата опубликования описания 16.1V.1973

УДК 547.86.07(088.8) при Совете Министров

СССР

Авторы изобретения

Иностранцы

Геральд Эдвард Гутовски, Беннис Джо Фостер и Ловег Делос Хатфилд (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Эли Лилли энд Компани» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ОКСИ-3-МЕТИЛ-7АМИ НОЦЕФАЛОСПОРИ НО — (СЦ,),„- (Q),-(СНе)„- COсн, Изобретение относится к получению новых производных цефалоспорина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен спосоо получения сложных эфиров дезацетоксицефалоспорина нагреванием сложного эфира сульфоокиси пенициллина при

80 — 150 С в растворителе, содержащем третичпый амид карбоновой кислоты, в присутствии сульфокислоты, с одновременным удалением воды из реакционной массы. Продукты выделяют известным способом.

Хотя выход дезацетоксицефалоспорановых эфиров наиболее высокий по сравнению с выходом указанных эфиров, получаемых известными ранее способами, однако и в этих условиях образуются некоторые количества побочн ы х п р оду кто в.

Предлагается способ получения 3-окси-3-»етил-7-аминоцефалоспоринов общей формулы

1де К вЂ” водород, группа Н2, группа, защищающая аминогруппу, такая, как трифенилметил, карбоксикарбонил, бензилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, предпочтительно ацильная группа общей формулы

5 где m — 0 — 4, и — 1 — 4, z — 0 или 1, причем

10 когда z — О, группы (СНе) „, и (СН2) „соединены между собой в цепь, фенильное ядро ацильной группы может быть замещено на фтор, хлор, бром, йод, оксигруппу, С,— С>-алкил, C> — C2-оксиалкил, питро, циано или трид фторметил; один или два атома водорода в группах (СНе)„или (С1-1е)„могут быть замещены метилом;

R — водород, атом щелочного металла, остаток четвертичного аммония, эфирная

20 группах (СН2) или (СНе)„могут быть заменый заряд.

Примером ацильных групп могут служить фенилацетил, феноксиацетил, фенилгептаноил, феноксиизопропионил, бензплоксиацетил, фенилпропионил, фенилбутирил, 3-метилфенилбутирил, 4-пропилбензилацетил, бензилоксиацетил, фенилэтоксипропионил, фенилбутоксибутирил, З-фторфеноксиацетил, 3-оксифенилацетил, 4-бромфенилпропионил, 4-йодфенил361571

3 ацетил, 2-хлорбензилоксипропионил, фенил2,2-диметилацетил, 4-нитрофенилацетил, 3-циапофснилпропионил, трифторметилфеноксиш етпл.

Эфирная группа представляет собой одну из известных групп, легко омыляемых с помо .цью разбавленного водного раствора щелочи трифторуксусной кислоты, уксусной кислоты и порошка цинка или путем восстановления в присутствии подходящего катализатора, такого, как палладий, платина или родий на подходящем носителе, например на угле, сульфате бария или алюминия. Предпочтительными эфирными группами являются

С„. — Сз-трет-алкил, Сз — Ст-трет-алкенил, Сз — C7-трет-алкинил, такие, как трет-бутил, трет-пентил, 1,1-диметил-2-пропенил, 1,1-диметил-2-пентинил, 2,2,2-трихлорэтил, бензил, 3или 4-метокслбензил, 3- или 4- нитробензил, фталимидометил, сукцинимидометил, — СНЯ"группа, где R — Ci — Сз-алканоил, бензоил, толуоил, феноил или фуроил, или бензгидрил.

Способ заключается в том, что сульфоксид пенициллановой кислоты или ее эфира нагревают при 80 †1 С в присутствии серной или сульфаминовой кислоты или их водорастворимых эфиров или солей и в присутствии по крайней мере около 10 об. трет-карбоксамида общей формулы

Фо

RC >R„

1 в в которой Ri — водород и каждый Кз и Язв алкил, фенил, толил, или ксилил, причем Яз и

R3 вместе должны содержать 14 атомов углерода; или по крайней мере один из Ri, R и Кз— алкил и не более, чем два из Ri, Кз и Кз — фенил, толил, ксилил, причем Ri, Кз и Кз вместе содержат около 18 атомов углерода; или Ri— водород или алкил, R> и R3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, ооразуют моноциклическое кольцо с насыщенными связями, которое содержит 4 — 6 атомов углерода, причем кольцо может также содержать кислород, а Ri, Кг и Кз вместе содержат не более

12 атомов углерода; или Ri и R> вместе с амидной группой (— С(О) — N), к которой они присоединены, образуют насыщенное карбонильное соединение, содержащее моноциклическое кольцо с

4 — 6 атомами углерода, 14з — алкил, фенил, толил или ксилил и Ri, К и Нз вместе должны содержать не более 14 атомов углерода.

Примерами трет-карбоксамидов могут быть:

N,N-диметил-, N,N-диэтил-, iV,N-диизопропил-, N N-дибутил-, N,N-дипентил-, N-метилN-этил-, N-метил-N-фенил-, N-этил-Х- (л4-толил)-, iU-пропил-N-(3,5-диметилфенил)-, N,Nдифепил-, N,N-бис- (4-метилфенил) -, N- (3,5диметил) -N-метил-, N,N-бис- (2,4-диметилфенил) формамиды;

N,N-диметил-, N,N-диэтил- и N,iU-диизопро5

4 пилацстамиды, Х,N-диметилпропионамид, N,Nдибутилацетамид, N,N-ди-трет-бутилацетамид, N,N - диэтилпропионамид, N,Ui - дипентилпропиопамид, N,N-диметилдекапоамид, N,iU-диметилбензамид„И,N-диэтилбензамид, N,N-дипропил- я-толуамид, N,N-дибутил-п-толуамид, iN-фенил-N - метилацетамид, N- (n - толил) -Nэтилацетамид, N- (3,5-диметилфенил) -N-метилпропионамид, N,N-диметил-3,5 - диметилбензамид, N,N-дибутил-4-этилбензамид, N,N-дифенилацетамид, iU-(3-метилфенил) -N - этилбензамид, Х,N-бис- (6-метилфенил) - пропионамид, N,N-бис-(7- метилфенил) - пропионамид, N,Nбис- (3,5-диметилфенил) -пропионамид; р-формилпиперидин, N - ацетилпирролидин, М-пропионилморфолин, N-ацетил-4,5-диметилпирролидин, N-бутаноилпиперидин, N-ацетил6-метилпиперидин;

1-метил-2-пирролидон, 1-фенил-2-пирролидон, !-бутил-2-пиперидон, 1-(л-толил)-2-пиперидоп, 1-этил-2-пиперидон, 1- (3,5-диметилфенил) -2-пиперидон, 1-метил-2-пиперидон, 1-фенил-2-пиперидон, 1-пропил-2-пиперидон, 1-изопропил-2-гомопиперидон, N-этил-2 - гомопиперидон, Однако чаще всего используют диметилацетамид, диметилформамид и N-метил-2-пирролидон.

Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли с наиболее высоким выходом, чем во всех известных способах.

Продолжительность реакции 24 час. При использовании предпочтительных растворителей и реагентов высокий выход целевого продукта достигается в течение 5 — 14 час. Концентрация сульфоксида пенициллановой кислоты или ее эфира в смеси, содержащей трет-карбоксамид и инертный растворитель (объемное отношение 3 5 — 5:3) составляет 1 — 20 вес. О .

Соотношение между растворителями и концентрацией сульфоксида пенициллина зависит от характера трет-карбоксамида и инертного растворителя, температуры реакции и ее продолжительности. Из трет-карбоксамидов лучше всего использовать N,N-диметилацетамид, который может оказывать влияние на ход реакции.

Из солей и эфиров серной и сульфаминовой кислот могут быть использованы соли щелочных металлов, таких, как литий, натрий, калий и рубидий (однако соли лития и рубидия очень дороги), соли щелочноземельных металлов, таких, как магний и кальций, неполные и полные эфиры с С вЂ” Сз-спиртами, например диметилсульфат, диэтилсульфат, дипропилсульфат. Однако проще и удобнее использовать свободные кислоты.

3-Окси-3-метил †— аминоцефалоспорановые соединения выделяют известными методами.

Обы шо реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток растворяют в подходящем растворителе, например в хлорированном углево.чороде, таком, как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, в спирте

361571

Cl — Сб, таком, как метанол, изопропанол, или в углеводороде, таком, как бензол, толуол, ксилол, гептан, экстрагируют разбавленной кислотой, отгоняют остаток трет-карбоксамида и перекристаллизовывают.

Концентрация серной или сульфаминовой кислоты, их солей и эфиров зависит от природы взятой кисло1ы, концентрации сульфоксида эфира пенициллина, или пенама, используемой системы растворителей, времени реакции. Обычно молярное соотношение между сульфоксчдом пенициллина и кислотой составляет 1:1 — 50:1, между сульфоксидом эфира пенициллина и кислотой 5:1 — 15:1.

Сульфоксид пенициллаповой кислоты, или пенам, ее соли или эфиры в подкисленном растворителе нагревают при 80 — 150 С. В этих условиях происходит прямая перегруппировка сульфоксида пенициллина в 3-окси-3-метил7-аминоцефамовые соединения. При использовании трет-карбоксамида в качестве растворителя процесс лучше вести при 90 — 130 С в течение 2 — 24 час. трет-Карбоксамид может быть использован в качестве растворителя, однако для получения продукта с оптимальным выходом лучше разбавлять трет-карбоксамид инертным органическим растворителем, таким, .как углеводороды, особенно С вЂ” С,-алканы и С вЂ” CII-ароматические угле водорды, галоидуглеводороды, содержащие 1 — 6 атомов углерода и 1 — 4 атома хлора или брома, а также их простые и сложенные эфиры, нитрилы и т. д. Примерами подходящих разбавителей являются пентан, гексан, гептан, бензол, толуол, ксилол, метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, этилацетат, изопропилацетат, н-пропила цетат, диацетат пропиленгликоля, ацетонитрил, пропионитрил, .диоксан.

Соединения формулы 1, в которых R — водород, могут быть получены в результате перегруппировки сульфоксида пенициллина, который полностью превращается в 3-окси-3-метил-7-ациламидоцефам-4-карбоновую кислоту или ее эфир под действием пятихлористого фосфора в присутствии эквивалентного количества третичного амина, например пиридина, с последующей обработкой низшим спиртом, например метанолом, и затем водой для отщепления 7-ацильной группы. Примерами таких соединений являются 3-окси-3-метил7-аминоцефам-4-карбоновая кислота и третбутил-3-окси-3-метил - 7-аминоцефам-4-карбоксилат. Эти соединения могут быть выделены из реакционной смеси известными способами, например в виде соли с С вЂ” С>г-сульфокислотой, которая легко отделяется от органических растворителей. Полученные 7-аминосоединения могут быть также в форме внутренних или цвиттер-ионных солей при 4-карбоксильной группе (в которой R — заряд аниона).

В тех случаях, когда R — Нг > второй водород находится в карбоксиле. Такие соедине5

6 ния также могут существовать в виде солей с сильными кислотами (рК, не менее 4), такими, как соляная, серная, ортофосфорная, азотная, йодистая, надхлорноватая кислоты и им подобные.

В качестве исходных соединений можно использовать также 6-аминопенам-3-карбоновую кислоту, например 6-аминопенициллановую кислоту (6-ЛПК), и ее эфиры, например 2,2,2трихлорэтил - 6 - ами но - 2,2 - диметилпенам - 3 карбоксилат, но лучше исходить из пенама, в котором аминогруппа защищена.

Примером соединений формулы 1 (в скобка.-. названы сульфоксиды, из которых они могут быть получены) могут служить: трет - бутил-3 - окси - 3-метил - 7-(фенилацетатамидо) -цефам-4-карбоксилат (трет-бути IQBblII эфир фенилметилпенициллинсульфоксида);

1",1" - диметил-2" - пропинил - 3-окси-метил7- (4 - питрофенилацетамидо) -цефам - 4-карбоксилат (1",1"-диметпл-2" - пропиниловый эфир

4-нитрофенилметилпепициллинсульфоксида);

2",2",2"-трихлорэтил - 3-окси-3-метил-7- (окт".HîHламидо) -цефам - 4-карбоксилат(2",2",2"трихлорэтнловый эфир гептилпенициллинсульфоксида);

4"->нитробензил-3 — окси-3-метил - 7-(2,2 -диметилфенилацетамидо) -цефам - 4-карбоксилат (4"-нитробензиловый эфир 2,2 -диметилфенил IcIIHIJHëëHíñ Y>lüôîêñHäà); трет-бутил- 3-окси-3 - метил-7-(5 - бутоксикарбониламиноадипоиламидо) - цефам - 4-карбоксилат (трет-бутиловый эфир N-бутоксикарбоксил (защищенный) - пенициллин - N-сульфоксида);

3-окси - 3 - метил - 7 - (феноксиацетамидо-цефам-4-карбоновая кислота (феноксиметилпенициллинсульфоксид); 3-окси-3 - метил-7- (2 тиенилацетамидо) -цефам-4-карбоновая кислота (тиенилметилпенициллинсульфоксид) .

Соли соединений формулы 1 получают при обработке кислот основанием или основной солью, например гидроокисью натрия или калия, ацетатом натрия или калия, карбонатом калия, гидроокисью аммония или триалкиламином, например триметиламином или триэтиламином, образующим соответствующие аммониевые или аминпые соли.

3-Окси-3-метил - 7-аминоцефалоспорановые соединения могут быть использованы для получения соединений, содержащих Лг-цефамцефалоспорановое ядро. Например, перемешивая 15 мин одно из 3-окси-3-метилцефамовых соединений со смесью уксусного ангидрида и

N,N-диметилацетамида на масляной бане при

100 — 110 С, получают с хорошим выходом соoI ветствующие 3-метил-Л -цефамовые соединения, Например, трет-бутил-3-окси-3-метил7 (феноксиацетамидо) -цефам - 4-карбоксилат в результате реакции элиминирования образует соответствующий эфир трет-бутил-3-метил7- (феноксиацетамидо) -Лз-цефа м - 4-карбоксилат, который используется в синтезе известного цефалоспоранового антибиотика-цефалекснна (7 (О-сх - аминофенплацетамидо) -3 - метил361571 сн, сн„ о сн, о соов 11 сн, сооВ сн, ",ООВ Ц1И

R снг Сбн%Х02

В= -С- СН ОС,Н

И о

Л -цефам-4-карбоновая кислота) из феноксиметилиенициллина. В этом синтезе феноксиацетильную группу в 3-метил-Лз-цефемовом эфире обрабатывают пятихлористым фосфором и пиридином, хлорированный продукт обрабатывают метанолом и затем водой, образовавшийся 7-амино - 3 - метил-Л -цефамовый эфир, который может быть выделен, например, в виде соли п-толуолсульфоновой кислоты, переацплиру1от N-защищенной m-аминофенилуксусной кислотой, удаляют N-защитную и эфирную группу и получают цефалексин.

Пример 1. 4"-Нитробензил-3-окси-3-метил-7- (2 -феноксиацетамидо) -цефам - 4-карбоксилат, Раствор 500 мг и-нитробензилового эфира пенициллин-V-сульфоксида (1), 10 мг моногидрата и-толуолсульфокислоты и 142 мг диметилацетилендикарбоксилата в 10 лл N,Nдиметилацетамида перемешивают 5 час на масляной бане при 110 — 113 С. Большую часть растворителя отгоняют в вакууме и маслянистый остаток пропускают через 8 г флоризила (активная форма силиката магния), элюируя хлороформом. Концентрированный элюат помещают в горячий этанол и после охлаждения выделяют 90 мг (17,2%)

4"-нитробензил-3 - метил - 7- (2 - феноксиацетамидо) -3-цефам-4-карбоксилата (1П), т. пл.

190 — 191 С. Маточный раствор выпаривают, остаток обрабатывают горячим метанолом и получают белый осадок, после перекристаллизации которого из горячего ацетонитрила получают 64 мг (12,8%) целевого продукта (11), т. пл, 214 — 215 С.

Повторяя эту операцию, нелевой продукт получают с различными выходами (10 — 22%).

Для уточнения структуры полученного вещества был проведен спектральный и элементарный анализ 3-окси-3-метил-7- (2"-фепоксиацетамидо) -цефам-4-карбоновой кислоты, метил-3-окси-3-метил - 7- (2"-феноксицетамидо)цефем - 4 - карбоксилата, 4" - нитробензил - 3(триметилсилилокси) -3-метил - 7- (2 -феноксиацетамидо-цефам-4 - карбоксилата, 4"- нитро5

Z0

65 бензил-3-ацетокси - 3 - метил - 7 - (2 - феноксиацетамидо) -цефем-4 - карбоксилата, 4"-нитробензил-3-окси-3-метил-7- (2 - феноксиацетамидо)-цефам-4-карбоксилат-1 - оксида, 4"-нитробензил-3-окси-3-метил — 7-(2 -феноксиацетамидо)-цефам-4-карбоксилат - 1-оксида, 4"-нитробензил-3-ацетокси - 3 -метил - 7 - (2 - феноксиацетамидо) -цефам-4 - карбоксилат - 1-оксида, 4" - нитробензил- - 3 - ацетокси-3 -метил-7-(Nацетил-2 - феноксиацетамидо) -цефам - 4-карбоксилат-1 - оксида, 4"-нитробензил - 3-окси-3метил - 7-(2 -феноксиацетамидо)-цефам-4-карбоксилат-1,1-диоксида, 4" - нитробензил-3-ацетокси-3 -метил - 7(2 - феноксиацетамидо)-цефам-4-карбоксилат-1,1-диоксида.

Пример 2. 100 л г 4"-нитробензил-3-окси3-метил - 7-(2 - феноксиацетамидо) - цефам-4карбоксилата в 1 лл уксусного ангидрида и

0,2 ял N,N-диметилацета мида перемешивают

15 мин на масляной бане при 105 C. Выделяют 4"-нитробензил-3-метил-7- (2 -феноксиацетамидо) -З-цефем-4-карбоксилат, после соответствующей обработки эфирной группы в котором получают 3-метил-7- (2 -феноксиацетамидо) -3-цефем-4-карбоновую кислоту — известныы х а нти биоти к.

Пример 3. Получение 3-окси-3-метилцефамовых соединений в форме кислоты.

Раствор, содержащий 10,0 г пенициллин-Vсульфоксида (2,2-диметил-б-феноксиацетамидопенам -3- карбоновая кислота 1-окись), 0,15 л л концентрированной серной кислоты, 100 мл бензола и 75 мл И,N-диметилацетамида, нагревают 14 час с обратным холодильником. Темно-красную реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток растворяют в

200 ял метиленхлорида, промывают разбавленной соляной кислотой, отгоняют остаток

N,N - диметилацетамида, метиленхлоридный раствор экстрагируют 5%-ным раствором кислого динатрийортофосфата, подкисляют водную фазу, экстрагируют хлороформом и после упаривания экстракта получают 4,7 г (47%)

3-окси-3 - метил - 7 - (феноксиацетамидо) - цефам4-карбоновой кислоты, т. пл. 152 — 153 С (хлороформ). Кислота охарактеризована ИК-, УФ- и ЯМР-спектрами, данными элементарного анализа и неводного титрования.

Пример 4. 10,0 г 4"-нитробензилового эфира пенициллин-V-сульфоксида добавляют к 80 ял бензола и 60 лл диметилацетамида, содержащего 2 капли концентрированной серной кислоты, нагревают 12 час с обратным холодильником, концентрируют, к остатку (23 г) дооавляют 100 мл изопропилового спирта и после перекристаллизации получают достаточно чистый 4"-нитробензил-3-окси-3-метил-7(феноксиацетамидо) - цефам - 4-карбоксилат, т. пл. 212 — 214 С. Структуру соединений определяют с помощью ИК-, УФ- и ЯМРспектров, данных элементарного анализа и хроматографии.

Пример 5. Проводя опыт, как в примере

4, ио используя вместо серной кислоты эквивалентное количество диметилсульфата, получа361571

0Н

ОН

I 003

65 ют 4"-нитробензил-3-окси-3-метил-7- (феноксиацетамидо)-цефам-4-карбоксилат, т. пл. 208—

210 С.

Пример 6. 10,0 г 4-питробензилового эфира пенициллин-V-сульфоксида, 0,194 г сульфаминовой кислоты в 112 лл бензола и

88 «л диметилацетамида перемешивают и нагревают 14 час с обратным хочодильником, выдерживают 3 час при комнатной температуре, отгоняют растворители в,вакууме, остаток оорабатывают ксилолом и концентрируют в вакууме. Полученный продукт обрабатывают хлороформом, отфильтровывают и получают

3,91 г (40,5%) продукта, т. пл. 211 — 212 С, индентифицированного, как в примере 1, и отнесенного к соединению формулы II в том же примере.

Пример 7. Смесь 2,5 г 4-нитробензилового эфира пенициллин-V-сульфоксида, 0,07 г бисульфата калия в 28 ял бензола и 22 мл диметилацетамида нагревают с обратным холодильником до окончания реакции (около !

8 час), концентрируют сначала в вакууме и затем после образования азеотропа с ксилолом. 4"-Нитрооензил-3 - окси-3-метил-7- (феноксиацетамидо) -цефам-4-карбоксилат перекристаллизовывают из хлороформа. Выход 1,02 г (41%), т. пл. 211 — 213 С. Т. пл. смешанной пробы с заведомо известным образцом 211—

213 С.

Пример 8. Проводят опыт, как в примере 4, но используют 2,2,2-трихлорэтиловый эфир пенициллин-V-сульфоксида в смеси с бензолом и диметилацетамидом, содержащим концентрированную серную кислоту в качестве подкисляющего агента. После нагрева с обратным холодильником и соответствующей обработки реакционной массы получают

2",2",2"-трихлорэтил-3 - окси — 3-метил - 7- (фенилацетамидо) -цефам-4-карбоксилат, который используется в качестве промежуточного продукта в синтезе дезацетоксицефалоспорановых антибиотиков, например цефалексина.

Пример 9. Проводят си нтез, как в пример= 4, но заменяют 4-нитробензиловый эфир пенициллин-V-сульфоксида на трет-бутил-2,2-дим ет ил - 6- (2,2 - ди м етил ф ен ил а цета м и до) - пенам-3-карбоксилат-1-окись и получают третбутил-3-окси-3-метил - 7- (2,2 — диметилфенилацетамидо) -цефам-4-карбоксилат, используемый в качестве промежуточного продукта в синтезе дезацетоксицефалоспорановых антибиотиков.

П р» м ер 10. Повторяя пример 4, но используя вместо эфира пенициллин-Ъ-сульфоксида 1",1"-диметил-2"-пропинил-2,2-диметил6-(2 -тиенилацетамидо) - пенам - 4 - карбоксилат-1-окись, получают 1",1"-диметил-2"-пропинил-3-окси - 3-метил - 7-(2 - тиенилацетамидо) -цефам-4-карбоксилат, который используется в качестве промежуточного продукта в синтезе дезацетоксицефалоспорановых антибиотиков, таких, как 3-метил-7- (2 -тиенилацетамидо) -Л -цефам-4-карбоновая кислота.

Пример 11. В сухой бензол, содержащий

28 л,ноль сухого пиридина, загружают

7,8 лыо гь 4"-метоксибснзил-3-окси-3-метил7- (феноксиацетамидо) -цефам - 4 — карбоксилат;„который получают нагреванием 4"-метоксибензилового эфира пенициллин-У-сульфоксида в диметилацетамиде при 90 — 110 С в течение 6 час в присутствии серной кислоты в качестве катализатора. Полученный раствор нагревают до 50 — 60 С, перемешивают при этой температуре в течение 1 час в атмосфере азота, с 28 л лоль пятихлористого фосфора, охлаждают и обрабатывают метанолом. Выдержав несколько часов при комнатной температуре, выпаривают основное количество растворителей при температуре (50 С под давлением, остаток (рН около 1,8) обрабатывают смесью воды и тетрагидрофурана (отношение остатка к объему смеси растворителей

1:1). Через 2 час тетрагидрофуран отгоняют, водный остаток перемешивают с этилацетатом и подщелачивают едким натром до рН 6,5 — 7.

Этилацетатный слой, содержащий сырой

4"-метоксибензил-3-окси - 3-метил-7 — аминоцефам-4-карбоксилат, обрабатывают 8 я.ноль

4" - толуолсульфокислоты, отфильтровывают

4"-метоксибензил - 3-окси-3-метил-7- аминоцефам-4-карбоксилат-п-толуолсульфонат, обработкой которого смесью этилацетат — вода при рН 7 можно выделить чистый 4"-метоксибензил-3-окси-3 - метил-7 - аминоцефам - 1-карбоксилат, используемый в качестве промежуточного продукта в синтезе цефалексина. Лцилированием аминоэфира N- (трет-бутоксикарбонил) -D-а-фенилглицином при нагревании до

105 С в присутствии смешанных ангидридов, N,N-диметилацетамида, содержащего уксусный ангидрид, и затем обработкой полученного продукта ангидридом трифторуксусной кислоты в течение 15 иин получают 3-метил-7- (Dа-аминофенилацетамидо) -Л -цефам - 4 - карбоновую кислоту (цефалексин). Этот антибиотик может применяться парэнтерально пли предпочтительно орально в количестве 50 — 500 мг

1 — 4 раза в день, Пример 12. Проводят опыт, как в примере 3, феноксиметилпенициллинсульфоксид смешивают с N,И-диметилацетамидом, бензолом и эквивалентным количеством сульфаминовой кислоты, нагревают 14 час, концентрируют, очищают, как описано выше, и получают 3-окси-3-метил - 7- (феноксиацетамидо) -цефам-4-карбоновую кислоту.

Предмет изобретения

1. Способ получения 3-окси-3-метил-7-аминоцефалоспоринов общей формулы

8, где R — водород, группа Н, группа, защи+ щающая амппогруппу, такая, как трпфепилме361571 (СНа)щ-(0),-(СН2) -COСоставитель С. Полякова

Техред T. Миронова

Корректоры: Г. Запорожец и И. Божко

Редактор П, Шарганова

Заказ 810/6 Изд. № 168 Тираж 404 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, K-35, Раугпская наб., д. 4!5

Типография, пр. Сапунова, 2 тил, карбоксикарбонил, бензилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, предпочтительно ацильная группа общей формулы где m — 0 — 4, n — 0 — 4, z — 0 или 1, причем когда z — О, метиленовые группы (СНз) и (СН ) соединены в цепь; фенильное ядро ацильной группы может быть замещено на фтор, хлор, бром, йод, окси-, нитро-, цианогруппы, C> — Са-алкил, С вЂ” С -оксиалкил, трифторметил;

R — сложноэфирная группа, такая, как

2,2,2-трихлорэтил, С4 — C6-трет- алкил, Св—

С>-трет-алкенил, С5 — C7-трет-алкинил, бензил, нитробензил, метоксибензил, фталимидометил, сукцинимидометил, бензгидрил или — CH R", где К" — С вЂ” Сб-алканоил, бензоил, толуоил, фе ноил или фуроил, или R — водород, атом щелочного металла, или если R — группа Hs, отрицательный заряд, отличающийся тем, что сульфоксид пенициллановой кислоты или ее эфира нагревают при 80 — 150 С в присутствии серной или сульфаминовой кислоты или их водорастворимых солей или эфиров и в присутствии по крайней мере 10 об. /о трет-карбоксамида общей формулы

12 в которой R> — водород и каждый R2 и Кз— алкил, фенил, толил или ксилил, причем К2 и

R4 вместе должны содержать 14 атомов углерода; или по крайней мере один из Ri, Ra и Кз— алкил и не более, чем два из R>, R2 и Кз — фенил, толил, ксилил, причем R, R2 и R3 вместе содержат около 18 атомов углерода; или Кт — водород или алкил, а К2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют. моноциклическое кольцо с насыщенными связями, которое содержит

4 — 6 атомов углерода, причем кольцо может также содержать кислород, à R>, R и R> вместе содержат не более 12 атомов углерода; или R> и R2 вместе с амидной группой (— С(0) — N — ), с которой они связаны, образуют насыщенное карбонильное соединение, содержащее моноциклическое кольцо с 4 — 6 атомами углерода, R3 — алкил, фенил, толил или ксилил и Кт, R2 и R3 вместе должны содержать не более 14 атомов углерода, с по25 следующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли известным способом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что

30 процесс ведут в растворителе, например в бензоле.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве трет-карбоксамида используют

35 N,N-диметилацетамид.